BRPI0708983A2 - composições em pó seco e sistemas para vacinação de aves - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES EM PO SECO E SISTEMAS PARA VACINAçãO DE AVES. A presente invenção refere-se a uma composição em pó secopara vacinação de aves via inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um agente de vacina para aves e uma quantidade de suporte de veículos para o referido agente de vacina para aves, os referidos veículos compreendendo uma combinação de um açúcar de redução ou não redução e um polímero biocompatível, a referida composição em pó seco estando na forma de partículas tendo um tamanho médio de partícula de 2 a 30 gm e uma polidispersividade de tamanho de partícula de 1,1 a 4,0. A presente invenção também refere-se a um método para produção das referidas composições em pó seco e um sistema para vacinação de aves através de inalação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES EM PÓ SECO E SISTEMAS PARA VACINAÇÃO DE AVES".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se à composições em pó seco paravacinação veterinária úteis para a indução de respostas protetoras em avescontra doenças de aves tais como, mas não limitado a, doença Newcastle einfluenza aviária. A presente invenção também refere-se a sistemas pararealização de vacinação em aves via inalação fazendo uso dessas composi-ções em pó seco.
Antecedentes da Invenção
Doenças infecciosas de ave são bem conhecidas por seu impac-to econômico negativo sobre a produção de aves e, possivelmente, sobre asaúde de outros animais (em particular mamíferos) e seres humanos osquais podem estar em contato direto ou indireto com pássaros infectados.
Por exemplo, patógenos aviários específicos tais como, mas nãolimitado a, vírus da doença Newcastle (aqui depois abreviado como NDV),vírus da bronquite infecciosa (IBV), vírus de doença bursítica infecciosa(IBDV), vírus da rinotraqueíte em perus (TRTV), vírus da laringotraqueíteinfecciosa (ILTV), vírus da síndrome de queda de ovo (EDS), vírus da ence-falomielite aviária, vírus da reticuloendotelese, vírus da varíola aviária, ade-novírus aviário, coriza infecciosa, tifo aviário, cólera aviária, influenza aviária,Mycoplasma gallisepticum, Escherichia coli, Salmonella spp, etc. podem sedisseminar de aves infectadas.
Mais especificamente, a doença Newcastle é uma infecção viralde aves com uma ampla distribuição geográfica a qual pode causar perdaseconômicas para a indústria de aves. NDV é o agente etiológico da referidadoença e representa o vírus protótipo do gênero Paramyxovirus. Existemnove sorotipos de paramixovírus aviários, designados de APMV-1 a APMV-9. A doença Newcastle é complicada pelo fato de que diferentes cepas deNDV podem induzir a uma variação muito significativa na gravidade dadoença. A infecção pode ocorrer através de inalação ou ingestão e a formainfecciosa do vírus é, então, disseminada de um pássaro para outro.A influenza aviária ou "gripe aviária" é uma doença contagiosade animais causadas por vírus da Influenza A que normalmente afeta ape-nas pássaros e, menos comumente, porcos. Vírus da influenza aviária ten-dem a ser espécie-específicos, mas podem cruzar a barreira das espéciespara infectar mamíferos e seres humanos. Vírus da influenza A têm 16 sub-tipos H. Apenas vírus dos subtipos H5 e H7 são conhecidos por causar aforma altamente patogênica da doença. Foi provado que o vírus H5N1, res-ponsável pela atual epidemia mundial de gripe aviária, é especialmente te-naz e atualmente é de preocupação particular para a saúde humana.
Vacinação em spray e aerossol, com gotículas líquidas espes-sas e finas, respectivamente, são técnicas de vacinação em massa comu-mente usadas para a proteção de aves contra infecções virais respiratórias.Métodos e dispositivos para nebulização em vacinação em spray e aerossolsão particularmente importantes para a vacinação de aves, uma vez queeles têm requisitos específicos, por exemplo, os dispositivos têm de ser ope-rados com uma fonte de energia externa.
Os pássaros são usualmente vacinados uma série de vezes du-rante suas vidas seguindo as especificações do fabricante ou programasconfigurados de forma a prevenir otimamente surtos da doença. Uma assimdenominada vacinação primária ("priming") é usualmente realizada em gali-nhas com idade abaixo de cerca de duas a três semanas. Essa vacinaçãoprimária é usualmente seguida por uma ou mais das assim denominadasvacinação secundárias (reforços).
Aproximadamente 48 horas após vacinação das aves, reações àvacinação podem aparecer com alguns vírus respiratórios, particularmentecom NDV. As aves afetadas (por exemplo, galinhas) podem mostrar sinto-mas respiratórios, anorexia, depressão, retardo de crescimento e mortalida-de aumentada. A reação à vacinação pode ser ainda complicada por coliba-cilose (infecção por Escherichia coli). De forma a prevenir isso, tratamentoscom antibiótico são fornecidos aos pássaros 36 horas após a vacinação, oque freqüentemente prova ser benéfico. Todavia, o uso excessivo ou maluso de antibióticos pode induzir à resistência bacteriana, a qual pode retar-dar o tratamento adequada sempre que cepas multirresistentes agravam asreações à vacinação.
Vírus vivos de baixa virulência (lentogênicos) ou virulência mo-derada (mesogênicos) são comumente usados para a vacinação de avescontra doença Newcastle, dependendo da situação da doença. Vírus de va-cina contra ND mesogênicos são, contudo, adequados apenas para vacina-ção de reforço. Contudo, também no grupo lentogênico, há uma faixa consi-derável na virulência. Vacinas vivas comumente usadas incluem cepas Ien-togênicas, tais como V4, Hitchner B1, F e La Sota e cepas mesogênicas, taiscomo a cepa H, Mukteswar, Koinarov e Roakin.
