BRPI0708860A2 - derivados de tetrahidronaftaleno, processos para sua produÇço e seu uso como inibidores de inflamaÇço - Google Patents

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BRPI0708860A2
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fluor
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Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Heike Schaecke
Stefan Baeurle
Norbert Schmees
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Bayer Schering Pharma Ag
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Abstract

DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO, PROCESSOS PARA SUA PRODUÇçO E SEU USO COMO INIBIDORES DE INFLAMAÇçO. A invenção refere-se a derivados de tetrahidronaftaleno várias vezes substituidos da fórmula (la), processos para sua produção e seu uso como inibidores de inflamação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TETRAHIDRONAFTALENO, PROCESSOS PARA SUA PRODUÇÃO ESEU USO COMO INIBIDORES DE INFLAMAÇÃO".
O presente pedido de patente reivindica a prioridade do pedidode patente europeu EP 06090031.1 (dia do pedido: 15.3.2006), esta reivindica,além disso, todas as vantagens do fundamento do pedido de patente norteamericano 60/784.441 (dia do pedido: 22.3.2006, US provisional application).
A invenção refere-se a derivados de tetrahidronaftaleno, proces-sos para a sua produção e seu uso como inibidores de inflamação.
Do estado da técnica (WO 2005/34939) são conhecidos inibido-res cíclicos de inflamação da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
sendo que no experimento esses compostos mostram dissociações de efeitoentre os efeitos antiinflamatórios e metabólicos indesejádos. Além disso, es-ses compostos apresentam uma melhor seletividade em relação a outrosreceptores esteróides.
Surpreendentemente, foi verificado, então, que compostos dasfórmulas (Ia) sâo particularmente dissociados com respeito aos efeitos cola-terais, que podem ser medidos in vitro na forma da indução TAT.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se aos estereoi-someros da formula geral (Ia)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qualR1 e R2 independentes uns dos outros, representam um átomode hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10)-alquila eventualmente substituído, um grupo (C1-C10)-alcóxi eventualmentesubstituído, um grupo (C1-C10)-alquiltio, um grupo (C1-C5)-perfluoralquila, umgrupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos representam um grupo selecio-nado dos grupos -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2W-, -NH-(CH2)nt!-, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)n+i-f -NH-N=CH-,
em que η é 1 ou 2 e os átomos de oxigênio e/ou átomos de car-bono e/ou átomos de nitrogênio em posição terminal estão ligados com áto-mos de carbono de anel diretamente adjacentes,ou NR8R9,
em que R8 e R9 independentes uns dos outros, podem ser C1-C5-alquila ou (CO)C1-C5-alquila,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C10)-alquila eventualmentesubstituído, um grupo (C1-C10)-alcóxi, um grupo (C1-C10)-alquiltio, um grupo(C1-C5)-PerfIuoraIquiIa,
R4 representa um grupo (C1-C10)-alquila eventualmente substitu-ído por 1-3 grupos hidróxi, 1-3 grupos (C1-C5)-alcóxi, um grupo (C3-C7)-ciclo-alquila eventualmente substituído, um grupo heterociclila eventualmente substi-tuído, um grupo arila eventualmente substituído, um grupo heteroarila mono-ou bicíclico contendo eventualmente 1-4 átomos de nitrogênio e/ou 1-2 áto-mos de oxigênio e/ou 1 -2 átomos de enxofre e/ou 1 -2 grupos ceto, eventu-almente independente um do outro, substituído por um ou mais grupos sele-cionados de grupos (C1-C5)-alquila (que podem ser eventualmente substituídospor 1-3 grupos hidróxi ou 1-3 grupos COOR13, grupos (C1-C5)-alcóxi, átomosde halogênio, grupos hidróxi, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxigênio,sendo que este grupo pode estar ligado à amina do sistema tetrahidronafta-leno através de uma posição desejada e ser eventualmente hidrogenado emuma ou mais posições,
R5 representa um grupo (C1-C10)-alquila ou um grupo (C1-C10)-alquila eventualmente parcial ou inteiramente fluorado, um grupo (C3-C7)-cicloalquila, um grupo (Ci-C8)alquil(C3-C7)cicloalquila, um grupo (C2-C8) al-quenila(C3-C7)cicloalquila, um grupo heterociclila, um grupo (CrC8)alquil-heterociclila, grupo (C2-C8)-alquenila-heterociclila, um grupo arila, um grupo(CrC8)alquilarila, um grupo (C2-C8)alquenilarila, grupos (C2-C8JaIquiniIariIajrepresenta um grupo heteroarila mono- ou bicíclico contendo 1-3 átomos denitrogênio e/ou 1 -2 átomos de oxigênio e/ou 1 -2 átomos de enxofre, eventu-almente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos (CrC5)-alquila, 1-2 gru-pos (Ci-C5)-alcóxi, 1-3 átomos de halogênio, 1-2 grupos exometileno, umgrupo (CrC8)alquil-heteroarila ou um grupo (C2-C8)alquenil-heteroarila, umgrupo (C2-C8)alquinil-heteroarila, sendo que esses grupos podem estar liga-dos com o sistema tetrahidronaftaleno através de uma posição desejada epodem ser eventualmente hidrogenados em uma ou mais posições,
R6 representa um grupo metila, etila, propila, isopropila ou etileno eseus sais com ânions fisiologicamente toleráveis, com exceção de 6-fluor-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidroZnaftalen-2,5-diol.
O composto (6-fluor-1 -[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4-etil-2-(triflu-ormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol)) conhecido do estado da técnica(WO 2005/034939, exemplo 279) é expressamente excluído da área de pro-teção do pedido de patente aqui presente.
Um objeto particular da invenção são estereoisômeros da fórmu-la geral 1a, que no anel aromático do sistema tetrahidronaftaleno portamcomo R1 e R2 substituintes, que independentes uns dos outros, são selecio-nados do grupo Ci-C5-alquila, CrC5-alcóxi, COOR13, NR8R9, CrC5-perflu-oralquila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro e independente disso, portam comoR3 substituintes, que são selecionados do grupo átomo de hidrogênio, umgrupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (Ci-C3)-alquila eventualmente substituído, um grupo (CrC3)-alcóxi, um grupo (CrC3)-alquiltio, um grupo (CrC3)-perfluoralquila.
O radical R4 está ligado ao sistema tetrahidronaftaleno atravésda amina. Quando o radical R4 apresenta várias posições, que são quimica-mente possíveis, para estar ligado ao sistema de anel, então a presente in-venção compreende todas essas possibilidades. O radical R4 é compreendi-do também pela presente invenção, quando ele está hidrogenado em umaou várias posições.
Como substituintes dos grupos heteroarila mono- ou bicíclicos(grupos heterocíclicos) R4, tal como foram definidos acima, tomam-se emconsideração nas posições quimicamente adequadas, por exemplo, hidróxi,átomos de halogênio, especialmente flúor e cloro, grupos (CrC5)-alquila(que podem ser eventualmente substituídos por si por grupos hidróxi, grupos(CrC5)-alcóxi ou por grupos COOR13, em que R13 representa hidrogênio ou(CrC5)-alquila), especialmente metila, grupos (C2-C5)-alquenila, grupos (CrC5)-alquila inteira ou parcialmente fluorados, especialmente CF3, CFH2 ou C2F5,grupos (Ci-C5)-alcóxi, especialmente metóxi e etóxi, grupos NR8R9, especi-almente NH2, N(CH3)2 ou NH(CH3), grupos ciano bem como grupos ceto,que são formados com um átomo de carbono de um anel do grupo heteroari-Ia e oxigênio, que forma um N-óxido com um átomo de nitrogênio do aneleventualmente presente. Destes, como grupo preferido de substituintes a umgrupo heterocíclico para o radical R4, tal como é definido na reivindicação 1e para todas as outras reivindicações, resulta o grupo que consiste em flúor,cloro, OH, CH3, CF3, CFH2 ou C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 e NH(CH3),ciano, ceto, oxigênio.
O radical R5 está diretamente ligado ao sistema tetrahidronafta-leno. Quando o radical R5 apresenta várias posições, que são quimicamentepossíveis, para estar ligado ao sistema de anel, então a presente invençãocompreende todas essas possibilidades.
Conseqüentemente, um outro objeto da invenção são estereoi-sômeros da fórmula geral I, na qual R5 representa um grupo (CrC5)-alquilaou um grupo (Ci-C5)-alquila eventualmente parcial ou inteiramente fluorado,um grupo (C3-C7)cicloalquila, um grupo (CrC8)alquil(C3-C7)cicloalquila, grupo(C2-C8)alquenil(C3-C7)cicloalquila, um grupo heterociclila, um grupo (CrC8)alquil-heterociclila, grupo (C2-C8)alquenil-heterociclila, um grupo arila, umgrupo (Ci-C8)alquilarila, grupo (C2-C8)alquenilarila.
São objeto da invenção, além disso, os estereoisômeros da fór-mula geral I, na qual R5 representa um grupo arila, um grupo (CrC8)alquila-rila, grupo (C2-C8)alquenilarila, um grupo (C3-C7)cicloalquila, um grupo (CrC8)alquil(C3-C7)cicloalquila, grupo (C2-C8Jalquenil(C3-C7)CiCloaIquiIa.
Um outro objeto da invenção são estereoisômeros da fórmulageral I, nos quais R5 representa um grupo (CrCio)-alquila ou um grupo (C1-C10)-alquila eventualmente parcial ou inteiramente fluorado, preferivelmente umgrupo (Ci-C5)-alquila ou um grupo (CrC5)-alquila eventualmente parcial ouinteiramente fluorado, de modo particularmente preferido, um grupo (CrC3)-alquila ou um grupo (CrC3)-alquila eventualmente parcial ou inteiramentefluorado, especialmente um grupo (CrC3)-alquila eventualmente parcial ouinteiramente fluorado, de modo muito particular, representa CF3 ou C2F5.
Um aspecto significativo da invenção são aqueles estereoisôme-ros de acordo com a fórmula geral Ia, em que
I) os radicais R1, R2 e R3 independentes uns dos outros, são se-lecionados de -OH, CrC4-alcóxi, halogênio, H,
II) o radical R4 é selecionado de um grupo quinolina, quinazolinaou ftalazina, que é substituído zero a duas vezes com metila ou etila, bemcomo é substituído zero a duas vezes com flúor
III) o radical R5 representa um grupo CrC3-alquila eventualmen-te parcial ou inteiramente fluorado e
IV) o radical R6 é selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH(CH3)2 ou -CH=CH2.
Um aspecto particularmente significativo da invenção são aque-les estereoisômeros de acordo com a fórmula geral Ia, em que
I) os radicais R11 R2 e R3 independentes uns dos outros, são se-lecionados de -OH, O-CH3, Cl, F, H,
II) o radical R4 é selecionado de
2-metilquinolin-5-ila,
2-metilquinazolin-5-ila,
2-etilquinazolin-5-ila,
7-fluor-2-metilquinazolin-5-ila,
8-fluor-2-metilquinazolin-5-ila,7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-ila,quinolin-2(1 H)-on-5-ila,
7-fluorquinolin-2(1H)-on-5-ila,
8-fluorquinolin-2(1H)-on-5-ila,
isocromen-1-on-5-ila
2-metil-ftalazin-1-οη-5-ila
isoquinolin-2(1H)-on-5-ila,
III) o radical R5 representa -CF3e
IV) o radical R6 é selecionado de -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3OU-CH=CH2.
Um aspecto extraordinariamente significativo da invenção sãoaqueles estereoisômeros de acordo com a fórmula geral Ia, em que os com-postos enantioméricos na configuração 1a, 2 α, 4β estão presentes no corpobásico 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol. Com base nas normas da nomenclatu-ra IUPAC, no caso da substituição 1,6-dihidróxi do tetrahidronaftaleno, issocorresponde à configuração 5 a, 6 a, 8 β do corpo básico 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,6-diol (vide exemplos).
Um subgrupo particularmente preferido, tal como foi publicadopara a presente invenção, é representado por aqueles radicais e todas assuas sub-combinações, que são confirmados pelos exemplos.
Definições:
O conceito átomo de halogênio ou halogênio representa um áto-mo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Prefere-se um átomo de flúor, cloro oubromo.
Os grupos C1-C10-OU C1-C5-alquila R1, R2, R4, R51 R6, R7, R11, R12e R13 podem ser em cadeia linear ou ramificada e representar, por exemplo,um grupo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila oun-pentila, 2,2-dimetilpropila, 2-metilbutila ou 3-metilbutila, bem como o grupohexila, heptila, nonila, decila e seus derivados eventualmente ramificados.
Prefere-se um grupo metila ou etila.
Os grupos alquila mencionados acima podem ser eventualmentesubstituídos por 1-5 grupos independentes uns dos outros, selecionados dehidróxi, ciano, nitro, COOR13, grupos CrC5-alcóxi, halogênio, NR8R9, umgrupo Ci-C3-alquila parcial ou inteiramente fluorado;
os substituintes 1-3 átomo de halogênio e/ou 1-3 grupos hidróxie/ou 1-3 grupos ciano e/ou 1-3 COOR13 representa um subgrupo. Átomo deflúor, grupos hidróxi, metóxi e/ou ciano representam um subgrupo preferido.
Os grupos alquila podem ser eventualmente substituídos apenaspor 1-3 grupos hidróxi e/ou 1-3 COOR13. Preferem-se, então, os grupos hi-dróxi.
Para um grupo Ci-C3-alquila parcial ou inteiramente fluorado,tomam-se em consideração, por exemplo, os seguintes grupos parcial ou inte-iramente fluorados: fluormetila, difluormetila, trifluormetila, fluoretila, 1,1-diflu-oretila, 1,2-difluoretila, 1,1,1-trifluoretila, tetrafluoretila, pentafluoretila. Destes,dá-se preferência ao grupo trifluormetila ou ao pentafluoretila, em que o gru-po inteiramente fluorado também é mencionado grupo perfluoralquila.
Os reagentes, que são eventualmente usados durante a síntese,podem ser comprados ou as sínteses publicadas dos reagentes correspon-dentes pertencem ao estado da técnica ou as sínteses publicadas podemser aplicadas de maneira análoga.
Os grupos Ci-Ci0- ou Ci-C5-alcóxi podem ser em cadeia linearou ramificada e representar, por exemplo, um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi,iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc.-butóxi ou n-pentóxi, 2,2-dimetilpropóxi,2-metilbutóxi ou 3-metilbutóxi. Grupos CrC5-alcóxi são preferidos. Um grupometóxi ou etóxi é particularmente preferido.
Os grupos alcóxi mencionados acima podem ser eventualmentesubstituídos com 1-3 grupos selecionados de halogênio, especialmente flúor,cloro, hidróxi e ciano.
Os grupos CrC5-alquiltio podem ser em cadeia linear ou ramifi-cada e representar, por exemplo, um grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc.-butiltio ou n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio,2-metilbutiltio ou 3-metilbutiltio. Dá-se preferência a um grupo metiltio ou etil-tio.
O substituinte NR8R9 representa, por exemplo, NH2, NH(CH3),N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), NH(C4H9)2,NH(C5H11)1 NH(C5H11)2l NH(CO)CH3l NH(CO)C2H5l NH(CO)C3H7l NH(CO)C4H9l NH(CO)C5H11.
0 grupo cicloalquila representa um grupo cíclico saturado com 3a 7 átomos de carbono de anel, tais como, por exemplo, ciclopropila, metilci-clopropila, ciclobutila, metilciclobutila, ciclopentila, metilciclopentila, ciclohexi-Ia1 metilciclohexila, cicloheptila, metilcicloheptila, eventualmente substituídopor um ou mais grupos selecionados de grupos hidróxi, grupos NR8R9, gru-pos COOR13, CHO1 ciano.
Por um grupo (Ci-C8)alquil(C3-C7)cicloalquila R5 deve ser enten-dido um grupo cicloalquila, que está ligado ao sistema de anel através deuma unidade (CrC8)alquila em cadeia Iinearou ramificada.
Por um grupo (CrC8)alquenil(C3-C7)cicloalquila R5 deve ser en-tendido um grupo cicloalquila, que está ligado ao sistema de anel através deuma unidade (C1-C8)alquenila em cadeia linear ou ramificada.
O grupo heterociclila é não aromático e pode ser, por exemplo,pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina. Perhidroquinolina e perhi-droisoquinolina também pertencem aos grupos heterociclila abrangidos.Como substituintes de grupos heterociclila e heteroarila tomam-se em consi-deração, por exemplo, substituintes do grupo de grupo CrC5-alquila eventu-almente substituído, hidróxi, CrC5-alcóxi, NR8R91 halogênio, ciano, COOR13,CHO. Os substituintes podem estar eventualmente também ligados ao áto-mo de nitrogênio; então, os N-óxidos também são incluídos na definição.
Grupos arila no sentido da invenção, são grupos carbocíclicosaromáticos ou parcialmente aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono, queapresentam um anel, tal como, por exemplo, fenila ou fenileno ou vários a-néis condensados, tais como, por exemplo, naftila ou antranila. Exemplar-mente, sejam mencionados fenila, naftila, tetralinila, antranila, indanila e in-denila. Os grupos arila podem ser substituídos em qualquer posição ade-quada, que leve a um estereoisômero estável, por um ou mais radicais dogrupo hidróxi, halogênio, CrC5-alquila, CrC5-alcóxi, ciano, CF3, nitro even-tualmente substituído por 1-3 grupos hidróxi ou grupos COOR13. O grupofenila eventualmente substituído e o grupo naftila são preferidos.
Um grupo (Ci-C8)alquilarila é um grupo arila, tal como já é des-crito acima, que está ligado ao sistema de anel através de uma unidade (CrC8)alquila em cadeia linear ou ramificada.
Um grupo (C2-C8JaIqueniIariIa é um grupo arila, tal como já édescrito acima, que está ligado ao sistema de anel através de uma unidade(C2-C8)alquenila em cadeia linear ou ramificada.
Um grupo (C2-C8)alquinilarila é um grupo arila, tal como já édescrito acima, que está ligado ao sistema de anel através de uma unidade(C2-C8)alquinila em cadeia linear ou ramificada.
O grupo heteroarila mono- ou bicíclico pode ser eventualmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo CrC5-alquila, Ci-C5-alcóxi, halogênio, exometileno eventualmente substituído por1-3 grupos hidróxi ou 1-3 grupos COOR13. Eventualmente, os substituintestambém podem estar diretamente ligados ao heteroátomo. N-óxidos tambémpertencem à presente invenção.
O grupo heteroarila mono- ou bicíclico pode conter eventualmen-te 0-9 grupos do grupo átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, átomos deenxofre ou grupos ceto, dos quais podem estar contidos no máximo 4 áto-mos de nitrogênio, no máximo 2 átomos de oxigênio, no máximo 2 átomosde enxofre e no máximo 2 grupos ceto. Cada subcombinação desses é pos-sível. O grupo heteroarila pode ser hidrogenado em uma ou várias posições.
Grupos heteroarila monocíclicos podem ser, por exemplo, piridi-na, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, azaindolizina, 2H- e 4H-pirano,2H- e 4H-tiopirano, furano, tiofeno, 1H- e 4H-pirazol, 1H0 e 2H-pirrol, oxazol,tiazol, furazano, 1H- e 4H-imidazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, te-trazol, tiadiazol.
Grupos heteroarila bicíclicos podem ser, por exemplo, grupo fta-lidila, tioftalidila, indolila, isoindolila, dihidroindolila, dihidroisoindolila, indazoli-la, benzotiazolila, indolonila, dihidroindolonila, isoindolonila, dihidroisoindolo-nila, benzofuranila, benzimidazolila, dihidroisoquinolinila, dihidroquinolinila,benzoxazinonila, ftalazinonila, dihidroftalazinonila, quinolinila, isoquinolinila,quinolonila, isoquinolonila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila,dihidroftalazinila, 1,7- ou 1,8-naftiridinila, cumarinila, isocumarinila, indolizini-Ia1 isoenzofuranila, azaindolila, azaisoindolila, furanopiridila, furanopirimidini-Ia1 furanopirazinila, furanopirdazinila, dihidrobenzofuranila, dihidrofuranopiri-dila, dihidrofuranopirimidinila, dihidrofuranopirazinila, dihidrofuranopiridazini-Ia1 dihidrobenzofuranila, cromenila, isocromenila, cromenonila ou o grupoisocromenonila.
Caso os grupos heteroarila sejam parcial ou inteiramente hidro-genados, então os estereoisômeros da fórmula Ia1 na qual R3 representa tetra-hidropiranila, 2H-piranila, 4H-piranila, piperidila, tetrahidropiridila, dihidropiri-dila, 1 H-piridin-2-onila, 1 H-piridin-4-onila, 4-aminopiridila, 1 H-piridin-4-ilidena-minila, cromanila, isocromanila, tiocromanila, decahidroquinolinila, tetrahi-droquinolinila dihidroquinolinila, 5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-4-onila, deca-hidroisoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, dihidroisoquinolinila, 3,4-dihidro-2H-benz[1,4]oxazinila, 1,2-dihidro[1,3]benzoxazin-4-onila, 3,4-dihidro-benz [1,4]oxazin-4-onila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 4H-benzo[1,4]tiazinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinila, 1 H-cinolin-4-onila, 3H-quinazolin-4-onila, 1H-quina-zolin-4-onila, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-onila, 2,3-1,2,3,4-tetrahidro [1,5]naftiridinila, dihidro-1 H-1 [5]naftiridila, 1 H-[1,5]naftirid-4-onila, 5,6,7,8-tetra-hidro-1 H-naftiridin-4-onila, 1,2-dihidropirido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onila, octahi-dro-1H-indolila, 2,3-dihidro-1 H-indolila, octahidro-2H-isoindolila, 1,3-dihidro-2H-isoindolila, 1,3-dihidro-2H-isoindolila, 1,2-dihidro-indazolila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, 2,2-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-onila, pertencem à presente invenção.
Um grupo (C-i-C8)alquil-heteroarila é um grupo heteroarila, talcomo este já é descrito acima, que está ligado ao sistema de anel através deuma unidade (Ci-CeJ-alquileno em cadeia linear ou ramificada.
Um grupo (C2-C8)-alquenil-heteroarila é um grupo heteroarila, talcomo este já é descrito acima, que está ligado ao sistema de anel através deuma unidade (Ci-Ce)-alquenila em cadeia linear ou ramificada.
Um grupo (C2-C8)alquinil-heteroarila é um grupo heteroarila, talcomo este já é descrito acima, que está ligado ao sistema de anel através deuma unidade (C1-C8)-alquinila em cadeia linear ou ramificada.
Um grupo (C1-C8)alquil-heterociclila é um grupo heterociclila, talcomo este já é descrito acima, que está ligado ao sistema de anel através deuma unidade (CrC8)-alquila em cadeia linear ou ramificada.
Um grupo (C2-C8)-alquenil-heterociclila é um grupo heterociclila,tal como este já é descrito acima, que está ligado ao sistema de anel atravésde uma unidade (C2-C8)-alquenila em cadeia linear ou ramificada.
Os estereoisômeros da fórmula geral Ia de acordo com a inven-ção, podem estar presentes como estereoisômeros através da presença decentros de assimetria. O objeto da presente invenção são todos os estereoi-sômeros possíveis (por exemplo: RRR1 RRS1 RSR, RSS1 SRS, SSR, SSS),tanto como racematos, como também em forma enantiomérica pura. O con-ceito estereoisômeros compreende também todos os diastereômeros e regi-oisômeros e tautômeros possíveis (por exemplo, tautômeros ceto-enol), nosquais os estereoisômeros de acordo com a invenção podem estar presentes,que, com isso, também são objeto da invenção.
Como estereoisômeros particularmente preferidos do compostodescrito, mencionam-se aqueles (1,2,3,4)-tetrahidronaftalenos, que portam(1S, 2R, 4R) ou (1S, 2R, 4S) como configuração absoluta no corpo básico 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol. Com base nas normas da nomenclatu-ra IUPAC, no caso da substituição 1,6-dihidróxi do tetrahidronaftaleno, issocorresponde à configuração (5S, 6R, 8R) do corpo básico de 5,6,7,8-tetrahi-dronaftalen-1,6-diol vide exemplos) ou à configuração (5S, 6R, 8S).
Os estereoisômeros de acordo com a invenção, também podemestar presentes na forma de sais com ânions fisiologicamente toleráveis, porexemplo, na forma do cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato,fumarato, tartarato, benzoato, mesilato, citrato ou succinato.
Os compostos de acordo com a invenção, são preparados,
a) em que de acordo com os métodos conhecidos no estado datécnica, são gerados os pré-estágios de cadeia aberta da fórmula geral (II),em que os radicais R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados nareivindicação 1,<formula>formula see original document page 13</formula>
Lewis Sàure = ácido de LewisHydrierung = hidrogenação
que, em seguida, ou sem outro reagente ou mediante adição de ácidos inor-gânicos ou orgânicos ou ácidos de Lewis são ciclizados a temperaturas nafaixa de -70°C até +80°C (preferivelmente na faixa de -30°C até +80°C) paraformar os compostos da fórmula geral (III) e rearranjados molecularmente.Uma hidrogenação catalítica, que pode ser conduzida eventualmente demaneira diastereosseletiva, fornece, então, compostos da fórmula geral (Ib),na qual R6 corresponde a um grupo etila.
b) Em que estirenos da fórmula geral (IV) produzidos de acordocom métodos conhecidos no estado da técnica, são convertidos através deuma reação En conduzida eventualmente de maneira enantiosseletiva, comácidos de Lewis quirais, para formar compostos da fórmula geral (V). Comoácidos de Lewis quirais para a produção enantiosseletiva da função de álco-ol quaternário, podem ser usados: (R)- ou (S)-SEGPHOS-PdCI2 (Mikami ecolaboradores Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885-89), (R)- ou (S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding e colaboradores, Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009-12), (R)- ou(S)-Cu fBuBOX,), (R)- ou (S)-Cu 'PrBOX, (R)- ou (S)-Cu PhBOX, (R)- ou (S)-Cu AdaBOX (Evans e colaboradores, J. Am. Chem. Soe. 2000, 122, 7936-43), (R)- ou (S)-'Pr-pybox Yb (OTf)3, (R)- ou (S)-'Bu-pybox Yb (OTf)3, (R)- ou(S)-Ph-pybox Yb (OTf)3 (Qian e colaboradores, Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57).
Através de redução, hidrogenação e aminação, é produzida aimina (VI) de acordo com métodos conhecidos pelo técnico
<formula>formula see original document page 14</formula>
Katalysator = catalisador
Hydrierung = hidrogenação
Reduktion = redução
que, em seguida, é ciclizada ou sem outro reagente ou mediante adição deácidos inorgânicos ou orgânicos ou ácidos de Lewis a temperaturas na faixade -70°C até +80°C (preferivelmente na faixa de -30°C até +80°C) para for-mar os compostos da fórmula geral (Ia). Os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e R6geralmente definidos nas fórmulas enumeradas acima, têm os significadosmencionados na reivindicação 1.
Dessa maneira, o objeto da presente invenção é também ummétodo para a produção dos estereoisômeros da fórmula geral (Ia), que écaracterizado pelo fato, de que iminas da fórmula geral (VI) ou (II) são cicli-zadas ou em outro reagente em um solvente ou em ácidos orgânicos con-centrados ou mediante adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou ácidosde Lewis a temperaturas na faixa de -70°C até +80°C (preferivelmente nafaixa de -30°C até +80°C) para formar os estereoisômeros da fórmula geral(Ia) ou (III), bem como seus pré-estágios diretos da fórmula (V).
As novas iminas (IV) para a ciclização são igualmente objeto dapresente invenção, especialmente aqueles, que foram publicados atravésdos exemplos.
Um processo particularmente preferido é o método para a prepa-ração de compostos da fórmula geral (V), no qual é utilizada [Cu(S,S)bis(terc-butiloxazolina] (SbF6^ ou [Cu(R,R)bis(terc-butiloxazolina] (SbF6)2 comocatalisador da reação En enantiosseletiva e são obtidos excessos de enanti-ômeros de até 95 %, que através de cristalização ainda podem ser mais ele-vados.
Compostos enantiômeros puros da fórmula (V) podem ser con-vertidos, depois, através de métodos de separação cromatográficos em gelde sílica no estágio do aldeído hidrogenado ou da imina, para formar oscompostos enantiômeros puros da fórmula (VI).
Métodos de hidrogenação diastereosseletivos podem ser alter-nativamente usados para obter o composto enantiômero puro da fórmula(VI).
Como catalisadores para as hidrogenações catalíticas mencio-nadas acima tomam-se em consideração:
1. paládio sobre carvão
2. níquel de Raney
3. catalisadores de ródio com Iigantes quirais, tal como descritonas seguintes publicações:
- Weissenstein e colaboradores, Adv. Synth. Catai. 2003, 345,160-164
- Imwinkelried e colaboradores, Chimia 1997, 51, 300
4. catalisadores de irídio com Iigantes quirais, tal como descritonas seguintes publicações:
- Pfaltz e colaboradores, Org. Lett. 2004, 6, 2023-2026
- Blaser e colaboradores, Chimia 1999, 53, 275
5. catalisadores de rutênio com Iigantes quirais, tal como descri-to nas seguintes publicações:
- Cirality, 2000, 12, 514-522.
Dessa maneira, um outro objeto da invenção são ésteres enanti-ômeros puros da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 16</formula>
diastereoselektive Hydrierung = hidrogenação diastereosseletivaque podem ser obtidos através de métodos de hidrogenação diastereossele-tivos ou separações diastereoméricas.
A ligação das substâncias ao receptor glicocorticóide (GR) e ou-tros receptores do hormônio esteróide (receptor corticóide mineral (MR), re-ceptor progesterona (PR) e receptor androgênio (AR) é examinada com au-xílio de receptores recombinantemente produzidos. Preparações de citosolde células Sf9, que foram infectadas com baculovirus recombinantes, quecodificam para GR, são usadas para os exames de ligação. Em comparaçãocom a substância de referência [3H]-dexametasona, as substâncias mostramuma alta afinidade em relação ao GR.
Como mecanismo molecular essencial para o efeito antiinflama-tório de glicocorticóides, considera-se a inibição da transcrição de citocinas,moléculas de adesão, enzimas e outros fatores pró-inflamatórios induzidapelo GR. Essa inibição é causada por uma interação do GR com outros fato-res de transcrição, por exemplo, AP-1 e NF-kapa-B (para ter uma visão ge-ral, vide Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Os estereoisômeros da fórmula geral Ia de acordo com a inven-ção, inibem a secreção da citocina IL-8 causada por lipopolissacarídeo (LPS)na linha de células de monócitos humana THP-1.
O efeito antiinflamatório dos estereoisômeros da fórmula geral Iafoi testado no experimento animal através de testes na inflamação - induzidapor óleo crotônico no rato e no camundongo (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para isso, o óleo crotônico em solução etanólica foi aplicado topica-mente nas orelhas dos animais. Do mesmo modo, as substâncias do testeforam aplicadas tópica ou sistemicamente ao mesmo tempo ou duas horasantes do óleo crotônico. Após 16-24 horas mediram-se o peso das orelhascomo medida para o edema inflamatório, a atividade da peroxidase comomedida para as migrações de granulócitos e a atividade de elastase comomedida para a migração de granulócitos neutrófilos. Os estereoisômeros dafórmula geral Ia inibem neste teste os três parâmetros inflamatórios mencio-nados acima tanto após aplicação tópica, quanto também após aplicaçãosistêmica.
Um dos efeitos mais freqüentemente indesejados de uma terapiacom glicocorticóide é o chamado "diabetes esteróide" [compare Hatz, HJ,Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapie-richtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Acausa disso é a estimulação da glicogênese no fígado através da induçãodas enzimas responsáveis por isso e através de aminoácidos livres, que seformam da degradação de proteínas (efeito catabólico dos glicocorticóides).Uma enzima-chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosinamino-transferase (TAT). A atividade dessa enzima pode ser fotometricamente de-terminada a partir de homogenados hepáticos e representa uma boa medidapara os efeitos metabólicos indesejados dos glicocorticóides. Para medir aindução da TAT, os animais são sacrificados 8 horas após a administraçãodas substâncias de teste, o fígado é retirado e a atividade da TAT medida nohomogenado. Os estereoisômeros da fórmula geral Ia não induzem nesteteste, em doses, nas quais têm ação antiinflamatória, a tirosinaminotransfe-rase ou induzem-na somente em pequena extensão.
Com base em seu efeito antiinflamatório e anti-alérgico, imunos-supressivo e anti-proliferativo adicionar, os estereoisômeros da fórmula geralla de acordo com a invenção, podem ser usados como medicamentos para otratamento ou profilaxia dos seguintes estados patológicos em mamíferos eser humano: nesse caso, o conceito "DOENÇA" representa as seguintes in-dicações:
(i) doenças pulmonares, que ocorrem com processos inflamató-rios, alérgicos e/ou proliferativos:
- doenças pulmonares cronicamente obstrutivas de qualquer gê-nese, principalmente asma bronquial
- bronquite de diferente gênese
- todas as formas das doenças pulmonares restritivas, principal-mente alveolite alérgica, todas as formas do edema pulmonar, principalmen-te edema pulmonar tóxico
- sarcoidoses e granulomatoses, especialmente Morbus Boeck.
(ii) Doenças reumáticas / doenças autoimunes / doenças dasarticulações, que ocorrem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proli-ferativos:
- todas as formas de doenças reumáticas, especialmente artritereumatóide, febre reumática aguda, polimialgia reumática
- artrite reativa
- doenças inflamatórias das partes moles de outra gênese
- sintomas de artrite nas doenças articulares degenerativas (artroses)
- artritides traumáticas
- colagenoses de qualquer gênese, por exemplo, Iupus eritema-toso sistêmico, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite - síndrome deSjõgren, artrite reumatóide juvenil sistêmica, síndrome de Felty.
(iii) Alergias, que ocorrem com processos inflamatórios e/ou pro-liferativos:
- todas as formas de reações alérgicas, por exemplo, edema deQuincke, febre do feno, picada de insetos, reações alérgicas a medicamen-tos, derivados do sangue, contrastes e outros, choque anafilático, urticária,dermatite de contato.(iv) Inflamações vasculares (vasculitides)
- panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso.
(v) Doenças dermatológicas, que ocorrem com processos infla-matórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- dermatite atópica (principalmente em crianças)
- psoríase
- Pityriasis rubra pilaris
- doenças eritematosas, provocadas por diferentes noxas, porexemplo, radiação, produtos químicos, queimaduras e outras
- dermatoses bolhosas
- doenças do grupo de distúrbios liquenóides
- prurido (por exemplo, gênese alérgica)
- eczema seborreico-rosácea
- pênfigo vulgar
- eritema exsudativo multiforme
- balanite
- vulvite
- queda de cabelo, tal como alopécia areata
- Iinfoma da célula cutânea T.
(vi) Doenças renais, que ocorrem com processos inflamatórios,alérgicos e/ou proliferativos:
- síndrome nefrótica
- todas as nefritides.
(vii) Doenças hepáticas, que ocorrem com processos inflamató-
rios, alérgicos e/ou proliferativos:
- decomposição aguda do fígado
- hepatite aguda de diferente gênese, por exemplo, viral, tóxica,induzida por medicamentos
30 - hepatite cronicamente agressiva e/ou cronicamente intermitente.
(viii) Doenças gastrintestinais, que ocorrem com processos in-flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:- enterite regional (Morbus Crohn)
- colite ulcerosa
- gastrite
- esofagite de refluxo
- gastroenteritides de outra gênese, por exemplo, doença celíaca
endêmica.
(ix) Doenças proctológicas, que ocorrem com processos inflama-tórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- eczema anal-fissuras
- hemorróidas
- proctite idiopática.
(x) Doenças oftalmológicas, que ocorrem com processos infla-matórios, alérgicos e/ou proliferativos:ceratite alérgica, uveíte, irite,
- conjuntivite
- blefarite
- neurite do nervo óptico
- coriodite
- oftalmia simpática.
(xi) Doenças da região laringonasofaríngea, que ocorrem comprocessos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- rinite alérgica, febre do feno
- otite externa, por exemplo, induzida por eczema de contato,infecção e outras
- otite média.
(xii) Doenças neurológicas, que ocorrem com processos inflama-tórios, alérgicos e/ou proliferativos:
- edema cerebral, principalmente edema cerebral causado portumor
- esclerose múltipla
- encefalomielite aguda- meningite
- diversas formas de acessos de câimbras, por exemplo, doençade West
(xiii) Doenças do sangue, que ocorrem com processos inflamató-rios, alérgicos e/ou proliferativos:
- anemia hemolítica adquirida
- trombocitopenia idiopática
(xiv) Doenças de tumor, que ocorrem com processos inflamató-rios, alérgicos e/ou proliferativos:
- leucemia linfática aguda
- linfomas malignos
- linfogranuIomatoses
- linfossarcomas
- metástases extensas, principalmente no caso do carcinomamamário, bronquial e de próstata.
(xv) Doenças endócrinas, que ocorrem com processos inflamató-rios, alérgicos e/ou proliferativos:
- orbitopatia endócrina
- crise tireotóxica
- tireoidite de Quervain
- tireodite de Hashimoto
- Morbus Basedow.
(xvi) Transplantes de órgãos e tecidos, Graft-versus-host-disease
(xvii) Graves estados de choque, por exemplo, choque anafiláti-co, systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
(xviii) emeses, que ocorrem com processos inflamatórios, alérgi-cos e/ou proliferativos:
- por exemplo, em combinação com um antagonista 5-HT3 novômito causado por citostáticos.
(xix) Dores na gênese inflamatória, por exemplo, lumbago.(xx) Terapia de substituição em:
- insuficiência da supra-renal primária congênita, por exemplo,síndrome adrenogenital congênita
- insuficiência da supra-renal primária adquirida, por exemplo,Morbus Addison, adrenalite autoimune, pós-infecciosa, tumores, metástasese outros
- insuficiência da supra-renal secundária adquirida, por exemplo^
hipopituitarismo congênito
- insuficiência da supra-renal secundária adquirida, por exemplo,pós-infecciosa, tumores e outros.
Medicamentos, contendo estereoisômeros da fórmula geral Iamostram eficácia particular nas seguintes doenças:
1. doenças pulmonares
2. doenças reumáticas / doenças autoimunes
3. doenças dermatológicas
4. doenças articulares degenerativas
5. inflamações vasculares
6. graft versus host disease
7. graves estados de choque
8. emeses, que ocorrem com processos inflamatórios, alérgicose/ou proliferativos
9. dor causada por inflamações.
Além disso, os estereoisômeros da fórmula geral Ia de acordocom a invenção, podem ser usados para a terapia e profilaxia dos estadospatológicos não mencionados acima, para os quais, hoje em dia, são usadosglicocorticóides sintéticos (para isso, vide HJ, Glucocorticoide: Immunologis-che Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas as indicações (i) até (xx) mencionadas acima são deta-lhadamente descritas em Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grun-dlagen, Pharmakologische und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Ver-lagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
A dose adequada diverge para os efeitos terapêuticos dos esta-dos patológicos mencionados acima e depende, por exemplo, da eficácia docomposto da fórmula geral Ia, do hospedeiro, do modo da administração edo modo e da gravidade dos estados a serem tratados, bem como do usocomo profilático ou terápico.
A invenção refere-se ao uso dos compostos/estereoisômerosreivindicados para a fabricação de medicamentos.
A invenção refere-se, além disso,
(i) ao uso de um dos estereoisômeros segundo a fórmula I deacordo com a invenção, ou suas misturas para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma DOENÇA;
(ii) a um processo para o tratamento de uma DOENÇA, em queo processo compreende uma administração de um estereoisômero da fórmu-la Ia de acordo com a invenção, em que a quantidade é suficiente, para su-primir a doença;
(iii) a uma composição farmacêutica para o tratamento de umaDOENÇA, cujo tratamento compreende um dos estereoisômeros de acordocom a invenção ou suas misturas e pelo menos um coadjuvante e/ou veículofarmacêutico.
Em geral, são esperados resultados satisfatórios nos animais,quando as doses diárias compreendem uma faixa de 1 pg até 100.000 pg docomposto de acordo com a invenção, por kg de peso corporal. No caso demamíferos maiores, por exemplo, no ser humano, uma dose diária recomen-dada encontra-se na faixa de 1 pg até 100.000 pg por kg de peso corporal.Prefere-se uma dose de 10 até 30.000 pg por kg de peso corporal, prefere-se particularmente uma dose de 10 até 10.000 pg por kg de peso corporal.
Por exemplo, essa dose é convenientemente administrada vá-rias vezes ao dia. Para o tratamento de um choque agudo (por exemplo,choque anafilático) podem ser dadas doses únicas, que são nitidamente su-periores às doses mencionadas acima.
A formulação dos preparados farmacêuticos à base dos novoscompostos é efetuada de maneira em si conhecida, processando-se a subs-tância ativa com as substâncias dos veículos, materiais de enchimento, in-fluenciadores de decomposição, adesivos, agentes de manutenção de umi-dade, deslizantes, agentes de absorção, diluentes, corretivos de sabor, co-rantes e outros usuais na galênica e convertendo-se para a forma de aplica-ção desejada. Nesse caso, deve ser feita referência a Remington's Pharma-ceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania(1980).
Para a aplicação oral tomam-se em consideração especialmentecomprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, pós, granulados, pastilhas, suspen-sões, emulsões ou soluções.
Para a aplicação parenteral, são possíveis preparações injetá-veis e de infusão.
Para a injeção intraarticular é possível usar suspensões cristali-nas preparadas de maneira correspondente.
