BRPI0708915A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a novos compostos, em particular novos derivativos de piridinona de acordo com a Fórmula (I), em que todos os radicais são definidos no pedido e reivindicações. Os compostos de acordo com a presente invenção são moduladores alostéricos positivos dos receptores metabotrópicos sub-tipo 2 ("mGluR2"), que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção do glutamato e doenças em que o subtipo mGluR2 dos receptores metabotrópicos está envolvido. Em particular, tais doenças são distúrbios do sistema nervoso central, selecionados do grupo de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia. A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas e processos para preparar tais compostos e composições, bem como ao uso de tais compostos para a prevenção e tratamento de tais doenças em que mGluR2 está envolvido.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM

COMPOSTO"

Campo Da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos, emparticular a novos derivativos de 1,4-dissubstituído 3-ciano-piridona, que sãomoduladores alostéricos positivos dos receptores metabotrópicos subtipo 2("mGluR2"), que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfiinção glutamato e doençasem que o subtipo mGluR2 dos receptores metabotrópicos está envolvido. Ainvenção é também dirigida a composições farmacêuticas, a processos parapreparar tais compostos e composições e ao uso de tais compostos para aprevenção e tratamento de tais doenças em que o mGluR2 está envolvido.Fundamentos Da Invenção

O glutamato é o maior transmissor de amino ácido do sistemanervoso central (CNS) do mamífero. O glutamato representa um papelprincipal em numerosas funções fisiológicas, tais como aprendizado ememória, porém também na percepção sensorial, desenvolvimento daplasticidade sináptica, controle motor, respiração e regulação da funçãocardiovascular. Além disso, o glutamato está no centro de diversas diferentesdoenças neurológicas e psiquiátricas, onde há um desequilíbrio daneurotransmissão glutamatérgica.

O glutamato medeia a neurotransmissão sináptica através daativação dos canais ionotrópicos receptores do glutamato (iGluRs), dosreceptores de NMDA, AMPA e cainato, que são responsáveis pela rápidatransmissão excitatória (Nakanishi e ai. (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235).

Além disso, o glutamato ativa os receptores do glutamatometabotrópico (mGluRs), que têm um papel mais modulatório, que contribuipara a sintonização fina da eficácia sináptica.Os mGluRs são receptores acoplados à proteína G de sete-transmembranas (GPCCRs), pertencentes à família 3 dos GPCRs juntamentecom os receptores sensores do cálcio, GABAb, e feromônio.

O glutamato ativa os mGluRs através da ligação ao grandedomínio extracelular do terminal-amino do receptor, aqui chamado sítio deligação ortostérico. Esta ligação induz uma mudança conformacional noreceptor, que resulta na ativação da proteína-G e de trajetos de sinalizaçãointracelulares.

A família do mGluR é composta de oito membros. Eles sãoclassificados em três grupos (grupo I compreendendo mGluRl e mGluR5;grupo II compreendendo mGluR2 e mGluR3; grupo III compreendendomGluR4, mGluRó, mGluR7 e mGluR8), de acordo com a homologia daseqüência, perfil farmacológico e natureza das cascatas de sinalizaçãointracelulares ativadas (Schoepp e al. (1999) Neuropharcology, 387: 1341 - 76).

Entre os membros mGluR, o subtipo mGluR2 é negativamenteacoplado à adenilato ciclase via ativação da proteína-Gai e sua ativaçãoresulta na inibição da liberação do glutamato na sinapse (Cartmell & Schoepp(2000) J Neurochem 75:889-907). No CNS, os receptores de mGluR2 são abundantes principalmente por todo o córtex, regiões talâmicas, bulboolfatório acessório, hipocampo, amídala, caudate-putamen e nucleusaccumbens ((Ohishi et al. (1998) Neurosci Res 30:65-82).

A ativação de mGluR2 foi mostrada em experimentos clínicosser eficaz para tratar distúrbios da ansiedade (Levine et al. (2002)Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon etal. (2003) Psychopharmacology 168:446-54; Kellner et al. (2005)Psychopharmacology 179: 310-15). Além disso, a ativação de mGluR2 emvários modelos animais foi mostrada ser eficaz, assim representando umanova abordagem terapêutica potencial para o tratamento da esquizofrenia(recapitulado em Schoepp & Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25),epilepsia (recapitulado em Moldrich et ai. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16),enxaqueca (Johnson et al. (2002) Neuropharmacology 43:291), dependênciade vício/droga (Helton et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284: 651-660), malde Parkinson (Bradley et al (2000) J Neurosci. 20(9):3085-94), dor (Simmonset al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27), distúrbios do sono(Feinberg et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) e doença deHuntington (Schiefer et al. (2004) Brain Res 1019:246-54).

Até hoje, a maioria das ferramentas farmacológicasdisponíveis objetivando mGluRs são os ligandos ortostéricos, que ativamdiversos membros da família, visto que eles são análogos estruturais doglutamato (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).

Uma nova avenida para desenvolver compostos seletivosatuando nos mGluRs é a identificação de moléculas que atuam através demecanismos alostéricos, modulando o receptor pela ligação a um sítiodiferente do sítio de ligação ortostérico altamente conservado.

Os moduladores alostéricos positivos de mGluRs emergiramrecentemente como novas entidades farmacológicas oferecendo esta atrativaalternativa. Este tipo de molécula foi descoberta para diversos mGluRs(recapitulado in Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). Emparticular, têm sido descritas moléculas como moduladores alostéricospositivos (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton et al.(2004) J Med Chem. 47:4595-9).

O W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca), W02004/018386,W02006/014918 e W02006/015158 (Merck) e W02001/56990 (Eli Lilly)descrevem respectivamente fenil sulfonamida, acetofenona, indanona ederivativos de piridilmetil sulfonamida como moduladores alostéricospositivos de mGluR2. Entretanto, nenhum dos compostos especificamentedescritos é estruturalmente relacionado com os compostos da invenção.Foi demonstrado que tais moléculas não ativam o receptorsozinhos (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser etal. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). Mais exatamente, elas possibilitamque o receptor produza uma resposta máxima a uma concentração deglutamato que, sozinha, induz uma resposta mínima. Análise mutacionaldemonstrou inequivocamente que a ligação dos moduladores alostéricospositivos de mGluR2 não ocorrem no sítio ortotostérico, mas, em vez disso,no sítio alostotérico situado dentro da região de sete transmembranas doreceptor (Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810).

Dados animais estão sugerindo que os moduladores alostéricospositivos de mGluR2 têm os mesmos efeitos nos modelos de ansiedade epsicose que aqueles obtidos com agonistas ortostéricos. Os moduladoresalostéricos de mGluR2 foram mostrados serem ativos em sobressaltopotenciado por medo (Johnson et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83), e em hipertemiainduzida por estresse (Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271 -83) modelos de ansiedade. Além disso, tais compostos foram mostradosserem ativos na reversão da hiperlocomoção induzida pela cetamina (Goveket al. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15(18):4068 - 72) ou anfetamina (Galiciet al. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187), e na reversão dorompimento da inibição do prepulso induzida pela anfetamina dos modelos deesquizofrenia de efeito de sobressalto acústico (Galici et al. (2005) J PharmExp Ther 315(3), 1181-1187).

Os moduladores alostéricos positivos possibilitam a potenciação da resposta do glutamato, porém eles foram mostradospotenciarem a resposta aos agonistas de mGluR2 ortostéricos, tais comoLY379268 (Johnson et al. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) ou DCG-IV(Poisik et al. (2005) Neuropharmacology 49:57-69). Estes dados fornecemevidência para ainda outra nova abordagem terapêutica para tratar as doençasneurológicas mencionadas acima, envolvendo mGluR2, que utilizariam umacombinação de um modulador alostérico positivo de mGluR2, junto com umagonista ortostérico de mGluR2.

Descrição Da Invenção

A invenção refere-se a compostos tendo atividade moduladorado receptor do glutamato metabotrópico 2. Em seu aspecto mais geral, apresente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula geral (I),

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um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamenteaceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma deN-óxido ou um seu sal de amônio quaternário, em que

V1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente e umradical hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia reta ou ramificadatendo de 1 a 6 átomos de carbono;

M1 é selecionado do grupo de hidrogênio; cicloC3-7alquila;arila; alquilcarbonila; alquilóxi; arilóxi; arilalquilóxi; arilcarbonila;hexaidrotiopiranila; e Het1;

L é selecionado do grupo de uma ligação covalente; -O-;-OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -S-; -NR7-;-NR7CH2-; -NR7 cicloC3.7; -NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2-;-CH2CH2-; -CH2CH2CH2; -C=C-; -C=O-; e -C(R8)=C(R9)S em que cada umde R7, independentemente do outro, é selecionado do grupo de hidrogênio eC1-3alquila; e em que R8 e R9, independentemente do outro, são selecionadosdo grupo de hidrogênio, halo e C1-3alquila;

R2 e R3 são, cada um independentemente do outro, hidrogênio,halo ou alquila;

A é Het2 ou fenila, em que cada radical é opcionalmentesubstituído por η radicais R4, em que η é um inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;

R4 é selecionado do grupo de halo; ciano; hidróxi; oxo;formila; etanoíla; carboxila; nitro; tio; alquila; alquilóxi; alquiloxialquila;alquiloxicarbonila; alquiloxicarbonilalquila; alquilcarbonila;alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilalquilóxi; polihaloCi_3alquila; polihaloCi.3alquilóxi; polihaloCi.3alquiltio; alquiltio; alquilsulfonila; Het ; Het -alquila;Het3-óxi; Het3-Oxialquila; Het3-alquilóxi; Het -oxialquilóxi; Het3 -carbonila;Het3-Carbonilalquila; Het3-tio; Het3-tioalquila; Het3-Sulfonila; arila;arilalquila; arilóxi; ariloxialquila; arilalquilóxi; arilalquenila;arilcarbonilalquila; ariltioalquila; arilsulfonila; -NRaRb; alquil-NRaRD; O-alquil-NRaRb; -C(=0)-NRaRb; -C(=0)-alquil-NRaRb; e 0-alquil-C(=0)-NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogênio, alquila,alquilcarbonila, arilalquila, alquiloxialquila, Het3, Het3 alquila, alquilsulfonila,alquil-NR°Rd e C(=0)alquil-NRcRd, em que R0 e Rd são selecionados dogrupo de hidrogênio, alquila e alquilcarbonila; ou dois radicais R4 podem sercombinados para formar um radical bivalente em que Ci_6 é um radicalhidrocarboneto saturado ou insaturado, reto ou ramificado tendo 1 a 6 átomosde carbono e X1 e X2 cada um independentemente C, O ou NH; em que oradical bivalente é opcionalmente substituído por um ou mais radicaisselecionados do grupo de halo, ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro,tio, formila e etanoíla;

Het1 é selecionado do grupo de tetraidropiranila e piridinila;em que cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes,cada um independentemente do outro, selecionados do grupo de halo, Ci.3alquila, ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla, eCi-C3 alquilóxi;

Het2 é selecionado do grupo de piperazinila; piperidinila;tienila; furanila; ΙΗ-indazolila; ΙΗ-benzimidazolila; 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila; 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptila; pirrolidinila; azetidinila; 2,7-diaza-spiro[3.5]-nonila; piridinila; pirazolila; indolinila; IH- indolila; IH-indazolila; benzomorfolinila; tiazolila; 1,2,3,4-tetraidroquinolinila; 3,9-diazaspiro[5.5]undecila; l,2,3,4,4a,5,6,10b-octaidro-benzo[f] quinolinila;l,2,3,4,4a,10a-hexaídro-benzo[5,6][l,4]dioxino[2,3-c]piridinila; 2,3,4,9-

tetraídro- lH-indeno[2,l-c]-pirídinila; 2,3,4,9-tetraídro-1 Η-β-carbolinila;

1,2,3,4-tetraídro-benzo[4,5]-furo[2,3-c]piridinila; 1,2,3,4-

tetraídrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinila; [l,4]diazepila; isoxazolila; indanila;

e indolila;

Het3 é selecionado do grupo de piridinila; pirimidinila;piridazilila; pirazinila; piperidinila; pirrolila; pirrolidinila; piperazinila;triazolila; tetrazolila; indolila; tienila; furanila; tetraidropiranila; tetraídro-tiopiran-l,l-dióxido; tiazolila; tiadiazolila; isotiazolila; oxazolila; morfolinila;oxadiazolila; isoxazolila; imidazolila; pirazolila; benzoimidazolila;benzoxazolila; benzotienila; benzotiazolila; benzo furanila; benzomorfolinila;1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; tionaftila; indolila; indolinila; quinolila;isoquinolila; quinoxalila; ftalazila; benzo[l,3]dioxila; e quinazolila; em quecada radical é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada umindependentemente do outro, selecionados do grupo de halo, C1-6alquila,ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla, fenila,pirrolidinila, piperidinila, piridinila, morfolinila, mono- e di(alquil)amino, eC1-C3 alquilóxi;

arila é naftila, fenila, ou bifenila; em que cada radical éopcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada umindependentemente do outro selecionado do grupo de halo, C1-3alquila, ciano,hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla, etiloxicarbonila, eC1-C3 alquilóxi;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetosaturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é radicalhidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, compreendendo pelomenos um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado, tendo de 1 a 6átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, cíclico,tendo de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono podeopcionalmente ser substituído por um ou mais radicais selecionados do grupode halo, policiano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla,carbamoíla, fenila, e um radical bivalente -OCH2CH2O-; ealquenila é alquila, adicionalmente contendo uma ou maisduplas ligações.

A invenção também se refere a uma composição farmacêuticacompreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, comoingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deacordo com a presente invenção, em particular um composto de acordo com aFórmula (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamenteaceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma deN-óxido ou um seu sal de amônio quaternário.

A invenção também refere-se ao uso de um composto deacordo com a presente invenção como um medicamento e para a preparaçãode um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição emum mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção da qual éafetada ou facilitada pelo efeito neuromodulatório dos moduladoresalostéricos positivos de mGluR2.

Em particular, a invenção refere-se ao uso de um composto deacordo com a presente invenção, para a preparação de um medicamento paratratar ou prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de vários distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção do glutamato em ummamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção dos quais éafetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório dos moduladoresalostéricos positivos de mGluR2.

Descrição Detalhada Da Invenção

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que V1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3.)CH2-CH2-; e -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que M1 é selecionado do grupo de hidrogênio; cicloC3-7alquila; fenila;bifenila; fenilóxi; benzilóxi; furanila; e piridinila; em que M1 é opcionalmentesubstituído por um ou mais radicais selecionados do grupo de halo; C1-C3alquila; poli-haloC1-3alquila; poli-haloC1-3alquilóxi; ciano; hidróxi; amino;oxo; carboxila; nitro; tio; formila; etanoíla; e C1-3alquilóxi.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que M1 é selecionado do grupo de hidrogênio; cicloC3-7alquila; fenila;bifenila; fenilóxi; benzilóxi; furanila, e piridinila; em que qualquer um deditos radicais é opcionalmente substituído por um ou mais radicaisselecionados do grupo de halo; C1-3alquila; poli-haloC1-3alquila; poli-haloCi.3alquilóxi; e C1-3alquilóxi.Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que V1-M1 é selecionado do grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3.)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3; ou V1 é selecionado do grupo de ligação covalente; -CH2-, -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; e -CH2-CH=CH-; e M1 é selecionado dogrupo de ciclopropila; ciclopentila; ciclohexila; fenila; bifenila; fenilóxi;benzilóxi; fiiranila; e piridinila; em que cada radical M1 é opcionalmentesubstituído por um ou mais radicais selecionados do grupo de halo; Cj.3alquila; poli-haloCi_3alquila; poli-; e Ci_3alquilóxi. Em uma forma derealização particular, V1-M1 é -CH2-CH2-CH2-CH3.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, cloro, fluoro oumetila. Em uma forma de realização particular, R2 e R3 são cada umindependentemente hidrogênio ou metila. Em outra forma de realizaçãoparticular, R2 e R3 são cada um hidrogênio. Em outra forma de realizaçãoparticular, R2 é metila e R3 é hidrogênio.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que L é selecionado do grupo de uma ligação covalente; -O-; -OCH2-;-OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-;-NR7cicloC3.7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=O-; e -CH=CH-; em que cada um de R75 independentemente do outro, é selecionado do grupo

de hidrogênio e C1-3 alquila.

Em outra forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que A é selecionado do grupo de fenila, piperazinila, e piperidinila; emque cada um de ditos radicais é opcionalmente substituído por η radicais R4,em que η é um inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3. Em uma forma de realizaçãoparticular, η é igual a zero ou 1. Em outra forma de realização particular, η éigual a 1.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a um

composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido

ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,

em que R4 é selecionado do grupo de halo; ciano; hidróxi; etanoíla; alquila;

alquilóxi; alquiloxialquila; alquiloxicarbonila; alquiloxicarbonilalquila;alquilcar-bonila; alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilalquilóxi; poli-haloC1-

3alquila; poli-haloC1.3-alquilóxi; alquiltio; alquilsulfonila; Het ; Het -alquila;

Het3-óxi; Het3-Oxialquila; Het3-alquilóxi; Het3-oxialquilóxi; Het3-Carbonila;

Het3-tioalquila; arila; arilalquila; arilóxi; ariloxialquila; arilalquilóxi;

arilalquenila; arilcarbonilalquila; arilsulfonila; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(O)-NRaRb; -C(=0)-alquil-NRaRb; e 0-alquil-C(=0)-NRaRb;em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogênio, alquila,25 alquilcarbonila, arilalquila, alquilóxialquila, Het3, Het3alquila, alquilsulfonila,alquil-NRcRd e C(=0)alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados dogrupo de hidrogênio, alquila e alquilcarbonila; ou dois radicais R4 podem sercombinados para formar um radical bivalente em que CrC6 é um radicalhidrocarboneto saturado ou insaturado, reto ou ramificado, tendo 1 a 6 átomosde carbono e X1 e X2 são cada um independente C ou O.

Em outra forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radicalbivalente selecionados do grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; e -O-CH2CH2-O-.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de óxido ou um seu sal de amônio quaternário, emque Het1 é selecionado do grupo de tetraidropiranila e piridinila; em que cadaradical Het1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 poli-substituintes.

Em uma forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que Het3 é selecionado do grupo de piridinila; pirimidinila; piri-dazilila;pirazinila; piperidinila; pirrolidinila; piperazinila; triazolila; tetraidropiranila;tetraídro-tiopiran-1,1 -dióxido; tiazolila; oxazolila; morfolinila; oxadia-zolila;imidazolila; benzoxazolila; benzotienila; benzofuranila; 1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; indolila; indolinila; ftalazila; e benzo[l,3]dioxila. Em umaforma de realização, cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, são cada um independente do outro, selecionados do grupo dehalo, C1-C6 alquila, poli-haloC1-C3alquila, ciano, hidróxi, oxo, etanoíla,fenila, pirrolidinila, piperidinila, piridinila, morfolinila, mono- edi(alquil)amino, e C1-3alquilóxi.

Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que

V1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)CH2-CH2-; e -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;

M1 é selecionado do grupo de hidrogênio; cicloC3.7alquila;fenila; bifenila; fenilóxi; benzilóxi; fiiranila; e piridinila; em que M1 éopcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo dehalo; Ci.3alquila; poli-haloCi.3alquila; poli-haloCi_3alquilóxi; e Ci.3alquilóxi;

L é selecionado do grupo de ligação covalente; -O-; -OCH2-;-OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-;-NR7cicloC3_7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=O-; e -CH=CH-;em que cada um de R7, independentemente do outro, é selecionado do grupode hidrogênio e CrC3 alquila;

R2 e R3 são, cada um independentemente do outro, hidrogênio,halo ou alquila;

A é selecionado do grupo de fenila, piperazinila, e piperidinila,em que cada radical é opcionalmente substituído por η radicais R4, em que η éum inteiro igual a zero ou 1;

R4 é selecionado do grupo de halo; ciano; hidróxi; etanoíla;alquila; alquil-óxi; alquiloxialquila; alquiloxicarbonila;alquiloxicarbonilalquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilóxi;alquilcarbonilalquilóxi; poli-haloCχ.3alquila; poli-haloCi_3-alquilóxi; poli-haloC1-3 alquiltio; alquiltio; alquilsulfonila; Het3; Het3-alquila; Het3-óxi; Het3-oxialquila; Het -alquilóxi; Het -oxialquilóxi; Het -carbonila; Het -tioalquila;arila; arilalquila; arilóxi; ariloxialquila; arilalquilóxi; arilalquenila;arilcarbonilalquila; arilsulfonila; -NRaRb; alquil-NRaRb; Oalquil-NRaRb;-C(=0)-NRaRb; -C(=0)-alquil-NRaRb; e 0-alquil-C(=0)-NRaRb; em que

Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogênio, alquila,alquilcarbonila, arilalquila, alquiloxialquila, Het3, Het3alquila, alquilsulfonila,alquil-NR°Rd, e C(=0)alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados dogrupo de hidrogênio, alquila e alquilcarbonila; ou dois radicais R4 podem sercombinados para formar um radical bivalente selecionado do grupo de-CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; e -O-CH2CH2-O-;

Het1 é selecionado do grupo de tetraidropiranila e piridinila;em que cada radical Het1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes poli-haloC1-3alquila;

Het2 é selecionado do grupo de piperazinila; piperidinila;tienila; furanila; ΙΗ-indazolila; ΙΗ-benzimidazolila; 1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptila; pirrolidinila; azetidinila; 2,7-diaza-spiro[3.5]-nonila; piridinila; pirazolila; indolinila; ΙΗ-indolila; IH-indazolila; benzomorfolinila; tiazolila; 1,2,3,4-tetraidroquinolinila; 3,9-diazaspiro[5.5]undecila; 1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-octaídro-benzo[f] quinolinila;l,2,3,4,4a,10a-hexaídro-benzo[5,6][l,4]dioxino[2,3-c] piridinila; 2,3,4,9-tetraídro-1 H-indeno [2,1-c] -piridinila; 2,3,4,9-tetraídro- ΙΗ-β-carbolinila;1,2,3,4-tetraídro-benzo[4,5]-furo[2,3-c]piridinila; 1,2,3,4-tetraídrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinila; [l,4]diazepila; isoxazolila; indanila;e indolila;

Het3 é selecionado do grupo de piridinila; pirimidinila;piridazilila; pirazinila; piperidinila; pirrolidinila; piperazinila; triazolila;tetraidropiranila; tetrai-dro-tiopiran-l,l-dióxido; tiazolila; oxazolila;morfolinila; oxadiazolila; imidazolila; benzoxazolila; benzotienila;benzofuranila; 1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; indolila; indolinila; ftalazila; ebenzo [1,3] dioxila; em que cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada um independentemente do outro, selecionados dogrupo de halo, C1-C6 alquila, poli-haloCrC3alquila, ciano, hidróxi, oxo,etanoíla, fenila, pirrolidinila, piperidinila, piridinila, morfolinila, mono- edi(alquil)amino, e CrC3 alquilóxi;

arila é fenila ou bifenila; em que cada radical é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independente do outro,selecionados do grupo de halo, CrC3 alquila, poli-halo CrC3 alquila, poli-halo CrC3 alquilóxi, ciano, nitro, etiloxicarbonila, CrC3 alquilóxi; e

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetosaturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é radicalhidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, compreendendo pelomenos um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado tendo de 1 a 6átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, cíclico,tendo de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono podeopcionalmente ser substituído por um ou mais radicais selecionados do grupode ciano, hidróxi, carboxila, carbamoíla, fenila, e um radical bivalente -OCH2CH2O-.

Em outra forma de realização, a invenção refere-se a umcomposto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácidoou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, uma sua. forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário,em que o composto é selecionado do grupo de:

4_(4_(N-acetilmetil)fenil)-3 -ciano-l-(3 -metilbutil)piridino-2(lH)-ona (Composto 1-179);

4-(3,4-dimetoxifenil)-3-ciano-l-(3-metilbutil)piridino-2(lH)-ona (Composto 1-110);

3-ciano-4-(3 -fluoro-4-metoxifenil)-l-(3 -metilbutil)piridino-2(lH)-ona (Composto 1-114);

3 -ciano-4-(4-hidroxipropilfenil)-l-(3 -metilbutil)piridino-2(1H)-ona (Composto 1-095);

3-ciano-4-(4-metoximetilfenil)-l-(3 -metilbutil)piridino-2( 1H)-ona (Composto 1-103);

3-ciano-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-l-(3-metilbutil)piridino-2(1H)-ona (Composto 1-113);

3-ciano-4-(4-(N-morfolil)fenil)-l-(3 -metilbutil)pirídino-2( 1H)-ona (Composto 1-223);

3 -ciano-1 -(3 -metilbutil)-4-(feniletinil)pirídino-2( 1 H)-ona(Composto 1-267);

3 -ciano-1 -butil-4- [4-(2-metil-piridin-4-ilóxi)-fenil] -piridino-2(1H)-ona

(Composto 1-064); e

3-ciano-1 -ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-piridino-2(1H)-ona (Composto 4-047).

Na estrutura deste pedido, alquila é um radical hidrocarbonetosaturado, reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é umradical hidrocarboneto saturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono; oué um radical hidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono,compreendendo pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radicalhidrocarboneto saturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono; em quecada átomo de carbono pode opcionalmente ser substituído por um ou maisradicais selecionados do grupo de halo, ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila,nitro, tio, formila, etanoíla, carbamoíla, fenila, e um radical bivalente -OCH2CH2O-. Em uma forma de realização, alquila é metila, etila, n-propila,isopropila, butila, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila eciclohexila. Em uma forma de realização, cada átomo de carbono éopcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo deciano, hidróxi, carboxila, carbamoíla, fenila, e do radical bivalente-OCH2CH2O-.

A notação define um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como Cóalquila; C5alquila;C4alquila; C3alquila; C2alquila; e Cialquila. Exemplos de CrC6 alquila sãometila, etila, n-propila, iso-propila, butila, isobutila, pentila, e heptila.

A notação cicloC3.7alquila define um radical hidrocarbonetosaturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como cicloC7 alquila;cicloCóalquila; cicloCóalquila; cicloC5alquila; cicloC4alquila; cicloC3alquila; ecicloC3alquila. Exemplos de cicloC3.7 alquila are ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloeptila, e cicloexila.

A notação define um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propilae iso-propila.

Em uma forma de realização preferida, alquila é C1-C6 alquila;Em outra forma de realização preferida, alquila é C3-7Cicloalquila.

Na estrutura deste pedido, alquenila é alquila, adicionalmentecontendo uma ou mais duplas ligações.

Na estrutura deste pedido, arila é naftila, fenila ou bifenila; emque cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cadaum independente do outro, selecionados do grupo de halo, C1-C3 alquila, poli-halo C1-C3 alquila, poli-halo C1-C3 alquilóxi, ciano, hidróxi, amino, oxo,carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla, etiloxicarbonila e C1-C3 alquilóxi. Maispreferido, arila é fenila ou bifenila. Mais preferido, arila é opcionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independente do outro,selecionados do grupo de halo, C1-C3 alquila, poli-halo C1-C3 alquila, poli-halo C1-C3 alquilóxi, ciano, nitro, etiloxicarbonila e C1-C3 alquilóxi. Maispreferido, arila é fenila ou bifenila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3substituintes, cada um independente do outro, selecionados do grupo de halo,C1-C3 alquila, poli-haloC1-C3 alquila, poli-halo C1-C3 alcóxi, ciano, nitro,etiloxicarbonila e CrC3 alquilóxi.

Na estrutura deste pedido, halo é um substituinte selecionadodo grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo. Preferivelmente, halo é bromo,fluoro ou cloro.

Na estrutura deste pedido, poli-halo CrC3 alquila é um radicalhidrocarboneto reto ou ramificado, saturado, tendo de 1 a 3 átomos decarbono, em que um ou mais átomos de carbono é substituído por um ou maishalo-átomos. Preferivelmente, poli-haloalquila é trifluorometila.

Na estrutura deste pedido, "compostos de acordo com ainvenção" significa um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seusal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua formaestereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal deamônio quaternário.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável sãodefinidos como compreendendo as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos de acordo com a Fórmula(I) são capazes de formar. Ditos sais podem ser obtidos tratando-se a forma debase dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, porexemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidro-hálico, em particularácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e ácidofosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético,ácido propanóico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico,ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácidosalicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.

Contrariamente, ditas formas de sal de adição de ácido podemser convertidas na forma de base livre, por tratamento com uma baseapropriada.Os compostos de acordo com a Fórmula (I) contendo prótonsácidos pode também ser convertido em seu metal não-tóxico terapeuticamenteativo ou formas de sais de adição de amina (sais de adição de base), portratamento com apropriadas bases orgânicas e inorgânicas. Formas de sais debase apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais metalalcalino e alcalino terrosos, em particular sais de lítio, sódio, potássio,magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, p. ex., a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais de hibramina e sais com amino ácidos, por exemplo, argininae lisina.

Ao contrário,ditas formas de sais podem ser convertidas nasformas livres por tratamento com um ácido apropriado.

Os sais de amônio quaternário dos compostos de acordo com aFórmula (I) definem ditos compostos que são capazes de formarem-se poruma reação entre um nitrogênio básico de um composto de acordo com aFórmula geral (I) e um apropriado agente quaternizante, tal como, porexemplo, um alquil-haleto, aril-haleto ou arilalquil-haleto opcionalmentesubstituído, em particular metiliodeto e benziliodeto. Outros reagentes combons grupos de partida podem também ser usados, tais como, por exemplo,alquil trifluorometanossulfonatos, alquil metanossulfonatos e alquil p-toluenossulfonatos. Um sal de amônio quaternário tem um nitrogêniocarregado positivamente. Contraíons farmaceuticamente aceitáveis incluemíons de cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato.

O sal de adição de termo, como usado na estrutura destepedido, também compreende os solvatos que os compostos de acordo com aFórmula (I), bem como seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são,por exemplo, hidratos e alcoolatos.

As formas de N-óxido dos compostos de acordo com aFórmula (I) destinam-se a compreender aqueles compostos de Fórmula I emque um ou diversos átomos de nitrogênio são oxidados no chamado N-óxido,particularmente aqueles N-óxidos em que um ou mais nitrogênios terciários(p. ex., do radical piperazinila ou piperidinila) são N-oxidados. Tais N-óxidospodem facilmente ser obtidos por uma pessoa hábil sem quaisquer habilidadesinventivas e eles são alternativas óbvias para os compostos de acordo com aFórmula (I), uma vez que estes compostos são metabólitos que são formadospor oxidação no corpo humano na absorção. Como é geralmente sabido, aoxidação é normalmente a primeira etapa envolvida no metabolismo demedicamento (Textbook of Organic Medicinal e Pharmaceutical Chemistry,1977, páginas 70-75). Como é também geralmente sabido, a forma metabólitade um composto pode também ser administrada a um humano em vez docomposto por si, com muitíssimo os mesmos efeitos.

Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos nascorrespondentes formas de N-óxido, seguindo-se os procedimentosconhecidos na arte para converter um nitrogênio trivalente em sua forma deN-óxido. Dita reação de oxidação-N pode geralmente ser realizada reagindo-se o material de partida de Fórmula (I) com um apropriado peróxido orgânicoou inorgânico. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, porexemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metalalcalino terroso, p. ex., peróxido de sódio, peróxido de potássio. Apropriadosperóxidos orgânicos podem compreender peróxi ácidos, tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicosubstituído por halo, p. ex., 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidosperoxoalcanóicos, p. ex., ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, p. ex.,terc-butil hidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água,lcanóis inferiores, p. ex., etanol e similares, hidrocarbonetos, p. ex., tolueno,cetonas, p. ex., 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, p. ex.,diclorometano e misturas de tais solventes.

A expressão "formas estereoquimicamente isoméricas", comousadas aqui antes, define todas as possíveis formas isoméricas que oscompostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que de outro modomencionado ou indicado, a designação química dos compostos indica amistura de todas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, ditasmisturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estruturamolecular básica. Mais em particular, os centros estereogênicos podem ter aconfiguração-R ou S; substituintes de radicais bivalentes cíclicos(parcialmente) saturados podem ter a eis ou trans-configuração. Os compostosabrangendo duplas ligações podem ter uma estereoquímica E ou Z em ditadupla ligação. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos defórmula (I) são obviamente destinadas a ser abrangidas dentro do escopodesta invenção.

Observando-se as convenções de nomenclatura CAS, quandodois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecidos estãopresentes em uma molécula, um descritor R ou S é atribuído (com base naregra de seqüência Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de menornumeração, o centro de referência. A configuração do segundo centroestereogênico é indicado usando-se descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*],onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indicacentros com a mesma quiralidade e [i?* S*] indica centros de quiralidadediferente. Por exemplo, se o centro quiral de mais baixa numeração damolécula tiver uma configuração .Seo segundo centro for R, o descritorestéreo seria especificado como S-[R*,S*]. Se "a" e "β" forem usados: aposição do substituinte de mais elevada prioridade do átomo de carbonoassimétrico, do sistema de anéis tendo o menor número de anéis, estáarbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelosistema de anéis. A posição do substituinte de mais elevada prioridade dooutro átomo de carbono assimétrico do sistema de anéis (átomo de hidrogênionos compostos de acordo com a Fórmula (I)), relativo à posição dosubstituinte de mais elevada prioridade do átomo de referência, é denominada"a", se for no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anéis,ou "β" se for no outro lado do plano médio determinado pelo sistema deanéis.

A invenção também compreende compostos derivativos(usualmente chamadas "pró-drogas") dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a presente invenção, que são degradados in vivo paraproduzir os compostos de acordo com a presente invenção. As pró-drogas sãousualmente (porém nem sempre) de potência mais baixa no receptor alvo doque nos compostos a que eles são degradados. As pró-drogas sãoparticularmente úteis quando o desejado composto tem propriedades químicasou físicas que tornam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, odesejado composto pode ser somente fracamente solúvel, pode ser fracamentetransportado através do epitélio mucoso ou pode ter uma meia-vida de plasmaindesejavelmente curta. Outro exame sobre as pró-drogas pode ser encontradoem Stella, V. J. e al. "Pro-drugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176,e Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

As formas de pró-drogas dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a presente invenção geralmente serão compostos deacordo coma Fórmula (I), seus sais de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitáveis, suas formas estereoquimicamente isoméricas esua forma de N-óxido, tendo um grupo ácido que é esterificado ou amidado.Incluídos em tais grupos ácidos esterificados estão os grupos de fórmula -COORx, em que Rx é uma CrC6 alquila, fenila, benzila ou um dos seguintesgrupos:

<formula>formula see original document page 23</formula>

Os grupos amidados incluem grupos de fórmula -CONRyRz, inque Ry é Η, C1-6alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, Ci_6alquila, fenila oubenzila. Os compostos de acordo com a invenção, tendo um grupo aminopodem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído, tal como, porexemplo, formaldeído, para formar uma base de Mannich. Esta basehidrolisará com cinética de primeira ordem em solução aquosa.

Na estrutura deste pedido, "compostos de acordo com ainvenção" significa um composto de acordo com a Fórmula geral (I), seus saisde adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, suas formasestereoquimicamente isoméricas, sua forma de N-óxido e um seu pró-droga.

Na estrutura deste pedido, um elemento, em particular quandomencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I),compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento,naturalmente ocorrentes ou sinteticamente produzidas, com abundâncianatural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Em particular, quandohidrogênio é mencionado, é entendido referir-se a Η, Η, Ή e suas misturas;quando carbono é mencionado, é entendido referir-se a 11C, 12C, 13Cy 14C esuas misturas; quando nitrogênio é mencionado, é entendido referir-se a N,14N, 15N e suas misturas; quando oxigênio é mencionado, é entendido referir-se a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O e suas misturas; e quando flúor é mencionado, éentendido referir-se a 18F, 19F e suas misturas. O compostos de acordo com ainvenção, portanto, também compreende compostos com um ou mais isótoposde um ou mais elemento, e suas misturas, incluindo compostos radioativos,também chamados compostos radiorrotulados, em que um ou mais átomosnão-radioativos foi substituído por um destes isótopos radioativos. Pelaexpressão "composto radiorrotulado" pretendemos significar qualquercomposto de acordo com a Fórmula (I), uma forma de N-óxido. um sal deadição farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, que contenha pelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, oscompostos podem ser rotulados com positron ou com isótopos radioativosemissores de gama. Para técnicas de ligação de radioligando (ensaio dereceptor de membrana), o 3H-átomo ou o 125I-átomo é o átomo de escolha aser substituído. Para formação de imagem, os isótopos radioativos emissoresde positron (PET) são 11C, 18F, 15O e 13N, todos sendo produzidos poracelerador e tendo meias-vidas de 20, 100, 2 e 10 minutos respectivamente.Uma vez que as meias-vidas destes isótopos radioativos são tão curtas, ésomente exeqüível utilizá-los em instituições que tenham um acelerador nolocal para sua produção, assim limitando seu uso. O mais largamente usadosdestes são 18F, 99mTc, 201Tl e 123I. O manuseio destes isótopos radioativos, suaprodução, isolamento e incorporação em uma molécula são conhecidos dapessoa hábil na arte. Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupode hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio.Preferivelmente, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio,carbono e halogênio.

Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferivelmente, oisótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H 11C e 18F.

A. Preparação dos compostos finais

Procedimento experimental 1 (L é uma ligação covalente)

Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-a), em que Lé uma ligação covalente, podem ser preparados reagindo-se um compostointermediário de Fórmula (II) com um composto de fórmula (III), de acordocom o esquema de reação (1), uma reação que é realizada em um solventeinerte de reação adequada, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano ou misturas desolventes inertes tais como, por exemplo 1,4-dioxano/DMF, na presença deuma base adequada, tal como, por exemplo, NaHCOs ou Na2CO3 aquoso, umcatalisador de complexo Pd tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4 sob condiçõestérmicas, tais como, por exemplo, aquecimento da mistura de reação a 150 0Csob irradiação de microondas, por exemplo, por 10 min. Em uma reaçãoadequada para acoplamento mediado por Pd com ácidos borônicos ou ésteresborônicos, tais como, por exemplo, um componente halo, triflato ou piridínio.Tais compostos intermediários podem ser preparados de acordo com osesquemas de reação (8), (9) e (10) (vide abaixo). R5 e R6 podem serhidrogênio ou alquila, ou podem ser tomados juntos para formar, porexemplo, o radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-.