A principal vantagem de vacinas vivas contra NDV é que essaspodem ser administradas através de técnicas de aplicação em massa baratas,tal como aplicação em spray, aerossol e a água de beber. Contudo, conformemencionado anteriormente, vacinas vivas podem causar graves reações àvacinação, em particular no trato respiratório inferior após vacinação por ae-rossol. De forma a minimizar essa deficiência, é importante usar vírus extre-mamente brandos, especialmente como agente para vacinação primária. To-davia, mesmo as cepas de NDV vivas brandas comumente usadas HitchnerB1 e La Sota ainda podem causar reações respiratórias moderadas à vacina-ção. Portanto, há uma necessidade urgente na técnica de melhorar a vacina-ção contra NDV para evitar reações à vacinação em animais inoculados, aomesmo tempo em que ainda produz uma imunidade sólida contra a doença.
Para que partículas de aerossol sejam eficientes, sabe-se queas partículas inaladas deverão ser depositadas em áreas específicas do tra-to respiratório dos pássaros levando-se em conta parâmetros tais como, masnão limitado a, a espécie do pássaro, sua idade, o tamanho as partículasinaladas e a suscetibilidade à reações pós-vacinação.
Os nebulizadores atualmente disponíveis comercialmente usa-dos para a produção de sprays espessos geram uma proporção significativade partículas que se depositarão nas vias aéreas mais profundas, isto é, asdistribuições de tamanho de partícula em torno do tamanho ótimo são muitoamplas. Embora esse efeito seja desejado para vacinações de reforço, elepode resultar em reações adversas à vacinação em pássaros mais jovens.
Gotículas trazidas no ar recentemente produzidas evaporarãopara cerca de 10% de seu tamanho original. Quando geradas com as técni-cas de pulverização atualmente disponíveis, esse fenômeno impedirá resul-tados adequados da vacinação, uma vez que:
- durante vacinação primária, um percentual significativo daspartículas de vacina se depositará nas vias aéreas mais profundas dos pás-saros, embora não deva, assim, explicando a alta incidência de reações res-piratórias pós-vacinação observadas;
- em virtude de uma distribuição de tamanho de partícula ampla edescontrolada, apenas um baixo percentual de partículas evaporadas das go-tículas é inalado pelas vias aéreas inferiores durante a segunda vacinação.
Após uma distribuição de tamanho de gotícula inapropriada, aperda do vírus da vacina em virtude de inativação durante produção, recons-tituição e nebulização é uma segunda grande razão para a baixa eficiênciade vacinações em spray e aerossol conhecidas. Primeiramente, o vírus davacina, o qual geralmente é produzido em um ambiente líquido, por exemplo,a cavidade alantóica de ovos isentos de patógeno específico (SPF), é Iiofili-zado para armazenamento. Embora vírus sejam menos suscetíveis a fatoresde inativação ambiental na forma seca e embora excipientes de estabiliza-ção possam ser adicionados antes de secagem, ainda há alguma perda daconcentração de vírus durante produção e armazenamento da vacina viva.Antes de nebulização, o bolo de vacina precisa ser reconstituído e a concen-tração de vírus pode ser ainda reduzida quando traços de desinfetante estãopresentes na água usada para reconstituição e em virtude da sensibilidade àtemperatura do vírus em um ambiente líquido. Essa inativação aumenta adi-cionalmente quando as gotículas de vacina evaporam após dispersão. Agrande redução na concentração da vacina durante vacinação em spray eaerossol pode por em perigo a indução de uma resposta imune suficiente.Além disso, as vacinas atuais em suspensões líquidas sofrem de uma faltasignificativa de estabilidade.
Allan et al em Avian Pathology (1980) 9: 153-162 ensinam o usode soluções de vírus da doença Newcastle contendo sorbitol dissolvido emágua para gerar, a partir da superfície de um fiação superior em velocidadesmuito altas, partículas de aerossol úmidas que são deixadas secar antes dacâmara de exposição trafegando através de uma série de colunas para pro-duzir aerossóis quase monodispersos tendo tamanhos de partícula de 1 a 4μm para vacinação de galinhas.
O WO 97/36578 descreve micropartículas liofilizadas, pelo me-nos 90% das quais tendo um tamanho médio volumétrico de partícula de 1 a10 μm compreendendo uma mistura substancialmente uniforme de um agen-te para terapia genética e um excipiente, tal como um carboidrato. Essasmicropartículas podem ser formuladas com um veículo de maior tamanho ea formulação resultante pode ser administrada usando um inalador de póseco. O WO 97/36578 não menciona vacinação, aplicações veterinárias,bem como a polidispersividade de tamanho das micropartículas.
O WO 99/52550 descreve um sistema de distribuição de vacinaem partícula polimérica para incorporação de um antígeno de proteína insolú-vel em água, o referido sistema sendo produzido a partir de uma emulsão deum copolímero de (poli)lactídeo-co-glicolídeo biodegradável, em que as partí-culas poliméricas resultantes têm um diâmetro médio de 0,05 a 20 μιτι de a-cordo com a distribuição de tamanho volumétrico. A Figura 2 mostra a disper-sividade de tamanho de partículas exemplificativas tendo um diâmetro médiode 10 μm. O WO 99/52550 não mencionada vírus aviário e nebulização e nãoensina a presença de açúcares em sistemas de distribuição de vacina.
A Patente U.S. Nq 6.651.655 descreve um método para criaçãode uma resposta imune em um paciente usando um inalador de pó seco isen-to de qualquer gás propelente, isto é, acionado pela respiração. A formulaçãode vacina carregada no referido inalador de pó seco inclui partículas de vacinaem pó seco tendo um tamanho de partícula aerodinâmico de menos de 50 μιηe a Figura 1 mostra a distribuição de tamanho de partícula de um pó de vaci-na triturado exemplificativo. Uma vez que tais pequenas partículas foram pro-duzidas para depósito profundo nos pulmões, a substância micronizada é mis-turada com grandes partículas de lactose, isto é, cerca de 100 μηι ou cerca de50 vezes maior do que as partículas de vacina trituradas. Em virtude dessesprincípios de construção, o inalador de pó seco da Patente U.S. N9 6.651.655obviamente não é adequado para a vacinação de aves.