Para a injeção intramuscular podem ser usadas soluções oususpensões injetáveis aquosas e oleosas e preparações de depósito corres-pondentes.
Para a aplicação retal, os novos compostos podem ser usadosna forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo, na forma de e-nemas) e pomadas tanto para a terapia sistêmica, quanto também para alocal.
Para a aplicação pulmonar dos novos compostos, esses podemser usados na forma de aerossóis e inalantes.
Para a aplicação nos olhos, conduto auditivo externo, ouvidomédio, cavidade nasal e seios paranasais, os novos compostos podem serusados como gotas, pomadas e tinturas em preparações farmacêuticas cor-respondentes.
Para a aplicação tópica, são possíveis formulações em géis,pomadas, Fettsalben, cremes, pastas, pós, leite e tinturas. A dosagem doscompostos da fórmula geral Ia nessas preparações deveria importar em 0,01% - 20 %, para obter um efeito farmacológico satisfatório.
Do mesmo modo, a invenção compreende os compostos dafórmula geral Ia de acordo com a invenção, como substância ativa terapêuti-ca. Além disso, os compostos da fórmula geral Ia de acordo com a invenção,pertencem à invenção como substância ativa terapêutica junto com coadju-vantes e veículos farmaceuticamente toleráveis e aceitáveis.
Do mesmo modo, a invenção compreende uma composiçãofarmacêutica, que contém um dos compostos farmaceuticamente ativos, deacordo com a invenção ou sua mistura ou seu sal farmaceuticamente tolerá-vel e um sal farmaceuticamente tolerável ou coadjuvante e veículo farma-ceuticamente tolerável.
Além disso, a invenção refere-se a terapias de combinação ou acomposições combinadas, em que um agonista do receptor glicocorticóide(GR) da fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ouuma composição farmacêutica contendo um agonista de GR da fórmula (Ia)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ou simul-taneamente (eventualmente na mesma composição) ou sucessivamente jun-to com um ou mais medicamentos, para o tratamento de um dos estadospatológicos discutidos angesprochen acima. Por exemplo, para o tratamen-to de artrite reumatóide, osteoartrite, COPD (doença pulmonar obstrutivacrônica), asma ou rinite alérgica, um agonista GR da presente invenção po-de ser combinado com um ou mais medicamentos para o tratamento de umtal estado. Onde uma tal combinação é administrada por inalação, o medi-camento a ser combinado pode ser selecionado da seguinte lista:
• um inibidor de PDE4 inclusive um inibidor da isoforma PDE4D;
• um agonista do adrenorreceptor p.sub2 seletivo, tal como, porexemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterolmesilato, pirbuterolou indacaterol;
• um antagonista do receptor muscarina (por exemplo, um anta-gonista M1, M2 ou M3, tal como, por exemplo, um antagonista M3 seletivo),tal como, por exemplo, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometode oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina;
• um modulador da função de receptor quemocina (tal como, porexemplo, um antagonista do receptor CCR1); ou
• um inibidor da função p38 cinase.Para um outro objeto da presente invenção, uma tal combinaçãoé usada com um agonista GR da fórmula Ia ou com um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo para o tratamento de COPD, asma ou rinite alér-gica e pode ser administrado por inalação ou por via oral em combinaçãocom xantina (tal como, por exemplo, aminofilina ou teofilina), que do mesmomodo, podem ser administradas por inalação ou via oral).Parte experimentalExemplo 1
(5a,6 a.8B)-2-fluor-8-metil-5-f(2-metilauinolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)Dentanal:
41,8 g (639 mmol) de pó de zinco e 874 mg (3,1 mmol) de cloretode chumbo(ll) são suspensos em 557 ml de THF e à temperatura ambiente,são acrescentados 39 ml (556 mmol) de dibromometano. Agita-se por mais30 minutos e a O0C, acrescentam-se 68,8 ml (68,8 mmol) por gotejamento auma solução de cloreto de titânio(IV) 1 M em diclorometano. O banho deresfriamento é removido e após 30 minutos à temperatura ambiente, acres-centam-se 13,6 g (80,0 mmol) de 1-(3-fluor-2-metoxifenil)etan-1-ona por go-tejamento (Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4) a 139 ml de THF. Agita-sepor mais 1,5 horas à temperatura ambiente. Dilui-se com éter dietílico e co-loca-se a mistura de reação cuidadosamente em uma mistura de ácido clorí-drico 4 M. As fases são separadas, extraídas com éter dietílico, lavadas comágua, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O produtobruto é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano) /éter isopropílico 0-5 %) e obtêm-se 9,5 g de 2-fluor-6-(1-metiletenil)anisol.
A 1,56 g (5,7 mmol) de 1,1'-bi-2-naftol acrescentam-se 5,7 ml(2,85 mmol) de uma solução de isopropilato de titânio 0,5 M em tolueno eagita-se a solução vermelha por 2 horas à temperatura ambiente. São a-crescentados 9,5 g (57,2 mmol) de 2-fluor-6-(1-metiletenil)anisol e 12,5 ml(95 mmol) de etiltrifluorpiruvato e a mistura é aquecida durante 18 horas a140°C. Depois de resfriar, purifica-se imediatamente por cromatografia decoluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila 0-5 %) e obtêm-se 8,9 g deéster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pent-4-enóico. 8,9 g (26,5 mmol) de éster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pent-4-enóico são dissolvidos em 200 ml de metanol e2 ml de ácido acético e acrescentados 890 mg de paládio sobre carvão (a 10%). A suspensão é agitada por 1,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio apressão normal até uma absorção de hidrogênio de 560 ml. A mistura é fil-trada através de celite, lavando-se profundamente com acetato de etila. A-pós a remoção do solvente, obtêm-se 8,6 g de éster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanóico. 8,6 g (25,4 mmol) deéster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanóico em 350 ml de éter dietílico são resfriados a -30°C e durante 15minutos são solidamente acrescentados 1,7 g (44,7 mmol) de hidreto de Ii-tioalumínio em porções. Agita-se por 1,5 horas, sendo que a temperaturasobe para -15°C, depois acrescentam-se sucessivamente por gotejamentoacetato de etila e água e agita-se por mais uma hora até que se tenha for-mado um precipitado bem filtrável. A suspensão é filtrada através de celite,sendo profundamente lavada com acetato de etila. As fases do filtrado sãoseparadas e é novamente extraído com acetato de etila. Lava-se com solu-ção saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo. A separação cromatográfica de coluna em gel desílica (hexano / éter diisopropílico 0-15 %) fornece 3,1 g de (2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal.
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 1,13 (d, 3H), 2,25 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H),3,33 (qdd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 9,12 (s, 1H),0,72 g de (2fí*,4S^)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1,21 (d, 3H), 2,33 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H),3,30 (qdd, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,90-6,99 (m, 3H), 9,71 (s, 1H) e2,0 g de álcool.
175 mg (0,60 mmol) de (2fl*,4fl>4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal, 103 mg (0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 0,3 ml de tetraetilato de titânio são agitados por 2 horas a100°C em 20 ml de tolueno. Depois de resfriar, verte-se sobre água e agita-se vigorosamente. A suspensão é filtrada através de celite, sendo profunda-mente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado são separadas e énovamente extraído com acetato de etila. Seca-se sobre sulfato de sódio eremove-se o solvente no vácuo e obtêm-se 230 mg de (2fí*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1 -[(2-metilquinolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol comoproduto bruto. A 230 mg de imina bruta em 12 ml de CH2CI2 a -30°C gote-jam-se 6 ml (6 mmol) de uma solução de tribrometo de boro 1 M. Aquece-seà temperatura ambiente e agita-se por 2 horas. A preparação é adicionadacom solução de NaHCO3, as fases são separadas, a fase aquosa é extraídacom CH2CI2, as fases orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e con-centradas no vácuo. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/ésteracético 0-75 %) fornecem 145 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1,39 (d, 3H), 1,82 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H),2,64 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,17 (d,1H), 7,29 d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
(5a,6 a,83)-2-fluor-5-í(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-8-metil-6-(trifluor-metil)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 250 mg (0,85 mmol) de (2R*,4f?^-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal, 185 mg(1,05 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,4 ml de tetraetilato detitânio são reagidos para (2fí*,4fí>4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(7-fluor-2-metil-quinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol. 430 mg da imina bruta obtidadessa maneira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C,com 8 ml (8 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para formar o pro-duto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acé-tico 0-75 %) fornecem 67 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.88 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H),2.74 (s, 3H), 3.40 (qdd, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.74 (d,1H), 6.85 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H).
Exemplo 2A / 2B
(5a.6 a.83)-2-fluor-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-8-metil-6-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol é dissociado por meio de HPLC qui-ral preparatória (Chiracel OD 5 μ) nos compostos enantiômeros puros:enantiômero (+): HPLC analítica: Rt= 5.5 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm,hexano / etanol 5 => 50 % (20'), vazão de 1 ml/min)enantiômero (-.): HPLC analítica: Rt= 8,7 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm,hexano / etanol 5 => 50 % (20'), vazão de 1 ml/min).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 29</formula>
(5a.6 a.8B)-2-fluor-5-f(8-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-8-metil-6-(trifluor-metil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 150 mg (0,5 mmol) de (2FT,4f?")-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 90 mg (0,5mmol) de 5-amino-8-fluor-2-metilquinazolina e 0,2 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para (2fí*,4fí^-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(8-fluor-2-metilqui-nazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol. 230 mg da imina bruta obtidadessa maneira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C,com 4 ml (4 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto de-sejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 50%) fornecem 42 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.85 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),2.80 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H),7.50 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 30</formula>
(5α,6 a.83)-2-fluor-5-r(7,8-difluor-2-metilauinazolin-5-inamino1-2-fluor-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 150 mg (0,5 mmol) de (2FT,
4R*)4-fluor-2-metoxi-feniO^-hidroxi-2-ítrifluormetiOpentanal, 100 mg(0,51 mmol) de 5-amino-7,8-difluor-2-metilquinazolina e 0,2 ml de tetraetilatode titânio são reagidos para (2R*,4R*)-1-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 240 mg da imina15 bruta obtida dessa maneira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo1, a -30°C, com 4 ml (4 mmol) de solução de tribometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/ésteracético 50 %) fornecem 30 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H),2.79 (s, 3H), 3.40 (qdd, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 9.52 (s, 1H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 30</formula>
(5α,6 α,8ß)-2-fluor-8-metil-5-l·2-metilquinazol^n-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 135 mg (0,46 mmol) de (2FT,4f?")-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 100 mg(0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina e 0,23 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para (2R*,4fí")-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 260 mg da imina bruta obtida dessa ma-neira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C, com 5 ml (5mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cro-matografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 0-75 %) forne-cem 56 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H),2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.87(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 9.56 (s, 1H).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 31</formula>
5-M5a,6 a.8i8)-1,6-dihidroxi-2-fluor-8-metil-6-(trífluormetil)-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-5-il1amino)quinolin-2(1H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 1, 250 mg (0,46 mmol) de (2FT,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 132 mg(0,63 mmol) de 5-aminoquinolona e 0,4 ml de tetraetilato de titânio são rea-gidos para 5-{[(2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. 64 mg de imina purificada através decromatografia de coluna (gel de sílica, hexano/éster acético 0-75 %) são ci-clizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C, com 1,5 ml (1,5 mmol)de solução e tribrometo de boro 1M para o produto desejado. Cromatografiade coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 0-75% fornecem 52 mg deproduto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.84 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),3.40 (qdd, 1 Η), 5.08 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (dd,1H), 6.83 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.17 (d, 1H).Exemplo 7
8-fluor-5-(f(1 a.2 a.4B)-6-fluor-2-hidroxi-5-metoxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.
4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-quinolin-2( 1 H)-ona5-amino-8-fluorquinolin-2( 1 H)-ona:
5,8-difluorquinolin-2(1 H)-ona e 1,18 g (8,2 mmol) de Cu2O em620 ml de etilenoglicol são adicionados a NH3 gasoso sob 8 bar. A misturade reação é aquecida por 19 horas a 190°C. Após o resfriamento da misturade reação e remoção do solvente, o produto bruto é purificado por cromato-grafia de coluna (gel de sílica, hexano; CH2CI2 / MeOH 0-5 %). Obtêm-se1,03 g de 5-amino-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona como sólido amarelo claro.RMN-1H (300 MHz1 DMSO-d6); δ = 5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H),7.03 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 11.28 (s, 1H).
De maneira análoga ao exemplo 1, 300 mg (1,01 mmol) de(2fí*,4/?")-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(tNfluormetil)pentanal, 180 mg(1,01 mmol) de 5-amino-8-fluorquinolina e 0,48 ml de tetraisopropilato detitânio em 9 ml de xileno são reagidos para 8-fluor-5-{[(2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. 80mg da imina purificada através de cromatografia de coluna (gel de sílica, he-xano; CH2CI2 / i-PrOH 0-5 %) são ciclizados de maneira análoga ao exemplo1, a -40°C, com 1,7 ml (1,5 mmol) de solução de tribometo de boro 1 M parao produto desejado e para o exemplo 8 dissociado com éter.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.38 (d, 3H), 1.85 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H),3.38 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.80 -7.05 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H).Exemplo 8
<formula>formula see original document page 33</formula>
5-(Γ(1α,2 a,43)-6-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -iriamino)-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona
É obtida após purificação cromatográfica a partir do exemplo 7.RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.40 (d, 3H), 1.83 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H),3.38 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H) 6.49 (dd, 1H), 6.70 (dd,1H), 6.82 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H).
Exemplo 8A / 8B
5-{[(1a,2 a,43)-6-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino}-8-fluorquinolin-2(1H)-ona
é dissociada por meio de HPLC quiral preparatória (Chiracel ODμ) para os compostos enantiômeros puros:
enantiômero (-): HPLC analítica: Rt = 7.71 min (Chirapak AD-H5μ, 150x4.6 mm, hexano / etanol 5 % -> 50 % (20'), vazão de 1 ml/min,25°C).
enantiômero (+) (ZK 376768): HPLC analítica: Rt = 9.53 min[Chirapak AD-H 5μ, 150x4.6 mm, hexano / etanol 5 % 50 % (20'), vazãode 1 ml/min, 25°C).Exemplo 9
<formula>formula see original document page 33</formula>
5-{[(1a,2 a.4B)-6-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)-2-metilftalazin-1 -onaDe maneira análoga ao exemplo 1, 295 mg (1,0 mmol) de (2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal, 217 mg (1,0mmol) de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona e 0,53 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para 5-{[(2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)pentiliden]amino}-2-metilftalazin-1-ona. 590 mg da imina bruta obtidadessa maneira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C,com 10 ml (10 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produtodesejado. Cromatografia de camada fina em gel de sílica (hexano/éster acé-tico 0-60 %) fornecem 204 mg de produto.
RMN-1H (CD3OD): δ = 1.43 (d, 3H), 1.86 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 3.40 (qdd,1H), 3.79 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H),7.59 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.50 (s, 1H).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 34</formula>
(5a,6 a,gj8)-2-fluor-8-metil-5-r-2-metilguinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 135 mg (0,46 mmol) de(2fí*,4fí0-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 103 mg(0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 0,3 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para (2fí*,4fí0-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(2-metilquinolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 230 mg da imina bruta obtida dessa ma-neira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C, com 5 ml (5mmol) de solução de tribometo de boro 1 M para o produto desejado. Cro-matografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 0-75 %) forne-cem 135 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.60 (d, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.33 (dd, 1H),2.70 (s, 3H), 3.43 (qd, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.76 - 6.87 (m, 3H), 7.30 (d, 1H),7.33 (d, 1H), 7.55 (t,1 H), 8.44 (d, 1H).Exemplo 11
<formula>formula see original document page 35</formula>
(5a,6 a.8B)-2-fluor-5-[(2-metilauinazolin-5-il)amino1-8-metil-6-(trifluormetil)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 135 mg (0,46 mmol) de (2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 100 mg(0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina e 0,23 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para (2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 260 mg da imina bruta obtida dessa ma-neira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -30°C, com 5 ml (5mmol) de solução de tribometo de boro 1 M para o produto desejado. Cro-matografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 0-75 %) forne-cem 56 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.58 (d, 3H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H),2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 7.14 (d, 1H),7.74 (t, 1H), 9.56 (S, 1H).
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 35</formula>
(5a,6 a.8B)-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-inamino1-8-metil-6-(trifluor-metil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 170 mg (0,58 mmol) de (2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 124 mg(0,70 mmol) de 5-amino-8-fluor-2-metilquinazolina e 0,31 ml de tetraetilatode titânio são reagidos para (2Fr,4fl>4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 295 mg da imina brutaobtida dessa maneira são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -20°C, com 2,6 ml (2,6 mmol) de solução de tribometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/ésteracético 50 %) fornecem 25 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.55 (d, 3H), 2.16 (dd, 1H), 2.29 (dd, 1H),2.79 (s, 3H), 3.38 (qdd, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H)6.81 - 6.87 (m, 2H),7.52 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H).
Exemplo 13
(5a,6 a.5Í8)-5-r(7.8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-2-fluor-8-metil-6-(tri-fluormetil)-5.6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
4f?^-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 124 mg(0,60 mmol) de 5-amino-7,8-difluor-2-metilquinazolina e 0,31 ml de tetraetila-to de titânio são reagidos para (2R*,4fí*)- 1-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 85 mg da iminapurificada através de cromatografia de coluna (gel de sílica, hexano/ésteracético 0-30 %) são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 1, a -20°C,com 0,72 ml (0,72 mmol) de solução de tribometo de boro 1 M para o produ-to desejado. Cromatografia de camada fina preparatória em gel de sílica(hexano/éster acético 50 %) fornecem 15 mg de produto.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.55 (d, 3H), 2.15 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H),2.78 (s, 3H), 3.37 (qdd, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H)6.83 (dd, 2H), 6.86(dd, 1H), 9.58 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 36</formula>
De maneira análoga ao exemplo 1, 170 mg (0,58 mmol) de (2R*,Exemplo 14
<formula>formula see original document page 37</formula>
(5a,6 g.gi6)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-f(2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluor-metil)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal:
A 10 g (68,2 mmol) de 3-cloro-2-fluorfenol em 68 ml de dicloro-metano e 7,7 ml (98,5 mmol) de piridina gotejam-se 5,1 ml (71,6 mmol) decloreto de acetila a O0C. Agita-se a mistura por uma hora e acrescentam-se100 ml de ácido clorídrico 1 M. Extrai-se com diclorometano e lava-se comágua. Depois de secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente no vá-cuo, obtêm-se quantitativamente 13 g de éster 3-cloro-2-fluorfenílico de áci-do acético. 13 g (68,2 mmol) de éster 3-cloro-2-fIuorfenílico de ácido acéticoem 6,9 ml de 1,2-diclorobenzeno são gotejados a 9,2 g (68,9 mmol) de triclo-reto de alumínio em 6,9 ml de 1,2-diclorobenzeno sob resfriamento e a se-guir, a mistura é agitada por 6 horas a 100°C. Deixa-se resfriar, dilui-se comdiclorometano e verte-se cuidadosamente em uma mistura de ácido clorídri-co 4 M e gelo. As fases são separadas, extrai-se com diclorometano, lava-secom solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio.O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna em gel desílica (hexano / acetato de etila 10-50 %) e obtêm-se 11,4 g de 1-(4-cloro-3-fluor-2-hidroxifenil)etan-1-ona e 0,74 g de 1-(2-cloro-3-fluor-4-hidroxifenil)etan-1-ona. 11,4 g (60,4 mmol) de 1-(4-cloro-3-fluor-2-hidroxifenil)etan-1-onasão dissolvidos em 120 ml de acetona e acrescentados 15,5 g (112 mmol)de carbonato de potássio e 6,9 ml (110 mmol) de iodeto de metila. A misturaé agitada por 7 horas a 70°C e a seguir, o solvente é, em grande parte, re-movido. O resíduo é vertido em água e extraído com éter metil-f-butílico. Es-te é lavado com solução saturada de cloreto de amônio, secado sobre sulfa-to de sódio e após remover o solvente no vácuo, obtêm-se 11,3 g de 1 -(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)etan-1-ona. 27,1 g (415 mmol) de pó de zinco e640 mg (2,3 mmol) de cloreto de chumbo(ll) são suspensos em 400 ml deTHF e à temperatura ambiente, são acrescentados 26 ml (230 mmol) de di-bromometano. Agita-se por mais 30 minutos e gotejam-se 46,1 ml (46,1mmol) de uma solução de cloreto de titânio(IV) 1 M em diclorometano sobresfriamento de banho gelado. Depois de 30 minutos a 5-100C, gotejam-se9,3 g (46,1 mmol) de 1-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)etan-1-ona em 92 ml deTHF a 5°C. Agita-se por mais 15 horas à temperatura ambiente. Dilui-se cométer dietílico e coloca-se a mistura de reação cuidadosamente em uma mis-tura de ácido clorídrico 4 M e gelo. As fases são separadas, extraídas cométer dietílico, lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio e o solventeé removido. O produto bruto é purificado através de cromatografia de colunaem gel de sílica (hexano / acetato de etila 10-40 %) e são obtidos 2,68 g de3-cloro-2-fluor-6-(1 -metiletenil)-anisol.
A 760 mg (2,67 mmol) de 1,1 '-bi-2-naftol acrescentam-se 2,68 ml(1,34 mmol) de uma solução de tetraisopropilato de titânio 0,5 M em toluenoe agita-se a solução vermelha por uma hora à temperatura ambiente. Acres-centam-se 5,07 g (28,1 mmol) de 3-cloro-2-fluor-6-(1-metiletenil)-anisol e3,25 ml (26,7 mmol) de etiltrifluorpiruvato e aquece-se a mistura durante 17horas a 140°C. Depois do resfriamento, purifica-se imediatamente através decromatografia de coluna em gel de sílica (pentano / éter dietílico 25-40 %) eobtêm-se 1,47 g de éster etílico de ácido 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pent-4-enóico. 1,47 g (3,97 mmol) de éster etílico deácido 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pent-4-enóicoem 40 ml de éter dietílico são resfriados a -15°C e durante 10 minutos sãosolidamente acrescentados 300 mg (7,9 mmol) de hidreto de lítioalumínio emporções. Agita-se por 1 hora, sendo que a mistura se aquece até O0C e ver-te-se em solução saturada de cloreto de amônio. Acrescenta-se solução sa-turada de ácido tartárico e agita-se por 30 minutos. As fases são separadase extraídas várias vezes com acetato de etila. Lava-se com solução saturadade cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solventeno vácuo. A separação cromatográfica de coluna em gel de sílica (hexano /acetato de etila 0-50 %) fornece 0,38 g de 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pent-4-enal e 0,15 g de álcool. 0,27 g de 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pent-4-enal são dissolvidos em14 ml de metanol e 0,3 ml de ácido acético e são acrescentados 27 mg depaládio sobre carvão (a 10 %). A suspensão é agitada por 2 horas sob umaatmosfera de hidrogênio a pressão normal, até uma absorção de hidrogêniode 46 ml. A mistura é filtrada através de celite, sendo profundamente lavadocom acetato de etila. Depois de remover o solvente, obtêm-se 0,27 g de 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal como mistu-ra dos diastereômeros.
RMN (300 MHz, CDCI3); δ = 1.18 (d, 1.5H), 1.29 (d, 1.5H), 2.23 (dd, 0.5H),2.30 (dd, 0.5H), 2.38 (dd, 0.5H), 2.55 (dd, 0.5H), 3.24 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),6.84 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 9.18 (s, 0.5H), 9.73 (s, 0.5H).
100 mg de tetraetilato de titânio, 48 mg (0,3 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina e 0,1 ml de tetraetilato de titânio em 9 ml de tolueno sãoagitados a 10O0C por 2 horas. Depois do resfriamento, é vertido em água evigorosamente agitado. A suspensão é filtrada através de celite, sendo pro-fundamente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado são separadase novamente extraídas com acetato de etila. Seca-se sobre sulfato de sódioe remove-se o solvente no vácuo e obtêm-se 130 mg de 4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1 -[(2-metilquinolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol como produtobruto. A 130 mg de imina bruta em 6 ml de CH2CI2 gotejam-se 3 ml (3 mmol)de uma solução de tribrometo de boro 1 M a -30°C. Deixa-se aquecer por 3horas a -5°C. A preparação é adicionada à solução de NaHCO3 saturada, asfases são separadas, a fase aquosa é extraída com acetato de etila, as fa-ses orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e concentradas no vácuo.Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 0-75 %), for-necem 30 mg como mistura do composto do título e (5a, 6a, 8a)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahi-dronaftalen-1,6-diol (exemplo 23). Cromatografia preparatória de camadafina em fase de amina (Merck) com acetato de etila/metanol/trietilamina25:3; 1 fornecem 5 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1.43 (d, 3H), 1.79 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),2.82 (s, 3H), 3.44 (qdd, 1H), 5.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.87 (d,1H), 7.14 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 9.55 (s, 1H).
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 40</formula>
(5a.6 a.gj3)-3-cloro-2-fluor-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-1-metoxi-8-metil)-6-(trifluormetil)-5.6.7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 14, 100 mg (0,3 mmol) de 4-(4-c!oro-3-f!uor-2-metox!-feni!)-2- hidroxi^-ítrifluormetiOpentanal, 54 mg (0.3 mmol)de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,1 ml de tetraetilato de titânio sãoreagidos para 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxi-fenil)-1 -[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol. 150 mg da imina bruta são ciclizados demaneira análoga ao exemplo 14, a -30°C, com 2,5 ml (2,5 mmol) de soluçãode tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatografia de colunaem gel de sílica (hexano/éster acético 50 %) e subsequente cromatografiapreparatória de camada fina na fase amina (Merck) com acetato de eti-la/metanol/trietilamina 25:3:1 fornecem 3,4 mg de produto e 3 mg do dihidró-xi composto exemplo 16.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1.41 (d, 3H), 1.94 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H),2.85 (s, 3H), 3.45 (ddq,1H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.54 (br,1H), 6.95 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 9.62 (s, 1H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 40</formula(5a,6 a,gi6)-3-cloro-2-fluor-5-f(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)aminol-8-metil)-6-(trifluormetil)-5.6.7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Obtido como produto do exemplo 15 após separação cromato-gráfica:
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.44 (d, 3H), 1.81 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H),2.87 (s, 3H), 3.42 (qdd, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (d,1H), 9.90 (s, 1H).
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 41</formula>
(5a.6 a.gi6)-3-cloro-2-fluor-5-r(8-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-1-metoxi-8-metil)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 14, 100 mg (0,3 mmol) de 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 53 mg (0,3mmol) de 5-amino-8-fluor-2-metilquinazolina e 0,1 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(8-fluor-2-metilquina-zolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol. 140 mg da imina bruta são cicli-zados de maneira análoga ao exemplo 14, a -30°C, com 2,5 ml (2,5 mmol)de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Gromatogra-fia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 50 %) e subsequentecromatografia preparatória de camada fina na fase amina (Merck) com ace-tato de etila/metanol/trietilamina 25:3:1 fornecem 3 mg de produto e 16 mgdo composto dihidróxi exemplo 18.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1.40 (d, 3H), 1.96 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),2.93 (s, 3H), 3.45 (ddq,1H), 4.01 (s, 3H), 5.92 (br, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.10 (d,1H), 7.50 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H).Exemplo 18
<formula>formula see original document page 42</formula>
(5α,6 a,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-r(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-8-metin-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Obtido como produto do exemplo 17 após separação cromato-gráfica:
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.35 (d, 3H), 1.78 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H),2.75 (s, 3H), 3.28 (qdd, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.46(dd, 1H), 9.52 (s, 1H).
De maneira análoga pode ser preparados:Exemplo 19
<formula>formula see original document page 42</formula>
(5α,6 a,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-r(7.8-difluor-2-metilauÍnazolin-5-il)amino1-2-fluor-8-metil)-6-(trifluormetil)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol e
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 42</formula>
(5α,6 a,8ß)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-f2-metilauinazolin-5-il)aminol-6-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diolExemplo 21
<formula>formula see original document page 43</formula>
5-(í(1g.2a.4jS)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1-amino)-quinolin-2(1 H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 14, 100 mg (0,3 mmol) de 4-(4-cloro-3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, 48 mg (0,3mmol) de 5-aminoquinolona e 0,1 ml de tetraetilato de titânio são reagidospara 5-{[4-cloro-3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden] a-mino}quinolin-2(1H)-ona. 130 mg da imina bruta são ciclizados de maneiraanáloga ao exemplo 14, a -30°C, com 2,5 ml (2,5 mmol) de solução de tri-brometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatografia de coluna emgel de sílica (hexano/éster acético 50 %) e subsequente cromatografia pre-paratória de camada fina na fase amina (Merck) com acetato de eti-la/metanol/trietilamina 25:3:1 e HPLC preparatória fornecem 11 mg de pro-duto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.38 (d, 3H), 1.84 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),3.36 (qdd, 1H), 5.09 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.70 (d,1H), 7.34 (t, 1H), 8.19 (d, 1H).
Exemplo 21A / 21B 5-mia.2a.4i8)-7-cloro-2.5-dihidroxi-6-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-l .2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -in-amino)-auinolin-2( 1H)-ona é dis-sociada por meio de HPLC quiral preparatória (Chiracel OD 20 μ) para oscompostos enantiômeros puros:
Enantiômero 1: HPLC analítica: Rt = 8.5 min (Chiralpak AD 5 μ, 250x4.6 mm,hexano / etanol 5 % => 95 % em 20 min, vazão de 1 ml/min)
Enantiômero 2: HPLC analítica: Rt = 9,6 min (Chiralpak AD 5 μ, 250x4.6 mm,hexano / etanol 5 % => 95 % em 20 min, vazão de 1 ml/min).
De maneira análoga podem ser preparados:Exemplo 22
<formula>formula see original document page 44</formula>
5-{[(1a,2a,4,6)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1-amino)-8-fluorguinolin-2(1H)-ona
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 44</formula>
(5a.6a.8a)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-[(2-metilauinazolin-5-inaminol-6-(triflu-ormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Cromatografia preparatória de camada fina da mistura de diaste-reômeros do exemplo 14 na fase amina (Merck) com acetato de etila/ meta-nol/trietilamina 25:3:1 fornecem 3 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.54 (d, 3H), 2.17 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H),2.77 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (d,1H), 7.76 (t, 1H), 9.60 (s, 1H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 44</formula>
(5a.6a.8a)-8-metil-5-[-2-metilquinolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-ftrifluormetil)Dentanal:
Éster etílico de ácido 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(triflu-ormetil)pent-4-enóico pode ser preparado de maneira análoga ao exemplo14 a partir de cloreto de acetila e 2-clorofenol. A seqüência de reação comhidrogênio através de paládio sobre carvão e hidreto de lítioalumínio de ma-neira análoga ao exemplo 14, fornece, nesse caso, uma mistura de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)pentanal e 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal, que não foi separado.cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal e 2-hidroxi-4-(2-meto-xifenil)-2-(trifluormetil)pentanal, 86 mg (0,55 mmol) de 5-amino-2-metilquino-Iina e 0,3 ml de tetraetilato de titânio são reagidos para as iminas corres-pondentes. 230 mg da imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao e-xemplo 1, a -30°C, com 4 ml (4 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 Mpara os produtos desejados. Cromatografia de coluna em gel de sílica (he-xano/éster acético 50 %) e subsequente cromatografia preparatória de ca-mada fina em gel de sílica com hexano / 2-propanol 17 % permite a separa-ção dos produtos individuais.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1.61 (d, 3H), 2.24 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H),2.74 (s, 3H), 3.43 (qdd, 1H), 4.68 (br, 1H), 5.17 (br, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.07 (d, 1H).Exemplo 25 ZK 350663
<formula>formula see original document page 45</formula>
(5a.6a.83)-8-metil-5-f-2-metilquinolin-5-il)aminol-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
Obtido como produto do exemplo 24 após separação cromato-gráfica:
De maneira análoga ao exemplo 1, 160 mg da mistura de 4-(3-RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.51 (d, 3Η), 1.98 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H),2.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (d,1H), 6.94 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 8.12 (d, 1H).
Exemplo 26 ZK 350661
<formula>formula see original document page 46</formula>
(5α,6α,8β)-8-metil-5-[-2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Obtido como produto do exemplo 24 após separação cromato-gráfica:
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = (300 MHz1 CDCI3); δ 1.47 (d, 3H), 2.00 (dd,10 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.82 (br, 1H),6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (t,1H), 8.06 (d,1 H).
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 46</formula>
(5α,6α,8β)-8-metil-5-[-2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 1, 100 mg da mistura de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentanal e 2-hidroxi-4-(2-meto-xifenil)-2-(trifluormetil)pentanal, 80 mg (0,42 mmol) de 5-amino-7,8-difluor-2-metilquinazolina e 0,3 ml de tetraetilato de titânio são reagidos para as imi-nas correspondentes. 180 mg da imina bruta são ciclizados de maneira aná-loga ao exemplo 1, a -30°C, com 4 ml (3 mmol) de solução de tribrometo deboro 1 M para os produtos desejados, cromatografia de coluna em gel (he-xano/éster acético 50 %) e subsequente cromatografia preparatória de ca-mada fina em gel de sílica com hexano / 2-propanol 17 % fornece 7 mg deproduto.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ 1.45 (d, 3H), 1.94 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.91(s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H),7.09 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
De maneira análoga pode ser preparado:
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 47</formula>
(5a.6a.83)-8-etil-5-r2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
Exemplo 29
(5a.6a.83)-8-etil-2-fluor-5-r(2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6.7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorme29,04 g de ácido (3-fluor-2-metoxifenil)-borônico, 25 g de 2-bromo-1-buteno e tetraquis(trifenilfosfino)paládio são dissolvidos em 174 mlde tolueno e 17,4 ml de 1-propanol. A mistura é aquecida em um recipientefechado por 5 horas a 120°C e após o resfriamento, é colocada em água. Afase aquosa é extraída três vezes com éter dietílico, as fases orgânicascombinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e seca-das sobre NaaSO4. Após cuidadosa remoção do solvente, o resíduo é purifi-cado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / éter die-tílico). Obtêm-se 16,6 g (49,7 %) de 6-(but-1-en-2-il)-2-fluoranisol. A 4,0 g(22,2 mmol) de 6-(but-1-en-2-il)-2-fluoranisol e 2,8 g de peneira molecularem 5,85 ml (44,4 mmol) de etiltrifluorpiruvato são gotejados 1005 mg (1,1mmol) de [Cu(S,S)-bisfenil-oxazolina)(H20)2]((SbF6)2 em 56 ml de diclorome-tano a O0C por 30 minutos. A mistura de reação é agitada por 16 horas a O0Ce a mistura de reação é purificada por meio de cromatografia de coluna emgel (hexano / acetato de etila). Obtêm-se 7,2 g (92,6 %) do éster etílico deácido (R)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico e-nantiomericamente enriquecido como mistura E/Z (proporção E/Z 2:1, E:cerca de 9 % ee, Z: cerca de 58 % ee). 9,3 g (26,6 mmol) de éster etílico deácido (E/Z)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóicosão dissolvidos em 300 ml de éter dietílico sob argônio e resfriados a -15°C.2,02 g de hidretos de lítioalumínio são acrescentados em porções como sóli-do durante 30 minutos e é agitado por mais uma hora, sendo que a tempera-tura sobe para -5°C. Depois de mais 30 minutos a -5°C, são gotejados 4 mlde acetato de etila e a mistura é agitada por mais 10 minutos. Esta é vertidaem uma mistura de gelo e solução saturada de cloreto de amônio e vigoro-samente agitada. As fases são separadas e extraídas várias vezes com ace-tato de etila e éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom solução saturada de cloreto de sódio e secados sobre Na2SO4. O sol-vente é destilado e o resíduo purificado através de cromatografia de colunaem gel de sílica (hexano / acetato de etila). Obtêm-se 5,9 g (72,6 %) de(E/Z)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil-hex-4-enal e 2,0 g de(E/Z)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-trifluormetil-hex-4-en-1,2-diol. 1,51 g (4,9mmol) de (E/Z)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enalsão dissolvidos em 40 ml de metanol e 1,2 ml de ácido acético e acrescen-tados 80 mg de paládio sobre carvão (a 10 %). A suspensão é agitada sobuma atmosfera de hidrogênio a pressão normal até a completa reação. Amistura é filtrada através de celite, sendo profundamente lavado com acetatode etila. Após a remoção do solvente e separação cromatográfica de colunaem gel de sílica (hexano / éter diisopropílico 10-25 %), obtêm-se 530 mg de(2R*,4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 0.77 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (dd, 1H),2.55 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 6.86 (dd,1 H),6.95-6.99(m, 2H), 8.99 (s, 1H) e 620 mg de (2/T,4S>4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.73 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.35 (dd, 1H),2.43 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd,1 H),6.93-6.99(m, 2H), 9.67 (s, 1H).
113 mg (0,37 mmol) de {2FT,4S*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 103 mg (0,37 mmol) de 5-amino-2-metilquina-zolina e 0,2 ml de tetraetilato de titânio são agitados em 15 ml de tolueno por1,5 horas a 10O0C. Depois de resfriar, verte-se em água e agita-se vigoro-samente. A suspensão é filtrada através de celite, sendo profundamente Ia-vado com acetato de etila. As fases do filtrado são separadas e novamenteextraídas com acetato de etila. Seca-se sobre sulfato de sódio e remove-seo solvente no vácuo e obtêm-se 178 mg de (2R*,4S0-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1 -[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol como produtobruto. A 178 mg de imina bruta em 20 ml de CH2CI2 gotejam-se a -20°C, 1,6ml (1,6 mmol) de uma solução de tribrometo de boro 1 M. Deixa-se aquecerà temperatura ambiente e agita-se por 1,5 horas. Verte-se em solução satu-rada de NaHCO3, separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2,secam-se as fases orgânicas combinadas (Na2SO4) e concentra-se no vá-cuo. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/éster acético 50 %)fornece 20 mg de produto.
RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.81 (ddq, 1H), 2.04 (m, 2H),2.43 (dd, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.43 (dddd, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.73 (dd,1H), 6.82(m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 9.63 (s, 1H).
Exemplo 29A / 29B (5D,6D,SD)-8-etil-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il) ami-no]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol é dissociado por meiode HPLC quiral preparatória (Chiralpak AD 5 μ) para os compostos enantiô-meros puros:enantiômero (-): HPLC analítica: Rt = 2.58 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6mm, hexano / etanol 25 %, vazão de 1 ml/min)
enantiômero (+):HPLC analítica: Rt = 5.53 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6mm, hexano / etanol 25 %, vazão de 1 ml/min)
Exemplo 30A
(5S,6R, 8R)-8-etil-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluorme-til)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
(R,R)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal:
A 4,0 g (22,2 mmol) de 6-(but-1-en-2-il)-2-fluoroanisol e 2,8 g depeneira molecular em 5,85 ml (44,4 mmol) de etiltrifluorpiruvato gotejam-se a0°C durante 30 minutos, 1005 mg (1,1 mmol) de [Cu(fl,fl)-2,2-bis(4,5-dihi-dro-4-terc-butiloxazolin-2-il)propano (H20)2]((SbF6)2, complexo (J. Org.Chem. 1998, 63, 4541-4544) em 56 ml de diclorometano. A mistura de rea-ção é agitada por 16 horas a 0°C e a mistura de reação é purificada por meiode cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila). Ob-têm-se 7,2 g (%) de éster etílico de ácido (R)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico com um excesso de enantiômero maiordo que 90 % como mistura E/Z. De maneira análoga ao exemplo 29, o ésterinsaturado obtido dessa maneira é convertido para os aldeídos quase enan-tiômeros puros por meio de hidreto de lítioalumínio e hidrogênio sob catálisede paládio.
