BRPI0708777A2 - composto quÍmico, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO QUÍMICO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a novos derivados de difeniluréia da fórmula (I) útil como bloqueadores do canal de cloreto ou moduladores do canal de BK~ Ca~. Em outros aspectos a invenção diz respeito ao uso destes compostos em um método para a terapia, e às composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção.

Description

"COMPOSTO QUÍMICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DEUM COMPOSTO"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito a novos derivados dedifeniluréia úteis como bloqueadores do canal de cloreto ou Moduladores docanal de BKca-

Em outros aspectos a invenção diz respeito ao uso destescompostos em um método para a terapia, e às composições farmacêuticas quecompreendem os compostos da invenção.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Os canais de cloreto servem para uma ampla variedade defunções celulares específicas e contribuem para a função normal i.a. dascélulas esqueletais e do músculo liso. Os canais de cloreto sãoprovavelmente encontrados em cada célula, das bactérias aosmamíferos. Suas incumbências fisiológicas variam da regulagem dovolume celular até a estabilização do potencial de membrana,transporte transepitelial ou transcelular e acidificação de organelasintracelulares.

Do mesmo modo, os canais de BK ativados por Ca estãopresentes em muitas células incluindo. A maioria das células nervosascentrais e periféricas, células do músculo estriado, células cardíacas,células do músculo liso das vias aéreas, da vasculatura, do tratogastrointestinal e bexiga, nas glândulas endo- e exócrinas incluindo as

células b pancreáticas e nos túbulos renais.Existe uma necessidade forte contínua de fornecer

compostos ativos como bloqueadores do canal de cloreto ou moduladoresdo canal de BKca e com um perfil farmacológico otimizado. Alémdisso, existe uma forte necessidade para descobrir compostos eficazessem os efeitos colaterais indesejados associados com os compostos maisantigos.

A WO 2005/023237 e a WO 2005/023238 (PoseidonPharmaceuticals A/S) descrevem o uso de abridores do canal de ERG para otratamento de doenças neuronais relacionadas com a hiperexcitabilidade earritmias cardíacas. Entre os compostos divulgados está a l-(3-trifluorometil-fenil)-3 - [2-(5 -oxo-4,5-diidro- [1,2,4] oxadiazol-3 -il)-4-(4'-N,N-dimetil-carbamoil)-bifenil]uréia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

É um objetivo da invenção fornecer novos compostos queatuem como bloqueadores do canal de cloreto ou moduladores do canal deBKca.

Um outro objetivo da invenção é o fornecimento de compostoscom uma melhor seletividade. Ainda um outro objetivo é o fornecimento decompostos com uma potência melhor.

Um outro objetivo da invenção é o fornecimento de compostosque atuem na célula ou canais de cloreto específicos de tecido ou canais deBKca- Ainda um outro objetivo é o fornecimento de compostos que atuem nosgrupos específicos ou subtipos de canais de cloreto.

Ainda um outro objetivo é o fornecimento de composto compropriedades farmacodinâmicas mais ideais tais como comportamentocinético, biodisponibilidade, solubilidade e eficácia.

No seu primeiro aspecto, a invenção fornece um composto dafórmula geral I,

<formula>formula see original document page 3</formula>

qualquer um dos seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R0, Rm5Rp, R2, R3, R45 R5 e R6 são como definidos abaixo.

Em seu segundo aspecto, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da invenção, qualquer um dos seus isômeros ou qualquermistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,junto com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção, qualquer um dos seus isômeros ou qualquer mistura deseus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para afabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção oualívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero,incluindo um ser humano, doença, distúrbio ou condição estes que sãoresponsivos ao bloqueio de canais de cloreto ou modulação de canais de BKca- ou para a fabricação de um medicamento útil para aumentar apermeabilidade da barreira hematoencefálica.

Ainda em um outro aspecto, a invenção diz respeito a ummétodo para tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbioou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano,distúrbio, doença ou condição estes que são responsivos pelo bloqueio decanais de cloreto ou modulação de canais de BKca, método este quecompreende a etapa de administrar a um tal corpo de animal vivo emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoda invenção, qualquer um dos seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outros objetivos da invenção estarão evidentes à pessoahabilitada na técnica a partir da seguinte descrição detalhada e exemplos.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Derivados de difeniluréia

Em seu primeiro aspecto, a invenção fornece um compostoquímico da fórmula I,

<formula>formula see original document page 5</formula>

qualquer um dos seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que

R°, Rm, Rp, R2, R3, R4, R5 e R6 independentemente um do outrorepresentam hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila ou alcóxi.

Em uma forma de realização do composto da fórmula I, R°representa hidrogênio; Rm representa hidrogênio; e Rp representa halo,trifluorometila, trifluorometóxi, alquila ou alcóxi. Em uma outra forma derealização, R0 representa hidrogênio; Rm representa, hidrogênio; e Rrepresenta halo ou trifluorometila. Em uma forma de realização especial, RPrepresenta trifluorometila.

Ainda em uma outra forma de realização, R3, R4, R5 e R6representam hidrogênio; e R2 representa halo, trifluorometila, trifluorometóxi,alquila ou alcóxi. Em uma forma de realização especial, R2 representa halo,tal como cloro.

Em uma outra forma de realização, R2, R4, R5 e R6representam hidrogênio; e R3 representa halo, trifluorometila, trifluorometóxi,alquila ou alcóxi. Em uma forma de realização especial, R3 representa halo,tal como bromo.