O WO 2005/123131 descreve formulações para liofilização de umanticorpo ou vacina compreendendo 4% a 10% em peso do anticorpo ou umantígeno de vacina, 0,1 mM a 50 mM de um ou mais aminoácidos, 0,5 a 4%em peso de um açúcar e água. Dependendo do equipamento de pulverizaçãoem alta pressão usado, gotículas produzirão partículas de pó seco oscilando,quanto ao tamanho, de 0,5 a 100 μηι. O WO 2005/123131 não menciona apolidispersividade de tamanho das micropartículas e não considera outrasformulações que não uma combinação de aminoácidos e açúcares.
Meszaros et al em Acta Veterinaria Hurtgaria (1992) 40: 121-127descrevem a imunização de galinhas de 1 a 10 dias de idade contra doençaNewcastle através de vacinação em aerossol usando um aparelho Master-drop MD-2500 que proporciona gotículas de menos de 10 μηι de tamanhode gotícula. Essa publicação adiciona um estabilizante de gotícula para pre-venir evaporação da gotícula em partículas secas e também não menciona otamanho médio de gotícula e a polidispersividade.
O objetivo da presente invenção é superar essas desvantagens.
Sumário da Invenção
A invenção apresentada aqui permite superar as deficiências datecnologia de vacinação de aves atual de uma maneira simples e barataproporcionando composições em pó sólido seco eficientes para vacinaçãoveterinária, em particular vacinação de aves, as quais podem ser usadaspara vacinações primárias "primer" e reforço.
Primeiramente, a presente invenção se refere a uma composi-ção em pó para vacinação veterinária, em particular uma composição em póseco para vacinação de aves via inalação, a referida composição compreen-dendo uma quantidade eficaz de uma vacina veterinária, em particular umavacina para aves compreendendo um ou mais microorganismos ou partesdos mesmos e um ou mais veículos para a referida vacina veterinária (espe-cialmente aves), em que o referido pó está na forma de partículas tendo umtamanho médio de partícula de cerca de 2 a 30 μηι e/ou uma polidispersivi-dade de tamanho de partícula de 1,1 a 4,0. Vantajosamente, o referido con-junto de veículos compreende uma combinação de um açúcar de redução ounão redução e um polímero biocompatível e opcionalmente outros veículos.
Em segundo, a presente invenção se refere a um método e um sistema pararealização de vacinações em aves, o referido método compreendendo nebu-lização de uma composição de vacinação em pó seco pela referida ave, es-pecialmente em que a referida composição de vacinação em pó seco estána forma de partículas tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 2 a30 μηι e/ou uma polidispersividade de tamanho de partícula de 1,1 a 4,0. Emterceiro, a presente invenção se refere a métodos e processos para a produ-ção das composições de vacinação em pó seco para aves descritas de umamaneira conveniente e barata, ao mesmo tempo em que usa equipamentode fabricação padrão em formulação de formas de dosagem em pó seco.
Em um aspecto, a invenção proporciona composições em pó se-co para vacinação de aves adequada para nebulização direta sobre aves semreconstituição de uma solução de vacina, portanto, superando a perda naconcentração da vacina inerente a qualquer etapa de reconstituição e supe-rando o risco significativo de secagem descontrolada das gotículas, a qualestá associada à prática atual na indústria de aves de dissolução de umacomposição de vacinação antes de nebulização sobre as aves. Nesse aspec-to da presente invenção, a nebulização de uma composição de vacinação empó seco, sem reconstituição prévia de uma solução de vacina, permite umadistribuição fácil e eficiente e evita o risco significativo de aglomeração de par-tícula, a qual pode tornar o tamanho de partícula inadequado para inalação.
Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 mostra a distribuição de tamanho de partícula (em mí-crons) de uma composição em pó seco exemplificativa para vacinação veteri-nária de acordo com a presente invenção, em percentual volumétrico paracada fração (escala à esquerda) e para frações cumulativas (escala à direita).
A Figura 2 mostra a distribuição de tamanho de partícula cumu-lativa de vacinas em pó seco nebulizadas de acordo com a invenção, com-parado com a distribuição de tamanho de gotícula cumulativa de uma vacinalíquida nebulizada da técnica anterior, conforme medido com a técnica dedifração a laser.
A Figura 3 mostra a concentração de vírus expressa como EID50por m3 de ar para uma vacina em pó seco fino nebulizada de acordo com a in-venção, comparado com vacinas líquidas finas nebulizadas da técnica anterior.
A Figura 4 mostra as titulações médias no soro de inibição dehemaglutinina (HI) obtidas em duas e quatro semanas pós-vacinação comvacinas em pó seco nebulizadas. As barras de erro representam os desviospadrões.
Descrição Detalhada da Invenção
As características mais relevantes do primeiro aspecto da pre-sente invenção são:
- a presença de uma quantidade adequada, de preferência umaquantidade de suporte de um ou mais veículos para a vacina veterinária emuma composição em pó para vacinação veterinária, de preferência umacomposição em pó seco para vacinação de aves via inalação, os referidosum ou mais veículos compreendendo, de preferência, uma combinação deum açúcar de redução ou não redução e um polímero biocompatível e op-cionalmente outros tipos de veículos; e/ou
- o pó de vacinação está na forma de partículas, de preferênciapartículas essencialmente secas, tendo um tamanho médio de partícula decerca de 2 a 30 μm e/ou
- o pó de vacinação tem uma polidispersividade de tamanho departícula relativamente limitada, por exemplo, de cerca de 1,1 a 4,0.