120 mg (0,4 mmol) de (R,R)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 75 mg (0,42 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazo-lina são dissolvidos em 10 ml de tolueno e acrescentados 0,1 ml (0,42 mmol)de etilato de titânio. A mistura de reação é aquecida por 2 horas a 100°C,depois de resfriar é vertida em água e vigorosamente agitada. A suspensãoé filtrada através de celite, sendo profundamente lavada com acetato de eti-la. As fases do filtrado são separadas e novamente extraído com acetato deetila. Seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo e ob-têm-se 205 mg de (2R,4R)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(7-fluor-2-metilquino-lin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)-hexan-2-ol como produto bruto. A imina bruta édissolvida em 18 ml de CH2CI2 e resfriada a -40°C. 3,4 ml (3,4 mmol) de umasolução de BBr3 1 M em diclorometano são lentamente gotejados no decor-rer de 5 minutos e aquecidos por 1 hora a O0C; após 30 minutos a O0C sãovertidos em uma mistura de NaHCO3 saturada e gelo. Extrai-se várias vezescom acetato de etila, lava-se com solução saturada de NaCI e seca-se sobreNa2SO4. Purificação cromatográfica de coluna em gel de sílica (150 ml) comacetato de etila fornecem 37 mg de produto (HPCL analítica: Rt = 9,2 min(Chiralcel OD 5 μ, 250x4,6 mm, hexano / etanol 10 %, vazão de 1 ml/min))como enantiômero (-): RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.96 (t, 3H), 1.76(ddq, 1H), 2.02 (dd, 1H), 2.06 (ddq, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m,1H), 5.13 (s, 1H), 6.58 (d,1H), 6.73 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 9.51(s, 1H).Exemplo 30B
<formula>formula see original document page 51</formula>
(5R,6S,8S)-8-etil-2-fluor-5-í(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)aminol-6-(trifluorme-til)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
Éster etílico de ácido 3-í1-(3-fluor-2-metoxifenil)-cicloDroDiH-2-oxoDroDiônicoA 26 g (180 mmol) de 2,6-difiuoranisol e 14,6 ml (198 mmol) decianeto de ciclopropila em 500 ml de tolueno são gotejados, a O0C durante40 minutos, 396 ml de uma solução 0,5 molar (198 mmol) de amida de bis-trimetilsilil)-potássio em tolueno. Agita-se por 18 horas à temperatura ambi-ente e sob resfriamento adiciona-se à água e ácido sulfúrico 1M. A fase or-gânica é separada e a fase aquosa é várias vezes extraída com acetato deetila. Lava-se com salmoura, seca-se com sulfato de sódio e concentra-seno vácuo. Após purificação cromatográfica em gel de sílica (hexano / acetatode etila 10 %-20 %), obtêm-se 12,7 g de 1-(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopropilnitrila. 12,7 g (66,1 mmol) do nitrito em tolueno são lentamenteadicionados a 82,7 ml (99,2 mmol) de solução de hidreto de diisobutilalumí-nio (20 % em tolueno) a -78°C e após 3 horas a -78°C foram acrescentadospor gotejamento 11,1 ml de isopropanol. Deixa-se aquecer a -5°C e acres-centam-se 150 ml de uma solução aquosa de ácido tartárico. Após diluir cométer, agita-se vigorosamente, separa-se a fase orgânica e extrai-se a faseaquosa várias vezes com acetato de etila. Lava-se com salmoura, seca-secom sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 11,8 g de aldeídocomo óleo amarelo. Uma solução de 16,3 g (60,7 mmol) de éster etílico deácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético em 60 ml de tetrahidrofurano é adiciona-da sob resfriamento com gelo, dentro de 20 minutos, a 33,4 ml (66,8 mmol)de uma solução 2 M de diisopropilamida de lítio em tetrahidrofurano-heptano-tolueno e agitada por 30 minutos a O0C. Dentro de 30 minutos, a-crescenta-se por gotejamento uma solução de 11,8 g (60,7 mmol) em 61 mlde tetrahidrofurano a O0C. Depois de 20 horas à temperatura ambiente, a-crescenta-se água gelada e extrai-se várias vezes com éter e acetato deetila. Lava-se com solução saturada de cloreto de amônio, seca-se sobresulfato de sódio e concentra-se. O produto bruto é saponificado com 170 mlde soda cáustica 2 M em 170 ml de etanol durante 15 horas à temperaturaambiente. Obtêm-se 13,9 g de ácido, que são agitados com 87 ml de ácidosulfúrico 2 N a 90°C durante 16 horas. Depois de resfriar, ajusta-se para aescala básica com carbonato de potássio, lava-se com éter e acidifica-secom ácido clorídrico. Após extração com acetato de etila, lavagem com solu-ção saturada de cloreto de sódio e remoção do solvente, obtêm-se 10,2 g docetoácido bruto. 10,2 g (40,6 mmol) de ácido 3-[1-(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiônico e 4,5 ml (85,3 mmol) de ácido sulfúrico (a 96 %)são aquecidos ao refluxo por uma hora em 200 ml de etanol. A preparação éconcentrada no vácuo, o resíduo colocado em água gelada e ajustado paraa escala básica com solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-sevárias vezes com éster acético, lava-se com solução saturada de cloreto desódio, seca-se (sulfato de sódio) e concentra-se no vácuo. Após purificaçãocromatográfica em gel de sílica (hexano / acetato de etila 20 %), obtêm-se9,6 g de éster etílico de ácido 3-[1-(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiônico.
RMN-1H (CDCI3): δ = 0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H),4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.07 (d, 1H).3-ri-(3-fluor-2-metoxifenil)-cicloDroDill-2-hidroxi-2-(trifluormetil)DroDanal
9,6 g (34,3 mmol) de éster etílico de ácido 3-[1-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxopropiônico e 34,5 ml (233 mmol) de (trifluormetil)-trimetilsilano em 343 ml de DMF são adicionados a 46,9 g de carbonato decésio a O0C. É agitado por 2 horas a O0C e em seguida, a mistura de reaçãoé colocada em água. Extrai-se várias vezes com éster acético, lava-se comsolução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e con-centra-se no vácuo. Após purificação cromatográfica em gel de sílica (hexa-no / acetato de etila 10 % - 40 %), obtêm-se 10,4 g de éster etílico de ácido3-[1-(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-propanóicocomo óleo amarelo. Este óleo em 297 ml de éter dietílico é adicionado a O0Ca 2,25 g (59,4 mmol) de hidreto de lítioalumínio e agitado por mais uma horaà temperatura ambiente. A O0C, 20 ml de solução saturada de cloreto deamônio são cuidadosamente acrescentados à preparação e vigorosamenteagitado por 15 minutos. Extrai-se várias vezes com éter dietílico, lava-secom solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio econcentra-se no vácuo. Após purificação cromatográfica em gel de sílica(hexano / acetato de etila 10 % - 50 %), obtêm-se 5,6 g de 3-[1-(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluormetil)-propan-1,2-diol. A 5,6 g (18,1 mmol)de diol em 100 ml de diclorometano e 61 ml de DMSO acrescentam-se 12,4ml (89 mmol) de trietilamina e durante 10 minutos, 11 g (70 mmol) de com-plexo de piridina SO3 em porções. Agita-se por 3 horas e acrescenta-se so-lução saturada de cloreto de amônio. A mistura é agitada por mais 15 minu-tos, as fases são separadas e extraídas com diclorometano. Lava-se comágua e seca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido no vácuo eapós purificação cromatográfica em gel de sílica (hexano / acetato de etila,0-50 %), obtêm-se 5,9 g de produto.
RMN-1H (CDCI3): δ = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 2.91(d, 1H), 3.85 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 6.98 (dd, 1H),9.26 (s,1H).
De maneira análoga ao exemplo 29, prepara-se quantitativamen-te 1 -[(7-fluor-2-metil-quinazol-5-il)imino]-3-[1 -(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopro-pil]-2-(trifluormetil)propan-2-ol a partir de 800 mg (2,61 mmol) de 3-[1-(3-fluor-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluormetil)propanol e 500 mg(2,82 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina. O tratamento com 24 ml(24 mmol) de solução de BBr3 e subsequente refluxo durante 14 horas, for-necem 55 mg de (1R,2S, 7) 4-etilen-6-fluor-1-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol após cromatogra-fia em gel de sílica (hexano / acetato de etila 25 até 50 %) e HPLC quiralpreparatória em Chiracel OD-H 5 μ (HPLC analítica: R, = 10.4 min (ChiralcelOD 10μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 7 %, vazão de 1 ml/min) como enanti-ômero (+): RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1H), 2,80(s, 3H), 3.14 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 5.86 (q,1H), 6.26 (dd, 1H), 6.77- 6.97 (m,2H), 7.02 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H).
20 mg de (1R, 2S, Z) 4-etiliden-6-fluor-1 -[(7-fluor-2-metilquinazo-lin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol são dissolvi-dos à temperatura ambiente sob N2, em 1 ml de acetato de etila e 0,07 ml deEt3N e adicionados a 2 mg de Pd-C (10 %). A mistura é agitada por 2 horassob uma atmosfera de hidrogênio; (absorção de H2: 17 ml) e filtrada, a mistu-ra de reação, através de celite, sendo profundamente lavado com EE. Con-centra-se para aproximadamente 4 ml e agita-se por 3 horas com 40 mg deMnO2 ativado. A mistura de reação é filtrada através de celite, lavada comacetato de etila e concentrada. Cromatografia preparatória de camada finaem gel de sílica (hexano / 2-propanol 15 %) fornece 2 mg do produto dese-jado como óleo amarelo.
RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1H), 2.02 (dd, 1H),2.06 (ddq, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.58(d, 1 Η), 6.73 (dd, 1 Η), 6.77 (d, 1 Η), 6.88 (dd, 1 Η), 9.51 (s, 1 Η) e 1 mg do ou-tro diastereômero.Exemplo 31
<formula>formula see original document page 55</formula>
(5a.6a,gÍ8)-8-etil-2-fluor-5-í(8-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trífluorme-til)-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 29, 123 mg (0,40 mmol) de(^,^fíO^-ÍS-fluor^-metoxi-feniO^-hidroxi^-ítrifluormetiOhexanal, 72 mg(0,60 mmol) de 5-amino-8-fluor-2-metilquinazolina e 0,22 ml de tetraetilatode titânio são reagidos para (2fl*4fl>4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. 170 mg da imina brutasão ciclizadas de maneira análoga ao exemplo 29, a -30°C, com 2,8 ml (2,8mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Apóspurificação cromatográfica em gel de sílica (diclorometano / acetato de etila0-40 %) obtêm-se 21 mg de produto.
RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H),2.04 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.42 (dddd, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.71(dd,1 H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H).
Exemplo 31A / 31B (5a,6a,8)8)-8-etil-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol é dissociado pormeio de HPLC quiral preparatória (Chiralcel OD-H 5 μ) para os compostosenantiômeros puros:
enantiômero (+): HPLC analítica: Rt = 4.13 min (Chiralcel OD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 10 %, vazão de 1 ml/min.
enantiômero (-):HPLC analítica: Rt = 10,28 min (Chiralcel OD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 10 %, vazão de 1 ml/min.Exemplo 32
<formula>formula see original document page 56</formula>
(5a,6q,8B)-5-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-etil-2-fluor-6-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 29, 138 mg (0,45 mmol) de(2R*, 4R*)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-ítrifluormetil)hexanal, 89 mg(0,45 mmol) de 5-amino-7,8-difluor-2-metilquinazolina e 0,24 ml de tetraetila-to de titânio são reagidos para (2f?*,4S0-1-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 210 mg da iminabruta são ciclizadas de maneira análoga ao exemplo 29, a -30°C, com 3,5 ml(3,5 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado.Após purificação cromatográfica em gel de sílica (diclorometano / acetato deetila 0-40 %) obtêm-se 21 mg de produto.
RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.04 (dd, 1H),2.06 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.72 (dd,1H), 6.76 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H).
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 56</formula>
5-([7D,2D,4D-4-etil-6-fluor-2.5-dihidro-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetrahidronafta-len-1 -il1amino)-quinolin-2(1 H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 29, 300 mg (0,97 mmol) de20 (2R*,4S*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal, 132 mg(0,97 mmol) de 5-amino-quinol-2(H1)-ona e 0,44 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para 5-{[(2/:?*)4S',)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(triflu-ormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1/-/)-ona. 250 mg da imina bruta são cicli-zados de maneira análoga ao exemplo 29, a -20°C, com 2 ml (2 mmol) desolução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatografiapreparatória de camada fina em gel de sílica (hexano / 2-propanol 17 %) for-nece 11,5 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.96-2.15 (m,2H), 2.40 (dd, 1H), 3.42 (dddd, 1H), 5.03 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.53 (d, 1H),6.70 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 8.23 (d, 1H).
Exemplo 34
5-(r(7D.2D.4D-4-etil-6-fluor-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -inamino)-8-fluorauinolin-2(1 H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 29, 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 5-amino-8-fluorquinolin-2(1H)-ona são con-densados para 8-fluor-5-{[4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. A reação com solução de tribrometo deboro 1 M, após cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetatode etila 33-100%) e HPLC preparatória, fornece tanto o produto desejado,quanto também os compostos dissociados com éter metílico do exemplo 35e 44.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.86 (m, 1H),2.02 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.94 (s, 1H), 6.33(dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H).Exemplo 35
<formula>formula see original document page 58</formula>
5-{[1□,2□,4□-4-etil-6-fluor-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -inamino)-8-fluorguinolin-2(1 H)-ona
Obtida como produto do exemplo 34 após separação cromato-gráfica:
RMN-1H (400 MHz1 CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.90 - 2.02 (m,2H), 2.85 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H),6.70 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H).Exemplo 35A / 35B 5-{[(7D,2Df4q-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluorquinolin-2(1/-/)-ona é dissociadapor meio de HPLC quiral preparatória (Chiralcel OD-H 5 μ) para os compos-tos enantiômeros puros:
enantiômero (-): HPLC analítica: Rt - 7,29 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4,6 mm; hexano / etanol 5 => 50 % (20'), vazão de 1 ml/min)enantiômero (+): HPLC analítica: Rt = 8.90 min (Chiralpak AD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 5 => 50% (20'), vazão de 1 ml/min).
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 58</formula>
5-{[1□,2□,4□-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)-2-metilftalazin-1 -ona
De maneira análoga ao exemplo 29, 265 mg (0,86 mmol) de 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 150 mg (0,86 mmol)de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona e 0,42 ml de tetraetilato de titânio são rea-gidos para 5-{[4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-2-metilftalazin-1-ona. 410 mg de imina bruta são ciclizados de manei-ra análoga ao exemplo 29, a -20°C, com 3,5 ml (3,5 mmol) de solução detribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatografia de colunaem gel de sílica (hexano/éster acético 50 %) e subsequente cromatografiapreparatória de camada fina em gel de sílica com diclorometano / metanol9:1, fornecem 10 mg de produto e 8,6 mg do composto 8a (exemplo 45).RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.85 (t, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.90 (dd, 1H),1.91 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 3.29 (dddd, 1H), 3.72 (s,3H), 4.89 (s, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.51 (m, 2H), 8.43 (s, 1H).De maneira análoga podem ser preparados:
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 59</formula>
5-(f( 10,20.4D-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino|-isoquinolin-(2H)-ona e
Exemplo 38
5-(r(7D.2D.4D-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-isocromen-1 -onaExemplo 39
(5D.6D,gD)-8-etil-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
É preparado de maneira análoga ao exemplo 29 a partir do(2fr,4S*)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal corres-pondente.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.13 (m, 1H),2.15 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 5.28 (s, 1Η), 6.78(dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 9.63 (s, 1H).Exemplo 40
<formula>formula see original document page 60</formula>
(5D,6D,gD)-8-etil-2-fluor-5-r(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
É preparado de maneira análoga ao exemplo 30 a partir do(2/7*,4S',)-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal corres-pondente.
RMN-1H (300 MHz1 CD3SOCD3); δ = 1.05 (t, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.15(dd, 1H), 2.25 (dd, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.16 (s, 1H),6.67 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.61 (s,1H), 9.69 (s, 1H).Exemplo 41
<formula>formula see original document page 61</formula>
(5D,gD,5D)-8-etil-2-fluor-5-f(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 31, 123 mg (0,40 mmol) de(^^/^^^-(S-fluor^-metoxi-feniO^-hidroxi^-ítrifluormetiOhexanal, 72 mg(0,60 mmol) de 5-amino-8-fluor-2-metilquinazolina e 0,22 ml de tetraetilatode titânio são reagidos para (2/?*,4S")-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. 170 mg da imina brutasão ciclizados de maneira análoga ao exemplo 31, a -30°C, com 2,8 ml (2,8mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Apóspurificação cromatográfica em gel de sílica (diclorometano / acetato de etila0-40 %), obtêm-se 68 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.14 (t, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.09 - 2.15 (m,2H), 2.43 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H),6.88 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 9.67 (s, 1H).
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 61</formula>
(5D,gn.gD)-8-etil-2-fluor-5-r(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluor-metiD-S.ej.S-tetrahidronaftalen-l .6-diol
De maneira análoga ao exemplo 32, 138 mg (0,45 mmol) de(2/?*,4S^-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 89 mg(0,45 mmol) de 5-amino-7,8-difluor-2-metilquinazolina e 0,24 ml de tetraetila-to de titânio são reagidos para (2fl^4S>1-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 210 mg da iminabruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 32, a -30°C, com 3,5 ml(3,5 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado.
Após purificação cromatográfica em gel de sílica (diclorometano / acetato deetila 0-40 %), obtêm-se 41 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m,2H), 2.42 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H),6.86 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H).
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 62</formula>
5-(í( 7D.2D.4D)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)quinolin-2(1 H)-ona
(2/?r,4S',)-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 132 mg(0,97 mmol) de 5-amino-quinol-2(H1)-ona e 0,44 ml de tetraetilato de titâniosão reagidos para 5-{[(2fí*,4S0-4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(triflu-ormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. 250 mg da imina bruta são cicli-zados de maneira análoga ao exemplo 29, a -20°C, com 2 ml (2 mmol) desolução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatografiapreparatória de camada fina em gel de sílica (hexano / 2-propanol 17 %) for-nece 15,4 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.13 (t, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m,2H), 2.43 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.23 (d, 1H).
De maneira análoga ao exemplo 29, 300 mg (0,97 mmol) deExemplo 44
<formula>formula see original document page 63</formula>
5-{[(7D,2D,4D)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona
Obtida como produto do exemplo 34 após separação cromato-gráfica.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.00 - 2.13 (m,2H), 2.17 (s, 1H), 2.37 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.15 (dd,1H).
Exemplo 44A / 44B 5-(Γ(rD.^D^D^^-etil-e-fluor^.S-dihidroxi^-ftrifluormetil^-1,2,3,4-tetrahidronaftalèn-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona é dissociadapor meio de HPLC quiral preparatória (Chiralcel OD-H 5 μ) para os compos-tos enantiômeros puros.
enantiômero (-): HPLC analítica: Rt = 7.53 min (Chiralpak AD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 5 => 50 % (20'), vazão de 1 ml/min).
enantiômero (+): HPLC analítica: Rt = 10,10 min (Chiralpak AD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 5 => 50 % (20'), vazão de 1 ml/min).
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 63</formula>
5-{[1D.2D.4D)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona
Obtida como produto do exemplo 36 após separação cromato-gráfica.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.01 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.00 (m, 1H),2.02 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.70 (s,3H), 5.08 (s, 1H), 6.63 (dd,1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).De maneira análoga podem ser preparados:
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 64</formula>
5-(f( 7D.2D,4D)-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-isoquinolin-(2H)-ona e
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 64</formula>
5-(f( 1Ώ.2Ώ .4D)-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-inamino)-isocromen-(2H)-ona
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 64</formula>
(5n,6D,gD)-5-r(2-etil-quinazolin-5-il)amino1-2-fluor-8-DroDil-6-(trifluormetil)-5.6.7,8-tetraidronaftalin-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 31, 112 mg (0,37 mmol) de 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 60 mg (0,37 mmol)de 5-amino-2-etilquinazolina e 0,2 ml de tetraetilato de titânio são reagidospara 1-[(2-etilquinazolin-5-il)imino]-4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. 280 mg da imina bruta são ciclizados de maneira análoga aoexemplo 31, a -20°C, com 2,4 ml (2,4 mmol) de solução de tribrometo deboro 1 M para o produto desejado. Após purificação cromatográfica em gelde sílica (acetato de etila), obtêm-se 4 mg do produto desejado e 11 mg docomposto 8a (exemplo 49).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.46 (t,3H), 1.80 (m, 1H), 2.04(dd, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 3.08 (q, 2H), 3.42 (dddd, 1H), 5.17 (s,1H), 6.77 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 9.64(s, 1H).
Exemplo 49
<formula>formula see original document page 65</formula>
(5D.gD.gD)-5-f(2-etilquinazolin-5-il)amino1-2-fluor-8-propil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
Obtido como produto do exemplo 36 após separação cromatográfica.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.14 (t, 3H), 1.45 (t,3H), 2.00 (m, 1H), 2.13(, 1H), 2.15 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 3.07 (q, 2H), 3.10 (m, 1H), 5.28 (s, 1H),6.78 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 9.66 (s, 1H). Exemplo 50
<formula>formula see original document page 65</formula>
Chiral = quiral(5S,eR8/?)-8-etil-2.3-difluor-5-r(2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1,6-diol
4-(3A-difluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-hexanal:
A 20 g (153,7 mmol) de 2,3-difluorfenol em 150 ml de diclorome-tano e 17,5 ml de piridina, gotejam-se 14 ml (161 mmol) de cloreto de ácidopropiônico a O0C. A mistura é agitada por duas horas e acrescentados 100ml de ácido clorídrico 2 M. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água.Depois de secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente no vácuo, sãoobtidos 30,1 g de éster 2,3-difluorfenílico de ácido propiônico. 30,1 g (161mmol) éster 2,3-difluorfenílico de ácido propiônico em 16 ml de 1,2-diclorobenzeno são gotejados a 21,5 g (161 mmol) de tricloreto de alumínioem 16 ml de 1,2-diclorobenzeno e em seguida, a mistura é agitada por 6 ho-ras a 100°C. Deixa-se resfriar, dilui-se com diclorometano e verte-se cuida-dosamente em uma mistura de ácido clorídrico 2 M e gelo. As fases são se-paradas, extraídas com diclorometano, lavadas com solução saturada decloreto de sódio e secadas sobre sulfato de sódio. O produto bruto é purifi-cado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetatode etila 10-20 %) e são obtidos 21,5 g de 1-(3,4-difluor-2-hidroxifenil)propan-1-ona. 21,4 g (115mmol) de 1-(3,4-difluor-2-hidroxifenil)-propan-1-ona sãodissolvidos em 170 ml de acetona e acrescentados 29,5 g de carbonato depotássio e 13 ml (209 mmol) de iodeto de metila. A mistura é fervida por 4horas sob refluxo, agitada por 12 horas à temperatura ambiente e em segui-da, o solvente é, em parte, removido. O resíduo é vertido em água e extraídocom éter dietílico. Lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e apósa remoção do solvente no vácuo, obtêm-se 21,2 g de 1-(3,4-difluor-2-metoxifenil)propan-1 -ona.
31,2 g (476 mmol) de pó de zinco e 740 mg (2,65 mmol) de clo-reto de chumbo(l) são suspensos em 320 ml de THF e a O0C, são acrescen-tados 30 ml (265 mmol) de dibromometano. Agita-se por mais 30 minutos àtemperatura ambiente e a O0C, gotejam-se 53 ml (53 mmol) de uma soluçãode cloreto de titânio(IV) 1 M em diclorometano. O banho de resfriamento éremovido e após uma hora a mistura de reação é novamente resfriada aO°C . São gotejados 10,6 g (53 mmol) de 1-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-propan-1-ona em 106 ml de THF. Agita-se por mais uma hora à temperatura ambi-ente. É diluído com éter dietílico e a mistura de reação é cuidadosamentecolocada em uma mistura de ácido clorídrico 4 M e gelo. As fases são sepa-radas, extraídas com éter dietílico lavadas com solução saturada de cloretode sódio, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O produtobruto é purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexa-no / éter diisopropílico 20-40 %) e são obtidos 4,3 g de 2,3-difluor-6-(1-metilenopropil)anisol.
A 23,6 g (119 mmol) de 2,3-difluor-6-(1-metilenopropil)anisol,31,4 ml (238 mmol) de etiltrifluorpiruvato e 10 g de peneira molecular gote-jam-se a O0C durante 30 minutos, 2,58 (2,98 mmol) de [Cu(R,R)-bis-terc-butil-oxazolina)(H20)2]((SbF6)2, em 85 ml de diclorometano. A mistura dereação é agitada por 16 horas a O0C e a mistura de reação é purificada pormeio de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila0-10 %). Obtêm-se 16,7 g de éster etílico de ácido (R)-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico como mistura E/Z com umexcesso de enantiômero maior do que 80 %. 16,7 g (45,3 mmol) de ésteretílico de ácido E/Z-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico em 600 ml de éter dietílico são resfriados a -5°C e durante 10 minu-tos são solidamente acrescentados 3,44 mg (90,7 mmol) de hidreto de lítioa-lumínio em porções. Agita-se por 2 horas à temperatura ambiente e verte-seem solução saturada de cloreto de amônio. A suspensão é filtrada atravésde celite, sendo profundamente lavado com acetato de etila. As fases dofiltrado são separadas e novamente extraídas com acetato de etila. Lava-secom solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio,remove-se o solvente no vácuo e dessa maneira, obtêm-se 13,9 g de E/Z-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)-hex-4-en-1,2-diol. 16 g (49 mmol)de E/Z-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-(trifiuormetil)-hex-4-en-1,2-diol são dis-solvidos em 680 ml de metanol e 9,4 ml de ácido acético e acrescentados1,07 g de paládio sobre carvão (a 10 %). A suspensão é agitada sob umaatmosfera de hidrogênio a pressão normal até a inteira reação. A mistura éfiltrada através de celite, sendo profundamente lavado com acetato de etila.Após remover o solvente, obtêm-se 16,1 g de 4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)-hexan-l ,2-diol bruto como mistura dos diastereômeros. A 16,1g (49 mmol) de 4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)-hexan-1,2-diol em600 ml de diclorometano e 220 ml de DMSO, acrescentam-se 22,5 ml (242mmol) de trietilamina e 29,8 g (188 mmol) de complexo de piridina SO3 emporções durante 10 minutos. Agita-se por 3 horas e acrescenta-se soluçãosaturada de cloreto de amônio. A mistura é agitada por mais 5 minutos, asfases são separadas e extraídas com diclorometano. Lava-se com água eseca-se sobre sulfato de sódio. O solvente é removido no vácuo e após cro-matografia de coluna em gel de sílica (hexano / éter diisopropílico 0-30 %).
Obtêm-se 2,7 g de (2R,4R)-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd,1H), 2.54 (dd, 1H), 3.06 (m,1H), 3.92 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m,2H), 9.02 (s, 1H) e 3.9 g (2a4S)-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ 0.71 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H),2.41 (dd, 1H), 2.87 (m,1H), 3.60 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.75 - 6.86 (m, 2H),9.69 (S,1H).
300 mg (0,92 mmol) de (2fi,4fl)-4-(3,4-difluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 146 mg (0,92 mmol) de 5-amino-2-metilqui-nazolina são dissolvidos em 20 ml de tolueno e acrescentados 0,29 ml (0,92mmol) de terc-butilato de titânio e 0,1 ml de ácido acético. A mistura de rea-ção é aquecida por 2 horas a 100°C, após o resfriamento é vertida em águae vigorosamente agitada. A suspensão é filtrada através de celite, sendoprofundamente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado são separa-das e novamente extraídas com acetato de etila. Lava-se com solução satu-rada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se o sol-vente no vácuo e dessa maneira, obtêm-se 349 mg de (2R,4R)-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-1-[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol como produto bruto. A imina bruta é dissolvida em 35 ml de CH2CI2 e res-friada a -30°C. Lentamente, gotejam-se 6 ml (6 mmol) de uma solução deBBr3 1'M em diclorometano e deixa-se aquecer por 16 horas à temperaturaambiente. A solução de reação é vertida em uma mistura de solução satura-da de NaHCO3 e gelo. Extrai-se várias vezes com acetato de etila, lava-secom solução saturada de NaCI e seca-se sobre Na2SO4. Purificação croma-tográfica de coluna em gel de sílica (hexano / iso-propanol 0-10 %) e subse-quente separação de HPLC em fase estacionária quiral, fornecem 70 mg deproduto (HPLC analítica: Rt = 8,36 min (Chiralcel OD 5 μ, 250x4,6 mm, he-xano / etanol 5 %, vazão de 1 ml/min)) como enantiômero (-).
RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.74 (ddq, 1H), 1.96 (m, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.59(dd,1 H), 6.77 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 9.57 (s, 1H).
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 69</formula>
(5D,gD.8D)-8-etil-2.3-difluor-5-í(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6.7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
(2/?*,4/?^-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 78mg (0,44 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,2 ml de tetraetilatode titânio são reagidos para 5-{[(2fl*,4fl>4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-1-[(7-fluor-2-metilquinolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. 121 mg de iminacromatograficamente purificada são ciclizados de maneira análoga ao e-xemplo 29, a -40°C, com 2,5 ml (2,5 mmol) de solução de tribrometo de boro1 M para o produto desejado. Cromatografia preparatória de camada fina emgel de sílica (hexano / 2-propanol 15 %) fornece 25 mg do produto desejado.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.78 (ddq, 1H), 2.04 (dd, 1H),2.06 (m, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.63(dd,1 H), 6.66 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 9.56 (s, 1H)
De maneira análoga ao exemplo 50, 137 mg (0,42 mmol) deExemplo 51A / 51B
(5D,6D,8D)-8-etil-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol é dissociado pormeio de HPLC quiral preparatória (Chiralcel OD-H 5 μ) para os compostosenantiômeros puros:
enantiômero (+): HPLC analítica: Rt = 5.14 min (Chiralcel OD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 5% => 20% (20'), vazão de 1 ml/min)
enantiômero (-): HPLC analítica: Rt = 8,56 min (Chiralcel OD-H5μ, 250x4.6 mm, hexano / etanol 5% => 20% (20'), vazão de 1 ml/min)
De maneira análoga podem ser preparados:
<formula>formula see original document page 70</formula>
(5S.6Rafí)-8-etil-2.3-difluor-5-f(8-fluor-2-metilguinazolin-5-il)amino1-6-(triflu-ormetil)-5.6.7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 70</formula>
(5S.6R.8R)-8-etil-2,3-difluor-5-f(7,8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(tri-fluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Exemplo 54
<formula>formula see original document page 70</formula>
5-(í(yD.2D,4D)-4-etil-6.7-difluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1 -il1amino)quinolin-2(1 H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 29, 210 mg (0,64 mmol) de(2fr,4f?")-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 132mg (0,97 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona e 0,27 ml de tetraetilato detitânio são reagidos para 5-{[(2R*,4fl>4-(3,4-difluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1)-ona. 234 mg de imina bruta sãociclizados de maneira análoga ao exemplo 29, a -40°C, com 5 ml (5 mmol)de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatogra-fia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila 33-100 %), fornece25 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1H), 1.94 (m, 1H),1.96 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.50 (d,1H), 6.58 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).
Exemplo 54A / 54B
5-{[(y□,2□,4□)-4-etil·6,7-difluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetίl)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}quinolin-2(1H)-ona é dissociada por meio deHPLC quiral preparatória (Chiralpak OD-H 5 μ) para formar os compostosenantiômeros puros.
enantiômero (-): HPLC analítica: Rt = 7.68 min (Chiralpak IA 5μ,250x4.6 mm, hexano / etanol 10 %; vazão de 1 ml/min).
enantiômero (+):HPLC analítica: Rt = 9,35 min (Chiralpak IA 5μ,250x4.6 mm, hexano / etanol 10 %; vazão de 1 ml/min).
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 71</formula>
(5D.6D.8D)-8-etil-2.3-difluor-5-f(2-metilauinolin-5-ihamino1-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 29, 210 mg (0,64 mmol) de(2R*,4R*)-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 132mg (0,97 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona e 0,27 ml de tetraetilato detitânio são reagidos para 5-{[(2R*,4R*)-4-(3,4-difluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. 234 mg de imina brutasão ciclizados de maneira análoga ao exemplo 29, a -20°C, com 2 ml (2mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cro-matografia preparatória de camada fina em gel de sílica (hexano / 2-propanol17 %) fornece 15,4 mg do produto desejado.
RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1H), 1.95 (m, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 8.46 (d, 1H).
Exemplo 56
<formula>formula see original document page 72</formula>
5-([(7D.2D.4D)-4-etil-6.7-difluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1-il]amino}ftalazin-1-on
De maneira análoga ao exemplo 29, 372 mg (1,14 mmol) de(2R*,4R*)-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 200mg (1,14 mmol) de 5-aminoftalazin-1-ona e 0,36 ml de terc-butilato de titâniosão reagidos para 5-{[(2fí*,4f?")-4-(3,4-difluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(tri-fluormetil)hexiliden]amino}ftalazin-1-ona. 560 mg de imina bruta são cicliza-dos de maneira análoga ao exemplo 29, a -30°C, com 11,8 ml (11,8 mmol)de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatogra-fia preparatória de camada fina em gel de sílica (hexano / 2-propanol 17 %)fornece 249 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1H), 1.95 (m, 1H),1.96 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.58(dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.51 (s, 1H).
A partir de 3-cloro-2-fluorfenil podem ser preparados de maneiraanáloga:Exemplo 57
<formula>formula see original document page 73</formula>
3-cloro-8-etil-2-fluor-5-r(2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetitetrahidronafalen-1,6-diol eExemplo 58
<formula>formula see original document page 73</formula>
3-cloro-8-etil-2-fluor-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronafalen-1,6-diol eExemplo 59
<formula>formula see original document page 73</formula>
5-(r-7-cloro-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -inamino)guinolin-2(1 HVona eExemplo 60
<formula>formula see original document page 74</formula>
5-{[-7-cloro-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidronafta-len-1 -il]amino}isocrmen-2(1 H)-ona e
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 74</formula>
(5D,6D,8D)-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino1-8-prop-1-il-6-(trifluorme-til)-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)heptanal:
A 25 g (213 mmol) de 2-fluorfenol em 150 ml de diclorometano e24 ml de piridina, gotejam-se 21 ml (210 mmol) de cloreto de ácido butírico a0°C. Agita-se a mistura por duas horas e acrescentam-se 100 ml de ácidoclorídrico 2 M. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água. Após secarsobre sulfato de sódio e remover o solvente no vácuo, obtêm-se 40 g de és-ter 2-fluorfenílico de ácido butírico. 40 g (213 mmol) de éster 2-fluorfenílicode ácido butírico em 22 ml de 1,2-diclorobenzeno são gotejados a 28 g (213mmol) de tricloreto de alumínio em 25 ml de 1,2-diclorobenzeno e em segui-da, a mistura é agitada por 20 horas a 100°C. Deixa-se resfriar, dilui-se comdiclorometano e verte-se cuidadosamente em uma mistura de ácido clorídri-co 2 M e gelo. As fases são separadas, extraídas com diclorometano, lava-das com solução saturada de cloreto de sódio e secadas sobre sulfato desódio. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna emgel de sílica (hexano / acetato de etila 0-10 %) e obtêm-se 20,7 g de 1-(3-fluor-2-hidroxifenil)butan-1-ona. 20,7 g (114 mmol) de 1-(3-fluor-2-hidroxifenil)butan-1-ona são dissolvidos em 200 ml de acetona e são acres-centados 31,5 g de carbonato de potássio e 14 ml (230 mmol) de iodeto demetila. A mistura é agitada por 6 horas a 70°C, 12 horas à temperatura am-biente e em seguida, o solvente é removido em grande parte. O resíduo évertido em água e extraído com éter dietílico. Lava-se com água, seca-sesobre sulfato de sódio e após remover o solvente no vácuo, obtêm-se 20,7 gde 1-(3-fluor-2-metoxifenil)butan-1-ona. 31,7 g de pó de zinco e 660 ml decloreto de chumbo(ll) são suspensos em 330 ml de THF e à temperaturaambiente são acrescentados 29,5 ml de dibromometano. Agita-se por mais30 minutos e a O0C gotejam-se 56 ml (56 mmol) de uma solução de cloretode titânio(IV) 1 M em diclorometano. O banho de resfriamento é removido eapós 30 minutos à temperatura ambiente, são gotejados 10,3 g (52,5 mmol)de 1-(3-fluor-2-metoxifenil)butan-1-ona em 50 ml de THF. Agita-se por maisuma hora à temperatura ambiente. Dilui-se com éter dietílico e coloca-se amistura de reação cuidadosamente em uma mistura de ácido clorídrico 4 M egelo. As fases são separadas, extraídas com éter dietílico, lavadas com á-gua, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O produto bru-to é purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano /éter diisopropílico 0-10 %) e obtêm-se 4,26 g de 2-fluor-6-(1-metilenobutil)anisol.
A 698 mg (2,56 mmol) de 1,1'-bi-2-naftol são acrescentados 2,56ml (1,28 mmol) de uma solução de tetraisopropilato de titânio 0,5 M em tolu-eno e a solução vermelha é agitada por 2 horas à temperatura ambiente.4,26 g (21,9 mmol) de 2-fluor-6-(1 -metilenobutil)anisol e 5,7 ml (44 mmol) deetiltrifluorpiruvato são acrescentados e a mistura é aquecida por 18 horas a140°C. Após o resfriamento, é imediatamente purificado através de cromato-grafia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de.etila 0-15 %) e obtêm-se 5,82 g de éster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hept-4-enóico. 2,6 g (7,1 mmol) de éster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hept-4-enóico são dissolvidos em65 ml de metanol e são acrescentados 260 mg de paládio sobre carvão (a10 %). A suspensão é agitada por 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênioa pressão normal até uma absorção de hidrogênio de 155 ml. A mistura éfiltrada através de celite, sendo profundamente lavado com acetato de etila.Após remover o solvente, obtêm-se 2,6 g de éster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)heptanóico. 2,6 g (7,1 mmol) de ésteretílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)heptanóicoem 150 ml de éter dietílico são resfriados a -10°C e durante 15 minutos sãosolidamente acrescentados 520 g (14,2 mmol) de hidreto de lítioalumínio emporções. Agita-se por 1,5 horas a -15°C, depois gotejam-se sucessivamenteacetato de etila e água e agita-se por mais uma hora até se formar um preci-pitado bem filtrável. A suspensão é filtrada através de celite, sendo profun-damente lavada com acetato de etila. As fases do filtrado são separadas e énovamente extraído com acetato de etila. Lava-se com solução saturada decloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente novácuo. A separação cromatográfica de coluna em gel de sílica (hexano / éterdiisopropílico 0-15 %) fornece 2,1 g de 4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)heptanal como mistura dos diastereômeros.
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 0.70 (m, 3H), 0.95-1.60 (m, 4H), 1.95 - 2.20(m, 2H), 2.32 (dd, 0.5H), 2.48 (dd, 0.5H), 2.94 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.59(s, 0.5H) 3.84 (s, 0.5H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.92 (m, 3H), 8.93 (s, 0.5H), 9.62(s, 0.5H).
300 mg (0,97 mmol) de 4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)heptanal e 138 mg (0,87 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolinasão dissolvidos em 28 ml de tolueno e acrescentados 0,48 ml de tetraetilatode titânio. Aquece-se a mistura de reação por 2 horas a 100°C, após o res-friamento verte-se em água e agita-se vigorosamente. A suspensão é filtradaatravés de celite, sendo profundamente lavado com acetato de etila. As fa-ses do filtrado são separadas e é novamente extraído com éter. Lava-secom solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio,remove-se o solvente no vácuo e dessa maneira, obtêm-se 350 mg de 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-1-[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)heptan-2-olbruto como produto bruto. A imina bruta é dissolvida em 35 ml de CH2CI2 eresfriada a -20°C. 5,8 ml (5,8 mmol) de uma solução de BBr3 1M em diclo-rometano são lentamente gotejados durante 5 minutos e deixa-se aquecerpor 1,5 horas à temperatura ambiente. A solução de reação é vertida emuma mistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo. Extrai-se várias vezescom acetato de etila, lava-se com solução saturada de NaCI e seca-se sobreNa2SO4. Purificação cromatográfica em gel de sílica (hexano / iso-propanol O- 15 %) e subsequente separação por HPLC em fase estacionária quiral for-necem 16 mg de produto e 26 mg do composto (5D,6ü,8D) correspondente(exemplo 62).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.68 (m, 1H),2.00 (m, 1H), 2.04 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 5.16 (s,1H), 6.75 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 9.60(s, 1H).
Exemplo 62
<formula>formula see original document page 77</formula>
(5□,6□,8α)-2-fluor-5-[(2-metilauinazolin-5-il)amino1-8-prop-1-il-6-(trifluorme-til)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Obtido como produto do exemplo 61 após separação cromato-gráfica.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.68 (m, 1H),1.98 (m, 2H), 2.12 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 5.24 (s,1H), 6.74 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 9.60(s, 1H).Exemplo 63
<formula>formula see original document page 78</formula>
(5D,6D,8B)-2-fluor-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-8-Drop-1-il-6-(tri-fluormetil)-5.6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 61, 228 mg (0,71 mmol) de 4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)heptanal, 150 mg (0,85 mmol)de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,5 ml de tetraetilato de titânio sãoreagidos para 4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-1-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il) imi-no]-2-(trifluormetil)heptan-2-ol. 185 mg de imina purificada através de croma-tografia de coluna (gel de sílica, hexano / acetato de etila 0-25 %) são cicli-zados de maneira análoga ao exemplo 61, a -20°C, com 3 ml (3 mmol) desolução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatografiade coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila 0-65 %) fornecem 27mg de produto e 38 mg do composto (5D,6n,8D) correspondente (exemploRMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.98 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 1H),2.01 (dd, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 5.14 (s,1H), 6.59 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 9.50 (s, 1H).
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 78</formula>
(5D.6a.8a)-fluor-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-8-prop-1-il-6-(triflu-ormetiD-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
Obtido como produto do exemplo 63 após separação cromato-gráfica.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.67 (m, 1H),1.97 (m, 2H), 2.15 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 5.22 (s,1H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H).
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 79</formula>
2-fluor-5-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-8-(prop-2-in-6-(trifluormetil)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluormetil)-hexanal:
2-fluor-6-(2-metil-1-metilenopropil)anisol pode ser preparado demaneira análoga ao exemplo 61 a partir de cloreto de ácido iso-butírico e 2-fluorfenol. A 788 mg de trifluormetanossulfonato de itérbio(lll) acrescentam-se 1,8 ml de etiltrifluorpiruvato e 2,5 g (12,9 mmol) de 2-fluor-6-(2-metil-1-metilenopropil)anisol em 5 ml de dicloretano. A mistura de reação é aquecidapor 16 horas a 100°C e após resfriamento é imediatamente purificada atra-vés de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / éter diisopropílico0-8 %). Obtêm-se 2,55 g de éster etílico de ácido 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluormetil)hex-4-enóico, que de maneira análoga aoexemplo 61, são reagidos para a mistura de diastereômeros de 4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluormetil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.69 (d, 1.5H), 0.72 (d, 1.5H), 0.96 (d, 1.5H),0.98 (d, 1.5H), 1.55 - 2.24 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.78 -7.08 (m, 3H), 9.05 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H).