Esquema de Reação 1

<formula>formula see original document page 26</formula>

Procedimento experimental 2 (L é oxigênio ou enxofre)Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-b), em que Lé oxigênio ou enxofre, podem ser preparados reagindo-se um compostointermediário de Fórmula (II) com um composto de fórmula (IV) de acordocom o esquema de reação (2), uma reação que é realizada em um solventeinerte de reação adequada, tal como, por exemplo, THF, na presença de umabase adequada, tais como, por exemplo, NaH, sob condições térmicas taiscomo, por exemplo, aquecimento da mistura de reação por exemplo a 80°Csob irradiação por microondas por 10 minutos. No esquema de reação (2),todas variáveis são definidas como na Fórmula (1), R1 é V1-M1 e Y é umgrupo de saída adequado, por exemplo, piridínio.Esquema de Reação 2

<formula>formula see original document page 27</formula>

Procedimento experimental 3 (L é aminoalquila)

Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-c), em que Lé -NR7-; NR7CH2-; ou NR7CH2CH2- em que cada um de R75independentemente um do outro, é selecionado a partir do grupo dehidrogênio, alquila, pode ser preparado pela reação de um compostointermediário de Fórmula(III) com um composto de Fórmula(V) de acordocom o esquema de reação (3), uma reação que é executada em um solventeinerte de reação adequado, tais como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presençade uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4, um catalisadorcomplexo-Pd, tal como, por exemplo,

<formula>formula see original document page 27</formula>

sob condições térmicas, tais como, porexemplo, aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 80 0C por 12horas. No Esquema de reação (3), todas as variáveis são definidas como naFórmula (I), R1 é V1-M1 e Y é um grupo de partida adequado paraacoplamento mediado-Pd com aminas, por exemplo, halo. Alternativamente,os compostos de acordo com a Fórmula (I-c) podem ser preparados reagindo-se um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto de fórmula(V) de acordo com o esquema de reação (3), uma reação que é realizada emum solvente inerte de reação adequada, tal como, por exemplo, dimetoxietanoou acetonitrila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo,Cs2CO3 ou Ν,Ν-diisopropiletilamina, sob condições térmicas, tais como, porexemplo, aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 160 0C sobirradiação de microondas por 30 minutos.

Esquema de Reação 3

<formula>formula see original document page 28</formula>

Procedimento experimental 4 (L é alquinila)

Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-d), em que Lé -C=C-, podem ser preparados reagindo-se um composto intermediário deFórmula (II) com um composto de Fórmula (VI), de acordo com o Esquemade Reação (4), uma reação que é realizada em um solvente inerte-reaçãoadequada, tal como, por exemplo, THF, na presença de uma base adequada,tal como, por exemplo, NEt3, um catalisador complexo-Pd, tal como, porexemplo, PdCl2(PPh3)2, uma fosfina tal como, por exemplo, PPh3, um sal decobre, tal como, por exemplo, CuI e sob condições térmicas, tais como, porexemplo, aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 80 0C por 12horas. No esquema de reação (4), todas as variáveis são definidas na Fórmula(I), R1 é V1-M1 e Y é um grupo adequado para acoplamento mediato por Pdcom alquinas, tais como, por exemplo, halo.Esquema de Reação 4

<formula>formula see original document page 29</formula>

Procedimento Experimental 5 (L é alquenila)

Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-e), em que Lé -C(R8)=C(R9)-, podem ser preparados por reação de um intermediário deFórmula (II) com um intermediário de Fórmula (VII) em um solvente inerte,tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de uma base adequada, talcomo, por exemplo, NaHCO3 ou Na2CO3, um catalisador de complexo-Pd talcomo, por exemplo, Pd(PPh3)4 sob condições térmicas, tais como, porexemplo, aquecimento da mistura de reação a 85°C, por exemplo, por 8horas. No Esquema de Reação (5), todas as variáveis são definidas como naFórmula (I) e I é um grupo adequado para acoplamento mediato por Pd comácidos borônicos ou ésteres borônicos, tais como, por exemplo, umcomponente halo, trifluorometanossulfonila ou piridínio. Tais compostosintermediários podem ser preparados de acordo com os Esquemas de Reação(8), (9) e (10) (vide abaixo). R5 e R6 podem ser hidrogênio ou alquila, oupodem ser tomados juntos para formar, por exemplo, o radical bivalente defórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-. No Esquema deReação (5), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1.Procedimento experimental 6

Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-e2), em queL é -CH=CH-, e Fórmula (I-f2), em que L é -CH2CH2-, podem ser preparadospor procedimentos conhecidos na arte, tais como, por exemplo, hidrogenaçãode um composto final de Fórmula (I-d), preparado de acordo com o Esquemade Reação (6). Adicionalmente, os compostos finais de Fórmula (I-fl) eFórmula (I-f2) podem ser preparados dos compostos finais de Fórmula (I-el)e Fórmula (I-e2) por métodos de hidrogenação conhecidos na arte de acordocom o Esquema de Reação (6). Adicionalmente, os compostos finais deFórmula (I-e2) podem ser preparados por redução parcial da tripla ligação doscompostos finais de Fórmula (I-d) por procedimentos conhecidos na arte. NoEsquema de Reação (6), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I)e R1 é V1-M1.Esquema de Reação 6

<formula>formula see original document page 31</formula>

O compostos de acordo com Fórmula (I) podem ser preparadospor procedimentos conhecidos na arte, reagindo-se um composto de Fórmula(VIII) com um agente alquilante de Fórmula (IX), tal como, por exemplo,isopentilbrometo, usando-se uma base adequada tal como, por exemplo,K2CO3, e um sal de iodo tal como, por exemplo, Kl, em um solvente inerte talcomo, por exemplo, acetonitrila em uma temperatura moderadamente elevadatal como, por exemplo, 120 0C. No Esquema de Reação (7), todas as variáveissão definidas como na Fórmula (I), R1 é V1-M1 e Z é um grupo de partidaadequado tal como, por exemplo, halo.Esquema de Reação 7

<formula>formula see original document page 32</formula>

Adicionalmente, os compostos finais de acordo com a Fórmula(I) podem ser preparados por uma pessoa "hábil empregando procedimentosconhecidos na arte por mais modificações dos compostos finais de Fórmula(I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f) tais como, por exemplo:

Alquilação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b),(I-c), (I-d), (I-e) e (I-f) que contêm em sua estrutura um ou mais hidróxi- ouamino-substituintes com um agente alquilante adequado sob condiçõestérmicas usando-se uma base adequada.

Saponiíicação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f), que contêm em sua estrutura uma ou mais funçõesalquiloxicarbonila, empregando-se um agente de saponificação adequado talcomo, por exemplo, NaOH ou LiOH.

- Reação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c),(I-d), (I-e) e (I-f), que contêm em sua estrutura uma ou mais funções ácidocarboxílico com amônia ou uma amina primária ou secundária, empregando-se agente de acoplamento adequado tal como, por exemplo hexafluorofosfatode 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N'-tetrametilurônio, para produzir oscorrespondentes compostos finais de Fórmula (I), contendo uma funçãocarboxamida primária, secundária ou terciária em suas estruturas.

Reação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c),(I-d), (I-e) e (I-f), que contêm em sua estrutura uma função amina primária ousecundária com um ácido carboxílico, empregando-se agente de acoplamentoadequado tal como, por exemplo, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N' -tetrametilurônio, para produzir os correspondentescompostos finais de Fórmula (I), contendo uma função carboxamida primária,secundária ou terciária em suas estruturas.

Aminação redutiva dos compostos finais de Fórmula (I-a),(I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f) que contêm em sua estrutura um ou mais amino-substituintes com um aldeído adequado sob condições térmicas empregando-se um agente de redução adequado, tal como, por exemplo, cianoboroidretode sódio.

Reação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c),(I-d), (I-e) e (I-f) que contêm em sua estrutura um ou mais hidróxi-substituintes com um derivativo de álcool, empregando-se um sistema deacoplamento adequado, tal como, por exemplo, di-terc-butilazodicarboxilato/trifenilfosfina sob condições térmicas.

Cicloadição 1,3-Dipolar dos compostos finais de Fórmula(I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f), que contêm em sua estrutura uma dupla outripla ligação reativa com um dipolo adequado, para produzir oscorrespondentes compostos finais de adutos [3+2].

B. Preparação dos compostos intermediários

Procedimento Experimental 8

Os compostos intermediários de Fórmula (Π-a) podem serpreparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (X) com um agente dehalogenação adequado tal como, por exemplo, P(=0)Br3, uma reação que érealizada em um solvente inerte de reação adequado tal como, por exemplo,DMF, em uma temperatura moderadamente elevada tal como, por exemplo,110 0C. No Esquema de Reação (8), todas as variáveis são definidas como naFórmula (I) e R1 é V1-M1.Esquema de Reação 8

<formula>formula see original document page 34</formula>

Procedimento Experimental 9

Os compostos intermediários de Fórmula (ΙΙ-b) podem serpreparados reagindo-se um intermediário of Fórmula (X) com anidrido tríflico(também chamado anidrido trifluorometanossulfônico), uma reação que érealizada em um solvente inerte de reação adequada tal como, por exemplo,di-clorometano, na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina emuma baixa temperatura tal como, por exemplo, -78 0C. No Esquema deReação (9), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V-M1.

Esquema de Reação 9

<formula>formula see original document page 34</formula>

Os compostos intermediários de Fórmula (II-c) podem serpreparados reagindo-se um composto intermediário de Fórmula (ΙΙ-b) compiridina, em uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo,40 0C. No Esquema de Reação (10), todas as variáveis são definidas como naFórmula (I) e R1 é V1-M1.Procedimento Experimental 11

<formula>formula see original document page 35</formula>

Os compostos intermediários de Fórmula (X) podem serpreparados por procedimentos conhecidos na arte, reagindo-se um compostointermediário de Fórmula (XI) com um reagente adequado por clivagem demetiléter, tal como, por exemplo, NaOH, em um solvente tal como, porexemplo, água em uma temperatura moderadamente elevada tal como, porexemplo, 100 0C. No Esquema de Reação (11), todas as variáveis sãodefinidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1.

Procedimento Experimental 12

<formula>formula see original document page 35</formula>

Os compostos intermediários de Fórmula (XI) podem serpreparados por procedimentos conhecidos na arte, reagindo-se umintermediário de Fórmula (XII) com um agente alquilante de Fórmula (IX), talcomo, por exemplo, isopentilbrometo, empregando-se uma base tal como, porexemplo, K2C03 e, opcionalmente, um sal de iodo tal como, por exemplo,Kl, em um solvente inerte tal como, por exemplo, acetonitrila, em umatemperatura moderadamente elevada tal como, por exemplo, 120 0C. NoEsquema de Reação (12), todas as variáveis são definidas como na Fórmula(I), R1 é V1-M1 e Z é um grupo de partida adequado tal como, por exemplo,halo.

Esquema de Reação 12

<formula>formula see original document page 36</formula>

Procedimento Experimental 13

Os compostos intermediários de Fórmula (III) podem serpreparados por procedimentos conhecidos na arte, reagindo-se umintermediário de Fórmula (XIII) com uma fonte de boro adequada, tal como,por exemplo, bis(pinacolato)diborano na presença de um catalisador dePaládio, tal como, por exemplo, 1,1'-bis

(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II)dicloreto em um solvente inerte tal como,por exemplo, diclorometano, na presença de um sal adequado tal como, porexemplo, acetato de potássio em temperatura moderadamente elevada talcomo, por exemplo, 110 0C por, como por exemplo, 16 horas.Adicionalmente, os compostos de Fórmula (III) podem ser preparados porprocedimentos conhecidos na arte troca de metal-halogênio e subseqüentereação com uma apropriada fonte de boro dos compostos de Fórmula (XIII).Assim, por exemplo, a reação de um composto intermediário de Fórmula(XIII) com um composto de organolítio tal como, por exemplo, n-butil-lítioem uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, -40 0C emum solvente inerte tal como, por exemplo, THF, seguido por subseqüentereação com uma apropriada fonte de boro, tal como, por exemplo,trimetoxiborano. No Esquema de Reação (13), todas as variáveis sãodefinidas como na Fórmula (I) e R5 e R6 podem ser hidrogênio ou alquila, oupodem ser tomados juntos para formar por exemplo o radical bivalente defórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-.

Esquema de Reação 13

<formula>formula see original document page 37</formula>

Os materiais de partida de Fórmula (X) e os compostosintermediários de acordo com Fórmula (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XII)e (XTTT) são compostos que são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados de acordo com os procedimentos de reação convencionaisgeralmente conhecidos na arte.

É evidente que nas reações precedentes e nas seguintes, osprodutos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário,ainda purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na arte,tal como, por exemplo, extração, cristalização e cromatografia. É aindaevidente que os produtos de reação que existem em mais do que uma formaenantiomérica podem ser isolados de sua mistura por técnicas conhecidas, emparticular cromatografia preparativa, tal como, por exemplo, HPLCpreparativa.

Farmacologia

Os compostos fornecidos nesta invenção são moduladoresalostéricos positivos dos receptores metabotrópicos, em particular eles sãomoduladores alostéricos positivos de mGluR2. Os compostos da presenteinvenção não parecem ligar-se ao sítio de reconhecimento de glutamato, dosítio do ligando ortostérico, porém, em vez disso, a um sítio alostérico dentroda região de sete transmembranas do receptor. Na presença de glutamato ouum agonista de mGluR2, os compostos da presente invenção aumentam aresposta de mGluR2. Os compostos fornecidos nesta invenção são esperadosterem seu efeito em mGluR2 em virtude de sua capacidade de aumentar aresposta de tais receptores ao glutamato ou agonistas de mGluR2,aumentando a resposta do receptor. Em conseqüência, a presente invençãorefere-se a um composto para uso como um remédio, bem como ao uso de umcomposto de acordo com a presente invenção ou uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção para a manufatura de ummedicamento para tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitadopelo efeito neuro-modulatório dos moduladores alostéricos de mGluR2, emparticular moduladores alostéricos de mGluR2 positivos.

A presente invenção também refere-se ao uso de um compostode acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica deacordo com a presente invenção, para a manufatura de um medicamento paratratar ou prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de vários distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção glutamato em ummamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado oufacilitado pelo efeito neuromodulatório dos moduladores alostéricos positivosde mGluR2.

Onde a invenção é dita relacionar-se ao uso de um compostoou composição de acordo com a presente invenção para a manufatura de ummedicamento, p. ex., o tratamento de um mamífero, é entendido que tal uso épara ser interpretado em certas jurisdições como um método de, p. ex.,tratamento de um mamífero, compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto oucomposição de acordo com a presente invenção.

Em particular, os distúrbios neurológicos e psiquiátricosassociados com a disfunção glutamato incluem uma ou mais das seguintescondições ou doenças: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos, taiscomo, por exemplo, déficit cerebral subseqüente a cirurgia de desvio cardíacoe enxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma do cordãoespinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, avarianeuronal hipoglicêmica, demência (incluindo demência induzida pela AIDS),mal de Alzheimer, Coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, avariaocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, mal de Parkinson idiopática einduzida por medicamento, espasmos musculares e distúrbios associados comespasticidade muscular, incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca(incluindo dor de cabeça de enxaqueca), incontinência urinária, tolerância asubstância, retirada de substância (incluindo substâncias tais como, porexemplo, opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas,cocaína, sedativos, hipnóticos etc.), psicose, esquizofrenia, ansiedade(incluindo distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio do pânico e distúrbioobsessivo compulsivo), distúrbios do humor (incluindo depressão, mania,distúrbios bipolares), neuralgia trigeminal, perda de audição, ruídos,degeneração macular do olho, êmese, edema cerebral, dor (incluindo estadosagudos e crônicos, dor severa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia),déficit de atenção/distúrbio da hiperatividade e distúrbio da conduta.

Em particular, a condição ou doença é um distúrbio do sistemanervoso central selecionado do grupo de distúrbios da ansiedade, distúrbiospsicóticos, distúrbios da personalidade, distúrbios relacionados a substância,distúrbios de comer, distúrbios do humor, enxaqueca, epilepsia ou distúrbiosconvulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração,neurotoxicidade e isquemia.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio da ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio daansiedade generalizado (GAD), distúrbio obsessivo compulsivo (OCD),distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD), fobia sociale outras fobias.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio delusório,distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicóticoinduzido por substância.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio da personalidade, selecionado do grupo de distúrbio dapersonalidade obsessivo-compulsivo e esquizóide, distúrbio esquizotipal.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio relacionado com substância, selecionado do grupo de abuso deálcool, dependência do álcool, retirada de álcool, delírio de retirada de álcool,distúrbio psicótico induzido por álcool, dependência da anfetamina, retiradade anfetamina, dependência da cocaína, retirada de cocaína, dependência danicotina, retirada da nicotina, dependência de opióide e retirada de opióide.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio de comer, selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimianervosa.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio do humor, selecionado do grupo de distúrbios bipolarees (I & II),distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivomaior e distúrbio do humor induzido por substância.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éenxaqueca.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éepilepsia ou um distúrbio convulsivo, selecionado do grupo de epilepsia não-convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epilépticodo pequeno mal, estado epiléptico do grande mal, epilepsia parcial com ousem deterioração da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínuae outras formas de epilepsia.

Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central édéficit de atenção / distúrbio da hiperatividade.Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é umdistúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistenteinduzido por substância, demência, demência devida à doença HIV, demênciadevida à doença de Huntington, demência devida à mal de Parkinson,demência do tipo de Alzheimer, demência persistente induzida por substânciae deterioração cognitiva suave.

Dos distúrbios mencionados acima, o tratamento da ansiedade,esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia são de particular importância.

Presentemente, a quarta edição do Diagnostic & StatisticalManual of Mental Disorders (DSM-IV) of the American PsychiatricAssociation, provê uma ferramenta diagnostica para a identificação dosdistúrbios aqui descritos. A pessoa hábil na arte reconhecerá quenomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação paradistúrbios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos existem e que estesenvolvem-se com progressos médicos e científicos.

Em razão de tais moduladores alostéricos positivos demGluR2, incluindo os compostos de Fórmula (I), aumentarem a resposta demGluR2 ao glutamato, é uma vantagem que os presentes utilizem glutamatoendógeno.

Em razão dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2,incluindo compostos de Fórmula (I), aumentarem a resposta de mGluR2 aagonistas, entende-se que a presente invenção estende-se ao tratamento dedistúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção doglutamato, pela administração de uma quantidade eficaz de um moduladoralostérico positivo de mGluR2, incluindo compostos de fórmula (I), emcombinação com um agonista de mGluR2.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados emcombinação com um ou mais de outros medicamentos, no tratamento,prevenção, controle, melhoria ou redução do risco de doenças e condiçõespara as quais os compostos de fórmula (I) ou os outros medicamentos podemter utilidade, onde a combinação dos medicamentos entre si é mais segura oumais eficaz do que um ou outro medicamento sozinho.

Composições farmacêuticas

A invenção também refere-se a uma composição farmacêuticacompreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, comoingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deacordo com a presente invenção, em particular um composto de acordo com aFórmula (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamenteaceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma deN-óxido ou um seu sal de amônio quaternário.