Quando relacionado ao tamanho de partícula de um pó de vaci-nação seco, o termo "polidispersividade", conforme usado aqui, a menos quede outro modo estabelecido, se refere à proporção d (84%) / d (50%), isto é,o diâmetro correspondendo a 84% da curva cumulativa da distribuição detamanho de partícula baseado em volume dividido pelo diâmetro correspon-dendo a 50% da curva cumulativa da distribuição de tamanho de partículabaseado em volume.Embora indo de encontro aos objetivos da presente invenção,composições de vacinação úteis podem ser adequadamente selecionadasatravés de combinação de subfaixas particulares dos parâmetros importantesestabelecidos acima, dependendo dos tipos (espécies) e idade das aves aserem vacinadas. A esse respeito, o tipo (espécies) de ave não é um parâme-tro crítico da invenção e pode incluir não apenas galinhas, mas também pás-saros de criação, tais como perus, gansos, faisões, patos e semelhantes epássaros domésticos. Por exemplo, uma composição em pó com um tamanhomédio de partícula de cerca de 10 a 30 μιτι, de preferência de cerca de 15 a25 μm ou ainda melhor em torno de 20 μιτι, é especialmente desejado para aprimeira vacinação de galinhas com idade de um dia a cerca de três semanas.Por outro lado, uma composição de vacinação em pó com um tamanho médiode partícula de cerca de 3 a 9 μητι, por exemplo, de cerca de 3 a 6 μιτι ou emtorno de 5 μιτι, é preferida para a vacinação secundária (reforço) de aves.
Uma polidispersividade de tamanho de partícula tão baixo quan-to possível é um parâmetro importante no controle preciso das composiçõesde vacinação em pó seco e sistemas da invenção e é um parâmetro deter-minante no sucesso final dos métodos de vacinação correspondentes. Efici-ência de vacinação adequada já pode ser obtida enquanto se usa uma com-posição em pó seco da invenção, em que a polidispersividade de tamanhode partícula está abaixo de 3,0, de preferência abaixo de 2,5 e, ainda maispreferivelmente, abaixo de 2,0. Uma vez que o controle de polidispersividadeé mais difícil de obter quando o tamanho de partícula é menor e uma vezque deverá haver um equilíbrio lógico entre a eficiência de vacinação e oscustos de controle de polidispersividade, em muitos casos, pode ser suficien-te que a polidispersividade de tamanho de partícula das composições devacinação em pó seco seja de pelo menos 1,3 ou pelo menos 1,5 e mesmopelo menos 1,7 levando-se em conta os requisitos conflitantes de reproduti-bilidade e custos de fabricação e a eficiência de vacinação. Faixas operacio-nais adequadas para a polidispersividade de tamanho de partícula da com-posição em pó da presente invenção são, portanto, de cerca de 1,3 a cercade 3,0, de preferência de 1,5 a 2,5.A proporção dos um ou mais veículos presentes na composiçãoem pó seco não é uma característica Iimitativa da presente invenção e usu-almente não influência a praticabilidade de fabricação da composição. Essaproporção pode ser selecionado por aqueles versados, usando conhecimen-to padrão na técnica, dependendo de vários parâmetros tais como, mas nãolimitado a, a(s) função(ões) técnica(s) e número de veículos, sua compatibi-lidade mútua, o tipo e concentração de agente de vacina veterinária (em par-ticular para aves), isto é, o tipo de microorganismos (ou partes dos mesmos)e, opcionalmente, o tamanho médio de partícula alvo a ser obtido (por e-xemplo, dependendo do tipo e idade da ave a ser vacinada). A proporçãodos referidos um ou mais veículos pode oscilar amplamente de 0,1 a99,999%, por exemplo, de 0,1% a 99,9%, tal como de 0,5% a 99,5% em pe-so da referida composição em pó seco ou de 1% a 99% ou de 2% a 98%,por exemplo, de 90% a 99,999% em peso. A proporção do agente de vaci-nação pode, conseqüentemente, oscilar de 0,001% a 99,9% em peso, porexemplo, de 0,001% a 10% em peso da referida composição em pó seco.
O tipo e natureza dos referidos um ou mais veículos presentesna composição em pó seco não é uma característica Iimitativa da presenteinvenção, contanto que eles participem da estabilidade da vacina e facilidadede nebulização direta na forma em pó e podem ser selecionados por aquelesversados, usando conhecimento padrão na técnica, dependendo de váriosparâmetros tais como, mas não limitado a, a função técnica a ser desempe-nhada por cada veículo individual, sua compatibilidade com o(s) outro(s) veí-culo(s) (no caso de múltiplos veículos) e considerações de custo. Os referi-dos um ou mais veículos são, de preferência, de um grau veterinariamenteaceitável e podem, adequadamente, ser selecionados, mas sem limitação,do grupo consistindo em:
- açúcares de redução tais como, mas não limitado a, glicose,frutose, manose, galactose, sorbose, xilose, ribose, lactose, maltose, celobi-ose e semelhantes;
- açúcares de não redução tais como, mas não limitado a, trea-lose, sacarose e semelhantes;- polióis tais como, mas não limitado a, manitol, sorbitol, maltitol,xilitol, eritritol, inositol e semelhantes;
- polímeros biocompatíveis tais como, mas não limitado a, polivi-nilpirrolidona, acetato de polivinila, poliésteres alifáticos, (poli)lactídeo, (po-li)glicolídeo, (poli)lactídeo-co-glicolídeo, policaprolactona, (poli)lactídeo-co-caprolactona, ácido poliacrílico, carragenana, quitosana, derivados de celu-lose, dextrano, dextrano quimicamente modificado, inulina, maltodextrina,polietileno glicol, oxido de polietileno, polimetacrilatos, álcool polivinílico,amido e semelhantes;
- proteínas tais como, mas não limitado a, albumina, soro de leiteem pó, caseína e semelhantes; e
- lipidios tais como, mas não limitado a, DPPC, DSPC e seme-lhantes.