De maneira análoga ao exemplo 61, 200 mg (0,62 mmol) de 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluormetil)hexanal, 125 mg (0,80mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 0,3 ml de tetraetilato de titânio são rea-gidos para 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-1 -[(2-metilquinolin-5-il)imino]-5-metil-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. De maneira análoga ao exemplo 61, 229 mg de imi-na purificada através de cromatografia de coluna (gel de sílica, hexano / ace-tato de etila 0-35 %) são ciclizados, a -20°C, com 5 ml (5 mmol) de soluçãode tribrometo de boro 1 M em diclorometano. Cromatografia de coluna emgel de sílica (hexano / 2-propanol 0-15 %) e em seguida, HPLC preparatória(SunFire C128, água / metanol) fornecem 11 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 0.84 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.15 (dd, 1H), 2.37(dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.19 (br, 1H),6.50 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (d, 1Ή), 7.49 (t, 1H), 8.16 (d,1H).
Exemplo 66
2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-prop-2-il-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 61, 280 mg (0,87 mmol) de 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluormetil)hexanal, 175 mg (1,1mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina e 0,45 ml de tetraetilato de titânio sãoreagidos para 4-(3-fluor-2-metoxifenil)-1 -[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-5-metil-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. De maneira análoga ao exemplo 61, 360 mg daimina bruta obtida dessa maneira são ciclizados, a -30°C, com 6 ml (6 mmol)de solução de tribrometo de boro 1 M em diclorometano para o produto de-sejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila0-70 %) e em seguida, HPLC preparatória (SunFire C128, água / metanol)fornecem 6 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.12 (dd, 1H),2.21 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.69 (d,1H), 6.75 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 9.63 (s, 1H).Exemplo 67
<formula>formula see original document page 81</formula>
4-etenil-1-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)aminol-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De maneira análoga ao exemplo 30B, 50 mg (0,12 mmol) de cis-4'-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-dihidro-3'-(trifluormetil)spiro[ciclopropan-1,1'-(2'H)-naftalen]-3'-ol (WO 2005/034939)em 1,2 ml de diclorometano são adicionados a 0,6 ml (0,6 mmol) de soluçãode BBr3 1 M. Em seguida, refluxo por 4 horas fornecem, após cromatografiapreparatória de camada fina em gel de sílica (hexano / 2-propanol 10 %), 15mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 2.08 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.93 (s, 3H),3.93 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.83 (ddd,1H), 6.77 (dd, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 9.32 (s,1H).
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 81</formula>
5-([4-etenil-2-hidroxi -2-fluor-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)quinolin-2(1H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 30B, 50 mg (0,12 mmol) de 5-{3',4'-dihidro-3'-hidroxi-3'-(trifluormetil)spiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftalen-4'-il]amino}quinolin-2(1 H)-ona (WO 2005/034939) ém 1,2 ml de diclorometanosão adicionados a 0,6 ml (0,6 mmol) de solução de BBr3 1 M. Refluxo sub-sequente durante 4 horas fornece, após cromatografia preparatória de ca-mada fina em gel de sílica (hexano / 2-propanol 10 %), 19 mg de produto.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 2.01 (dd, 1H), 2.43 (dd, 3H), 3.91 (m, 1H),5.23 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.82 (ddd, 1H), 6.56 (m,3H), 7.14 - 7.37 (m, 5H), 8.07 (d, 1H).
Exemplo 69
<formula>formula see original document page 82</formula>
5-(í4-etil-2-hidroxi -2-fluor-2-(trifluormetin-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -illami-no)quinolin-2(1 H)-ona
13,6 mg (34 μιτιοΙ) de 5-{[4-etenil-2-hidroxi -2-fluor-2-(trifluorme-til)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}quinolin-2(1H)-ona são dissolvidosem 2 ml de metanol à temperatura ambiente sob N2 e adicionados a 3 mg dePd-C (10 %). A mistura é agitada por 1,5 horas sob uma atmosfera de hidro-gênio; (absorção de H2: 15 ml), filtrada, a mistura de reação é filtrada atravésde celite, sendo profundamente lavado com metanol e dessa maneira, ob-têm-se 6 mg de produto.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 1.5H), 1.19 (t, 1.5H), 1.61 (dd,0.5H), 1.75-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, 0.5H), 2.39 (dd, 0.5Η), 2.60 (dd, 0.5H),2.77 (m, 0.5H), 3.23 (m, 0.5H), 5.24 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42 (d, 0.5H), 6.51(d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H), 6.70 (d, 1H), 7.11 (t, 0.5H), 7.13 (t,0.5H), 7.24-7.42 (m, 4H), 8.21 (d, 0.5H), 8.26 (d, 0.5H).
De maneira análoga podem ser preparados:
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 82</formula>3-cloro-8-etil-5-r(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-2.6-diol e
Exemplo 71
<formula>formula see original document page 83</formula>
5-[(7-cloro-2.6-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-ill-amino)quinolin-2-(1H-ona e
Exemplo 72
<formula>formula see original document page 83</formula>
5-{[2,5-dihidroxi-7-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-inamino)quinolin-2(1H)-ona e
Exemplo 73
<formula>formula see original document page 83</formula>
5-{[2,5-dihidroxi-7-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-inamino)isoquinolin-2(1 H)-ona e
Exemplo 74<formula>formula see original document page 84</formula>
5-([2,5-dihidroxi-7-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-inamino} isocromen-1-ona e
Exemplo 75
<formula>formula see original document page 84</formula>
5-([4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)auinolin-2(1 H)-ona e
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 84</formula>
5-([4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetin-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)isoquinolin-2(1H)-ona e
Exemplo 77
<formula>formula see original document page 84</formula>
5-([4-etil-7-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)isocromen-1-ona eExemplo 78
<formula>formula see original document page 85</formula>
5-([(7D.2D.4D)-4-etil-6J-difluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)guinolin-2( 1H)-ona e
Exemplo 79
<formula>formula see original document page 85</formula>
5-{[(1D.2D.4D)-4-etil-6.7-difluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetin-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}isoquinolin-2( 1H)-ona
Exemplo 80
Estereoisômeros de acordo com a invenção
<formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula><formula>formula see original document page 87</formula>
Compostos do estado da técnica (WO 2005/034939)
ESTRUTURA MOLAR
<formula>formula see original document page 87</formula><formula>formula see original document page 88</formula>As excelentes propriedades dos estereoisômeros de acordo coma invenção, são convincentemente representadas pela seleção exemplar decompostos da presente invenção em comparação com uma seleção decompostos do estado da técnica (WO 2005/034939). A dissociação in-vitroda inibição IL-8 da inibição TAT aumentou em todos os casos em torno depelo menos o fator 5.
Exemplos 81A e 81B
<formula>formula see original document page 89</formula>
5-{{1R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1-inaminoH H-quinolin-2-ona e 5-lí( 1S,2R,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -illaminoH H-quinolin-2-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}1H-quinolin-2-ona (554,1 mg, 1,16 mmol), preparada em analogia aprocessos descritos com o emprego do aldeído correspondente, é dissolvidaem 5,8 ml de diclorometano e a O0C, adicionada às gotas a 12,81 ml de umasolução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por trêshoras e meia a 5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução debicarbonato de sódio saturada e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etilae em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase do acetato deetila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato deetila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (20ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltiplacromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvolvi-mento), obtêm-se 31,2 mg (5,6 %) do diastereômero apoiar e 74,9 mg (13,3%) do diastereômero polar (em cada caso como racematos). O último é des-crito nos exemplos 82A e 82B.
O diastererômero apoiar (23,9 mg) é separado em seus enanti-ômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD-H 5 μ, solvente de desenvol-vimento: hexano/etanol). São obtidos 8,4 mg (35,2 %) do enantiômero (-)([o]D = -6,4°, MeOH) e 10,5 mg (43,9 %) do enantiômero (+) ([d]d = + 8,8°,MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação sobre a es-tereoquímica absoluta.
Exemplos 82A e 82B
<formula>formula see original document page 90</formula>
5-{f( 1R.2S.4S)-6-cloro-2. 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -illaminoH H-auinolin-2-ona e 5-(í( 7S,2fí.4/?)-6-cloro-2.5-dihi-droxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-1 H-quino-lin-2-ona
65,3 mg do diastereômero racêmico polar descrito nos exemplos81A e 81B são separados em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral(Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvolvimento: hexano / etanol. São ob-tidos 31,9 mg (48,9 %) do enantiômero (-) ([a]D = 93,3°, MeOH) e 32,4 mg(49,6 %) do enantiômero (+) ([a]D = + 97,9°, MeOH). Naturalmente, não podeser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplos 83A e 83B
<formula>formula see original document page 90</formula>
5-IIY 1R.2S,4R)-6-c loro-2. 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetiD-1.2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -inamino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona e5-([(7S,2R,4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1-inamino)-8-fluor-1H-guinolin-2-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}8-fluor-1 H-quinolin-2-ona (485 mg, 1,03 mmol), preparada em analo-gia com processos descritos com o emprego do aldeído correspondente, édissolvida em 4,8 ml de diclorometano e a 0°C, adicionada às gotas a 10,3ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois deagitar por três horas a 5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solu-ção de bicarbonato de sódio saturada e gelo, diluída com 100 ml de acetatode etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de ace-tato de etila é separada e a fase aquosa extraída mais uma vez com acetatode etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água(20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múlti-pia cromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvol-vimento), são obtidos 87,7 mg (18,6 %) do diastereômero apoiar e 62,9 mg(13,4 %) do diastereômero polar, ambos como racematos. A dissociação doracemato do último é descrita nos exemplos 84A e 84B.
O diastereômero apoiar (77 mg) é separado em seus enantiôme-ros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD-H 5 μ, solvente de desenvolvi-mento: hexano / etanol). São obtidos 38,2 mg (49,6 %) do enantiômero (-)([a]D = -8,5°, MeOH) e 35,9 mg (46,6 %) do enantiômero (+) ([a]D = +9,4°,MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação sobre a es-tereoquímica absoluta.
Exemplos 84A e 84B
<formula>formula see original document page 91</formula>
5-{[(1R,2S,4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetin-1.2,3.4-tetra-hidronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-auinolin-2-ona e5-(r(7S.2R4fí)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-arifluormetil)-1.2,3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
56,9 mg do diastereômero racêmico polar descrito nos exemplos83A e 83B são separados em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral(Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). Sãoobtidos 26,3 mg (46,2 %) do enantiômero (-) ([a]D = -100,9°, MeOH) e 26,6mg (46,8 %) do enantiômero (+) ([a]D = +98,7°, MeOH). Naturalmente, nãopode ser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplos 85A e 85B
<formula>formula see original document page 92</formula>
S-lffyfí.^S^ffl-e-cloro^.S-dihidroxi^-metil^-ftrifluormetiD-l .2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona e
5-(í()S.2/?.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)-2H-quinolin-1 -ona5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}2H-quinolin-1-ona (590 mg, 1,3 mmol), preparada em analogia comprocessos descritos com o emprego do aldeído e amina correspondentes, édissolvida em 5,9 ml de diclorometano e a O0C, adicionada às gotas a 12,8ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois deagitar por três horas a 5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solu-ção saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetatode etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de ace-tato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com aceta-to de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água(20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múlti-pla cromatografia (flashmaster, diferentes sistemas de solventes de desen-volvimento) obtêm-se 55,1 mg (9,6 %) do diastereômero apoiar e 27,9 mg(4,9 %) do diastereômero polar, ambos como racematos. A dissociação doracemato do último é descrita nos seguintes exemplos 86A e 86B.
O diastereômero apoiar (49,6 mg) é separado em seus enantiô-meros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvol-vimento: hexano / etanol). São obtidos 22,4 mg (45,2 %) do enantiômero (+)([a]D = + 96,6°, MeOH) e 20,9 mg (42,1 %) do enantiômero (-) ([a]D = -95,5°,MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação sobre a es-tereoquímica absoluta.
Exemplos 86A e 86B
<formula>formula see original document page 93</formula>
5-(f( 7R2S.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetin-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona e
5-(í(7S,2fí.4/?)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -inamino)-2H-quinolin-1 -ona
21,6 mg do diastereômero racêmico polar descrito nos exemplos85A e 85B são separados em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral(Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). Sãoobtidos 9,2 mg (42,6 %) do enantiômero (-) ([a]D = -0,9°, MeOH) e 9,5 mg (44%) do enantiômero (+) ([a]D = + 2,7o, MeOH). Naturalmente, não pode serdada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplos 87A e 87B
<formula>formula see original document page 93</formula>5-(f(yR2S,4fí)^-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-isocromen-1 -ona e5-(í(7S.g/?.4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2^^naftalen-1 -il1amino)-isocromen-1 -ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-isocromen-1-ona (510 mg, 1,12 mmol), preparada em analogia comprocessos descritos com o emprego do aldeído e amina correspondentes, édissolvida em 5,1 ml de diclorometano e a O0C, adicionada às gotas a 12,8ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois deagitar por três horas a 5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solu-ção saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetatode etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de ace-tato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com aceta-to de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água(20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múlti-pla cromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvol-vimento) obtêm-se 108,7 mg (22 %) do diastereômero apoiar e 113,9 mg(23,1 %) do diastereômero polar, ambos como racematos. A dissociação doracemato do último é descrita nos seguintes exemplos 88A e 88B.
O diastereômero apoiar (90 mg) é separado em seus enantiôme-ros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvolvi-mento: hexano / etanol). São obtidos 43,1 mg (47,8 %) do enantiômero (+)([a]D = + 103,3°, MeOH) e 40,4 mg (44,8 %) do enantiômero (-) ([a]D = -104,4°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação so-bre a estereoquímica absoluta.
Exemplos 88A e 88B5-{[(1R,2S.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -illamino)-isocromen-1 -ona e
5-{[(1S,2R,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -il1amino)-isocromen-1 -ona
82,2 mg do diastereômero racêmico polar descrito nos exemplos87A e 87B são separados em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral(Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvolvimento: hexano / etanôl). Sãoobtidos 37,5 mg (45,6 %) do enantiômero (-) ([a]D = -104,4°, MeOH) e 40,8mg (49,6 %) do enantiômero (+) ([a]D = + 103,3°, MeOH). Naturalmente, nãopode ser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplos 89A e 89B
<formula>formula see original document page 95</formula>
4-{[( 1R.2S,4R)-6-cloro-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetin-1.2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1-il]amino)-1,3-dihidroindol-2-ona e
4-{[(7S.2R.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-1,3-dihidroindol-2-ona
4-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona (590 mg, 1,34 mmol), preparada em analogiacom processos descritos com o emprego do aldeído e amina corresponden-tes, é dissolvida em 5,8 ml de diclorometano e a 0°C, adicionada às gotas a13,4 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. De-pois de agitar por três horas a 5°C a preparação é vertida em uma misturade solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml deacetato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fasede acetato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez comacetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados comágua (20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Apósmúltipla cromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de de-senvolvimento) obtêm-se 36,3 mg (6,4 %) do diastereômero apoiar e 60,7mg (10,6 %) do diastereômero polar, ambos como racematos. A dissociaçãodo racemato do diastereômero polar é descrita nos seguintes exemplos 90Ae 90B.
O diastereômero apoiar (30,8 mg) é separado em seus enantiô-meros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvol-vimento: hexano / etanol). São obtidos 15,2 mg (49,4 %) do enantiômero (-)([a]D = -1,7°, MeOH, solução tingida mais forte do que no enantiômero (+)) e14,3 mg (46,4 %) do enantiômero (+) ([a]D = +6,5o, MeOH). Naturalmente,não pode ser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplos 90A e 90B
<formula>formula see original document page 96</formula>
4-{\( 1R.2S.4S)-6-cloro-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -NIaminoH .3-dihidroindol-2-ona4-(f(7S,2fí,4fí)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -inaminoH ,3-dihidroindol-2-ona
46,2 mg do diastereômero racêmico polar descrito nos exemplos89A e 89B são separados em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral(Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). Sãoobtidos 22,5 mg (48,7 %) do enantiômero (-) ([a]D = -94,1°, MeOH) e 17,4 mg(37,7 %) do enantiômero (+) ([a]D = + 110,9°, MeOH). Naturalmente, não po-de ser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.Exemplos 91
<formula>formula see original document page 97</formula>
5-{[(1a.2a^a)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -HIaminoH H-quinolin-2-ona
Propionato de 2-clorofenila
A uma solução de 2-clorofenol (100 g, 0,778 mol) resfriada a10°C em 250 ml de diclorometano acrescenta-se lentamente trietilamina(120,7 ml). Lentamente, acrescenta-se a essa mistura uma solução de 60,7ml de cloreto de propionila em 60 ml de diclorometano durante uma hora.Após a adição do cloreto de propionila, a mistura é lentamente levada àtemperatura ambiente e agitada um total de cinco horas à temperatura am-biente. Após filtrar o cloreto de trietilamônio, o filtrado é diluído com 100 mlde diclorometano e lavado com ácido clorídrico 0,1 N (500 ml), solução a-quosa 0,1 M de hidróxido de sódio (500 ml) e água (500 ml). A fase orgânicaé secada sobre sulfato de sódio (100 g) por três horas. Após filtrar o agentede secagem, o solvente é centrifugado. A destilação do resíduo oleoso ama-relo sob pressão reduzida resulta em 129,2 g (90 % do rendimento) do pro-pionato de 2-clorofenila como líquido incolor (ponto de ebulição 90-93°C/0,3mm).
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 (3H), 2,67 (2H), 7,23-7,45 (3H), 7,58(1 Η).
3'-cloro-2'-hidroxi-propiofenona
Tricloreto de alumínio anidro (130 g, 0,974 mol) em 150 ml de o-diclorobenzeno seco é resfriado a 10°C e propionato de 2-clorofenila (100 g,0,543 mol) são lentamente acrescentados a essa mistura de reação (15 mi-nutos). O balão com a mistura é lentamente aquecido no banho de óleo a110-120°C. Nessa temperatura, o HCI começa a se desprender. Em segui-da, a temperatura é lentamente elevada para 130-140°C e a mistura de rea-ção é mantida por três horas nessa faixa de temperatura. Após remover obanho de óleo e resfriar a preparação, o cloreto de alumínio em excesso édecomposto através da adição de 350 g de gelo picado, seguido da adiçãode 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Após resfriar a mistura de reação,acrescenta-se acetato de etila (500 ml). A fase orgânica é separada e esta élavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e salmoura(500 ml). Após secar a fase orgânica e centrifugar o solvente, o resíduo épurificado através de cromatografia em gel de sílica (solvente de desenvol-vimento tolueno. São isolados 10 g (10 %) do composto desejado além de40 g (40 %) do regioisômero correspondente, 5'-cloro-3'-hidroxi-propiofe-nona.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 1,26 (3H), 3,08 (2H), 6,87 (1H), 7,58 (1H),7,72(1 Η), 12,96(1 Η).3'-cloro-2'-metoxi-propiofenona
A 3'-cloro-2'-hidroxi-propiofenona (10 g, 54,3 mmol) e carbonatode potássio (17,5 g) em 70 ml de acetona, acrescentam-se 7 ml de sulfatode dimetila. A mistura de reação é fervida por três horas ao refluxo. Apósresfriar à temperatura ambiente, a preparação é aspirada através de celite eo bolo do filtrado é lavado com éter dietílico. Após centrifugar o solvente oóleo amarelo remanescente é diluído em 200 ml de éter dietílico e a faseorgânica lavada com solução aquosa 0,2 M de hidróxido de sódio (100 ml) esalmoura (100 ml). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o sol-vente é centrifugado. O composto do título desejado remanesce como óleoincolor (98 % de rendimento).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (3H), 2,96 (2H), 3,87 (3H), 7,10 (1H),7,32-7,55 (2H).
Metil (Ε, Z)-3-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-pentenoato
Hidreto de sódio em óleo mineral (4,33 g, a 60 %) é previamenteintroduzido e lavado três vezes com hexano, para remover o óleo. Depoisque o hexano residual foi removido no vácuo, o hidreto de sódio remanes-cente (2,82 g, cerca de 90 mmol) é adicionado a 100 ml de tetrahidrofuranoe a suspensão é resfriada a O0C. Após o gotejamento (20 minutos) de trifenil-fosfonoacetato (13,3 g, 63,2 mmol), a mistura é novamente resfriada a O0C eem seguida, gotejada uma solução de 3'-cloro-2'-metoxi-propiofenona (9,4 g,47,47 mmol) em 80 ml de tetrahidrofurano (20 minutos). Depois que a mistu-ra de reação chega à temperatura ambiente, a preparação é fervida, em se-guida, por três horas ao refluxo. Após resfriar à temperatura ambiente, sãoacrescentados 150 ml de solução saturada de cloreto de amônio e a misturaé extraída três vezes com éter dietílico (500, 200, 200 ml). Os extratos orgâ-nicos combinados são lavados com salmoura (160 ml). A fase aquosa é no-vãmente extraída com éter dietílico (3 χ 100 ml). As fases orgânicas acumu-ladas são secadas (sulfato de sódio) e o solvente é centrifugado. Remanes-ce um óleo amarelo fraco, que é purificado através de cromatografia flashem gel de sílica (solvente de desenvolvimento tolueno). São isolados 9,4 g(78 %) do composto do título como mistura E/Z.
Metil 3-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-pentanoato
A uma solução misturada de metil (E,Z)-3-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-pentenoato (9 g, 35,43 mmol) em 500 ml de metanol seco, acrescenta-semagnésio (2,10 g, 87,5 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação é agitadapor duas e meia horas, para dissolver o magnésio completamente. Nessecaso, a temperatura é mantida em 10°C (banho de gelo). Em seguida, a mis-tura de reação é vertida em 300 ml de ácido clorídrico 3 N gelado. A misturaé vigorosamente agitada, para obter uma solução límpida. Agora, a soluçãoácida é tratada com hidróxido de amônio 3 N, para levar o pH para 8,5-9,0,Após extrair com éter dietílico (200, 200, 200 ml), os extratos orgânicoscombinados são secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente é cen-trifugado. O óleo amarelo claro remanescente é purificado através de croma-tografia flash em gel de sílica (solvente de desenvolvimento tolueno). Sãoobtidos 7,2 g (80 %) do composto puro desejado.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 0,84 (3H), 1,45-1,89 (2H), 2,50-2,73 (2H),3,43-3,69 (4H), 3,90 (3H), 6,93-7,12 (2H), 7.25 (1 Η).Ácido 3-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-Dentanóico
Uma mistura de metil 3-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-pentanoato (7,2g, 28,13 mmol) em 40 ml de metanol e hidróxido de potássio (4,3 g) em 16ml de água é aquecida ao refluxo sob argônio, até não haver mais nenhuméster (~5 horas). O metanol é removido no vácuo e a mistura remanescenteé acidificada com ácido clorídrico diluído até pH 1. Após extrair com éter die-tílico (4 χ 50 ml) os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfa-to de sódio, filtrados e o solvente é centrifugado. Remanescem 6,5 g (95 %)do ácido desejado.
RMN-1H (DMSO-d6); δ = 0,74 (3H), 1,32-1,79 (2H), 2,35-2,68 (2H, parcial-mente abaixo do sinal do solvente), 3,30 (1H, abaixo do sinal de água dosolvente), 3,78 (3H), 7,08 (IH)f 7,12-7,38 (2H), 12,04 (1H).4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-hexanona
A uma solução de ácido 3-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-pentanóico(6,5 g, 26,86 mmol) em 50 ml de diclorometano, acrescenta-se cloreto deoxalila (8,5 g) e em seguida, agita-se a mistura por duas horas à temperaturaambiente. O solvente e o cloreto de oxalila em excesso são removidos sobpressão reduzida. A mistura obtida é resfriada a -60°C. Sucessivamente sãoacrescentados anidrido de ácido trifluoracético (50 g) e piridina (10,5 g). Len-tamente, deixa-se chegar a preparação a -20°C e mantém-se a mesma porquatro horas nessa temperatura. Após adicionar 5 ml de água (lentamente),a mistura é diluída com diclorometano e a preparação é lavada com salmou-ra. Após secar sobre sulfato de sódio o solvente é centrifugado e o resíduo écromatografado em gel de sílica (solvente de desenvolvimento tolueno). Sãoobtidos 4,9 g (62 %) do composto do título.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1,52-1,83 (2H), 3,00-3,10 (2H),3,64 (1 Η), 3,95 (3H), 6,97-7,12 (2H), 7,29 (1 Η).4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-ítrifluormetil)-hexanal
A uma solução misturada de isocianeto de tosilmetila (3,8 g) e 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-hexanona (4,9 g, 25 mmol) em etanolabsoluto, acrescenta-se etóxido de tálio (I) (5,2 g). Após agitar por três horasà temperatura ambiente, o sólido formado é aspirado. O filtrado é diluídocom água e extraído com éter dietílico. Após secar a fase orgânica e centri-fugar o solvente, o 5-[2-(3-cloro-2-metoxifenil)butil]-4-etoxi-5-(trifluormetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol (óleo amarelo) é usado sem outra purificação no pró-ximo estágio. A uma solução de 5-[2-(3-cloro-2-metoxifenil)butil]-4-etoxi-5-(trifluormetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol em THF (30 ml) acrescenta-se HCl 2 N(10 ml). A mistura é agitada durante a noite a 50-60°C. Após diluir com água(150 ml) e extrair com éter dietílico os extratos orgânicos combinados sãolavados com água e salmoura, em seguida, secados e o solvente é centrifu-gado. Cromatografia flash em gel de sílica (solvente de desenvolvimentotolueno) fornece 2,7 g (50 %) do composto desejado como mistura racêmicados dois diastereômeros. No seguinte espectro de RMN-1H descrevem-se ossinais para a mistura:
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 0,690,89 (juntos 3H), 1,45-1,90 (juntos 2H),2,22-2,52 (2H), 3,02; 3,15 (juntos 1H), 3,87 (3H), 3,80, 4,10 (juntos 1H),6,97-7,14 (juntos 2H), 7,20-7,32 (juntos 1H), 8,98, 9,72 (juntos 1H).
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]aminó}-1H-auinolin-2-ona
4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal (500mg, 1,54 mmol), 5-amino-1H-quinolin-2-ona (246,6 mg, 1,54 mmol) e 2,3 mlde ácido acético glacial são agitados por três dias à temperatura ambiente.
O solvente é removido três vezes com tolueno. Em seguida, o resíduo obtidoé purificado através de cromatografia flash (solvente de desenvolvimentohexano / acetato de etila). 573,7 mg (79,8 %) do composto desejado sãoisolados como mistura de diastereômero racêmica.
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona (410 mg, 0,88 mmol) é dissolvida em 3,8 ml dediclorometano e a 0°C, adicionada às gotas a 8,78 ml de uma solução 1 Mde tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por três horas entre 0 e5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução saturada de bicar-bonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila e em seguida,agitada vigorosamente por 20 minutos. A fase do acetato de etila é separadae a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Osextratos orgânicos combinados são lavados com água (20 ml) e salmoura(20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltipla cromatografia(flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvolvimento) obtêm-se15,1 mg (3,8 %) do diastereômero apoiar e 62,9 mg (15,8 %) do diastereô-mero polar (caracterização no exemplo 92) (em cada caso como racemato).
Exemplos 91A e 91B
5-{[1R,2S,4R)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illaminoM H-quinolin-2-ona e
5-{[1S,2R,4S)-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illaminoM H-quinolin-2-ona
O diastereômero apoiar (12 mg) descrito no exemplo 91 é sepa-rado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ, sol-vente de desenvolvimento: hexano/etanol). São obtidos 5,8 mg (48,3 %) doenantiômero (-) ([a]D = -18,1o, MeOH) e 5,6 mg (46,7 %) do enantiômero (+)([a]D = +16,8°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informa-ção sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 92
<formula>formula see original document page 102</formula>
5-{[(1α,2α,4ß)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illaminoM H-quinolin-2-ona
(15,8 %) do composto desejado são isolados.
Exemplo 92A e 92B
5-(í(7RgS.4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2^^len-1 -illaminol-l H-quinolin-2-ona e
A síntese deste composto foi descrita no exemplo 91. 62,9 mg5-lí(7S.2R4/?)-g-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -illaminol-l H-quinolin-2-ona
O diastereômero polar (58 mg) mostrado no exemplo 92 é sepa-rado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ,solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 28,1 mg (48,5%) do enantiômero (-) ([a]D = -97,3°, MeOH) e 23,6 mg (40,7 %) do enantiô-mero (+) ([a]D = +110,2°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhu-ma informação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 93
<formula>formula see original document page 103</formula>
5-(í(1a.2a.4a)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1aminol-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona (490 mg, 1,01 mmol), preparada a partir doaldeído descrito no exemplo 91 e 5-amino-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, sãodissolvidas em 4,4 ml de diclorometano e a O0C são adicionadas às gotas a10,1 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Apósagitar por três horas entre 0 e 5°C, a preparação é vertida em uma misturade solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml deacetato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fasede acetato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez comacetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados comágua (20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Apósmúltipla cromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de de-senvolvimento), obtêm-se 53,9 mg (11,3 %) do diastereômero apoiar e 63mg (13,2 %) do diastereômero polar (a caracterização é efetuada no exem-plo 94) (em cada caso como racemato).
Exemplos 93A e 93B
5-{[(1R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetin-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -inamino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona e5-{[(1S.-2R,4S)-g-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetin-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-auinolin-2-ona
O diastereômero apoiar (41,2 mg) descrito no exemplo 93 é se-parado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ,solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 18 mg (43,7 %)do enantiômero (-) ([a]D = -21,2°, MeOH) e 18,7 mg (45,4 %) do enantiômero(+) (Md = +22,3°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma infor-mação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 94<formula>formula see original document page 104</formula>
5-(í(1a,2a,43)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-- 10 naftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-auinolin-2-ona
A síntese deste composto foi descrita no exemplo 93. 63 mg(13,2 %) do composto desejado são isolados.Exemplo 94A e 94B
<formula>formula see original document page 104</formula>
5-(f( 7/?.2S.4S)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il1amino)-8-fluor-1 H-guinolin-2-ona e
5-(f(7S.2R4ffl-g-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)-8-fluor-1 H-guinolin-2-ona
O diastereômero polar (53 mg) mostrado no exemplo 94 é sepa-rado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ, sol-vente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 22,7 mg (42,9 %)do enantiômero (+) ([a]D = +109,3°, MeOH) e 24,5 mg (46,3 %) do enantiô-mero (-) ([a]D = -111,8°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhumainformação sobre a estereoquímica absoluta.Exemplo 95
5-([(1a.2a,4a)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-2H-quinolin-1-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-2H-quinolin-1-ona (590 mg, 1,26 mmol), preparada a partir do aldeí-do descrito no exemplo 91 e 5-amino-2H-quinolin-1-ona, são dissolvidas em5,5 ml de diclorometano e a 0°C são adicionadas às gotas a 12,64 ml deuma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar portrês horas entre 0 e 5°C, a preparação é vertida em uma mistura de soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato deetila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetatode etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato deetila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (20ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltiplacromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvolvi-mento), obtêm-se 42,8 mg (7,5 %) do diastereômero apoiar e 104,6 mg (18,3%) do diastereômero polar (a caracterização é efetuada no exemplo 96) (emcada caso como racemato).
Exemplos 95A e 95B
5-([(7R.2S.4R)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-2H-quinolin-1-ona e
5-([(7S.2R.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-2H-quinolin-1-ona
O diastereômero apoiar (34 mg) descrito no exemplo 95 é sepa-rado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ, sol-vente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 17,9 mg (52,7 %)do enantiômero (+) ([a]D = +103,0°, MeOH) e 14,2 mg (41,8 %) do enantiô-mero (-) ([a]D = -106,2°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhumainformação sobre a estereoquímica absoluta.Exemplo 96
5-(r(1a.2a,43)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona
(18,3 %) do composto desejado foram isolados.
Exemplos 96A e 96B
<formula>formula see original document page 106</formula>
5-(f(7f?.2S.4S)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona e
5-!í( 7S.2f?,4/?)-g-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)-2H-quinolin-1 -onaparado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5μ, solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 40,4 mg (42,8%) do enantiômero (-) ([a]D = -14,2°, MeOH) e 48,6 mg (48,6 %) do enantiô-mero (+) ([a]D = +14,1°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhumainformação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 97
<formula>formula see original document page 106</formula>
A síntese deste composto foi descrita no exemplo 95. 104,6 mg
O diastereômero polar (94,4 mg) mostrado no exemplo 96 é se-5-(í( 1 a.2a.4a)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetin-1.2.3,4-tetra-hidronaftalen-1 -il1amino)isocromen-1 -ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-isocromen-1-ona (659 mg, 1,39 mmol), preparada a partir do aldeídodescrito no exemplo 91 e 5-amino-isocromen-1-ona, são dissolvidas em 6,1ml de diclorometano e a 0°C são adicionadas às gotas a 13,89 ml de umasolução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por trêshoras entre 0 e 5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução sa-turada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etilae em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato deetila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato deetila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (20ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltiplacromatografia (flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvolvi-mento), obtêm-se 56,6 mg (9 %) do diastereômero apoiar e 214,1 mg (34 %)do diastereômero polar (a caracterização é efetuada no exemplo 98) (emcada caso como racemato).
Exemplos 97A e 97B
5-([(7R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-isocromen-1-ona e
5-{[(7S.2R.4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 il]amino)-isocromen-1-ona
O diastereômero apoiar (42 mg) descrito no exemplo 97 é sepa-rado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ, sol-vente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 18,4 mg (43,8 %)do enantiômero (+) ([a]D = +104,2°, MeOH) e 11,8 mg (28,1 %) do enantiô-mero (-) ([a]D = -101,3°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhumainformação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 985-{[(1a,2a,4B)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)isocromen-1 -ona
A síntese deste composto foi descrita no exemplo 97. 214,1 mg(34 %) do composto desejado foram isolados.
Exemplos 98A e 98B
<formula>formula see original document page 108</formula>
5-{[(1R,2S,4S)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]aminol-isocromen-1 -ona e
5-{[(1R,2S,4/?)-g-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -inamino)-isocromen-1 -ona
O diastereômero polar (189 mg) mostrado no exemplo 98 é se-parado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ,solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 87,6 mg (46,4%) do enantiômero (-) ([a]D = -25,4°, MeOH) e 86,9 mg (46,0 %) do enantiô-mero (+) ([a]D = +29,4°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhumainformação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 99
<formula>formula see original document page 108</formula>
4-{[(1a,2a,4a)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il]aminoH .3-dihidroindol-2-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona (535 mg, 1,18 mmol), preparada em analogiacom o processo descrito com o emprego do aldeído descrito no exemplo 91e 4-amino-1,3-dihidroindol-2-ona, são dissolvidas em 5,1 m de diclorometanoe a O0C são adicionadas às gotas a 11,76 ml de uma solução 1M de tribro-meto de boro em diclorometano. Depois de agitar por três horas a 5°C, apreparação é vertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato desódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila e em seguida, vigorosa-mente agitada por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separada e a faseaquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Os extratosorgânicos combinados são lavados com água (20 ml) e salmoura (20 ml),secados e o solvente é centrifugado. Após cromatografia em gel de sílica(solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol) obtêm-se 32,6 mg(6,3 %) do diastereômero apoiar e 125,5 mg (24,2 %) do diastereômero po-lar, ambos como racematos. A caracterização do diastereômero polar é des-crita no exemplo 100.
Exemplos 99A e 99B
4-{[(1R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona
4-{[(1S,2a,4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona
O diastereômero apoiar (25,2 mg) descrito no exemplo 99 è se-parado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ,solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 7,8 mg (31 %)de um dos enantiômeros (tempo de retenção: 10,3 - 12,5 minutos) e 7,1 mg(28,2 %) do outro enantiômero (tempo de retenção: 13-16,3 minutos). Nãofoi possível registrar um valor de rotação, pois as soluções tinham coloraçãoverde. Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação sobre a este-reoquímica absoluta.
Exemplo 100
<formula>formula see original document page 109</formula>
4-{[1a,2a,4B)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-1,3-dihidroindol-2-ona
A síntese deste composto foi descrita no exemplo 99.125,5 mg(24,2 %) do composto desejado foram isolados.Exemplos 100A e 100B
<formula>formula see original document page 110</formula>
4-(f(7fí.2S.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -illaminoM ,3-dihidroindol-2-ona
4-([(yS.2f?.4/?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -illaminol-l ,3-dihidroindol-2-ona
O diastereômero polar descrito no exemplo 100 (115,6 mg) éseparado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ,solvente de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 46,8 mg (40,5%) do enantiômero (+) ([a]D = +110,8°, MeOH) e 54,6 mg (47,2 %) do enan-tiômero (-) ([a]D = -84,7°, MeOH). Os valores de rotação muito divergentespodem ser esclarecidos pelo diferente tingimento das soluções de medição.Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação sobre a estereoquí-mica absoluta.Exemplo 101
<formula>formula see original document page 110</formula>
5-{f(1a.2a.4a)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-guinolin-2-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona (490 mg, 1,01 mmol), preparada a partir doaldeído descrito no exemplo 91 e 5-amino-7-fluor-1H-quinolin-2-ona, sãodissolvidas em 8 ml de diclorometano e a -50°C são adicionadas às gotas a8,06 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano (dentrode 20 minutos). Depois de agitar por três horas a -40°C, duas horas entre -40 e 0°C, uma hora entre O0C e a temperatura ambiente e 18 horas à tempe-ratura ambiente, a preparação é vertida em uma mistura de solução satura-da de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 150 ml de acetato de etila eem seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato deetila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato deetila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados duas vezescom água (40 ml cada) e uma vez com salmoura (40 ml), secados e o sol-vente é centrifugado. Após cromatografia em gel de sílica (solvente de de-senvolvimento: diclorometano/metanol) obtêm-se em uma fração 235,6 mg(62,1 %) e em uma outra fração 86,9 mg (22,9 %) dos compostos desejadose, na verdade, em cada caso como mistura de diastereômeros de diferentecomposição. Os diastereômeros (fração com os 235,6 mg) são separadospor meio de HPLC (XBridge C18 5 μ, solvente de desenvolvimento: á-gua/acetonitrila). São obtidos 112,4 mg (29,6 %) do composto desejado e70,1 mg (18,5 %) do composto epímero na posição 4 (a caracterização éefetuada no exemplo 102), em cada caso como racemato.Exemplos 101A e 101B
5-{[1R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-inamino)-7-fluor-1 H-auinolin-2-ona e
5-{[1S,2S,4R)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 101 (111 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ, solventede desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 52,5 mg (31 %) do enan-tiômero (-) ([a]D = -33,4°, MeOH) e 50,6 mg (45.6 %) do enantiômero (+) ([a]D= +35,7°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informaçãosobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 102
<formula>formula see original document page 111</formula>
5-{[ 1 α,2α,4ß)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -illamino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-onaA síntese deste composto foi descrita no exemplo 101. 70,1 mg(18,5 %) do composto desejado foram isolados.
Exemplos 102A e 102B
(1R,2S,4S)-5-([6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona e
5-{[(1R,2R,4R)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 102 (120 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IB 5 μ, solventede desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 53,3 mg (44,3 %) do e-nantiômero (+) ([a]D = + 78,2°, MEOH) e 52,7 mg (43,8 %) do enantiômero (-)([ata = -79,3°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informa-ção sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 103
<formula>formula see original document page 112</formula>
5-([(1a.2a.4a)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-inamino)-7-fluor-1H-guinolin-2-ona
5-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona (382 mg, 0,81 mmol), preparada a partir doaldeído correspondente e 5-amino-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona, são dissolvidasem 8,1 ml de diclorometano e a -50°C são adicionadas às gotas a 8,1 ml deuma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano (dentro de 20 mi-nutos). Depois de agitar por três horas a -40°C, duas horas entre -40 e 0°C,uma hora entre 0°C e a temperatura ambiente e 18 horas à temperatura am-biente, a preparação é vertida em uma mistura de solução saturada de bi-carbonato de sódio e gelo, diluída com 150 ml de acetato de etila e em se-guida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato de etila éseparada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (100ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados duas vezes com água(40 ml cada) e uma vez com salmoura (40 ml), secados e o solvente é centri-fugado. Após cromatografia no flashmaster (solvente de desenvolvimento:diclorometano/metanol) obtêm-se 330,7 mg de uma mistura de diastereôme-ros, que consiste no composto desejado e no composto epímero na posição4. Os diastereômeros são separados por meio de HPLC (Chiralpak AD-H 5μ, solvente de desenvolvimento: hexano/etanol). São obtidos 191,8 mg (51,8%) do composto desejado e 95,9 mg (24,9 %) do composto epímero na po-sição 4 (a caracterização é efetuada no exemplo 104) em cada caso comoracemato.
Exemplos 103A e 103B
<formula>formula see original document page 113</formula>
5-(r(7R2S.4fí)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(2-trifluormetil)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1-il1amino)-7-fluor-1 /-/-guinolin-2-ona e5-(f(7S.2/?.4S)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(2-trifluormetil)-1.2.3,4-tetra-hidronaftalen-1 -inamino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e
O diastereômero descrito no exemplo 103 (160 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD-H, solventede desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 81 mg (50,6 %) do enan-tiômero (+) ([a]D = + 25,8°, MEOH) e 79,6 mg (49,8 %) do enantiômero (-)([a]D = -28,4°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informa-ção sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 104
<formula>formula see original document page 113</formula>
5-(f(1a.2a,43)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona
A síntese deste composto foi descrita no exemplo 103. 95,9 mg(24,9 %) do composto desejado são isolados.
