BRPI0708774A2 - carboxamidas heterobicÍclicas como inibidores para cinases - Google Patents

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BRPI0708774A2
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Andrea Vaupel
Marc Lang
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Abstract

CARBOXAMIDAS HETEROBICÍCLICAS COMO INIBIDORES PARA CINASES. A inveção refere-se aos novos compostos orgânicos de Fórmula (I) e seu uso no tratamento do corpo animal ou humano, às composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I e o uso de um composto de Fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para uso no tratamento de doenças dependentes de proteína cinase, especialmente de doenças proliferativas, tais como em particular doenças de tumor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARBOXA-MIDAS HETEROBICÍCLICAS COMO INIBIDORES PARA CINASES".
A invenção refere-se aos compostos de heterociclila bicíclicossubstituídos em ambos os anéis de Fórmula I e seu uso no tratamento docorpo animal ou humano, às composições farmacêuticas compreendendoum composto de Fórmula I e o uso de um composto de Fórmula I para apreparação de composições farmacêuticas para uso no tratamento de doen-ças dependentes de proteína cinase, especialmente de doenças proliferati-vas, tal como em particular doenças de tumor.Proteínas cinases (PKs) as enzimas que catalisam a fosforilação
de resíduos de serina, treonina ou tirosina específicos em proteínas celula-res. Estas modificações pós-translacionais de proteínas de substrato agemcomo mudança molecular regulando a proliferação, ativação e/ou diferencia-ção celular. A atividade de PK mutada ou do tipo selvagem excessiva ouaberrante foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbiosproliferativos benignos e malignos. Em muitos casos, foi possível tratar do-enças, tais como distúrbios proliferativos, fazendo o uso dos inibidores dePK.
Em vista do grande número de proteínas cinases e a multidão dedoenças proliferativas e outras relacionadas com PK, há uma necessidade jáexistente de fornecer compostos que são úteis como ininidores de PK e,desse modo, no tratamento destas doenças relacionadas com PK.
Descobriu-se atualmente que os compostos de Fórmula I mos-tram inibição de várias proteínas cinases. Os compostos de Fórmula I, des-critos abaixo em maiores detalhes, especialmente mostram inibição de umaou mais das seguintes proteínas cinases: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Rafcinases tais como especialmente B-Raf, os redispostos durante a transfec-ção (RET) de proto-oncogene, Receptores de Fator de crescimento deriva-dos de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck e mais especialmente os Receptoresde Fator de crescimento Endotelial Vascular (VEGF-Rs) tais como em parti-cular VEGF-R2. Os compostos de Fórmula I também inibem mutantes dasreferidas cinases. Em vista destas atividades, os compostos de Fórmula Ipodem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas à especi-almente atividade aberrante ou excessiva de tais tipos de cinases, especial-mente aqueles mencionados. Compostos estruturalmente relacionados fo-ram descritos em W02006/059234
A invenção especialmente refere-se aos compostos da Fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é H; halo; -C0-C7-O-R3; -NR4R5;R2 é arila substituída;R3 é H, alquila inferior ou alquil fenil inferior;R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H;alquila inferior substituída ou não substituída; alcóxi-carbonila inferior e ami-no;
A, B e X são independentemente selecionados de C(R7) ou N, com a condi-ção de que não mais do que um entre A, B e X seja N;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halo e alquila inferior substituí-da ou não substituída;R8 é hidrogênio ou alquila inferior;Rg é um substituinte;η é O, 1, 2 ou 3;Y é O;ZéC;
W está ausente;K é N ou C, eou
a), se K for C,
a ligação indicada pela linha ondulada ( ) é uma ligação dupla,Q é selecionado de
O-N
S-N
O-CH e
S-CH
onde em cada caso o átomo de O ou S esquerdo é ligado pela ligação mos-trada na Fórmula I a Κ, o átomo de N ou carbono direito (de CH) a C por
meio da ligação indicada pela linha pontilhada (.......) na Fórmula I, com acondição de que a referida ligação indicada pela linha pontilhada seja umaligação dupla a C;
e a ligação representada em negrito ( ) seja uma ligação simples;ou
b), se K for N, a ligação indicada pela linha ondulada é uma ligação simples, Qé
N=CH
em que o átomo de N esquerdo é ligado pela ligação mostrada na Fórmula Ia Κ, o átomo de carbono direito (de CH) a C por meio da ligação indicadapela linha pontilhada na Fórmula I, com a condição de que a referida ligaçãoindicada pela linha pontilhada seja uma ligação simples a C;e a ligação representada em negrito é uma ligação dupla;
ou um tautômero deste, e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
A presente invenção também refere-se a um método de trata-mento de uma doença proliferativa e/ou dependente de cinase compreen-dendo administrar um composto da Fórmula I a um animal de sangue quen-te, especialmente um humano, e o uso de um composto da Fórmula I, espe-cialmente para o tratamento de um distúrbio ou doença dependente de cina-se. A presente invenção também refere-se às preparações farmaceutica-mente aceitáveis um composto da Fórmula I, especialmente para o trata-mento de um distúrbio ou doença dependente de cinase, um processo paraa fabricação de um composto da Fórmula I, e novos intermediários e materi-ais de partida para sua fabricação. A presente invenção também refere-seao uso de um composto de Fórmula I na fabricação de uma preparação far-macêutica para o tratamento de uma doença dependente de cinase.
Os termos gerais utilizados anteriormente e a seguir preferivel-mente têm, dentro desta descrição, os seguintes significados, a menos quede outro modo indicado (onde as modalidades preferidas podem ser defini-das substituindo-se um ou mais símbolos ou expressões gerais com (a) defi-nição(ões) mais específica(s) ou mais preferida(s) fornecida(s) aqui):
O termo "inferior" define uma porção com até e incluindo maxi-mamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, átomos de car-bono, a referida porção sendo de cadeia linear ou ramificada. Alquila inferior,por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivelmente CrC4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, ferc-butila.
O termo "C0-C7-" é como definido para "inferior" com a diferençaque no caso de "C0-" nenhum átomo de carbono está presente (isto é, a por-ção ligada a Co é diretamente ligada ao resto da molécula).
Alquila inferior substituída ou uma porção alquila inferior substi-tuída é uma porção/radical alquila inferior substituída por um ou mais, prefe-rivelmente um, substituintes independentemente selecionados de, por e-xemplo, halo, morfolinil-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior, alquila infe-rior-piperazinil-alquila inferior, C3-C8-cicloalquilpiperazinil, piperidinil-alquilainferior, N-alquila inferior-piperidinil-alquila inferior, piperidiniliden-alquila infe-rior ou N-alquila inferior-piperidinilideno-alquila inferior, tal como 1-metilpiperidin-4-ilidenometila, 9-alquila inferior-3,9-diaza-biciclo[3,3,1]non-3-il-metila, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino, N,N-di-alcanoilamino, hidróxi, alcóxi inferior, alcanoíla inferior,alcanoilóxi inferior, ciano, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla,N-alquila inferior-carbamoíla, N,N-di-alquila inferior-carbamoíla, amidino,guanidino, ureído, mercapto, alquitio inferior, halo, ou heterociclila não subs-tituída ou substituída.
Amino mono ou di-substituído (= amino N-mono- ou N,N-di-substituído) (também também em porções aminocarbonila mono- ou dis-substituída ou outras onde mencionado) é amino substituído por um ou doisradicais selecionado independente de um outro de, por exemplo, alquila infe-rior substituída e especialmente não substituída.
Halo(gênio) é preferivelmente iodo, bromo, cloro ou flúor, espe-cialmente flúor, choro ou bromo.
C3-C8-cicloalquila substituída é especialmente ciclopropila oucicloexila e é preferivelmente substituída como descrito para arila substituí-da. C3-C8-cicloalquila não substituída é uma porção correspondente semsubstituinte.
Arila substituída é preferivelmente um radical aromático com 4 a8 átomos de carbono, especialmente fenila, onde o referido radical é substi-tuído por um ou mais, preferivelmente por um ou dois radicais tais como, porexemplo, alquila inferior não substituída ou substituída, tal como halo-alquilainferior, morfolinil-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior, alquila inferior-piperazinil-alquila inferior, C3-C8-cicloalquilpiperazinila, piperidinil-alquila infe-rior, N-alquila inferior-piperidinil-alquila inferior, piperidiniliden-alquila inferiorou N-alquila inferior-piperidinilideno-alquila inferior, tal como 1-metilpiperidin-4-ilidenometila; 9-(alquila inferior)-3,9-diaza-biciclo[3,3,1]non-3-il-metila; C3-C8-CiCloaIquiIa; alcoxifenila inferior; halo-fenil, (lower-alcoxifenil)-fenil; amino,N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino, N,N-di-alcanoilamino, hidróxi, alcóxi inferior, fenóxi, piperidinilóxi, N-alquila inferior-piperidinil-óxi, halo, halo-alcóxi inferior, alcanoíla inferior, alcanoilóxi inferior,ciano, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-alquila inferior-carbamoíla, N,N-di-alquila inferior-carbamoíla, amidino, guanidino, ureído,mercapto, alquitio inferior, halo, ou heterociclila não substituída ou substituí-da, especialmente morfolinila, piperazinila, inferior-alquilpiperazinila, piperidi-nila, N-alquila inferior-piperidinila, pirroloidinila, N-mono- ou N,N-Di-(alquilainferior)amino-pirroloidinila. Arila não substituída é uma arila correspondentecomo exatemante definido, porém sem substituinte.Heterociclila não substituída ou substituída é preferivelmente um
radical biciclo saturado, parcialmente saturado ou insaturado mono ou bicí-clico tendo de 4 a 10 membros de anéis e de 1 a 3 heteroátomos que sãopreferivelmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, por exemplo,pirroloidinila, 2H-pirazoloíla, piridila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tio-morfolinila ou 3,9-diaza-biciclo[3,3,1]non-3-ilmetila, o referido radical sendonão substituído ou substituído por um ou mais, preferivelmente por um oudois, independentemente radicais selecionados tais como, por exemplo, al-quila inferior não substituída ou substituída com substituintes diferentes deheterociclila não substituída ou substituída, C3-C8-ciclopropila, especialmen-te ciclopropila, por halo-fenila, (inferior-alcoxifenil)-fenila ou alcóxi inferior-fenil, amino, N-alquilamino inferior, N,N-dí-alquilamino inferior, N-alcanoilamino, N,N-di-alcanoilamino, hidróxi, alcóxi inferior, alcanoíla inferior,alcanoilóxi inferior, ciano, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla,N-alquila inferior-carbamoíla, N,N-di-alquila inferior-carbamoíla, amidino,guanidino, ureído, mercapto, alquiltio inferior ou halo.
Em alquila inferior-carbonil, onde a porção alquila inferior é op-cionalmente substituída, os substituintes se presentes são preferivelmenteum ou mais selecionados daqueles fornecidos para alquila inferior substituí-da. Preferida é C2-C8^lcanoila, tal como acetila.
Em alcóxi inferior-carbonila, onde a porção alquila inferior é op-cionalmente substituída, os substituintes se presentes são preferivelmenteum ou mais selecionados daqueles fornecidos para alquila inferior substituí-da. Preferida é alcoxicarbonila inferior, tal como metoxicarbonila, isobutoxi-carbonila ou terc-butoxicarbonila.
Em alquilsulfonila inferior (= alquila inferior-S(=0)2)-), onde aporção alquila inferior é opcionalmente substituída, os substituintes se pre-sentes são preferivelmente um ou mais selecionados daqueles fornecidospara alquila inferior substituída. Preferida é alquilsulfonila inferior, tal comometanossulfonila.
Em arilsulfonila não substituída ou substituída, arila não substitu-ída ou substituída é preferivelmente como acima definido.
Em N-mono- ou N,N-di-(amino substituído)-carbonil ^carba-moíla N-mono- ou N,N-di-substituída), amino N-mono- ou N,N-di-substituídoé preferivelmente como acima definido. Preferida é N-alquilaminocarbonilainferior, tal como metilcarbamoíla.
Em alcóxi inferior, onde a porção alquila inferior é opcionalmentesubstituída, os substituintes se presentes são preferivelmente um ou maisselecionados daqueles fornecidos para alquila inferior substituída. Preferidaé alcóxi inferior, tal como metóxi.
R7 é preferivelmente H.
Y é preferivelmente O, S, S(=0), S(=0)2 ou CH2, mais preferi-velmente O.
Z é preferivelmente C.
W é preferivelmente ausente (isto é, R2 é diretamente ligado aNH na Fórmula I).
R1 é preferivelmente halo, especialmente cloro, amino, alquila-mino inferior, por exemplo, metilamino, alcoxicarbonilamino inferior, por e-xemplo, metóxi-, isobutóxi ou íerc-butóxi-carbonilamino, C2-C8-alcanoilamino,por exemplo, acetilamino, hidrazina, N-(N-mono- ou N,N-di-alquilamino infe-rior)-alquil-amino, tal como N-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]-amino ou N-[3-(N,N-dimetilamino)-propil]-amino, hidroxila, inferior-alcóxi, tal como metóxi, hidro-ximetila ou inferior-alcoximetila, tal como metoximetila.
R2 é preferivelmente um radical cicloexila, fenila, 2H-pirazoloilaou piridila, especialmente um fenil, onde o referido radical é substituído porum mais, especialmente 1 ou 2, substituintes independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em alquila inferior, tal como metila, etila, isopropilaou terc-butila; halo-alquila inferior, tal como especialmente trifluorometila oudifluoroetila; ciclopropila; alcoxifenila inferior, tal como 4-metoxifenila; halo-fenil, tal como 4-fluorofenila; (inferior-alcoxifenil)-fenil, tal como 4-(4-metoxifenil)fenil; alcóxi inferior, especialmente metóxi; fenóxi; piperidinil-óxi,tal como piperidin-4-ilóxi; N-alquila inferior-piperidinil-óxi, tal como 1-metilpiperidin-4-ilóxi; halo; halo-alcóxi inferior, tal como trifluorometóxi; mor-folinila, tal como especialmente morfolin-4-ila; morfolinil-alquila inferior, talcomo especialmente morfolin-4-ilmetila; piperazinil-alquila inferior; alquilainferior-piperazinil-alquila inferior, tal como especialmente 4-metilpiperazin-1-ilmetila; piperidinil-alquila inferior, tal como piperidin-4-ilmetila; N-alquila infe-rior-piperidinil-alquila alquila; tal como 1 -metilpiperidin-4-ilmetila; pirroloidini-la, N-mono- ou N,N-Di-(alquila inferior)amino-pirroloidinila; tal como 3-(N,N-dimetilamino)-pirroloidin-1-il; piperidiniliden-alquila inferior, tal como piperidin-4-ilidenometila; e N-alquila inferior-piperidinilideno-alquila inferior, tal como 1-metilpiperidin-4-ilidenometila.
R2 é muito preferivelmente fenila substituída por um ou doissubstituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, CF3, OCF3, CHF2,CF2CH3, metila, etila, propila, terc-butila, fenóxi, halogênio, metilpiperazinil-metila, metóxi, ciclopropila, metilpiperidinilmetil e 4-metilimidazol-1-ila.
Preferido é um composto da Fórmula I onde um dentre A e B éΝ, o outro e X são CH, respectivamente.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da Fórmula I em que
R1 é H; cloro, CH2OH, CH2OCH2 fenil, NH2, NHNH2, NHCH3 ou NHCOOCH3;R2 é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupoconsistindo em halo C1-Talquila, trifluorometóxi, Cw alquila, fenóxi, halogê-nio, C-i-7 alquilpiperazinila Cwalquila, C1-Talquila, C1-T alcóxi, C3-C8-cicloalquila, C1-Talquilpiperidinil C1-Talquil e Cl-Talquilimidazolila;
A, B e X são independentemente selecionados de C(R7) ou N,com a condição de que não mais do que um entre A, B e X seja N;R7 é hidrogênio;R8 é hidrogênio;Rg é um substituinte;η é 0;Y é O;ZéC;
W está ausente;K é N ou C, eou
a), se K for C, a ligação indicada pela linha ondulada ( ) é uma ligaçãodupla,
Q é selecionado deO-NS-N
O-CHeS-CH
onde em cada caso o átomo de O ou S esquerdo é ligado pela ligação mos-trada na Fórmula I a Κ, o átomo de N ou carbono direito (de CH) a C pormeio da ligação indicada pela linha pontilhada (.......) na Fórmula I, com acondição de que a referida ligação indicada pela linha pontilhada seja umaligação dupla a C;
e a ligação representada em negrito ( —— ) seja uma ligação simples;ou
b), se K for N1 a ligação indicada pela linha ondulada é uma ligação simples,Qé
N=CH
em que o átomo de N esquerdo é ligado pela ligação mostrada na Fórmula Ia Κ, o átomo de carbono direito (de CH) a C por meio da ligação indicadapela linha pontilhada na Fórmula I, com a condição de que a referida ligaçãoindicada pela linha pontilhada seja uma ligação simples a C;e a ligação representada em negrito é uma ligação dupla;ou um tautômero deste, e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da Fórmula IA
(IA);
onde X, A, B, R1l e R2 são como acima definidos.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da Fórmula IB,<formula>formula see original document page 11</formula>
onde X1 A, Β, Ri, e R2 são como acima definidos.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da Fórmula IC,
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde X, A, B, Ri, e R2 são como acima definidos.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da Fórmula ID,
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde X, A, B, Ri, e R2 são como acima definidos.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da Fórmula IE,
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde Χ, A, Β, Y, W, Ri e R2 são como acima definidos.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto selecionado do grupo consistindo em(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]iso-xazol-3-carboxílico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidrazino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metilamino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,
Éster terc-butílico de ácido {4-[3-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-ben-zo[d]isoxazol-6-ilóxi]-pirimidin-2-il}-carbâmico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,
Um tautômero destes e/ou uma sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto selecionado do grupo consistindo em :
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico,
Éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbamoil]-benzo[d]isotiazol-6-ilóxi-pirimidin-2-il)-carbâmico,
[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico,
um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto selecionado do grupo consistindo em
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofu-ran-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofu-ran-3-carboxílico,
(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-isopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3,4-dimetil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-ferc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-fenóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico, e
[4-(4-metil-piperazin-1-iÍmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbamoil]-benzofuran-6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-ferc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-íerc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zofuran-3-carboxílico,
(3-ciclopropil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofu-ran-3-carboxílico,
(3-ciclopropil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)- benzofuran-3-carboxílico,
[4-(1-metil^iperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-ben-ziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
[4-(1-metil^iperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidro-ximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-benzilo-ximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,
[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto selecionado do grupo consistindo em :
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)- benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,
(3-isopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,
(4-ferc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,
(3,4-dimetil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,
(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,
(3-fenóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifiuorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-ami-no-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbamoil]- benzo[b]tiofeno -6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico;e
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazo-lo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazo-lo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,
(4-clor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxNico,
[4.(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,
(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,
(3-íerc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-isopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico,
[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(4-metil-3-trifluorometil-feni!)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(4-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
[4-(1-metil^iperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,
(3-íerc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiof e no-3-carbox íl ico,
(4-ferc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,
[4-metil-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula I<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 é H; halo; alquila inferior; ciano; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; ou -C(=0)- Re;
R2 é C3-C8-Cicloalquila substituída; arila substituída; ou heterociclila substituida;
R3 é H, alquila inferior substituída ou não substituída ou;
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H;alquila inferior substituída ou não substituída; alquila inferior-carbonila, ondea porção alquila inferior é opcionalmente substituída; alcóxi inferior-carbonila,onde a porção alquila inferior é opcionalmente substituída, alquilsulfonila in-ferior, onde a porção alquila inferior é opcionalmente substituída, arilsulfonilanão substituída ou substituída, e N-mono- ou N,N-di-( amino substituído)-carbonila; ou um amino não substituído ou substituído, o outro é uma dasporções mencionadas para R4 e R5;
R6 é Η; OH; alquila inferior substituída ou não substituída; alcóxi inferior, on-de a porção alquila inferior é opcionalmente substituída; ou amino não subs-tituído, mono- ou di-substituído;
A, B e X são independentemente selecionados de C(R7) ou N, com a condi-ção de que não mais do que um entre A, B e X seja N;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halo e alquila inferior substituí-da ou não substituída;
R8 é hidrogênio ou alquila inferior;
R9 é um substituinte;
η é O, 1, 2 ou 3, preferivelmente 0;
Y é O, S, S(O), S(O)2, CH2, CH2-CH2, CH=CH ou CEC;
Z é N ou CH;
W é ausente ou é alquileno inferior, especialmente CH2, CH2-CH2 ou CH2-CH2-CH2;K é N ou C, eou
a), se K for C,
a ligação indicada pela linha ondulada ( ) é uma ligação dupla,Q é selecionado deO-NS-N
O-CHeS-CH
onde em cada caso o átomo de O ou S esquerdo é ligado pela ligação mos-trada na Fórmula I a Κ, o átomo de N ou carbono direito (de CH) a Z por
meio da ligação indicada pela linha pontilhada (.......) na Fórmula I, com a
condição de que a referida ligação indicada pela linha pontilhada seja umaligação dupla a Z;
e a ligação representada em negrito ( ) seja uma ligação simples;ou
b), se K for N, a ligação indicada pela linha ondulada é uma ligação simples,Qé
N=CH
em que o átomo de N esquerdo é ligado pela ligação mostrada na Fórmula Ia Κ, o átomo de carbono direito (de CH) a Z por meio da ligação indicadapela linha pontilhada na Fórmula I, com a condição de que a referida ligaçãoindicada pela linha pontilhada seja uma ligação simples a Z;e a ligação representada em negrito é uma ligação dupla;ou um tautômero deste, e/ou um sal deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula IAA<formula>formula see original document page 19</formula>
onde Χ, A, Β, Y, W, R1, R2, Re, Rg e η são como acima definidos, um tautô-mero deste e/ou um sal deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula IBB,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde X, A1 B, Y1 W, Ri, R2, Ra, Rg e η são como acima definidos, um tautô-mero deste e/ou um sal deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula ICC,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde Χ, A, Β, Y, W, R1, R2, Rg e η são como acima definidos, um tautômerodeste e/ou um sal deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula IDD,
<formula>formula see original document page 19</formula>onde Χ, A, Β, Y, W, R1, R2l R9 e η são como acima definidos, um tautômerodeste e/ou um sal deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula IEE1
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde Χ, A, Β, Y, W, Ri e R2 são como acima definidos, um tautômero destee/ou um sal deste.