Os compostos de acordo com a invenção, em particular oscompostos de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica,uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amônio quaternário, ou qualquersubgrupo ou combinação deles, podem ser formulados em várias formasfarmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadaspodem ser citadas todas as composições usualmente empregadas parasistemicamente administrar medicamentos.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção,um quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de salde adição, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com umveículo farmaceuticamente aceitável, veículo este podendo tomar uma largavariedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada paraadministração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma dedosagem unitária, em particular para administração oral, retal, percutânea, porinjeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, no preparo das composiçõesem forma de dosagem oral quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podemser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois esimilares, no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo,suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, taiscomo, por exemplo, amido, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes,aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de pós, pílulas,cápsulas e tabletes. Em razão de sua facilidade de administração, os tabletes ecápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas,em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.

Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá águaestéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo,para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, porexemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina,solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose.Suspensões injetáveis podem também ser preparadas, em cujo caso veículoslíquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem serempregados. Também incluídos são preparações de forma sólida, que sãodestinadas a serem convertidas, pouco antes do uso, em preparações de formalíquida. Nas composições úteis para administração percutânea o veículoopcionalmente compreende um agente de aumento da penetração e/ou umagente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivosadequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos nãointroduzem um significativo efeito deletério sobre a pele. Ditos aditivospodem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar ascomposições desejadas. Estas composições podem ser administradas de váriasmaneiras, p.ex., como um emplastro dérmico, como um spot-on, como umapomada.

É especialmente vantajoso formular as composiçõesfarmacêuticas acima citadas em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitáriacomo aqui usada refere-se a unidades fisicamente distintas, adequadas comodosagens unitárias, cada unidade contendo uma predeterminada quantidade deingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, emassociação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas dedosagem unitária são tabletes (incluindo tabletes sulcados ou revestidos),cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, supositórios, soluções oususpensões injetáveis e similares, e suas múltiplas formas segregadas. Umavez que os compostos de acordo com a presente invenção são antagonistas dadopamina potentes oralmente administráveis, as composições farmacêuticascompreendendo ditos compostos para administração oral são especialmentevantajosos.

Como já mencionado, a invenção também refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com apresente invenção e um ou mais de outros medicamentos, no tratamento,prevenção, controle, melhoria ou redução do risco de doenças ou condiçõespara as quais os compostos de fórmula (I) ou outros medicamentos podem terutilidade, bem como para o uso de tal composição para a manufatura de ummedicamento.

Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar, porém nãolimitar o escopo da presente invenção.

Parte Experimental

Diversos métodos para preparar os compostos da presenteinvenção são ilustrados nos seguintes Exemplos. A menos que de outro modocitado, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedorescomerciais e usados sem mais purificação. Especificamente, as seguintesabreviações podem ser usadas nos exemplos e por toda a especificação:

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

Todas referências a salmoura referem-se a uma solução aquosasaturada de NaCl. A menos que de outro modo indicado, todas astemperaturas são expressas em 0C (graus Celsius). Todas as reações sãoconduzidas não sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a menosque de outro modo citado.

As reações auxiliadas por microondas foram realizadas em umreator de modo-único: Emrys™ Optimizer microwave reactor (PersonalChemistry A.B., currently Biotage). A descrição do instrumento pode serencontrada em www.personalchemistry.com. E em um reator de multi-modos:MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). A descrição do instrumento podeser encontrada em www.milestonesci.com.

A. Preparação dos compostos intermediários

Al. Composto intermediário 1

<formula>formula see original document page 46</formula>

Composto intermediário 1

A reação foi realizada sob atmosfera de N2. Em uma solução4-metóxi-2-oxo-1,2-diidro-piridino-3-carbonitrila comercialmentedisponível (1.00 g, 6.60 mmol, 1 eq) em acetonitrila (45 ml) foi adicionadoK2CO3 (2,73 g, 19,8 mmol, 3 eq) e isopentil- brometo (441 mg, 8,65 mmol,1,3 eq). A solução resultante foi aquecida a 100°C por 12 horas. A reação foientão esfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de celite.

O filtrado foi então concentrado in vácuo. Subseqüentemente, o resíduo brutoassim obtido foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea(SiO2, eluindo com uma eluição de gradiente de entre 0 - 2 % MeOH emDCM), para produzir o composto intermediário 1 como um sólido cremoso(82 %, 5,40 mmol).

A2. Compostos intermediários 2 e 2'

<formula>formula see original document page 46</formula>

Composto intermediário 2

Uma solução do composto intermediário 1 (1,5 g, 6,81mmol) em NaOH aquoso (0,1 N, 75 ml) e THF (20 ml) foi aquecida a 100°Cpor 1 hora. A reação foi esfriada a 0°C e acidificada pela adição de HCl 1M,ajustando-se o pH a cerca de 3, em cujo ponto um sólido branco precipitou-se.O sólido foi filtrado e secado in vácuo para produzir o compostointermediário substituído por N-isopentila 2 como um sólido branco (1,3 g,6,30 mmol). De uma maneira igual foi preparado o composto intermediário 2'substituído por N-n-butila.

A.3. Compostos intermediários 3, 3' e 3"

<formula>formula see original document page 47</formula>

Composto intermediário 3

A reação foi realizada sob atmosfera de N2. Em uma soluçãodo composto intermediário 2 (2,00 g, 9,66 mmol, 1 eq) em DMF (10 ml) foiadicionado cuidadosamente P(O)Br3 (5,54 g, 19,0 mmol, 2 eq), a soluçãoresultante foi então aquecida a 100 0C dentro de um tubo selado por 2 horas.

A reação foi então esfriada à temperatura ambiente e diluída por H2O (30 ml),a solução resultante foi subseqüentemente extraída com AcOEt (3x30 ml). Acamada orgânica foi secada através de Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir um óleo. O produto bruto foi purificado cromatografia porvaporização instantânea (SiO2, eluindo com DCM) para produzir o compostointermediário substituído por N-isopentila 3 como um sólido cremòso (2,13 g,82 %, 7,92 mmol). De uma maneira igual foi preparado o compostointermediário 3' substituído por N-n-butila e o composto intermediário 3"substituído por N-metilciclopropila.

A4. Compostos intermediário 4

<formula>formula see original document page 47</formula>

Composto intermediário 4Em um frasco de fundo redondo, contendo o compostointermediário 2 (100 mg, 0,48 mmol) em DCM (5 ml), foram adicionados 3eq de piridina (0,118 ml, 1,44 mmol). A mistura foi esfriada a -78 0C e Tf2O(0,217 ml, 0,528 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi aquecida àtemperatura ambiente e agitada por 1/2 hora. A mistura foi hidrolisada comágua fria, extraída com DCM (3 X 10 ml), lavada duas vezes com salmoura,secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produziro composto intermediário 4 (133 mg).

A6. Composto intermediário 6

<formula>formula see original document page 48</formula>

Composto intermediário 6

A reação foi realizada sob atmosfera de nitrogênio. Em umasolução de N-(2-bromo-benzil)-acetamida (468 mg, 2,02 mmol) emacetonitrila (45 ml) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (1,34 g, 6,15mmol) e N,N-dimetaminopiridina (501 mg, 4,1 mmol). A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 20 min, após cujo tempo foidiluída com AcOEt (40 ml) e lavada com uma solução saturada de NaHCO3(2 χ 40 ml) e um solução saturada de NH4Cl (3 χ 40 ml). A camada orgânicafoi então secada através de Na2SO4 e concentrada in vácuo para produzir umsólido bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna aberta curta(SiO2, eluindo com 2 % MeOH em DCM) para produzir o compostointermediário 6 como um óleo amarelo (590,00 mg, 89 %, 1,79 mmol).

A7. Composto intermediário 7<formula>formula see original document page 49</formula>

Composto intermediário 7

Em uma solução do composto intermediário 6 (200 mg, 0,61mmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (232 mg, 0,913mmol) e KOAc de potássio (180 mg, 1,83 mmol), a solução foi entãodesgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e então à misturade reação foi adicionado dicloreto de l,r-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II), DCM (20,0 mg, 0,0183 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a110 0C sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A reação foi entãoesfriada à temperatura ambiente e diluída com AcOEt (30 ml) e a soluçãoresultante foi lavada com água (3x15 ml), a fração orgânica foi então secadaatravés de Na2S04 e concentrada in vácuo para produzir o desejado composto.O produto foi purificado por cromatografia de coluna aberta curta (SiO2,eluindo com DCM) para produzir o composto intermediário 7 como um óleoamarelo (149,0 mg, 89 %, 0,054 mmol).

A8. Composto intermediário 8

<formula>formula see original document page 49</formula>

A reação foi realizada sob atmosfera de N2. Éster cíclico depinacol do ácido 4-Bromobenzenoborônico (300 mg, 1,06 mmol), N-acetiletilenodiamina (0,155 ml, 1,59 mmol), Xantfos (123 mg, 0,21 mmol), eCs2CO3 (518 mg, 1,59 mmol) foram adicionados a uma mistura de 1,4-dioxano (5,88 ml) e DMF (0,12 ml) em temperatura ambiente, e N2 foi fluidoatravés da mistura por 5 min. Pd(OAc)2 (24 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e amistura foi irradiada sob condições de microondas a 170 0C por 10 min dentrode um tubo selado. A reação foi então esfriada à temperatura ambiente efiltrada através de um bloco de celite. Os voláteis foram evaporados in vácuoe os resíduos assim obtidos foram purificados por cromatografia de colunaaberta curta (SiO2, eluindo com DCM/MeOH(NH3) para produzir o compostointermediário 8 (80 mg).

A9. Composto intermediário 9

<formula>formula see original document page 50</formula>

Composto intermediário 9

Em uma solução de 4-piridina tiol (149 mg, 1,35 mmol) emdimetiformamida (5 ml) foi adicionado K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol); asolução resultante foi agitada por 12 min e a esta subseqüentemente foiadicionada uma solução de 2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) e a solução resultante foi agitadafor 2 horas. A mistura foi então diluída pela adição de água (30 ml) e extraídacom AcOEt (3 χ 15 ml); a camada orgânica foi subseqüentemente secadaatravés de Na2S04 e concentrada in vácuo para produzir o produto bruto. Amistura de reação bruta foi subseqüentemente purificada por purificação porBiotage (eluindo com DCM) para produzir o composto intermediário 9,(406,0 mg, 1,24 mmol, 92 %).Α10. Composto intermediário 10

<formula>formula see original document page 51</formula>

Composto intermediário 10

4-metóxi-2-oxo-l,2-diidro-piridino-3-carbonitrila (4,70 g,31,29 mmol, 1 eq), 4-(trifluorometóxi)benzilbromida (5,44 ml, 32,86 mmol,1,05 eq) e K2CO3 (12,9 g, 93,8 mmol, 3 eq) comercialmente disponíveisforam misturados em acetonitrila (200 ml). A mistura foi aquecida a 140°Cpor 16 horas dentro de um tubo selado. A reação foi então esfriada àtemperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vácuo. O resíduoresultante foi dissolvido em DCM e filtrado através de um bloco de celite. Ofiltrado foi então concentrado in vácuo, subseqüentemente, o sólido brancoassim obtido foi triturado com dietil éter para produzir o compostointermediário 10 como um sólido branco (9,20 g, 91 %).

Al 1. Composto intermediário 11

<formula>formula see original document page 51</formula>

Composto intermediário 11

Em uma solução do composto intermediário 10 (9,20 g, 28,37mmol) em THF (100 ml) foi adicionado NaOH aquoso (0,1 N, 300 ml). Amistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas. A reação foi entãoesfriada à temperatura ambiente e o THF foi evaporado in vácuo. A faseaquosa básica resultante foi acidificada pela adição de 2 N HCl, ajustando-seo pH a cerca de 3, em cujo ponto um sólido branco precipitou-se. O sólido foifiltrado, lavado com dietiléter e secado in vácuo para produzir o compostointermediário 11 como um sólido branco (8,05 g, 91 %).

A12. Composto intermediário 12<formula>formula see original document page 52</formula>

Composto intermediário 12

O composto intermediário 11 (6,57 g, 21,19 mmol, 1 eq) eP(O)Br3 (12,15 g, 42,39 mmol, 2 eq) foram misturados em DMF (125 ml) ea mistura resultante foi então aquecida a 110 0C por 1 hora. A reação foi entãoesfriada à temperatura ambiente e diluída com H2O (200 ml), a soluçãoresultante foi subseqüentemente extraída com AcOEt (3 χ 75 ml). A camadaorgânica foi secada através MgS04 e concentrada in vácuo. O produto brutofoi purificado cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, eluindo comDCM) para produzir o composto intermediário 12 como um sólido branco(6,75 g). De uma maneira similar foi produzido o composto intermediário 12'em que o componente fenila na posição-para é substituído por um flúor emvez de um componente trifluorometóxi.

A13. Composto intermediário 13

<formula>formula see original document page 52</formula>

Composto intermediário 13Em uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (500 mg, 2,27 mmol), N-(2-hidroxietil)morfolina (330,8 mg, 2,72mmol) e polímero de PPh3 ligado (carga 2,15 mmol/g) (2,11 g, 4,54 mmol)em DCM seco (30 ml) a 0 0C foi adicionado di-terc-butilazodicarboxilato(784,0 mg, 3,40 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. Em seguida, a resina foi filtrada, lavada com DCM e ofiltrado concentrado in vácuo. O resíduo (756,45 mg) foi usado na etapa dereação seguinte sem mais purificação

A14. Composto intermediário 14

Composto intermediário 14O composto intermediário 3 (200 mg, 0,74 mmol), 1-terc-butoxicarbonoilpiperazina (151 mg, 0,81 mmol), K3PO4 (236 mg, 1,1 mmol)e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano(3 ml) em temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 850C em um tubo selado por 16 horas. A mistura foi esfriada à temperaturaambiente, filtrada através de um bloco de celite e lavada com DCM. Ofiltrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea para produzir o compostointermediário 14 (200 mg, 72 %).

A16. Composto intermediário 16

Composto intermediário 16Uma mistura de 5-(4-bromofenil)-l,3-oxazol (220 mg, 0,98mmol), bis(pinacolato)-diboro (372 mg, 1,47 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfmo)ferrocenopaládio(II), DCM (24 mg, 0,0294 mmol), KOAc(288 mg, 2,93 mmol) em DMSO (7 ml) foi aquecida a 110 0C por 16 horas. Amistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (30 ml) elavada com água (3 χ 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas através de Na2SO4, evaporadas in vácuo e o resíduo assim obtido (200mg) foi usado na etapa de reação seguinte sem mais purificação.

A17. Composto intermediário 17

<formula>formula see original document page 54</formula>

Composto intermediário 17

Uma solução de 4-metóxi-2-oxo-l,2-diidro-piridino-3-carbonitrila (4,0 g, 0,0266 mol), beta-bromofenetol (5,62 g, 0,0279 mol) eK2CO3 (11,0 g, 0,0799 mol) em CH3CN (150 ml) foi aquecida ao refluxo por16 horas. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado concentrado invácuo. O resíduo foi recristalizado de etiléter para produzir o compostointermediário 17 (7 g, 97 %).

A18. Composto intermediário 18

<formula>formula see original document page 54</formula>

Composto intermediário 18

Em uma solução do composto intermediário 17 (7,0 g, 0,0259mol) em MeOH (100 ml) foi adicionado NaOH aquoso (0,1 N, 200 ml). Amistura de reação foi aquecida a 100 0C por 3 horas. A reação foi entãoesfriada à temperatura ambiente e o MeOH foi evaporado in vácuo. A faseaquosa básica resultante foi acidificada pela adição de 2 N HCl, ajustando-seo pH a cerca de 3, em cujo ponto um sólido branco precipitou-se. O sólido foicoletado empregando-se um funil sinterizado, lavado com etiléter e secado invácuo para produzir o composto intermediário 18 como um sólido branco(5,78 g, 87 %).

A19. Composto intermediário 19

<formula>formula see original document page 55</formula>

Composto intermediário 19O composto intermediário 18 (7,10 g, 0,027 mol) e P(O)Br3(15,886 g, 0,055 mol) foram misturados em DMF (150 ml) e a misturaresultante foi então aquecida a 110 0C por 3 horas. A reação foi então esfriadaà temperatura ambiente e diluída por H2O (100 ml), a solução resultante foisubseqüentemente extraída com AcOEt (3 χ 150 ml). A camada orgânica foisecada através Na2S04 e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, eluindo com DCM) para produzir o composto intermediário 19 (7,67 g, 89 %).

A20. Composto intermediário 20

<formula>formula see original document page 55</formula>

Composto intermediário 20Em um frasco redondo contendo 3-(trifluorometil) benzaldeído([454-89-7] CAS) (0,872 ml, 0,0065 mol) e 4-piperidininetanol (0,5 g, 0,0043mol) em DCE (20-30 ml) e algumas gotas de AcOH, NaBH(OAc)3 (2,2 g,0,0107 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente, após cujo tempo foi lavada com uma solução saturadade NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas através Na2SO4 e concentradas in vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir ocomposto intermediário 20 (0,610 g, 56 %).

A23. Composto intermediário 23

<formula>formula see original document page 56</formula>

Composto intermediário 23

Em um frasco redondo contendo metil-4-formilbenzoate (5,6g, 0,034 mol) e morfolina (2 g, 0,023 mol) em DCE (20 ml), algumas gotas deAcOH e peneiras moleculares (4A) foram adicionados. A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 40 min e NaBH(OAc)3 (5 g, 0,023mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente, após cujo tempo outro equivalente de NaBH(OAc)3 (5 g, 0,023mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5horas e foi subseqüentemente lavada com HCl (1 N) e extraída com DCM. Acamada orgânica foi finalmente lavada com uma solução saturada deNaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas através Na2S04 econcentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea (misturas de DCM / MeOH(NH3)) para produzir ocomposto intermediário 23 (3 g, 60 %)

A24. Composto intermediário 24

<formula>formula see original document page 56</formula>

Composto intermediário 24

A reação foi realizada sob atmosfera de N2. Em uma soluçãodo composto intermediário 23 (2 g, 0,0085 mol) em THF (12 ml), hidreto delítio alumínio (1 M em THF) (17 ml, 0,017 mol) foi lentamente adicionado. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Emseguida, uma solução saturada de NaHCO3 foi cuidadosamente adicionada e amistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas através Na2SO4 e concentradas in vácuo para produzir o compostointermediário 24 (1,75 g, 100 %), que foi usado na etapa de reação seguintesem mais purificação.

A28. Composto intermediário 28

<formula>formula see original document page 57</formula>

Composto intermediário 28

Uma mistura do composto intermediário 3 (250 mg, 0,93mmol), tributil(vinil)estanho (0,325 ml, 1,11 mmol) e Pd(PPh3)4 (22 mg,0,0186 mmol) em tolueno desgaseificado (10 ml) foi colocado em microondasa 130 0C por 25 min. A mistura foi então esfriada à temperatura ambiente e ossolventes foram evaporados in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM /MeOH(NH3)) para produzir o composto intermediário 28 (100 mg, 50 %)como um sólido amarelo pálido.