Exemplos 104A e 104B
5-{[1R.2S.4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1-il1amino)-7-fluor-1H-auinolin-2-ona e
5-{[1S, 2R,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetrahi-dronaftalen-1-inamino)-7-fluor-1H-guinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 104 (80 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD-H 5 μ, solven-te de desenvolvimento: hexano / etanol). São obtidos 40,1 mg (50,1 %) doenantiômero (+) ([a]D = + 70,2°, MEOH) e 39,2 mg (49 %) do enantiômero (-)([a]D = -67,2°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informa-ção sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 106
<formula>formula see original document page 114</formula>
(5a.6a.8a)-2-cloro-8-etil-5-f(indazol-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahi-dronaftalen-1.6-diol
1,1,1-trifluor-2-[(indazol-5-ilimino)metil]-4-(3-cloro-2-metoxifenil)hexan-2-ol (760 mg, 1,73 mmol), preparado a partir do aldeído correspon-dente e 5-amino-indazol, são dissolvidos em 7,6 ml de diclorometano e a-50°C, adicionados às gotas a 17,28 ml de uma solução 1M de tribrometo deboro em diclorometano (dentro de 20 minutos). Após agitar por três horas a-40°C, duas horas entre -40 e 0°C, uma hora entre 0°C e a temperatura am-biente e 18 horas à temperatura ambiente, a preparação é vertida em umamistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 150ml de acetato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos.
A fase de acetato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais umavez com acetato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados sãolavados duas vezes com água (40 ml cada) e uma vez com salmoura (40ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltipla cromatografia noflashmaster (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol) obtêm-se74,3 mg (10,1 %) do composto desejado e 236,4 mg (32,1 %) do compostoepímero na posição 4 (em cada caso como racemato). A caracterização doúltimo composto é efetuada no exemplo 107.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 1,06 (3H), 1,86 (1H), 1,95-2,11 (2H), 2,32(1H), 3,05 (1H), 4,80 (1 Η), 6,75 (1H), 6,95-7,07 (3H), 7,32 (1H), 7,80 (1H).
Exemplo 107
<formula>formula see original document page 115</formula>
(5a,6a.83)-2-cloro-8-etil-5-r(indazol-5-il)aminol-6-(trifluormetil)-5.6,7,8-tetra-hidronaftalen-1.6-diol
A síntese do composto foi descrita o exemplo 106. Foram obti-dos 236,4 mg (32,1 %).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1,73 (1 Η), 1,87-2,051 (2H), 2,32(1 Η), 3,33 (1H), 4,80 (1H), 6,75 (1H), 6,91 (2H), 7,06 (1 Η), 7,34 (1Η), 7,74(1 Η).
Exemplo 108
<formula>formula see original document page 115</formula>
6-(Γ( 1 a.2a.4a)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -inamino)-4-metilbenzofd1í1,21oxazin-1 -onaamino}-4-metilbenzo[d][1,2]oxazin-1-ona (170 mg, 0,35 mmol), preparada apartir do aldeído descrito no exemplo 91 e 6-amino-4-metilbenzo[d][1,2] oxa-zin-1-ona, são dissolvidas em 3,5 ml de diclorometano e a -50°C, adiciona-
6-{[4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]das às gotas a 3,52 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclo-rometano (dentro de 20 minutos). Após agitar por duas horas a -40°C, umahora entre -40 e -20°C, uma hora entre -20 e -10°C e uma hora entre -10 eO°C , a preparação é vertida em uma mistura de solução saturada de bicar-bonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila e em seguida,vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separadae a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Osextratos orgânicos combinados são lavados duas vezes com água (20 mlcada) e uma vez com salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado.
Após cromatografia no flashmaster (lsolute NH2, solvente de desenvolvimen-to: diclorometano/metanol) obtêm-se 10,2 mg (6,2 %) do composto desejado(levemente sujo) e 26,4 mg (16 %) do composto epímero na posição 4 (emcada caso como racemato). A caracterização do último composto é efetuadano exemplo 109.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,13 (3H), 1,75-2,28 (3H), 2,38 (1H), 2,49(1 Η), 3,11 (1H) 5,24 (1H), 6,78 (1H), 7,06 (1H), 7,15 (1H), 7,30 (1H), 8,05(1H).
Exemplo 109
<formula>formula see original document page 116</formula>
6-{f(1a.2a,43)-6-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -ilIaminoM-metilbenzoídlM .21oxazin-1 -onados 26,4 mg (16%).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,99 (3H), 1,78 (1H), 1,98-2,15 (2H), 2,36-2,51 (4H), 3,37 (1H, encontra-se parcialmente abaixo do sinal do solvente),5,22 (1H), 6,81 (1H), 7,02 (1H), 7,15 (1H), 7,25 (1H), 8,08 (1H).
A síntese do composto foi descrita no exemplo 108. Foram obti-Exemplo 110
5-(r(1a,2a^a)-7-isopropil-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -illaminoH H-auinolin-2-onaAcetato de (3-isopropilfenila)
3-isopropilfenol (40 g, 293,7 mmol) é dissolvido em 287 ml dediclorometano. À temperatura ambiente acrescenta-se piridina (32,17 ml,399,43 mmol). Nesse caso, a temperatura sobe para 29°C. Após agitar por15 minutos, a mistura de reação é resfriada a 10 - 15°C e dentro de 20 mi-nutos goteja-se cloreto de acetila (26,2 ml, 367,13 mmol). Após agitação du-rante a noite, a mistura de reação é vertida em uma mistura de 190 ml deHCI 2N e gelo. Após agitar por 20 minutos, a fase orgânica é separada e afase aquosa é extraída com 500 ml de diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4. Após acentrifugação do solvente, o resíduo é purificado através de cromatografiaem gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/hexano).48,45 g (92,6 %) do éster desejado são isolados.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 1,27 (6H), 2,30 (3H), 2,91 (1H), 6,89-6,97(2H), 7,10(1 Η), 7,30(1 Η).4 '-isoDroDil-2'-hidroxi acetofenona
Tricloreto de alumínio (35,16 g, 263,68 mmol) é previamente in-troduzido em 110 ml de 1,2-diclorobenzeno. A essa mistura, acrescenta-sedentro de 15 minutos por gotejamento acetato de (3-isopropilfenila) (48,45 g,271,84 mmol) em 94 ml de 1,2-diclorobenzeno. Nesse caso, a temperaturasobe para 40°C. Após agitar por 17 horas a 100°C, a mistura de reação évertida, após resfriar, em uma mistura de 230 ml de HCI 4N e gelo. Apósextrair com éter dietílico (três vezes com 300 ml cada) os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura e secados sobre Na2S04. O solven-te é centrifugado e o resíduo cromatografado em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: acetato de etila/hexano). O rendimento importa em 84,6 %(41 g).
RMN-1H (300 MHz1 CDCI3): δ = 1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,90 (1H), 6,78 (1H),6,85 (1 Η), 7,65 (1 Η).4 '-isopropil-2'-metoxi acetofenona
4'-isopropil-2'-hidroxi acetofenona (33,4 g, 187,4 mmol) é dissol-vida em acetona (233 ml). Após adicionar K2CO3 (51,8 g, 374,8 mmol) e io-deto de metila (23,33 ml, 374,8 mmol), a preparação é aquecida ao refluxopor três dias. Depois de resfriar, a mistura de reação é filtrada através de umfiltro de fibra de vidro e o resíduo é lavado com acetona fria. O solvente éremovido e o resíduo, cromatografado (gel de sílica, solvente de desenvol-vimento: acetato de etila/hexano). 31,85 g (88,4 %) do composto desejadosão isolados.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,93 (1H), 3,93 (3H),6,81 (1 Η), 6,88 (1 Η), 7,72 (1 Η).4-isoDroDil-2-metoxi- 1-C1 -metil-DropeniDbenzeno
Brometo de etiltrifenilfosfônio (67,49 g, 181,79 mmol) é previa-mente introduzido em 675 ml de tetrahidrofurano. A essa suspensão brancaacrescenta-se, dentro de 30 minutos, hexametildissilazida de potássio(363,57 ml de uma solução 0,5 M em tolueno, 181,79 mmol) e, na verdade, auma temperatura entre -5°C e O0C. A seguir, a suspensão vermelha resultan-te é agitada por duas horas e meia à temperatura ambiente. Após acrescen-tar (35 minutos) 4'-isopropil-2'-metoxi acetofenona (23,3 g, 121,19 mmol),dissolvida em 280 ml de tetrahidrofurano, por gotejamento, a temperaturasobe para 29°C. A mistura de reação marron-laranja é agitada por quatrodias à temperatura ambiente. A preparação é vertida em 100 ml de água eacrescentado acetato de etila (250 ml). Após agitar por 10 minutos, a faseorgânica é separada e lavada com água (40 ml) e salmoura (40 ml). Apóssecar (Na2SO4) e centrifugar o solvente, o resíduo é cromatografado em gelde sílica (solvente de desenvolvimento acetato de etila/hexano). Mais de 100% (26,44 g) do produto são isolados como mistura E/Z, no qual, todavia,predomina um dos estereoisômeros.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 1,29 (6H), 1,50 (3H), 2,00 (3H), 2,92 (1H),3,82 (3H), 5,60 (1 Η), 6,73-6,85 (2H), 6,97 (1 Η).
Etil-4-(4-isoDroDil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enoato
A trifluormetanossulfonato de itérbio(lll) (3,25 g, 5,23 mmol) em116 ml de diclorometano, acrescenta-se etil trifluorpiruvato (9,55 ml, 78,5mmol) por gotejamento, à temperatura ambiente. Após adicionar 4-isopropil-2-metoxi-1-(1-metil-propenil)benzeno (10,7 g, 52,37 mmol), dissolvido em29,5 ml de diclorometano, a mistura de reação é agitada por dois dias àtemperatura ambiente. Paralelamente a isso, efetua-se uma segunda prepa-ração com as mesmas quantidades e com as mesmas condições. Água (100ml) é acrescentada a cada uma as duas reações. Para o processamentoseguinte, as duas preparações são combinadas. A fase de diclorometano éseparada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com diclorometano (300ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (100 ml) esalmoura (100 ml) e em seguida, secados (Na2SO4). Após centrifugar o sol-vente, o resíduo é purificado por múltipla cromatografia em gel de sílica (sol-vente de desenvolvimento acetato de etila/hexano). O rendimento de produtoEn, que é usado no estágio seguinte, importa em 9,08 g, sendo que apenas40 % são o composto descrito e 60 % são o etil-4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pent-4-enoato correspondente.4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-ítrifluormetil)-hex-4-en-1-ol
A mistura de etil-4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-hexen-4-enoato e etil-4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pent-4-enoato (9,05 g, 24,18 mmol) descrita acima, é dissolvidaem éter dietílico (235 ml). Hidreto de lítioalumínio (1,83 g, 48,34 mmol) é a-crescentado em porções dentro de 30 minutos a 5°C. A mistura de reação éagitada por duas horas e meia à temperatura ambiente. Sob congelamentoacrescenta-se solução de bicarbonato de sódio (12 ml) às gotas. Após re-mover o banho de gelo, a mistura de reação é vigorosamente agitada porduas horas à temperatura ambiente. O precipitado é aspirado através de umfiltro de fibra de vidro e o resíduo é lavado com éter dietílico (200 ml). A faseorgânica é lavada duas vezes com salmoura (50 ml cada) e em seguida, se-cada (Na2SO4). Após cromatografia em gel de sílica (solvente de desenvol-vimento: acetato de etila/hexano) obtêm-se 5,62 g (69,9 %) de uma misturade 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-en-1-ol e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pent-4-en-1-ol (pro-porção de 25:75) e 2,22 g (27,6 %) de uma outra mistura (proporção de 65:35).
4-(4-isoDropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexan-1-ol
A mistura de 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorme-til)-hex-4-en-1 -ol e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluor-metil)-pent-4-en-1-ol (4,6 g, 13,84 mmol) é dissolvida em etanol (100 ml).Após adicionar Pd/10 % sobre carvão (0,7 g), introduz-se hidrogênio na mis-tura de reação por 4 horas através de um balão. O catalisador é aspirado(filtro de fibra de vidro) e o precipitado é lavado com etanol. Após centrifugaro solvente, o resíduo (4,59 g, 99,2 %) é usado em forma bruta no estágioseguinte. Ele consiste em uma mistura de 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexan-1 -ol e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pentan-1-ol (proporção de 30:70).
4-(4-isoDroDil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetiD-hexanal
A mistura de 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-hexan-1 -ol e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluor-metil)-pentan-1-ol (5,35 g, 16 mmol) é dissolvida em diclorometano (164 ml).
Após adicionar dimetilsulfóxido (54,8 ml) e trietilamina (11,1 ml) acrescenta-se dentro de 40 minutos o complexo de SO3Zpiridina (6,37 g, 40 mmol) emporções. Após agitar por quatro horas à temperatura ambiente, a preparaçãoé vertida em uma mistura de solução de NH4CI saturada e gelo. A mistura éextraída duas vezes com éter dietílico (250 ml cada) e os extratos combina-dos são lavados duas vezes com salmoura (50 ml cada). Após evaporar osolvente, o resíduo é cromatografado em gel de sílica (solvente de desen-volvimento: hexano/éter dietílico). São isolados 3,05 g (57 %) de uma mistu-ra dos dois aldeídos, 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pentanal.
5-{[4-(4-isoDroDil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexilidenlamino)-1H-auinolin-2-ona
A mistura de 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-hexanal e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pentanal (600 mg, 1,8 mmol, 5-amino-1H-quinolin-2-ona (287,4 mg, 1,79mmol) e 2,67 ml de ácido acético são agitados por 3 dias à temperatura am-biente. A mistura de reação é removida três vezes com tolueno e o resíduo,cromatografado (flashmaster, solvente de desenvolvimento: acetato de eti-la/hexano). São isolados 732,8 mg (86,1 %) da imina desejada e, na verda-de, como mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexíliden]amino}-1H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidro-xi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona.
A mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)hexiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona (580 mg,1,22 mmol) é dissolvida em 5,6 ml de diclorometano e a -10°C é adicionadaàs gotas a 12,22 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorome-tano. Após agitar por três horas e meia na faixa de temperatura entre -10 e+5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução saturada de bicar-bonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila e em seguida,vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separadae a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Osextratos orgânicos combinados são lavados com água (20 ml) e salmoura(20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltipla cromatografia(flashmaster, diclorometano/metanol) obtêm-se 17,2 mg (6,11 %) do com-posto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98-1,12 (9H), 1,87 (1H), 1,95-2,15 (2H),2,36 (1H), 2,59 (1H), 2,94 (1H), 5,04 (1H), 6,45 (1H), 6,51-6,74 (4H), 7,34(1H), 8,18 (1H).Exemplo 111
<formula>formula see original document page 122</formula>
5-{[((1a,2a,4B)-7-isopropil-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidronaftalen-1 -illaminol-l H-quinolin-2-ona
5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi'2-trifluormetil)hexiliden]amino}-1 H-5 quinolin-2-ona
A mistura de 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(triflu-ormetil)-hexanal e 4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(tfifluor-metil)-pentanal (600 mg, 1,8 mmol), 5-amino-1H-quinolin-2-ona (287,4 mg,1,79 mmol) e 2,67 ml de ácido acético são agitados por 11 dias à temperatu-ra ambiente. A mistura de reação é removida três vezes com tolueno e oresíduo, cromatografado (flashmaster, solvente de desenvolvimento: acetatode etila/hexano). São isolados 554,1 mg (65,1 %) da imina desejada e, naverdade, como mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluor-metil)hexiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona.
A mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluor-metil)hexiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona (554,1 mg,1,16 mmol) é dissolvida em 5,1 ml de diclorometano e a -20°C, adicionadaàs gotas a 11,68 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorome-tano. Após agitar por três horas e meia na faixa de temperatura entre -20 e0°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução saturada de bicar-bonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila e em seguida,vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separadae a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Osextratos orgânicos combinados são lavados com água (20 ml) e salmoura(20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltipla cromatografia(flashmaster, diversos sistemas de solventes de desenvolvimento) obtêm-se30,1 mg (11,25 %) do composto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 1,00-1,09 (6H), 1,69 (1H), 1,88-2,04 (2H), 2,33 (1H), 2,62 (1H), 3,24 (1H, encontra-se em parte abaixo dosinal do solvente), 4,99 (1H), 6,44-6,51 (2H), 6,58 (1H), 6,60-6,70 (2H), 7,32(1H), 8,20(1 H).
Exemplo 112
(5a,6a.83)-8-etil-3-isopropil-5-í2-metilquinazolin-5-ilamino1-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-hexan-2-ol e 1,1,1-trifluor-3-metil-2-[(2-metilqui-nazolin-5-ilimino)-metil-]-4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-pentan-2-ol (558,2 mg,1,18 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos descritos no exemplo110 e 5-amino-2-metilquinazolina, é dissolvida em 5,1 ml de diclorometano ea -20°C, adicionada às gotas a 11,79 ml de uma solução 1M de tribrometode boro em diclorometano. Após agitar por três horas e meia na faixa detemperatura entre -20 e +5°C, a preparação é vertida em uma mistura desolução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de ace-tato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase deacetato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez comacetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados comágua (20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Apósmúltipla cromatografia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: dicloro-metano/metanol) óbtêm-se 30,5 mg (11,3 %) do composto desejado.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1,00-1,08 (6H), 1,70 (1H), 1,91-
A mistura de 1,1,1-trifluor-2-[(2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-]-2,08 (2Η), 2,38 (1Η), 2,60 (1Η), 3,29 (1Η, encontra-se parcialmente abaixodo sinal do solvente), 5,12 (1H), 6,55-6,65 (2H), 6,78 (1H), 7,13 (1H), 7,74(1H), 9,59(1 H).
Exemplo 113
<formula>formula see original document page 124</formula>
5-(f(1a.2a,4B)-7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona
A mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-triflu-ormetil)hexiliden]amino}-2H-quinolin-1 -ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-2H-quinolin-1-ona (500,8mg, 1,06 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos descritos no e-xemplo 110 e 5-amino-2H-quinolin-1-ona, é dissolvida em 4,6 ml de dicloro-metano e a -20°C, adicionada às gotas a 10,6 ml de uma solução 1M de tri-brometo de boro em diclorometano. Após agitar por três horas e meia nafaixa de temperatura entre -20 e +5°C, a preparação é vertida em uma mistu-ra de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 mlde acetato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. Afase de acetato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vezcom acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom água (20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado.Após cromatografia no flashmaster (fase de NH2, solvente de desenvolvi-mento: diclorometano/metanol) obtêm-se 29,1 mg (12 %) do composto dese-jado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 0,96-1,08 (6H), 1,69 (1H), 1,91-2,04 (2H), 2,33 (1H), 2,60 (1H), 3,25 (1H, está parcialmente abaixo do sinaldo solvente), 4,98 (1H), 6,58 (1H), 6,62 (1H), 6,81-6,93 (2H), 7,13 (1H), 7,32(1H), 7,62 (1H).Exemplo 114
<formula>formula see original document page 125</formula>
4-{[(1a.2a.4B)-7-isopropil-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahi-dronaftalen-1-il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona
A mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluor-metil)hexiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxife-nil)-2-hidroxi-3-metil-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona(578,6 mg, 1,26 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos descritosno exemplo 110 e 4-amino-1,3-dihidroindol-2-ona, é dissolvida em 5,5 ml dediclorometano e a -20°C, é adicionada às gotas a 12,5 ml de uma solução1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por três horas emeia na faixa de temperatura entre -20 e +5°C, a preparação é vertida emuma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluídacom 100 ml de acetato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20minutos. A fase de acetato de etila é separada e a fase aquosa é extraídamais uma vez com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combina-dos são lavados com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solventeé centrifugado. Após cromatografia no flashmaster (fase de NH2, solvente dedesenvolvimento: diclorometano/metanol) obtêm-se 38,6 mg (13,8 %) docomposto desejado.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1,03-1,11 (6H), 1,68 (1 Η), 1,83-2,00 (2H), 2,30 (1H), 2,65 (1H), 3,19-3,40 (3H, está parcialmente abaixo dosinal de água), 4,89 (1H), 6,29 (1H), 6,35 (1H), 6,55 (1H), 6,69 (1H), 7,03 (1H).Exemplo 115
5-{[(1α,2α,4ß )-7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-eti-2-(triflourometil)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona
A mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluor-metil)hexiliden]amino}-isocromen-1 -ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hi-droxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-isocromen-1-ona (678,4 mg, 1,42 mmol),preparada a partir dos aldeídos descritos no exemplo 110 e 5-amino-isocromen-1-ona, é dissolvida em 6,22 ml de diclorometano e a -20°C, adi-cionada às gotas a 14,3 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro emdiclorometano. Após agitar por três horas e meia na faixa de temperaturaentre -20 e +5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução satura-da de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila eem seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos. A fase de acetato deetila é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato deetila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (20ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltiplacromatografia no flashmaster (fase de NH2, solvente de desenvolvimento:diclorometano/metanol) obtêm-se 9,2 mg (2,8 %) do composto desejado.RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 0,98-1,11 (6H), 1,67 (1H), 1,99-2,05 (2H), 2,32 (1H), 2,62 (1H), 3,25 (1 Η, está parcialmente abaixo do sinaldo solvente), 4,97 (1H), 6,56- 6,62 (2H), 6,87 (1H), 7,02 (1H), 7,31-7,45 (2H),7,58 (1H).Exemplo 116
<formula>formula see original document page 127</formula>
5-(Γ( 1 a,2a.43)-7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahi-dronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
A mistura de 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluor-metil)hexiliden]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-isopropil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)pentiliden]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona (680mg, 1,38 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos descritos no e-xemplo 110 e 5-amino-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 6,8 ml dediclorometano e a -10°C, adicionada às gotas a 13,81 ml de uma solução 1Mde tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por três horas e meiana faixa de temperatura entre -10 e +5°C, a preparação é vertida em umamistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo, diluída com 100ml de acetato de etila e em seguida, vigorosamente agitada por 20 minutos.A fase de acetato de etila é separada e a fase aquosa é extraída mais umavez com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados são la-vados com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifu-gado. Após múltipla cromatografia inclusive HPLC (diferentes fases, diversossolventes de desenvolvimento) obtêm-se 31 mg (9,4 %) do composto dese-jado e 9,9 mg (3 %) do composto epímero na posição 4 (a caracterização éefetuada no exemplo 117).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 1,00-1,10 (6H), 1,68 (1H), 1,88-2,03 (2H), 2,32 (1H), 2,62 (1H), 3,25 (1H, está parcialmente abaixo do sinaldo solvente), 4,92 (1H), 6,39 (1H), 6,49-6,63 (3H), 7,19 (1H), 8,19 (1H).Exemplo 117
<formula>formula see original document page 128</formula>
5-{[(1a,2a,4B)-7-isopropil-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahi-dronaftalen-1-inamino)-8-fluor-1H-auinolin-2-ona
A síntese do composto foi descrita no exemplo 116. São obtidos9,9 mg (3 %) do composto desejado.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD): δ = 1,05-1,18 (9H), 1,91 (1H), 2,04-2,20 (2H),2,40 (1H), 2,67 (1H), 2,99 (1H), 4,99 (1H), 6,50-6,69 (4H), 7,28 (1H), 8,20(1H).
Exemplo 118
<formula>formula see original document page 128</formula>
5-([(1a,2a.4a)-7-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1-il]amino}-1H-quinolin-2-ona
4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal
1 g (2,93 mmol) de 4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-(trifluorme-til)-hexan-1,2-diol (preparado em analogia com a seqüência descrita no e-xemplo 110: acetilação do fenol correspondente, deslocamento de Friess dogrupo acetila, eterificação do fenol, reação de Wittig, reação En, redução doéster para o álcool) são reagidos de maneira usual com complexo deSO3Zpiridina. Após agitar por três horas à temperatura ambiente, a misturade reação é vertida em uma mistura de solução saturada de NH4CI e gelo.
Extrai-se três vezes com éter metil-terc-butílico. Os extratos orgânicos com-binados são lavados duas vezes com salmoura e secados (Na2S04). Apóscentrifugar o solvente, o resíduo é purificado por meio de cromatografia flash(gel de sílica, solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila). 290 mg(29,2 %) do aldeído desejado são obtidos como mistura dos dois diastereô-meros (em cada caso como racemato).
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiHdenlaminol·1 H-guinolin-2-ona
4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal(290 mg, 0,86 mmol), 5-amino-1H-quinolin-2-ona (137,4 mg, 0,86 mmol) e 3ml de ácido acético são agitados por dois dias à temperatura ambiente. Amistura de reação é removida duas vezes com tolueno e diclorometano e oresíduo, cromatografado (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclo-rometano/metanol). São isolados 327,8 mg (79,5 %) da imina desejada, 5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona como mistura dos dois diastereômeros (em cada casocomo racemato). A imina descrita no parágrafo anterior, 5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil)hexiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona (327,8 mg (0,68 mmol) é previamente introduzida em 3,2 ml de dicloro-metano e a -40°C adicionada às gotas a 6,82 ml de uma solução 1M de BBr3em diclorometano. Após agitar por 3 horas na faixa de temperatura entre -40e +10°C, não há mais nenhum material de partida. A mistura de reação écuidadosamente colocada em uma mistura de solução saturada de NaHCO3e gelo e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secados sobre Na2SÜ4 e o resíduo,após a centrifugação do solvente, é cromatografado. Após múltipla cromato-grafia (diferentes sistemas, solvente de desenvolvimento: diclorometa-no/metanol), são isolados 9,3 mg (2,9 %) do composto desejado (sujo) e39,2 mg (12,3 %) do composto epímero na posição 4 (vide exemplo 119).RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,08 (3H), 1,85-2,10 (3H), 2,22 (3H), 2,40(1 Η), 3,01 (1H), 5,08 (1H), 6,48 (1H), 6,59 (1H), 6,68 (1H), 6,82 (1H), 7,38(1H), 8,19 (1H).<formula>formula see original document page 130</formula>
Exemplo 119
5-(r(ía,2a.43)-7-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-1 /-/-quinolin-2-ona
39,2 mg (12,3 %) do composto mencionado no título foram obti-5 dos (vide exemplo 118) como racemato. A dissociação do racemato é descri-ta a seguir.
Exemplo 119A e 119B
5-{[(1R,2S.4S)-7-cloro-2. 5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetra-hidronaftalen-1-il1amino)-1 /-/-guinolin-2-ona e 5-lf( 1S.2R.4R)-7-cloro-2.5-dihi-10 droxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -illaminoH H-quinolin-2-ona
O composto mencionado no exemplo 119 (104 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ, solventede desenvolvimento hexano/etanol). São obtidos 43,2 mg (41,5 %) de um15 enantiômero (tempo de retenção: 10,5 - 12,7 minutos) e 40,7 mg (45,2 %)do outro enantiômero (tempo de retenção: 15,1 - 18 minutos). Naturalmente,não pode ser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica absoluta.Exemplo 120
<formula>formula see original document page 130</formula>
5-(í( 1 a.2a,4a)-7-cloro-2.5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetra
hidronaftalen-1 -illamino)-2H-quinolin-1 -ona5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-liden]amino}-2H-quinolin-1-ona (366 mg, 0,76 mmol), preparada a partir doaldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-2H-quinolin-1-ona, é dissolvidaem 3,7 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a 7,62 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar portrês horas na faixa de temperatura entre -40 e +10°C, não há mais nenhummaterial de partida. A mistura de reação é cuidadosamente colocada emuma mistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo e extraída três vezescom acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados sobre Na2S04 e o resíduo, após a centrifugação do sol-vente, é várias vezes cromatografado. São isolados 10,5 mg (3 %) do com-posto desejado (um pouco sujo) e 12,7 mg (3,6 %) do composto epímero naposição 4 (vide exemplo 121).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,09 (3H), 1,82-2,11 (3H), 2,22 (3H), 2,39(1 Η), 3,02 (1 Η), 5,03 (1H), 6,79-6,83 (2H), 7,07 (1H), 7,13 (1H), 7,38 (1H),7,69(1 Η).
Exemplo 121
<formula>formula see original document page 131</formula>
5-ΙΙΪ1 a,2a.4B)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetra-hidronaftalen-1 -inamino)-2/-/-guinolin-1 -ona
Foram obtidos 12,7 mg (3,6 %) do composto mencionado no títu-lo (vide exemplo 120) e, na verdade, como racemato. A dissociação do ra-cemato é descrita no seguinte exemplo.Exemplos 121A e 121B
5-lf( 1 R,2S.4S)-7-c\oro-2, 5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-te-trahidronaftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona e
5-(f (1S.2RAFD-I-c\oxo-2, 5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetra-hidronaftalen-1 -inamino)-2H-quinolin-1 -onaO composto racêmico mencionado no exemplo 121 (64 mg) éseparado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ,solvente de desenvolvimento hexano/etanol). São obtidos 28,1 mg (43,9 %)de um enantiômero (tempo de retenção: 13,8-16 minutos) e 33,3 mg (52%) do outro enantiômero (tempo de retenção: 16-20 minutos, contém ainda13,6 % de uma sujeira e 1,6 % do enantiômero com o tempo de retençãomais curto). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação sobre aestereoquímica absoluta.
Exemplo 122
<formula>formula see original document page 132</formula>
5-{[(1a,2a,4a)-7-cloro-2.5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetra-hidronaftalen-1 -il1amino)-isocromen-1 -ona
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-liden]amino}-isocromen-1-ona (408,6 mg, 0,85 mmol), preparada a partir doaldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-isocromen-1-ona, é dissolvidaem 4 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a 8,5 ml de umasolução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por trêshoras na faixa de temperatura entre -40 e +10°C, não há mais nenhum mate-rial de partida. A mistura de reação é cuidadosamente vertida em uma mistu-ra de solução saturada de NaHCO3 e gelo e extraída três vezes com acetatode etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, se-cados sobre NaaSO4 e o resíduo, após a centrifugação do solvente, é váriasvezes cromatografado. São isolados 20,7 mg (5,2 %) do composto do título(sujo).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,08 (3H), 1,80-2,12 (3H), 2,22 (3H), 2,49(1 Η), 3,03 (1H), 5,03 (1H), 6,65 (1H), 6,83 (1H), 7,18 (1H), 7,30-7,45 (2H),7,58(1 Η).Exemplo 123
4-([(1α,2α.4β)-7-οΙθΓθ-2.5-€ΐΐΜΐόΓθχϊ-6-ηθίίΙ-4-θΐΐΙ-2-(ΐπίΙυοΓΠΘίΐΙ)-1.2.3,4-tetra-hidronaftalen-1 -illaminoH.3-dihidroindol-2-ona
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-liden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona (295,8 mg, 0,63 mmol), preparada a par-tir do aldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-1,3-dihidroindol-2-ona, édissolvida em 3 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a 6,3 mlde uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar portrês horas na faixa de temperatura entre -40 e +10°C, não há mais nenhummaterial de partida. A mistura de reação é cuidadosamente vertida em umamistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo e extraída três vezes comacetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com sal-moura, secados sobre Na2SÜ4 e o resíduo, após a centrifugação do solven-te, é várias vezes cromatografado. São isolados 19,1 mg (6,6 %) do compos-to do título.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1,69 (1H), 1,80-2,00 (2H), 2,22(3H), 2,30 (1H), 3,25-3,43 (3H, os sinais estão parcialmente abaixo do sinaldo solvente), 4,89 (1H), 6,28-6,32 (2H), 6,89 (1H, 7,05 (1H).
Exemplo 124
<formula>formula see original document page 133</formula>
5-([(1a,2a.4B)-7-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-liden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona (628,8 mg, 1,26 mmol), preparada apartir do aldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 7,3 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotasa 12,6 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Apósagitar por três horas na faixa de temperatura entre -40 e +10°C, não há maisnenhum material de partida. A mistura de reação é cuidadosamente vertidaem uma mistura de solução saturada de NaHCOe e gelo e extraída três ve-zes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secados sobre IV^SO4 e o resíduo, após a centrifugação dosolvente, é cromatografado duas vezes (flashmaster, solvente de desenvolvi-mento: diclorometano/metanol). São isolados 52,8 mg (8,6 %) do compostodesejado.Exemplos 124A e 124B
5-fMR.2S.4S)- 7-cloro-2. 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il1amino)-8-fluor-1 H-guinolin-2-ona e5-ΙΙΪ 1S.2R.4R)-7-cloro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3,4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-onaO composto racêmico mencionado no exemplo 124 (35,4 mg) é
separado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ,solvente de desenvolvimento hexano/etanol). São obtidos 14,5 mg (41 %) deum enantiômero (tempo de retenção: 9,1-10,4 minutos) e 17,5 mg (49,4 %)do outro enantiômero (tempo de retenção: 10,9-13,2 minutos). Naturalmente,25 não pode ser dada nenhuma informação sobre a estequiometria absoluta.Exemplo 125
<formula>formula see original document page 134</formula>(5a,6a,8B)-3-cloro-8-etil-2-metil-5-[2-metilauinazolin-5-ilamino1-6-(trifluorme-til)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
1,1,1 -trifluor-2-[(2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-]-4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-hexan-2-ol (353,1 mg, 0,74 mmol), preparado a partir doaldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-2-metilquinazolina, é dissolvidoem 3,6 ml de diclorometano e a -20°C, adicionado às gotas a 7,36 ml deuma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar portrês horas e meia na faixa de temperatura entre -20 e +5°C, a preparação évertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e geloe extraída três vezes com acetato de etila. Depois de lavar os extratos orgâ-nicos combinados com salmoura seca-se (Na2SO^ e centrifuga-se o solven-te. Após múltipla cromatografia (flashmaster, diferentes fases, solvente dedesenvolvimento: diclorometano/metanol) obtêm-se 34,6 mg (10,1 %) docomposto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,95 (3H), 1,70 (1H), 1,85-2,07 (2H), 2,23(3H), 2,38 (1H), 3,35 (1H, o sinal está parcialmente abaixo do sinal do sol-vente), 5,09 (1H), 6,76 (1H), 6,82 (1H), 7,18 (1H), 7,78 (1H), 9,59 (1H).
Exemplo 126
<formula>formula see original document page 135</formula>
5-{[(1a,2a,4a)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-liden]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona (367,3 mg, 0,74 mmol), preparada apartir do aldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-7-fluor-1H-quinolin-2-ona, é previamente introduzida em 8 ml de diclorometano e a -40°C, adicio-nada às gotas a 7,36 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. A-pós agitar por três horas a -40°C, permite-se à reação chegar lentamente àtemperatura ambiente. Após agitar durante a noite à temperatura ambiente,a mistura de reação é cuidadosamente vertida em uma mistura de soluçãosaturada de NaHCO3 e gelo e extraída três vezes com acetato de etila. Osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4 e o resíduo, após a centrifugação do solvente, é cromatografado(flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol). Sãoisolados 304,9 mg (85,4 %) e, na verdade, como mistura do composto dese-jado com o composto epímero na posição 4. 100 mg dessa mistura são se-parados por meio de HPLC (Kromasil NH2 5 μ, solvente de desenvolvimento:hexano/etanol). Nesse caso, obtêm-se 28,7 mg (27,3 %) do composto dotítulo e 38,7 mg (36,9 %) do composto epímero na posição 4 (exemplo 127).Exemplos 126A e 126B
5-ÍIY 1R.2S.4R)-7-cloro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-1-inamino)-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona e5-ff( 1 S.2R,4S)-7-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-1 -illamino)-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona
O composto racêmico mencionado no exemplo 126 (17,2 mg) éseparado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5μ, solvente de desenvolvimento hexano/etanol). São obtidos 5,3 mg (31,2 %)de um enantiômero (tempo de retenção: 8,8-11,5 minutos) e 5,0 mg (29,4 %)do outro enantiômero (tempo de retenção: 13,7-15,8 minutos). Naturalmente,não pode ser dada nenhuma informação sobre a estequiometria absoluta.Exemplo 127
5-(í( 1 a.2a.4g)-7-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -illamino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
Foram obtidos 38,7 mg (36,9 %) do composto mencionado notítulo (vide exemplo 126) e, na verdade, como racemato. A dissociação doracemato é descrita no seguinte exemplo.Exemplo 127A e 127B
5-W 1R.2S.4S)-7-cloro-2. 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidronaftalen-1-inamino)-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona e5-ff(1 S,2R,4R)-7-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 /-/-guinolin-2-ona
dos em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA 5 μ, sol-vente de desenvolvimento hexano/etanol). São obtidos 7,7 mg (28,3 %) deum enantiômero (tempo de retenção: 11,2-14,5 minutos) e 10,4 mg (38,2 %)do outro enantiômero (tempo de retenção: 14,5-17,9 minutos). Naturalmente,não pode ser dada nenhuma informação sobre a estequiometria absoluta.Exemplo 128
5-(f( 1 a.2a.4a)-4-etil-2.5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1 -inamino)-2H-quinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-liden]amino}-2H-quinolin-1-ona (366,5 mg, 0,76 mmol), preparada a partir doaldeído descrito no exemplo 118 e 5-amin-2H-quinolin-1-ona, é previamenteintroduzida em 3,7 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a7,62 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agitar por trêshoras na faixa de temperatura entre -40 e +10°C, a preparação é vertida emuma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo e extraídatrês vezes com acetato de etila. Após lavar os extratos orgânicos combina-dos com salmoura, seca-se (Na2SC>4) e centrifuga-se o solvente. Após múlti-pla cromatografia (flashmaster, diversas fases, solvente de desenvolvimento:diclorometano/metanol) obtêm-se 5,2 mg (1,6 %) do composto do título. O
27,2 mg do composto mencionado no exemplo 127 são separa-composto descloro forma-se durante a síntese do aldeído, provavelmenteem um dos estágios de redução.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD): δ = 1,09 (3H), 1,83-2,13 (3H), 2,18 (3H), 2,40(1H), 3,08 (1H), 5,03 (1H), 6,68 (1H), 6,79 (1H), 6,85 (1H), 7,02-7,13 (2H),7,33 (1 Η), 7,65 (1 Η).Exemplo 129
<formula>formula see original document page 138</formula>
5-(í4-etil-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-inamino)isocromen-1 -ona
liden]amino}-isocromen-1-ona (408,6 mg, 0,85 mmol), preparada a partir doaldeído descrito no exemplo 118 e 5-amino-isocromen-1-ona, é previamenteintroduzida em 4 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a 8,48ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agitar por três horasna faixa de temperatura entre -40 e +10°C, a preparação é vertida em umamistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo e extraída trêsvezes com acetato de etila. Após lavar os extratos orgânicos combinadoscom salmoura, seca-se (Na2S04) e centrifuga-se o solvente. Após múltiplacromatografia (flashmaster, diversas fases, solvente de desenvolvimento:diclorometano/metanol) obtêm-se 13,3 mg (3,6 %) do composto do títulocomo mistura de estereoisômeros. Esse composto de descloro formou-sedurante a preparação do aldeído, provavelmente em um dos estágios dereação.