A presente invenção também refere-se aos compostos de Fór-mula I onde
R1 é halo, alquila inferior, ciano, amino, alquilamino inferior, alcanoilaminoinferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, N-mono- ouN,N-di-(alquil inferior)aminocarbonil-amino, hidrazino, N-mono- ou N,N-di-(alquil)-hidrazino, amino-alquilamino inferior, N-(mono- ou di-alquila inferi-or)amino-alquila inferior-amino, hidróxi-alquila inferior ou inferior-alcóxi-alquila inferior,
R2 é fenila substituída por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados de alquila inferior, halo-alquila inferior, morfolinil-alquila inferior,piperazinil-alquila inferior, alquila inferior-piperazinil-alquila inferior, C3-C8-cicloalquilpiperazinila, piperidinil-alquila inferior, N-alquila inferior-piperidinil-alquila inferior, piperidiniliden-alquila inferior ou N-alquila inferior-piperidinilideno-alquila inferior, tal como 1-metilpiperidin-4-ilidenometila; 9-(alquila inferior)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il-metil; C3-C8-cicloalquila; alco-xifenila inferior; halo-fenil, (inferior-alcoxifenil)-fenila; amino, N-alquilaminoinferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino, N,N-di-alcanoilamino,hidróxi, alcóxi inferior, fenóxi, piperidinilóxi, N-alquila inferior-piperidinil-óxi,halo, halo-alcóxi inferior, alcanoíla inferior, alcanoilóxi inferior, ciano, nitro,carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-alquila inferior-carbamoíla,N,N-di-alquila inferior-carbamoíla, amidino, guanidino, ureído, mercapto, al-
O
(IEE);quitio inferior, halo, ou heterociclila não substituída ou substituída seleciona-da do grupo consistindo em morfolinila, piperazinila, inferior-alquilpiperazinil,piperidinila, N-alquila inferior-piperidinil, pirroloidinila, N-mono- ou N1N-Di-(alquila inferior)amino-pirroloidinila;
ou R2 é 2H-pirazoloila que é não substituída ou substituída por alquila inferi-or e por halo-fenila, (inferior-alcoxifenil)-fenila ou alcóxi inferior-fenila;
A é CH ou N e B é CH ou N, com a condição de que não maisdo que um dentre A e B é N;
X é CH;
Y é O, S, S(O), S(O)2, CH2, CH2-CH2, CH=CH ou CEC, preferivelmente O ou S;
R8 é hidrogênio ou alquila inferior, preferivelmente hidrogênio;
um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, composiçõesfarmacêuticas, doenças e similares, isto destina-se significar também umcomposto simples, sal, ou similares.
Em vista da relação íntima entre os compostos de Fórmula I emforma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem serutilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificaçãodos compostos de Fórmula I, tautômeros ou misturas tautoméricas e seussais, qualquer referência anteriormente e a seguir a estes compostos deveser entendida como referindo-se também aos tatutômeros correspondentesdestes compostos, misturas tautoméricas destes compostos, N-óxidos des-tes compostos, ou sais de qualquer um destes, como apropriado e conveni-ente e se não mencionado de outro modo. Tautômeros podem, por exemplo,estar presentes em casos onde amino ou hidróxi são ligados a átomos decarbono que são ligados a átomos adjacentes por ligações duplas (por e-xemplo, tautomerimo de ceto-enol ou imina-enamina).
Átomos de carbono assimétricos de um composto de Fórmula Ique são opcionalmente presentes podem existir na configuração (R)1 (S) ou(R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes em uma Ii-gação dupla ou um anel podem estar presentes em forma eis- (= Z-) ou trans(= E-). Os compostos podem, desse modo, estar presentes como misturasde isômeros ou preferivelmente como isômeros puros.
Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de Fórmula I.
Grupos de formação de sal são grupos ou radicais tendo propri-edades básicas ou acídicas. Compostos tendo pelo menos um grupo básicoou pelo menos um radical básico, por exemplo, amino, um grupo amino se-cundário não formando uma ligação de peptídeo ou um radical piridilal, podeformar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos, taiscomo ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ou um ácido fosfórico, ou com áci-dos sulfônios ou carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, ácidosmono- ou di-carboxílicos alifáticos, tais como ácido trifluoroacético, ácidoacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido sucínico, ácido maléico, áci-do fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítricoou ácido oxálico, ou aminoácidos tais como arginina ou lisina, ácidos carbo-xílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido 2-fenóxi-benzóico, ácido2-acetóxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicilico, ácidos carboxí-licos aromáticos—alifáticos, tais como ácido mandélico ou ácido cinâmico,ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tais como ácido nicotínico ou ácidoisonicotínico, ácidos sulfônicos alifáticos, tais como ácido como metano-,etano- ou 2-hidroxietanossulfônico, ou ácidos silfônicos aromáticos, por e-xemplo, benzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2-sulfônico. Quando diversosgrupos básicos estão presents sais de adição de mono- ou poli-ácido podemser formados.
Compostos tendo grupos acídicos, um grupo carbóxi ou um gru-po hidróxi fenólico, podem formar sais de amônio ou metal, tais como sais demetal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potás-sio, magnéssio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgâni-cas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilaminaou tri-(2-hidroxietil)-amina, ou bases heterociclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou Λ/,Λ/'-dimetilpiperazina. Misturas de sais são possíveis.Compostos tendo tanto grupos acídicos quanto básicos podemformar sais internos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como nocaso de compostos que são utilizados também como intermediários, é tam-bém possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveisible, por exemplo, ospicratos. Apenas sais farmaceticamente aceitáveis, não tóxicos podem serutilizados para os propósitos terapêuticos, entretanto, e aqueles sais sãodesse modo, preferidos.
Os termos "tratamento" ou "terapia" referem-se ao tratamentoprofilático ou preferivelmente terapêutico (incluindo, porém não limitado a,paliativo, cura, alívio de sintoma, redução de sintoma, regulação de cinasee/ou inibição de cinase) de referidas doenças, especialmente das doençasabaixo mencionadas.
Em que subseqüentemente ou acima o termo "uso" é menciona-is do (como verbo ou substantivo) (relacionando ao uso de um composto daFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), isto inclui qualqueruma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente: ouso no tratamento de uma doença dependente de proteína cinase, o usopara a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento deuma doença dependente de proteína cinase, métodos de uso de uma oumais compostos da Fórmula I no tratamento de uma doença dependente deproteína cinase, o uso de preparações farmaceuticamente aceitáveis um oumais compostos da Fórmula I para o tratamento de uma doença dependentede proteína cinase, e um ou mais compostos da Fórmula I para uso no tra-tamento de uma doença dependente de proteína cinase, como apropriado econveniente e se não estabelecido de outro modo. Em particular, doenças aserem tratadas e são desse modo preferidas para "uso" de um composto deFórmula I são selecionadas de doenças dependentes de proteína cinase("dependente" significa também "suportada", não apenas "unicamente de-pendente") mencionadas aqui, especialmente doenças proliferativas men-cionadas aqui, mais especialmente qualquer uma ou mais destas ou outrasdoenças que depende de uma ou mais de c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf cinasestal como especialmente B-Raf1 os redispostos durante a transfecção (RET)de proto-oncogene, Receptores de Fator de crescimento derivados de pla-quetas (PDGF-Rs), Lck1 Hck e mais especialmente os Receptores de Fatorde crescimento Endotelial Vascular (VEGF-Rs) tais como em particularVEGF-R2, ou um mutante de qualquer uma ou mais destas, e um compostoda Fórmula I pode, desse modo, ser utilizado no tratamento de uma doençadependente de cinase, especialmente uma doença dependente de uma oumais das cinases acima ou abaixo mencionadas, em que (especialmente nocaso no caso de cinases aberrantemente altamente expressas, constitutiva-mente ativas e/ou mutadas) a referida doença dependente de cinase é de-pendente da atividade de uma ou mais das referidas cinases ou das sériesde reação que elas estão envolvidas.
Os compostos de Fórmula I têm propriedades farmacológicasvaliosas e são úteis no tratamento de doenças dependentes de proteína ci-nase, por exemplo, como fármacos para tratar doenças proliferativas.
A eficácia dos compostos de Fórmula I como inibidores de ativi-dade de c-Abl proteína tirosina cinase pode ser demonstrada como segue :
Um ensaio de enzima in vitro é realizado em placas de 96 cavi-dades como ensaio de ligação de filtro como descrito por Geissler e outro,em Câncer Res. 1992; 52:4492-4498," com as seguintes modificações. Odomínio cinase rotulado por His de c-Abl é clonado e expresso no sistemabaculovírus/Sf9 como descrito por Bhat e outro, em J.Biol.Chem. 1997;272:16170-16175. Uma proteína de 37 kD (c-Abl cinase) é purificada por umprocedimento de duas etapas sobre uma coluna de quelato de metal cobaltoseguida por uma coluna de permuta de íon com uma produção de 1-2 mg/Lde células Sf9 (Bhat e outro, referência citada). A pureza da c-Abl cinase é>90% como avaliado por SDS-PAGE após manchamento azul Coomassie.O ensaio contém (volume total de 30 μί): c-Abl cinase (50 ng), 20 mM deTris-HCI1 pH 7,5, 10 mM de MgCI2, 10 μΜ de Na3VO4, 1 mM de DTTe 0,06μCί/ensaio [γ 33PJ-ATP (5 μΜ ATP) usando 30 μg/ml de poli-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) na presença de 1% de DMSO. Reaçõessão terminadas adicionando-se 10 pL de 250 mM de EDTA e 30 μί da mis-tura reacional são transferidos em membrana ImmobiIon-PVDF (Millipore,Bedford, MA, USA) previamente embebida durante 5 minutos com MeOH1enxagüada com água, em seguida embebida durante 5 minutos com 0,5%de H3PO4 e montada sobre um tubo a vácuo com fonte de vácuo desconec-tada. Após manchar todas as amostras, vácuo é conectado e cada cavidadeenxagüada com 200 μΙ_ de 0,5% de H3PO4. As membranas são removidas elavadas em um agitador com 0,5% H3PO4 (4 vezes) e uma vez com etanol.As membranas formam contadas após secarem em temperatura ambiente,montage em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10pL/cavidade de Microscint TM (Packard). Usando este sistema teste, oscompostos de Fórmula I mostram valores de IC5o de inibição na faixa de0,001 a 100 μΜ, geralmente entre 0,05 e 5 μΜ.
A inibição de Bcr-Abl pode ser determinada por um ELISA decaptura como segue: a linhagem celular progenitora de murino mielóide32Dcl3 transfectada com o vetor de expressão p210 Bcr-AblpGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) é obtida de J Griffin (Bazzoni e outro, J. ClinInvest. 98, 521-8 (1996); Zhao e outro, Blood 90, 4687-9 (1997)). As célulasexpressam a proteína de fusão bcr-abl com abi cinase constitutivamenteativa e proliferam o desenvolvimento independente de fator. As células sãoexpandidas em RPMI 1640 (AMIMED; cat # 1-41F01), 10% de soro bovinofetal, 2 mM de glutamina (Gibco) ("meio completo "), e uma matéria prima detrabalho é preparada congelando-se alíquotas de 2 χ 106 células porfrasconete em meio congelante (95% de soro bovino fetal, 5% dedimetilsulfóxido (SIGMA, D-2650). Após descongelamento, as células sãousadas durante maximamente 10-12 passagens para os experimentos. Odomínio SH3 anti-abl de anticorpo cat. # 06-466 de Upstate Biotechnology éutilizado para o ELISA. Para detecção de fosforilação de bcr-abl, o anticorpoanti-fosfotirosina Ab PY20, rotulado com alcalina fosfotase (PY10(AP)) deZYMED (cat. # 03-7722) é utilizado. Como compost de comparação e refe-rência, (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidine-amina, na forma do sal de metanossulfonato (monomes-silato) (STI571) (comercializado como Gleevec® ou Glivec®, Novartis), éutilizado. Uma solução de matéria prima de 10 mM é preparada em DMSO earmazenada a -20°C. para os ensaios celulares, a solução de matéria primaé diluída em meio completo em duas etapas (1: 100 e 1: 10) para produziruma concentração de partida de 10 μΜ seguida por preparação de diluiçõesem série de três vezes em meio completo. Nenhum problema de solubilidadefoi encontrado usando este procedimento. Os compostos teste de Fórmula Isão analogicamente tratados. Para o ensaio, 200Ό00 32D-bcr/abl células emμl são semeadas por cavidade em placas de cultura de tecido de baseredonda de 96 cavidades. 50 μΙ por cavidade de diluições em série de trêsvezes do compost teste são adicionados à células em triplicatas. A concen-tração final do composto teste varia, por exemplo, de 5 μΜ a 0.01 μΜ. célu-las não tratadas são usadas como controle. O composto é incubado junta-mente com as células durante 90 minutos a 37°C, 5% de CO2, seguido porcentrifugação das places de cultura de tecido a 1300 rpm (centrífuga Beck-man GPR) e remoção dos sobrenadantes por aspiração cuidadosa tomandocuidado para não remover as células peletadas. As péletes celulares sãolisadas por adição de 150 μΙ de tampão de Iise (50 mM de Tris/HCI, pH 7,4,150 mM de cloreto de sódio, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de NP-40(detergente não tônico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha), 2mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM de sulfonilfluoreto de fenilmetila, 50μg/ml de aprotinina e 80 μg/ml de leupeptina) e ou utilizado imediatamentepara o ELISA ou armazenado congelado a -20°C até o uso. O anticopro dedomínio anti-abl SH3 é revestido a 200 ng em 50 μΙ PBS por cavidade paraplacas ELISA pretas (placas pretas Packard HTRF-96; 6005207) durante anoite a 4°C. Após lavar 3x com 200 μΙ/cavidade de PBS contendo 0,05% deTween 20 (PBST) e 0,5% de TopBIock (Juro, Cat. # TB 232010), os sítios deligação de proteína residual são bloqueados com 200 μΙ/cavidade de PBST,3% de TopBIock durante 4 horas em temperatura ambiente, seguido por in-cubação com 50 μΙ de Iisatos de células tratadas com composto teste ou nãotratadas (20 μg de proteína total por cavidade) durante 3-4 horas a 4°C. A-pós lavar 3 x, 50 μΙ/ cavidade de PY20(AP) (Zymed) diluídos para 0,5 μg/mlem tampão de bloqueio são adicionados e incubados durante a noite (4°C).Para todas as etapas de incubação, as placas são cobertas com seladoresde placa PA=Iaca (Costar, cat. # 3095). Finalmente, as placas são lavadastambém três vezes com tampão de lavagem e uma vez com água desioni-zada antes da adição de 90 μΙ/cavidade do substrato AP CPDStar RTU comEmerald II. As placas agora seladas com seladores de placa Packard TopSeal™-A (cat. # 6005185) são incubadas durante 45 minutos em temperatu-ra ambiente no escuro e a luminescência é quantificada avaliando-se conta-gens por segundos (CPS) com um Contador de Cintilação de MicroplacaPackard Top Count (Top Count). Para uma versão otimizada do ELISA, 50 μΙdos Iisatos do desenvolvimento de células, tratadas e Iisadas em places decultura de tecido de 96 cavidades, são transferidos diretamente destas pla-cas às placas ELISA que são pré-revestidas com 50 ng/cavidade do domínioant-abl-SH3 policlonal de coelho AB 06-466 de Upstate. A concentração daanti-fosfotirosina AB PY20 (AP) pode ser reduzida para 0,2 μg/ml. Lavagem,bloqueio e incubação com o substrato Iuminescente são como acima. Aquantificação é obtida como segue: a diferença entre a leitura de ELISA(CPS) obtida para com os Iisatos das células 32D-bcr/abl não tratadas e aleitura para a base do ensaio (todos os componentes, porém sem Iisato celu-lar) é calculada tomando como 100% refletindo a proteína bcr-abl constituti-vãmente fosforilada presente. A atividade do composto na atividade de bcr-abl cinase é expressa como redução percentual da forforilação de bcr-abl.Os valores para o IC50 são determinados a partir das curvas de resposta dedose por inter- ou extrapolação gráfica. Os compostos de Fórmula I aquimostram valores de IC5o na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
A eficácia dos compostos de Fórmula I como inibidores de ativi-
dade de c-Kit e PDGF-R tirosina cinase pode ser demonstrada como segue :BaF3-Tel-PDGFRbeta e BaF3-KitD816V são derivados de célulade Iinfoma de célula proB de muribo BaF3 [a linhagem celular BaF3 estádisponível da German Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ), Braunschweig, Alemanha] que foram tornados independente de IL-3 por transducção estável com tipo selvagem de PDGFp-R ativado por fusãode Tel (Golub T.R. e outro, Cell 77(2): 307-316, 1994) ou c-kit ativado pormutação de D816V, respectivamente. As células são em RPMI-1640 (Ani-med # 1-14F01-I) suplementadas com 2% de L-glutamina (Animed # 5-10K50-H) e 10% de soro bovino fetal (FCS, Animed # 2-01F16-I). CélulasBaF3 não trasfectadas, tipo selvagem são mantidads no meio acima mais 10U/ml IL-3 (lnterleucin-3 de camundongo, Roche # 1380745).