Contudo, surpreendentemente, descobriu-se que uma combina-ção de um açúcar de redução ou não redução e um polímero biocompatíveltem efeitos superiores em termos de estabilidade da vacina e facilidade denebulização direta na forma em pó com relação a outros tipos de veículosveterinariamente aceitáveis conhecidos na vacinação de aves. Portanto, épreferido que tal combinação constitua a porção essencial dos veículos pre-sentes nas composições em pó seco da presente invenção. Em circunstân-cias particulares, pode ser desejável complementar essa combinação espe-cífica de veículos com outros tipos de veículos especificados aqui acima taiscomo, mas não limitado a, polióis, lipídios, proteínas e semelhantes.
O uso de um açúcar de não redução como um veículo nas com-posições em pó seco da presente invenção é usualmente preferido com re-lação a açúcares de redução. Essa preferência também pode ser obtida a-través do uso de uma mistura dos mesmos, em que a proporção de açúca-res de não redução na mistura é predominante.
Esses um ou mais veículos veterinariamente aceitáveis preferi-dos podem ser usados sozinhos ou, de preferência, em combinação comquaisquer proporções adequadas de forma a otimizar as propriedades do pó.Por exemplo, veículos de estabilização adequados tendem a se tornar amor-fos quando de secagem e/ou atuam como materiais de reposição de águae/ou protegem o material através de encapsulação, comportamento o qualpode ajudar na preservação da estrutura original do microorganismo (porexemplo, vírus) contido na composição em pó seco e contribui para a estabi-lidade do pó ao longo do tempo.
Vacinas inativadas e atenuadas vivas convencionais, bem comovacinas recombinantes, em subunidade, peptídeo e DNA podem, adequa-damente, ser usadas como agente ativo para vacinação veterinária nascomposições em pó para vacinação veterinária (de preferência vacinação deaves) da invenção.
Agentes de vacina, tais como vírus atenuados os quais podemser adequadamente incorporados em uma composição em pó para vacina-ção veterinária, em particular uma composição em pó seco para vacinaçãode aves via inalação, de acordo com a presente invenção podem ser obtidosatravés de quaisquer métodos convencionais conhecidos. Resumidamente,um substrato suscetível pode ser inoculado com o vírus relevante e propa-gado até que o vírus se reproduza para uma concentração desejada, perío-do de tempo após o qual o material contendo vírus é coletado. Qualquersubstrato que é capaz de sustentar a replicação de vírus pode, adequada-mente, ser usado para realização da presente invenção, incluindo culturasde células primárias (aviárias), tais como células de fibroblasto de embriãode galinha (CEF) ou células de rim de galinha (CK) ou linhagens de célulasde mamífero, tais como a linhagem de células VERO ou a linhagem de célu-las de rim de hâmster bebê (BHK). De preferência, o vírus é propagado emembriões de galinha isentos de patógeno específico (SPF).
Mais particularmente, um substrato adequado sobre o qual ovírus relevante pode ser propagado é ovos embrionados SFP. Ovos embrio-nados podem ser inoculados, por exemplo, com 0,2 ml de fluido alantóicocontendo NDV compreendendo pelo menos 102 doses infecciosas50 de em- brião (aqui abreviada como EID50) por ovo. De preferência, ovos embriona-dos de 9-12 dias de idade são inoculados com cerca de 105 EID50 e, subse-qüentemente, incubados a 37°C durante 2 a 4 dias, período de tempo após oqual o produto do vírus de ND pode ser coletado, de preferência através decoleta do fluido alantóico. O fluido pode, então, ser centrifugado durante cer-ca de 10 minutos a 2500 g, seguido por filtração do sobrenadante através deum filtro (100 μm).
A presente invenção também se refere a um método de produçãoda composição em pó descrita acima para vacinação veterinária, em particularuma composição em pó seco para vacinação de aves via inalação, o referidométodo compreendendo liofilização de uma formulação aquosa compreen-dendo uma mistura de uma quantidade eficaz de um agente ativo para vaci-nação veterinária (de preferência de aves) e uma quantidade adequada, depreferência uma quantidade de suporte de um ou mais veículos para o referi-do agente ativo para vacinação veterinária (de preferência uma combinaçãode um açúcar de redução ou não redução e um polímero biocompatível) e,então, trituração do produto direto da referida etapa de liofilização, de modo aproporcionar a referida composição em pó na forma de partículas secas tendoum tamanho médio de partícula de cerca de 2 a 30 μηι e, opcionalmente, umapolidispersividade de tamanho de partícula de cerca de 1,1 a 4,0. Subfaixasdos últimos parâmetros são conforme descrito aqui acima.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um métodode produção da composição em pó seco acima descrita para vacinação ve-terinária, em particular uma composição em pó seco para vacinação de avesvia inalação, o referido método compreendendo secagem-pulverização deuma fase líquida compreendendo uma mistura de uma quantidade eficaz deuma vacina veterinária e uma quantidade de suporte de um ou mais veículospara a referida vacina veterinária (de preferência uma combinação de umaçúcar de redução ou não redução e um polímero biocompatível), de modo aproporcionar a referida composição em pó na forma de partículas secas ten-do um tamanho médio de partícula de cerca de 2 μιη a cerca de 30 μηι e,opcionalmente, uma polidispersividade de tamanho de partícula de cerca de1,1 a 4,0. O método de produção da invenção, de preferência secagem-pulverização, pode ser realizado em uma temperatura, isto é, uma tempera-tura de entrada conforme explicado abaixo, oscilando de cerca de 30°C acerca de 170°C ou mesmo tão alta quanto 190°C. Aqueles versados com-preenderão que, dependendo do tipo de equipamento de secagem-pulverização e da taxa de alimentação usada, a temperatura de secagem-pulverização pode ser muito diferente na entrada e na saída do dispositivode secagem-pulverização. A temperatura de secagem-pulverização não éuma característica Iimitativa desse aspecto da invenção e faixas de tempera-tura convencionais são de cerca de 40°C a cerca de 160°C. O equipamentode secagem-pulverização usado nesse aspecto da invenção não é uma ca-racterística crítica da invenção e pode ser qualquer um dos tipos comercial-mente disponíveis ou padrões na técnica.