Ainda em uma outra forma de realização, R2 , R5 e R6representam hidrogênio; e R3 e R4 independentemente um do outrorepresentam halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila ou alcóxi. Em umaoutra forma de realização, R3 e R4 independentemente um do outrorepresentam halo ou trifluorometila. Em uma forma de realização especial,um de R3 e R4 representa halo, tal como cloro, e o outro de R3 e R4 representatrifluorometila. Em uma outra forma de realização, R representatrifluorometila e R4 representa halo, tal como cloro.

Em uma outra forma de realização, R2, R4 ehidrogênio; e R3 e R5 independentemente um do outro representam halo,trifluorometila, trifluorometóxi, alquila ou alcóxi. Em uma forma derealização especial, R3 e R5 independentemente um do outro representamhalo. Em uma outra forma de realização, R3 representa flúor e R5 representaflúor.

Em uma forma de realização especial o composto da invenção

é

N-(3,5 -Difluoro-fenil)-N' - [3 -(5 -oxo-4,5 -diidro-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-4- trifluorometil-bifenil-4-il] uréia;

N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-[3-(5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4]-oxadiazol-3-il)- 4'-trifluorometil-bifenil-4-il)- uréia;

N-(3 -Bromo-fenil)-N' - { 3 -(5 -oxo-4,5 -diidro- [ 1,2,4] -oxadiazol-3 -il)-4' -trifluorometilbifen-4-il] uréia;

N-(2-Cloro-fenil)-N' - { 3 -(5 -oxo-4,5 -diidro- [ 1,2,4] -oxadiazol-3 -il)-4' -trifluorometilbifenil-4-il] uréia;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Definição de Substituintes

No contexto desta invenção halo representa flúor, cloro, bromoou iodo.

Alquila significa uma cadeia reta ou cadeia ramificada de um aseis átomos de carbono, incluindo mas não limitado a, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, e hexila; metila, etila, propila eisopropila são grupos preferidos.

Alcóxi é O-alquila, em que alquila é como definido acima.Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

O composto químico da invenção pode ser fornecido emqualquer forma adequada, para a administração intencionada. As formasadequadas incluem sais farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente)aceitáveis, e formas de pré ou pró medicamentos do composto químico dainvenção.

Os exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicosnão tóxicos tais como o cloridreto, o bromidreto, o nitrato, o perclorato, ofosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o escorbato, obenzenossulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato,o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, omandelato, o metanossulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato,o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato, e outros.Tais sais podem ser formados pelos procedimentos bem conhecidos edescritos na técnica.

Outros ácidos tais como ácido oxálico, que podem não serconsiderados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação desais úteis como intermediários na obtenção de um composto químico dainvenção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveisde um composto químico da invenção incluem, sem limitação, o sódio, opotássio, o cálcio, o magnésio, o zinco, o alumínio, o lítio, o colina, o lisínio,e o sal de amônio, e outros, de um composto químico da invenção contendoum grupo aniônico. Tais sais de cátion podem ser formados pelosprocedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.No contexto desta invenção o "sais de ônio" de compostoscontendo N também são considerados como sais farmaceuticamenteaceitáveis. Os "sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os saiscicloalquil-ônio, e os sais de cicloalquilalquil-ônio.

Os exemplos de formas de pré ou pró medicamentos docomposto químico da invenção incluem os exemplos de pró medicamentosadequados das substâncias de acordo com a invenção incluindo compostosmodificados em um ou mais grupos reativos ou derivados do compostoprecursor. De interesse particular são compostos modificados em um grupocarboxila, um grupo hidroxila, ou um grupo amina. Os exemplos de derivadosadequados são ésteres ou amidas.

O composto químico da invenção pode ser fornecido emformas dissolúveis ou indissolúveis junto com um solventefarmaceuticamente aceitável tal como água, etanol, e outros. As formasdissolúveis também podem incluir formas hidratadas tais como o monoidrato,o diidrato, o semiidrato, o triidrato, o tetraidrato, e outros, no geral, as formasdissolúveis são considerádas equivalentes às formas indissolúveis para ospropósitos desta invenção.Isômeros

Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que oscompostos da presente invenção podem existir em formas estereoisoméricasdiferentes - incluindo enanciômeros, diastereômeros e cis-trans-isômeros.

A invenção inclui todos os tais isômeros e qualquer misturadestes incluindo misturas racêmicas.

Métodos para a resolução de isômeros ópticos, conhecidos poraqueles habilitados na técnica podem ser usados, e estarão evidentes aotrabalhador médio habilitado na técnica. Tais métodos incluem aquelesdebatidos por J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates,and Resolutions", John Wiley and Sons, Nova Iorque (1981).Os compostos de atividade óptica também podem serpreparados a partir de materiais de partida ou intermediários opticamenteativos.

Compostos rotulados

Os compostos da invenção podem ser usados em sua formarotulada ou não rotulada. No contexto desta invenção o composto rotuladotem um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômicaou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massausualmente encontrada na natureza. A rotulação permitirá a detecçãoquantitativa fácil do dito composto.

Os compostos rotulados da invenção podem ser úteis comoferramentas de diagnóstico, rádio traçadores, ou agentes de monitoração emvários métodos de diagnóstico, e para a formação de imagem de receptor invivo.