As células são diluídas em meio fresco para uma densidade finalde 3 χ 105 células por ml e 50 μΙ alíquotas semeadas em placas de 96 cavi-dades (1.5 χ 104 células por cavidade). 50 μΙ de soluções de composto 2xsão adicionados. Como controle interno, o inibidor de cinase PKC412 é roti-neiramente utilizado. As células de controle tratadas com DMSO (0,1% deconcentração final) serve como referência de desenvolvimento (estabelecidocomo desenvolvimento de 100%). Além disso, um valor absoluto da placa érotineiramente determinado em uma cavidade contendo apenas 100 μΙ demeio e nenhuma célula. As determinações de IC50 são realizadas com baseem oito diluições seriais do composto teste, iniciando a 10 μΜ. Seguido àincubação das células durante 48 horas a Zl0C e 5% de CO2, o efeito deinibidores sobre a viabilidade celular é avaliado pelo ensaio de redução detintura de sal de sódio de resazurina (comercialmente conhecido como en-saio AIamarBIue) basicamente como previamente descrito (0'Brien J. e ou-tro, Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000). 10 μΙ de AIamarBIue são adi-cionados por cavidade e as placas incubadas durante 6 horas a 37°C e 5%de CO2. Depois disso, a fluorescência é avaliada usando uma leitora de pla-ca de 96 cavidades Gemini (Dispositivos Celulares) com as seguintes de-terminações: Excitação de 544 nm e Emissão de 590 nm. Os dados brutosadquiridos são exportados para formato de arquivo Exce. Para análise dedados, o valor absoluto da placa é subtraído de todos os pontos de dados. Oefeito anti-proliferativo de um composto pela leitura AIamarBIue foi entãocalculado como porcentagem do valor das células de controle fixadas como100%. Os valores de IC50 são determinados usando-se programa de softwa-re XLfit. Os compostos de Fórmula I mostram um IC50 para c-Kit e PDGFp-Rna faixa de 0,001 a 20 μΜ, especialmente entre 0,001 e 0,1 μΜ.
Raf cinases ativas, tais como proteína B-Raf ativa, de seqüênciahumana são purificadas a partir de células de insetos usando o sistema deexpressão baculoviral. A inibição de Raf é testada em microplacas de 96cavidades revestidas com ΙκΒ-α e bloqueadas com Superblock. A fosforila-ção de ΙκΒ-α em Serina 36 é detectada usando um anticorpo específico defosfo-ΙκΒ-α (Sinalização Celular #9246), um anticorpo secundário conjugadopor alcalina fosfotase de anti-camundongo IgG (Pierce # 31320), e um subs-trato de alcalina fosfotase, ATTOPHOS (Promega, #S101).Inibição de RET é determinada como segue:
Clonagem e expressão: o vetor doador de baculovírus pFB-GSTX3 é utiliza-do para gerar um baculovírus recombinates que expressa a região de ami-noácido 658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0) do domínio cinase citoplámicode RET-Men2A humano que corresponde ao domínio de cinase tipo selva-gem de RET (wtRET) e RET-Men2B, que difere do wtRET pela mutação deativação na alça de ativação M918T. A seqüência de código para o domíniocitoplásmico de wtRET é amplificada por PCR a partir de uma biblioteca decDNA usando manuais específicos. RET-Men2B é gerado através de muta-gênese direcionada ao sítio resultando na mutação de M918T. Os fragmen-tos de DNA amplificados e o vetor pFB-GSTX3 são tornados compatíveispara ligação por digestão com Sall e Kpnl. A ligação destes fragmentos deDNA resulta nos plasmídeos doadores de baculovírus pFB-GX3-RET-Men2Ae pFB-GX3-RET-Men2B, respectivamente.
Produção de vírus: os plasmídeos doadores de baculovírus contend os do-mínios de cinase são transfectados na linhagem celular DHIOBac (GIBCO) eas células transfectadas são semeadas em placas de ágar seletivas. As co-lônias sem inserção da seqüência de fusão no genoma viral (transportadopleas bactérias) são azuis. Colônias brancas, simples são selecionadas eDNA viral (bacmid) é isolado das bactérias por procedimentos de purificaçãode plasmídeo padrão. Células Sf9 ou células Sf21 (American Type CultureCollection) são em seguida transfectadas em frascos de 25 cm2 com o DNAviral usando o reagente Cellfectina.
Expressão de proteína em células Sf9: meios contendo vírus são coletadosda cultura celular transfectada usada para infecção para aumentar seu título.Meios contendo vírus obtidos após dois cclos de infecção são utilizados paraexpressão de proteína de grande escala. Para expressão de proteína degrande escala placas de cultura de tecido redondas de 100 cm2 são semea-das com 5 χ 107 células/placa e infectadas com 1 ml de meios contendo ví-rus (aproximadamente 5 MOIs). Após 3 dias, as células são raspadas daplaca e centrifugadas a 500 rpm durante 5 minutos. As péletes celulares de10-20, places de 100 cm2 são ressuspensas em 50 ml de tampão de Iisegelado (25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM de EDTA, 1% de NP-40, 1 mM deDTT, 1 mM de PMSF). As células são agitadas em gelo durante 15 minutose em seguida centrifugadas a 5,000 rpms durante 20 minutos. Ttttt ççççç
ZZZZZ
Purificação de proteínas rotuladas por GST: o Iisato celular centrifugado écarregado em uma coluna de glutationa-sefarose de 2 ml (Pharmacia) e la-vado 3 χ com 10 ml de 25 mM de Tris-HCI, pH 7.5, 2 mM de EDTA, 1 mM deDTT, 200 de mM NaCI. As proteínas rotuladas por GST são em seguida elu-ídas por 10 aplicações (1 ml cada) de 25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 10 mM deglutationa reduzida, 100 mM de NaCI1 1 mM de DTT, 10% de glicerol e ar-mazenadas a -70°C.
Avaliação de atividade de enzima: Ensaios de tirosina proteína cinase comproteína GST-wtRET ou GST-RET-Men2B purificada são realizados em umvolume final de 30 μΙ_ contendo 15 mg de proteína GST-wtRET ou GST-RET-Men2B, 20 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 1 mM de MnCI2, 10 mM de MgCI2,1 mM de DTT1 3 pg/ml poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de DMSO, 2,0 μΜ de ATP (γ-[33Pj-ATP 0,1 pCi). A atividade é ensaiada na presence ou ausência de inibi-dores, avaliando-se a incorporação de 33P de [T33P] ATP em poli(Glu,Tyr)4:1. O ensaio é reliazado em placas de 96 cavidades em temperatura ambi-ente durante 15 minutos sob condições descritas acima e terminado pelaadição de 20 μΙ_ de 125 mM de EDTA. Subseqüentemente, 40 μΐ_ da misturareacional são transferidas em membrana ImmobiIon-PVDF (MiIiporo) previ-amente embebida durante 5 minutos com MeOH, enxagüada com água, emseguida embebida durante 5 minutos com 0,5% de H3PO4 e montada emtubo de vácuo com fonte de vácuo desconectada. Após manchar todas asamostras, o vácuo é conectado e casa cavidade lavada com 200 μL de 0,5%de H3PO4. As membranas são removidas e lavadas 4 χ em um agitador com1,0% de H3PO4, uma vez com etanol. As membranas são contadas apóssecagem em temperatura ambiente, montagem em estrutura de 96 cavida-des Packard TopCount, e adição de 10 pUcavidade de Microscint TM (Pac-kard). Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear dainibião percentual de cada compost em duplicata, em 4 concentrações (ge-ralmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ). Uma unidade de atividade de proteína cinaseé definida como 1 mmol de 33P transferido de Iy33P] ATP para a proteína desubstrato/minuto/mg de proteína a 37°C. Os compostos de Fórmula I aquimostram valores de IC50 na faixa entre 0,005 e 20 μΜ, especialmente entre0,01 e 1 μΜ.
A inibição de VEGF-R1 pode ser mostrada como segue: o testeé conduzido usando tirosina cinase de receptor de Flt-1 VEGF. O procedi-mento detalhado é como segue: 30 μΙ de solução de cinase (domínio de ci-nase de Flt-1, Shibuya e outro, Oncogene 5, 519-24 [1990], de acordo com aatividade específica, a fim de obter uma atividade de 4000-6000 contas porminuto [cpm] na amostra sem inibidor) em 20 mM de TriseHCI pH 7,5, 3 mMde diclo.reto de manganês (MnCI2), 3 mM de cloreto de magnésio (MgCI2) e 3μg/ml de poli(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2μCi/banho), 1% de dimetilsulfóxido, e 0 a 50 μΜ do composto a ser testadosão incubados juntamente durante 10 minutos em temperatura ambiente. Areação é em seguida terminada pela adição de 10 μΙ de 0,25 M de etilenodi-aminatetraacetato (EDTA) pH 7. Usando um distribuidor de multicanais (LABSYSTEMS, USA), uma alíquota de 20 μΙ é aplicada a um PVDF (= difluoretode polivinila) Immobilon P membrane (Millipore, USA), que é incorporada emum tubo de filtro de microtítulo Millipore, e conectada a um vácuo. Seguindoa eliminação completa do líquido, a membrana é lavada 4 vezes sucessiva-mente em um banho contendo 0,5% de ácido fosfórico (H3PO4), incubadadurante 10 minutos cada vez ao mesmo tempo que agitando, em seguidamontado em um Tubo Hewlett Packard TopCount Manifold e a radioatividadeavaliada após a adição de 10 μΙ de Microscint® (líquido contador de β-cintilação; Packard USA). Os valores de IC5o são determinados por análiseregressão linear das porcentagens para a inibição de cada composto em trêsconcentrações (como uma regra 0,01, 0,1, e 1 μΜ). Os valores de IC50 quepodem ser encontardos com os compostos de Fórmula I estão na faixa de0,001 a 100 μΜ, especialmente na faixa de 0,01 a 20 μΜ.
Analogamente aos testes acima, a eficácia dos compostos deacordo com a invenção como inibidores de atividade de VEGF-R2 tirosinacinase pode ser testada usando-se a tirosina cinase receptora de VEGFKDR. Neste teste, em vez do domínio de FIM cinase, o domínio de KDRcinase (Parast e outro, Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)) é utilizado.A única diferença na realização deste teste, do teste acima situa-se na con-centração de poli(Glu,Tyr) 4:1 (8 μg/ml), MnCI2 (1 mM) e MgCI2 (10 mM).Compostos de Fórmula I neste caso têm valores de IC5o na faixa de 0,001μΜ a 20 μΜ, compostos especialmente preferidos na faixa de 1 nM a 500 nM.
A inibição de autofosforilação de receptor induzida por VEGFpo-de ser confirmada em um experimento in vitro em células tais como célulasCHO trasnfectadas, que permanentemente expressa VEGF-R2 (KDR) hu-mano,são semeadas em meio de cultura completo (com 10% de soro bovinofetal = FCS) em placas de cultura celular de 96 cavidades e incubadas a37°C sob 5% de CO2 até elas mostrarem cerca de 80% de confluência. Oscompostos a serem testados são em seguida diluídos em meio de cultura(sem FCS, com 0,1% de albumina de soro bovino) e adicionados à células.(Controles compreendem meio sem compostos teste). Após duas horas deincubação a 37°C, VEGF recombinante é adicionado; a concentração deVEGF final é 20 ng/ml. Após uma outra incubação de cinco minutes a 37°C,as células são lavadas duas vezes com PBS gelado (salina tamponada porfosfato) e imediatamente Iisadas em 100 μΙ de tampão de Iise por cavidade.Os Iisatos são em seguida centrifugados para remover os núcleos celulares,e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas usan-do-se um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os Iisatos podem entãoser imediatamente utilizados, ou, se necessário, armazenado a -20°C.Um sanduíche ELISA é realizado para avaliar a fosforilação deVEGF-R2: uma anticorpo multiclonal para VEGF-R2 (por exemplo, Mab1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis ou comparável ao anticorpomonoclonal) é imobilizado e, placas ELISA pratas (OptiPlate™ HTRF-96 dePackard). As placas são em seguida lavadas e os sítios de ligação de prote-ína livre são saturados com 3% de TopBlock® (Juro, Cat. # TB232010) emsalina tamponada por fosfato com Tween 20® (polioxietilen(20)monolauratode sorbitano, ICI/Uniquema) (PBST). Os Iisatos celulares (20 pg de proteínapor cavidade) são em seguida incubados nestas placas durante a noite a4°C juntamente com um anticorpo antifosfotirosina acoplado com alcalinafosfatase (PY20:AP de Zymed). A (placas são novamente lavadas e a) liga-ção do anticorpo antifosfotirosina ao receptor fosforilado capturado e é emseguida utilizando um substrato AP Iuminescente (CDP-Star, pronto parauso, com Emerald II; Applied Biosystems). A luminescência é avaliada emuma Contadora de Cintilação de Microplaca Packard Top Count. A diferençaentre o sinal do controle positivo (estimulado com VEGF) e aquele do contro-le negativo (não estimulado com VEGF) corresponde à fosforilação deVEGF-R2 induzida por VEGF (= 100%). A atividade das substâncias testa-das é calculada como inibição precentual de fosforilação de VEGF-R2 indu-zida por VEGF, onde a concentração de substância que induz metade dainibição máxima é definida como o IC50 (dose inibidora para 50% de inibi-ção). Os compostos de Fórmula I mostram aqui um IC50 na faixa de 0,001 a20 μΜ, compostos especialmente preferidos entre 0,001 e 0,5 μΜ.
Com base nas propriedades dos compostos de Fórmula I comoinibidores de receptor de VEGF potentes, os compostos de Fórmula I sãoespecialmente adequados para o tratamento de doenças associadas comangiogênese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascu-larisação ocular, especialmente retinopatias tais como retinopatia diabéticaou degeneração de mácula relacionada com a idade, psoríase, doença deVon Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, distúrbios proliferativos decélulas mensangiais tais como doenças renais crônicas e agudas, por e-xemplo, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microan-gipatia trombóticas ou rejeição de transplante, ou especialmente doença re-nal inflamatória, tal como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefritemesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urâmica, nefropatia diabética,nefrosclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda, incluindo artrite reumatóide, distúrbios fibróticos (por e-xemplo, cirrose hepática), diabetes, endometriose, asma crônica, ateroescle-rose arterial ou pós-transplantacional, distúrbios neurodegenerativos, porexemplo, esclerose múltipla, e especialmente doenças neopásicas tais comocâncer (especialmente tumores sólidos, porém também leucemias), tal como especialmente câncer de mama, adenocarcinoma, câncer coloretal, câncerpulmonar (especialmente câncer pulmonar de célula não pequena), câncerrenal, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer ovariano ou câncer daprostára bem como mieloma, especialmente mieloma múltiplo, síndrome mi-elodisplásica, AML (leucemia mielóide aguda), AMM (metaplasia mielóideagnogênica), mesotelioma, glioma e glioblastoma. Um composto de FórmulaI é especialmente adaptado também para prevenir a extensão metastásicade tumores e o crescimento de micrometastases. Os compostos da FórmulaI, devido a sua atividade como cinases, são também úteis como no trata-mento em combinação com transplante.
Com os grupos de compostos preferidos de Fórmula I mencio-nados a seguir, definições de substituintes das definiçãoes gerais menciona-das anteriormente podem razoavelmente ser usadas, por exemplo, parasubstituir uma ou mais até todas as definições gerais com definições maisespecíficas ou especialmente com definições caracterizadas como sendopreferidas.
Compostos de Fórmula I são preparados analogamente amétodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos natécnica, porém são novos quando aplicados na fabricação dos compostos dapresente invenção, e são especialmente preparados de acordo com os métodos descritos aqui abaixo sob 'Exemplos' ou por métodos análogos.
Por exemplo, um composto da Fórmula I pode ser preparadoreagindo-sea) para a fabricação de um composto da Fórmula I onde Y é O eas outras porções são como definidos para um composto da Fórmula I, um
composto hidroxila da Fórmula II,
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde K, Q1 Z, W, R2, Re, Rg, n, a ligação indicada por uma linha ondulada, aligação indicada pela linha pontilhada e a ligação representada em negritotem os significados dados sob fórmula I, com um composto halo da FórmulaIII,
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R1l X, A e B são como definidos para um composto da Fórmula I, Hal éhalo, especialmente cloro ou bromo, e Ra está apenas presente se X não fornitrogênio (desse modo formando C-Ra) e for hidrogênio ou halo, especial-mente cloro ou bromo, e se Ra for halo reduzindo com hidrogênio na pre-sença de um catalisador de metal nobre a hidrogênio;ou
b) um ácido carbônico da Fórmula IV,
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um derivado reativo deste, onde X, A, B, R1, R8, Rg, η, K, Q, Υ, Z, a liga-ção indicada pela linha ondulada, a ligação indicada pela linha pontilhada e aligação em negrito são como definidas sob fórmula I, com um composto deamino da Fórmula V,<formula>formula see original document page 36</formula>
quando W e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I;e, se desejado, transformando um composto de Fórmula I em um compostodiferente de Fórmula I1 transformando um sal de um composto obtenível deFórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformando um compos-to livre obtenível de Fórmula I em um sal destes, e/ou separando uma mistu-ra obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros indivi-duais.
A reação sob a) preferivelmente ocorre na presença de um sol-vente apropriado e a base, por exemplo, em N-metilpirolidina na presença deum fosfato de metal alcalino, tal como fosfato potássio, por exemplo emtemperaturas de 0°C à temperatura de refluxo da mistura reacional corres-pondente.
A redução de Ra de halo em hidrogênio, se Ra é hidrogênio, emseguida subseqüentemente ocorre, por exemplo, por hidrogenação na pre-sença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio ou platina, preferi-velmente sobre um portador, tal como carvão, em um solvente apropriado,tal como água, tetraidrofurano ou misturas destas, e uma base de nitrogênioterciário, tal como tri alquilamina inferior, por exemplo, trieatilamina, por e-xemplo, em temperaturas de 0°C à temperatura de refluxo da mistura rea-cional correspondente.
A formação de ligação de amida sob b) preferivelmente ocorre,se o derivado reativo do ácido carbônico da Fórmula IV é um éster de alquilainferior (com CO-O-alquila inferior no lugar do grupo carbóxi), por exemplo,por ácido Lewis mediado por N-acilação adicionando-se primeiro um ácidoLewis, especialmente um tri-alquilalumínio inferior, tal como trimetilalumínio,à amina da Fórmula V, por exemplo, em um solvente apropriado tal comotolueno, por exemplo, em temperaturas de 0 a 30°C, e em seguida adicio-nando-se o éster de alquila inferior da Fórmula IV, se desejado, em outrosolvente, tal como tetraidrofurano, e aquecendo, por exemplo, a uma tempe-ratura de 30 a 120°C; ou, se o derivado reativo é um halogenida de ácidocarbônico (com um grupo CO-Hal, onde Hal é halo, preferivelmente cloro oubromo, no lugar do grupo carbóxi na Fórmula IV; obtenível por exemplo, rea-gindo-se o ácido carbônico livre da Fórmula IV com cloreto de oxalila em umsolvente apropriado, tal como cloreto de metileno, por exemplo, em tempera-turas na taxa de 0 a 50°C) em um solvente apropriado, tal como cloreto demetileno, por exemplo, em temperaturas de 0 a 50°C; ou formando-se o de-rivado ativo do ácido carbônico da Fórmula IV in situ utilizando reagentes decondensação habitual, tal como HBTU, HAT ou similares.
Um composto da Fórmula IA pode ser convertido em um com-posto diferente da Fórmula I.