A composição em pó seco para vacinação veterinária da presen-te invenção é, em vista de seu tamanho médio de partícula e/ou característi-cas de polidispersividade de tamanho de partícula, inalável por pássaros epode, portanto, ser eficientemente usada para imunização profilática ou te-rapêutica de aves, por exemplo, qualquer tipo de ave galinácea, e uma viade administração adequada inclui, mas não está limitada a, nebulização dacomposição de vacinação em pó seco sobre a referida ave.
Em outro aspecto, a invenção proporciona composições em póseco para vacinação de aves adequadas para inclusão em um sistema paranebulização direta sobre aves sem reconstituição de uma solução de vacina,evitando perda de concentração da vacina e evitando aglomeração de partí-cula. Esse aspecto da invenção não está limitado à composição em pó secodos aspectos anteriores da invenção, mas pode também ser usado paraqualquer composição em pó seco para vacinação de aves com o mesmoefeito benéfico para evitar perda de concentração da vacina e evitar aglome-ração de partículas.
Um outro aspecto da invenção se refere a um sistema de vaci-nação, tal como um equipamento de nebulização, incluindo uma composiçãoem pó seco para vacinação veterinária, de preferência vacinação de aves,de acordo com a descrição acima. Mais especificamente, a presente inven-ção se refere a um sistema para realização de vacinação em aves via inala-ção compreendendo:- uma câmara contendo uma composição para vacinação em póseco compreendendo uma quantidade eficaz de uma vacina para aves com-preendendo uma ou mais vacinas para ave e uma quantidade de suporte deum ou mais veículos para a referida vacina para aves, a referida composiçãoem pó seco estando na forma de partículas tendo um tamanho médio departícula de 2 a 30 μηι e uma polidispersividade de tamanho de partícula de1,1 a 4,0 e
- meios para nebulização da composição para vacinação em póseco sobre a referida ave.
De preferência, esse equipamento inclui meios para pulsação dareferida composição em pó seco junto com um gás à ave. De preferência, oreferido gás é ar. Não é necessário, para um desempenho eficiente da in-venção, usar gases propelentes especiais os quais poderiam ser inaladospelos pássaros e causar problemas ao trato respiratório.
Ainda um outro aspecto da invenção se refere a um método pararealização de vacinação em aves, o referido método compreendendo nebuli-zação de uma composição em pó seco, tal como descrito acima, sobre areferida ave. Quando essa etapa de vacinação é uma vacinação primária("primer") em aves com idade abaixo de duas a três semanas, a referidacomposição em pó está, de preferência, na forma de partículas tendo umtamanho médio de partícula de cerca de 10 a 30 μιη, mais preferivelmentede cerca de 15 a 25 μηι ou ainda melhor em torno de 20 μιτι. Quando essavacinação é uma vacinação secundária (reforço) em aves com idade de 2 a3 semanas, a referida composição em pó seco está, de preferência, na for-ma de partículas tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 3 a 9μm, mais preferivelmente em torno de 5 μm.
Uma "composição de vacinação veterinária (em particular paraaves)", conforme usado aqui, se refere a uma composição compreendendopelo menos uma proteína ou fragmento da mesma, a qual provoca uma res-posta imune que protege um animal, em particular um pássaro, contra en-fermidades quando administrada em quantidades eficazes ao referido ani-mal. Para uso em uma composição de vacinação de acordo com a presenteinvenção, o agente ativo veterinário pode, adequadamente, compreender ummicroorganismo vivo atenuado, inativado ou recombinante tal como, masnão limitado a, vírus, bactérias, micoplasma ou chlamydophyla.
Vacinas particularmente adequadas são tais como microorga-nismos vivos, atenuados ou inativados e vacinas recombinantes, em subuni-dade, peptídeo e DNA de:
- vírus tais como, mas não limitado a, Paramyxoviridae (por e-xemplo, Vírus da Doença Newcastle, Pneumovírus), Orthomyxoviridae (porexemplo, vírus da Influenza), Coronaviridae (por exemplo, vírus da BronquiteInfecciosa, Coronavírus de Peru, Torovírus de Peru), Picornaviridae (por e-xemplo, vírus da Encefalomielite Aviária, vírus da Hepatite de Pato, vírus daHepatite de Peru), Reoviridae (por exemplo, Rotavírus), Birnaviridae (porexemplo, Vírus da Doença Bursítica Infecciosa), Retroviridae (por exemplo,vírus de Sarcoma/Leucose Aviária), Astroviridae, Parvoviridae (por exemplo, Parvovírus de Ganso), Adenoviridae, Herpesviridae (por exemplo, vírus daLaringotraqueíte Infecciosa, vírus da Doença de Marek), Pox viridae, Hepad-naviridae (por exemplo, vírus da Hepatite de Pato, vírus da Hepatite de Pe-ru), Circoviridae, Papovaviridae (por exemplo, Poliomavírus Hemorrágico deGanso), Caliciviridae, Togaviridae, Arteriviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae,Rhabdoviridae, Filoviridae, Arenaviridae,
- Bactérias tais como, mas não limitado a, Salmonella, Campylo-bacter, Escherichia Coli, Pasteurella (Cólera de aves), Rimerella anatipesti-fer, Ornithobacterium rhinotracheale, Hemophilus paragallinarum, Bordetellaavium (Coriza de peru), Mycoplasma (em particular Mycoplasma gallisepti-cum), Clostridia, Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Spirochetes,Mycobacterium e Chlamydophila (psitacose, ornitose),
- Fungos tais como, mas não limitado a, Aspergillus e semelhantes e
- Parasitas tais como, mas não limitado a, Nematóides, Acantho-cephalans, Coccidia, Cryptosporidium e Cochlosoma anatis.