5-{[4-(4-cloro-3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluormetil) hexi-Exemplo 130
<formula>formula see original document page 139</formula>
(5S,6R,8R)8-etil-2,3-difluor-5-[(2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluorm
A 18,6 g (147 mmol) de 3-fluor-2-metilfenol (Lock e colaborado-res, Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55) em 150 ml de diclorometano e 16,6 mlde piridina, gotejam-se a O0C 13,5 ml (155 mmol) de cloreto de ácido propiô-nico. A mistura é agitada por duas horas e são acrescentados 100 ml de áci-do clorídrico 2 M. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água. Apóssecar sobre sulfato de sódio e remover o solvente no vácuo, obtêm-se 20,6 gde éster 3-fluor-2-metiÍfenílico de ácido propiônico. 20,6 g (113 mmol) deéster 3-fluor-2-metilfenílico de ácido propiônico em 12 ml de 1,2-diclorobenzeno são gotejados a 15,1 g (113 mmol) de tricloreto de alumínioem 12 ml de 1,2-diclorobenzeno e em seguida, a mistura é agitada por 6 ho-ras a 100°C. Deixa-se resfriar, dilui-se com diclorometano e verte-se cuida-dosamente em uma mistura de ácido clorídrico 2 M e gelo. As fases são se-paradas, extraídas com diclorometano, lavadas com solução saturada decloreto de sódio e secadas sobre sulfato de sódio. O produto bruto é purifi-cado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila10-20 %) e obtêm-se 19 g de 1-(4-fluor-2-hidroxi-3-metilfenil)propan-1-ona.7,96 g (43,8 mmol) de 1-(4-fluor-2-hidroxi-3-metilfenil)propan-1-ona são dis-solvidos em 65 ml de acetona e acrescentados 11,3 g de carbonato de po-tássio e 4,96 ml (79 mmol) de iodeto de metila. A mistura é fervida por 20horas ao refluxo, sendo que após 16 horas são acrescentados mais 3 g decarbonato de potássio e 1,5 ml (22 mmol) de iodeto de metila. O solvente é,em grande parte, removido, o resíduo é vertido em água e extraído com éterdietílico. Lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e após removero solvente no vácuo, obtêm-se 7,9 g de 1-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil) pro-pan-1-ona. 27,3 g (416 mmol) de pó de zinco e 570 mg (2,05 mmol) de clore-to de Chumbo(II) são suspensos em 211 ml de THF e à temperatura ambien-te, são acrescentados 25,4 ml (364 mmol) de dibromometano. Agita-se pormais 30 minutos à temperatura ambiente e a O0C gotejam-se 49 ml (49mmol) de solução 1 M de cloreto de titânio(IV) em diclorometano. O banhode resfriamento é removido e após uma hora, a mistura de reação é nova-mente resfriada a O0C. 9,5 g (48 mmol) de 1-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)propan-1-ona em 28 ml de THF são acrescentados por gotejamen-to. Agita-se por mais duas horas à temperatura ambiente. Dilui-se com éterdietílico e coloca-se a mistura de reação cuidadosamente em uma misturade ácido clorídrico 4 M e gelo. As fases são separadas, extraídas com éterdietílico, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobresulfato de sódio e o solvente é removido. O produto bruto é purificado atra-vés de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / éter diisopropílico0-20 %) e obtêm-se 5,7 g de 3-fluor-2-metil-6-(1-metilenopropil)anisol.RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 1.01 (t, 3H), 2.20 (d, 1H), 2.47 (qdd, 2H),3.68 (s, 1H), 5.02 (ddd, 1H), 5.14 (ddd,1H), 6.76 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H).A 5,7 g (29,3 mmol) de 3-fluor-2-metil-6-(1-metilenopropil)anisol, 7,7 ml (170mmol) de etiltrifluorpiruvato e 15 g de peneira molecular gotejam-se a O0Cdurante 30 minutos, 0,76 g (0,88 mmol) de [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihidro-4-terc-butiloxazolin-2-il)propano)(H20)2]((SbF6)2, em 30 ml de diclorometano. Amistura de reação é agitada por 16 horas a O0C e a mistura de reação é puri-ficada por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-20 %). Obtêm-se 8,7 g de éster etílico de ácido (R)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico como mistura E/Zcom um excesso de enantiômero maior do que 80 % e dessa maneira, ob-têm-se 13,9 g de E/Z-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-(trifluormetil)-hex-4-en-1,2-dioí bruto. 4,0 g (11 mmol) de éster etílico de ácido (2R, 4E/Z)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico são dissol-vidos em 180 ml de 2,2,2-trifluoretanol e acrescentados 400 mg de paládiosobre carvão (a 10 %). A suspensão é agitada sob uma atmosfera de hidro-gênio a 100 bar até a completa reação. A mistura é filtrada através de celite,sendo profundamente lavado com acetato de etila. O produto bruto concen-trado é purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexa-no / acetato de etila 15 %) e obtêm-se 3,7 g (10 mmol) de éster etílico deácido (2fí,4R/S)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanóico como mistura de diastereômeros. 3,7 g (10 mmol) de éster etílicode ácido (2fí,4f?/S)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanóico em 132 ml de éter dietílico são resfriados a -15°C e durante 10minutos são solidamente acrescentados 1,03 g (27,3 mmol) de hidreto delítioalumínio em porções. Agita-se por 3 horas a -10°C e acrescentam-secuidadosamente acetato de etila e água. A suspensão é filtrada através decelite, sendo profundamente lavado com acetato de etila. As fases do filtradosão separadas e é novamente extraído com acetato de etila. Lava-se comsolução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Apósremover o solvente, obtêm-se 3,4 g de 4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal bruto como mistura dos diastereômeros.Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / éter diisopropílico 0-30%) fornece 1,04 g de (2/?,4fí)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.82 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.33 (dd,1H), 2.36 (dd, 1H), 3.07 (m,1H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H),6.94 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H) e 1,13 g de (2R,4S)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.71 (t, 3H), 1.50 -1.70 (m, 2H), 2.34 (dd,1H), 2.39 (dd, 1H), 2.93 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H),6.93 (dd, 2H), 9.69 (s, 1H).
300 mg (0,93 mmol) de (2R,4R)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 165 mg (1,04 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina são dissolvidos em 20 ml de tolueno e acrescentados 0,56ml (1,86 mmol) de ferc-butilato de titânio e 0,11 ml de ácido acético. A mistu-ra de reação é aquecida por 2 horas a 100°C, depois de resfriar verte-se emágua e agita-se vigorosamente. A suspensão é filtrada através de celite,sendo profundamente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado sãoseparadas e é novamente extraído com acetato de etila. Lava-se com solu-ção saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-seo solvente no vácuo e obtêm-se 530 mg de (2F?,4F?)-4-(3.4-difluor-2-metoxifenil)-1-[)2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol comoproduto bruto. A purificação cromatográfica de coluna em gel de sílica (he-xano / acetato de etila 0-50 %) fornece 250 mg da imina pura, que são dis-solvidos em 22 ml de CH2CI2 e resfriados a -30°C. 4,3 ml (4,3 mmol) de umasolução de BBr3 1 M em diclorometano são lentamente gotejados durante 5minutos e deixa-se aquecer à temperatura ambiente durante 22 horas. Asolução de reação é vertida em uma mistura de solução saturada de NaH-CO3 e gelo. Extrai-se várias vezes com acetato de etila, lava-se com soluçãosaturada de NaCI e seca-se sobre Na2SO4. Purificação cromatográfica decoluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila 0-100 %) 147 g de produto.RMN-1H (300MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.92 (m, 1H),2.01 (dd, 1H), 2.08 (d, 3H), 2.35 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 5.08 (s,1H), 6.50 (d,1H), 6.74 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 9.57 (s, 1H).Exemplo 131
<formula>formula see original document page 142</formula>
5-(r(7S.2R4fí)-4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)auinolin-2(1 Hi-ona
(2fí,4fí)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 149mg (0,93 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona e 0,27 ml de ferc-butilato de25 titânio são reagidos para 5-{[(2fí,4fí)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1/-/)-ona. 210 mg de imina
De maneira análoga ao exemplo 130, 300 mg (0,93 mmol) decromatograficamente purificada (gel de sílica, hexano / acetato de etila 0-80%) são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 130, a -30°C, com 3,6 ml(3,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado.
Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila 0-100 %)fornecem 203 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1H), 1.89 (m, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.42 (d,1H), 6.47 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.19 (d, 1H).
Exemplo 132
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-([(7S,2R,4R)-4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-7-fluorquinolin-2(1H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 130, 271 mg (0,51 mmol) de(2fí,4f?)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 90mg (0,51 mmol) de 5-amino-7-fluorquinolin-2(1H)-ona e 0,32 ml (1,02 mmol)de ferc-butilato de titânio são reagidos para 7-fluor-5-{[(2R,4R)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. 320 mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo130, a -30°C, com 4,1 ml (4,1 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 Mpara o produto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano /acetato de etila 50 %) fornecem 165 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.90 (m, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.21 (d,1H), 6.38 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).Exemplo 133
<formula>formula see original document page 144</formula>
5-(í( 7S.2fí.4/?)-4-etil-7-fluor-2.5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -NIamino )-7-fluorquinolin-2( 1H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 130, 300 mg (0,93 mmol) de(2f?,4fí)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 165mg (0,93 mmol) de 5-amino-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona e 0,58 ml de terc-butilato de titânio são reagidos para 8-fluor-5-{[(2fí,4fí>4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona. 280mg de imina bruta cromatograficamente purificada (gel de sílica, hexano /acetato de etila 0-75 %) são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 130,a -30°C, com 4,6 ml (4,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-100 %) fornecem 230 mg do produto desejado.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1H), 1.90 (m, 1H),1.97 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 6.32(dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).
Exemplo 134
<formula>formula see original document page 144</formula>
5-(f(7S.2R4fí)-4-etil-7-fluor-2.5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -illamino Hsoguinolin-1 (2H)-óna
De maneira análoga ao exemplo 130, 200 mg (0,62 mmol) de(2/?,4/?)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 100mg (0,62 mmol) de 5-aminoisoquinolin-1(2H)-ona e 0,39 ml (1,25 mmol) deterc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[{2R,4R)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona.
460 mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 130, a-30°C, com 7,9 ml (7,9 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 50-100 %) fornecem 223 mg do produto desejado.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.90 (m, 1H),2.02 (dd, 1H), 2.08 (s., 3H), 2.32 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.48 (d,1H), 6.82 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.65 (d, 1H).Exemplo 135
<formula>formula see original document page 145</formula>
(5S.6R,8R)- 8-etil-3-fluor-5-r(7-fluor-2-metilguinazolin-5-il)amino1-2-metil-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
(2/?,4fí)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 183mg (1,03 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,58 ml (1,86 mmol)de terc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[(2/:?,4fí)-4-(4-fluor-2-metoxi-
3-metilfenil)-1-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol.460 mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 130, a-30°C, com 7,6 ml (7,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-65 %) fornecem 135 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.90 (t, 3H), 1.64 (ddq, 1H), 1.87 (ddq, 1H),
1.96 (s, 3H), 2.03 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 4.80 (d,1H), 6.19 (d,1H), 6.34 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 9.31 (s, 1H).
Chiral
De maneira análoga ao exemplo 130, 300 mg (0,93 mmol) deExemplo 136
<formula>formula see original document page 146</formula>
(5S,6R,8R)-8-etil-3-fluor-5-r(8-fluor-2-metilauinazolin-5-inaminol-2-metil-6-(trifluormetil)-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 130, 300 mg (0,93 mmol) de(2fí,4f?)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 183mg (1,03 mmol) de 5-amino-8-fluor-2-metilquinazolina e 0,58 ml (1,86 mmol)de ferc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[(2fl,4fl)-4-(4-fluor-2-metoxi-3-metilfenil)-1-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol.450 mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 130, a-30°C, com 7,6 ml (7,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-65 %) fornecem 77 mg do produto desejado.RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.88 (t, 3H), 1.62 (ddq, 1H), 1.86 (ddq, 1H),1.94 (s, 3H), 2.02 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 4.79 (d,1H), 5.83 (d,1H), 6.49 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H).
Exemplo 137
<formula>formula see original document page 146</formula>
5-{[(1S,2R,4S)-4.6-dietil-7-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetih-1.2.3.4-tetrahidronaphtalen-1 -inamino)quinolin-2( 1 H)-ona
4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal:
A 615 mg (4 mmol) de 2'-fluor-6-hidroxiacetofenona em dietile-noglicol colocam-se 224 mg (4 mmol) de hidróxido de potássio e 240 mg (4,8mmol) de hidrato de hidrazina e aquece-se por 3 horas a 160°C. A seguir, atemperatura do banho é elevada a 2100C por 3 horas, sendo que o recipien-te de reação foi fechado, agora, com uma ponte de destilação. Depois deresfriar, verte-se em solução saturada de cloreto de amônio, extrai-se cométer dietílico, lava-se com água e solução saturada de cloreto de sódio e se-ca-se sobre sulfato de sódio. Após remover o solvente, obtêm-se 600 mg de2-etil-3-fluorfenol bruto. A 600 mg (4 mmol) de 2-etil-3-fluorfenol em 10 ml dediclorometano e 0,64 ml de piridina gotejam-se 0,48 ml (5,5 mmol) de cloretode ácido propiônico a O0C. A mistura é agitada por 4 horas e acrescentados20 ml de ácido clorídrico 2 M. Extrai-se com diclorometano e lava-se comágua. Depois de secar sobre sulfato de sódio, remover o solvente no vácuoe cromatografia em gel de sílica (hexano / acetato de etila 25 %), obtêm-se580 mg de éster 2-etil-3-fluorfenílico de ácido propiônico. 580 mg (3 mmol)de éster 2-etil-3-fluorfenílico de ácido propiônico em 2 ml de 1,2-dicloroben-zeno são gotejados a 0,4 g (3 mmol) de tricloreto de alumínio em 3 ml de1,2-diclorobenzeno e em seguida, a mistura é agitada por 3 horas a 100°C e16 horas à temperatura ambiente. Deixa-se resfriar, dilui-se com dicloro-metano e verte-se cuidadosamente em uma mistura de ácido clorídrico 2 M.As fases são separadas, é extraído com diclorometano, lavado com água esolução saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Oproduto bruto é purificado através de cromatografia de coluna em gel de síli-ca (hexano / acetato de etila 10 %) e obtêm-se 580 mg de 1-(3-etil-4-fluor-2-hidroxifenil)propan-1-ol. 580 mg (3 mmol) de 1-(3-etil-4-fluor-2-hidroxifenil)propan-1-ol são dissolvidos em 4,6 ml de acetona e acrescentados 0,77 g(5,4 mmol) de carbonato de potássio e 0,33 ml (5,4 mmol) de iodeto de meti-la. A mistura é aquecida a 70°C por 4 horas, agitada à temperatura ambientepor 12 horas e em seguida, o solvente é, em grande parte, removido. O resí-duo é vertido em água e extraído com éter dietílico. Lava-se com água, se-ca-se sobre sulfato de sódio e após remover o solvente no vácuo, obtêm-se700 mg de 1-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)propan-1-ona como produto bruto.2,66 g (40 mmol) de pó de zinco e 56 mg (0,2 mmol) de cloreto de chum-bo(ll) são suspensos em 20 ml de THF e a O0C são acrescentados 2,5 ml(35 mmol) de dibromometano. Agita-se por mais 30 minutos à temperaturaambiente e a O0C gotejam-se 4,7 ml (4,7 mmol) de uma solução de cloretode titânio (IV) 1 M em diclorometano. O banho de resfriamento é removido eapós uma hora a mistura de reação é novamente resfriada a O0C. 700 mg(3,3 mmol) de 1-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)propan-1-ona em 3 ml de THFsão acrescentados por gotejamento. Agita-se por mais uma hora à tempera-tura ambiente. Dilui-se com éter dietílico e coloca-se a mistura de reaçãocuidadosamente em uma mistura de ácido clorídrico 4 M e gelo, sendo que atemperatura não ultrapassa os 5°C. As fases são separadas, extraídas cométer dietílico, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, se-cadas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O produto bruto é pu-rificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / éterdiisopropílico 0-20 %) e obtém-se 650 mg de 2-etil-3-fluor-6-(1-metilenopro-pil)anisol. A 650 mg (3,2 mmol) de 2-etil-3-fluor-6-(1-metilenopropil)anisol,1,3 ml (9,6 mmol) de etiltrifluorpiruvato e 3 g de peneira molecular, gotejam-se a O0C, durante 30 minutos, 23 mg (0,026 mmol) de [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihidro-4-terc-butiloxazolin-2-il)propano)(H20)2]((SbF6)2, em 85 ml de dicloro-metano. A mistura de reação é agitada por 16 horas a O0C e a mistura dereação é purificada por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica(hexano / acetato de etila 0-10 %). Obtém-se 600 mg de éster etílico de áci-do (R)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hex-4-enóicocomo mistura E/Z com um excesso de enantiômero maior do que 80 %. 200mg (0,53 mmol) de éster etílico de ácido E/Z-4-(3,4-difluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico são resfriados a -5°C em 8 ml de éterdietílico e solidamente são acrescentados 40 mg (1,06 mmol) de hidreto delítioalumínio em porções. Agita-se por uma hora à temperatura ambiente everte-se em solução saturada de cloreto de amônio. As fases são separadase extraídas várias vezes com acetato de etila. Lava-se com solução saturadade cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente novácuo e após cromatografia em gel de sílica (hexano / éter diisopropílico, 25%), obtém-se (2fí,4B2)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorme-til) hex-4-enal. 102 mg de (2R,4E/Z)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hex-4-enal são dissolvidos em 5 ml de trifluoretanol e acres-centados 50 ml de paládio sobre carvão (a 10 %). A suspensão é agitadasob uma atmosfera de hidrogênio a pressão normal até a completa reação.A mistura é filtrada através de celite, sendo profundamente lavado com ace-tato de etila. Após remover o solvente, obt6em-se 16,1 88 mg de (2R,4R/S)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal como misturade diastereômeros.
45 mg (0,13 mmol) de (2fí,4R<S)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 21,4 mg (0,13 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1 H)-ona são dissolvidos em 20 ml de tolueno e são acrescentados 0,56 ml(1,86 mmol) de te/r-butilato de titânio e 0,11 ml de ácido acético. A misturade reação é aquecida por 2 horas a 100°, após o resfriamento é vertida emágua e vigorosamente agitada. A suspensão é filtrada através de celite, sen-do profundamente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado são se-paradas e é novamente extraído com acetato de etila. Lava-se com soluçãosaturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se osolvente no vácuo e obtêm-se 80 mg de (5-{[(2fí,4H/S)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1/-/)-ona co-mo produto bruto. A imina é dissolvida em 4,4 ml de CH2CI2 e resfriada a -30°C. 1,5 ml (1,5 mmol) de uma solução de BBr3 1M em diclorometano sãolentamente gotejados durante 15 minutos e durante 22 horas deixa-se aque-cer à temperatura ambiente. A solução de reação é vertida em uma misturade solução saturada de NaHCO3 e gelo. Extrai-se várias vezes com acetatode etila, lava-se com solução saturada de NaCI e seca-se sobre Na2SO4.Purificação cromatográfica de coluna em gel de sílica (hexano / iso-propanol16 %) e em seguida, cromatografia preparatória de camada fina em umafase de amina (Merck NH2F254, acetato de etila / trietilamina, 2 %) fornecem8 mg do composto do título e 6 mg do diastereômero 8R correspondente.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.03(dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.99 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.47 (d, 2H),6.59 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.20 (d, 1H).Exemplo 138
<formula>formula see original document page 150</formula>
5-(Γ( 7S.2fí.4fí)-4,6-dietil-7-fluor-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahi-dronaphtalen-1-il1amino)auinolin-2(1H)-ona
6 mg do produto desejado são obtidos, tal como descrito no e-xemplo 137, após cromatografia preparatória de camada fina em gel de síli-ca e fase de amina.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1H),1.89 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.63 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 4.95 (s,1H), 6.42 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.19(d, 1H).
Exemplo 139
<formula>formula see original document page 150</formula>
5-([(7S.2R4S)-4,6-dietil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaphtalen-1 -il1amino)quinolin-2(1 H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 137, 45 mg (0,13 mmol) de(2f?,4H/S)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 23mg (0,13 mmol) de 5-amino-7-fluorquinolin-2(1H)-ona e 0,09 ml (0,27 mmol)de terc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[(2fí,4R/S)-4-(3-etil-4-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluorquinolin-2(1H)-ona. 80 mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo137, a -30°C, com 1,3 ml (1,3 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M.Purificação cromatográfica de coluna em gel de sílica (hexano / iso-propanol16 %) e em seguida, cromatografia preparatória de camada fina em umafase de amina (Merck NH2F254, acetato de etila / trietilamina, 2 %) fornecem7 mg do composto do título e 5 mg do diastereômero (8R) correspondente.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.06(dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.99 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.38 (d, 2H),6.40 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
Exemplo 140
<formula>formula see original document page 151</formula>
5-{[7S,2R,4R)-4,6-dietil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahi-dronaphtalen-1-il]amino)-7-fluorquinolin-2(1H)-ona
5 mg do produto desejado são obtidos, tal como descrito no e-xemplo 139, após cromatografia preparatória de camada fina em gel e fasede amina.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1H),1.91 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.64 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 4.93 (s,1H), 6.20 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
Exemplo 141
<formula>formula see original document page 151</formula>
5-([(7D.2D.4D)-4.6-dietil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronafta-len-1-il]amino}-1H-quinolin-2-ona4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-ítrifluormetil)-hexanal
2,28 (7,12 mmol) de uma mistura de 4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)-hexan-l ,2-diol e 4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-(trifluormetil)-pentan-1,2-diol (preparada em analogia à seqüência descrita no exemplo 110: aceti-lação do fenol correspondente, deslocamento de Friess do grupo acetila,eterificação do fenol, reação de Wittig, reação En, redução do éter para oálcool) são reagidos com complexo de SO3Zpiridina (3,4 g, 21,35 mmol) demaneira usual. Após agitar por três horas à temperatura ambiente, a misturade reação é vertida em uma mistura de solução saturada de NH4CI e gelo.Extrai-se três vezes com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinadossão lavados duas vezes com salmoura, secados (NaaSO4). Após centrifugaro solvente, o resíduo é purificado por meio de cromatografia (gel de sílica,solvente de desenvolvimento hexano/acetato de etila). São obtidos 2,07 g(91,4 %) de uma mistura dos dois aldeídos.5-{[4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona
A mistura de 4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexa-nal e 4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)-pentanal (690mg, 2,16 mmol), 5-amino-1H-quinolin-2-ona (347,2 mg, 2,17 mmol) e 3 ml deácido acético são agitados por dois dias à temperatura ambiente. A misturade reação é removida duas vezes com tolueno e diclorometano e o resíduo écromatografado (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol). São isolados 709,7 mg (71,1 %) de uma mistura das duas iminas.
A mistura de 5-{[4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona (709,7 mg, 1,54mmol) é previamente introduzida em 7,1 ml de diclorometano e a -40°C, adi-cionada às gotas a 15,41 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano.Após agitar por três horas na faixa de temperatura entre -40 e +IO0C não hámais nenhum material de partida. A mistura de reação é cuidadosamentecolocada em uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo e extraídatrês vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são Ia-vados com salmoura, secados sobre NaaSO4 e o resíduo, após a centrifuga-ção do solvente, é cromatografado (NH2 flash, solvente de desenvolvimento:diclorometano/metanol). Nesse caso, obtém-se uma mistura do compostodesejado e do derivado de 3,4-dimetiltetrahidronaftaleno correspondente,que é separado nos isômeros de constituição por meio de HPLC (Kromasil18 5 μ, solvente de desenvolvimento água/metanol). 83,6 mg (33,6 %) docomposto do título são isolados. Obtém-se uma outra mistura, que consisteno derivado de etila epímero na posição 4 e de um outro derivado de 3,4-dimetila. O derivado de etila epímero é descrito no exemplo 142.
Exemplos 141A e 141B
5-{[1R,2S,4R)-4,6-dietil-2-dihidroxi-2-ftrifluormeti)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1-illaminoH H-auinolin-2-ona e 5-{[(1S,2R,4S)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetiD-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -illaminoH /-/-quinolin-2-ona
66,4 g do racemato descrito no exemplo 141 são separados emseus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, solventede desenvolvimento hexano/etanol). São isolados 32,4 mg (48,5 %) de umenantiômero (tempo de retenção 8,6-9,8 minutos) e 32,4 mg (48,5 %) do ou-tro enantiômero (tempo de retenção 11,3-12,8 minutos). Naturalmente, nãopode ser dada nenhuma informação sobre a configuração absoluta doscompostos.
Exemplo 142
<formula>formula see original document page 153</formula>
5-{[1□,2□,4ß)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -illaminoH H-quinolin-2-ona
A mistura descrita no exemplo 141 (160 mg) do derivado de etilaepímero e do derivado de 3,4-dimetila é separada por meio de HPLC (Kro-masil 18 5 μ, solvente de desenvolvimento água / acetonitrila). São obtidos75,8 mg (47,4 %) do composto do título e 65,9 mg (41,2 %) do derivado de3,4-dimetiltetrahidronaftaleno correspondente.Exemplos 142A e 142B
5-(í(y/?,2S.4SM.6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronafta-len-1 -illaminoM H-quinolin-2-ona e 5-lí( 1S.2R.4R)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetiD-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -illaminoM /-/-quinolin-2-ona
53,9 mg do racemato descrito no exemplo 142 são separadosem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, sol-vente de desenvolvimento hexano / etanol). São isolados 29 mg (> 50 %) deum enantiômero (tempo de retenção 10,6-12,2 minutos) e 28 mg (> 50 %) dooutro enantiômero (tempo de retenção 13,5-15,7 minutos). Naturalmente,não pode ser dada nenhuma informação sobre a configuração absoluta doscompostos.Exemplo 143
5-(r(7D.2D.4a)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronafta-len-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
A mistura de 5-{[4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona(721,6 mg, 1,5 mmol), preparada a partir da mistura dos dois aldeídos des-critos no exemplo 142 e 5-amino-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, é previamenteintroduzida em 7,2 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a15,1 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano. Após agitar por 3horas na faixa de temperatura entre -40 4 +10°C não há mais nenhum mate-rial de partida. A mistura de reação é cuidadosamente colocada em umamistura de solução saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com acetatode etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, se-cados sobre Na2S04 e o resíduo, após a centrifugação do solvente, é croma-tografado (NH2 flash, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol).Nesse caso, obtém-se uma mistura do composto desejado e do derivado de3,4-dimetiltetrahidronaftaleno correspondente, que é separado nos isômerosde constituição por meio de HPLC (Kromasil 18 5 μ, solvente de desenvol-vimento: água/acetonitrila). São isolados 98,9 mg (36,2 %) do composto dotítulo. Obtém-se uma outra mistura, que consiste no derivado de etila epíme-ro na posição 4 e um outro derivado de 3,4-dimetila. O derivado de etila e-pímero é descrito no exemplo 145.
Exemplos 143A e 143B
<formula>formula see original document page 155</formula>
5-(f(7R2S.4/:?M.6-dietil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1-il1amino)-8-fluor-1H-quinolin-2-ona e 5-lf( 7S.2fí.4SM.6-dietil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, sol-vente de desenvolvimento hexano/etanol). São isolados 40 mg (49,4 %) deum enantiômero (tempo de retenção 9,4-10,8 minutos) e 40 mg (49,4 %) dooutro enantiômero (tempo de retenção 13,3-15,8 minutos). Naturalmente,não pode ser dada nenhuma informação sobre a configuração absoluta doscompostos.
Exemplo 144
<formula>formula see original document page 155</formula>
5-(í(7D.2D.4j6)-4.6-dietil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-auinolin-2-ona
A mistura descrita no exemplo 143 (200 mg) do derivado de etilaepímero e do derivado de 3,4-dimetila é separada por meio de HPLC (Kro-81,4 mg do racemato descrito no exemplo 143 são separadosmasil 18 5 μ, solvente de desenvolvimento: água/acetonitrila). São obtidos72,7 mg (36 %) do composto do título.Exemplos 144A e 144B
5-(f(7/?.2S.4S)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronafta-len-1-il1amino)-8-fluor-1/-/-quinolin-2-ona e 5-(í( 7S.2R4fíH,6-dietil-2.5-dihi-droxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -illamino|-8-fluor-1 H- quino-lin-2-ona
59 mg do racemato descrito no exemplo 144 são separados emseus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, solventede desenvolvimento hexano/etanol). São isolados 26 mg (44,1 %) de umenantiômero (tempo de retenção 7,8-8,8 minutos) e 26 mg (44,1 %) do outroenantiômero (tempo de retenção 16,5-18 minutos). Naturalmente, não podeser dada nenhuma informação sobre a configuração absoluta dos compos-tos.
Exemplo 145
<formula>formula see original document page 156</formula>
(5a,6a.8a)-2.8-dietil-5-r(2-metilquinazolin-5-il)amino1-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
1,1,1-trifluor-2-[(2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-]-4-(3-etil-2-me-toxifenil)hexan-2-ol e 1,1,1 -trifluor-2-[(2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-]-4-(3-etil-2-metoxifenil)-3-metil-pentan-2-ol (525,5 mg, 1,14 mmol), preparados apartir da mistura dos dois aldeídos descritos no exemplo 142 e 5-amino-2-metilquinazolina, são dissolvidos em 5,3 ml de diclorometano e a -20°C, adi-cionados às gotas a 11,43 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro emdiclorometano. Após agitar por três horas e meia na faixa de temperaturaentre -20 e +5°C, a preparação é vertida em uma mistura de solução satura-da de bicarbonato de sódio e gelo e extraída três vezes com acetato de etila.Após lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura, seca-se(Na2S04) e centrifuga-se o solvente. Após múltipla cromatografia (flashmas-ter, diversas fases, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol)obtêm-se 14,7 mg (2,9 %) do composto desejado.Exemplos 145A e 145B
f5f?,6S,Sf?>2,8-dietil-5-[2-metilquinazolin-5-ilamino]-6-(trifluorme-til)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol e (5S,6F?,8Sj-2,8-dietil-5-[2-metilquina-zolin-5-ilamino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD-H 5 μ, solventede desenvolvimento hexano/etanol). São isolados 3,3 mg (23,6 %) de umenantiômero (tempo de retenção 13-14,5 minutos) e 2,9 mg (20,7 %) do ou-tro enantiômero (tempo de retenção 20,7-23,8 minutos). Naturalmente, nãopode ser dada nenhuma informação sobre a configuração absoluta doscompostos.Exemplo 146
<formula>formula see original document page 157</formula>
5-(f(7D.2D.4j8)-7-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-1 H-quinolin-2-ona
A mistura de 5-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)hexiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hi-droxi-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona (448,7 mg, 0,96mmol), preparada a partir da reação da mistura dos aldeídos corresponden-tes com 5-amino-1 H-quinolin-2-ona, é previamente introduzida em 4,5 ml dediclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a 9,6 ml de uma solução 1Mde BBr3 em diclorometano. Após agitar por quatro horas na faixa de tempe-ratura entre -40°C e a temperatura ambiente, não há mais nenhum material
14 mg do racemato descrito no exemplo 145 são separados emde partida. A mistura de reação é cuidadosamente colocada em uma misturade solução saturada de NaHCOs e gelo e extraída três vezes com acetato deetila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secadossobre Na2SO4 e o resíduo, após a centrifugação do solvente, é cromatogra-fado (NH2 flash, solvente de desenvolvimento diclorometano/metanol). Nes-se caso, obtém-se uma mistura do composto desejado e do derivado de 3,4-dimetiltetrahidronaftaleno correspondente, que é separado nos isômeros deconstituição por meio de HPLC (Kromasil 18 5 μ, solvente de desenvolvi-mento: água/metanol). São isolados 7 mg (3,2 %) do composto do título.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,84 (3H), 1,60 (1H), 1,80-1,91 (2H), 2,29(1H), 3,20 (1 Η, o sinal está parcialmente abaixo do sinal do solvente), 4,90(1H), 6,38 (1H), 6,43 (1H), 6,58-6,67 (3H), 7,28 (1H), 8,12 (1H).
Exemplo 147
<formula>formula see original document page 158</formula>
5-{[(1D.2D.4B)-7-cloro-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
A mistura de 5-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorme-til)hexiliden]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2ihidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona(467,6 mg, 0,96 mmol), preparada a partir da reação da mistura dos aldeídoscorrespondentes com 5-amino-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, é previamente in-troduzida em 4,8 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada às gotas a 9,6ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agitar por quatrohoras na faixa de temperatura entre -40°C e a temperatura ambiente, não hámais nenhum material de partida. A mistura de reação é cuidadosamentecolocada em uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo e extraídatrês vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são Ia-vados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e o resíduo, após a centrifuga-ção do solvente, é cromatografado (NH2 flash, solvente de desenvolvimentodiclorometano/metanol). Nesse caso, obtém-se uma mistura do compostodesejado e do derivado de 3,4-dimetiltetrahidronaftaleno correspondente,que é separado nos isômeros de constituição por meio de HPLC (Kromasil18 5 μ, solvente de desenvolvimento: água/acetonitrila). São isolados 9,7 mg(4,3 %) do composto do título.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1,69 (1 Η), 1,88-2,00 (2H), 2,34(1H), 3,27 (1H, o sinal está parcialmente abaixo do sinal do solvente), 4,91(1H), 6,37 (1H), 6,55 (1H), 6,68-6,73 (2H), 7,19 (1H), 8,18 (1H).
Exemplo 148
<formula>formula see original document page 159</formula>5-([(yS,2fí,4fí)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-7-fluor-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)quinolin-2(1 H)-ona
4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormA 21,5 g (146,7 mmol) de 2-cloro-3-fluorfenol (R. Sanz e colabo-radores, J. Org. Chem. 2005, 70, 6548-51) em 97 ml de diclorometano 16,5ml de piridina gotejam-se 14 ml (161 mmol) de cloreto de ácido propiônico aO0C. Agita-se a mistura por 16 horas e acrescentam-se 100 ml de ácido clo-rídrico 2 M. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água. Depois de se-20 car sobre sulfato de sódio e remover o solvente no vácuo, obtêm-se 27,1 gde éster 2-cloro-3-fluorfenílico de ácido propiônico. 30,1 g (133,7 mmol) deéster 2-cloro-3-fluorfenílico de ácido propiônico em 42 ml de 1,2-dicloro-benzeno são gotejados a 19,6 g (133 mmol) de tricloreto de alumínio em 42ml de 1,2-diclorobenzeno e em seguida, a mistura é agitada por 18 horas a25 100°C. Deixa-se resfriar, dilui-se com diclorometano e verte-se cuidadosa-mente em uma mistura de ácido clorídrico 2 M e gelo. As fases são separa-das, extraída com diclorometano, lavadas com água e solução saturada decloreto de sódio e secadas sobre sulfato de sódio. O produto bruto é purifi-cado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetatode etila 0-10 %) e obtêm-se 22,8 g de 1-(3-cloro-4-fluor-2-hidroxifenil)propan-1-ona. 22,8 g (112 mmol) de 1-(3-cloro-4-fluor-2-hidroxifenil)propan-1-onasão dissolvidos em 170 ml de acetona e são acrescentados 28,4 g (205mmol) de carbonato de potássio e 12,3 ml (198 mmol) de iodeto de metila. Amistura é fervida ao refluxo por 4 horas, agitada à temperatura ambiente por12 horas e em seguida, o solvente é removido em grande parte. O resíduo évertido em água e extraído com éter dietílico. Lava-se com água, seca-sesobre sulfato de sódio e após remover o solvente no vácuo, obtêm-se 24,4 gde 1-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)propan-1-ona. 63,3 g (969 mmol) de pó dezinco e 1,33 g (4,77 mmol) de cloreto de chumbo(ll) são suspensos em 490ml de THF e a O0C são acrescentados 59 ml (846 mmol) de dibromometano.Agita-se por mais 30 minutos à temperatura ambiente e a O0C gotejam-se113 ml (113 mmol) de uma solução de cloreto de titânio(IV) 1 M em dicloro-metano. O banho de resfriamento é removido e após uma hora, a mistura dereação é novamente resfriada a O0C. 124,4 g (113 mmol) de 1-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)propan-1-ona são gotejados em 65 ml de THF. Agita-sepor mais uma hora à temperatura ambiente. Dilui-se com éter dietílico e co-loca-se a mistura de reação cuidadosamente em uma mistura de ácido clorí-drico 4 M e gelo, sendo que a temperatura não ultrapassa 5°C. As fases sãoseparadas, extraídas com éter dietílico, lavadas com água e solução satura-da de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é remo-vido. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em gel desílica (hexano / éter diisopropílico 0-20 %) e obtêm-se 12,7 g de 2-cloro-3-fluor-6-(1-metilenopropil)anisol.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.46 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.05(S1IH)1 5.18 (s,1 H), 6.89 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H).
A 2 g (9,3 mmol) de 2-cloro-3-fluor-6-(1-metilenopropil)anisol,2,46 ml (18,6 mmol) de etiltrifluorpiruvato e 5 g de peneira molecular gote-jam-se 440 mg (0,5 mmol) de [Cu(fl,F?)-2,2-bis(4,5-dihidro-4-terc-butilo-xazolin-2-il)propano (H20)2]((SbF6)2, em 12 ml de diclorometano durante 30minutos a O0C. A mistura de reação é agitada por 16 horas a O0C e a misturade reação é purificada por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica(hexano / éter diisopropílico 20 %). Obtêm-se 1,04 g de éster etílico de ácido(R)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóicocomo mistura E/Z com um excesso de enantiômero maior do que 80 %. 1,14g (1,09 mmol) de (S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2e 389 mg (104 mmol) de [Rh(nbd)2]BF4 são dissolvidos sob argônio em 60ml de 2,2,2-trifluoretanol desgaseificado e agitados por 10 minutos. A solu-ção de catalisador preparada dessa maneira e uma solução de 10 g (26mmol) de éster etílico de ácido (2R, 4E/Z)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico em 340 ml de 2,2,2-trifluoretanol desga-seificado são transferidos, sob argônio, para um autoclave de aço e expos-tos a uma pressão de hidrogênio de 80 bar durante 20 horas a 80°C. Depoisde resfriar, a mistura de reação é concentrada e purificada por meio de cro-matografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila 0-15 %). Ob-têm-se 9,2 g de éster etílico de ácido 4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanóico. 9,2 g (24 mmol) de éster etílico de ácido 4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanóico em 315 mlde éter dietílico são resfriados a -10°C e durante 10 minutos são solidamenteacrescentados 2,46 g (38 mmol) de hidreto de lítioalumínio em porções. Agi-ta-se por 2 horas, sendo que a mistura de reação se aquece a O0C, acres-centam-se 5 ml de acetato de etila e verte-se em solução saturada de cloretode amônio e gelo. A suspensão é filtrada através de celite, sendo profunda-mente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado são separadas e énovamente extraído com acetato de etila. Lava-se com solução saturada decloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente novácuo e dessa maneira, após cromatografia de coluna em gel de sílica (he-xano / éter diisopropílico 0-30%), obtêm-se 1,3 g de (2R,4R)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd,1H), 2.54 (dd, 1H), 3.06 (m,1H), 3.92 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m,2H), 9.02 (s, 1H) e 2,3 g de (2R,4R/S)-4-(,4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
300 mg (0,88 mmol) de (2R, 4fl)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 140 mg (0,88 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona são dissolvidos em 19 ml de tolueno e acrescentados 0,55 ml(1,75 mmol) de terc-butilato de titânio e 0,1 ml de ácido acético. A mistura dereação é aquecida por 2 horas a 100°C, após o resfriamento é vertida emágua e agitada vigorosamente. A suspensão é filtrada através de celite, sen-do profundamente lavado com acetato de etila. As fases do filtrado são se-paradas e é novamente extraído com acetato de etila. Lava-se com soluçãosaturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se osolvente no vácuo e obtêm-se 539 mg de (5-{[(2R,4R)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1 H)-ona co-mo produto bruto. A imina é dissolvida em 44 ml de CH2CI2 e resfriada a -30°C. 8,9 ml (8,9 mmol) de uma solução de BBr3 1 M em diclorometano élentamente gotejada durante 15 minutos e deixada para aquecer à tempera-tura ambiente por 22 horas. A solução de reação é vertida em uma misturade solução saturada de NaHCO3 e gelo. Extrai-se várias vezes com acetatode etila, lava-se com solução saturada de NaCI e seca-se sobre Na2SO4.Purificação cromatográfica de coluna em gel de sílica (hexano / acetato deetila 0-100 %) fornecem 134 mg do composto do título.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1H), 1.19 (ddq, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.50 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).Exemplo 149
<formula>formula see original document page 162</formula>
5-([(7S.2R4/?)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-7-fluor-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1 -illamino)-7-fluorquinolin-2(1 H)-onaDe maneira análoga ao exemplo 148, 173 mg (0,51 mmol) de(2R,4R)-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 90mg (0,51 mmol) de 5-amino-7-fluorquinolin-2(1H)-ona e 0,32 ml de terc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[(2ft,4F?)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluorquinolin-2(1H)-ona. 270mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 148, a -30°C, com 7,6 ml (7,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-70 %), fornece 26 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.96 (m, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.40 (d,1H), 6.43 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
Exemplo 150
<formula>formula see original document page 163</formula>
5-([(7S,2R,4R)-6-cloro-4-etil-2.5-dihidroxi-7-fluor-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetra-hidronaftalen-1-il]amino)-8-fluorquinolin-2(1H)-ona
De maneira análoga ao exemplo 148, 300 mg (0,88 mmol) de(2R,4R)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal,156mg (0,88 mmol) de 5-amino-8-fluorquinolin-2(1H)-ona e 0,55 ml de terc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[(2R,4R)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-8-fluorquinolin-2(1H)-ona. 480mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 148, a -30°C, com 7,6 ml (7,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-70 %), fornece 119 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.93 (m, 1H),1.98 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.54(d, 1 Η), 6.65 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H).Exemplo 151
<formula>formula see original document page 164</formula>
(5S.6R.8R)-2-cloro-8-etil-3-fluor-5-f(2-metilauinazolin-5-il)aminol-6-(trifluor-metil)-5.6.7.8-tetraidronaftalen-1.6-diol
De maneira análoga ao exemplo 48, 100 mg (0,29 mmol) de(2fí,4/?)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 52mg (0,33 mmol) de 5-aminoquinazolina e 0,27 ml de terc-butilato de titâniosão reagidos para 5-{[(2/?,4f?)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-1-[(2-metilqui-nazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. 130 mg da imina vermelha sãociclizados de maneira análoga ao exemplo 148, a -30°C, com 5 ml (5 mmol)de solução de tribrometo de boro 1 M para o produto desejado. Cromatogra-fia preparatória de camada fina em gel de sílica (hexano / acetato de etila 50%) fornecem 19 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.93 (m, 1H),2.04 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.18 (d,1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 9.57 (s, 1H).