Por exemplo, um composto da Fórmula I onde Ri é amino ou -C1-C7-NH2 pode ser alquilado ou acilado a um composto da Fórmula I ondeR1 é -C0-C7-NR4R5 onde pelo menos um de R4 e R5 é alquila inferior subs-tituída ou insubistituída (por exemplo, reagindo-se com alquilhalogenidas ou-toluenossulfatos inferiores substituídos ou insubstituídos; ou por acilaçãocom uma halogenidade acila correspondente, tal como alquila inferior-cloroformidato, na presença de um solvente apropriado e/ou uma base denitrogênio terciário, tal como piridina, por exemplo, em temperaturas na taxade 0 a 50°C).
Por reações análogas, um composto da Fórmula I onde Ri é -C0-C7-R3, onde R3 é alquila inferior substituída ou insubistituída ou insubsti-tuída ou alquilcarbonila substituída, pode ser obtenível por alquilação ou aci-lação com uma alquilalogenida ou alquilcarbonil-halogenida correspondenteinsubstituída ou substituída, respectivamente.
Um composto da Fórmula I onde Ri é halo, por exemplo, cloroou bromo, pode ser convertido ao composto correspondente da Fórmula Ionde Ri é NR4R5 por reação com uma amina da Fórmula H-NR4R5, porexemplo, na presença de um solvente apropriado, tal como tetraidrofurano,por exemplo, em temperaturas na taxa de O a 50°C.
Um composto da Fórmula I onde Ri é ciano (obtenível por e-xemplo, de um composto correspondente da Fórmula I onde Ri é halo porreação em um solvente apropriado, por exemplo, DMSO e/ou água, 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano e uma cianida de metal alcalino, por exemplo, KCN1por exemplo, por reação em temperaturas na taxa de 10 a 70°C) pode, porexemplo ser convertida no composto correspondente onde Ri é -C1-NR4R5(onde R4 e R5 são como acima definidos) convertendo-se primeiro no Ri =composto -CH2-NH2 da Fórmula I, por exemplo, na presença de um solventeapropriado, tal como THF, e NH3 aquoso (por exemplo, 25%) por hidrogena-ção na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, NíquelRaney1 e em seguida acilando ou alquilando o composto amino para introdu-zir a porção ou porções de R4 e/ou R5 correspondentes diferentes de hidro-gênio (por exemplo, utilizando compostos da Fórmula R4-Hal e/ou R5-Halonde R4 e R5 são como definidos sob fórmula I e Hal é halogênio, por exem-plo, cloro ou bromo.
Um Ri de halo pode ser convertido em um grupo -C(=0)-0H,por exemplo, reagindo-se um composto halo correspondente da Fórmula Ina presença de uma base de nitrogênio terciário, por exemplo, trietilamina,um catalisador tal como PdCI2[P(C6H5)3]2, e um álcool que inclui-se na afórmula R6H onde R6 é alcóxi inferior que é insubstituído ou substituído, talcomo etanol, sob uma atmosfera de CO em pressão elevada (por exemplo,de 100 a 140 bar em um autoclave) ao composto Ri = C(=0)-R6correspondente. Este pode por exemplo, ser convertida no compostocorrespondente onde R6 é hidróxi por hidrólise, por exemplo, na presença deuma base tal como hidróxido de lítio em água e/ou um solvente orgânicoapropriado, tal como tetraidrofurano. Se desejado, amino insubstituído ousubstituído pode ser introduzido no composto Ri = COOH obtenível porcondensação com o R6-H de amina correspondente onde R6 é aminoinsubstituído ou mono- ou di-substituído, por exemplo, empregando-se umsal de lítio do composto Ri de carbóxi, uma base de nitrogênio terciário, talcomo trietilamina, 4-dimetilamino-piridina, um solvente apropriado tal comodimetilformamida e um agente de condensação, por exemplo, anidridopropilfosfônico.
Um composto da Fórmula I onde Ri é metila pode ser convertidoa um composto da Fórmula I onde Ri é -CH2-OR3 onde R3 é como definidopara um composto da Fórmula I, especialmente alquila inferior, convertendo-se primeiro em um composto da Fórmula Γ em que em vez de R1 Halo-CH2-é presente, por exemplo, bromometila, por exemplo reagindo-se o compostode metila com N-bromossucinimida e α,α-azobissisobutironitrilo em um sol-vente apropriado, tal como clorofórmio, em temperaturas elevadas, por e-xemplo, 80°C, na presença de luz forte, e em seguida convertendo a bro-mometila no composto da Fórmula Γ por reação com um composto de alcoo-lato da Fórmula R3-O-Met onde Met é um metal alcalino, por exemplo, Na,na presença de um R3-OH de álcool correspondente no composto corres-pondente da Fórmula I onde Ri é -CH2-OR3.
Sais de compostos de Fórmula I tendo pelo menos um grupo deformação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida per se.Por exemplo, um sal de adição de ácido de compostos de Fórmula I comgrupos básicos (por exemplo, nitrogênio básico) pode ser obtido de maneirahabitual, por exemplo, tratando-se um composto da Fórmula I com um ácidoou um reagente de permuta de ânion adequado. Um sal de um composto deFórmula I tendo grupos de ácido pode ser formado tratando-se o compostocom um composto de metal, tal como um sal de metal de álcali de um ácidocarboxílico orgânico adequado, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etil-exanóico, com um composto de metal de álcali orgânico ou metal alcalinoterroso, tal como o hidróxido correspondente, carbonato ou carbonato dehidrogênio, tal como hidróxido de potássio ou sódio, carbonato ou carbonatode hidrogênio, com um composto de cálcio correspondente ou com amôniaou uma amina orgânica correspondente, quantidades estequiométricas ouapenas um pequeno excesso do agente de formação de sal preferivelmentesendo utilizado. Sais de compostos internos de Fórmula I contendo ácido egrupos de formação de sal básico, por exemplo, um grupo carbóxi livre e umgrupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização desais, tal como sais de adição de ácido, ao ponto isoelétrico, por exemplo,com bases fracas, ou por tratamento com permutações de íon.
Um sal de um composto da Fórmula I (= composto da invenção)pode ser convertido de maneira habitual no composto livre; um sal de amô-nio ou metal pode ser convertido, por exemplo, por tratamento com um ácidoadequado, e um sal de adição de ácido, por exemplo, por tratamento comum agente básico adequado em um sal diferente. Em ambos casos, permu-tações de íon adequadas podem ser usadas.
As misturas estereoisoméricas de um composto da Fórmula I,por exemplo, misturas de diastereômeros, podem ser preparadas em seusisômeros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio demétodos de separação apropriados. As misturas distereoméricas, por exem-plo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio decristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedi-mentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um dos compos-tos de partida ou em um composto de Fórmula I por si mesmo. Enantiôme-ros põem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, porexemplo, por formação de sal com um enantiômero-ácido quiral puro, ou pormeio de cromatografia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos de cro-matografia com Iigandos quirais. Uma descrição mais detalhada das técnicasaplicáveis à solução de estereoisômeros de compostos de sua mistura ra-cêmica pode ser constatada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuél H. Wi-len, "Enantiômeros, Racemates e Resolutions", John Wiley e Sons, Inc.,1981.
Derivados de fármaco dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (porexemplo, para outros detalhes veja Saulnier e outro, (1994), Bioorganic eMedicinal Chemistry Letters, Volume 4, p. 1985). Por exemplo, fármacos a-dequados podem ser preparados reagindo-se um composto não derivado dainvenção com uma agente de carbamilação (por exemplo, 1,1-acilóxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou os similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos por meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descri-ção detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e suaremoção pode ser constatada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Or-ganic Chemistry", 3ã edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999. Os grupos deproteção correspondente podem ser introduzidos, utilizados e removidos emetapas apropriadas em qualquer etapa na fabricação de um composto daFórmula I.
Os compostos da presente invenção podem ser convencional-mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol-vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invençãopodem ser convencionalmente preparados por cristalização de uma misturade solvente aquosa/orgânica, utilizando solventes orgânicos tal como dioxi-na, tetraidrofurano ou metanol.
Os intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou eprodutos finais podem ser preparados e/ou purificados de acordo com méto-dos madrão, por exemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos dedestribuição, (re-) cristalização, e similares.
Materiais de partida e intermediários (juntos em cada caso inclu-indo sais destes), especialmente das fórmulas II, III, IV e V, podem ser pre-parados em analogia aos métodos descritos nos Exemplos ou nos exemplosde referência, de acordo com ou em analogia aos métodos que são conheci-dos na técnica e/ou eles são comercialmente disponíveis.
Os materiais de partida podem, por exemplo, preferivelmente serpreparados como seguem:
em que nos materiais de partida e intermediários Ri, Ffe, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9, A, Β, Χ, Υ, Z, W, K, Q, ri, uma ligação indicada por umalinha ondulada, uma ligação indicada por uma linha pontilhada e/ou uma li-gação representada em negrito, estes símbolos preferivelmente tem os signi-ficados dados a um composto da Fórmula I, se não indicados de outra ma-neira.
Os materiais de partida utilizados na preparação dos compostosde Fórmula I são conhecidos, cazes de ser preparados de acordo com pro-cessos conhecidos, ou comercialmente disponíveis. Em particular, as anili-nas a serem usadas como material de partida na preparação dos compostos de Fórmula I podem ser preparadas como descritas em WO 03/099771, WO05/051366 ou por analogia a estes, são comercialmente disponíveis ou po-dem ser preparadas de acordo com processos conhecidos. Os materiais departida e métodos de fabricação apropriados podem também ser deduzidosa partir do Pedido de Patente de Co-pendência PCT/IB2005/004030 publica-do em 8 de junho, 2006 sob W02006/059234 que está aqui, especialmenteconsiderando tais materiais e métodos de fabricação, incorporados por refe-rência, bem como os exemplos de referência de tal aplicação.
Um composto da Fórmula IIC,
<formula>formula see original document page 42</formula>
(apropriados, por exemplo, para a fabricação de um composto da Fórmula ICfornecida acima onde Y é O) que é uma modalidade de um composto daFórmula II, pode, por exemplo, ser obtido reagindo-se éster etílico de ácido1,3-6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (obtenível por exemplo, de acor-do com J. Am. Chem. Soe. 97(1974), 7305) ao composto de benzilóxi cor-respondente como mostra abaixo no Exemplo 1, etapa 1.1. O éster etílico deácido 6-benzilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico pode em seguida, por ou emanalogia aos procedimentos fornecidos no Exemplo 1, Etapa 1.2, ser reagidocom um composto de amino da Fórmula V como acima definido, seguido porremoção do grupo de proteção de 6-benzila por hidrogenação catalítica porexemplo, como descrito no Exemplo 1, Etapa 1.3. Desse modo o compostoda Fórmula IIC é obtido.
Em analogia a isto, um composto da Fórmula IID,
<formula>formula see original document page 42</formula>
(apropriado, por exemplo, para a fabricação de um composto da Fórmula IDfornecido acima onde Y é O) que é uma modalidade de um composto daFórmula Il pode ser obtido de ácido 6-metóxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico(veja Exemplo 6 Etapa 6.1) por reação com um composto da Fórmula V co-mo fornecido acima por ou em analogia à reação fornecida na Etapa 20.6 àamida correspondente da qual em seguida a metila do grupo 6-metóxi podeser clivado por ou em analogia à métodos descritos na Etapa 6.2 com BBr3 em cloreto de metileno, produzindo um composto correspondente da Fórmu-la MD.
Compostos da Fórmula IIA,
(apropriados, por exemplo, para a fabricação de um composto da Fórmula IAfornecido acima onde Y é O, uma modalidade de um composto da FórmulaII) pode, por exemplo, ser preparado de éster metílico de ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico (veja Exemplo 9, Etapa 9.4) seguido por reaçãocom um composto da Fórmula V como descrito acima sob condições de rea-ção análogas àquelas descritas no Exemplo 9 para fornecer compostos cor-respondentes da Fórmula IIA.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Compostos da Fórmula IIB,
(apropriados, por exemplo, para a fabricação de um composto da Fórmula IBfornecido acima onde Y é O, uma modalidade de um composto da FórmulaII) pode, por exemplo, ser preparado de éster metílico de ácido 6-hidróxi-benzotiofeno-3-carboxílico (veja Exemplo 12, Etapa 12.3) seguido por rea-ção com um composto da Fórmula V como descrito acima sob condições dereação como descrita ou análoga àquelas descritas no Exemplo 26.4, e serequerido, 26.5 para fornecer compostos correspondentes da Fórmula IB.
<formula>formula see original document page 43</formula>Compostos da Fórmula Ill são comercialmente disponíveis, po-
dem ser produzidos de acordo com os métodos que são conhecidos na téc-nica e/ou são conhecidos na técnica.
Compostos da Fórmula IV, ou derivados de ácido carbônico rea-tivos destes, podem ser preparados, por exemplo, como segue:Um composto da Fórmula VI,
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde os símbolos K, Q e Z e a ligação ondulada, a rompida e a em negritotêm os significados dados para um composto da Fórmula I e Alk é alquilainferior, pode ser preparado, por exemplo, como fornecido nos exemplo. Porexemplo, alguns materiais de partida representativos da Fórmula Vl podemser preparados como segue: éster etílico de ácido 1,3-6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (uma modalidade de um composto da Fórmu-la VI) como um material de partida para um composto da Fórmula IC podeser obtido por exemplo, de acordo com J. Am. Chem. Soe. 97(1974), 7305;éster de alquila inferior de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico co-mo um material de partida para um composto da Fórmula ID pode ser obtidode ácido 6-metóxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (veja Exemplo 6, Etapa6.1) por esterificação com um alcanol inferior de acordo com procedimentospadrão e conversão do grupo 6-metóxi no produto obtenível sob condiçõesanálogas como descritas no Exemplo 6 Etapa 6.2; éster metílico de ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico como uma outra modalidade de um com-posto da Fórmula Vl (veja Exemplo 9 Etapa 9.4) pode servir como um mate-rial de partida para um composto da Fórmula IA. Éster metílico de ácido 6-hidróxi-benzotiofeno-3-carboxílico (veja Exemplo 12, Etapa 12.3) como umaoutra modalidade de um composto da Fórmula Vl pode servir como um ma-terial de partida para um composto da Fórmula IB. Éster metílico de ácido 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico (veja exemplo 15, Etapa 15.6) podeservir como material de partida para um composto da Fórmula IE, por exem-plo, por remoção. Compostos correspondentes da Fórmula Vl onde Rs e umou mais substituintes R9 (n = 1, 2 ou 3) estão presentes, podem ser prepara-dos por métodos análogos utilizando os reagentes e materiais de partidacorrespondentes. Os ésteres da Fórmula Vl podem ser utilizados diretamen-te no processo de variante de processo b) fornecido acima ou convertido nosácidos carbônicos livres.
Os compostos correspondentes àquelas fórmulas IIA, IIB, IIC,IÍD e IIE onde substituintes R9 (n = 1, 2 ou 3) e/ou R8 estão presentes, po-dem ser preparados em analogia àquelas de Fórmula IIA a IIE.
Afim de fabricar um composto correspondente da Fórmula IV,um composto da Fórmula Vl pode em seguida ser reagido com um compostoda Fórmula Ill como acima definido sob condições de reação como definidopara o processo a) fornecido acima (reação de um composto da Fórmula Vlem vez de um composto da Fórmula Il fornecido aqui com um composto daFórmula III).
Compostos onde OH nas fórmulas IV obteníveis comoexatamente descrito é em vez de SH, pode ser obtido utilizando os materiaisde partida compreendendo S- em vez de O, por exemplo, como descritos noexemplo 12, Etapa 12.1. Y = S em um composto da Fórmula Il (ou daFórmula I, em seguida sendo outra reação de conversão) pode ser oxidadopara S(=0) (sulfinila) ou S(=0)2 (sulfonila) por exemplo, como descrito noExemplo de Referência 59 (com H2O2) ou Exemplo de Referência 60 (comKMnO4 na presença de ácido acético). Eles podem ser utilizados em umprocesso alternativo para a fabricação de um composto da Fórmula I onde Yé S, SO ou SO2, respectivamente.
Compostos de amino da Fórmula V são conhecidos na técnicaou podem ser preparados como descritos nos Exemplos e/ou exemplos dereferência.
Condições de Processo Gerais
As seguintes aplicam-se em geral a todos os processos mencio-nados anteriormente e a seguir, enquanto condições de reação especial-mente mencionadas acima ou abaixo são preferidos:
Em qualquer das frações mencionadas anteriormente e a seguir,grupos de proteção podem ser utilizados onde apropriado ou desejado,mesmo se isto não é mencionado especificamente, para proteger gruposfuncionais que não destinam-se a tomar parte em uma determinada reação,e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em etapas apropriadas oudesejadas. As reações compreendendo o uso de grupos de proteção são,portanto incluídas como possíveis sempre que reações sem referência es-pecífica de proteção e/ou desproteção são descritas nesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmenteremovível que não é um constituinte do produto final particular desejado deFórmula IA é designado um "grupo de proteção ", exceto o contexto indicade outra maneira. A proteção dos grupos funcionais por tais grupos deproteção, os grupos de proteção a si mesmo, e as frações apropriadas parasua remoção, são descritos, por exemplo, nos trabalhos de referênciapadrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in OrganicChemistry", Plenum Press, London e New York 1973, in T. W. Greene e P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição,Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editoras: E. Gross e J.Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, in "Methoden derorganischen Chemie" (Métodos of Organic Chemistry), Houben Weil, 4êedição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubkee H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides,Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e inJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide undDerivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives),Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. uma característica de grupos deproteção é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem aocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, porsolvólises, redução, fotólise, ou alternativamente sob condições fisiológicas(por exemplo, por clivagem enzimática).
Todas as etapas de processos acima mencionadas podem serrealizadas sob condições de reação que são conhecidas ger se, preferivel-mente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitualmen-te, na presença de solventes ou diluentes, preferiveImente solventes ou dilu-entes que são inertes para reagentes utilizados e dissolvem eles, na ausên-cia ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização,por exemplo, permutadores de íon, tal como permutadores de cátion, porexemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos rea-gentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em umataxa de temperatura de cerca de -100-C a cerca de 190-C, preferivelmentede aproximadamente -80-C a aproximadamente 150-C, por exemplo em -80a -60-C, em temperatura ambiente, em -20 a 40-C ou em temperatura derefluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriadosob pressão, e/ou em um atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosferade argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluindo aquelesespecificamente selecionados ou, por exemplo, água, ésteres, tal comoalquila inferior-alcanoato inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, talcomo ésteres alifáticos, por exemplo, éster dietílico, ou éteres cíclicos, porexemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, talcomo benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, talcomo dimetilformamida ou dimetilacetamida, bases, tal como bases denitrogênio heterocíclico, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona,anidridos de ácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóicoinferiores, por exemplo, anidrido acético, cíclico, hidrocarbonetos ramificadosou lineares, tal como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destas,por exemplo, soluções aquosas, exceto de outro modo indicado, nadescrição dos processos. Tais misturas de solvente podem também serusadas na preparação, por exemplo, por cromatografia ou divisão.
A invenção refere-se também àquelas formas dos processos emque um composto obtenível como intermediário em qualquer etapa do pro-cesso é utilizado como material de partida e as etapas de processo restantessão realizadas, na qual um material de partida é formado sob as condiçõesde reação ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo, na formaprotegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processode acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e pre-parados também in situ. No processo da presente invenção aqueles materi-ais de partida são preferivelmente utilizados que resulta nos compostos deFórmula IA descritos como sendo preferidos. A invenção também refere-se aintermediários novos e/ou materiais de partida. A preferência especial é da-da às condições de reação e intermediários novos que são idênticos ou aná-logos àqueles mencionados nos Exemplos.Métodos Farmacêuticos. Preparações e Similares
A invenção refere-se também às composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, ao seu uso no tratamento tera-pêutico (em um aspécto mais amplo da invenção também profilático) trata-mento ou um método de tratamento de uma doença dependente de proteína,especialmente as doenças preferidas mencionadas acima, ao compostospara referido uso e às preparações farmacêuticas e sua fabricação, especi-almente para referidos usos.