Como uma ilustração de uma modalidade particularmente útil dainvenção, as seguintes cepas de doença Newcastle podem ser usadas:- vacinas lentogênicas tais como, mas não limitado a, Hitchner-B1 La Sota, Clone 30, V4, NDW, 12 e F e
- vacinas mesogênicas tais como, mas não limitado a, Roakin,Lukteswar e Komarov.
Como outra ilustração de uma modalidade particularmente útilda presente invenção, a seguinte cepa de influência aviária pode ser usada:a cepa H5N1 Asia.
De acordo com a presente invenção, imunização é obtida atra-vés de inalação da composição em pó seco da invenção por aves. Por e-xemplo, galinhas são expostas a uma névoa da composição em pó secotendo o tamanho médio de partícula selecionado e/ou a combinação sele-cionada de veículos e/ou, opcionalmente, a polidispersividade de tamanhode partícula selecionada. A duração da imunidade pode depender do pro-grama de vacinação escolhido. Uma das considerações mais importantesque afetam programas de vacinação é o nível de imunidade materna em ga-linhas jovens, a qual pode variar consideravelmente de fazenda para fazen-da, lote para lote e dentre galinhas individuais. Por essa razão, uma ou maisestratégias podem ser empregadas como segue. Os pássaros não são vaci-nados até 2-4 semanas de idade quando a maioria deles estará suscetívelou pássaros de 1 dia de idade são vacinados através da aplicação de umapulverização espessa. Revacinação é, então, realizada 3-4 semanas depois.
Secagem-pulverização é capaz de distribuir diretamente partícu-las em pó seco dispersíveis de um tamanho médio de partícula adequadae/ou uma polidispersividade de tamanho de partícula adequada sem a ne-cessidade de triturar o mesmo após a etapa de secagem-pulverização. Nes-se processo, uma suspensão de vírus líquida é rapidamente transformadaem uma forma em partícula seca de tamanho médio de partícula adequado edistribuição de tamanho de partícula adequado através de atomização emum meio gasoso de secagem quente tal como, mas não limitado a, ar. Umagrande área interfacial ar-água é criada, água evapora rapidamente e a se-cagem está completa em uma questão de poucos segundos. Durante o es-tágio inicial de secagem, onde a superfície da gotícula permanece a 100%de umidade relativa, a temperatura da superfície mantém a temperatura debulbo úmida que é significativamente menor do que a temperatura do arquente. O vírus em si não será exposto às altas temperaturas, assim, contri-buindo para a estabilidade desejada da formulação em pó resultante. Quan-do a água é evaporada, o ar em torno da partícula contendo vírus sólida jáestá esfriado em virtude da captação de umidade. Desnaturação do vírustambém pode ser evitada através do uso de veículos que são comumenteusados para a estabilização de materiais lábeis tais como, de preferência,uma combinação de açúcares de redução ou açúcares de não redução epolímeros biocompatíveis e opcionalmente polióis, proteínas ou lipídios oumisturas dos mesmos em quaisquer proporções adequadas, conforme men-cionado aqui acima.
É bem sabido por aqueles versados que a secagem completa deuma composição em pó não pode ser facilmente obtida ou mantida ao longodo tempo, a menos que condições especiais e usualmente caras de produ-ção e/ou armazenamento sejam proporcionadas. O termo "seco", conformeusado aqui, portanto, não se refere à condição rigorosa de uma ausênciacompleta de umidade. Se adequadamente realizados com todas as precau-ções industriais padrões e usando equipamento comercialmente disponível,os métodos de produção por secagem-pulverização e liofilização descritosaqui acima são capazes de obter reproduzivelmente composições em pócom um teor de água não acima de cerca de 4% em peso, de preferêncianão acima de cerca de 3% em peso e, mais preferivelmente, não acima decerca de 2% em peso no momento de produção. Tais níveis de teor de umi-dade residual da composição de vacinação em pó são bem aceitáveis parainclusão do referido pó no sistema de vacinação da invenção e para realiza-ção do método de vacinação da presente invenção. Se convenientementearmazenadas antes de uso real (isto é, evitando temperatura de armazena-mento excessiva e/ou umidade excessiva na sala de armazenamento), oteor de água de tais composições de vacinação em pó seco não aumentasignificativamente com o tempo, em particular não excede a cerca de 6% empeso após 12 semanas de armazenamento.Tipicamente, a composição em pó veterinária de acordo com ainvenção pode ser administrada em uma dose de cerca de 103 a 108 EID50por animal, de preferência em uma dose oscilando de cerca de 105 a 107EID50.
A presente invenção será descrita nos exemplos a seguir comrelação a uma modalidade de trabalho particular, mas a invenção não estálimitada à mesma, mas apenas pelas reivindicações.
EXEMPLO 1 - Preparo de uma composição de vacinação em pó seco atra-vés de secagem-pulverização
Uma solução aquosa contendo 4% em peso de trealose e 1%em peso de polivinilpirrolidona como veículos e vírus da Doença Newcastle(2,1012 EID50 por grama de sólidos) foi seca por pulverização fazendo uso deum secador-pulverizador Mobile Minor. Um bocal para dois fluidos de 1 mmfoi operado em uma pressão do ar de atomização de 0,1 Mpa (1 bar). A tem-peratura de entrada foi ajustada a 160°C a qual resultou, junto com uma taxade alimentação de 26 ml/minuto, em uma temperatura de saída de 70°C.
O pó resultante foi avaliado:
- com relação ao teor de água e absorção de água usando titula-ção de Karl Fischer,
- com relação às propriedades termodinâmicas com calorimetriade exploração diferencial e
- com relação à distribuição de tamanho de partícula usandodispersão a laser (vide Figura 1), o equipamento usado sendo uma versãocom bancada longa Mastersizer S (da Malvern).