O isômero rotulado da invenção preferivelmente contém pelomenos um radionuclídeo como um rótulo. Radionuclídeos que emitempósitrons são todos candidatos para o uso. No contexto desta invenção oradionuclídeo é preferivelmente selecionado de H (deutério), H (trítio), C'14C131P125I' 123I, e 18F.

O método físico para detectar o isômero rotulado da presenteinvenção pode ser selecionado de Tomografia de Emissão de Posição (PET),Tomografia Computadorizada de Formação de Imagem de Fóton Unico(SPECT)5 Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), Formação deImagem de Ressonância Magnética (MRI), e Tomografia de Raio X AxialComputadorizada (CAT), ou combinações destes.

Métodos de Preparação

Os compostos da invenção podem ser preparados pelosmétodos convencionais pela síntese química, por exemplo, aqueles descritosnos exemplos de trabalho. Os materiais de partida para os processos descritosno presente pedido são conhecidos ou podem ser facilmente preparados pelosmétodos convencionais a partir de produtos químicos comercialmentedisponíveis.

Também um composto da invenção pode ser convertido a umoutro composto da invenção usando métodos convencionais.

Os produtos finais das reações aqui descritas podem serisolados pelas técnicas convencionais, por exemplo, pela extração,cristalização, destilação, cromatografia, etc.

Atividade Biológica

Os compostos da presente invenção são úteis comobloqueadores de canais de cloreto ou moduladores de canais de BKca-

Os compostos preferidos da invenção mostram uma atividadebiológica na faixa submicromolar e micromolar, isto é, de abaixo de 1 a cercade 100 μΜ.

Os tipos de exemplos de canais de cloreto são canais aniônicosregulados por volume (VRAC) ou canais de cloreto de osteoclastos oueritrócitos. Para medir a atividade dos compostos, vários ensaiosbloqueadores de canais de cloreto conhecidos na técnica podem ser usados.

Assim em um outro aspecto, os compostos da invenção sãoconsiderados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença,distúrbio ou condição responsivos ao bloqueio de canais de cloreto.

Em uma forma de realização especial, os compostos dainvenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de:

• uma doença metabólica óssea, tal como uma doença óssearelacionada com osteoclasto, tal como osteoporose, osteoporose pós-menopáusica, osteoporose secundária, metástase óssea no câncer de mamaosteolítico, invasão de câncer osteolítico, ou doença de Paget de osso;

• doenças que são responsivas à inibição da angiogênese, talcomo doenças que envolvem a proliferação de células de tumor, tais comocâncer, câncer metastático, câncer prostático, câncer pulmonar, câncermamário, câncer de bexiga, câncer renal, câncer colônico, câncer gástrico,câncer pancreático, câncer ovariano, melanoma, hepatoma, sarcoma, linfoma;

• doenças relacionadas com a angiogênese oftálmica, tal comodegeneração macular exudativa, degeneração macular relacionada com aidade (AMD), retinopatia, retinopatia diabética, retinopatia proliferativadiabética, edema macular diabético (DME), retinopatia isquêmica (porexemplo, oclusão de veia ou artéria retinais), retinopatia de prematuridade,glaucoma neovascular, e neovascularização corneal; e

• doença, distúrbio ou condição que sejam responsivos àredução da pressão intra-ocular, tais como hipertensão ocular, glaucoma deângulo aberto, glaucoma de ângulo aberto crônico, glaucoma de fechamentode ângulo e injeção ciliar causada pelo glaucoma de fechamento de ângulo,

• artrite reumatóide, psoríase e

• anemia de célula falciforme.

Em um outro aspecto, os compostos da invenção sãoconsiderados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença,distúrbio ou condição responsivos pela modulação de canais de BKca-

Em uma forma de realização especial, os compostos dainvenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de:

• uma doença cardiovascular, tal como aterosclerose, isquemia,lesão pela reperfusão, hipertensão, restenose, inflamação arterial, isquemiamiocárdica ou doença cardíaca isquêmica;

• uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória, talcomo hiperreatividade das vias aéreas, pneumoconiose, aluminose, antracose,asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose, sarcoidose,beriliose, enfisema pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda(ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), doença pulmonar infecciosa aguda oucrônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite, bronquitecrônica, bronquite ofegante, exacerbação da hiperreatividade das vias aéreasou fibrose cística, ou tosse incluindo tosse crônica, exacerbação dahiperreatividade das vias aéreas, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar,doenças pulmonares inflamatórias, ou doenças infecciosas respiratóriasagudas ou crônicas,

• incontinência urinária; psicose, epilepsia ou dor.Além disso, os compostos da invenção também podem serbem adaptados para facilitar o transporte de substâncias terapêuticas atravésda barreira hematoencefálica, e em particular para facilitar a liberaçãotransvascular de agentes quimioterapêuticos e partículas virais às células detumor e outros tecidos cerebrais anormais.

Portanto, em um outro aspecto, a invenção diz respeito ao usode um composto da invenção como um agente facilitador, útil para aumentar apermeabilidade da barreira hematoencefálica, e assim capaz de facilitar otransporte de uma substância terapêutica através da barreira hematoencefálica,incluindo a barreira hemato-tumor encontrada nos tumores cerebrais.