Exemplo 152
<formula>formula see original document page 164</formula>
(5S.gR8/?)-2-cloro-8-etil-3-fluor-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)ámino1-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetraidronaftalen-1,6-diol
De maneira análoga ao exemplo 48, 300 mg (0,88 mmol) de(2f?,4fí)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal,172 mg (0,97 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,55 ml de terc-butilato de titânio são reagidos para s-ítí^fí^fíj^-ís-cloro^-fluor^-metoxi-fenil)-1-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol. 450mg da imina vermelha são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 148, a-30°C, com 2,5 ml (2,5 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-50 %) fornecem 56 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1H), 1.98 (m, 1H),2.01 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.62 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
Exemplo 153
<formula>formula see original document page 165</formula>
5-{[(1D,2D,4B)-7-fluor-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidrolen-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-auinolin-2-ona
5-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona (163,1 mg, 0,35 mmol), preparada a partirdo aldeído descrito no exemplo 148 e 5-amin-7-fluor-1H-quinolin-2-ona, épreviamente introduzida em 3,5 ml de diclorometano e a -20°C, adicionadaàs gotas a 3,5 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agitarpor três horas na faixa de temperatura entre -20 e +10°C, não há mais ne-nhum material de partida. A mistura de reação é cuidadosamente colocadaem uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo e extraída três ve-zes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4 e o resíduo, após a centrifugação dosolvente, é várias vezes cromatografado (NH2 flash, solvente de desenvol-vimento: diclorometano/metanol). Nesse caso, obtêm-se 12,6 mg (8 %) docomposto do título.RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 0,93 (3Η), 1,68 (1Η), 1,89-2,06 (2Η), 2,35 (1Η),3,25 (1 Η, ο sinal está parcialmente abaixo do sinal do solvente), 4,96 (1H),6,22 (1H), 6,32-6,50 (4H), 8,13 (1H).
Exemplo 154
<formula>formula see original document page 166</formula>
5-(f(5S.gRg/?)-8-etil-3-fluor-1,6-dihidroxi-6-(trifluormetil)-5.6,7.8-tetrahidro-naftalen-5-il1amino)-8-fluorguinolin-2(1H)-ona
É isolada como produto adicional além do exemplo 150.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1H), 1.92 (m, 1H),1.95 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.44(m, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H).
Exemplo 155
<formula>formula see original document page 166</formula>
5-(í(7D.2D.4i8)-7-fluor-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
5-{[4-(4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona (241 mg, 0,53 mmol), preparada a partir doaldeído sintetizado de maneira usual e 5-amin-7-fluor-1H-quinolin-2-ona, épreviamente introduzida em 3 ml de diclorometano e a -40°C, adicionada àsgotas a 5,31 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agitarpor três horas a -40°C deixa-se a preparação chegar à temperatura ambien-te. Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reaçãoé cuidadosamente colocada em uma mistura de solução saturada de NaH-CO3 e gelo e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secados sobre Na2S04 e o resíduo,após a centrifugação do solvente, é cromatografado (NH2 flash, solvente dedesenvolvimento: diclorometano/metanol). Nesse caso, obtêm-se 82,4 g(35,2 %) do composto do título.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,45 (3H), 1,91 (1H), 2,47 (1H), 3,30 (1H, osinal está praticamente abaixo do sinal do solvente), 5,11 (1H), 6,33-6,52(5H), 8,18 (1H).Exemplo 156
<formula>formula see original document page 167</formula>
5-(f(7D.2D.4j8)-7-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -illamino)-8-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona
amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona (481,6 mg, 1,06 mmol), preparada a partirdo aldeído sintetizado de maneira usual e 5-amin-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona,é previamente introduzida em 5 ml de diclorometano e a -40°C, adicionadaàs gotas a 10,6 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agi-tar por três horas a -40°C deixa-se a preparação chegar à temperatura am-biente. Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, a mistura dereação é cuidadosamente colocada em uma mistura de solução saturada deNaHCO3 e gelo e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgâ-nicos combinados são lavados com salmoura, secados sobre Na2S04 e oresíduo, após a centrifugação do solvente, é cromatografado (NH2 flash, sol-vente de desenvolvimento: diclorometano/metanol). Nesse caso, obtêm-se196,7 g (42,1 %) do composto do título.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,39 (3H), 1,82 (1H), 2,39 (1H), 3,30 (1H, osinal está praticamente abaixo do sinal do solvente), 5,01 (1H), 6,38-6,50
5-{[4-(4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden](3Η), 6,53 (1 Η), 7,19 (1Η), 8,17 (1Η).Exemplo 157
<formula>formula see original document page 168</formula>
5-ir(7D,2D.4j8)-7-bromo-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -illaminoH /-/-guinolin-2-ona5-{[4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]
amino}-1H-quinolin-2-ona (530 mg, 1,04 mmol), preparada a partir do aldeí-do sintetizado de maneira análoga ao exemplo 91 e 5-amino-1H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 10 ml de diclorometano e a -50°C, adicionada às gotasa 10,4 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Após agitar portrês horas a -40°C, duas horas entre -40°C e O0C, uma hora entre O0C e atemperatura ambiente e 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de rea-ção é cuidadosamente colocada em uma mistura de solução saturada deNaHCO3 e gelo. Após adicionar 150 ml de acetato de etila, agita-se vigoro-samente por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separada e a fase a-quosa é extraída mais uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com água (duas vezes com 40 ml cada) e salmoura(uma vez com 40 ml), secados sobre Na2SO4 e o resíduo, após a centrifuga-ção do solvente, é cromatografado (flash, solvente de desenvolvimento: di-clorometano/metanol). Nesse caso, obtêm-se 216,6 g (42 %) do compostodo título.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1,70 (1H), 1,89-2,02 (2H), 2,35(1 Η), 3,26 (1H, o sinal está parcialmente abaixo do sinal do solvente), 4,98(1H), 6,45 (IH)1 6,49 (1H), 6,69 (1H), 6,87 (2H), 7,33 (1H), 8,19 (1H).Exemplo 158
<formula>formula see original document page 169</formula>
5-(í(7D,2D.4j3)-7-bromo-2.5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 /-/-guinolin-2-ona
5-{[4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona (500 mg, 0,94 mmol), preparada a partir doaldeído sintetizado de maneira análoga ao exemplo 91 e 5-amino-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 9,1 ml de diclorometano e a -50°C, adiciona-da às gotas a 9,45 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Apósagitar por três horas a -40°C, duas horas entre -40°C e O0C, uma hora entreO°C e a temperatura ambiente e 18 horas à temperatura ambiente, a misturade reação é cuidadosamente colocada em uma mistura de solução saturadade NaHCO3 e gelo. Após adicionar 150 ml de acetato de etila, agita-se vigo-rosamente por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separada e a faseaquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (100 ml). Os extratosorgânicos combinados são lavados com água (duas vezes com 40 ml cada)e salmoura (uma vez com 40 ml), secados sobre Na2SO4 e o resíduo, após acentrifugação do solvente, é cromatografado (flash, solvente de desenvolvi-mento: diclorometano/metanol). Nesse caso, obtêm-se 171,7 g (35,3 %) docomposto do título.
Exemplos 158A e 158B
5-{í(1R,2SAS)-7-bromo-2. 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il1amino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona e 5-{[(1S.2R.4fí)-7-bromo-2. 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il1amino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona
O racemato descrito no exemplo 158 é separado em seus enan-tiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 μ, solvente de desen-volvimento hexano/etanol). São obtidos 85,2 mg do enantiômero (+) ([D]d =+ 93,7°, MeOH) e 79 mg do enantiômero (-) ([□]□ = -95,9°, MeOH). Natural-mente, não pode ser dada nenhuma informação sobre a estereoquímica ab-soluta.
Exemplo 159
<formula>formula see original document page 170</formula>
5-{[(1D,2D,4B)-7-bromo-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -inamino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
5-{[4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona (550 mg, 1,04 mmol), preparada a partir doaldeído sintetizado de maneira análoga ao exemplo 91 e 5-amino-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 10 ml de diclorometano e a -50°C, adiciona-da às gotas a 10,4 ml de uma solução 1M de BBr3 em diclorometano. Apósagitar por três horas a -40°C, duas horas entre -40°C e O0C, uma hora entre0°C e a temperatura ambiente e 18 horas à temperatura ambiente, a misturade reação é cuidadosamente colocada em uma mistura de solução saturadade NaHCO3 e gelo. Após adicionar 150 ml de acetato de etila, agita-se vigo-rosamente por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separada e a faseaquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (100 ml). Os extratosorgânicos combinados são lavados com água (duas vezes com 40 ml cada)e salmoura (uma vez com 40 ml), secados sobre Na2S04 e o resíduo, após acentrifugação do solvente, é cromatografado (NH2 flash, solvente de desen-volvimento: diclorometano/metanol). Nesse caso, obtêm-se 209,4 g (39,1 %)do composto do título.
RMN-1H (CD3OD); δ = 0,92 (3H), 1,69 (.1H), 1,86-2,01 (2H), 2,33 (1H), 3,25(1H, o sinal está parcialmente abaixo do sinal do solvente), 4,92 (1H), 6,36(1H), 6,53 (1H), 6,86 (2H), 7,19 (1H), 8,19 (1H).Exemplo 160
5-{[ 1□,2□,4ß)-6-fluor-2.7-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -íllaminoM /-/-guinolin-2-ona
5-{[4-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona (160 mg, 0,37 mmol), preparada a partir do aldeí-do correspondente e 5-amino-1 H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 3,5 ml dediclorometano e a -20°C, adicionada às gotas a 3,7 ml de uma solução 1Mde BBr3 em diclorometano. Após agitar por três horas entre -20°C e +5°C, amistura de reação é cuidadosamente colocada em uma mistura de soluçãosaturada de NaHCO3 e gelo. Após adicionar 100 ml de acetato de etila, agi-ta-se vigorosamente por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separada ea fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Os ex-tratos orgânicos combinados são lavados com água (20 ml) e salmoura (20ml), secados sobre NaaSO4 e o resíduo, após a centrifugação do solvente, écromatografado (lsolute NH2 flash, solvente de desenvolvimento: diclorome-tano/metanol). Nesse caso, obtêm-se uma mistura de diastereômeros (145mg), que é separada nos diastereômeros puros por meio de HPLC (KromasilC18, 5 μ, solvente de desenvolvimento: água/metanol). São obtidos 55,3 mg(35,7 %) do composto do título e 89,4 mg (57,7 %) dó composto epímero naposição 4, que é descrito no exemplo 162.
RMN-1H (DMSO-d6); δ = 1,32 (3H), 1,80 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 5,28(1 Η), 6,10 (1 Η), 6,25 (1H), 6,39 (1H), 6,55-6,63 (2H), 6,82 (1H), 7,10 (1 Η),7,28 (1 Η), 8,18 (1 Η), 9,57 (1 Η), 11,53 (1 Η).Exemplo 161
<formula>formula see original document page 172</formula>
5-(f(7D.2D.4i6)-6-fluor-2,7-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -NIaminoH /-/-guinolin-2-ona
Após a separação dos diastereômeros, descrita no exemplo 160,obtêm-se 89,4 mg (57,7 %) do composto do título.
RMN-1H (DMSO-d6); δ = 1,39 (3H), 1,59 (1H), 2,39 (1H), 2,93 (1H), 4,90(1 Η), 6,10 (1H), 6,12 (1 Η), 6,35-6,48 (2H), 6,59 (1H), 6,80 (1H), 7,06 (1H),7,22 (1 Η), 8,23 (1 Η), 9,52 (1 Η), 11,58 (1 Η).Exemplo 162
(5a.6a,83)-8-etil-1.6-dihidroxi-5-(2-oxo-1.2-dihidroauinolin-5-ilamino)-6-(trifluormetil)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
5-{[(1a,2a,4P)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-1H-quinolin-2-ona, descrita nos exemplos 92Ae 92B (16,7 mg, 0,037 mmol), cianeto de sódio (3,6 mg, 0,074 mmol) e bro-meto de níquel(l) (8,17 mg, 0,037 mmol) são colocados em 0,33 ml de N-metilpirrolidona e reagidos no microondas sob uma pressão de 20 bar e umatemperatura de 200°C. Em seguida, a mistura de reação é diluída com cincoml de acetato de etila. Após adicionar dois ml de água agita-se vigorosamen-te por 15 minutos. São acrescentados mais 50 ml de acetato de etila e a faseorgânica é agitada duas vezes com água (10 ml cada) e uma vez com sal-moura (10 ml). Após secar sobre Na2SO4 o solvente é centrifugado e o resí-duo cromatografado em gel de sílica (solvente de desenvolvimento dicloro-metano/metanol). São isolados 7,7 mg (47,7 %) do composto desejado.IR (diamante): 2225 cm"1.
Exemplo 163
<formula>formula see original document page 173</formula>
(5a.6a,83)-8-etil-1,6-dihidroxi-5-(8-fluor-2-oxo-1.2-dihidroguinolin-5-ilamino)-6-(trifluormetil)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
(5a.6a.8B)-8-etil-1.6-dihidroxi-5-IY1 -oxo-1.2-dihidroisoauinolin-5-ilamino)-6-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, descrita nos exem-pios 94A e 94B (13,8 mg, 0,029 mmol), cianeto de sódio (2,87 mg, 0,059mmol) e brometo de níquel(l) (6,4 mg, 0,029 mmol) são colocados em 0,26ml de N-metilpirrolidona e reagidos no microondas sob uma pressão de 20bar e uma temperatura de 200°C. Em seguida, a mistura de reação é diluídacom cinco ml de acetato de etila. Após adicionar dois ml de água agita-sevigorosamente por 15 minutos. São acrescentados mais 50 ml de acetato deetila e a fase orgânica é agitada duas vezes com água (10 ml cada) e umavez com salmoura (10 ml). Após secar sobre Na2SO4 o solvente é centrifu-gado e o resíduo cromatografado em gel de sílica (solvente de desenvolvi-mento diclorometano/metanol). São isolados 10,8 mg (79,9 %) do compostodesejado.
IR (diamante): 2230 cm'1.Exemplo 164
<formula>formula see original document page 173</formula>
5-{[(1α, 2a, 4p)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
5-{[(1a,2a,4P)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2H-quinolin-1-ona, descrita nos exemplos 96Ae 96B (34,8 mg, 0,077 mmol), cianeto de sódio (7,53 mg, 0,15 mmol) e bro-meto de níquel(l) (16,8 mg, 0,077 mmol) são colocados em 0,68 ml de N-metilpirrolidona e reagidos no microondas sob uma pressão de 20 bar e umatemperatura de 200°C. Em seguida, a mistura de reação é diluída com cincoml de acetato de etila. Após adicionar dois ml de água agita-se vigorosamen-te por 15 minutos. São acrescentados mais 50 ml de acetato de etila e a faseorgânica é agitada duas vezes com água (10 ml cada) e uma vez com sal-moura (10 ml). Após secar sobre Na2SO4 o solvente é centrifugado e o resí-duo cromatografado em gel de sílica (solvente de desenvolvimento dicloro-metano/metanol). São isolados 18,8 mg (55,2 %) do composto desejado.
IR (diamante): 2230 cm"1.
Exemplo 165
<formula>formula see original document page 174</formula>
(5a,6a.8a)-8-metil-1.6-dihidroxi-5-(2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-4-ilamino)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
4-{[6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona (70 mg, 0,16 mmol), descrita nosexemplos 89A e 89B e, na verdade, uma fração, que contém os dois diaste-reômeros como racemato, cianeto de sódio (16,1 mg, 0,33 mmol) e brometode níquel(l) (35,8 mg, 0,16 mmol) são colocados em 1,45 ml de N-metilpirrolidona e reagidos no microondas sob uma pressão de 20 bar e umatemperatura de 200°C. Em seguida, a mistura de reação é diluída com cincoml de acetato de etila. Após adicionar dois ml de água, agita-se vigorosa-mente por 15 minutos. São acrescentados mais 50 ml de acetato de etila e afase orgânica é agitada duas vezes com água (10 ml cada) e uma vez comsalmoura (10 ml). Após secar sobre Na2SO4 o solvente é centrifugado e oresíduo cromatografado em gel de sílica (solvente de desenvolvimento: di-clorometano/metanol). São isolados 15,9 mg (23,2 %) do composto do títuloe 9,1 mg (13,3 %) do composto epímero na posição 8, que é caracterizadono exemplo 167.
IR (diamante): 2225 cm"1.
Exemplo 166
<formula>formula see original document page 175</formula>
(5α,6α,8β)-1.6-dihidroxi-8-metil-5-f(2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-4-il)amin0l-6-(trifluormetin-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
9,1 mg do composto do título são obtidos após reação e croma-tografia, descritas no exemplo 166.
IR(KBr): 2225 cm-1.
Exemplo 167
<formula>formula see original document page 175</formula>
(5a,6a,83)-5-(8-fluor-2-oxo-1.2-dihidroguinolin-5-ilamino)-1.6-dihidroxi-8-metil-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
5-{[(1a,2a,4p)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona (30,5 mg, 0,067mmol), descrita nos exemplos 83A e 83B, cianeto de sódio (6,54 mg, 0,13mmol) e brometo de níquel(l) (14,6 mg, 0,067 mmol) são colocados em 0,59ml de N-metilpirrolidona e reagidos no microondas de maneira usual, já des-crita várias vezes. Após o processamento e cromatografia, obtêm-se 16,5mg (55,2 %) do composto desejado.IR (diamante): 2225 cm"1.Exemplo 168
<formula>formula see original document page 176</formula>
(5a.6a.83)-5-f(8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-1.6-dihidroxi-8-metil-6-(trifluormetil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
5-{[(1a,2a,4P)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, descrita nos exem-plos 84A e 84B (21,4 mg,0,047 mmol), cianeto de sódio (4,6 mg, 0,094mmol) e brometo de níquel(l) (10,2 mg, 0,047 mmol) são colocados em 0,41ml de N-metilpirrolidona e reagidos no microondas sob uma pressão de 20bar e uma temperatura de 200°C. Após o processamento e cromatografia jávárias vezes descritas em condições idênticas, são isolados 15,4 mg (73,5%) do composto desejado.IR (diamante): 2230 cm'1.Exemplo 169
<formula>formula see original document page 176</formula>
5-(í(5S.gR8/?)-8-etil-1.6-dihidroxi-3-fluor-5-f(2-oxo-1.2-dihidroquinolin-5-il)aminol-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
20 mg (0,04 mmol) de 5-{[(5S,6fí,8f?)-2-cloro-8-etil-3-fluor-1,6-dihi-droxi-2,6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-il]amino}quinolin-2(1H)-ona, 4,2 mg (0,08 mmol) de cianeto de sódio e 9,3 mg (0,04 mmol) de bro-meto de níquel(ll) são irradiados em 1,4 ml de N-metil-2-pirrolidona com mi-croondas durante 20 minutos (CEM Discover®, temperatura máxima 200°C,energia 120 W, pressão máxima 20 bar). A mistura de reação é diluída comacetato de etila e água e vigorosamente agitada. As fases são separadas elavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio. Após secar sobresulfato de sódio e remover o solvente, a cromatografia preparatória de ca-mada fina em uma fase de amina (Merck NH2F254, acetato de etila / metano /trietilamina 15:3:1), fornece 7 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1H), 1.86 (m, 1H),1.98 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.41 (d,1H), 6.50 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).
Exemplo 170
<formula>formula see original document page 177</formula>
(5a.6a.8B)-8-etil-1.6-dihidroxi-3-fluor-5-[(8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroguinolin-5-ilamino)-6-(trifluormetil)-5.6,7.8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila
15 mg (0,03 mmol) de 5-{[(5S,6fl,Sfl)-2-cloro-8-etil-3-fluor-1,6-di-hidroxi-2-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-il]amino}-8-fluorquinolin-2(7H)-ona, 3.0 mg (0.06 mmol) de cianeto de sódio e 6,7 mg (0,03 mmol) debrometo de níquel(ll) são irradiados em 1 ml de N-metil-2-pirrolidona commicroondas durante 20 minutos (CEM Dicover®, temperatura máxima200°C, energia 120 W, pressão máxima 20 bar). A mistura de reação é diluí-da com acetato de etila e água e vigorosamente agitada. As fases são sepa-radas e lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio. Após se-car sobre sulfato de sódio e remover o solvente, a cromatografia preparatóriade camada fina em gel de sílica (acetato de etila) fornece 8 mg do produtodesejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1H), 1.86 (m, 1H),1.98 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.41 (d,1 Η), 6.50 (d, 1 Η), 6.66 (d, 1Η), 7.32 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).Exemplo 171
<formula>formula see original document page 178</formula>
5-(í( 1 a.2a.4a)-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona5-{[4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-7-
fluor-1H-quinolin-2-ona(670 mg, 1,49 mmol), preparada a partir de 4-(2-me-toxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal (sintetizado em analogia com oprocesso descrito no exemplo 91) e 5-amino-7-fluor-1H-quinolin-2-ona, édissolvido em 14,9 ml de diclorometano e a -50°C, adicionado às gotas a14,87 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Apósagitar por duas horas a -40°C, agitar por uma hora entre -40 e -20°C, agitarpor uma hora entre -20 e -10°C, agitar por uma hora entre -10°C e a tempe-ratura ambiente, agita-se por 18 horas à temperatura ambiente. A prepara-ção é vertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio egelo, diluída com 150 de acetato de etila e em seguida, vigorosamente agi-tada por 20 minutos. A fase do acetato de etila é separada e a fase aquosa éextraída mais uma vez com acetato de etila (100 ml). Os extratos orgânicoscombinados são lavados duas vezes com água (40 ml cada) e uma vez comsalmoura (40 ml), secados e o solvente é centrifugado. Após múltipla croma-tografia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol)obtêm-se 97,4 mg do composto do título e 178,4 mg do diastereômero epí-mero na posição 4 (caracterização no exemplo 172) (em cada caso comoracemato). Além disso, obtém-se uma fração levemente suja do compostodo título (118,6 mg).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD); δ = 1,09 (3H), 1,89 (1H), 2,02-2,13 (2H), 2,39(1 Η), 3,00 (1 Η), 5,07 (1H), 6,32-6,42 (3H), 6,55-6,73 (2H), 6,96 (1H), 8,13(1Η).
Exemplo 172
<formula>formula see original document page 179</formula>
5-{[1α,2α,4ß)-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)-7-fluor-1H-quinolin-2-ona
São isolados 178,4 mg do composto descrito no título, cuja pre-paração foi descrita no exemplo 171.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,93 (3H), 1,70 (1H), 1,92-2,05 (2H), 2,37(1H), 3,30 (1H, o sinal está praticamente abaixo do sinal do solvente, 4,99(1H), 6,22 (1H), 6,37 (IH)1 6,42 (1H), 6,69 (2H), 6,95 (1H), 8,12 (1H).
Exemplo 173
<formula>formula see original document page 179</formula>
5-{f(1α,2α,4ß)-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
5-{[4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona (290 mg, 0,66 mmol), preparada a partir de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal e 5-amino-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona de acordo com o processo de titanato, é dissolvida em 6,6 ml de diclo-rometano e a -50°C adicionada às gotas a 6,65 ml de uma solução 1M detribrometo de boro em diclorometano. Após a execução da reação descritano exemplo 172 (programa de temperatura) e processamento, o resíduo écromatografado várias vezes (flashmaster fase NH2, solvente de desenvol-vimento: diclorometano/metanol). Obtêm-se 37,8 mg (13,5 %) do compostodo título e 79,3 mg (28,3 %) do diastereômero epímero na posição 4 (carac-terização no exemplo 175) (em cada caso como racemato).
Exemplos 173A e 173B
<formula>formula see original document page 180</formula>
5-(Γ( 1R.2S.4R)-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronafta-len-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e
5-lí( 1S,2R.4S)-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-guinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 173 (69,5 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD 5 μ, solventede desenvolvimento hexano/etanol). Obtêm-se 13,9 mg (20 %) do enantiô-mero (-) ([a]D = -46,6°, MeOH) e 14,1 mg (20,3 %) do enantiômero (+) ([a]D =+46,9°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informação so-bre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 174
<formula>formula see original document page 180</formula>
5-(í( 1 a.2a.43)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
79,3 mg (28,3 %) do composto do título são obtidos através dareação descrita no exemplo 174.
Exemplos 174A e 174B
<formula>formula see original document page 180</formula>
5-{í(7fí.2S.4S)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -illamino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e
5-(r(7S.2R4fí)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 174 (67,4 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD 5 μ, solventede desenvolvimento hexano/etanol). Obtêm-se 33,1 mg (49,1 %) do enanti-ômero (+) ([a]D = +39,9°, MeOH) e 27,2 mg (40,4 %) do enantiômero (-) ([a]D= -48,7°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informaçãosobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 175
<formula>formula see original document page 181</formula>
5-([(1a.2a,4a)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-8-fluor-1H-quinolin-2-ona
5-{[4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona (455 mg, 1,04 mmol), preparada a partir de 4-(2-meto-xifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-pentanal e 5-amino-8-fluor-1H-quinolin-2-onade acordo com o processo de ácido acético glacial, é dissolvida em 10,4 mlde diclorometano e a -50°C, adicionada à gotas a 10,4 ml de uma solução detribrometo de boro 1M em diclorometano. Após a condução da reação des-crita no exemplo 172 (programa de temperatura) e processamento, o resíduoé cromatografado várias vezes (flashmaster fase NH2, solvente de desenvol-vimento: diclorometano/metanol). Obtêm-se 88,3 mg (20,1 %) do compostodo título e 223,1 mg (50,7 %) do diastereômero epímero na posição 4 (carac-terização no exemplo 177) (em cada caso como racemato).
Exemplos 175A e 175B
5-{[(1R,2S,4R)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-8-fluor-1H-quinolin-2-ona e
5-{[(1S,2R,4S)-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-8-fluor-1H-quinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 176 (71,8 mg) é separadoem seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD-H 5 μ, solven-te de desenvolvimento hexano/etanol). Obtêm-sè 35,5 mg (49,4 %) do enan-tiômero (-) ([q]d = -27,2°, MeOH) e35,6 mg (49,6 %) do enantiômero (+) ([a]D= +26,5°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma informaçãosobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 176
<formula>formula see original document page 182</formula>
5-{[(1a,2a,4B)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-guinolin-2-ona
223,1 mg (50,7 %) do composto do título são obtidos através dareação descrita no exemplo 176.
Exemplos 176A e 176B
5-{[(1R,2S,4S)-2.5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino)-8-fluor-1 H-auinolin-2-ona e
5-{[(1S,2R,4R)-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino)-8-fluor-1 H-auinolin-2-ona
O diastereômero descrito no exemplo 177 (192,7 mg) é separa-do em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD 5 μ, sol-vente de desenvolvimento hexano/etanol). Obtêm-se 97,9 mg (50,8 %) doenantiômero (+) ([a]D = +74,6°, MeOH) e 104,1 mg (54,1 %) do enantiômero(-) (Md = -78,6°, MeOH). Naturalmente, não pode ser dada nenhuma infor-mação sobre a estereoquímica absoluta.
Exemplo 177
<formula>formula see original document page 182</formula>
5-{[( 1a,2a,4a)-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetin-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino)-6-fluor-1H-quinolin-2-ona5-{[4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-6-
fluor-1H-quinolin-2-ona (271 mg, 0,6 mmol), preparada a partir de 4-(2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanal (sintetizado em analogia com o pro-cesso descrito no exemplo 91) e 5-amino-6-fluor-1H-quinolin-2-ona de acor-do com o método de titanato modificado (adição de ácido acético glacial edioxano), é dissolvida em 6 ml de diclorometano e a -50°C, adicionada àsgotas a 6 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano.Após agitar por duas horas a -40°C, agitar por uma hora entre -40 e -20°C,agitar por uma hora entre -20 e -10°C, agitar por uma hora entre -10°C e atemperatura ambiente, agita-se por 18 horas à temperatura ambiente. A pre-paração é vertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato desódio e gelo, diluída com 100 ml de acetato de etila e em seguida, vigorosa-mente agitada por 20 minutos. A fase de acetato de etila é separada e a faseaquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila (50 ml). Os extratosorgânicos combinados são lavados duas vezes com água (20 ml cada) euma vez com salmoura (20 ml), secados e o solvente é centrifugado. Apósmúltipla cromatografia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: dicloro-metano/metanol) obtêm-se 28,6 mg (10,9 %) do composto do título e 59,8mg (22,8 %) do diastereômero epímero na posição 4 (caracterização no e-xemplo 178) (em cada caso como racemato).
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (3H), 1,88 (1H), 2,05 (1H), 2,23(1 Η), 2,43 (1H), 5,18 (1 Η), 5,55 (1H), 6,19 (1 Η), 6,42 (IH)1 6,62-6,80 (2Η),6,85 (IH)1 6,99 (1Η), 7,28 (IH)1 8,19 (1Η), 9,44 (1Η), 11,65 (1Η).Exemplo 178
<formula>formula see original document page 183</formula>
5-(f(1a.2a.4B)-4-etil-2.5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -
inamino)-6-fluor-1H-guinolin-2-ona
Obtêm-se 59,8 mg (22,8 %) do composto do título (descrito noexemplo 177).
RMN-1H (400 MHz1CD3OD): δ = 0,89 (3H), 1,69 (1H), 1,82-1,99 (2H), 2,30(1H), 3,32 (1H, o sinal está praticamente abaixo do sinal do solvente), 5,30(1H), 6,49 (1H), 6,66-6,74 (2H), 7,02 (1H), 7,10 (1H), 7,25 (1H), 8,15 (1H).
Exemplo 179
<formula>formula see original document page 184</formula>
5-lf(1a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetra-hidronaftalen-1 -illaminoM H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 5-{[4-(3-fluor-4-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3-fluor-4-metil-2-meto-xifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona(676,4 mg, 1,46 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos corres-pondentes e 5-amino-1H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 7 ml de diclorome-tano e a -40°C é adicionada às gotas a 7,3 ml de uma solução 1M de tribro-meto de boro em diclorometano. Após agitar por três horas a -40°C, permite-se à reação alcançar lentamente a temperatura ambiente. Após a agitaçãodurante a noite à temperatura ambiente, a preparação é vertida em uma mis-tura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo e extraída três ve-zes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secados e o solvente é centrifugado. Após dupla cromatogra-fia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol) esubsequente HPLC (XBridge C18, 5 μ, solvente de desenvolvimento: á-gua/acetonitrila) obtêm-se 23,1 mg (7,1 %) do composto do título (contémainda 11 % de um derivado de dimetila) e 30,1 mg (9,2 %) do diastereômeroepímero na posição 4 (caracterização no exemplo 180) (em cada caso comoracemato).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 1,08 (3H), 1,90 (1H), 1,98-2,13 (5H), 2,35(1 Η), 2,98 (1 Η), 5,02 (1Η), 6,45 (1Η), 6,50-6,70 (3Η), 7,34 (1Η), 8,19 (1Η).Exemplo 180
<formula>formula see original document page 185</formula>
5-([(1a.2a.43)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-1 H-quinolin-2-ona
30,1 mg (9,2 %) do composto do título são obtidos da reaçãodescrita no exemplo 180.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1,71 (1H), 1,89-2,00 (2H), 2,08(1 Η), 2,32 (1H), 3,30 (1H, o sinal está praticamente abaixo do sinal do sol-vente), 4,93 (1H), 6,40-6,50 (2H), 6,56 (1H), 6,65 (1H), 7,32 (1H), 8,18 (1H).
Exemplo 181
<formula>formula see original document page 185</formula>
5-lí( 1 a.2a.4a)-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 5-{[4-(3-fluor-4-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3-fluor-4-metil -2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona (307,5 mg, 0,64 mmol), preparada a partir da mistura dos al-deídos correspondentes e 5-amino-7-fluor-1H-quinolin-2-ona, é dissolvidaem 4 ml de diclorometano e a -40°C é adicionada às gotas a 6,4 ml de umasolução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por trêshoras a -40°C, permite-se à reação alcançar lentamente a temperatura am-biente. Após a agitação durante a noite à temperatura ambiente, a prepara-ção é vertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio egelo e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos com-binados são lavados com salmoura, secados e o solvente é centrifugado.Após dupla cromatografia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclo-rometano/metanol) e subsequente HPLC (XBridge C18, 5 μ, solvente de de-senvolvimento: água/acetonitrila) obtêm-se 20 mg (13,4 %) do composto dotítulo (contém ainda um diastereômero do composto dimetila) e 38,3 mg(25,7 %) do diastereômero epímero na posição 4 (contém ainda um diaste-reômero do composto dimetila; caracterização no exemplo 182) (em cadacaso como racemato).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,12 (3H), 1,93 (1H), 2,05-2,20 (5H), 2,39(1 Η), 3,04 (1 Η), 5,05 (1H), 6,38-6,51 (3H), 6,61 (1H), 8,18 (1H).Exemplo 182
<formula>formula see original document page 186</formula>
5-(Γ( 1 g.2a.43)-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 -il1amino)-7-fluor-1 H-auinolin-2-ona
38,3 mg (25,7 %) do composto do título são obtidos da reaçãodescrita no exemplo 181.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1,79 (1H), 1,95-2,05 (2H), 2,18(3H), 2,40 (1H), 3,32 (1H, o sina está praticamente abaixo do sinal do sol-vente), 4,99 (1H), 6,29 (1H), 6,42 (1H), 6,48 (1H), 6,60 (1H), 8,19(1 H).
Exemplo 183
<formula>formula see original document page 186</formula>
5-(f(1a.2a.4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 5-{[4-(3-fluor-4-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(tri-fluormetil)hexiliden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3-fluor-4-metil -2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona (867,4 mg, 1,8 mmol), preparada a partir da mistura dos alde-ídos correspondentes e 5-amino-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 9ml de diclorometano e a -40°C é adicionada às gotas a 18 ml de uma solu-ção 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por três horas a-40°C, permite-se à reação alcançar lentamente a temperatura ambiente.Após a agitação durante a noite à temperatura ambiente, a preparação évertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e geloe extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combina-dos são lavados com salmoura, secados e o solvente é centrifugado. Apóscromatografia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometa-no/metanol) e subsequente HPLC (XBridge C18, 5 μ, solvente de desenvol-vimento: água/acetonitrila) obtêm-se 10,7 mg (2,5 %) do composto do título e18,8 mg (4,5 %) do diastereômero epímero na posição 4 (caracterização noexemplo 184) (em cada caso como racemato).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,12 (3H), 1,93 (1H), 2,05-2,19 (5H), 2,39(1 Η), 3,04 (1 Η), 5,00 (1 Η), 6,51 -6,68 (3Η), 7,25 (1 Η), 8,21 (1 Η).Exemplo 184
5-([(1a.2a.4B)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
18,8 mg (4,2 %) do composto do título são obtidos da reaçãodescrita no exemplo 183.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1,78 (1H), 1,93-2,05 (2H), 2,12(3Η), 2,39 (1 Η), 3,32 (1Η, ο sinal está praticamente abaixo do sinal do sol-vente), 4,95 (1H), 6,40 (1H), 6,53-6,65 (2H), 7,22 (1H), 8,20 (1H).Exemplo 185
<formula>formula see original document page 188</formula>
5-(f(1a.2a.4a)-4-etil-6-fluor-2.5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -il1amino)-2H-quinolin-1 -ona
Uma mistura de 5-{[4-(3-fluor-4-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}-2H-quinolin-1 -ona e 5-{[4-(3-fluor-4-metil-2-meto-xifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-2H-quinolin-1-ona(845,2 mg, 1,84 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos corres-pondentes e 5-amino-2H-quinolin-1-ona, é dissolvida em 9 ml de diclorome-tano e a -40°C é adicionada às gotas a 9,1 ml de uma solução 1M de tribro-meto de boro em diclorometano. Após agitar por três horas a -40°C, permite-se à reação alcançar lentamente a temperatura ambiente. Após a agitaçãodurante a noite à temperatura ambiente, a preparação é vertida em uma mis-tura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo e extraída três ve-zes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secados e o solvente é centrifugado. Após cromatografia (fla-shmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol) e subse-quente HPLC (XBridge C18, 5 μ, solvente de desenvolvimento: água/ aceto-nitrila) obtêm-se 66,5 mg (16,2 %) do composto do título e 51,4 mg (12,5 %)do composto epímero na posição 4 (caracterização no exemplo 186) (emcada caso como racemato).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ = 1,06 (3H), 1,90 (1H), 1,99-2,11 (5H), 2,36(1 Η), 3,01 (1 Η), 5,00 (1H), 6,54 (1H), 6,78 (1H), 7,06-7,13 (2H), 7,35 (1H),7,68(1 Η).Exemplo 186
<formula>formula see original document page 189</formula>
5-(Γ( 1 a.2a.4B)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -inamino)-2H-quinolin-1 -ona
51,4 mg (12,5 %) do composto do título são obtidos da reaçãodescrita no exemplo 185.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1,72 (1H), 1,89-2,00 (2H), 2,07(3H), 2,32 (1 Η), 3,31 (1H), 4,93 (1H), 6,56 (1H), 6,81 (1H), 6,88 (1H), 7,13(1 Η), 7,32(1 Η), 7,62(1 Η).Exemplo 187
<formula>formula see original document page 189</formula>
(5a.6a,83)-8-etil-2-fluor-3-metil-5-r(2-metilguinazolin-5-il)amino1-6-(trifluorme-til)-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
A mistura de 1,1,1-trifluor-2-[(2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-]-4-(4-(3-fluor-4-metil-2-metoxifenil)-hexan-2-ol e 1,1,1 -trifluor-3-metil-2-[(2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil-]-4-(3-fluor-4-metil-2-metoxifenil)-pentan-2-ol(536,4 mg, 1,16 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos corres-pondentes e 5-amino-2-metilquinazolina, é dissolvida em 7 ml de diclorome-tano e a -40°C, adicionada às gotas a 11,6 ml de uma solução 1 M de tri-brometo de boro em diclorometano. Após agitar por três horas a -40°C, per-mite-se à reação alcançar lentamente a temperatura ambiente. Após a agita-ção durante a noite à temperatura ambiente, a preparação é vertida em umamistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e gelo e extraída trêsvezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secados e o solvente é centrifugado. Após múltipla cromato-grafia (flashmaster, solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol)obtêm-se 4,1 mg (1,6 %) do composto do título como racemato (sujo com ocomposto de dimetila correspondente).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1,80 (1H), 1,95-2,10 (2H), 2,11(3H), 2,42 (1 Η), 2,83 (3H), 3,39 (1H, o sinal está praticamente abaixo do si-nal do solvente), 5,15 (1H), 6,62 (1H), 6,81 (1H), 7,20 (1H), 7,80 (1H), 9,62(1H).
Exemplo 188
<formula>formula see original document page 190</formula>
5S.6R8/?)-8-etil-2,3-difluor-5-f(2-metil-1-oxoauinolin-5-il)amino1-6-(trifluor-metil)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
A 91 mg (0,2 mmol) de (5S,6R,8R)-8-etil-2,3-difluor-5-[(2-metil-quinolin-5-il)amino}-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol em 20ml de diclorometano acrescentam-se 85 mg (0,49 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico. Agita-se por duas horas à temperatura ambiente e a-crescenta-se solução saturada de NaHCO3. Após 15 minutos mistura-secom água, extrai-se várias vezes com diclorometano, lava-se com soluçãosaturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se osolvente no vácuo. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / ace-tato de etila 0-100 %, depois acetato de etila / acetona 25 %) fornece 51 mgdo produto desejado.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.73 (ddq, 1H), 1.96 (m, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).Exemplo 189
<formula>formula see original document page 191</formula>
5-(f( 1 a.2a.4a)-4-etil-2.5-dihidroxi-6,7-dimetil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 -illamino)-1 H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 5-{[4-(3,4-dimetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(triflu-ormetil)hexiliden]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3,4-dimetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-1H-quinolin-2-ona (543,5mg, 1,18 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos correspondentese 5-amino-1H-quinolin-2-ona, é dissolvida em 7 ml de diclorometano e a -40°C é adicionada às gotas a 11,8 ml de uma solução 1M de tribrometo deboro em diclorometano. Após agitar por três horas a -40°C, permite-se à re-ação alcançar lentamente a temperatura ambiente. Após a agitação durantea noite à temperatura ambiente, a preparação é vertida em uma mistura desolução saturada de bicarbonato de sódio e gelo (200 ml). Após adicionar150 ml de acetato de etila, agita-se vigorosamente. A fase orgânica é sepa-rada e a fase aquosa é extraída mais duas vezes com acetato de etila. Osextratos orgânicos combinados são lavados com 100 ml de salmoura, seca-dos e o solvente é centrifugado. Após múltipla cromatografia (flashmaster,solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol) e subsequente HPLC(XBridge C18, 5 μ, solvente de desenvolvimento: água/acetonitrila) são iso-lados 7,6 mg (1,5 %) do composto do título. Do mesmo modo, são obtidos20 mg (3,8 %) do composto epímero na posição 4 (caracterização no exem-plo 190) (em cada caso como racemato).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 1,02 (3H), 1,82-2,14 (9H), 2,25 (1H), 2,95(1 Η), 5,12 (1H), 5,92 (1H), 6,05 (1H), 6,38 (1H), 6,45-6,61 (3H), 7,23 (1H),8,12 (1H), 8,22 (1H), 11,54 (1H).Exemplo 190
<formula>formula see original document page 192</formula>
5-(Γ(1α,2α.4β)-2,5-dihidroxi-6.7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1-il]amino}-1H-quinolin-2-ona
20 mg (3,8 %) do composto do título são obtidos a partir da rea-ção descrita no exemplo 189.
RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 0,82 (3H), 1,52 (1H), 1,69-1,91 (2H),1,95-2,10 (6H), 2,18 (1H), 3,19 (1H), 4,98 (1H), 5,85 (1H), 6,05 (1H), 6,30-6,41 (2H), 6,48 (1H), 6,52 (1H), 7,19 (1H), 8,04 (1H), 8,12 (1H), 11,53 (1 Η).