A presente invenção também refere-se a pró-fármacos de umcomposto de Fórmula I que converte in vivo ao composto de Fórmula I comotal. Qualquer referência a um composto de Fórmula I, deve, portanto, serentendida como referindo também aos pró-fármacos do composto de Fórmu-Ia I, como apropriado e conveniente.
Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da presente inven-ção podem ser presentes em ou empregados, por exemplo, para a prepara-ção de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade ativade um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-tes, como ingrediente ativo junto ou na mistura com um ou mais portadoresinorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis(materiais portadores).A invenção refere-se também a uma composição farmacêuticaque é adequada para administração a um animal de sangue quente, especi-almente um humano (ou à células ou linhagens celulares derivadas de umanimal de sangue quente, especialmente um humano, por exemplo, linfóci-tos), para o tratamento de (isto, em um amplo aspecto da invenção, tambéminclui a prevenção de (= contra profilaxia)) uma doença que responde à inibi-ção de atividade de proteína cinase, compreendendo uma quantidade de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, prefe-rivelmente que é eficaz para referida inibição, junto com pelo menos um por- tador farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para administração entérica, tais como nasal, rectal ou oral, ou pa-renteral, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente(especialmente um humano), que compreende uma dose eficaz do ingredi- ente farmacologicamente eficaz, sozinho ou junto com uma quantidade signi-ficante de um portador farmaceuticamente aceitável. A dose do ingredienteativo depende das espécies de animal de sangue quente, do peso corporal,da idade e da condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais,da doença a ser tratada e do modo de administração.
A invenção refere-se também a um método de tratamento parauma doença que responde à inibição de uma proteína cinase e/ou umadoença proliferativa, que compreende administrar uma (contra as doençasmencionadas) quantidade profilaticamente ou especialmenteterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I de acordo com ainvenção, ou um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo, umhumano, que, em razão de uma das doenças mencionadas, requer taltratamento. A dose de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a ser administrada a animais de sangue quente, porexemplo, humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferivel-mente é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, mais preferi-velmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.5 g, mais prefe-rivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg /pessoa/dia, dividida pre-ferivelmente em 1-3 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmotamanho. Geralmente, crianças recebem metade da dose de adulto.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. As composições farma-cêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma dedose unitária, tal como na forma de ampolas, frasconétes, supositórios, drá-geas, comprimidos e cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de proces-sos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confec-ção.
Um composto da Fórmula I pode também ser utilizado para auxi- liar na combinação com outros agentes anti-proliferativos. Tais agentes anti-proIiferativos incluem, porém não são limitados a, inibidores de aromatase;antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomeraseII; agentes ativos de microtúbulo; agente de alquilação; inibidores de histonadesacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular;inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; anti-metabólitos anti-neoplásicos; compostos de platina; compostos alvejan-do/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e também com-postos anti-angiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem ativi-dade proteína ou lipídeo fosfotase; agonistas de gonadorelina; anti-andro-gênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificado-res de resposta biológica; anticorpos anti-proliferativos; inibidores de hepa-ranase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomera-se; inibidores de proteassoma; agentes utilizados no tratamento de maligini-dades hematológicas; compostos que alvejam, diminuem, ou inibem a ativi-dade de inibidores de Flt-3; Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); e Ieucovo-rina.
O termo "inibidor de aromatase" como utilizado aqui refere-se aum composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dossubstratos androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respecti-vamente. O termo inclui, porém não está limitado a, esteróides, especial-mente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esterói-des, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilosta-no, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exe-mestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali-zado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN. Formestane podeser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-pio, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na formacomo é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX.Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializa-do, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR. Aminoglu-tetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializa-do, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN. Uma combinação dainvenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor dearomatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos re-ceptores de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiestrogênio" como utilizado aqui refere-se a umcomposto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor deestrogênio. O termo includes, porém não está limitado a, tamoxifen, fulves-trant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifen pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca regis-trada EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito em US4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comer-cializado, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX. Uma combina-ção da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é umantiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivosreceptores de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "anti-androgênio" como utilizado aqui refere-se a qual-quer substância que é càpaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios einclui, porém não está limitado à, bicalutamida (CASODEX), que pode serformulada, por exemplo, como descrito em US 4.636.505.
O termo "agonista de gonadorelina" como utilizado aqui inclui,porém não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Go-serelina é descrita em US 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo,na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZO-LADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito em US5.843.901.
O termo "inibidor de topoisomerase I" como utilizado aqui inclui,porém não está limitado a, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecian eseus análogos, 9-nitrocamptotecina e ò conjudado de camptotecinamacromolecular PNU-166148 (composto A1 no W099/ 17804). Irinotecanpode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecan pode seradministrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada HYCAMTIN.
O termo "inibidor de topoisomerase II" como utilizado aqui inclui,porém não está limitado a, as antraciclinas tal como doxorubicin (incluindoformulação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorubicina, epirubicina,idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, eas podofilotoxinas etopósido e tenipósido. Etopoósido pode ser administra-do, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar-ca registrada ETOPOPHOS. Tenipósido pode ser administrado, por exem-plo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registradaVM 26-BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrada, por exemplo, na for-ma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ADRI-BLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirubicina pode ser administrada, por exemplo,na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registradaFARMORUBICIN. Idarubicina pode ser administrada, por exemplo, na formacomo é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS.Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comer-cializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se a agentes deestabilização de microtúbulo, destabilização de microtúbulo e inibidores depolimerização de microtúbulo incluindo, porém não limitado a, por exemplo,paclitaxel e docetaxel, alcalóides de vinca, por exemplo, vinblastina,especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato devincristina, e vinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonas ederivados destes, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados destes.Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como écomercializado, por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada VINBLASTIN R.P. Sulfato de Vincristina pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada FARMISTIN. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, comodescrito em US 5.010.099. Também incluídos são os derivados de Epotilonaque são descritos em WO 98/10121, US 6.194,181, WO 98/25929, WO98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmentepreferidas são Epotilonas A e/ou B.
O termo "agente de alquilação" como utilizado aqui inclui, porémnão está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrossouréia(BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, naforma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CICLO-STIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é co-mercializada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
O termo "inibidores de histona deacetilase" ou "inibidores deHDAC" refere-se aos compostos que inibem a histona desacetilase e quepossuem atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos descritos no WO02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes. E também especialmente inclui ácido hidroxâmico dè subéroiia-nilida (SAHA).
O termo "antimetabólitos antineoplásicos" inclui, porém não estálimitado a, 5-fluorouracil (5-FU); capecitabina; gencitabina; agentes de des-metilação de DNA, tal como 5-azacitidina e decitabina; metotrexato; edatre-xato; e antagonistas de ácido fólico tais como pemetrexed. Capecitabina po-de ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada XELODA. Gencitabina pode ser administra-da, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada GEMZAR. Também incluído o anticorpo monoclonal trastuzu-mab que pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali-zado, por exemplo, sob a marca registrada HERCEPTIN.
O termo "composto de platina" como utilizado aqui inclui, porémnão está limitado à, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina.Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como écomercializada, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT.Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como écomercializada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN.
O termo "compostos alvejando/diminuindo uma atividade de pro-teína ou lipídeo cinase e outros compostos anti-angiogênicos" como utilizadoaqui inclui, porém não está limitado a: inibidores de proteína tirosina cinasee/ou serina e/ou tereonina ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo,:
a) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF-Rs);
b) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor de fator I de desenvolvimento tipo insulina (IGF-ÍR), especialmentecompostos que inibem o IGF-IR, tal como aqueles compostos descritos noWO 02/092599;
c) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília tirosina cinase receptora de Trk;d) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade odafamília tirosina cinase receptora de Axl;
e) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor c-Met;
f) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade demembros da família proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treonina cina-ses, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK e Ras/MAPK, ou famí-lia Pl(3) cinase, ou da família cinase relacionada com Pl(3)-cinase, e/oumembros da família cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmen-te aqueles derivados de estaurospórina descritos n'ò US 5.093.330, por e-xemplo, midostaurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo,UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosina; llmofosina; RO318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostosde isoquinolina compostos tais como aqueles descritos no WO 00/09495;FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K);
g) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade deuma proteína-tirosina cinase, tal como mesilato de imatinib(GLIVEC/GLEEVEC) ou trifostina. A trifostina é preferivelmente umcomposto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, especialmente um compostoselecionado da classe de benzilidenomalonitrilo ou classe de S-arilbenzeno-malonirilo ou bissubstrato quinolina de compostos, mais especialmentequalquer composto selecionado do grupo consistindo em Trifostina A23/RG-50810; AG 99; Trifostina AG 213; Trifostina AG 1748; Trifostina AG 490;Trifostina B44; enantiômero de Trifostina B44 (+); Trifostina AG 555; AG 494;Trifostina AG 556, AG957 e adafostina éster adamantílico de ácido (4-{[(2,5-diidroxifenil)metil]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina); e
h) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptora(EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tal comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de recep-tor de fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, prote-ínas ou anticorpos que inibem membros da família tirosina cinase receptorade EGF1 por exemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se aEGF ou ligando relacionados com EGF, e são em particular aqueles com-postos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especifica-mente descritos no WO 97/02266, por exemplo, o composto de ex. 39, ouem EP O 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722,EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688,WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto co-nhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839)e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo, trastu-zumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, erlotinib (Tarceva®), CI-1033,EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, ederivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritos no WO03/013541.
Outros compostos anti-angiogênicos incluem compostos tendooutro mecanismo para sua atividade, por exemplo, inibição de proteína oulipídeo não relacionada, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
Compostos que alveja, diminui ou inibe a atividade de umaproteína ou lipídeo fosfotase são, por exemplo, inibidores de fosfotase 1,fosfotase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo, ácido ocadáico ou um derivadodestes.
Compostos que incluem processos de diferenciação celular são,por exemplo, ácido retinóico, α- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ-tocotrienol.
O termo "inibidor de ciclooxigenase" como utilizado aqui inclui,porém não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tal como celecoxib(CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por- exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib.
O termo "inibidores de mTOR" refere-se aos compostos que ini-bem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade anti-proliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican®), CCI-779 e ΑΒΤ578.
O termo "bisphosphonates" como utilizado aqui inclui, porém nãoestá limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alen-drônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode seradministrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser administra-do, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar-ca registrada BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por e-xemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca regis-trada SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, naforma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AREDI-A®. "Ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma comoé comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. "Ácidoibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerci-alizado, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT. "Ácido risedrô-nico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado,por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL. "Ácido zoledrônico" podeser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-plo, sob a marca registrada ZOMETA.
O termo "inibidor de heparanase" como utilizado aqui refere-secompostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato deheparina. O termo includes, porém não está limitado a, PI-88.
O termo "modificador de resposta biológica" como utilizado aquirefere-se a uma Iinfocinaou interferons, por exemplo, interferon γ.
O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exem-plo, H-Ras, K-Ras1 ou N-Ras, como utilizado aqui refere-se aos compostosque alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exem-plo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557ou R115777 (Zarnestra).
O termo "inibidor de telomerase" como utilizado aqui refere-seaos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase.Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase sãoespecialmente compostos que inibem o receptor telomerase, por exemplo,telomestatina.
O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como utilizadoaqui refere-se aos compostos alvejam a atividade de metionina aminopepti-dase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metioninaaminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado deste.
O termo "proteasome inhibitor" como utilizado aqui refere-se aoscompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma.Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassomaIncluem, por exemplo, PS-341 e MLN 341.
O termo "inibidor de matriz metaloproteinase" ou ("inibidor deMMP") como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, inibidores pep-tidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetracicli-na, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat e seuanálogo oralmente biodisponível marimastat (BB-2516), prinomástat(AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211,MMI270B ou AAJ996.
O termo "agentes usados no tratamento de malignidades hema-tológicas" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, inibidores detirosina cinase tipo FMS, por exemplo, compostos alvejando, diminuindo ouinibindo a atividade de Flt-3; interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c)e bisulfan; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que alvejam, dimi-nuem ou inibem infoma cinase anaplásica.
O termo "compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativida-de de Flt-3" são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que ini-bem Flt-3, por exemplo, PKC412, midostaurin, um derivado de estaurospo-rina, SU11248 e MLN518.
O termo "HSP90 inhibitors" como utilizado aqui inclui, porém nãoestá limitado a,, compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade deATPase intrínsica de HSP90; degradando, alvejando, diminuindo ou inibindoas proteínas HSP90 clientes por meio de série de reação de ubiquitina pro-teassoma. Compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade instrísi-ca de ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anti-corpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamina;outros compostos relacionados à ageldanamicina; inibidores de radicicol eHDAC.
O termo "anticorpos antiproliferativos" como utilizado aqui inclui,porém não está limitado a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DMI,bevacizumab (Avastin®), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) eanticorpo 2C4.Por anticorpos entende-se, por exemplo, anticorpos monoclo-nais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multispecíficos formados depelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto queeles exibam a atividade biológica desejada.
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML),compostos de Fórmula I podem ser usados em combinação com terapias deleucemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas parao tratamento de AML. Em particular, compostos de Fórmula I podem seradministrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesiltransferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tal comoDaunorubicin, Adriamycin, Ara-C, VP-16, Tenipósido, Mitoxantrona,Idarubicin, Carboplatinum e PKC412.
A estrutura dos agents ativos indentificados por códigos núme-ros, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do com-pêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Pa-tentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications).
Os compostos acima mencionados, que podem ser usados emcombinação com um composto da Fórmula I, podem ser preparados e admi-nistrados como descrito na técnica tal como nos documentos acima citados.
Um composto da Fórmula I pode também ser usado para auxiliarem combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, aadministração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto de Fórmula I pode em particular ser usado comum radiosensilizante, especialmente para o tratamento de tumores que exi-bem pouca sensibilidade à radioterapia.
Por "combinação", entende-se uma combinação fixa em umaforma de dosage unitária, ou um kit de partes da administração combinadaonde um composto da Fórmula I e um parceiro de combinação podem seradministrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente den-tro de intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros decombinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico, ouqualquer combinação destes.
Compostos preferidos da Fórmula I (que são também preferidospara composições farmacêuticas, métodos e úsos de acordo com a inven-ção), tautômeros e/ou sais destes podem ser deduzidos das reivindicaçõesdependentes que são incorporadas aqui por referência.
A invenção refere-se especialmente aos compostos da Fórmula Icomo mencionados nos exemplos, tautômeros destes e/ou sais farmaceuti-camente aceitáveis destes.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem limi-tar o escopo desta.Exemplos
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outro mo-do indicado, as reações ocorrem em temperatura ambiente sob atmosfera deN2.
Os valores de Rf que indicam a relação da distância movida por cada subs-tância à distância movida pela frente eluente são determinados sobre placasde camada fina de sílica gel (Merck, Darmstadt, Alemanha) por cromatogra-fia de camada fina usando os respectivos sistemas de solvente designados.Abreviações:
Anal. análise elementar (para átomos indicados, diferença entre valorcalculado e medido El-0,4%)aq. aquoso
brine solução saturada de NaCI em água
celite Celite® (auxiliar de filtragem com base em terra diatomácea; Ce-Iite Corporation, Lompoc, USA)conc. concentrado
DIPE diisopropil-éter
DMAP dimetilaminopiridinã
DMEU 1,3-dimetil-2-imidazolidinona
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
ether dietiléter
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol "
eq. equivalente
Ex. Exemplo
h hora(s)
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
Hyflo Hyflo Super Cel® (auxiliar de filtragem com base em terra dia-
tomácea; obtenível de Fluka1 Buchs, Switzerland)HV alto vácuo
I litro (s)
Me metila
MeOH metanol,min minuto(s)
m.p. ponto de fusãoMPLC cromatografia líquida de media pressão
- sistema Combi Flash: Sistema: Combi Flash Companion de Isco, Inc.;Columns: coluna flash RediSep0, Teledyne Isco, carregada com 4 g, 12 g,40 g ou 120 g de SiO2; aplicação a coluna: qualquer mistura é dissolvidacomo uma solução concentrada em eluente, ou uma solução da mistura éconcentrada junto com SiO2 a vácuo e aplicada como pó)
- sistema Gilson: Nucleosil C18 de fase reversa (H20/CH3CN + TFA), geral-mente produto obtido como base livre após neutralização com espectro demassa de NaHCO3
MSNMP N-metil-pirolidona
Ph fenila
anidrido propilfosfônico: 2,4,6-tripropiM ,3,5,2,4,6-trioxatrifoforinano-2,4,6-trióxido [68957-94-8]; 50% em DMF
Rf relação de fronts (TLC)
rt temperatura ambiente
sat. saturado
THF tetraidrofurano (destilado de Na/benzofenona)
TFA ácido trifluoroacético
TLC cromatografia de camada fina
tpet tempo de retenção (HPLC)
Condições de HPLC:
Gradiente linear 20-100% de CH3CN (0,1% de TFA) e H2O (0,1% de TFA)em 13 minutos + 5 minutos 100% de CH3CN (0,1% de TFA); detecção em215 nm, taxa de fluxo 1 ml/minuto a 25 ou 30°C. Coluna: Nucleosil 120-3C18 (125 χ 3,0 mm).
Anilinas usadas como Anilinas mais respectivas são comercialmente dis-extratos: poníveis ou descritas como no WO 03/099771, WO 05/051366 ou WO 05/063720 ou podem ser preparadas analogamente aos derivados exempli- ficados aqui.
Exemplo 1: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de 294 mg (0,91 mMol) (3-trifluorometil-fenil)-amidade ácido 6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (Etapa 1,3), 149 mg (1,00mMol) 2,4-diclorpirimidina e 426 mg (2,0 mMol) K3PO4 em 5 ml de NMP éagitada durante 20 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional édiluída com CH2CI2 e 5% de ácido cítrico em água , a fase aquosa separadae extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas são lavadas com água e sal-moura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de coluna (SiO2;CH2CI2 CH2CI2/EtOAc 99:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+= 435;TLC(CH2CI2/EtOAc 49:1): Rf = 0,66.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 1.1: Éster etílico de ácido 6-benzilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
A uma solução de 0,98 g (4.73 mMol) de éster etílico de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico [veja preparação: J. Am. Chem. Soe.97 (1974), 7305] em 100 ml de acetona, 545 μΙ (4,73 mMol) de benzilcloreto,3,08 g (9,46 mMol) de Cs2CO3 sob 10 mg de Nal são adicionados. Em se-guida a mistura é agitada durante 2 horas em rt e 5 horas a 56°C. A misturareacional é diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separada e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, se-cadas (Na2SO4) e concentradas após adição de 10 g de SiO2. O pó resultan-te é colocada sobre o topo de uma coluna de cromatografia (SiO2) e o com-posto título eluído com hexan/EtOAc 9:1 8:2 7:3: MS: [M+1]+= 298;TLC(hexano/EtOAc3:1): Rf = 0,54.
Etapa 1.2: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-benzilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
Em um vaso secado, 99 μΙ (0,79 mMol) de 3-trifluorometil-anilinasão dissolvidos em 14 ml de tolueno e resfriados para 10°C. Em seguida 1,2 ml de Me3AI (2 M em tolueno; 2,4 mMol) são adicionados por meio de serin-ga. Após 1 hora em temperatura ambiente, uma solução de 236 mg (0,79mMol) de éster etílico de ácido 6-benzilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico em3 ml de THF é adicionada e a mistura reacional agitada durante 25 minutosem um banho de óleo a 110°C. A solução é resfriada em gelo e hidrolizadacom 30 ml de um NH4CI saturado. Após 15 minutos agitando, EtOAc e Celitesão adicionados. A mistura é filtrada através de Celite, o sólido lavado comEtOAc e água, a fase aquosa separada do filtrado e extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas são lavadas com água e salmourar secadas (Na2SO4) econcentradas. A cristalização de EtOAc/hexano fornece o composto título:MS: [M-1]=411; TLC(hexano/EtOAc 3:1): Rf = 0,51.