Em uma forma de realização deste aspecto o composto dainvenção é usado para facilitar agentes a uma região cerebral anormal detecido cerebral fisiologicamente afetado pela lesão, trauma, infecção, acidentevascular cerebral, ou isquemia. Esta região cerebral anormal é uma região detecido de tumor benigno ou maligno ou outras doenças ou condiçõesneoplásticas. O tumor maligno in particular pode ser um glioma,glioblastoma, oligodendroglioma, astrocitoma, ependimoma, tumorneuroectodérmico primitivo, meningioma atípico, meningioma maligno,neuroblastoma, sarcoma, melanoma, linfoma ou carcinoma.

Quando usado como um agente facilitador, o composto dainvenção pode ser co-administrado com o agente terapêutico por qualquer viaapropriada, em qualquer modo conveniente. Preferivelmente, o agentefacilitador é administrado simultaneamente (isto é, contemporânea ouconcorrentemente), ou de modo substancialmente simultâneo (isto é, dentrode cerca de uma hora, preferivelmente dentro de 30 minutos, ainda maispreferido dentro de 15 minutos) com o agente terapêutico.

Os agentes para o uso de acordo com a invenção, isto é, tanto oagente facilitador quanto o agente terapêutico, podem ser administrados porqualquer via apropriada, pela qual o agente seja liberado para a correntesangüínea. Isto é preferivelmente feito pela injeção ou infusão intravenosa,intramuscular ou intra-arterial.

O agente terapêutico para o uso de acordo com a invençãopode ser qualquer agente ou medicamento. Entretanto, os agentes terapêuticosou medicamentos preferidos para o uso de acordo com a invenção são agentesantineoplásticos, agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, vetores deexpressão de DNA, proteínas, oligonucleotídeos, análogos de nucleotídeo,agentes antimicrobianos, interferons, citocinas, agonistas de citocina,antagonistas de citocina, imunotoxinas, imunossupressores, compostos deboro, anticorpos monoclonais, agentes adrenérgicos, anticonvulsivos, agentesprotetores contra isquemia, agentes anti-trauma, agentes quimioterapêuticosanticâncer e agentes de diagnóstico.

Os agentes quimioterapêuticos preferidos para o uso de acordocom a invenção, incluem:

• agentes alquilantes como as mostardas nitrogenadas (porexemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan eclorambucila), etileniminas e metilmelaminas (por exemplo,hexametilmelamina e tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfan),nitrosouréias (por exemplo, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU),semustina (metil-CCNU) e estreptozocina), triazenos (por exemplo,dacarbazina (DTlC));

• antimetabólitos como análogos do ácido fólico (por exemplo,metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxuridinae citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (por exemplo,mercaptopurina, tioguanina e pentostatina); e

• produtos antimitóticos naturais como alcalóides vinca (porexemplo, vinblastina e vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo,etoposida e teniposida), antibióticos (por exemplo, dactinomicina,daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicamicina e mitomicina),enzimas (por exemplo, L-asparaginase), um complexo de coordenação daplatina (por exemplo, cisplatina e carboplatina) e modificadores de respostabiológica como os interferons (por exemplo, interferon-a).

Em uma outra forma de realização preferida o Vetor deexpressão de DNA é um vetor viral, preferivelmente um vetor derivado deadenovírus ou vetor derivado de vírus simples do herpes.

Já em uma outra forma de realização preferida o agente dediagnóstico para o uso de acordo com a invenção pode ser em particular umagente formador de imagem ou de contraste, e o mesmo pode ser emparticular uma substância radioativamente rotulada, uma substância rotuladacom gálio, ou um agente de contraste selecionado do grupo que consiste deagentes de contraste magnéticos ferrosos, fluorescentes, luminescentes eiodados.

Quando usado como um agente facilitador, o composto dainvenção pode ser preferivelmente co-administrado com o agente terapêuticopara alvejar regiões de tecido cerebral de modo fisiologicamente diretoafetadas por uma lesão física ou bioquímica, por exemplo, mal de Alzheimer,mal de Parkinson, Parquinsonismo, trauma, infecção, acidente vascularcerebral, isquemia cerebral ou regiões de crescimento neoplástico dentro docérebro, tais como tecidos de tumor cerebral benignos ou malignos.

Métodos de Terapia

Em um outro aspecto a invenção fornece um método para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, doença,distúrbio ou condição estes que são responsivos ao bloqueio de canais decloreto ou à modulação de canais de BKca, e método este que compreendeadministrar a um tal corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, emnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto químico dainvenção.

As indicações médicas preferidas consideradas de acordo coma invenção são aquelas estabelecidas acima.

É no presente considerado que as faixas de dosagemadequadas são de 0,1 a 1000 miligramas diariamente, 10 a 500 miligramasdiariamente, e especialmente de 30 a 100 miligramas diariamente, dependentecomo usual do modo exato de administração, forma em que é administrada,da indicação para a qual a administração é direcionada, do paciente envolvidoe do peso corporal do paciente envolvido, e ainda da preferência e experiênciado médico ou veterinário encarregado. Quando administrado em combinaçãocom os compostos conhecidos na técnica para o tratamento das doenças, oregime de dose pode ser reduzido.

Terapia Combinada

O uso dos compostos da invenção pode ser combinado com o20 uso de outros compostos úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de umadoença, distúrbio ou condição responsivos ao bloqueio de canais de cloreto.

Como um exemplo, os compostos podem ser usados emcombinação com um ou mais medicamentos adicionais úteis para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença responsiva à inibição daangiogênese, tais como compostos úteis para o tratamento anti-metastático.Tais medicamentos adicionais incluem compostos citotóxicos, compostosantimitóticos e antimetabólitos.