A29. Composto intermediário 29

<formula>formula see original document page 57</formula>

Composto intermediário 29

Em uma solução de 4-piridilcarbinol (15 g, 137,4 mmol) emDCM (200 ml) foi adicionado cloreto de tionila (43,6 ml) e o a mistura dereação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foiesfriada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. Oresíduo foi diluído com DCM e lavado com uma solução saturada deNaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas através Na2SO4 econcentradas in vácuo para produzir o composto intermediário 29 (17,18 g, 99

17,96 mmol) em THF (20 ml), uma solução de 5-bromoindol (2,34 g, 11,8mmol) em THF (17 ml) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, o compostointermediário 29 (1,81 g, 14,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a80 0C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi lavada com H2O eextraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secadasatravés Na2SO4 e evaporadas in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM / MeOH)para produzir o composto intermediário 30 (2,73 g, 80 %).5 %).

A30. Composto intermediário 30

<formula>formula see original document page 58</formula>

Composto intermediário 30Em uma mistura de NaH (60 % em óleo mineral) (0,718 g,

A31. Composto intermediário 31

<formula>formula see original document page 58</formula>

Composto intermediário 31Em uma solução do composto intermediário 30 (2,73 g, 9,5mmol) em DMSO (27 ml) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (2,414 g, 9,5mmol) e KOAc (2,8 g, 28,5 mmol). A solução foi então desgaseificadaempregando-se uma corrente de nitrogênio e então à mistura de reação foiadicionado dicloreto de l,r-bis(difenilfosfmo)ferrocenopaládio (II), DCM(0,23 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 110 0C durantea noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi então esfriada àtemperatura ambiente e quantidades adicionais de bis(pinacolato)diboro (1,63g, 6,4 mmol), KOAc (1,89 g, 19,2 mmol) e dicloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM (0,155 g, 0,19 mmol) foramadicionados e a mistura foi aquecida a 130 0C durante a noite. A mistura dereação esfriada foi diluída com AcOEt, filtrada através de um bloco de celite eo filtrado foi lavado com água. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas através Na2SO4 e concentradas in vácuo para produzir o compostointermediário 31 (4,5 g, quant.) e usadas na etapa de reação seguinte sem maispurificação.

A32. Composto intermediário 32

<formula>formula see original document page 59</formula>

Composto intermediário 32

Em uma mistura de pinacol éster do ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-4-borônico ([286961-14-6] CAS)(1,5 g, 4,8 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (8 ml) e DMF (2 ml) foramadicionados 4-cloro-2-picolina (0,308 g, 2,4 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) dicloreto, DCM (0,293 g, 0,36 mmol)e carbonato de potássio (0,993 g, 7,2 mmol). A mistura foi entãodesgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e em seguidaaquecida em microondas a 160°C por 90 min. A mistura de reação esfriadafoi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado in vácuo.O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2,misturas de DCM / MeOH(NH3)) para produzir o composto intermediário 32(0,5 g, 38 %).

A33. Composto intermediário 33

Uma solução do composto intermediário 32 (0,5 g, 1,82 mmol)em uma solução de 20% de TFA em DCM (10 ml) foi agitada em temperaturaambiente por 4 horas, após cujo tempo o solvente foi evaporado. O resíduo(0,5 g) foi usado na etapa de reação seguinte sem mais purificação.

A35. Composto intermediário 35

Composto intermediário 2

<formula>formula see original document page 60</formula>

Composto intermediário 35

Em uma solução do composto intermediário 2 (1,5 g, 7,8mmol) em acetonitrila (13 ml), ácido (4-bromometilfenil)borônico, pinacoléster (3,0 g, 9,76 mmol) ([138500-85-3] CAS) e carbonato de césio (5,92 g,15,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi passada emmicroondas a 160 0C por 30 min. Em seguida, os solventes foram evaporadosin vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (SiO2, misturas de DCM / MeOH) para produzir o compostointermediário 35 (2,93 g, 92 %).

A36. Composto intermediário 36

<formula>formula see original document page 61</formula>

Composto intermediário 36

Uma mistura do composto intermediário 3 (0,366 g, 1,361

<formula>formula see original document page 61</formula>

mmol),

(composto descrito em US 2005187277 Al) (0,436 g, 1,63 mmol, Pd(PPh3)4(0,157 g, 0,136 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) e uma solução saturada deNa2CO3 (2 ml) foi aquecida em microondas a 150 0C por 10 min. A misturade reação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite e o filtradoevaporado in vácuo. O resíduo foi subseqüentemente purificado porcromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM /MeOH(NH3)) para produzir o composto intermediário 36 (0,55 g, 98 %).

A39. Composto intermediário 39

<formula>formula see original document page 61</formula>

Composto intermediário 39Em uma solução de ácido 4-aminometilfenilborônico, pinacoléster (CAS 138500-88-6) (1,2 g, 5,14 mmol) e Et3N (1,42 ml, 10,28 mmol)em DCM (50 ml) agitada em temperatura ambiente, di-terc-butildicarbonato(1,68 g, 7,72 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado in vácuo para produzir umresíduo que foi tratado com dietiléter para produzir o composto intermediário39 (1,7 g) como um sólido, 99 %) usado na etapa de reação seguinte sem maispurificação.

A40. Composto intermediário 40

<formula>formula see original document page 62</formula>

Composto intermediário 40

Em uma solução do composto intermediário 39 (1,7 g, 5,14mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e uma solução saturada de NaCO3 (3 ml) foiadicionado o composto intermediário 3 (1,15 g, 4,28 mmol). A soluçãoresultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e aesta foi adicionado Pd(PPh3)4 (485,0 mg, 0,42 mmol). A reação foi entãoaquecida sob microondas dentro de um tubo selado a 150 0C por 10 min. Amistura de reação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite eo filtrado concentrado in vácuo. A mistura de reação bruta foi entãopurificada por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM /MeOH(NH3) 9:1) para produzir o composto intermediário 40 (1,3 g, 77 %).

A41. Composto intermediário 41Em uma solução do composto intermediário 40 (0,125 g, 0,316mmol) em DMF (seco, 5 ml) a 0°C NaH (60 % óleo mineral; 0,019 mg,0,474 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 0°C (sobatmosfera de nitrogênio) por 30 min. Em seguida, 3-fluorobenzilbrometo(0,059 ml, 0,474 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, água foi adicionada e amistura aquosa resultante foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foilavada com um solução saturada de NaCl. As camadas orgânicas combinadasforam secadas através Na2SO4. A mistura de reação bruta foi então purificadapor cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM / MeOH(NH3)9:1) para produzir o composto intermediário 41 (0,082 g, 51 %) como umóleo amarelo.

A42. Composto intermediário 42

<formula>formula see original document page 63</formula>

Composto intermediário 42

Em uma mistura de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,6 g, 3,15mmol), tetraídro-4H-piran-4-ona (0,68 g, 6,31 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,96 g,4,72 mmol) em DCE (20 ml), foram adicionadas peneiras moleculares (4A) (1g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Em seguida,quantidades adicionais de tetraídro-4H-piran-4-ona (0,34 g, 3,15 mmol) eNaBH(OAc)3 (0,66 g, 3,15 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 48 h. Em seguida, a mistura de reação foifiltrada através de um bloco de celite e lavada com DCM. O filtrado foiconcentrado in vácuo para produzir o composto intermediário 42 (0,86 g,quant.) usado na etapa de reação seguinte sem mais purificação.A43. Composto intermediário 43

<formula>formula see original document page 64</formula>

Composto intermediário 43

Em uma solução do composto intermediário 42 (0,86 g, 3,15mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (0,80 g, 3,15mmol) e KOAc (0,93 g, 9,45 mmol), a solução foi então desgaseificadaempregando-se uma corrente de nitrogênio e então à mistura de reação foiadicionado l,r-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) dicloreto, DCM (0,07g, 0,09 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 120 0C sob umaatmosfera de nitrogênio por 16 horas. A reação foi então esfriada àtemperatura ambiente e diluída com água (50 ml) e a solução resultante foiextraída com AcOEt, a fração orgânica foi então secada através de Na2SO4 econcentrada in vácuo para produzir o composto intermediário 43 (1,01 g, 100%) usado na etapa de reação seguinte sem mais purificação.

A44. Composto intermediário 44

<formula>formula see original document page 64</formula>

Composto intermediário 44Em uma solução de NaH (60 % em óleo mineral) (0,13 g, 3,25mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 4-bromofenol (0,50 g, 2,89 mmol)comercialmente disponíveis e a reação foi agitada em temperatura ambientepor 10 min. Em seguida, 4-cloro-2-picolina (0,30 g, 2,40 mmol) foiadicionada e o a mistura de reação resultante foi então aquecida emmicroondas a 150 0C por 10 min. Após esfriar, a mistura foi diluída com águae extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadasatravés Na2SO4 e concentradas in vácuo. O resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea (DCM) paraproduzir o composto intermediário 44 (0,52 g, 81%).

A45. Composto intermediário 45

Composto intermediário 45Em uma solução do composto intermediário 44 (0,50 g, 1,89mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,84mmol) e KOAc (0,56 g, 5,68 mmol), a solução foi então desgaseificadaempregando-se uma corrente de nitrogênio e então à mistura de reação foiadicionado l,r-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) dicloreto, DCM (0,05g, 0,06 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 110 0C sob umaatmosfera de nitrogênio por 16 horas. A reação foi então esfriada àtemperatura ambiente e diluída com água e a solução resultante foi extraídacom AcOEt, a fração orgânica foi então secada através de Na2SO4 econcentrada in vácuo para produzir o composto intermediário 45 (0,58 g, 100%), usado na etapa de reação seguinte sem mais purificação.

B. Preparação dos compostos finais

BI. Composto final 1-110<formula>formula see original document page 66</formula>

Composto final 1-110

Em uma solução de ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (740,0mg, 4,08 mmol) em 1,4-dioxano (14 ml) e uma solução saturada de NaHCO3(14 ml) foi adicionado o composto intermediário 3 (1,00 g, 3,70 mmol). Asolução resultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente denitrogênio e a esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (641,0 mg, 0,55 mmol). A reaçãofoi então aquecida em microondas dentro de um tubo selado a 150°C por 10min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de um bloco decelite e o filtrado concentrado in vácuo. A mistura de reação bruta foi entãopurificada por cromatografia por vaporização instantânea (eluindo com umgradiente de solvente 0-2 % MeOH em DCM) para produzir o desejadocomposto. O composto foi então recristalizado de dietiléter para produzir ocomposto final 1-110 (940,0 mg, 2,88 mmol, 78 %).

B2. Composto final 1-179

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto intermediario 4 (150 mg, 0,44 mmol), e acido 4-(acetamidometil)fenil-borônico (129 mg, 0,67 mmol) foram misturados em1,4-dioxano (5 ml) e Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) em temperatura ambiente eN2 foi jateado através da mistura por 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C por 2 horas. Amistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura.

A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 20ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas através Na2SO4, evaporadas in vácuo e o resíduoassim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, DCM /AcOEt) para produzir 16 mg do composto final 1-179 como um sólidobranco.

B3. Composto final 1-114

<formula>formula see original document page 67</formula>

Composto final 1-114

O composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol) e ácido 3-fluoro-4-midaxifenilborônico (110 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 ml) e Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) em temperatura ambiente e N2 foijateado através da mistura por 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) foiadicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C por 2 horas. A misturafoi esfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura. A faseaquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 20ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas através de Na2SO4, evaporadas in vácuo e oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, DCM /AcOEt) para produzir 43 mg do composto final 1-114 como um sólidoamarelo.

B4. Composto final 1-095<formula>formula see original document page 68</formula>

Composto Final 1-095O composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol) e ácido 4-(3-hidroxipropil)-fenilborônico (120 mg, 0,67 mmol) foram misturados em1,4-dioxano (5 ml) e Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) em temperatura ambiente eN2 foi jateado através da mistura por 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C por 2 horas. Amistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura.A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 20 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas através Na2SO4, evaporadas in vácuo e o resíduoassim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, DCM /AcOEt) para produzir 40 mg do composto final 1-095 como um sólidobranco.

B5. Composto final 1-103

Composto 1-103O composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol), ácido 4-(metoximetil)fenilborônico (110 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 ml) e Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) em temperatura ambiente e N2 foijateado através da mistura por 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) foiadicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C por 2 horas. A misturafoi esfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura. A faseaquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 20 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas através Na2SO4, evaporadas in vácuo e o resíduoassim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, DCM/ AcOEt)para produzir 52 mg do composto final 1-103 como um sólido branco.

B6. Composto final 1-178

<formula>formula see original document page 69</formula>

Composto final 1-178

Em uma solução do composto intermediário 7 (220,0 mg, 0,58mmol), em 1,4-dioxano (6 ml) e uma solução saturada de Na2CO3 (6 ml) foiadicionado o composto intermediário 3 (173 mg, 0,65 mmol). A soluçãoresultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e aesta foi adicionado Pd(PPh3)4 (101,0 mg, 0,088 mmol). A reação foi entãoaquecida em microondas a 150 0C por 10 min. A mistura de reação resultantefoi então filtrada através de um bloco de celite e o filtrado concentrado invácuo. A mistura de reação bruta foi então purificada por HPLC preparativapara produzir o composto final puro 1-178 (51 mg, 0,15 mmol, 26 %).

B7. Composto final 1-097

<formula>formula see original document page 69</formula>

Composto final 1-097

Em uma solução de ácido 4-hidroxifenilborônico (336 mg,2,44 mmol), em 1,4-dioxano (20 ml) e uma solução saturada de NEt3 (0,615ml, 4,43 mmol) foi adicionado o composto final 5-052 (750 mg, 1,79 mmol).A solução resultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente denitrogênio e a esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (384 mg, 0,33 mmol). A reaçãofoi aquecida a 90 0C por 2 horas dentro de um tubo selado. A mistura dereação resultante esfriada à temperatura ambiente, foi diluída com água esalmoura e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi secada atravésNa2SO4 e concentrada in vácuo. A mistura de reação bruta foi entãopurificada por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, eluindo commisturas de heptano / AcOEt) para produzir o composto final 1-097 (230 mg,45%).

B8. Composto final 1-274

(3 ml) em temperatura ambiente, NaH (60 % em óleo mineral, 13,83 mg, 0,96mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 5 min. O composto final 5-052 (100 mg, 0,24 mmol) foiadicionado. A mistura foi aquecida em microondas dentro de um tubo seladopor 10 min a 80 0C. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, ossolventes foram evaporados in vácuo e o resíduo assim obtido foi purificadopor cromatografia de coluna (SiO2, misturas de DCM / MeOH(NH3)) paraproduzir 55 mg do composto final 1-274 como um sólido branco.

Composto final 1-274Em uma solução de fenol (0,042 ml, 0,48 mmol) em THF seco

B9. Composto final 1-298

<formula>formula see original document page 70</formula>

Composto final 1-298O composto intermediário 3 (100 mg, 0,371 mmol), anilina

(0,067 ml, 0,743 mmol) K3PO4 (158 mg, 0,745 mmol) e o catalisador[577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (15 ml) emtemperatura ambiente. A mistura correspondente foi agitada a 80 0C(temperatura do banho de óleo) dentro de um tubo selado por 12 horas. Amistura foi esfriada à temperatura ambiente e AcOEt (30 ml) e NaHCO3 (10ml, solução saturada aquosa) foram adicionados à mistura de reação. Ascamadas foram separadas e a orgânica foi secada através de Na2SO4. Ossolventes foram evaporados in vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir o composto final1-298 (50 mg).

B10. Composto final 1-267

<formula>formula see original document page 71</formula>

Composto final 1-267

Reação sob atmosfera de nitrogênio. O compostointermediário 3 (150 mg, 0,557 mmol), fenilacetileno (0,064 ml, 0,580mmol), PdCl2(PPh3)2 (19,6 mg, 0,028 mmol), PPh3 (3,7 mg, 0,014 mmol) eNEt3 (0,078 ml, 2,23 mmol) foram misturados em THF (6 ml) em temperaturaambiente e N2 foi j ateado através da mistura por 5 min. CuI (1,3 mg, 0,007mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C (temperaturado banho de óleo) dentro de um tubo selado por 10 horas. A mistura de reaçãofoi esfriada à temperatura ambiente e Na2S2O4 aquoso (solução saturada) foiadicionado. DCM (30 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso (solução saturada), secadaatravés de Na2SO4 e concentrada in vácuo. O resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas deDCM / MeOH(NH3)) para produzir o composto final 1-267 (57 mg).

Composto final 1-260

<formula>formula see original document page 72</formula>

10 % Pd/C (10 mg) foi adicionado em uma solução docomposto final 1-267 (45 mg, 0,155 mmol) e 1,4-cicloexadieno (0,22 ml, 2,32mmol) em MeOH (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foiagitada dentro de um tubo selado por 12 horas. O catalisador foi filtrado e ossolventes foram evaporados in vácuo. O resíduo assim obtido foi absorvidoem MeOH (15 ml) e 10 % Pd/C (10 mg) foi adicionado. A mistura resultantefoi hidrogenada com hidrogênio (1,42 kg/cm2) por 3 horas. O catalisador foifiltrado e o solvente foi evaporado. O resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM /MeOH(NH3)) e então por cromatografia HPLC de fase reversa para produziro composto final 1-260 como um sólido branco (1,63 mg).

Composto final 1-182

<formula>formula see original document page 72</formula>

Em uma solução do composto intermediário 8 (80 mg, 0,62mmol), em 1,4-dioxano (1 ml) e um solução saturada de Na2CO3 (1 ml) foiadicionado o composto intermediário 3 (64,34 mg, 0,239 mmol). A soluçãoresultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e aesta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (41,4 mg, 0,035 mmol). A reação foientão passada em microondas a 140 0C por 5 min. A mistura de reaçãoresultante foi subseqüentemente filtrada através de um bloco de celite eAcOEt (10 ml) foi adicionado. H2O (10 ml) foi adicionado e as camadasforam separadas. As camadas orgânicas foram secadas (Mg2SO4) econcentradas in vácuo. O resíduo resultante foi então purificado porcromatografia de coluna (SiO2, misturas de DCM / MeOH(NH3)) paraproduzir o composto final puro 1-182 (28 mg) como um sólido amarelobrilhante.

mmol), em 1,4-dioxano (3 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (3 ml) foiadicionado o composto intermediário 3 (100 g, 3,71 mmol). A soluçãoresultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e aesta foi adicionado Pd(PPh3)4 (64,0 mg, 0,056 mmol). A reação foi entãoaquecida sob microondas a 150 0C por 10 min. A mistura de reação resultantefoi então filtrada através de um bloco de celite e o filtrado concentrado invácuo. A mistura de reação bruta foi então purificada por purificação deHPLC para produzir o composto final 1-258 (13,0 mg, 0,034 mmol, 10 %).

B13. Composto final 1-258

<formula>formula see original document page 73</formula>

Composto final 1-258

Em uma solução do composto intermediário 9 (121 mg, 0,371

B14. Composto final 1-239<formula>formula see original document page 74</formula>

Composto final 1-239

O composto intermediario 4 (150 mg, 0,44 mmol) e acido 4-(metil-3-propanato)fenil-borônico (140 mg, 0,67 mmol) foram misturados em1,4-dioxano (5 ml) e Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) em temperatura ambiente, eN2 foi jateado através da mistura por 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,06 mmol) foiadicionado à mistura e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C por 2 horas.