Etapa 1.3: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílicoHidrogenação de 202 mg (0,49 mMol) de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-benzilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico dissolvido em 6 mlde THF na presença de 70 mg de Pd/C (10%, Engelhard 4505), filtragem,concentração do filtrado e trituração de hexano fornece o composto título:MS: [M-1 ] = 321; TLC(hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,51.Método Alternativo:
Etapa 1.1*: éster etílico de ácido 6-trisopropilsilanilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
A uma solução de 0.80 g (3.86 mMol) de éster etílico de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico [veja preparação: J. Am. Chem. Soe.97 (1974), 7305] em 8 ml de DMF, 1,16 g (17 mMol) de imidazol e2,15 ml declortrisopropilsilano (95%; 9,7 mMol) são adicionados. Após 50 minutos, amistura é despejada em água gelada e extraída duas vezes com EtOAc. Asfases orgânicas são lavadas com 10% de solução de ácido cítrico, 2x água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de coluna(SiO2; hexano/EtOAc 29:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+ = 364;TLC(hexano/EtOAc 9:1): Rf = 0,5.
Etapa (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1.2*: 6-trisopropilsilanilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
Em um vaso secado, 207 μΙ (1,66 mMoJ) de 3-trifluorometil-
anilina são dissolvidos em 28 ml de tolueno e resfriada para 10°C. Em se-guida 2,5 ml de Me3AI (2 M em tolueno; 5,0 mMol) são adicionados por meiode seringa. Após 1 hora em temperatura ambiente, uma solução de 602 mg(1,66 mMol) de éster etílico de ácido 6-trisopropilsilanilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico em 6 ml de THF é adicionada e a mistura reacional agitada du-rante 30 minutos em um banho de óleo a 110°C. A solução é resfriada emgelo e hidrolizada com 70 ml de um NH4CI saturado. Após 15 minutos agi-tando, EtOAc e Celite são adicionados. A mistura é filtrada através de Celite,o sólido lavado com EtOAc e água, a fase aquosa separada do filtrado e ex-traída com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmou-ra, secadas (Na2SO4) e concentradas, produzindo o composto título comoum óleo: MS: [M-1] = 477; TLC(hexano/EtOAc 19:1): Rf = 0,30.Etapa 1.3*: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
5,5 ml de uma solução a 1m de Bu4NF em THF são adicionadosa uma solução de 1,045 g (2,18 mMol) de (3-trifluorometil-fenil)-amida deácido 6-trisopropilsilanilóxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico dissolvido em 25ml de THF. Após 55 minutos, a solução é concentrada a vácuo, o resíduo re-dissolvido em água e EtOAc, a camada aq. separada e extraída duas vezescom EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas duas vezes com água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Trituração em hexano forneceo composto título.
Exemplo 2: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Hidrazino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
25 mg (0,058 mMol) de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico são dissolvidos em 2 ml deTHF. Em seguida 9,2 μΙ (0,19 mMol) hidrato de hidrazina são adicionadosem 3 porções durante um período de 24 horas fornecendo o composto título:MS: [M+1]+= 431; HPLC: W= 12,9.
Exemplo 3: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metilamino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
50 mg (0,115 mMol) de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico são dissolvidos em 5 ml deTHF. Eni seguida 250 μΙ metilamina (2 M em THF; 0,50 mMol) são adiciona-dos e a solução é agitada em um tubo selado durante 20 horas. A mistura édiluída com água e EtOAc1 a camada aq. separada e extraída com EtOAc.As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas(Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (fase reversa; Gilson) fornece ocomposto título: MS: [M+1]+= 430; HPLC: W= 14,0.
Exemplo 4: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(pirimidin-4-ilóxi)-bénzo[d]isoxazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em um vaso secado, 46 μΙ (0,35 mMol) 4-fluoro-3-trifluorometil-anilina são dissolvidos em 6 ml de tolueno e resfriada para 10°C. Em segui-da 550 μΙ Me3AI (2 M em tolueno; 1,1 mMol) são adicionados por meio deseringa. Após 1 hora em temperatura ambiente, uma solução de 101 mg(0,35 mMol) de éster etílico de ácido 6-(pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico em 1,25 ml de THF é adicionada e a mistura reacional agitadadurante 25 minutos em um banho de óleo a 110°C. A preparação como des-crita na etapa 1,2 fornece o composto título: MS: [M-1] = 419; Anal.: C,H,N,F.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 4.1: éster etílico de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
Uma suspensão de 2.7 g (18,1 mMol) de 2,4-dicloropirimidina,4,12 g (19,9 mMol) de éster etílico de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico [veja preparação: J. Am. Chem. Soe. 97 (1974), 7305] e 8,45 g(39,8 mMol) K3PO4 em 90 ml de NMP é agitada durante 22 horas em tempe-ratura ambiente. Em seguida a mistura é diluída com 0,5 I CH2CI2 e 0,9 I de20 uma solução de ácido cítrico a 5%. A fase orgânica é separada, lavada comágua e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. Cromatografia de coluna(SiO2; CH2CI2) fornece o composto título: MS: [M+1]+ = 320;TLC(CH2CI2/EtOAc 49:1): Rf = 0,42.
Etapa 4,2: éster etílico de ácido 6-(pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
300 mg (0,938 mMol) de éster etílico de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico em 3 ml de DMF e 262 μΙ(1,88 mMol) de Et3N são hidrogenados na presença de 120 mg de Pd/C(10%; Engelhard 4505). O catalisador é filtrado, o filtrado concentrado, o re-tris(dibenzilidenaceton)dipaládio(0), 603 mg de éster terc-butílico de ácidocarbâmico e 2,1 g de Cs2CO3 são adicionados e a agitação continuou duran-te 5 horas. Em seguida a mistura resfriada é despejada em EtOAc e água, acamada aq. separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas sãolavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentrada junto com 8g de SiO2- O pó resultante é colocado sobre o topo de uma coluna de croma-tografia (SiO2; CH2CI2) e o composto título eluído com CH2CI2 ->CH2CI2/EtOAc 4:1: MS: [M+1 ]+ = 401; HPLC: W =15,4.Exemplo 6: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
Hidrogenação de 51 mg (0,11 mMol) de (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amidade ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico(Etapa 6,3) em 10 ml de THF e 46 μΙ (0,33 mMol) Et3N na presença de duasporções de 0,1 g de Pd/C (10%; Engelhard 4505) durante 36 horas, filtra-gem, concentração dp filtrado e cromatografia (Combi Flash; CH2CI2/hexano2:3 CH2CI2 CH2CI2/éter 7:3) fornece o composto título: ponto de fusão:237-239°C; MS: [M+1]+= 450. —
O material de partida é preparado como segue:Etapa 6,1: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-metóxi-ben-zo[d]isotiazol-3-carbox ílico
209 mg (1,00 mMol) de ácido 6-metóxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (veja preparação: WO 2004/029050, Procedure N), 269 mg (1.5mMol) de 4-fluoro-3-trifluorometil-anilina e 1,4 ml (10 mMol) de Et3N são dis-solvidos em 5 ml de DMF seco e secados em um banho de gelo. Em segui-da uma solução de 1,17 ml (50% em DMF; 2,0 mMol) de anidrido propilfos-fônico é adicionada. A mistura é agitada durante 15 horas em temperaturaambiente, quando outros 0,58 ml de anidrido propilfosfônico são adiciona-dos. Após 2 horas, a mistura reacional é despejada em água e EtOAc, a faseaquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicassão lavadas duas vezes com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e parcial-mente concentradas. Adição de precipitados de hexano o composto título:ponto de fusão: 157°C; MS: [M-Flj+= 371.
Etapa 6.2: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
Uma suspensão de 252 mg (0,68 mMol) de (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-metóxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílicoem 15 ml de CH2CI2 é resfriada em um banho de gelo, em seguida 20 ml deuma solução a 1m de BBr3 em CH2CI2 são adicionados. A suspensão é agi-tada durante 3 dias a 45°C, a solução resultante é resfriada, despejada emágua e EtOAc, a camada aq. é separada e extraída duas vezes com EtOAc.As camadas orgânicas são lavadas duas vezes com água e NaHC03 sat.,secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; aceto-na/hexano 1:95 2:3) fornece o composto título: MS: [M-1] = 355;TLC(hexano/acetona 2:1): Rf = 0,46.
Etapa 6.3: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
Uma mistura de 72 mg (0,44 mMol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina, 143 mg (0,40 mMol) de (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isotiazol-3-carbox|!jco e 280.mg (1,32mMol) de K3PO4 em 2 ml de NMP é agitada durante 6 horas a 70°C. Em se-guida a mistura é diluída com EtOAc e água, a camada aq. separada e ex-traída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas são lavadas duas vezescom água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia(Combi Flash; CH2CI2 CH2CI2/EtOH 9:1) fornece o composto título: MS:[M-1] = 482/484; TLC(CH2CI2): Rf = 0,12.
Exemplo 7: [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi).-benzo[d]isotiazol-3-carboxílicoUma solução de 296 mg (0,513 mMol) de[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico e 1,44 ml (10,3 mMol) de Et3N em 25 mlde THF é hidrogenada na presença de 298 mg de Pd/C 10%. To drive a rea-ção to completion, em seguida o catalisador é filtrado, outra porção de 298mg de Pd/C 10% é adicionada e a hidrogenação continuou. A mistura é fil-trada através de Celite, o filtrado diluído com uma solução de NaHCO3 e E-tOAc, a camada aq. separada e extraída duas vezes com EtOAc. As fasesorgânicas são lavadas duas vezes com água e salmoura, secadas (Na2SO4)e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; CH2Cl2/MeOH/concNH3aq 95:4:190:10:1) fornece o composto título: ponto de fusão: 215-217°C; MS:[M+1]+= 544.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 7.1: [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido6-metóxi-benzo[d]isotiazoi-3-cãrbBxíÍico
Preparado analogamente à etapa 6,1 de 2,0 g (9,57 mMol) deácido 6-metóxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico, 3.9 g (14,3 mMol) de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-anilina, 13,3 ml (95,7 mMol) de Et3Ne 11,17 ml (50% em DMF; 19,1 mMol) anidrido propilfosfônico em 100 ml deDMF seco: ponto de fusão: 156°C; MS: [M+1]+=465.Etapa 7.2: [4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido6-hidróxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
1,923 g (4,14 mMol) de [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-metóxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílicoem 120 ml de uma solução a 1m de BBr3 em CH2CI2 são agitados durante16 horas a 45°C. Em seguida a solução é despejada em água e EtOAc, acamada aq. é neutralizada com Na2CO3, separada e extraída duas vezescom EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas duas vezes com água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de fase reversa(sistema Gilson) fornece o composto título: MS: [M-1] = 451; HPLC: \Ret =11,6.
Etapa 7.3: [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
Preparado como descrito no Etapa 6,3 de 401 mg (2,45 mMol)de 2-amino-4,6-dicloropirimidina, 785 mg (1,74 mMol) de [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-hidróxi-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico e 1.5 g (7,1 mMol) de K3PO4 em 45 ml deNMP: MS: [M+1]+= 578/580; HPLC: W= 14,9.
Exemplo 8: éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbomoil]-benzo[d]isothiazol-6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Pode ser preparado analogamente como descrito no Ex. 11 de[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (Ex. 7) e metilcloro-formiato em CH2CI2 e piridina.
Exemplo 9: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em um vaso secado, 108 mg (0,60 mMol) de 4-fluoro-3-trifluorometil-anilina são dissolvidos em 10 ml de tolueno e resfriados para10°C Em seguida 900 μl de Me3AI (2 M em tolueno; 1,8 mMol) são adicio-nados por meio de seringa. Após 1 hora em temperatura ambiente, umasuspensão de 171 mg (0,599 mMol) de éster metílico de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico (Etapa 9,6) em 5 riil de THF é adi-cionada e a mistura reacional é agitada durante 40 min em um banho de ó-leo de 110°C. A solução é resfriada em gelo e hidrolizada com 20 ml de umNH4CI saturado. Após 10 min de agitação, a mistura é filtrada através deCelite, o sólido lavado extensivamente com EtOAc e água, a fase aquosaseparada do filtrado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são lava-das com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografiade coluna (SiO2; EtOAc) e cristalzação de EtOAc/hexano 1 :Ί fornece o com-posto título: MS: [M+1]+= 433; TLC(hexano/ EtOAc 1:9): Rf = 0,22.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 9.1: 6-trisopropilsilanilóxi-benzofuran-3-ona
A uma solução de 9,8 g (65.3 mMol) de 6-hidróxi-2H-benzofuran-3-ona em 80 ml de DMF, 10,6 g (157 mMol) de imidazol e 16,6 ml (78.3mMol) cloro-trisopropilsilano são adicionados gota a gota. Após 1 h, amistura é despejada em 300 ml de EtOAc e 300 ml de água, A fase aquosaé separada e extraída com 3 χ 100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas sãolavadas 4 vezes com 10% de solução de ácido cítrico, salmoura e secadas(Na2SO4). Ern seguida carvão vegetal é adicionado. Filtragem, concentração,,e secagem (10 mbar, 65-85°C) fornece o composto título oleoso: MS: [M+1]+= 307; TLC(hexano/EtOAc 2:1): R, = 0,61.
Etapa 9.2: éster de 6-trisopropilsilanilóxi-benzofuran-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
A uma solução gelada de 22,9 g (74,7 mMol) de 6-trisopropilsilanilóxi-benzofuran-3-ona em 300 ml de CH2CI2, 19,1 ml (164mMol) de 2,6-lutidina são adicionados, seguidos gota a gota por 17,6 ml(82,2 mMol) de anidrido de ácido trifluormetanossulfônico. Após 10 min, amistura é aquecida até 15°C durante 20 minutos e em seguida concentradasobre o evaporador à rotação a vácuo. O resíduo é re-dissolvido em CH2CI2e junto com 100 g de SiO2 concentrado novamente. O pó resultante é colo-cad imediatamente sobre o topo de uma coluna de cromatografia (hexa-no/EtOAc 99:1) e o composto título eluído com hexano/EtOAc 99:1 como umóleo: MS: [M+1]+= 439; TLC(hexano/ EtOAc 19:1): Rf = 0,51.
Etapa 9.3: éster metílico de ácido 6-trisopropilsilanilóxi-benzofuran-3-carboxílico
Uma mistura de 256 mg (1,14 mMol) de Pd(OAc)2 e 517 mg(1,25 mMol) de 1,3-bis-(difenilfosfino)-propano em 96 ml de DMF e 72 ml deMeOH é agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de Ar em umautoclave. Em seguida 10 g (22,8 mMol) de éster de 6-trisopropilsilanilóxi-benzofuran-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico e 7 ml (50 mMol) deEt3N são adicionados à solução. A autoclave é selada, uma atmosfera deCO de 8 bar é aplicada, e a mistura é aquecida até 70°C durante 5 horas.Após resfriamento para rt, a mistura é filtrada através de Celite, o sólidolavado com MeOH e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo é re-dissolvido em 400 ml de EtOAc e lavado com 4 porções de água e salmoura.A fase orgânica é secada (Na2SO4). Carvão vegtal é adicionado, a misturafiltrada e o filtrado concentrado. Cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2)fornece o composto título como um óleo: MS: [M+1]+ = 349;TLC(hexano/EtOAc 19 :1): Rf = 0,33.
Etapa 9.4: éster metílico de ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico17,9 g (51,4 mMol) de éster metílico. de ácido 6-..trisopropilsilanilóxi-benzofuran-3-carboxílico são dissolvidos em 200 ml deDMF. Em seguida 34 g (108 mMol) de triidrato de tetrabutilamoniofluoretosão adicionados. Após 30 min, a mistura é despejada em 400 ml de EtOAc e600 ml de água, A fase aquosa é separada e extraída 3 vezes com EtOAc.As camadas orgânicas são lavadas 4 vezes com água, salmoura e secadas(Na2SO4). Em seguida carvão vegtal é adicionado e a mistura filtrada. A con-centração parcial do filtrado fornece o composto título cristalino, que é filtra-do e lavado com éter e hexano: ponto-de fusão: 200-201 °C. Mais produtopode ser isolado do filtrado pela adição de 280 g de SiO2, concentração, a-plicação a uma coluna de cromatografia (SiO2; hexano/EtOAc 3: 1) e eluiçãocom hexano/EtOAc 3:1.
Etapa 9.5: éster metílico de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-73
benzofuran-3-carboxílico
Uma mistura de 6.20 g (32,3 mMol) de éster metílico de ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-cafboxílico, 8,5 g (51,8 mMol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina e 14,2 g (67 mMol) de K3PO4 em 250 ml de NMP é agitadadurante 3,5 horas a 60°C. Em seguida a mistura é despejada em 1 I EtOAc e1 I água, a camada aq. separada e extraída 3 vezes com EtOAc. As fasesorgânicas são lavadas com água e salmoura e secadas (Na2SO4). Em se-guida carvão vegtal é adicionado, a mistura filtrada e o filtrado concentrado.Trituração de éter fornece o composto título: ponto de fusão: 213-214°C.Mais produto pode ser obtido do filtrado por cromatografia de coluna (SiO2;hexano/EtOAc 2:1) como descrito na Etapa 9.4.
Etapa 9,6: éster metílico de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico
Uma solução de 9,2 g (28,8 mMol) de éster metílico de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico e 23,4 ml (0,29Mol) de piridina em 1 I THF é hidrogenada na presença de 3,9 g de 10% dePd/C durante 5 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de celitee carvão vegetal, o sólido lavado extensivamente com THF e MeOH e ofiltrado concentrado. O resíduo é agitado com 400 ml de EtOAc e 200 ml deágua. Filtragem-da suspensão e lavagem com água e .EtOAc produz ocomposto título: ponto de fusão: 194-196°C; MS: [M+1]+= 286. A camadaaq. é separada do filtrado e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicassão lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas.Trituração de éter e EtOAc produz mais do composto título.
Exemplo 10: Os derivados seguintes são obtidos analogamente ao Ex. 9.
<formula>formula see original document page 73</formula>
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>1) EtOAc/hexano 9:1; 2) EtOAc; 3) CH2Cl2ZMeOH/concNH3aq 90:10:1
<formula>formula see original document page 75</formula>
Exemplo 11: éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbomoil]-benzofuran-6-ilóxi}^irimidin-2-il)-carbâmiem 1 ml de CH2CI2 é adicionada a 289 mg (0,55 mMol) de [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico (Ex. 10j) dissolvidos em 2,3 ml de CH2CI2 e2,3 ml de piridina . Após 30 min, a mistura é concentrada a vácuo, o resíduore-dissolvido em EtOAc e uma solução deNaHC03 diluída, a fase aquosaseparada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas sãolavadas com água e. salmoura, secadas (Na2SO4), tratadas com carvãovegtal e concentradas. Trituração com EtOAc e éter fornece o compostotítulo: ponto de fusão: 222-223°C; Anal. (+0,3 H2O): C,H,N1F1O; IR: 1743 cm'1 (carbamato), 1682 cm'1 (amida), 1537 cm'1 (amida).