Os exemplos de compostos citotóxicos (incluindo agentesalquilantes citotóxicos) incluem carmustina (BCNU), fotemustina,temozolomida (temodal), ifosfamida e ciclolosfamida.

Os exemplos de compostos antimitóticos incluem paclitaxel(taxol) e docetaxel. Um exemplo de antimetabólitos inclui metotrexato.

Além disso, a composição farmacêutica para o uso de acordocom a invenção pode ser usada ou administrada em combinação com outrostratamentos ou terapias. Os exemplos de outros tratamentos ou terapiasincluem radioterapia e cirurgia.

Também, o uso dos compostos da invenção pode sercombinado com o uso de outros compostos que controlam o metabolismoósseo para ò tratamento de doença metabólica óssea. Tais compostos quecontrolam o metabolismo ósseo conhecidos incluem bisfosfonatos tais comoetidronato, pamidronato ou clodronato opcionalmente combinados comcálcio; compostos ativos do receptor de estrogênio tal como estrogênio isto é,estradiol e etilestradiol, calcitonina, 1,25-diidroxivitamina D e seusmetabólitos, fluoreto, hormônio do crescimento, hormônio da paratireóide,triiodo-tiroxina, enzimas que degradam colágeno tais como inibidores daprotease ou agentes terapêuticos contra o câncer.

Também, o uso dos compostos da invenção pode sercombinado com o uso de um ou mais medicamentos adicionais úteis para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição quesejam responsivos à redução da pressão intra-ocular. Tais medicamentosadicionais incluem beta-bloqueadores, mióticos para-simpatomiméticos,simpatomiméticos e inibidores da anidrase carbônica.

Além disso, o uso dos compostos da invenção pode sercombinado com outros tratamentos ou terapias.

O tratamento das doenças e distúrbios pode ser em tratamentocrônico ou de longa duração assim como um tratamento de crise súbita nadoença e distúrbio.

Composições farmacêuticasEm um outro aspecto a invenção fornece novas composiçõesfarmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto químico da invenção.

Embora um composto químico da invenção para o uso emterapia possa ser administrado na forma do composto químico bruto, épreferido introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um salfisiologicamente aceitável, em uma composição farmacêutica junto com umou mais adjuvantes, excipientes, carreadores, tampões, diluentes e/ou outrosauxiliares farmacêuticos habituais.

Em uma forma de realização preferida, a invenção fornececomposições farmacêuticas que compreendem o composto químico dainvenção, ou um sal ou derivado deste farmaceuticamente aceitáveis, juntocom um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e, opcionalmente,outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e usados natécnica. O(s) carreador(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em)compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não nocivo(s) parao seu receptor.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelasadequadas para a administração oral, retal, brônquica, nasal, pulmonar, tópica(incluindo bucal e sublingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindoinjeção ou infusão cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal,intravenosa, intraarterial, intracerebral, intra-ocular), ou aquelas em umaforma adequada para a administração por inalação ou insuflação, incluindoadministração em aerossol de pós e líquidos, ou pelos sistemas de liberaçãoprolongada. Os exemplos adequados de sistemas de liberação prolongadaincluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendoo composto da invenção, matrizes estas que podem estar na forma de artigosformados, por exemplo, películas ou microcápsulas.

O composto químico da invenção, junto com um adjuvante,carreador ou diluente convencionais, pode ser assim colocado na forma decomposições farmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluemsólidos, e em particular tabletes, cápsulas cheias, formas de pó ou pelotas, elíquidos, em particular soluções aquosas e não aquosas, suspensões, emulsões,elixires e cápsulas enchidas com as mesmas, todos para o uso oral,supositórios para a administração retal, e soluções injetáveis estéreis para ouso parenteral. Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagemunitária podem compreender ingredientes convencionais em proporçõesconvencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e taisformas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficazadequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diáriaintencionada a ser utilizada.

O composto químico da presente invenção pode seradministrado em uma ampla variedade de formas de dosagem oral eparenteral. Estará óbvio para aqueles habilitados na técnica que as seguintesformas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, umcomposto químico da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto químico da invenção.

Para preparar as composições farmacêuticas de um compostoquímico da presente invenção, os carreadores farmaceuticamente aceitáveispodem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós,tabletes, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersáveis. Umcarreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuarcomo diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes desuspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tablete, ouum material de encapsulação.

Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreadortendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas ecompactado na forma e tamanho desejados.

Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cinco ou dez acerca de setenta por cento do composto ativo. Os carreadores adequados sãocarbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina,dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulosesódica, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau e outros. O termo"preparação" é intencionado a incluir a formulação do composto ativo commaterial de encapsulação como carreador fornecendo uma cápsula na qual ocomponente ativo, com ou sem carreadores, está circundado por umcarreador, que está assim em associação com o mesmo. Similarmente, selos epastilhas são incluídos. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, selos, e pastilhaspodem ser usados como formas sólidas adequadas para a administração oral.

Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, tal comouma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeirofundida e o componente ativo é dispersado homogeneamente neste, como pelaagitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes detamanho conveniente, deixada esfriar, e deste modo solidificar.

As composições adequadas para a administração vaginalpodem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas,espumas ou pulverizações contendo além do ingrediente ativo tais carreadorescomo são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

As preparações líquidas incluem soluções, suspensões eemulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Porexemplo, as preparações líquidas para a injeção parenteral podem serformuladas como soluções em solução aquosa de polietileno glicol.