A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt esalmoura. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 20 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas através Na2SO4, evaporadas in vácuo e oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, DCM /AcOEt) para produzir 63 mg do composto final 1-239 como um sólidoamarelo.

B15. Composto final 1-240

<formula>formula see original document page 74</formula>

Em uma solucao do composto final 1-239 (20 mg, 0,057)mmol) em THF/H20 1:1 (4 ml) a 0 0C foi adicionado hidróxido de lítio (24mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min e a solução foiconcentrada. O pH foi ajustado a pH = 2 com um solução IN de HCl e oprecipitado assim formado foi filtrado e secado, para produzir 10 mg docomposto final 1-240 como um sólido branco.Β16. Composto final 2-043

<formula>formula see original document page 75</formula>

Composto final 2-043

Composto intermediário 12 (300 mg, 0,804 mmol), 1-(2-feniletil)piperazina (0,176 ml, 0,964 mmol) K3PO4 (341 mg, 1,60 mmol) e ocatalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (6ml) em temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 110°C dentro de um tubo selado por 16 horas. A mistura foi esfriada àtemperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e lavada comAcOEt. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir ocomposto final 2-043 como um sólido amarelo pálido (349 mg, 90 %).

B17. Composto final 1-037

<formula>formula see original document page 75</formula>

Composto final 1-037

O composto intermediário 12 (350 mg, 0,938 mmol) e ocomposto intermediário 13 (375 mg, 1,12 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (3 ml) e um solução saturada de Na2CO3 (3 ml). A solução resultantefoi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e a esta foiadicionado Pd(PPh3)4 (108,3 mg, 0,093 mmol). A reação foi então aquecidasob microondas dentro de um tubo selado a 150°C por 10 min. A mistura dereação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite e lavada comAcOEt. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir ocomposto final 1-037 (305,6 mg, 65 %).

B18. Composto final 2-022

Uma mistura do composto final 2-056 (150 mg, 0,55 mmol),3-cloro-4-(trifluorometóxi)benzil brometo (0,16 ml, 0,55 mmol) e K2CO3(150 mg, 1,1 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então filtrada atravésde um bloco de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado invácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea para produzir o desejado composto. O composto foientão recristalizado de dietiléter para produzir o composto final 2-022 (170mg, 64 %).

Composto final 1-250O composto intermediário 3 (198 mg, 0,74 mmol) e ocomposto intermediário 16 (200 mg, 0,74 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 ml) e um solução saturada de Na2CO3 (5 ml). A solução resultantefoi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e a esta foiadicionado Pd(PPh3)4 (128 mg, 0,115 mmol). A reação foi então aquecida sobmicroondas dentro de um tubo selado a 150 0C por 10 min. A mistura dereação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite e lavada comAcOEt. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir ocomposto final 1-250 (63,9 mg, 26 %, produção baseada em duassubseqüentes etapas de reação).

(morfoiino)fenilborônico comercialmente disponível (560 mg, 2,70 mmol)foram misturados em 1,4-dioxano (10 ml) e uma solução saturada de Na2CO3(10 ml). A solução resultante foi desgaseificada empregando-se uma correntede nitrogênio e a esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (468 mg, 0,405 mmol). Areação foi então aquecida sob microondas dentro de um tubo selado a 150 0Cpor 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de umbloco de celite e o filtrado foi lavado com água (10 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas através de Na2SO4 e evaporadas invácuo. A mistura de reação bruta foi subseqüentemente purificada porcromatografia por vaporização instantânea para produzir o desejadocomposto. O composto foi então recristalizado de etiléter para produzir ocomposto final 1-223 (620 mg, 65 %).

B20. Composto final 1-223

<formula>formula see original document page 77</formula>

Composto final 1-223

O composto intermediário 3 (727 mg, 2,70 mmol) e ácido 4-

B21. Composto final 1-049<formula>formula see original document page 78</formula>

Composto final 1-049

O composto intermediário 19 (250 mg, 0,783 mmol) e ácido Β-cloro-4-isopropóxi-fenilborônico (159 mg, 0,86 mmol) foram misturados em1,4-dioxano (2,5 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (2,5 ml). A soluçãoresultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e aesta foi adicionado Pd(PPh3)4 (130 mg, 0,11 mmol). A reação foi entãoaquecida em microondas dentro de um tubo selado a 150 0C por 10 min. Amistura de reação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite eo filtrado evaporado in vácuo. A mistura de reação bruta foisubseqüentemente purificada por cromatografia por vaporização instantâneapara produzir o desejado composto. O composto foi então recristalizado dedietiléter para produzir o composto final 1-049 como um sólido branco (65mg, 21 %).

B22. Composto final 4-020

<formula>formula see original document page 78</formula>

O composto final 4-020O composto intermediário 3 (100 mg, 0,37 mmol), 4-(3-trifluorometilbenzilóxi)-piperidina (115,11 mg, 0,444 mmol), K3PO4 (150 mg,0,70 mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em1,4-dioxano (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura correspondente foiaquecida a 85 0C dentro de um tubo selado por 16 horas. A mistura foiesfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de celite. Ofiltrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea para produzir o composto final 4-020 como um sólido gomoso branco (90 mg, 55 %).

(fenilpiperidin-4-il)-morfolina (113,3 mg, 0,46 mmol), K3PO4 (200 mg, 0,94mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura correspondente foiaquecida a 85 0C dentro de um tubo selado por 36 horas. A mistura foiesfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de celite. Ofiltrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado porHPLC prep. para produzir o composto final 4-044 como um sólido amarelopálido (123 mg, 51 %).

B23. Composto final 4-044

<formula>formula see original document page 79</formula>

Composto final 4-044

O composto intermediário 3 (150 mg, 0,406 mmol), 4,4-

B24. Composto final 2-028

<formula>formula see original document page 79</formula>

Composto final 2-028O composto intermediário 3 (226 mg, 0,84 mmol), l-(2-pirimidil)piperazina diidrocloreto (228 mg, 0,96 mmol), K3PO4 (612 mg, 2,88mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura correspondente foiaquecida a 85°C dentro de um tubo selado por 36 horas. A mistura foiesfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de celite. Ofiltrado foi concentrado in vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea para produzir o composto final 2-028 como um sólido cremoso pálido (258 mg, 87 %).

B25. Composto final 3-009

<formula>formula see original document page 80</formula>

Composto final 3-009

Uma mistura do composto intermediário 20 (0,223 g, 0,00081mol, 1,1 eq.) e NaH (60 % dispersão em óleo mineral, 0,035 g, 0,00088 mol,1,2 eq.) em DME (1,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 10min. Em seguida, o composto intermediário 3 (0,20 g, 0,00074 mol, 1 eq.) foiadicionado lentamente. A mistura de reação resultante foi aquecida emmicroondas a 130°C por 20 min. A mistura foi esfriada à temperaturaambiente e os solventes foram evaporados in vácuo. O resíduo foi suspensoem DCM, filtrado e o filtrado concentrado in vácuo. A mistura de reaçãobruta foi então purificada por cromatografia por vaporização instantânea paraproduzir o composto final 3-009 (146 mg, 47 %).

B26. Composto final 3-008<formula>formula see original document page 81</formula>

Composto final 3-008

Em uma solução do composto final 3-016 (346 mg, 1,19mmol) e 3-(trifluorometil)benzaldeído ([454-89-7] CAS) (262 mg, 1,5 mmol)em DCE (40 ml), NaBH(OAc)3 (760 mg, 3,6 mmol) foi adicionado emporções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3horas. Em seguida, a mistura foi extinta com um solução aquosa de NH4Cl.

As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea paraproduzir o composto final 3-008 (370 mg) como um sólido marrom pálido.

R27. Composto final 1-271

<formula>formula see original document page 81</formula>

Composto final 1-271

Em uma mistura do composto intermediário 11 (200 mg, 0,64mmol), o composto intermediário 24 (267 mg, 1,28 mmol) e PPh3 (309 mg,1,15 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado di-terc-butilazodicarboxilato (279mg, 1,21 mmol). A mistura de reação foi aquecida em microondas a 120 0Cdurante 20 min. A mistura de reação foi então esfriada à temperaturaambiente e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiapor vaporização instantânea (eluindo com um gradiente de solvente 10-20 %DCM / MeOH(NH3) to fornecer o composto final 1-271 (219,7 mg, 70 %).B28. Composto final 3-014

<formula>formula see original document page 82</formula>

Composto final 3-014

Em uma solução do composto final 3-018 (191 mg, 0,70mmol) e 3-(trifluorometil)benzaldeído ([454-89-7] CAS) (174 mg, 1 mmol)em DCE (16 ml), NaBH(OAc)3 (443 mg, 2,1 mmol) foi adicionado emporções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, apóscujo tempo foi esfriada rapidamente com uma solução saturada de NH4Cl. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas através de Na2SO4 econcentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea para produzir o composto final 3-014 como umsólido branco (270 mg, 89 %).

B29. Composto final 2-036

<formula>formula see original document page 82</formula>

Composto final 2-036

Em uma mistura do composto intermediário 2 (0,2 g, 0,971mmol), K2CO3 (0,268 g, 1,942 mmol) e NaI (cat.) em acetonitrila (12 ml), 1-(2-cloroetil)-4-piridin-2-il-piperazina (0,393 g, 1,748 mmol) foi adicionado. Amistura de reação foi aquecida em microondas duas vezes a 150°C por 10min. Em seguida, DCM foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foilavado com uma solução saturada de NaHCO3. As camadas orgânicascombinadas foram secadas através de Na2SO4 e concentradas in vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea(misturas de DCM / MeOH(NH3)) para fornecer o composto final 2-036(152,5 mg, 40 %) como um sólido não totalmente branco.

B30. Composto final 5-007

<formula>formula see original document page 83</formula>

Em uma solucao do composto intermediário 28 (35 mg, 0,161mmol) em DCM (6 ml) uma gota de TFA foi adicionada. Em seguida, N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-benzilamina (46 mg, 0,193 mmol) foilentamente adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, os solventes foramevaporados in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM / MeOH(NH3)) paraproduzir o composto final 1-131 (6 mg, 10 %).

B31. Composto final 2-055

<formula>formula see original document page 83</formula>

Composto final 2-055

Uma mistura do composto intermediário 12' (250 mg, 0,81mmol), l-(2-piridil)-piperazina (0,129 ml, 0,85 mmol) e diisopropiletilamina(0,416 ml, 2,4 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi aquecida em microondas a160 0C por 30 min. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e ossolventes foram evaporados in vácuo. O resíduo assim obtido foi purificadopor cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM /MeOH) para produzir o composto final 2-055 (192 mg, 61 %) como umsólido branco.

intermediário 31 (3,69 g, 3,79 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (7ml) e uma solução saturada de Na2CO3 (6 ml). A solução resultante foidesgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e a esta foiadicionado Pd(PPh3)4 (0,39 g, 0,33 mmol). A reação foi então aquecida sobmicroondas dentro de um tubo selada 140 0C por 5 min. A mistura de reaçãoresultante foi então diluída com AcOEt, filtrada através de um bloco de celitee o filtrado foi lavado com água (10 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secadas através de Na2SO4 e evaporadas in vácuo. A mistura de reaçãobruta foi subseqüentemente purificada por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea para produzir o desejado composto. O composto foi entãorecristalizado de dietiléter para produzir o composto final 5-020 (0,39 g, 44

B32. Composto final 5-020

<formula>formula see original document page 84</formula>

Composto final 5-020

O composto intermediário 3 (0,6 g, 2,20 mmol) e o composto

B33. Composto final 4-047Composto final 4-047

Uma mistura do composto intermediário 3" (0,3 g, 1,18mmol), 4-fenilpiperidina (0,286 g, 1,77 mmol) e diisopropiletilamina (0,615ml, 3,54 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi colocado em microondas a 150°Cpor 20 min. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e os solventesforam evaporados in vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia por vaporização instantanea (SiO2, DCM / MeOH(NH3)misturas) para produzir o desejado composto. O composto foi entãorecristalizado de etiléter para produzir o composto final 4-047 (0,29 g, 73 %)

B34. Composto final 4-003

<formula>formula see original document page 85</formula>

Composto 1-196

Uma mistura do composto final 5-054 (0,37 g, 1,05 mmol) epaládio (10 % sobre carvão ativado) (quantidade catalítica) em EtOH (10 ml)foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 3,52 kg/cm por 3 horas. Ocatalisador foi então filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduoassim obtido foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea(SiO2, misturas de DCM / MeOH(NH3)) para produzir o composto final 4-003(0,21 g, 57 %).

B35. Composto final 1-306<formula>formula see original document page 86</formula>

Composto final 1-306

O composto intermediário 35 (0,25 g, 0,61 mmol) e 2-bromo-6-metilpiridina comercialmente disponível (0,158 g, 0,92 mmol) forammisturados em 1,4-dioxano (2 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (2 ml).

A solução resultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente denitrogênio e a esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,10 g, 0,09 mmol). A reação foientão aquecida em microondas dentro de um tubo selado a 150 0C por 10 min.A mistura de reação resultante foi então filtrada através de um bloco de celitee o filtrado foi lavado com água (10 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secadas através de Na2SO4 e evaporadas in vácuo. A mistura de reaçãobruta foi subseqüentemente purificada por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea para produzir o composto final 1-306 (0,078 g, 34 %).

B36. Composto final 5-015

<formula>formula see original document page 86</formula>

O composto final 5-015Em uma solução do composto final 5-014 (0,04 g, 0,130mmol), preparada pelo trajeto de reação BI, e diisopropiletilamina (0,068 ml,0,392 mmol) em DCM (2 ml), acetil cloreto (0,014 ml, 0,196 mmol) foiadicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12horas. Em seguida, os solventes foram evaporados in vácuo e o resíduo assimobtido foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (S1O2,misturas DCM / MeOH(NH3)) para produzir o composto final 5-015 (0,045 g, 99 %).

B37. Composto final 1-198

<formula>formula see original document page 87</formula>

Composto final 1-198

Em uma solução do composto intermediário 41 (0^082mg.0,163 mmol) em DCM (10 ml), TFA (5 ml) foi adicionado. A soluçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, osolvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavadoem uma solução saturada de NaHCO3 e NaCl. As camadas orgânicascombinadas foram secadas através de Na2S04 e concentradas in vácuo Oresíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea(misturas de DCM / MeOH(NH3)) para fornecer o composto final 1-198 (17mg, 26 %) como um sólido branco.

B38. Composto final 1-185

<formula>formula see original document page 87</formula>

Composto final 1-185

Em uma mistura do composto final 1-308 (0,2 g, 0,533 mmol)em 1,4-dioxano (10 ml), N-metil-2-metoxietilamina (0,0711 mg, 0,8 mmol),diacetato de paládio (0,0118 mg, 0,053 mmol) e Xantfos (0,0616 mg, 0,8mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em um tubo seladoa 120 0C por 16 horas. A mistura de reação resultante foi então filtrada atravésde um bloco de celite, lavada com AcOEt. The filtrado foi lavado com umsolução saturada de NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secadasatravés de Na2SO4 e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea (DCM/MeOH 9:1) para fornecer ocomposto final 1-185 (24 mg, 12 %) como um sólido amarelo.

mmol) em DCM (20 ml) a 0 0C, BBr3 (0,182 ml, 1,92 mmol) foi adicionado.A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16horas. Em seguida, uma solução aquosa de NH4OH foi adicionada. A soluçãoaquosa resultante foi extraída com metilencloro, lavada com um soluçãosaturada de NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secadas atravésde MgSO4 e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea (DCM / MeOH(NH3) 9:1) parafornecer o composto final 1-226 (28 mg, 20 %) como um sólido amarelo.

B39. Composto final 1-226

<formula>formula see original document page 88</formula>

Composto final 1-226Em uma solução do composto final 1-224 (0,147 mg, 0,385

B40. Composto final 5-052Composto final 5-052

A reação foi realizada sob atmosfera de N2. O compostointermediário 4 (26 mg, 0,077 mmol) foi dissolvido em piridina (1 ml, 12,26mmol). A solução resultante foi aquecida por 1 hora a 40 0C. A mistura foiesfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vácuo. Oresíduo assim obtido foi tratado com 1,4-dioxano para produzir um sólidobranco que foi filtrado, secado in vácuo e identificado como o composto final5-052 (25 mg; sólido branco).

B41. Composto final 2-056

<formula>formula see original document page 89</formula>

Composto final 2-056

Uma solução do composto intermediário 14 (200 mg, 0,53mmol) em uma mistura de TFA/DCM (20 %) (5 ml) foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A mistura foi basificada pela adição deK2CO3 (solução saturada). A camada orgânica foi então secada através deMgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo foi identificado como o compostofinal 2-056 (150 mg) e foi usado na etapa de reação seguinte sem maispurificação.

B42. Composto final 3-015<formula>formula see original document page 90</formula>

Composto final 3-015

Em uma mistura de 1 -terc-butoxicarboni 1 -4-hidroxipiperidina(447 mg, 2,22 mmol) em DME (8 ml), NaH (60 % em óleo mineral) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5min. Em seguida, o composto intermediário 3 (500 mg, 1,85 mmol) foiadicionado e a mistura de reação resultante foi colocada em microondas a 130°C por 30 min. A reação foi então esfriada à temperatura ambiente e filtrado.O filtrado foi concentrado in vácuo para produzir o composto final 3-015como um óleo marrom (460 mg).

B43. Composto final 3-016

<formula>formula see original document page 90</formula>

Composto final 3-016

Em uma solução do composto final 3-015 (460 mg, 1,18mmol) em MeOH (50 ml), polímero amberlyst-15 ligado (carga 4,6 mmol/g)(0,77 g, 3,54 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi sacudida emtemperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, a resina foi filtrada e osolvente foi descarregado. A resina foi suspensa em MeOH/NF3 (50 ml) esacudida em temperatura ambiente por 3 horas. A resina foi filtrada e ofiltrado foi concentrado in vácuo para fornecer o composto final 3-016 (350mg) como um sólido marrom pálido.

B44. Composto final 5-053

<formula>formula see original document page 91</formula>

Composto final 5-053

Uma mistura do composto intermediário 3 (1 g, 3,71 mmol),pinacol éster do ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetraídropiridino-4-borônico (1,26 g, 4,08 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,642 g, 0,556 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) e uma solução saturada de Na-HCO3 (6 ml) foi aquecida emmicroondas a 150 0C por 10 min. A mistura de reação resultante foi entãofiltrada através de um bloco de celite e o filtrado evaporado in vácuo. Amistura de reação bruta foi subseqüentemente purificada por cromatografiapor vaporização instantânea (SiO2, misturas de DCM / MeOH(NH3)) paraproduzir o composto final 5-053 (0,57 g, 41 %) como um sólido branco.

B45. Composto final 3-017

<formula>formula see original document page 91</formula>

Composto final 3-017

Uma mistura do composto final 5-053 (530 mg, 1,42 mmol) epaládio (10 % sobre carvão ativado) (quantidade catalítica) em AcOEt (50 ml)foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 3,52 kg/cm2 por 4 horas. Ocatalisador foi então filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo parafornecer o composto final 3-017 como um óleo incolor (540 mg, quant.). Ocomposto assim obtido foi usado nas etapas de reação seguintes sem maispurificação.