Exemplo 12: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de 124 mg (1,31 mMol) de cloroformiato de metila
Em um vaso secado, 66 mg (0,41 mMol) de 3-trifluorometil-anilina são dissolvidos em 7 ml de tolueno desgasificado e resfriados para10°C. Em seguida 650 μl de Me3AI (2 M em tolueno; 1,3 mMol) são adicio-nados por meio de seringa. Após 45 minutos em temperatura ambiente, umasolução de 100 mg (0,317 mMol) de éster etílico de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (Etapa 12,5) em 2,5 ml de THFsão adicionados e a mistura reacional é agitada durante 40 min em um ba-nho de óleo de 110°C. A solução é resfriada em um banho de gelo e hidroli-zada com 15 ml de um NH4CI saturado. Após 10 min de agitação, a misturaé filtrada através de Celite1 o sólido lavado extensivamente com EtOAc eágua, a fase aquosa separada do filtrado e extraída com EtOAc. As cama-das orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e con-centradas. Cromatografia de coluna (SiO2; EtOAc/ hexano 9:1) e cristaliza-ção de CH2CI2/hexano fornece o composto título: MS: [M+1]+ = 431;TLC(EtOAc/hexano 9:1): R, = 0,24.
O material de partida é preparado como segue :
Etapa 12,1: éster etílico de ácido 3-metóxi-fenila sulfanil)-2-oxo-propiônico
28 g (0,20 Mol) de 3-metoxitiofenol são dissolvidos em 115 ml depiridina e resfriados para 5°C. Em seguida 25 ml (0,20 Mol) de bromopiruva-to de etila são adicionados gota a gota durante 40 min. A solução amarela éagitada durante 30 minutos a 5-8°C, em seguida 250 ml de 4 N de HQI sãoadicionados (pH = 6). Após diluição com 300 ml de éter, a camada aq. é se-parada, acidificada com 4 N de HCI para pH ~ 4 e extraída com 150 ml deéter 3 vezes. As fases orgânicas são lavadas com 3 porções de 1 N de HCI,água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Este produto cru é uti-lizado como tal na Etapa 12,2.
Etapa 12.2: éster etílico de ácido 6-metóxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
306 g de ácido polifosfórico (Riedel-de-Haen 04101) são aqueci-dos até 70°C. Em seguida 250 ml de clorbenzeno são adicionados, seguidospor uma solução de 50,5 g (0,2 Mol) de éster etílico de ácido 3-(3-metóxi-fenila sulfanil)-2-oxo-propiônico cru em 280 ml de clorbenzeno. A mistura éaquecida até 112°C durante 4 h. da mistura quente 2-fásica resultante, acamada superior amarela amarronada é absorvida. A camada inferior escuraé extraída por 3 porções de 250 ml de tolueno em ebulição. A camada supe-rior e os 3 extratos de tolueno são combinados e concentrados a vácuo(—►cru 1). O resíduo da fase inferior escura é hidrolizado em 7 I água. A ex-tração com 2 porções de CH2Cb fornece mais material (-»cru 2). Ambas asbateladas (cru 1 & 2) são combinadas e diluídas com CH2CI2, água e NaH-CO3 saturada. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com CH2CI2.As camadas orgânicas são lavadas duas vezes com água e salmoura, seca-das (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de coluna (SiO2; héxa-no/CH2CI2 9:1 —> 7:3 —» 1:1) e cristalização de hexano a -20°C fornece ocomposto título: ponto de fusão: 68-69°C; TLC(hexano/acetona 4:1): Rf =0,47.
Etapa 12.3: éster etílico de ácido 6-hidróxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
A uma solução de 4,72 g (20 mMol) de éster etílico de ácido 6-metóxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico em 200 ml de CH2CI2 a -10°C, 40 ml deuma solução em 1m de BBr3 em CH2CI2 são adicionados por meio deseringa durante 12 min. A solução é agitada durante 3,5 horas a -10 a 0°C,em seguida diluída com 600 ml de EtOAc e despejada em 450 ml de umamistura de NaHCO3 sat. e gelo. Após 5 minutos, a camada aq. é separada eextraída 3x com 120 ml de EtOAc. As fases orgânicas são lavadas com águae salmoura, secadas (Na2SO4) e após adição de SiO^ concentradas. O póresultante é colocado sobre o topo de uma coluna de SiO2 e o compostotítulo eluído com hexan/EtOAc 4:1: ponto de fusão: 128-129°C;TLC(hexano/EtOAc 4:1): R, = 0,18.
Etapa 12.4: éster etílico de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
Uma mistura de 2,563 g (11,5 mMol) de éster etílico de ácido 6-hidróxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, 3,06 g (18,5 mMol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina e 5,15 g (23 mMol) de K3PO4 em 87 ml de NMP é agitadadurante 1,5 horas a 60°C. Em seguida a mistura é despejada em EtOAc eágua, a camada aq. separada e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases or-gânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentra-das. Trituração em éter e filtragem fornece o composto título: ponto de fusão:178-179°C; TLC(hexano/EtOAc 2:1): R, = 0.27. Mais produto pode ser obtidodo filtrado por cromatografia de coluna (SiO2; hexano/EtOAc 3:1).
Etapa 12.5: áster etílico de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tio-feno-3-carboxílico
Uma solução de 3.70 g (10,6 mMol) de éster etílico de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico em 300 ml deTHF e 8,68 ml (108 mMol) de piridina é hidrogenada na presença de 3,0 gde Pd/C (10%; adicionados em 3 porções durante 23 h). A mistura é filtradae o sólido lavado extensivamente com MeOH. A massa de filtro aindacontém produto e é então agitada em EtOAc e água. A camada de EtOAcseparada é lavada duas vezes com água, adicionada ao filtrado econcentrada. O resíduo é re-dissolvido em 300 ml de EtOAc e 50 ml deMeOH. Em seguida água é adicionada, a camada aq. separada e extraída4x com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura,secadas (Na2SO4) e concentradas junto com 21 g de SiO2. O pó resultante écolocado sobre o topo de uma coluna de SiO2 e o composto título eluídocom EtOAc/hexano 9:1: ponto de fusão: 144-145°C; TLC(EtOAc/hexano9:1): R, = 0,27.
Exemplo 13: Os derivados seguintes são obtidos analogamente ao Ex. 12.
<formula>formula see original document page 78</formula>
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
1) EtOAc/hexano 9:1; 2) EtOAc; 3) CH2CI2/MeOH/conc-NH3aq· 90:10:1<formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 14: éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbomoil]- benzo[b]tiofeno-6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico
piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (Ex. 13k) e metilclorofprmiato emCH2CI2 e piridina: ponto de fusão: 205-206°C; Anal. (+0,3 H2O):C1H1N1S1F1O.
Exemplo 15: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-
ilóxi)-pirazol[1,5-a]piridina -3-carboxílico
27 mg (0,064 mMol) de (3-trifluorometil-fenil)-amida
<formula>formula see original document page 80</formula>
de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-pirazol[1,5-a]pindina-3-carboxílico são dissolvidos em 2 ml de THF e submetidos a hidrogenaçãosobre Pd-C (Engelhardt 4045) durante 2 horas em temperatura ambiente. Amistura reacional é preparada por filtragem e concentrada para fornecer ocomposto título como um sólido branco: ponto de fusão: 102-104°C; MS:[M+1]+= 415.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 15.1: 3-benzilóxi-piridina
9,5 g (10 mMol) de 3-hidróxi-piridina e 9,45 ml (10 mMol) benzil-cloreto são dissolvidos em 50 ml de CH2CI2 em temperatura ambiente. 0,5 gde Adogen 464° (Aldrich 63393-96-4) são adicionados seguidos por adiçãode 50 ml de solução de NaOH aq. gota a gota (40%peso). A solução amare-la resultante é agitada durante a noite, levando a formação de um precipita-
Preparado analogamente como descrito no Ex. 11 de [4-(4-metil-do branco. Os insolúveis são filtrados e o filtrado é diluído com CH2CI2 eH2O. As fases são separadas e A fase aquosa é repetidamente extraída comCH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados, concentrados e oproduto cru residual é purificado por cromatografia flash (SiO2,CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer o composto título como um óleo amarelo:MS: [M+1]+ = 186; 1H MNR (CDCI3): δ ppm 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,55-7,38 (m, 5H), 7,30-7,19 (m, 2H), 5,17 (s, 2H).
Etapa 15.2: etil-O-mesitilenossulfonilacetoidroxamato
Preparado de acordo com procedimento lit. (Tet. Lett. 1972, 40 ,4133-4135). 15 g (68.6 mMol) mesitilen-2-sulfonilcloreto e 10,5 ml (75,5mMol) de trietilamina são dissolvidos em 80 ml de DMF. A solução é resfria-da para 0°C em um banho de gelo e 7,1 g (68,6 mMol) de etil-N-hidroxiacetimidato são adicionados em pequenas porções. A mistura reacio-nal é subseqüentemente agitada durante 3 h em temperatura ambiente, fil-trada e concentrada. O resíduo é primeiro lavado com éter e em seguidasubmetido à preparação aq. com Et0Ac/H20. Os Extratos orgânicos combi-nados são secados e concentrados para fornecer o composto título comoóleo amarelo: MS: [M+1]+= 286; 1H MNR (CDCI3): δ ppm 7,00 (s, 2H), 3,98(q, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
Etapa 15.3: O-mesitilenossulfonilacetoidroxilamina
Preparado de acordo com procedimento lit. (Tet. Lett. 1972,40,4133-4135). 7,85 g (28,1 mMol) de etil-O-mesitilenossulfonilacetoidroxamatosão adicionados a 50 ml de ácido perclórico (60%, Fluka 77232) e agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. A reação é em seguida concen-trada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como um póbranco: MS: [M+1]+= 217; 1H MNR (CDCI3): δ ppm 7,02 (s, 2Η), 6,61 (bs,2H, NH2), 2,62 (s, 6H), 2,39 (s, 3H).
Etapa 15,4: 2,4,6-trimetil-benzenossulfonato-1-amino-3-benzilóxi-piridinio
8,75 g (40,6 mMol) de O-mesitilenossulfonilacetoidroxilamina e4,2 g (22,7 mMol) de 3-benzilóxi-piridina são dissolvidos em 70 ml de CH2CI2e agitados durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional édiluída com éter levando a precipitação do produto que é isolado por filtra-gem, lavado com éter e secado para fornecer o composto título como um póbranco: 1H MNR (CDCI3): ( ppm 9,01 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,41(d, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 5 H), 6,84 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,22 (s,3H).
Etapa 15.5: éster metílico de ácido 6-benziloxipirazol[1,5-a]piridina -3-carboxílico
3,2 g (8 mMol) de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonato-1-amino-3-benzilóxi-piridinio são dissolvidos em 15 ml de CHCI3 e resfriados para 0°C.1,6 g (12 mMol) de K2C03 (puriss>99%, Fluka 60109) e 1,3 ml (16 mMol) depropiolato de metila são adicionados e a mistura é agitada em rt durante 18h. É preparada por filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida.O produto cru restante é purificado por cromatografia flash (Si02; 120 g decoluna, hexanos/EtOAc, gradiente 0-30% de EtOAc) para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo: MS: [M+1]+ = 283; 1H MNR(CDCI3): ( ppm 8,39 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,59-7,39 (m, 5H),7,25 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Etapa 15.6: éster metílico de ácido 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridina -3-carboxílico
101 mg de produto da etapa 15,5 (0,36 mMol) são dissolvidosem 5 ml de OHAc e tratados com 0,31 ml de HBr (5,7 M de solução emHOAc) em temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante 1hora a 119°C. É em seguida resfriada para temperatura ambiente no-vamente, diluída com EtOAc e H2O e a camada orgânica é separada. A faseaquosa é repetidamente extraída com EtOAc e extratos orgânicos combina-dos são secados e concentrados para fornecer o composto título como umsólido não totalmente branco: MS: [M+1]+ = 193; 1H MNR (CD3OD): ( ppm8,24(s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,84 (s, 3H).Etapa 15.7: éster metílico de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-pirazol[1,5-a]piridina -3-carboxílico
58,9 mg de produto da etapa 15.6 (0,31 mMol) são dissolvidos
em 8 ml de NMP e tratados com 268 mg (1,2 mMol) de K3P04 e 75 mg(0,46 mMol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina em temperatura ambiente. Amistura reacional é aquecida para 70°C e agitada durante 20 horas em tem-peratura ambiente. É preparada pela adição de EtOAc e lavada com H20. Acamada,orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto cru que épurificado por cristalização de EtOAc para fornecer o composto título comoum pó branco: MS: [M+1]+= 320; 1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 9,18 (s, 1H),8,43 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,21 (bs, 2H, NH2), 6,42 (s, 1H), 3,82(s, 3H).
Etapa 15.8: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-pirazol[1,5-a]piridina -3-carboxílico
10,5 μΙ (0,084 mMol) de 3-trifluorometilanilina são dissolvidos em2 ml de tolueno e resfriados para 5°C. 126 μΙ de Me3AI (2 M de solução emtolueno; 0,25 mMol) são adicionados lentamente por meio de uma seringaseguido por uma solução de 27 mg (0,084 mMol) de éster metílico de ácido6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-pirazol[1,5-a]piridina -3-carboxílico em 1ml de THF. A reação é agitada em rt durante 1 hora e em seguida aquecidapara 110°C durante 30 min. A reação é submetida à preparação aq. comEt0Ac/H20. As camadas orgânicas são combinadas, secadas e concentra-das para fornecer o produto cru que é também purificado por cromatografiaflash (SiO2, 4 g de coluna, CH2CI2/MeOH; gradiente 0-10% MeOH) para for-necer o composto título como um sólido branco: ponto de fusão: 219-221 °C;MS: [M+1]+= 449.
Exemplo 16: Os derivados seguintes são obtidos analogamente ao Ex. 15.
<formula>formula see original document page 83</formula><table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplo 17: (3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em um vaso secado, 82 mg (0,55 mMol) de 3-terc-butil-anilinasão dissolvidos em 8 ml de tolueno e secados em um banho de gelo. Emseguida 825 μΙ de Me3AI (2 M em tolueno; 1,65 mMol) são adicionados pormeio de seringa. Após VA h em temperatura ambiente, uma solução de 107mg (0,25 mMol) de éster etílico de ácido 6-(2-hexanoiloximetil-pirimidin-4-ilóxi}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (Etapa 17,5) em 1 ml de THF é adiciona-da e a solução é agitada durante 1 hora em um banho de óleo de 110°C. Asolução é resfriáda em um banho de gelo e hidrolizada com 16 ml da solu-ção de NH4CI saturada. Após 15 minutos agitando, a mistura é diluída comEtOAc e água, a fase aquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc.
As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas(Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; hexano/EtOAc 9:11:1 EtOAc) fornece o composto título: Anal. (+0,3 H2O): C,H,N,S; MS:[M+1]+ = 434; TLC(hexano/ EtOAc 1:2): Rf = 0,31; 1H MNR (DMSO-d6): δppm 10,32 (s, HN), 8,67 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76(s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,98 (d, 1H),5,18 (sb, HO), 4,41 (s, CH2), 1,31 (s, 9H).
O material de partida é preparado como segue:Etapa 17.1: éster etílico de ácido 4-metóxi-pirimidina-2-carboxílico
Uma mistura de 10 g (69,2 mMol) de 2-cloro-4-methyóxi-pirimidina, 19,6 ml (0,14 Mol) de Et3N e 2,42 g (3,45 mMoi) de PdCI2(Ph3P)2em 100 ml de EtOH é aquecida em um autoclave a 100°C durante 15 horassob uma atmosfera de -100 bar de CO-gas. Após resfriamento para rt, amistura é filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo é dissolvido em EtOÁc eágua, A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com EtOAc. As ca-madas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (NasSO4) econcentradas. Cromatografia [Combi Flash; (hexano/CH2CI2 1:1) / EtOAc 9:1->1:1] fornece o composto título: MS: [M+1]+= 183; TLC(hexano/EtOAc 1:1):R, = 0,28.
Etapa 17.2: éster 4-metóxi-pirimidin-2-ilmetílico de ácido hexanóico
A uma solução de 3,7 g (20,3 mMol) de éster etílico de ácido 4-metóxi-pirimidina-2-carboxílico em 37 ml de terc-butanol, 2,3 g (61 mMol) deNaBH4 são adicionados. A mistura é agitada a 60°C durante 5 horas e resfri-ada para rt. 15 minutos após saciedade com 5 ml de acetona, a mistura édespejada em 20 ml de uma solução sat. de NaHCO3 e 0,4 I de EtOAc e agi-tada durante 20 min. A fase orgânica é separada e extraída duas vezes comEtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com 20 ml de uma mistura desalmoura de 1:1 e água, secadas (Na2SO4) e concentradas, produzindo,,/4^metóxi-pirimidin-2-il)-metanol (MS: [M+1]+= 141).
O (4-metóxi-pirimidin-2-il)-metanol cru é dissolvido em 30 ml deCH2CI2 e 10 ml de piridina . Em seguida 8,7 g (40,6 mMol) de anidrido ca-próico e 20 mg de DMAP são adicionados e a solução é agitada durante 4horas em temperatura ambiente. Após adição de 5 ml de isopropanol a agi-tação continuou durante 15 min. A mistura reacional é diluída com água eEtOAc, a fase aquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc. As ca-madas orgânicas são lavadas duas vezes com água e salmoura, secadas(Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de coluna (SiO2; hexano/EtOAc 3:12:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+= 239; TLC(hexano/EtOAc 2:1):R, = 0,38.
Etapa 17.3: éster 4-hidróxi-pirimidin-2-ilmetílico de ácido hexanóico3,1 g (13,0 mMol) de éster 4-metóxi-pirimidin-2-ilmetílico deácido hexanóico e 5,85 g (39 mMol) de Nal são dissolvidos em 130 ml (13mMol) de uma solução a 0,1 M de ágüa em acetonitrilo a 60°C. Em seguida4,95 ml (39 mMol) de Me3SiCI são adicionados por meio de seringa. Asuspensão resultante é agitada durante 7 h a 60°C e em seguida resfriadapara temperatura ambiente novamente. Em seguida 15 ml de MeOH sãoadicionados gota a gota. Após agitação durante 10 minutos adicionais, asuspensão avermelhada é concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em300 ml de EtOAc e 100 ml de solução sat. NaHCO3, a camada aq. separadae extraída com 2x 300 ml de EtOAc. As fases orgânicas são lavadas com 50ml de uma solução a 0,5 M de Na2S2O3 e salmoura, secadas (Na2SO4) econcentradas. Cristalização de CH2CI2 e hexano fornece o composto título:ponto de fusão: 78°C; MS: [M+1]+= 225.Etapa 17.4: éster 4-cloro-pirimidin-2-ilmetílico de ácido hexanóico
A uma solução de 300 mg (1,33 mMol) de éster 4-hidróxi-pirimidin-2-ilmetílico de ácido hexanóico, 487 mg (2,94 mMol) de Et4NCI e373 μΙ (2,94 mMol) de Ν,Ν-dimetilanilina em 15 ml de acetonitrilo, 1,22 ml(13,3 mMol) de POCI3 são adicionados. Após agitação durante 24 horas emtemperatura ambiente, a solução é concentrada a vácuo. O resíduo é re-dissolvido em EtOAc e NaHCO3 sat., a camada aq. separada e extraída^du-as vezes com EtOAc. As fases orgânicas são secadas (Na2SO4) e concen-tradas. Cromatografia (Combi Flash; hexano/éter 199:1 —»9:1 —► 3:2) forne-ce o composto título como um óleo: MS: [M+1]+ = 243/245; TLC(CH2CI2): Rf= 0,26.
Etapa 17.5: éster etílico de ácido 6-(2-Hexanoiloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
Uma suspensão de 324 mg (1,33 mMol) de éster 4-cloro-pirimidin-2-ilmetílico de ácido hexanóico, 313 mg (1,41 mMol) de éster etílicode ácido 6-hidróxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (Etapa 12,3) e 312 mg (1,47mMol) de K3PO4 em 5 ml de NMP é agitada durante 45 horas a 60°C. A mis-tura reacional é dissolvida em água e ÉtOAc, a fase aquosa separada e ex-traída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com águae salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash;CH2Cl2/éter 59:1 —> 9:1) e cristalização de hexano fornece o composto título:ponto de fusão: 51 °C; MS: [M+1]+= 429; TLC(CH2CI2/éter 19:1): R,= 0,28.