O composto químico de acordo com a presente invenção podeser assim formulado para a administração parenteral (por exemplo, porinjeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e pode serapresentada na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré enchidas,>infusão de volume pequeno ou em recipientes de dose múltipla com umconservante adicionado. As composições podem tomar formas tais comosuspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podemconter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizaçãoe/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma depó, obtido pela isolação asséptica de sólido estéril ou pela liofilização dasolução, para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, águaestéril, isenta de pirogênio, antes do uso.

As soluções aquosas adequadas para o uso oral podem serpreparadas pela dissolução do componente ativo em água e adicionandoagentes corantes, flavorizantes, estabilizantes e espessantes adequados, comodesejado.

As suspensões aquosas adequadas para o uso oral podem serfabricadas pela dispersão do componente ativo finamente dividido em águacom material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes de suspensão bemconhecidos.

Também são incluídas preparações na forma sólida,intencionadas para a conversão imediatamente antes do uso para preparaçõesna forma líquida para a administração oral. Tais formas líquidas incluemsoluções, suspensões, e emulsões. Além do componente ativo tais preparaçõespodem compreender corantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões,adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentessolubilizantes e outros.

Para a administração tópica à epiderme o composto químico dainvenção pode ser formulado como ungüentos, cremes ou loções, ou como umemplastro transdérmico. Os ungüentos e cremes, por exemplo, podem serformulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentesespessantes e/ou formadores de gel adequados. As loções podem serformuladas com uma base aquosa ou oleosa e no geral também conterão umou mais agentes emulsificadores, agentes estabilizadores, agentes dedispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.

As composições adequadas para a administração tópica naboca incluem pastilhas que compreendem o agente ativo em uma basearomatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas quecompreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina eglicerina ou sacarose e acácia; e enxágües bucais que compreendem oingrediente ativo em um carreador líquido adequado.

As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente àcavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta gotas,pipeta ou pulverização. As composições podem ser fornecidas na forma dedose única ou múltipla.

A administração ao trato respiratório também pode ser obtidapor meios de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente ativo éfornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado talcomo um clorofluorocarboneto (CFC) por exemplo diclorodifluorometano,triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outrogás adequado. O aerossol convenientemente também pode conter umtensoativo tal como lecitina. A dose de medicamento pode ser controlada pelofornecimento de uma válvula de medição.

Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidosna forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto emuma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido taiscomo hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP).Convenientemente o carreador em pó formará um gel na cavidade nasal. Acomposição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária porexemplo em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina, ou embalagensbolha a partir da qual o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Em composições intencionadas para a administração ao tratorespiratório, incluindo composições intranasais, o composto no geral terá umtamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de 5 mícrons ou menos.

Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica,por exemplo pela micronização.

Quando desejado, as composições adaptadas para dar liberaçãoprolongada do ingrediente ativo podem ser utilizadas.

As preparações farmacêuticas estão preferivelmente nasformas de dosagem unitária. Em tais formas, a preparação é subdividida emdoses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. Aforma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades separadas da preparação, tais como tabletes, cápsulas epós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitáriapode ser uma cápsula, tablete, selo ou pastilha sozinhos, ou pode ser o númeroapropriado de qualquer um destes na forma embalada.

Tabletes ou cápsulas para a administração oral e líquidos paraa administração intravenosa e infusão contínua são composições preferidas.

Mais detalhes sobre as técnicas para a formulação eadministração podem ser encontrados na última edição de RemingtoniSPharmaceutical Sciences CMaack Publishing Co., Easton, PA).

Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidadede ingrediente ativo, que melhora os sintomas ou condição. A eficáciaterapêutica e a toxicidade, por exemplo, ED50 e LD50, podem ser determinadospelos procedimentos farmacológicos padrão em culturas de célula ou animaisexperimentais. A razão de dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é oíndice terapêutico e pode ser expressado pela razão LD50ZED50. Ascomposições farmacêuticas que exibem índices terapêuticos grandes sãopreferidas.A dose administrada naturalmente deve ser cuidadosamenteajustada para a idade, peso e condição do indivíduo que é tratado, assim comopara a via de administração, forma e regime de dosagem, e para o resultadodesejado, e a dosagem exata naturalmente deve ser determinada pelo técnico.

A dosagem real depende da natureza e severidade da doençaque é tratada, e está dentro do discernimento do médico, e pode ser variadapela titulação da dosagem para as circunstâncias particulares desta invençãopara produzir o efeito terapêutico desejado. Entretanto, é presentementeconsiderado que as composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 acerca de 500 mg de ingrediente ativo por dose individual, preferivelmente decerca de 1 a cerca de 100 mg, o mais preferido de cerca de 1 a cerca de 10mg, são adequadas para os tratamentos terapêuticos.

O ingrediente ativo pode ser administrado em uma ou diversasdoses por dia. Um resultado satisfatório, em certos casos, pode ser obtido emuma dosagem tão baixa quanto 0,1 mg/kg i.v. e 1 mg/kg p.o. O limite superiorda faixa de dosagem é presentemente considerado ser de cerca de 10 mg/kgi.v. e 100 mg/kg p.o. as faixas preferidas são de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de10 mg/kg/dia i.v., e de cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg/dia, p.o.