B46. Composto final 3-018

<formula>formula see original document page 92</formula>

Composto final 3-018

Em uma solução do composto final 3-017 (540 mg, 1,44mmol) em MeOH (50 ml), amberlyst-15 (carga 4,6 mmol/g) (1 g, 4,6 mmol)foi adicionado. A mistura resultante foi sacudida em temperatura ambientepor 12 horas. Em seguida, a resina foi filtrada e o solvente foi descarregado.A resina foi suspensa em MeOH/NH3 (50 ml) e sacudida em temperaturaambiente por 3 horas. A resina foi filtrada e o filtrado foi concentrado invácuo para produzir o composto final 3-018 (198 mg) como um óleo amarelo.

B47. Composto final 5-054

<formula>formula see original document page 92</formula>

Composto final 5-054

Uma mistura do composto intermediário 3 (0,34 g, 1,33mmol), composto intermediário 33 (0,5 g, 1,73 mmol) e diisopropiletilamina(0,925 ml, 5,32 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi aquecida em microondas a150 0C por 20 min. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e ossolventes foram evaporados in vácuo. O resíduo assim obtido foi purificadopor cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, misturas DCM /MeOH(NH3)) para produzir o composto final 5-054 (0,37 g, 79 %).

Composto final 1-307Em uma solução do composto intermediário 36 (0,55 mg, 1,76mmol) em DCM (20 ml), TFA (10 ml) foi adicionado. A solução resultantefoi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, solvente foievaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com umasolução saturada de NaHCO3 e NaCL As camadas orgânicas combinadasforam secadas através de Na2SO4 e concentradas in vácuo para produzir ocomposto final 1-307 (0,310 g, 74 %) usado na etapa de reação seguinte semmais purificação.

Composto final 1-308Em uma suspensão de brometo de cobre (II) (0,2 g, 0,89mmol) e terc-butilnitrila (0,178 ml, 1,48 mmol) em acetonitrila (29 ml) a 0 0Cfoi adicionado em gotas o composto final 1-307 (0,31 g, 0,99 mmol) dentro de5 min a 0 0C. A mistura foi agitada a 0 0C por 1 hora, então aquecida àtemperatura ambiente e gradualmente aquecida a 65°C por 1 hora. A misturade reação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite, lavadacom acetonitrila e o filtrado evaporado in vácuo para produzir o compostofinal 1-308 (0,464 g) usado na etapa de reação seguinte sem mais purificação.

composto intermediário 3 (0,43 g, 1,33 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (3 ml) e uma solução saturada de Na2CO3 (3 ml). A soluçãoresultante foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e aesta foi adicionado Pd(PPh3 )4 (0,12 g, 0,1 mmol). A reação foi entãoaquecida sob microondas dentro de um tubo selado a 150°C por 10 min. Amistura de reação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite elavada com AcOEt. The filtrado foi lavado com salmoura. As camadasorgânicas combinadas foram secadas através de MgSO4 e concentradas invácuo. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC prep. para produzir ocomposto final 1-190 (0,04 g, 9 %).

B50. Composto final 1-190

<formula>formula see original document page 94</formula>

Composto final 1-190

O composto intermediário 43 (0,30 g, 1,11 mmol) e o

B51. Composto final 1-064

<formula>formula see original document page 94</formula>

Composto final 1-064

O composto intermediário 3 (0,48 g, 1,89 mmol) e o compostointermediário 45 (0,59 g, 1,89 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (4ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (4 ml). A solução resultante foidesgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio e a esta foiadicionado Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol). A reação foi então aquecida emmicroondas dentro de um tubo selado a 150 0C por 10 min. A mistura dereação resultante foi então filtrada através de um bloco de celite e lavada comAcOEt. The filtrado foi lavado com salmoura. As camadas orgânicascombinadas foram secadas através de MgSO4 e concentradas in vácuo. Oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (misturas de DCM / MeOH) para produzir o composto final 1-064(0,16 g, 25%).

Os compostos finais das seguintes Tabelas foram sintetizadosde acordo com os exemplos anteriores, como indicado na coluna "No. Exp.".O composto indicado com o asterisco foi exemplificados nos Exemplos.Tabela IA: Compostos em que L é uma ligação covalente.<formula>formula see original document page 96</formula><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table>Tabela 1B: Compostos em que L é uma cadeia de alquila saturada ouinsaturada.

<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>

Tabela 1D: Compostos em que L contém um átomo-N.

<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>Tabela 2: Compostos preparados de acordo com os Exemplos em que A épiperazinila.

<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>Tabela 3: Compostos preparados de acordo com os Exemplos em que A é 4-piperidinila.

<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>Tabela 4: Compostos preparados de acordo com os Exemplos em que Apiperidinila.

<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>Tabela 6: Compostos preparado de acordo com os Exemplos em que R não éhidrogênio.

<table>table see original document page 144</column></row><table>

C. Dados Físico-Ouímicos

Métodos LCMS:

LCMS - procedimento geral A

O gradiente HPLC foi fornecido por Alliance 2795XE,compreendendo uma bomba quaternária com degaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna, um detector de sistema de foto diodo (PDA2996) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo. 0fluxo da coluna foi dividido para um detector MS. Os detectores MS foramconfigurados com fonte de ionização de eletropulverização. Nitrogênio foiusado como o gás nebulizador. Os espectros de massa foram adquiridos de 50a 600 em 0,5 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3,5 kV e atemperatura da fonte foi mantida a 140 0C. A aquisição de dados foi realizadacom um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

LCMS - Procedimento geral B

O gradiente HPLC foi suprido por uma HP da AgilenteTechnologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) comdesgaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna, um detector desistema-diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivosmétodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para um detector MS. Odetector MS foi configurado com uma fonte de ionização deeletropulverização. Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. Atemperatura da fonte foi mantida a 140 0C. A aquisição de dados foi realizadacom software MassLynx-Openlynx.

LCMS - procedimento geral C

O gradiente HPLC foi suprido por um sistema Aquity UPLC(Waters), compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostra,um aquecedor de coluna (ajustado a 55 0C) e detector de sistema-diodo(DAD). O fluxo da coluna foi dividido para um detector MS. O detector MSfoi configurado com uma fonte de ionização de eletropulverização. Osespectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,18segundos, empregando-se um tempo de permanência de 0,02 segundos. Avoltagem da agulha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantidaa 140 0C. Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dadosfoi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Método 1

Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em um cartucho Zor-bax-C18 (3,5 μηι, 4,6 χ 50 mm) da AgilentTechnologies, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. O forno da coluna foiajustado a 25 0C. Duas fases móveis (fase móvel A: água + 0,5% de ácidofórmico; fase móvel B: acetonitrila + 0,5 % de ácido fórmico) foram usadas.Primeiro, 95 % A e 5 % B foram mantidos por 0,1 minuto. Em seguida umgradiente foi aplicado em 100 % B a 5 minutos, mantido até 6,0 minutos eequilibrado a condições iniciais a 6,5 minutos até 7,0 minutos. Volumes deinjeção típicos de 5-20 pL foram usados. Detector ES MS foi usado,adquirindo tanto em modos de ionização positivo e negativo. A voltagem decone era 30 V para modo de ionização positivo e 63 V para modo deionização negativo.

Método 2Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em um cartucho Zor-bax-C18 (1,8 μm, 4,6 χ 30 mm) da AgilentTechnologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. O forno da coluna foiajustado a 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: água + 0,05% de ácidofórmico; fase móvel B: acetonitrila + 0,05 % de ácido fórmico) foram usadas.As condições de gradiente usadas são: 90 % A e 10 % B a 100 % B a 3,5minutos, mantidas até 3,7 minutos e equilibradas às condições iniciais a 3,8minutos até 4,5 minutos. Volumes de injeção típicos de 5-20 uL foramusados. Detector ES MS foi usado, adquirindo em modos de ionização tantopositivo como negativo. A voltagem de cone era 30 V para modo de ionizaçãopositiva e 63 V para modo de ionização negativa.

Método 3

Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna ACE-C 18 (3,0 μm, 4,6 χ 30 mm) da AdvancedChromatografy Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40°C.As condições de gradiente usadas são: 80 % A (0,5 g/l solução de acetato deamônio), 10 % B (acetonitrila), 10 % C (metanol) a 50 % B e 50 % C em 6,5minutos, a 100 % B a 7 minutos e equilibradas às condições iniciais a 7,5minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μl. Espectros de massa de altaresolução (Tempo de Vôo, TOF) foram adquiridos somente em modo deionização positivo por varredura de 100 a 750 em 0,5 segundos, empregando-se tempo de permanência de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foide 2,5 kV para modo de ionização positiva e a voltagem de cone foi de 20 V.Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração de massade retenção.

Método 4

Além do procedimento geral Β: O mesmo que Método 3,porém empregando-se 10 μΕ de volume de injeção.

Método 5Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna ACE-C 18 (3,0 μπι, 4,6 χ 30 mm) da AdvancedChromatografy Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40 0C.As condições de gradiente usadas são: 80 % A (0,5 g/l solução de acetato deamônio), 10 % B (acetonitrila), 10 % C (metanol) a 50 % B e 50 % C em 6,5minutos, a 100 % B a 7 minutos e equilibradas a condições iniciais a 7,5minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΐ. Baixos espectros deresolução de massa (detector ZQ; quadripolar) foram adquiridos por varredurade 100 a 1000 em 1,0 segundo, empregando-se tempo de permanência de 0,3segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV. A voltagem do cone foide 20 V e 50 V para modo de ionização positiva e 20 V para modo deionização negativa.

Método 6

Além do procedimento geral C: UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μπι,2,1 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fasemóvel A: 0,1 % ácido fórmico em H20/metanol 95/5; fase móvel B: metanol)foram usadas para obter uma condição de gradiente de 95 % A a 5 % A, 95 %B em 1,3 minuto e mantidas por 0,2 minuto. Um volume de injeção de 0,5 μΐ foi usado. A voltagem de cone era 10 V para modo de ionização positiva e 20V para modo de ionização negativa.

Método 7

Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foirealizada em um cartucho XDB-Cl 8 (1,8 pm, 2,1 χ 30 mm) da Agilent, a 60°C com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, a 60 °C. As condições de gradienteusadas são: 90 % A (0,5 g/l solução de acetato de amônio), 5 % B(acetonitrila), 5 % C (metanol) a 50 % B e 50 % C em 6,5 minutos, a 100 % Ba 7 minutos e equilibradas a condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos.Volume de injeção 2 μΐ. Espectros de massa de alta resolução (Tempo deVôo, TOF) foram adquiridos somente em modo de ionização positivo porvarredura de 100 a 750 em 0,5 segundos, empregando-se tempo depermanência de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV e avoltagem de cone foi de 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância padrãousada para a calibração de massa de retenção.

Método 8

Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foirealizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μπι, 4,6 χ 30 mm) da Agilent, comuma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 60 0C. As condições de gradiente usadassão: 80 % A (0,5 g/l solução de acetato de amônio), 20 % B (mistura deAcetonitrila/Metanol, 1/1) a 100 % B em 6,5 minutos, mantidas até 7 minutose equilibradas às condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume deinjeção 5 μΐ. Baixos espectros de resolução de massa (detector ZQ;quadripolar) foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1,0 segundo,empregando-se tempo de permanência de 0,3 segundo. A voltagem da agulhacapilar foi de 3 kV. A voltagem do cone foi de 20 V e 50 V para modo deionização positiva e 20 V para modo de ionização negativa.

Método 9

Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna ACE-C 18 (3,0 μηι, 4,6 χ 30 mm) da AdvancedChromatografy Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40 0C.As condições de gradiente usadas são: 80 % A (0,5 g/l solução de acetato deamônio), 10 % B (acetonitrila), 10 % C (metanol) a 50 % B e 50 % C em 6,5minutos, a 100 % B a 7 minutos e equilibradas às condições iniciais a 7,5minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΐ. Espectros de massa de altaresolução (Tempo de Vôo, TOF) foram adquiridos por varredura de 100 a 750em 0,5 segundos, empregando-se tempo de permanência de 0,3 segundos. Avoltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para modo de ionização positiva e2,9 kV para modo de ionização negativa. A voltagem do cone foi de 20 Vpara modos de ionização tanto positivos como negativos. Leucina-Encefalinafoi a substância padrão usada para a calibração de massa de retenção.

A determinação do ponto de fusão foi realizada em tuboscapilares abertos em um Buchi B-540 ou Mettler FP62.

Tabela 7: Dados físico-químicos para os compostos. Para as formas de sal,[MH+] da base livre foi informado.

<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>

decompõe-se = o produto decompõe-se no curso da determinação.

D. Exemplos farmacológicos

Os compostos providos na presente invenção são moduladoresalostéricos positivos de mGluR2. Estes compostos parecem potenciar asrespostas do glutamato pela ligação a um sítio alostérico que não o sítio deligação do glutamato. A resposta de mGluR2 a uma concentração deglutamato é aumentada quando os compostos de fórmula (I) estão presentes.Os compostos de fórmula (I) são esperados terem seu efeito substancialmenteem mGluR2 em virtude de sua capacidade de aumentar a função do receptor.

O comportamento dos moduladores alostéricos positivos testados emmGluR2, usando-se o método de ensaio de ligação [ S]GTPyS descritoabaixo e que é adequado para a identificação de tais compostos e, maisparticularmente dos compostos de acordo com a Fórmula (I), é mostrado naTabela 4.

Ensaio de ligação T35SIGTPyS

A ligação [35S]GTPyS é um ensaio baseado em membranafuncional, usado para estudar a função do receptor acoplado à proteína-G(GPCR), por meio do que a incorporação de uma forma não hidrolisável deGTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, rotulada com 35S emissor degama), é medida. A subunidade α de proteína-G catalisa a troca do 5'-difosfato de guanosina (GDP) pelo trifosfato de guanosina (GTP) e, naativação do GPCR por um agonista, [35S]GTPyS, torna-se incorporada e nãopode ser clivada para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) CurrentProtocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidadede incorporação de [35S]GTPyS radioativo é uma medida direta da atividadeda proteína-G e, em conseqüência, a atividade do agonista pode serdeterminada. Os receptores mGluR2 são mostrados serem preferencialmenteacoplados à proteína Ga, um acoplamento preferencial para este método e,em conseqüência, são largamente usados para estudar a ativação de receptoresdos receptores de mGluR2, tanto em linhas de células recombinantes comoem tecidos (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998)Journal of NeuroChemistry. 71:2558 - 64; Schaffhauser et al (1998)Molecular Pharmacology 53:228-33). Aqui descrevemos o uso do ensaio deligação [35S] GTPyS empregando-se membranas de células transfectadas como receptor de mGluR2 humano e adaptadas por Schaffhauser et al ((2003)Molecular Pharmacology 4:798-810) para a detecção das propriedades demodulação alostérica positiva (PAM) dos compostos desta invenção.

Preparação de membrana

Células-CHO foram cultivadas à pré-confluência e estimuladascom butirato 5mM por 24 h, antes da lavagem em PBS e então acumulaçãopor raspagem no tampão de homogeneização (tampão 50 mM Tris-HCl, pH7,4, 4 0C). Os lisados de célula foram homogeneizados brevemente (15s)usando-se um homogeneizador ultra-turrax. O homogeneizado foicentrifugado a 23.500 χ g por 10 minutos e o sobrenadante descartado. Apelota foi ressuspensa em Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 e centrifugada novamente(30.000 χ g, 20 min, 4 °C). A pelota final foi ressuspensa em HEPES 50 mM,pH 7,4 e armazenada a -80 0C em apropriadas alíquotas antes do uso. Aconcentração de proteína foi determinada pelo método Bradford (Bio-Rad,USA) com albumina de soro bovina como padrão.

Ensaio de ligação [35S]GTPyS

A medição dos moduladores alostéricos positivos mGluR2 dasmembranas contendo mGluR2 humano foi realizada usando-se membranascongeladas, que foram descongeladas e brevemente homogeneizadas antes dapré-incubação em microplacas de 96-poços (15 μg/poço de ensaio, 30minutos, 30 0C) em tampão de ensaio (HEPES 50 mM 7,4, NaCl 100 mM,MgCl2 3 mM, GDP 50 μΜ, 10 μg/ml de saponina) com concentraçõescrescentes de modulador alostérico positivo (de 0,3 nM a 50 mM) e umaconcentração pré-determinada mínima de glutamato (ensaio PAM) ouglutamato não adicionado. Para o ensaio PAM, as membranas foram pré-incubadas com glutamato em concentração EC25, isto é, uma concentraçãoque fornece 25 % de glutamato de resposta máxima e está de acordo com osdados publicados (Pin Et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). Apósadição de [35S]GTPyS (0,1 nM, f.c.) para obter-se um volume de reação totalde 200 μΐ, as microplacas foram sacudidas brevemente e ainda incubadas parapermitir a incorporação de [35S]GTPyS na ativação (30 minutos, 30 0C). Areação foi parada por rápida filtragem em vácuo através de placas de filtro defibra de vidro (placas de filtro Unifilter 96-poços GF/B, Perkin-Elmer,Downers Grove, USA) microplaca empregando-se uma colhedora de célulasde placa de 96-poços ((Filtermate, Perkin-Elmer, USA), e em seguidalavando-se três vezes com 300 μl de tampão de lavagem frio como gelo(Na2P04.2H20 10 mM, NaH2PO4-H2O 10 mM, pH = 7,4). Os filtros foramentão secados ao ar e 40 μl de coquetel de cintilação de líquido (Microscint-

O) foram adicionados a cada poço e as membranas ligadas [S] GTPyS forammedidas em leitora de placa de cintilação de 96 poços (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). A ligação [35S]GTPyS determinada na presença de GTP 10 μΜfrio. Cada curva foi realizada pelo menos uma vez usando-se amostra emduplicata por ponto de dados em 11 concentrações.

Análise de dados

As curvas de concentração-resposta de compostosrepresentativos da presente invenção, na presença de EC25 de glutamatoagonista de mGluR2 adicionado, para determinar a modulação alostéricapositiva (PAM), foram geradas usando-se software Prism GraphPad (GraphPad Inc, San Diego, USA). As curvas foram adaptadas à equação logística dequatro-parâmetros (Y=Bottom + (Top-Bottom)/(l+10A((LogEC50-X)*HillSlope), permitindo a determinação de valores EC5O-

Tabela 8. Dados Farmacológicos para os compostos deacordo com a invenção.

Todos os compostos foram testados na presença de agonistamGluR2, glutamato em uma predeterminada concentração EC25, paradeterminar a modulação alostérica positiva (GTPyS-PAM). Os valoresmostrados são médias de valores em duplicata de 11 curvas de resposta deconcentração de pelo menos um experimento. Todos os compostosapresentaram um valor pEC50 de mais do que 5,0, de 5,1 (atividade fraca) a7,6 (atividade muito elevada). O erro da determinação do valor pEC50 para um

unico experimento e estimado ser de cerca de 0,3 log-unidades.<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table>refere-se a um composto final de fórmula (i), seus sais de adição de ácido oubase farmaceuticamente aceitáveis, sua forma de N-óxido, um seu sal deamônio quaternário e seus pró-drogas.

Exemplos típicos de receitas para as formulações da invençãosão como seguem:

1. Tabletes

Ingrediente ativo 5 a 50 mg

Fosfato di-cálcico 20 mg

Lactose 30 mg

Talco IOmg

Estearato de magnésio 5 mg

Amido de batata ad 200 mg

Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pelamesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presenteinvenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um doscompostos exemplificados.