Exemplo 18: Os derivados seguintes são obtidos analogamente ao Ex. 17.
<formula>formula see original document page 87</formula>
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
1) EtOAc/hexano 2:1; 2) EtOAc/hexano 7:3; 3) CH2CI2ZMeOHZconc NH3aq'80:20:1
Exemplo 19: (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em um vaso secado, 120 μΙ (0,93 mMol) de (4-fluoro-3-trifluorometil)-anilina são dissolvidos em 15,5 ml de tolueno e secados emum banho de gelo. Em seguida 930 μΙ de Me3AI (2 M em tolueno; 1,86 mMol)são adicionados por meio de seringa. Após 1 hora em temperatura ambien-te, uma solução de 200 mg (0,467 mMol) de éster etílico de ácido 6-(4-hexanoiloximetil-pirimidin-6-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (Etapa 19,6)em 4,6 ml de THF é adicionada e a solução é agitada durante 1 hora em umbanho de óleo de 110°C. A solução é resfriada em um banho de gelo e hi-drolizada com 20 ml da solução de NH4CI sat. e 10 ml de água. Após 10 minde agitação, a mistüra e diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separadae extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (SiO2;hexanoZEtOAc 3:1) e cristalização de hexano fornece o composto título: pon-to de fusão: 138-140°C; MS: [M+1]+= 464; 1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 10,72(s, HN), 8,66 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,09 (m, 1H),8,05 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,68 (t, HO), 4,55 (d,CH2).
O material de partida é preparado como segue:Etapa 19.1: Hidrocloreto de formimidato de isopropila
Uma solução de 34,8 ml (300 mMol) de benzoilcloreto em 250 mlde éter é resfriada para 10-20°C. Em seguida uma solução de 23 ml (301mMol) de isopropanol e 11,9 ml (301 mMol) de formamida é adicionada gotaa gota durante 45 min. A suspensão resultante é agitada durante outras 2horas e em seguida filtrada. A lavagem do resíduo com éter fornece o com-posto título: 1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 11,55 (sb, 2H), 8,72 (s; 1H), 5,03(sept, 1H), 1,33 (d, 6H).
Etapa 19.2: formimidato de N-terc-butildimetilsililisopropila
8,2 g (66,4 mMol) de hidrocloreto de formimidato de isopropilasuspensos em 80 ml de CH2CI2 são resfriadas para -40°C. Em seguida 20,3ml (146 mMol) de Et3N são adicionados gota a gota durante 5 minutos a -40°C, seguido por uma solução de 15,2 ml (66,1 mMol) de trifluorometansul-fonato de terc-butildimetilsilila em 40 ml de CH2CI2 durante 10 min. Após 15minutos agitando a -40°C, 100 ml de hexano são adicionados à suspensãoresultante. Aquecimento para temperatura ambiente, filtragem, lavagem comhexano e concentração do filtrado fornece o produto cru. Re-dissolvimentoem éter, filtragem e concentração fornece o composto título: 1H MNR (DM-SO-d6): δ ppm 7,67 (s, 1H), 4,98 (sept, 1H), 1,15 (d, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,02(s, 6H).
Etapa 19.3: éster etílico de ácido 6-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico [L. Gho-sez e outro, Tetrahedron 55 (1999), 3387]
2,80 g (13,9 mMol) de formimidato de N-terc-butildimetilsililisopropila são dissolvidos em 8 ml de tolueno e resfriada para10°C. Em seguida 2,32 ml (16,7 mMol) de Et3N são adicionados por meio deseringa, seguido por uma solução de 989 μΙ (13,9 mMol) de acetilcloreto em3 ml de tolueno. Após agitação da suspensão resultante durante 2 horas emtemperatura ambiente, 30 ml de hexano são adicionados. Filtragem e con-centração do filtrado fornece ácido metanimídico, éster de N-[1-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]óxi]ethenil]-1 -metiletila (MS: [M+1 ]+ = 244).
Este intermediário é re-dissolvido em 15 ml de tolueno e 3,27 ml(33,4 mMol) de éster etílico de ácido nitriioacético são adicionados. A mistu-ra é aquecida durante 3 h a 83°C. Após adição de 30 ml de MeOH, a solu-ção é agitada durante 3 h a 75°C e em seguida resfriada para temperaturaambiente e concentrada a vácuo. Cristalização de 50 ml de éter fornece ocomposto título: ponto de fusão: 193-194°C; MS: [M+1]+ = 169; Anal.:C1H1N1O.
Etapa 19.4: éster 6-hidróxi-pirimidin-4-ilmetílico de ácido hexanóico
A uma suspensão de 1,7 g (10,1 mMol) de éster etílico de ácido6-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico em 30 ml de terc-butanol, 1,2 g (31 mMol)de NaBH4 são adicionados. A mistura é agitada a 60°C durante 20 horas eresfriada para rt. Em seguida 45 ml de acetona são adicionados. Após agita-ção durante 15 minutos, a mistura é concentrada ã vácuo. O resíduo é diluí-do com tolueno e novamente concentrado, produzindo (6-hidróxi-pirimidin-4-il)-metanol (MS: [M-1]= 125).
O (6-hidróxi-pirimidin-4-il)-metanol cru é diluído com 60 ml deCH2CI2 e 20 ml de piridina. Em seguida 9,3 ml (40 mMol) de anidridocapróico e 49 mg de DMAP são adicionados e a suspensão é agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída comágua e EtOAc, a fase aquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc.
As camadas orgânicas são lavadas 3 vezes com água e salmoura, secadas(Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2/EtOH19:1) fornece após cristalização de CH2CI2/hexano o composto título: pontode fusão: 133-134°C; MS: [M+1]+= 225.
Etapa 19.5: éster 6-cloro-pirimidin-4-ilmetílico de ácido hexanóico
A uma solução de 915 mg (4,08 mMol) de éster j5-hidróxi-pirimidin-4-ilmetílico de ácido hexanóico, 1,48 g (8,98 mMol) de Et4NCI e 698μΙ (5,44 mMol) de Ν,Ν-dimetilanilina em 30 ml de acetonitrilo, 3,73 ml (40,8mMol) de POCI3 são adicionados. Após agitação durante 1 hora a 60°C, asolução resfriada é concentrada a vácuo. O resíduo é re-dissolvido em EtO-Ac e água, a camada aq. separada e extraída duas vezes com EtOAc. Asfases orgânicas são lavadas com água, NaHC03 sat. e salmoura, secadas(Na2SO4) e concentradas, produzindo o composto título como um óleo: MS:[M+1 ]+ = 243/245; TLC(CH2CI2): R, = 0,20.
Etapa 19.6: éster etílico de ácido 6-(4-Hexanoiloximetil-pirimidin-6-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
Uma suspensão de 984 mg (4,05 mMol) de éster 6-cloro-pirimidin-4-ilmetílico de ácido hexanóico, 751 mg (3,38 mMol) de éster etílicode ácido 6-hidróxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (Etapa 12,3) e 1,43 g (6,76mMol) de K3PO4 em 20 ml de NMP é agitada durante 1,5 horas a 60°C. Amistura reacional é dissolvida em água e EtOAc1 a fase aquosa separada eextraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (SiO2;hexano/EtOAc 4:1 ->1:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+ = 429;TLC(hexano/EtOAc 4:1): Rf = 0,14.
Exemplo 20: Os derivados seguintes são obtidos analogamente ao Ex. 19.
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 21: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em um vaso secado, 55 μΙ (0,44 mMol) de 3-trifluorometil-anilinasão dissolvidos em 6 ml de tolueno e secados em um banho de gelo. Emseguida 0,66 ml de Me3AI (2 M em tolueno; 1,32 mMol) são adicionados pormeio de seringa. Após 1 hora em temperatura ambiente, uma solução de156 mg (0,40 mMol) de éster metílico de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico em 2 ml de THF é adicionada e a soluçãoamarelada é agitada durante 1% hem um banho de óleo de 110°C. A solu-ção é resfriada em um banho de gelo e hidrolizada com 15 ml da solução deNH4CI saturada. Após 15 minutos agitando, a mistura é diluída com EtOAc eágua, a fase aquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc. As cama-das orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e con-centradas. Cromatografia (Combi Flash; hexanoZEtOAc 4:1 EtOAc) forne-ce o composto título: MS: [M+1]+= 520; TLC(hexanoZEtOAc 2:1): R, = 0,17.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 21,1: éster metílico de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico
415 mg (3,0 mMol) de K2CO3 e 249 mg (1,5 mMol) de Kl sãoadicionados a uma solução de 192 mg (1,00 mMol) de éster metílico de áci-do 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico (Etapa 9,4) e 258 mg (1,1 mMol) de 4-benziloximetil-6-doro-pirimidina (comercialmente disponível; [CAS: 914802-11-2]) em 1,6 ml de NMP. Esta mistura é agitada durante 4 horas a 100°C,resfriada para temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A faseaquosa é separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgâni-cas são lavadas com uma solução diluída de Na2S2Oa e salmoura, secadas'(Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; hexano/EtOAc 19:1 1:1) e cristalização de hexano fornece o composto título: ponto de fusão:85-86°C; MS: [M+1]+= 391; TLC(hexano/EtOAc 2:1): R, = 0,38.
Exemplo 22: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Hidroximetil-pirimidin-
Uma solução de 133 mg (0.256 mMol) de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílicoem 13,3 ml de CH2CI2 é resfriada em um banho de gelo. 3,3 ml de H3CSO3Hsão adicionados e a agitação continuou durante 2,5 horas em temperaturaambiente. A solução é despejada em uma mistura vigorosamente agitada de70g de gelo e 70 ml de solução de Na2CO3 saurada. Após 5 minutos, a mis-tura é extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (CombiFlash; EtOAc/hexano 1:19 —► 1:1 —► EtOAc) fornece o composto título: pontode fusão: 181-182°C; MS: [M+1]+ = 430; Anal.: C,H,N,F;1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 10,56 (s, HN), 8,85 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,27(d, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (sb, HO), 4,55 (s, CH2).
Exemplo 23: Os derivados seguintes são obtidos analogamente ao Ex. 21 e<table>table see original document page 94</column></row><table>
1) EtOAc/hexano 2:1; 2) CH2CI2/MeOH 9:1; anilina preparada como descritano WO 06/135619
Exemplo 24: Cápsulas de enchimento secas
5000 cápsulas, cada compreendendo como ingrediente ativo0,25 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos deprocedimento, são preparados como segue :
Composição
ingrediente ativo "" 1250g
talco 180 g
amido de trigo 120g
estearato de magnésio 80 g
Iactose 20 g
Processo de preparação: as substâncias mencionadas são pul-verizadas e forçadas através de uma peneira de 0,6 mm de tamanho de ma-lha. 0,33 g de porções da mistura são introduzidas nas cápsulas de gelatinausando uma máquina de enchimento de cápsula.Exemplo 25: cápsulas macias
5000 cápsulas macias, cada compreendendo como ingrediente ativo 0,05 gde um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos deprocedimento, são preparadas como segue:
Composição
ingrediente ativo 250 g
PEG 400 1 litro
Tween 80 1 litro
Processo de preparação: O ingrediente ativo é pulverisado esuspenso em PEG 400 (polietileno glicol tendo um Mr de aprox. 380 a aprox.420, Fluka, Switzerland) e Tween®80 (monolaurato de polioxietileno sorbi-tan, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, suprido de Fluka, Switzerland) e moído emum pulverisador úmido a um tamanho de partícula de aprox. 1 a 3 μηη. 0,43g de porções da mistura são em seguida introduzidos em cápsulas de gelati-na mole usando uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (15)

1. Invencao refere-se aos compostos da Formula I,<formula>formula see original document page 96</formula>em queR1 é H; halo; -C0-C7-O-R3; -NR4R5;R2 é arila substituída; R3 é H, alquila inferior ou alquil fenila inferior;R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H;alquila inferior substituída ou não substituída; alcóxi-carbonila inferior eamino;A, B e X são independentemente selecionados de C(R7) ou N, com acondição de que não mais do que um entre A, B e X seja N;R7 é selecionado do grupo consistindo em H, halo e alquila inferiorsubstituída ou não substituída;R8 é hidrogênio ou alquila inferior;R9 é um substituinte;η é O, 1, 2 ou 3;Y é O;Z é C;W está ausente;K é N ou C, ea), se K for C,a ligação indicada pela linha ondulada () é uma ligação dupla,Q é selecionado deO-NS-NO-CH andS-CHonde em cada caso o átomo de O ou S esquerdo é ligado pela ligaçãomostrada na Fórmula I a Κ, o átomo de N ou carbono direito (de CH) a C pormeio da ligação indicada pela linha pontilhada (.......) na Fórmula I, com acondição de que a referida ligação indicada pela linha pontilhada seja umaligação dupla a C;e a ligação representada em negrito ( ) seja uma ligação simples;oub), se K for N, a ligação indicada pela linha ondulada é uma ligação simples,Q isN=CHem que o átomo de N esquerdo é ligado pela ligação mostrada na Fórmula Ia Κ, o átomo de carbono direito (de CH) a C por meio da ligação indicadapela linha pontilhada na Fórmula I, com a condição de que a referida ligaçãoindicada pela linha pontilhada seja uma ligação simples a C;e a ligação representada em negrito é uma ligação dupla;ou um tautômero deste, e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
2. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1,tendo a Fórmula IA<formula>formula see original document page 97</formula>onde X, A, B, R1, e Ffe são como definidos de acordo com a reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal deste.
3. Composto da Fórmula IB,<formula>formula see original document page 97</formula>onde X1 A, B1 R1, e R2 são como definidos de acordo com a reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal deste.
4. Composto da Fórmula IC,<formula>formula see original document page 98</formula>onde X, A, B1 R1, e R2 são cómo definidos de acordo com a reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal deste.
5. Composto da Fórmula ID,<formula>formula see original document page 98</formula>onde X, A, B, R1, e R2 são como definidos de acordo com a reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal deste.
6. Composto da Fórmula IE,<formula>formula see original document page 98</formula>onde Χ, A, Β, Y, W, R1 e R2 são como definidos de acordo com areivindicação 1, um tautômero deste e/ou um sal deste.
7. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1,em queR1 é H; cloro, CH2OH, CH2OCH2 fenil, NH2, NHNH2, NHCH3 ou NHCOOCH3;R2 é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupoconsistindo em halo C-i-7alquila, trifluorometóxi, C1.? alquila, fenóxi, halogê-nio, C1.? alquilpiperazinil C1-Talquila, C1-Talquila, C^7 alcóxi, C3-C8-cicloalquila, Ci-7alquilpiperidinil Ci-7alquil e Cwalquilimidazolila;A, B e X são independentemente selecionados de C(R7) ou N, com a condi-ção de que não mais do que um entre A1Be X seja N;R7 é hidrogênio;Re é hidrogênio;Rg é um substituinte;η é 0;Y é O;ZéC;W está ausente;K é N ou C1 ea), se K for C,a ligação indicada pela linha ondulada ( ) é uma ligação dupla,Q é selecionado deO-NS-NO-CH eS-CHonde em cada caso o átomo de O ou S esquerdo é ligado pela ligação mos-trada na Fórmula I a Κ, o átomo de N ou carbono direito (de CH) a C pormeio da ligação indicada pela linha pontilhada (.......) na Fórmula I, com acondição de que a referida ligação indicada pela linha pontilhada seja umaligação dupla a C;e a ligação representada em negrito ( ) seja uma ligação simples;oub), se K for N, a ligação indicada pela linha ondulada é uma ligação simples,QéN=CHem que o átomo de N esquerdo é ligado pela ligação mostrada na Fórmula Ia Κ, o átomo de carbono direito (de CH) a C por meio da ligação indicadapela linha pontilhada na Fórmula I, com a condição de que a referida ligaçãoindicada pela linha pontilhada seja uma ligação simples a C;β a ligação representada em negrito seja uma ligação dupla;ou um tautômero deste, e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste. ^
8. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, se-lecionado do grupo consistindo em(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]iso-xazol-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidrazino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metilamino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3 -carboxílico,(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,Éster terc-butílico de ácido {4-[3-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-ben-zo[d]isoxazol-6-ilóxi]-pirimidin-2-il}-carbâmico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[d]isoxazol-3-carboxílico,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, se-Iecionadodogrupoconsistindoem(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílicoéster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbamoil]-benzo[d]isotiazol-6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico,[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1,selecionado do grupo consistindo em(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofu-ran-3-carboxílico,(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofu-ran-3-carboxííico,(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofgran-- 3-carboxílico,(3-isopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3,4-dimetil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-- 3-carboxílico,(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-fenóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico, e[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbamoil]-benzofuran-6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,(3-ciclopropil)-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo-- furan-3-carboxílico,(3-ciclopropil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,[4-(1-metil^iperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-benziloximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidro-ximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-benzilo-ximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-ilóxi)-benzofuran-3-carboxílico,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 1,selecionado do grupo consistindo em(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,-6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido,(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-isopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,(4-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiof eno-3-carbox íl ico,(3,4-dimetil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimÍdín-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-ben-zo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-fenóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-- 3-carboxílico,[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,éster metílico de ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilcarbamoil]- benzo[b]tiofeno -6-ilóxi}-pirimidin-2-il)-carbâmico; e(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(4-clor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-isopropil -fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(4-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-be nzo[b]tiof eno-3-ca rbox N ico,[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-iióxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirÍmidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,(4-íerc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,[4-metil-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,[4-(1-metil^iperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirirnidin-4-ilóxi)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
12. Preparação farmacêutica compreendendo um composto daFórmula I, aum tautômero e/ou um sal deste de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, e pelo menos um material portador farmaceutica-mente aceitável.
13. Composto da Fórmula I, um tautômero e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, para uso no tratameto do corpo animal ou humano, especialmente para otratamento de doenças dependentes de proteínas tirosina cinases, especi-almente VEG F-R.
14. Uso de um composto da Fórmula I, um tautômero e/ou salfarmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivini-cações 1 a 11 para a fabricação de uma preparação farmacêutica para otratamento de proteína cinase, especialmente proteína tirosina, mais especi-almente doenças dependentes de receptor de VEGF-R.
15. Processo ou método para a fabricação de um composto daFórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, compre-endendo reagira) para a fabricação de um composto da Fórmula I onde Y é O eas outras porções são como definidas para um composto da Fórmula I, umcomposto de hidroxila da Fórmula II,<formula>formula see original document page 105</formula>onde K, Q, Z, W, R2, R8, R9, n, a ligação indicada por uma linha ondulada, aligação indicada pela linha pontilhada e a ligação representada em negritotêm os significados dado sob a Fórmula I, com um composto de halo da Fórmula III,<formula>formula see original document page 106</formula>onde R1l X, A e B são como definidos para um composto da Fórmula I1 Hal éhalo, especialmente cloro ou bromo, e Ra está apenas presente se X não fornitrogênio (desse modo, formando C-Ra) e é hidrogênio ou halo, especial-mente cloro ou bromo, e se Ra for halo reduzir com hidrogênio na presençade um catalisador de metal nobre para hidrogênio;oub) um ácido carbônico da Fórmula IV,<formula>formula see original document page 106</formula>ou um derivado reativo deste, onde X, A, B, R1, Rs, R9» η, K, Q, Υ, Z, a liga-ção indicada pela linha ondulada, a ligação indicada pela linha pontilhada e aligação em negrito são como definidas sob a Fórmula I, com um compostode amino da Fórmula V,<formula>formula see original document page 106</formula>quando W e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I;e, se desejado, transformar um composto de Fórmula I em um compostodiferente de Fórmula I, transformar um sal de um composto obtenível deFórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformar um compostolivre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura ob-tenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais.
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