EXEMPLOS

A invenção é ainda ilustrada com referência aos seguintesexemplos, que não são intencionados a serem de nenhum modo limitantes doescopo da invenção como reivindicado.

Exemplo 1

4-Amino-4,-trifluorometil-bifenil-3-carbonitrila

<formula>formula see original document page 23</formula>

Em 250 ml de água e 500 ml de 1,2-dimetoxietano, forammisturados 26,5 g de ácido 4-(trifluorometil)benzenoborônico, 25 g de 2-amino-5-bromo-benzonitrila e 57,9 g carbonato de potássio. A mistura foiborbulhada com nitrogênio por 10 minutos, depois 1 g de cloreto debis(trifenilfosfina)paládio(H) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente, adicionados 700 ml de água e extraídos com 800 ml deacetato de etila. A fase orgânica foi lavada primeiro com 300 ml de cloreto desódio saturado, depois 300 ml de cloreto de cálcio 2 M e finalmente com 300ml de água. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, evaporadaaté um óleo e triturada com éter. Rendimento 30,5 g (92 %)

Exemplo 2

4-Amino-N-hidróxi-4Mrifluorometil-bifenil-3-carboxamida

<formula>formula see original document page 24</formula>

4-Amino-4'-trifluorometil-bifenil-3-carbonitrila (10 g) foidissolvida em 250 ml de metanol e adicionados 5,6 g de cloridreto dehidroxilamina e 8,1 g de trietilamina. A mistura de reação foi agitada a 50° Cdurante a noite, adicionados 100 ml de água e 100 ml de acetato de etila. Foiextraída com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadascom 100 ml água e depois com 100 ml de cloreto de sódio saturado. A faseorgânica foi secada com sulfato de magnésio e evaporada até um óleo.Rendimento 10,8 g (96 %).

Exemplo 3

3-(4-Amino-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-4H[l<2,41-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 25</formula>

Sódio (1,6 g) foi agitado em 200 ml de etanol seco até que elefosse dissolvido, à solução foram adicionados 10,8 g de 4-amino-N-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-carboxamida e 16 g de carbonato de dietila, amistura de reação foi agitada durante a noite a 85° C, evaporada até um óleo,o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, a fase orgânica foi extraída comNaOH 4 N aquoso. A fase aquosa foi feita ácida com ácido clorídricoconcentrado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comcloreto de sódio concentrado aquoso, secada com sulfato de magnésio eevaporada até um óleo. O resíduo foi dissolvido em 150 ml de etanol emebulição. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente o produtocristalizou, foi isolado pela filtração e secada. Rendimento 5,1 g (45%).

Exemplo 4

N-(3,5-Difluoro-feniΠ-N,-3-(5-oxo-4(5-diidro-fl<2,41oxadiazol-3-il)-4,-trifluorometiI-bifenil-4-ill uréia

<formula>formula see original document page 25</formula>

Em 100 ml de tolueno seco foram colocados em suspensão 5 gde 3-(4-amino-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4H[l,2,4]oxadiazol-5-ona e 2,5 gde isocianato de 3,5-difluorofenila foram adicionados, a mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente durante a noite, 1,3 g de isocianato de 3,5-difluorofenila foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite.Isocianato de 3,5-difluorofenila (1,3 g) e 100 ml de acetonitrila foramadicionados, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90minutos e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 100 ml deacetona em ebulição, depois esfriado até 0°C e filtrado. O precipitado foirecristalizado a partir de 200 ml de etanol, depois da filtração enquantoquente, à solução foram adicionados 400 ml de água. O produto foi isoladopela filtração. Rendimento 4 g (54 %) pf. > 150° C decomp.

De modo análogo foi fabricado:

N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-N,-{3-(5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4]-oxadiazol-3-il)-4'-trifluorometil-bifenil-4-il} uréia:

Pf > 139° C decomp.

N-(3-Bromo-fenil)-N'-{3-(5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-4'-trifluorometil-bifen-4-il} uréia.

Pf > 200° C decomp.

N-Cl-Cloro-fenil)-N'-{3-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-4'-trifluorometil-bifenil-4-il] uréia.

Pf 220-222° C.

Exemplo 5

Condutância de cloreto em eritrócito humano in vitro

A condutância de cloreto foi medida de acordo com oprocedimento como descrito no parágrafo "Biology" do relatório descritivo daWO 00/24707. O parâmetro calculado a partir destes estudos é o valor IC50 - aconcentração na qual 50 % de canais de cloreto são bloqueados.

O primeiro composto do Exemplo 4, N-(3,5-Difluoro-fenil)-N'-[3-(5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4'-trifluorometil-bifenil-4-il]uréia, mostra um valor IC50 de 0,28 μΜ.

Exemplo 6

Efeito do Canal Aniônico Regulado pelo Volume (VRAC)

A atividade no Canal Aniônico Regulado pelo Volume(VRAC) foi testado pela técnica clampe de contato de célula inteira usandoCélulas Renais Embrionárias Humanas (HEK293) como descrito em Helix etal, J Membr Biol. 2003 196 (2):83-94, em resumo, VRAC foi ativado pelointumescimento da célula em solução salina extracelular hipotônica (75 % detonicidade) solução salina extracelular e a corrente aniônica eliciada pelaselevações de voltagem foi medida vs. tempo. Depois da estabilização dacorrente o composto a ser testado foi adicionado à solução extracelular e obloco dependente do tempo foi seguido para o cálculo do valor KD. Oprimeiro composto do Exemplo 4, N-(3,5-Difluoro-fenil)-N'-[3-(5-oxo-4,5-diidro[l,2,4]-oxadiazol-3-il)-4'-trifluorometil-bifenil-4-il] uréia, mostrou umvalor Kd de 0,23 μΜExemplo 7

Triagem de canal BK Humano

A influência de um composto nas correntes de membrana foideterminada eletrofisiologicamente em Oócitos de Xenopus capazes deexpressar canais BK humanos, e a corrente através dos canais foi registradausando a técnica de clampe de voltagem de dois elétrodos clássica.