2. Suspensão

Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral, demodo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50m de carboximetilcelulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg desorbitol e água ad 1 ml.

3. Injetável

Uma composição parenteral é preparada agitando-se 1,5 % empeso de ingrediente ativo da invenção em 10 % em volume de propilenoglicol e água.

4. Pomada

Ingrediente ativo 5 a 1000 mg

Estearil álcool 3 g

Lanolina 5 gPetróleo branco 15 g

Água ad 100 g

Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pelamesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presenteinvenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um doscompostos exemplificados.

Variações razoáveis não devem ser consideradas como umdesvio do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita podeser variada de muitas maneiras por aqueles hábeis na arte.

Claims (33)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 173</formula>um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamenteaceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma deN-óxido ou um seu sal de amônio quaternário, em queV1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente e umradical hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia reta ou ramificadatendo de 1 a 6 átomos de carbono;M1 é selecionado do grupo de hidrogênio; cicloC3-7alquila;arila; alquilcarbonila; alquilóxi; arilóxi; arilalquilóxi; arilcarbonila;hexaidrotiopiranila; e Het1;L é selecionado do grupo de uma ligação covalente; -O-;-OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -S-; -NR7-;-NR7CH2-; -NR7 cicloC3-7; -NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2-;-CH2CH2-; -CH2CH2CH2; -C=C-; -C=O-; e -C(R8)=C(R9)-; em que cada umde R7, independentemente do outro, é selecionado do grupo de hidrogênio eCi_3alquila; e em que R8 e R9, independentemente do outro, são selecionadosdo grupo de hidrogênio, halo e Ci^alquila;R2 e R3 são, cada um independentemente do outro, hidrogênio,halo ou alquila;A é Het2 ou fenila, em que cada radical é opcionalmentesubstituído por η radicais R4, em que η é um inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;R4 é selecionado do grupo de halo; ciano; hidróxi; oxo;formila; etanoíla; carboxila; nitro; tio; alquila; alquilóxi; alquiloxialquila;alquiloxicarbonila; alquiloxicarbonilalquila; alquilcarbonila;alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilalquilóxi; polihaloC1-3alquila; polihaloC1-3alquilóxi; polihaloC1-3alquiltio; alquiltio; alquilsulfonila; Het3 ; Het3 -alquila;Het3-óxi; Het3-Oxialquila; Het3-alquilóxi; Het3-oxialquilóxi; Het3-Carbonila;Het3-Carbonilalquila; Het3-tio; Het3-tioalquila; Het3-Sulfonila; arila;arilalquila; arilóxi; ariloxialquila; arilalquilóxi; arilalquenila;arilcarbonilalquila; ariltioalquila; arilsulfonila; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=0)-NRaRb; -C(=0)-alquil-NRaRb; e 0-alquil-C(=0)-NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogênio, alquila,alquilcarbonila, arilalquila, alquiloxialquila, Het3, Het3 alquila, alquilsulfonila,alquil-NRcRd e C(=0)alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados dogrupo de hidrogênio, alquila e alquilcarbonila;ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar umradical bivalente em que C1-6 é um radical hidrocarboneto saturado ouinsaturado, reto ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e X1 e X2 cadaum independentemente C, O ou NH; em que o radical bivalente éopcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo dehalo, ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila e etanoíla;Het1 é selecionado do grupo de tetraidropiranila e piridinila;em que cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes,cada um independentemente do outro, selecionados do grupo de halo,C1-3alquila, ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla,e Ci-C3 alquilóxi;Het2 é selecionado do grupo de piperazinila; piperidinila;tienila; furanila; 1Η-indazolila; 1Η-benzimidazolila; 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila; 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptila; pirrolidinila; azetidinila; 2,7-diaza-spiro[3.5]-nonila; piridinila; pirazolila; indolinila; 1H- indolila; 1H-indazolila; benzomorfolinila; tiazolila; 1,2,3,4-tetraidroquinolinila; 3,9-diazaspiro[5.5]undecila; l,2,3,4,4a,5,6,10b-octaidro-benzo[f] quinolinila;-l,2,3,4,4a,10a-hexaídro-benzo[5,6][l,4]dioxino[2,3-c]piridinila; 2,3,4,9-tetraídro-1 H-indeno[2,l-c]-piridinila; 2,3,4,9-tetraídro- ΙΗ-β-carbolinila;-1,2,3,4-tetraídro-benzo[4,5]-fiiro[2,3-c]piridinila; 1,2,3,4-tetraídrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinila; [1,4] diazepila; isoxazolila; indanila;e indolila;Het3 é selecionado do grupo de piridinila; pirimidinila;piridazilila; pirazinila; piperidinila; pirrolila; pirrolidinila; piperazinila;triazolila; tetrazolila; indolila; tienila; furanila; tetraidropiranila; tetraídro-tiopiran-l,l-dióxido; tiazolila; tiadiazolila; isotiazolila; oxazolila; morfolinila;oxadiazolila; isoxazolila; imidazolila; pirazolila; benzoimidazolila;benzoxazolila; benzotienila; benzotiazolila; benzo furanila; benzomorfolinila;-1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; tionaftila; indolila; indolinila; quinolila;isoquinolila; quinoxalila; ftalazila; benzo[l,3]dioxila; e quinazolila; em quecada radical é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada umindependentemente do outro, selecionados do grupo de halo, Ci_6alquila,ciano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla, fenila,pirrolidinila, piperidinila, piridinila, morfolinila, mono- e di(alquil)amino, eC1-C3 alquilóxi;arila é naftila, fenila, ou bifenila; em que cada radical éopcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada umindependentemente do outro selecionado do grupo de halo, Ci^alquila, ciano,hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla, etiloxicarbonila, eC1-C3 alquilóxi;alquila é um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetosaturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é radicalhidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, compreendendo pelomenos um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado, tendo de 1 a 6átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, cíclico,tendo de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono podeopcionalmente ser substituído por um ou mais radicais selecionados do grupode halo, policiano, hidróxi, amino, oxo, carboxila, nitro, tio, formila, etanoíla,carbamoíla, fenila, e um radical bivalente -OCH2CH2O-; ealquenila é alquila, adicionalmente contendo uma ou maisduplas ligações.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de V1 ser selecionado do grupo de uma ligação covalente; -CH2-;-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-;-CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-;e -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 2, caracterizado pelo fato de M1 ser selecionado do grupo de hidrogênio;cicloC3.7alquila; fenila; bifenila; fenilóxi; benzilóxi; furanila; e piridinila; emque qualquer um de ditos radicais é opcionalmente substituído por um oumais radicais selecionados do grupo de halo; Ci.3alquila; poli-haloCi_3alquila;poli-haloCi_3alquilóxi; e Ci_3alquilóxi.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de V-M1 ser selecionado do grupo de-CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3;-CH2-CH(CH3.)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3; ou V1 ser selecionado dogrupo de ligação covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; e -CH2-CH=CH-; e M1 ser selecionado do grupo de ciclopropila; ciclopentila;cicloexila; fenila; bifenila; fenilóxi; benzilóxi; furanila; e piridinila; em quecada radical M1 é opcionalmente substituído por um ou mais radicaisselecionados do grupo de halo; C1^alquila; poli-haloCi_3alquila;poli-haloCi_3alquilóxi; e Ci_3alquilóxi.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de R2 e R3 serem, cada um independente,hidrogênio ou metila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de L é selecionado do grupo de uma ligaçãocovalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloC3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=O- e -CH=CH-; em que cada um de R75 independentemente do outro, éselecionado do grupo de hidrogênio e Ci_3alquila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de A ser selecionado do grupo de fenila,piperazinila, e piperidinila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado do grupo de halo; ciano;hidróxi; etanoíla; alquila; alquilóxi; al-quiloxialquila; alquiloxicarbonila;alquiloxicarbonilalquila; alquilcarbonila; alquil-carbonilóxi;alquilcarbonilalquilóxi; poli-haloCi_3alquila; poli-halo Ci-3 alquilóxi; poli-haloC L3 alquiltio; alquiltio; alquilsulfonila; Het3; Het3-alquila; Het3-óxi; Het3-oxialquila; Het3-alquilóxi; Het3-oxialquilóxi; Het3-Carbonila; Het3-tioalquila;arila; arilalquila; arilóxi; ariloxialquila; arilalquilóxi; arilalquenila;arilcarbonilalquila; arilsulfonila; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquiI-NRaRb; -C(O)-NRaRb; -C(0)-alqui 1 -NRaRb; e O-alqui 1-C(O)-NRaRb; em que Ra eRb são selecionados do grupo de hidrogênio, alquila, alquilcarbonila,arilalquila, alquiloxialquila, Het3, Het3alquila, alquilsulfonila, alquil-NRcRd eC(0)alqui I-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo dehidrogênio, alquila e alquilcarbonila;ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar umradical bivalente -X'-Ci_6-X2, em que Cn6 é um radical hidrocarbonetosaturado ou insaturado, reto ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono eX1 e X2 são, cada um independente, C ou O.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 8, caracterizado pelo fato de dois radicais R4 poderem ser combinadospara formar um radical bivalente selecionado do grupo de -CH2CH2-O-;-O-CH2-O-; e -O-CH2CH2-O-.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de Het1 ser selecionado do grupo detetraidropiranila e piridinila; em que cada radical Het1 é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3 substituintes poli-haloCi_3alquila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizado pelo fato de Het3 ser selecionado do grupo de piridinila;pirimidinila; piridazilila; pirazinila; piperidinila; pirrolidinila; piperazinila;triazolila; tetraidropiranila; tetraidro-tiopiran-l,l-dióxido; tiazolila; oxazolila;morfolinila, oxadiazolila; imidazolila; benzoxazolila; benzotienila;benzofiiranila; 1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; indolila; indolinila; ftalazila; ebenzo[l,3]dioxila; em que cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada um independente do outro, selecionados do grupo dehalo, Calquila, poli-haloCi.3alquila, ciano, hidróxi, oxo, etanoíla, fenila,pirrolidinila, piperidinila, piridinila, morfolinila, mono- e di(alquil)amino, eC1-3alquilóxi.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de:V1 ser selecionado do grupo de uma ligação covalente, -CH2-;-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-;-CH2-CH-(CH3)CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3.) CH2-CH2-; e -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;M1 ser selecionado do grupo de hidrogênio; cicloC3_7alquila;fenila; bifenila; fenilóxi; benzilóxi; furanila, e piridinila; em que M1 éopcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo dehalo; C1-3alquila; poli-haloC1-3alquila; poli-haloC1-3alquilóxi; e C1-3alquilóxi;L ser selecionado do grupo de ligação covalente; -O-; -OCH2-;-OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-;-NR7cicloC3.7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=O- e -CH=CH-;em que cada um de R7, independentemente do outro, é selecionado do grupode hidrogênio e Ci_3alquila;R2 e R3 serem, cada um independentemente do outro,hidrogênio, halo ou alquila;A ser selecionado do grupo de fenila, piperazinila, epiperidinila, em que cada radical é opcionalmente substituído por η radicaisR4, em que η é um inteiro igual a zero ou 1;R4 ser selecionado do grupo de halo; ciano; hidróxi; etanoíla;alquila; alquilóxi; alquiloxialquila; alquiloxicarbonila;alquiloxicarbonilalquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilóxi;alquilcarbonilalquilóxi; poli-; poli-halo Ci.3 alquilóxi; alquiltio;alquilsulfonila; Het3; Het3-alquila; Het3-óxi; Het3-Oxialquila; Het3-alquilóxi;Het3-oxialquilóxi; Het3-Carbonila; Het3 -tioalquila; arila; arilalquila; arilóxi;ariloxialquila; arilalquilóxi; arilalquenila; arilcarbonilalquila; arilsulfonila;-NRaRb; alqui I-NRaRb; O-alqui I-NRaRb; -C(=0)-NRaRb; -C(=0)-alquil-NRaRb; e O-alqui l-C(=0)-NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupode hidrogênio, alquila, alqui 1-carbonila, arilalquila, alquiloxialquila, Het,Het3 alquila, alquilsulfonila, alquil-NRcRd e C(=0)alqui I-NRcRd, em que Rc eRd são selecionados do grupo de hidrogênio, alquila e alquilcarbonila; ou doisradicais R4 poderem ser combinados para formar um radical bivalenteselecionado do grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; e -O-CH2CH2-O-;Het1 ser selecionado do grupo de tetraidropiranila; e piridinila;em que cada radical Het1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes poli-haloCi-3 alquila;Het2 ser selecionado do grupo de piperazinila; piperidinila;tienila; furanila; ΙΗ-indazolila; ΙΗ-benzimidazolila; 1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; 2,5-diaza-biciclo[2,2,l]heptila; pirrolidinila; azetidinila; 2,7-diaza-spiro[3,5]nonila; piridinila; pirazolila; indolinila; ΙΗ-indolila; IH-indazolila; benzomorfolinila; tiazolila; 1,2,3,4-tetraidroquinolinila; 3,9-diazaspiro[5,5]undecila; l,2,3,4,4a,5,6,10b-octaídro-benzo-[f]quinolinila;-1,2,3,4,4a, 10a-hexaídro-benzo[5,6] [ 1,4] dioxino[2,3-c]-piridinila; 2,3,4,9-tetraídro-1 H-indeno [2,1 -c]piridinila; 2,3,4,9-tetraídro-1 Η-β-carbolinila;-1,2,3,4-tetraídro-benzo[4,5]furo[2,3 -c]piridinila; 1,2,3,4-tetraídro-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinila; [l,4]diazepila; isoxazolila; indanila; eindolila;Het3 ser selecionado do grupo de piridinila; pirimidinila;piridazilila; pirazinila; piperidinila; pirrolidinila; piperazinila; triazolila;tetraidropiranila; tetraídro-tiopiran-l,l-dióxido; tiazolila; oxazolila;morfolinila; oxadiazolila; imidazolila; benzoxazolila; benzotienila;benzofuranila; 1,2,3,4-tetraídro-isoquinolinila; indolila; indolinila; ftalazila; ebenzo[l,3]dioxila; em que cada radical é opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada um independente do outro, selecionados do grupo dehalo, Ci_6alquila, poli-haloCi_3alquila ciano, hidróxi, oxo, etanoíla, fenila,pirrolidinila, piperidinila, piridinila, morfolinila, mono- e di(alquil)amino, eC]_3 alquilóxi;arila ser fenila ou bifenila; em que cada radical éopcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentedo outro, selecionados do grupo de halo, Ci-3alquila, poli-haloCi_3alquila,poli-haloCi_3-alquilóxi, ciano, nitro, etiloxicarbonila; e Ci.3 alquilóxi; ealquila ser um radical hidrocarboneto saturado, reto ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetosaturado, cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é radicalhidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, compreendendo pelomenos um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado tendo de 1 a 6átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, cíclico,tendo de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono podeopcionalmente ser substituído por um ou mais radicais selecionados do grupode ciano, hidróxi, carboxila, carbamoíla, fenila, e um radical bivalente-OCH2CH2O-.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de dito composto ser selecionado do grupo de:- 4-(4-(N-acetilmetil)fenil)-3-ciano-1-(3-metilbutil)piridino-- 2(1H)-ona (Composto 1-179);- 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-ciano-1-(3-metilbutil)piridino-2( 1H)-ona (Composto 1-110);- 3 -ciano-4-(3 -fluoro-4-metoxifenil)-1-(3 -metilbutil)piridino-- 2(1H)-ona (Composto 1-114);- 3-ciano-4-(4-hidroxipropilfenil)-1-(3 -metilbutil)piridino-- 2(1H)-ona (Composto 1-095);- 3-ciano-4-(4-metoximetilfenil)-l-(3-metilbutil)piridino-2(1H)-ona (Composto 1-103);- 3 -ciano-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(3 -metilbutil)piridino-- 2(1H)-ona (Composto 1-113);- 3-ciano-4-(4-(N-morfolil)fenil)-1-(3 -metilbutil)piridino-2(1H)-ona (Composto 1-223);- 3 -ciano-1 -(3 -metilbutil)-4-(feniletinil)piridino-2(1H)-ona(Composto 1-267);- 3-ciano-1-butil-4-[4-(2-metil-piridin-4-ilóxi)-fenil]-piridino-- 2(1H)-ona(Composto 1-064); e- 3 -ciano-1 -ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-piridino-- 2(lH)-ona (Composto 4-047).

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que existe como isômeros ópticos, ditocomposto é a mistura racêmica ou o isômero óptico individual.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veículo e/ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14 ou de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para tratamento ou prevenção de uma condição em ummamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado oufacilitado pelo efeito neuromodulatório dos moduladores alostéricos positivosmGluR2.

18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14 ou de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco devários distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção deglutamato em um mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ouprevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório dosmodulação alostérica positiva mGluR2.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e-18, caracterizado pelo fato de a condição ou distúrbio ser um distúrbio dosistema nervoso central, selecionado do grupo de distúrbios de ansiedade,distúrbios psicóticos, distúrbios da personalidade, distúrbios relacionados comsubstância, distúrbios de comer, distúrbios do humor, enxaqueca, epilepsia oudistúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos,neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio da ansiedade,selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado(GAD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio do pânico, distúrbiodo estresse pós-traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio psicóticoselecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio delusório, distúrbioesquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido porsubstância.

22. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio dapersonalidade selecionado do grupo de distúrbio da personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizóide, esquizotipal.

23. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio relacionadocom substância, selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência doálcool, retirada do álcool, delírio por retirada de álcool, distúrbio psicóticoinduzido por álcool, dependência de anfetamina, retirada de anfetamina,dependência de cocaína, retirada de cocaína, dependência da nicotina, retiradada nicotina, dependência opióide e retirada de opióide.

24. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio de comer,selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.

25. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio do humor,selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & Π), distúrbio ciclotímico,depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo maior e distúrbio dohumor induzido por substância.

26. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser enxaqueca.

27. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser epilepsia ou um distúrbioconvulsivo, selecionado do grupo de epilepsia não-convulsiva generalizada,epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeno mal, estadoepiléptico de grande mal, epilepsia parcial com ou sem deterioração daconsciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínua e outras formas deepilepsia.

28. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio da infância ser distúrbio de déficit deatenção/hiperatividade.

29. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser um distúrbio cognitivoselecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância,demência, demência devida à doença de HIV, demência devida a doença deHuntington, demência devida ao mal de Parkinson, demência do tipoAlzheimer, demência persistente induzida por substância e deterioraçãocognitiva suave.

30. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de o distúrbio do sistema nervoso central ser selecionado do grupo deansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia.

31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 17a-30, caracterizado pelo fato de o modulador alostérico positivo mGluR2 teruma EC50 de cerca de 1 μΜ ou menor.

32. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a-14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um rastreador paraformação de imagem de um receptor de mGluR2.

33. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14 em combinação com um agonista ortostérico demGluR2, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para tratar ou prevenir uma condição como citada em qualqueruma das reivindicações 17 a 30, em um mamífero, incluindo um humano,cujo tratamento ou prevenção são afetados ou facilitados pelo efeitoneuromodulatório dos moduladores alostéricos mGluR2.