Exemplo 191
<formula>formula see original document page 192</formula>
5-{[( 1 a.2a,4a)-2.5-dihidroxi-6,7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-8-fluor-1H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 5-{[4-(3,4-dimetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(tri-fluormetil)hexiliden]amirio}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona e 5-{[4-(3,4-dimetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona (703,5 mg, 1,47 mmol), preparada a partir da mistura dos al-deídos correspondentes e 5-amino-8-fluor-1H-quinolin-2-ona, é dissolvidaem 8 ml de diclorometano e a -40°C é adicionada às gotas a 14,7 ml de umasolução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitar por trêshoras a -40°C, permite-se à reação alcançar lentamente a temperatura am-biente. Após a agitação durante a noite à temperatura ambiente, a prepara-ção é vertida em uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio egelo (250 ml). Após adicionar 200 ml de acetato de etila, agita-se vigorosa-mente. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais duasvezes com acetato de etila (200 ml cada). Os extratos orgânicos combinadossão lavados com 100 ml de salmoura, secados e o solvente é centrifugado.
Após múltipla cromatografia (flashmaster, diversas fases, solvente de de-senvolvimento: diclorometano/metanol) e subsequente HPLC (XBridge C18,5 μ, solvente de desenvolvimento: água/acetonitrila) são isolados 18,7 mg(2,7 %) do composto do título.São obtidos, também, 39,6 mg (5,8 %) docomposto epímero na posição 4 (caracterização no exemplo 193) (em cadacaso como racemato).
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (3H), 1,80-2,18 (9H), 2,22 (1H),2,94 (1 Η), 5,08 (1H), 5,89 (1 Η), 5,92 (1H), 6,40-6,50 (2H), 6,53 (1H), 7,20(1H), 8,13(1 Η), 8,25(1 Η), 11,45(1 Η).
Exemplo 192
<formula>formula see original document page 193</formula>
5-{[( 1 a.2a.4B)-2,5-dihidroxi-6.7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -il1amino)-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona
39,6 mg (5,8 %) do composto do título são obtidos a partir dareação descrita no exemplo 191.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1,68 (1H), 1,80-2,00 (2H), 2,03-2,16 (6H), 2,30 (1H), 3,30 (1H, o sinal está praticamente abaixo do sinal dosolvente), 4,89 (1H), 6,32 (1H), 6,52 (1H), 6,61 (1H), 7,18 (1H), 8,19 (1H).Exemplo 193
<formula>formula see original document page 194</formula>
5-(ί( 1 a.2a.4a)-2,5-dihidroxi-6.7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -inamino)-2H-guinolin-1 -ona
Uma mistura de 5-{[4-(3,4-dimetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(tri-fluormetil)hexiliden]amino}-2H-quinolin-1-ona e 5-{[4-(3,4-dimetil-2-metoxife-nil)-2-hidroxi-3-metil-2-(trifluormetil)pentiliden]amino}-2H-quinolin-1 -ona (1,08mg, 2,35 mmol), preparada a partir da mistura dos aldeídos correspondentese 5-amino-2H-quinolin-1-ona, é dissolvida em 13 ml de diclorometano e a -40°C é adicionada às gotas a 23,5 ml de uma solução 1M de tribrometo deboro em diclorometano. Após agitar por três horas a -40°C, permite-se à re-ação alcançar lentamente a temperatura ambiente. Após a agitação durantea noite à temperatura ambiente, a preparação é vertida em uma mistura desolução saturada de bicarbonato de sódio e gelo (350 ml). A mistura é extra-ída três vezes com acetato de etila (250 ml cada). Os extratos orgânicoscombinados são lavados com 200 ml de salmoura, secados e o solvente écentrifugado. Após múltipla cromatografia (flashmaster, diversas fases, sol-vente de desenvolvimento: diclorometano/metanol) e subsequente HPLC(XBridge C18, 5 μ, solvente de desenvolvimento: água/acetonitrila) são iso-lados 22,4 mg (2,1 %) do composto do título. Do mesmo modo, são obtidos,23,2 mg (2,2 %) do composto epímero na posição 4 (caracterização no e-xemplo 195) (em cada caso como racemato).
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD): δ = 1,08 (3H), 1,82-2,18 (9H), 2,38 (1H), 3,02(1H), 5,00 (1 Η), 6,59 (1H), 6,78 (1H), 7,07-7,14 (2H), 7,36 (1H), 7,68 (1H).Exemplo 194
<formula>formula see original document page 195</formula>
5-{[1α,2α,4ß)-2,5-dihidroxi-6,7-dÍmetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-1 -inamino)-2H-quinolin-1 -ona
23,2 mg (2,2 %) do composto do título são obtidos a partir dareação descrita no exemplo 193.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1,75 (1H), 1,89-2,19 (8H), 2,37(1H), 3,38 (1 Η, o sinal está praticamente abaixo do sinal do solvente), 5,01(1H), 6,68 (1H), 6,85-6,95 (2H), 7,19 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
Exemplo 195
<formula>formula see original document page 195</formula>
5-{[(5S,6R,8R)-2-cloro-8-etil-1.6-dihidroxi-3-fluor-2-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-illamino)quinolin-2(1H)-ona
4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hA 20 g (122,7 mmol) de 2,3-diclorofenol em 122 ml de diclorome-tano e 13,8 ml de piridina, gotejam-se 11,3 ml (128 mmol) de cloreto de áci-do propiônico a O0C. A mistura é agitada por 16 horas e são acrescentados100 ml de um ácido clorídrico 2 M. Extrai-se com diclorometano e lava-secom água. Após secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente no vácuo,obtêm-se 25,2 g de éster 2,3-diclorofenílico de ácido propiônico. 25,2 g(115,2 mmol) de éster 2,3-diclorofenílico de ácido propiônico em 12 ml de1,2-diclorobenzeno são gotejados a 15,4 g (115,2 mmol) de tricloreto de a-lumínio em 12 ml de 1,2-diclorobenzeno e em seguida, a mistura é agitadapor 5 horas a 100°C. Deixa-se resfriar, dilui-se com diclorometano e verte-secuidadosamente em uma mistura de ácido clorídrico 2 M e gelo. As fasessão separadas, extraídas com diclorometano, lavadas com água e soluçãosaturada de cloreto de sódio e secadas sobre sulfato de sódio. O produtobruto é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / a-cetato de etila 10-25 %) e obtêm-se 22,1 g de 1-(3,4-dicloro-2-hidroxifenil)propan-1-ol. 22,1 g (101 mmol) de 1-(3,4-dicloro-2-hidroxifenil)propan-1-ona são dissolvidos em 150 ml de acetona e acrescentados 25,9 g(187 mmol) de carbonato de potássio e 11,4 ml (183 mmol) de iodeto de me-tila. A mistura é fervida por 16 horas ao refluxo e em seguida, o solvente éremovido em grande parte. O resíduo é vertido em solução saturada de clo-reto de sódio e extraído com éter dietílico. Este é secado sobre sulfato desódio e após remover o solvente no vácuo, obtêm-se 23,2 g de 1 -(3,4-dicloro-2-metoxifenil)propan-1-ona. 29 g (444 mmol) de pó de zinco e 0,68 g(2,5 mmol) de cloreto de chumbo(ll) são suspensos em 296 ml de THF e aO0C são acrescentados 27,8 ml (174 mmol) de dibromometano. Agita-se pormais 30 minutos à temperatura ambiente e a O0C gotejam-se 49 ml (49mmol) de uma solução de cloreto de titânio(IV) 1 M em diclorometano. Obanho de resfriamento é removido e após uma hora a mistura de reação énovamente resfriada a O0C. Por gotejamento, são acrescentados 11,5 g (49mmol) de 1-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)propan-1-ona em 65 ml de THF. Agita-se por mais uma hora à temperatura ambiente. Dilui-se com éter dietílico ecoloca-se a mistura de reação cuidadosamente em uma mistura de ácidoclorídrico 4 M e gelo, sendo que a temperatura não ultrapassa 5°C. Sepa-ram-se as fases, extrai-se com éter dietílico, lava-se com água e soluçãosaturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se osolvente. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em gel desílica (hexano / acetato de etila 0-30 %) e obtêm-se 5,8 g de 2,3-dicloro-6-(1-metilenopropil)anisol.RMN-1H (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.18 (d, 1H).
A 5,8 g (25 mmol) de 2,3-dicloro-6-(1-metilenopropil)anisol, 6,6ml (50 mmol) de etiltrifluorpiruvato e 12 g de peneira molecular gotejam-se a0°C durante 30 minutos, 652 mg (0,75 mmol) de [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihidro-4-terc-butiloxazolin-2-i)propano)(H20)2]((SbF6)2, em 32 ml de diclo-rometano. A mistura de reação é agitada por 16 horas a O0C e a mistura dereação é purificada por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica(hexano / acetato de etila 10-20 %). Obtêm-se 7,23 g de éster etílico de áci-do (R)-4-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóicocomo mistura E/Z com um excesso de enantiômero maior do que 80 %. 383mg (0,37 mmol) de (S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2 e 130 mg (0,35 mmol) de [Rh(nbd)2]BF4 são dissolvidos, sob argô-nio, em 25 ml de 2,2,2-trifluoretanol desgaseificado e agitados por 10 minu-tos. A solução do catalisador preparada dessa maneira e uma solução de3,5 g (26 mmol) de éster etílico de ácido (2R,4E/Z)-4-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hex-4-enóico em 115 ml de 2,2,2-trifluoretanol desgaseificado são transferidos, sob argônio, para um autocla-ve de aço e durante 20 horas a 80°C expostos a uma pressão de hidrogêniode 80 bar. Após o resfriamento, a mistura de reação é concentrada e purifi-cada por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetatode etila 10-30 %). Obtêm-se 3,0 g de éster etílico de ácido 4-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanóico. 1,0 g (2,5 mmol) de ésteretílico de ácido 4-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)-hexanóico são resfriados a -20°C em 26 ml de éter dietílico e durante 10 mi-nutos são solidamente acrescentados 188 mg (5,0 mmol) de hidreto de Ii-tioalumínio em porções. Agita-se por uma hora, sendo que a mistura de rea-ção se aquece a -5°C, acrescentam-se 2 ml de acetato de etila e verte-seem solução saturada de cloreto de amônio e gelo. As fases são separadas eextraídas várias vezes com éter dietílico. Lava-se com solução saturada decloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente novácuo e dessa maneira, obtêm-se, após cromatografia de coluna em gel desílica (hexano / acetato de etila 0-30 %), 370 mg de (2f?,4f?)-4-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 0.80 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.32 (dd,1 Η), 2.52 (dd, 1Η), 3.07 (m,1H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 9.04(s, 1H).
Em mistura com (2R,4R)-4-(3/4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal.
300 mg (0,88 mmol) de (2fí,^fí)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal e 140 mg (0,88 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona são dissolvidos em 19 ml de tolueno e acrescentados 0,55 ml(1,75 mmol) de ferc-butilato de titânio e 0,1 ml de ácido acético. A mistura dereação é aquecida por 2 horas a 100°C, depois de resfriada é vertida emágua e vigorosamente agitada. A suspensão é filtrada através de celite, sen-do profundamente lavado com acetato de etila. Separam-se as fases do fil-trado extrai-se novamente com acetato de etila. Lava-se com solução satu-rada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, remove-se o sol-vente no vácuo e obtêm-se 539 mg de (5-{[(2R,4R)-4-(3-cloro-4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona co-mo produto bruto. A imina é dissolvida em 44 ml de CH2CI2 e resfriada a -30°C. 8,9 ml (8,9 mmol) de uma solução de BBR3 1M em diclorometano sãolentamente acrescentados por gotejamento durante 15 minutos e durante 22horas aquecidos à temperatura ambiente. A solução de reação é vertida emuma mistura de solução saturada de NaHCO3 e gelo. Extrai-se várias vezescom acetato de etila, lava-se com solução saturada de NaCI e seca-se sobreNa2SO4. Purificação cromatográfica em gel de sílica (hexano / acetato deetila 0-100 %) fornece 134 mg do composto do título.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1H), 1.19 (ddq, 1H),1.99 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.50 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).
Exemplo 196
<formula>formula see original document page 198</formula>5-(r(5S,6fí,afí)-3-cloro-8-etil-1.6-dihidroxi-2-6-(trifluormetil)-5.6,7.8-tetra-hidronaftalen-5-inamino)-7-fluorquinolin-2( 1 HVona
RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.95 (d, 1H),1.96 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.25 (d,1H), 6.39 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).Exemplo 197
(5S.gÍR.gff)-2.3-dicloro-8-etil-5-r(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amlno1-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
<formula>formula see original document page 199</formula>
(2/?,4/?)-4-(3,4-dicloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluormetil)hexanal, 183mg (1,03 mmol) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina e 0,58 ml (1,86 mmol)de terc-butilato de titânio são reagidos para 5-{[(2f?,4f?)-4-(4-fluor-2-metoxi-
3-metilfenil)-1 -[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluormetil)hexan-2-ol.460 mg de imina bruta são ciclizados de maneira análoga ao exemplo 130, a-30°C, com 7,6 ml (7,6 mmol) de solução de tribrometo de boro 1 M para oproduto desejado. Cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / aceta-to de etila 0-65 %) fornece 135 mg do produto desejado.
RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 0.94 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1H), 1.99 (dd, 1H),2.00 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d,1H), 6.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).Exemplo 198
<formula>formula see original document page 199</formula>
É isolada como produto adicional além do exemplo 195.
De maneira análoga ao exemplo 195, 300 mg (0,93 mmol) de(SS.gfí.g^^-cloro-S-etil-S-f^-fluor^-metilquinazolin-S-iDaminol-e-(trifluormetil)-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
É isolado como produto adicional além do exemplo 197.RMN-1H (300 MHz1 CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.72 (ddq, 1H), 2.00 (dd, 1H),2.01 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 (d,1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H).
Exemplo 199
<formula>formula see original document page 200</formula>
(5S.g/?.8fí)-3-cloro-8-etil-5-[(7-fluor-2-metilauinazolin-5-il)amino1-6-(trifluor-metil)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.6-diol
É isolado como produto adicional além do exemplo 197.RMN-1H (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.97 (dd, 1H),1.99 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s,1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).

Claims (18)

1. Estereoisômeros da fórmula geral (Ia)na qual<formula>formula see original document page 201</formula>R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um átomode hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10)-alquila eventualmente substituído, um grupo (CrCi0)-alcóxi eventualmentesubstituído, um grupo (Ci-Cio)-alquiltio, um grupo (CrC5)-perfluoralquila, umgrupo ciano, um grupo nitro,ou R1 e R2 juntos representam um grupo selecionado dos grupos-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2W-, -NH-(CH2)n+1-, -N(CrC3-alquil)-(CH2)n+r, -NH-N=CH-,em que η é 1 ou 2 e os átomos de oxigênio e/ou átomos de car-bono e/ou átomos de nitrogênio em posição terminal estão ligados com áto-mos de carbono de anel diretamente adjacentes,ou NR8R9,em que R8 e R9 independentes uns dos outros, podem ser CrC5-alquila ou (CO)-Ci-C5-alquila,R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, umátomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (CrCio)-alquila eventual-mente substituído, um grupo (Ci-Ci0)-alcóxi, um grupo (CrCio)-alquiltio, umgrupo (CrC5)-perfluoralquila,R4 representa um grupo (CrCi0)-alquila eventualmente substitu-ído por 1-3 grupos hidróxi, 1-3 grupos (CrC5)-alcóxi, um grupo (C3-C7)-cicloalquila eventualmente substituído, um grupo heterociclila eventualmentesubstituído, um grupo arila eventualmente substituído, um grupo heteroarilamono- ou bicíclico contendo eventualmente 1-4 átomos de nitrogênio e/ou 1-2 átomos de oxigênio e/ou 1-2 átomos de enxofre e/ou 1-2 grupos ceto, e-ventualmente independente um do outro, substituído por um ou mais gruposselecionados de grupos (Ci-C5)-alquila (que podem ser eventualmente subs-tituídos por 1-3 grupos hidróxi ou 1-3 grupos COOR13, grupos (CrC5)-alcóxi,átomos de halogênio, grupos hidróxi, grupos NR8R91 grupos exometileno,oxigênio, sendo que este grupo pode estar ligado à amina do sistema tetra-hidronaftaleno através de uma posição desejada e ser eventualmente hidro-genado em uma ou mais posições,R5 representa um grupo (CrCi0)-alquila ou um grupo (CrCi0)-alquila eventualmente parcial ou inteiramente fluorado, um grupo (C3-C7)-cicloalquila, um grupo (Ci-C8Jalquil(C3-C7)CiCloaIquiIa1 um grupo (C2-C8) al-quenila(C3-C7)cicloalquila, um grupo heterociclila, um grupo (CrC8)alquil-heterociclila, grupo (C2-C8)-alquenila-heterociclila, um grupo arila, um grupo(CrC8)alquilarila, um grupo (C2-C8)alquenilarila, grupos (C2-C8JaIquiniIariIa,representa um grupo heteroarila mono- ou bicíclico contendo 1-3átomos de nitrogênio e/ou 1-2 átomos de oxigênio e/ou 1-2 átomõs"de enxo-fre, eventualmente substituído por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos (CrC5)-alquila, 1-2 grupos (CrCõJ-alcóxi, 1-3 átomos de halogênio, 1-2 grupos exo-metileno, um grupo (CrC8)alquil-heteroarila ou um grupo (C2-C8)alquenil-heteroarila, um grupo (C2-C8)alquinil-heteroarila, sendo que esses grupospodem estar ligados com o sistema tetrahidronaftaleno através de uma posi-ção desejada e podem ser eventualmente hidrogenados em uma ou maisposições,R6 representa um grupo metila, etila, propila, isopropila ou etile-no com exceção de 6-fluor-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4-etil-2-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol,bem como os sais dos estereoisômeros da fórmula geral Ia comânions fisiologicamente toleráveis.
2. Estereoisômeros de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zados pelo fato de que o corpo básico 1 -amino-(1,2,3,4)-tetrahidronaftalen-2-ol tem a configuração (1S,2R,4R) ou (1S,2R,4S).
3. Estereoisômeros de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizados pelo fato de que no anel aromático do sistema tetrahidronaftalenoeles portam substituintes como R1 e R2, que, independentes uns dos outros,são selecionados do grupo C1-C5-alquila, C1-C5-alcóxi, COOR13, NR8R9, C1-C5-perfluoralquila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro e independentes destes,portam como R3 substituintes, que são selecionados do grupo átomo de hi-drogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, umgrupo (C1-C3)-alquila eventualmente substituído, um grupo (C1-C3)-alcóxi,um grupo (C1-C3)-alquiltio, um grupo (C1-C3)-perfluoralquila.
4. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de 1-3, caracterizados pelo fato de que R4 representa um radical heterocíclico,que por seu lado, é substituído por hidróxi, átomos de halogênio, especial-mente flúor e cloro, grupos (C1-C5)-alquila (que podem ser eventualmentesubstituídos por si mesmos por grupos hidróxi, grupos (C1-C5)-alcóxi ou gru-pos COOR13, em que R13 representa hidrogênio ou (C1-C5)-alquila), especi-almente metila, grupos (C2-C5)-alquenila, grupos (C1-C5)-alquila inteira ouparcialmente fluorados, especialmente CF3, CFH2 ou C2F5, grupos (C1-C5)-alcóxi, especialmente metóxi e etóxi, grupos NR8R9, especialmente NH2,N(CH3)2 ou NH(CH3), grupos ciano, bem como grupos ceto, que são forma-dos com um átomo de carbono de um anel do grupo heteroarila e oxigênio,que forma um N-óxido com um átomo de nitrogênio do anel eventualmentepresente.
5. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de 1-4, caracterizados pelo fato de que R4 representa um radical heterocíclico,que por seu lado é substituído por flúor, cloro, OH, CH3, CF3, CFH2, ou C2F5,OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 e NH(CH3), ciano, ceto, oxigênio.
6. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de 1-5, caracterizados pelo fato de que R5 representa um grupo (C1-C3)-alquila ouum grupo (C1-C3)-alquila eventualmente parcial ou inteiramente fluorado.
7. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de 1-6, caracterizados pelo fato de que os compostos da fórmula Ia estão presen-tes na forma de sais com ânions fisiologicamente toleráveis, isto é, na formado cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartarato,benzoato, mesilato, citrato ou succinato.
8. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de 1--7, caracterizados pelo fato de queI) os radicais R1, R2 e R3 independentes uns dos outros, são se-lecionados de-OH, CrC4-alcóxi, halogênio, H,II) o radical R4 é selecionado deum grupo quinolina, quinazolina ou ftalazina, que é substituídozero até duas vezes com metila ou etila, bem como é substituído zero atéduas vezes com flúor,III) o radical R5 representa um grupo CrC3-alquila eventualmen-te parcial ou inteiramente fluorado eIV) o radical R6 é selecionado de CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH(CH3)2 oder -CH=CH2.
9. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de 1--8, caracterizados pelo fato de queI) os radicais R11 R2 e R3 independentes uns dos outros, são se-lecionados de-OH1 O-CH3, Cl1 F, H,II) o radical R4 é selecionado de-2-metilquinolin-5-ila-2-metilquinazolin-5-ila-2-etilquinazolin-5-ila-7-fluor-2-metilquinazolin-5-ila-8-fluor-2-metilquinazolin-5-ila-7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-ilaquinolin-2(1 H)-on-5-ila-8-fluorquinolin-2(1 H)-on-5-ilaisocromen-1 -οη-5-ila-2-metil-ftalazin-1-on-5-ilaisoquinolin-2(1 H)-on-5-ilaIII) o radical R5 representa -CF3IV) o radical R6 é selecionado de CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3,ou -CH=CH2.
10. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de-1-9, caracterizados pelo fato de que os compostos enantiômeros estão pre-sentes na configuração 1α, 2a, 4β do corpo básico 1-amino-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalen-2-ol.
11. Estereoisômeros de acordo com uma das reivindicações de-1-10, a saber,(5a,6a,8P)-2-fluor-8-metil-5-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(+)-(5a,6a,8P)-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(-)-(5a,6a,8P)-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8P)-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8P)-5-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-fluor-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8p)-2-fluor-8-metil-5-[-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[(5α,6α,8β)-1,6-dihidroxi-2-fluor-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-8-fluor-5-{[(1a,2a,43)-6-fluor-2-hidroxi-5-metoxi-4-metil-2-(trifluormetil)--1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-quinolin-2(1 H)-ona(+)-5-{[(1 a,2a,4p)-6-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona(-)-5-{[(1 a,2a,4p)-6-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1a,2a,4p)-6-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona(5a,6a,8a)-2-fluor-8-metil-5-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8α)-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8α)-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8α)-5-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-fluor-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-1 -metoxi-1 -metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-1-metoxi-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-5-[(7,8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-fluor-8-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahhidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-[(-2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahhidronaftalen-1,6-diol(+)-5-{[(1α,2α,4ß)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-amino}-quinolin-2(1 H)-ona(-)-5-{[(1α,2α,4ß)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-amino}-quinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1α,2α,4ß)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-amino}-8-fluorquinolin-2(1 /-/)-ona(5α,6α,8α)-3-cloro-2-fluor-8-metil-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8α)-8-metil-5-[-2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8ß)-8-metil-5-[-2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8P)-8-metil-5-[-2-metilquinolin-5-il)amino^tetrahidronaftalen-1,6-diol(õa.ea.epJ-e-metil-õ-f^-metilquinolin-S-iOaminol-e-ítrifluormetiO-õ.ey.e-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5α,6α,8β)-8-βίιΊ-5-[2-πβίϊΙςυϊη3Ζ0ΐΐη-5-ίΙ)3ΓΤΐίη0]-6-(ίΝίΙυ0ΓΓΤιβίϊΙ)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(+)-(5a,6a,8p)-8-etil-2-fluor-5-[2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(-)-(5a,6a,8P)-8-etil-2-fluor-5-[2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S,6f?,Sfí)-8-etil-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5f?,6S,5S)-8-etil-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(+)-(5a,6a,8p)-8-etil-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(-)-(5a,6a,8P)-8-etil-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8p)-5-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-etil-2-fluor-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[(1a,2a,4p)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-quinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1a,2a,4p)-4-etil-6-fluor-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona(+)-5-{[(1 a,2a,4p)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona(-)-5-{[(1 a,2a,4p)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1 a,2a,4p)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona-5-{[(1a,2a,43)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isoquinolin-(2H)-ona-5-{[(1 a,2a,4P)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}isocromen-1 -ona(5a,6a,8a)-8-etil-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8a)-8-etil-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8a)-8-etil-2-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8a)-8-etil-2-fluor-5-[(7,8-difluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-etil-2-fluor-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[(1a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona(+)-5-{[(1a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona(-)-5-{[(1a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1α, 2a, 4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona-5-{[(1a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isoquinolin-(2H)-ona-5-{[(1α, 2a, 4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}isocromen-1-ona(5a,6a,8P)-5-[(2-etilquinazolin-5-il)amino]-2-fluor-8-propil-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8a)-5-[(2-etilquinazolin-5-il)amino]-2-fluor-8-propil-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S,6R,8R)-8-etil-2,3-difluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(+)-(5a,6a,8P)-8-etil-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(-)-(5a,6a>8p)-8-etil-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S,6R,8R)-8-etil-2,3-difluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 ,6-diol(õS.eR.SRJ-e-etil^.S-difluor-S-fíT^-difluor^-metilquinazolin-õ-iOaminoJ-e-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(+)-5-{[(1a,2a,43)-4-etil-6,7-difluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona(-)-5-{[(1 a,2a,4p)-4-etil-6,7-difluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona(5a,6a,8p)-8-etil-2,3-difluor-5-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[(1 a,2a,4p)-4-etil-6,7-difluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}ftalazin-2(1 H)-ona-3-cloro-8-etil-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-3-cloro-8-etil-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[-7-cloro-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona-5-{[-7-cloro-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}isocromen-1 H-ona(5a,6a,8P)-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-prop-1-il-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8a)-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-prop-1-il-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8P)-2-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-prop-1-il-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a,6a,8a)-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-prop-1-il-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-2-fluor-5-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-8-(prop-2-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-2-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-8-(prop-2-il)-6-(trifluormetil)-^tetrahidronaftalen-1,6-diol-4-etenil-1-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol-5-{[4-etenil-2-hidroxi-2-fluor-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}quinolin-2(1 H)-ona-5-{[4-etN-2-hidroxi-2-fluor-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-quinolin-2(1 H)-ona-3-cloro-8-etil-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetitetrahidronaphthalin-2,6-diol-5-{[7-cloro-2,6-dihidroxi-4-etil-2-(trifluor^amino}quinolin-2(1 H)-ona-5-{[2,5-dihidroxi-7-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}quinolin-2( 7/-/)-ona-5-{[2,5-dihidroxi-7-fluor-4-metil-2-(trifluor^il]amino}isoquinolin-1(2/-/)-ona-5-{[2,5-dihidroxi-7-fluor-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen^amino}isocromen-1-ona-5-{[4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}quinolin-2( 1H)-ona-5-{[4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}isoquinolin-1(2/-/)-ona-5-{[4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}isocromen-2( 1H)-ona-5-{[(1 a,2a,4p)-4-etil-6,7-difluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2( 7H)-ona-5-{[(1a,2a,4P)-4-etil-6,7-dif!uor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}isoquinolin-1 (2H)-ona-5-{[(7/?,2S,4/?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona e 5-{[(1 S,2R,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1 R,2S,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1S,2R,4R)-6-cloro-2,5-clihiclroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1 R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1S,2R,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1 R,2S,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1S,2R,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1 R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1 -ona-5-{[(1 S,2R,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1 -ona-5-{[(1 R,2S,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1 -ona-5-{[(1S,2R,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1 -ona-5-{[( 1R,2S,4R)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona-5-{[( 7S,2/?,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona-5-{[( 1R, 2S, 4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona e-5-{[( 7S,2fí,4f?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona-4-{[(7/:?,2S,4f?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetÍl)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-4-{[( yS^/^.^SJ-e-cloro^.õ-dihidroxi^-metil^-ítrifluormetiO-I^.S^-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-4-{[(7fí,2S,4S;-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-4-{[( rS^H^^-e-cloro-a.S-dihidroxi^-metil^-ítrifluormetiO-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-5-{[(1a,2a,4a)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(ífí,2S,4fí)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1S,2R,4S)-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1a,2a,4P)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 7/?,2S,4/?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona e-5-{[( 1S,2R,4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 1fí,2S,4S) -6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(7S,2f?,4fí)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 1 fí,2S,4R)-6-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2/-/-quinolin-1-ona-5-{[( 1 S,2fí,4S)-6-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2/-/-quinolin-1 -ona-5-{[( 7f?,2S,4S)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2/-/-quinolin-1 -ona-5-{[(7S,2f?,4/?)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2/-/-quinolin-1 -ona-5-{[(7fí,2S,4fí;-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona-5-{[( 1S, 2R, 4S)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona-5-{[(7f?,2S,4S)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -onaõ-íf^S^^^fíJ^-cloro^-etil^.õ-dihidroxi^^-ítrifluormetiO-I^.S^-tetrahidro-naftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona-4-{[( 1 R,2S,4R)-6-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-4-{[f7S,2/?,4S;-6-cloro-2I5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3)4-tetrahidro-naftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-4-{[( 7/?,^S,4S;-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona e-4-{[( 7S,2f?,4/?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-5-{[( 7fí,2S,4fí)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1S,2R,4S)-6-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona('yf?,2S)4S>5-{[6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 7S,2/?,4fí)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 7/?,2S,4f?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e-5-{[(1S,2R,4S)-6-cloro-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[(1R,2S,4S)-6-cloro-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona e-5-{[( 7S,2fí,4f?)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona(5a,6a,Sa)-2-cloro-8-etil-5-[(indazol-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5a, 6a,S/3)-2-loro-8-etil-5-[(indazol-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-6-{[( 1 a,2a,4a)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-4-metilbenzo[d][1,2]oxazin-1 -ona- 6-{[( 1 a,2 α,4β)-6-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-4-metilbenzo[d][1,2]oxazin-1 -ona- 5-{[( 1a,2a,4a)-7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1H-quinolin-2-ona- 5-{[(7a,2a,4a)-7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona(5 a,6a,8B)-8-etil-3-isopropil-5-[2-metilquinazolin-5-ilamino]-6-(trifluormetil)- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol- 5-{[(1 a,2a,4β)-7-\soprop\\-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1 -ona- 4-{[( 1α,2α,4β)- 7-isopropil-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4·tetrahidronaftalen-1-il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona- 5-{[( 1a,2a,4β)-7-\sopropi\-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-isocromen-1 -ona- 5-{[( 1α,2α,4β)7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona- 5-{[( 1a, 2a,4)8)-7-isopropil-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluor-1H-quinolin-2-ona- 5-{[(7a,2a,4S)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona- 5-{[( 7a,2a,4)8)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-1H-quinolin-2-ona- 5-{[(7a,2a,4,3)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1-ona- 5-{[( 1 R,2S,4S)-7-cloro-2, 5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2H-quinolin-1-ona e- 5-{[( 1S,2R,4R)-7-cloro-2, 5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2H-quinolin-1-ona- 5-{[( 1a,2a,4a)-7-cloro-2, 5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}isocromen-1-ona- 4-{[(7a,2a,4)8)-7-cloro-2,5-dihidroxi-6-metil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona-5-{[( 1α,2α,4β)-7-ο loro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[(1R,2S,4S)-7-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona e-5-{[( 1S,2R,4R)-7-cloro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona(5a,6a,S)3)-3-cloro-8-etil-2-metil-5-[2-metilquinazolin-5-ilamino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[( 1 R,2S,4R)-7-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1-il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e-5-{[(1 S,2R,4S)-7-c\oro-2, 5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4·tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 1a, 2a, 4)S)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7^fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-^f7fí,2S,4S;-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona e-5-{[( 7S,2f?,4fí)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(7a,2a,4a)-4-etil-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2/-/-quinolin-1 -ona-5-{[4-etil-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}isocromen-1 -ona(5S,6R,8R)-8-etil-2,3-difluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)--5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[(1S,2R,4R)-4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1S,2R,4R)-4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino }-7-fluorquinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1S,2R,4R)-4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona-5-{[(1S,2R,4R)-4-etil-7-fluor-2,5-dihidroxi-6-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}isoquinolin-1 (2H)-ona(5S,6R,8R)-8-etil-3-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-metil-6(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S,6R,8R)-8-etil-3-fluor-5-[(8-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol5-{[(1 S,2R,4S)-4,6-dietil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona5-{[(1S,2R,4R)-4,6-dietil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetH)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona5-{[(1 S,2R,4S)-4,6-dietil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluorquinolin-2(1 H)-ona5-{[(1S,2R,4R)-4,6-dietil-7-fluor-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluorquinolin-2(1 H)-ona5-{[(1 R,2S,4R)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona5-{[(1S,2R,4S)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona5-{[(1R,2S,4S)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-1H-quinolin-2-ona e5-{[(1S,2R,4R)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona5-{[(1 R,2S,4R)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi--2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona5-{[( 7S,2fí,4S>4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona5-{[(7/?,2S,4S)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona5-{[( 7S,2f?,-4f?)-4,6-dietil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona(5f?,6S,Sf?;-2,8-dietil-5-[2-metilquinazolin-5-ilamino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S,6fí,5Sj-2,8-dietil-5-[2-metilquinazolin-5-ilamino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[(ίσ, 2a, 4/3)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(7a,2a,4)3)-7-cloro-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 7S,2/:?,4/:?)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-7-fluor-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}quinolin-2(1 H)-ona-5-{[( 7S,2/:?,4fí)-6-cloro-4-etil-2>5-dihidroxi-7-fluor-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluorquinolin-2(1 H)-ona-5-{[( 7S,2/:?,4/:?)-6-cloro-4-etil-2,5-dihidroxi-7-fluor-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluorquinolin-2(1 H)-ona(5S,6H,Sf?)-2-cloro-8-etil-3-fluor-5-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S, 6fí, 5fí)-2-cloro-8-etil-3-fluor-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol-5-{[( 7a,2a,4/3)-7-fluor-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[(5S,6fí,Ô/?)-8-etil-3-fluor-1,6-dihidroxi-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-il]amino}-8-fluorquinolin-2(1/-/)-ona-5-{[( 7a,2a,4)8)-7-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 1a, 2a,4)S)-7-fluor-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 1α,2α,4β)-7-bromo-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[(1R,2S,4S)-7-bromo-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 1 S,2fí,4R)-7-broTY\o-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 1a,2a,4j.3)-7-bromo-2, 5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( ía,2a,4a)-6-fluor-2,7-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 7a,2a,4jS)-6-fluor-2,7-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 /-/-quinolin-2-onaf5a,6a,8/3)-S-etil-1,6-dihidroxi-5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-^(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila(5a,6a,^)-S-etil-1,6-dihidroxi-5-(8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)--6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila(5a,6a, 8β)-S-etil-1,6-dihidroxi-5-[(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila(5a,6a,8a)- 8-metil-1,6-dihidroxi-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-ilamino)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilaf5a,6a,5/8)-1,6-dihidroxi-8-metil-5-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila^,ea^aJ-õ-ÍS-fluor^-oxo-l^-dihidroquinolin-S-ilaminoJ-l.e-dihidroxi-S-metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila('5a,6a,S/3)-5-[(8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)amino]-1,6-dihidrox^metil-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila-5-{[(5S,6fí,ô/?)-8-etil-1,6-dihidroxi-3-fluor-5-[(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila(5α,6α,8β)-8-etil-1,6-dihidroxi-3-fluor-5-[(8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrila-5-{[( 7a,2a,4a)-2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona(1RS.2SR, 4Sfí;-5-{[2,5-dihidroxi-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona-5-{[(7f?,2S,4fí;-2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen--1 -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 1S,2R,4S)-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1R,2S,4S)-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1-il]amino}-7-fluor-1H-quinolin-2-ona und 5-{[(1S,2R,4R)-2, 5-Dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1 R,2S,4R)-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona und 5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-Dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quino-lin-2-ona-5Y/f/fí,2S,4S>2,5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen^-1-il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(1S,2R,4R)-2, 5-dihidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 7a,2a,4a)-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-6-fluor-1H-quinolin-2-ona-5-{[( ya,2a,4)S)-4-etil-2,5-dihidroxi-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-6-fluor-1H-quinolin-2-onaõ^tíícr^a^aJ^-etil-e-fluor^.S-dihidroxi-T-metil^-ítrifluormetiO-I^.S^-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 /-y-quinolin-2-ona-5-{[( 1a,2a,4fi)-4-e til-6-fluor-2, 5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 7a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-7-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[( 7a,2a,4^)-4-etil-6-fluor-2, 5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-7-fluor-1 /-/-quinolin-2-ona-5-{[( 7a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2, 5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(7σ,2a,4j8)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona-5-{[(7a,2a,4a)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-2/-/-quinolin-1 -ona-5-{[(7a,2a,4^3)-4-etil-6-fluor-2,5-dihidroxi-7-metil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-2H-quinolin-1 -onaf5a,6a,S)8)-8-etil-2-fluor-3-metil-5-[2-metilquinazolin-5-ilamino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S, 6fí,Ôfí)-8-etil-2,3-difluor-5-[(2-metil-1-oxiquinolin-5-il)amino]-6-(trifluormetíl)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol5-{[( ícr^cr^CTj^-etil^.S-dihidroxi-e^-dimetil^-ítrifluormetiO-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 /-/-quinolin-2-ona5-{[( 7a,2a,4/S)-2,5-dihidroxi-6,7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-1 H-quinolin-2-ona5-{[( ^,^,^^,õ-dihidroxi-e.y-dimetil^-etil^-ítrifluormetiO-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona5-{[( 7a)2a,4j8)-2,5-dihidroxi-6,7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-8-fluor-1 H-quinolin-2-ona5-{[( ya,2a,4a)-2,5-dihidroxi-6,7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2/-/-quinolin-1 -ona5-{[( 7a,2a,^)-2,5-dihidroxi-6,7-dimetil-4-etil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2H-quinolin-1 -ona5-{[(55,6/?,θ/:?)-2-οΙθΓθ-8-θΙΐΙ-1,6-dihidroxi-3-fluor-2-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaren-5-il]amino}quinolin-2(1 H)-ona5-{[(5S,6f?,fi/?)-3-cloro-8-etil-1,6-dihidroxi-2-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-il]amino}-7-fluorquinolin-2(1H)-on(5S, 6R, 8R)-2,3-dicloro-8-etil-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S, 6fí, S/?)-2-cloro-8-etil-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol(5S, 6R, 5f?)-3-cloro-8-etil-5-[(7-fluor-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol.
12. Processo para a produção de estereoisômeros da fórmulageral Ia de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ospré-estágios de cadeia aberta da fórmula geral (II), na qual os radicais R1,R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados na reivindicação 1, são ci-clizados sem outro reagente ou através da adição de ácidos ou ácidos deLewis inorgânicos ou orgânicos a temperaturas na faixa de -70°C até +80°Cpara formar os compostos da fórmula geral (III) e rearranjados molecular-mente,<formula>formula see original document page 221</formula>Lewis Sãure = ácido de Lewise em seguida, são hidrogenados eventualmente diastereosseletivamentecataliticamente para formar compostos da fórmula geral (Ia)<formula>formula see original document page 221</formula>Hydrierung = hidrogenaçãona qual R6 corresponde a um grupo etila.
13. Processo para a produção de estereoisômeros de acordocom a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que estirenos da fórmulageral (IV) são convertidos através de uma reação En conduzida eventual-mente enantiosseletivamente com ácidos de Lewis quirais para formar oscompostos da fórmula geral (V) e em seguida, a imina (VI) é produzida atra-vés de redução, hidrogenação e aminação por métodos conhecidos pelotécnico<formula>formula see original document page 222</formula>-1. Hydrierung = hidrogenação-2. Reduktion = reduçãoque a seguir, é ciclizada ou sem outro reagente ou através da adição de áci-dos ou ácidos de Lewis inorgânicos ou orgânicos sob temperaturas na faixade -70°C até +80°C (preferivelmente na faixa de -30°C até +80°C) para for-mar os compostos da fórmula geral (Ia), sendo que os radicais R11 R2, R3,R41 R5 e R6 definidos nas fórmulas enumeradas acima, têm os significadosmencionados na reivindicação 1.
14. Processo para a produção de compostos da fórmula geral(V), caracterizado pelo fato de que estirenos da fórmula geral (IV) são con-vertidos através de uma reação En conduzida eventualmente enantiosseleti-vamente para os compostos da fórmula geral (V), sendo usados como cata-lisadores da reação En enantiosseletiva [Cu(S,S)Bis(terc-butiloxazolina](SbF6)2 ou [Cu(R,R)bis(terc-butiloxazolina] (SbF6)2-
15. Esteres enantiômeros puros da fórmula (VI)diastereoselektive Hydrieneig<formula>formula see original document page 223</formula>hidrogenação diastereosseletivaem que R1, R21 R31 R41 R5 e R6 têm os significados mencionados na reivindi-cação 1.
16. Iminas da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 223</formula>em que R1, R2, R31 R41 R5 e R6 têm os significados mencionados na reivindi-cação 1.
17. Uso de estereoisômeros de acordo com pelo menos umadas reivindicações de 1 a 11 para a fabricação de medicamentos.
18. Uso de estereoisômeros de acordo com pelo menos umadas reivindicações de 1 a 11 para a fabricação de medicamentos para o tra-tamento de doenças inflamatórias.
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