O primeiro composto do Exemplo 4, N-(3,5-Difluoro-fenil)-N' - [3 -(5 -oxo-4,5 -diidro [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il)-4' -trifluorometil-bifenil-4-il]uréia, foi submetido a esta determinação a uma concentração de 0,3 μΜ decomposto de teste, e isto causou um aumento de corrente BK em relação àcorrente basal de mais do que 200 %.

Claims (14)

1. Composto químico, caracterizado pelo fato de que é dafórmula (I)<formula>formula see original document page 28</formula>qualquer um dos seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em queR0, Rm, Rp, R2, R35 R4, R5 e R6 independentemente um do outrorepresentam hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila oualcóxi.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queRo representa hidrogênio;Rm representa hidrogênio; eRp representa halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila oualcóxi.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queRo representa hidrogênio;Rm representa hidrogênio; eRp representa halo ou trifluorometila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR3, R4, R5 e R6 representam hidrogênio; eR2 representa halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila oualcóxi.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR25 R4, R5 e R6 representam hidrogênio; eR3 representa halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila oualcóxi.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR2, R5 e R6 representam hidrogênio; eR3 e R4 independentemente um do outro representam halo,trifluorometila, trifluorometóxi, alquila ou alcóxi.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR2, R4 e R6 representam hidrogênio; etrifluorometila, trifluorometóxi, alquila ou alcóxi.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que éN-(3,5-Difluoro-fenil)-N'-[3-(5-oxo-4,5-diidro-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-4'-trifluorometil-bifenil-4-il] uréia;N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-{3-(5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4]-oxadiazol3-il)-4'-trifluorometil-bifenil-4-il} uréia;N-(3-Bromo-fenil)-N'-[3-(5-oxo-4,5-diidro-[l,2,4]-oxadiazol--3-il)-4'- trifluorometil-bifen-4-il} uréia;N-(2-Cloro-fenil)-N' - [3 -(5 -oxo-4,5 -diidro- [ 1,2,4] -oxadiazol-3 -il)-4'- trifluorometil-bifenil-4-il] uréia;ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como

10. R3 e R6 independentemente um do outro representam halo,definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, qualquer um dos seusisômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, junto com pelo menos um carreador, excipiente oudiluente farmaceuticamente aceitáveis,

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, qualquer um dos seus isômeros ou qualquer misturade seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou umdistúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um ser humano,doença, distúrbio ou condição estes que são responsivos ao bloqueio de canaisde cloreto ou modulação de canais de BKca-

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a doença, distúrbio ou condição responsivos ao bloqueio de canaisde cloreto ou modulação de canais de BKca, é uma doença óssea relacionadacom osteoclasto, osteoporose, osteoporose pós menopáusica, osteoporosesecundária, metástase óssea no câncer de mama osteolítico, invasão de câncerosteolítico, doença de Paget de osso, câncer, câncer metastático, câncerprostático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer de bexiga, câncer renal,câncer colônico, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer ovariano,melanoma, hepatoma, sarcoma, linfoma, degeneração macular exudativa,degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia, retinopatiadiabética, retinopatia proliferativa diabética, edema macular diabético (DME),retinopatia isquêmica, oclusão da veia ou artéria retinais, retinopatia deprematuridade, glaucoma neovascular, neovascularização corneal, hipertensãoocular, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de ângulo aberto crônico,glaucoma de fechamento de ângulo, injeção ciliar causado pelo glaucoma defechamento de ângulo, artrite reumatóide, psoríase, anemia de célulafalciforme, aterosclerose, isquemia, lesão de reperfusão, hipertensão,restenose, inflamação arterial, isquemia miocárdica, doença cardíacaisquêmica, hiperatividade das vias aéreas, pneumoconiose, aluminose,antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose,sarcoidose, beriliose, enfisema pulmonar, síndrome da angústia respiratóriaaguda (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), doença pulmonar infecciosaaguda ou crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite,bronquite crônica, bronquite ofegante, exacerbação da hiperatividade das viasrespiratórias ou fibrose cística, tosse incluindo tosse crônica, exacerbação dahiperatividade das vias respiratórias, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar,doenças pulmonares inflamatórias, ou doenças infecciosas respiratóriasagudas ou crônicas, incontinência urinária, psicose, epilepsia ou dor.

13. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, qualquer um dos seus isômeros ou qualquer misturade seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento útil paraaumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica.

14. Método para o tratamento, prevenção ou alívio de umadoença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo,incluindo um ser humano, distúrbio, doença ou condição estes que sãoresponsivos ao bloqueio de canais de cloreto ou modulação de canais deBKca, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar a umtal corpo de animal vivo em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, qualquer um dos seus isômeros ou qualquer misturade seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.