Imediatamente após produção, o teor de água do pó resultanteera de 3,1% em peso e aumentou para 5,9% em peso após uma semana dearmazenamento em frascos de vidro revestidos com tampas contendo sílicaa 22°C e 42% de umidade relativa. O material obtido era completamenteamorfo com uma temperatura de transição do vidro de 65°C. A polidispersi-vidade de tamanho de partícula (conforme definido aqui acima) do pó secoera de 1,8 e o tamanho médio de partícula era de 6 μm, conforme mostradona Figura 1.Imediatamente após secagem, uma alíquota do pó foi inoculadaem ovos SPF e, após incubação, o teor de vírus dos fluidos alantóicos foideterminado com um teste de hemaglutinação. Isso mostrou que 2,1011EID50poderia ser retida por grama de pó seco por pulverização.
EXEMPLO 2 - Avaliação comparativa das concentrações de vírus no ar a-pós nebulização de uma vacina de pó seco fino e uma vacina líquida
Um pó para vacinação em pó seco tendo um teor de água de3,8% em peso e com um tamanho de partícula adequado para vacinaçãosecundária de aves (isto é, para depósito nas vias aéreas inferiores) foi pre-parado de acordo com a invenção a partir de uma solução aquosa fazendouso de um secador para fábrica piloto Mobile Minor com um bocal para doisfluidos de 1 mm (temperatura de entrada de 160°C, temperatura de saída de70°C, taxa de alimentação de 25 ml/minuto, taxa do gás de secagem de 80kg/hora, pressão do ar de atomização de 0,2 Mpa (2 bar)). A solução de ali-mentação submetida à secagem-pulverização continha 3% (peso/peso) dedihidrato de trealose, 1% (peso/peso) de polivinilpirrolidona (PVP)1 1% (pe-so/peso) de albumina de soro bovino (BSA) em água destilada, à qual 107EID50Virus de vacina Clone 30 foram adicionados por ml de solução de ali-mentação.
Para fins de comparação, uma vacina Clone 30 comercial foireconstituída em 5 ml de água destilada, da qual 30 μΙ foram ainda diluídospara 5 ml para nebulização com uma cabeça de pulverização Walther Pilot Ia qual é freqüentemente usada para a aplicação experimental de vacinas emaerossol secundárias finas.
A distribuição de tamanho de partícula da vacina em pó seco dainvenção e a distribuição de tamanho de gotícula (a nível de bocal) da vacinalíquida comparativa nebulizada foi medida através de difração a laser. Osresultados são apresentados na Figura 2, em que a curva (1) se refere à va-cina em pó seco de trealose-PVP-BSA da presente invenção e a curva (2) serefere ao aerossol líquido comparativo. A polidispersividade de tamanho departícula da composição de vacinação em pó seco da presente invenção erade 2,0 e seu tamanho médio de partícula era de 7 μηι. O tamanho médio departícula do aerossol líquido comparativo era de 24 μm.
1 g da vacina em pó e 5 ml da vacina líquida diluída foram nebu-lizados em isoladores de 1,3 m3 (28°C e RH de 40%) e imediatamente apósnebulização, amostras de ar foram captadas sobre filtros de gelatina paraavaliar a concentração de vírus no ar (incubação em ovos embrionados de10 dias de idade e subseqüente ensaio de hemaglutinação).
Os resultados são mostrados na Figura 3, em que o termo "dose ne-bulizada de vírus" representa a dose teórica de vírus que estaria presente noar se nenhum vírus desaparecesse do ar através de sedimentação ou fosseinativado através do processo de nebulização e em que a coluna (1) se refe-re à vacina em pó seco de trealose-PVP-BSA fina e a coluna (2) se refere àvacina líquida fina nebulizada comparativa. Esses resultados mostram quealtas concentrações de vírus no ar foram obtidas com a vacina em pó imedi-atamente após nebulização e que a concentração era apenas ligeiramentemenor do que a concentração nebulizada teórica (redução de 106'5 para106,1). Contudo, uma grande redução da titulação de vírus ocorreu após ne-bulização da vacina líquida fina (de 107,4 para menos de 103·4), atribuída àevaporação das gotículas de vacina nas condições climáticas mencionadasacima.
EXEMPLO 3 - Imunização de galinhas com uma composição de vacinaçãoem pó seco tendo um tamanho médio de partícula de 7 um
O pó de vacinação seco fino produzido e caracterizado noExemplo 2 foi administrado a frangos de corte isentos de patógeno específi-co de 4 semanas de idade (isto é, sem anticorpos NCD), as quais foram alo-jadas em isoladores com um volume de 1,3 m3. Um grupo recebeu a vacinaem pó seco fino e um grupo serviu como um controle de placebo não vaci-nado.
Amostras de sangue duas e quatro semanas pós-vacinação fo-ram tomadas e avaliadas com relação a anticorpos contra o vírus NCD atra-vés do ensaio de inibição de hemaglutinina (Hl). Os resultados são apresen-tados na Figura 4, em que a coluna (1) se refere ao pó de trealose-PVP-BSAfino. A composição em pó seco da invenção levou a uma resposta imunesuficiente a duas semanas pós-vacinação, com titulações de Hl que sãomaiores do que as titulações de Hl regularmente obtidas de 24 a 26 apósuma única aplicação de uma vacina lentogênica para NCD. Análise estatísti-ca através do design de ANOVA de medições repetidas mostrou um aumen-to significativo da titulação de 2 a 4 semanas pós-vacinação.
EXEMPLO 4 - Imunização de galinhas com uma composição de vacinaçãoem pó seco espessa
Um pó de vacinação seco espesso tendo um teor de água de3,3% em peso e com um tamanho de partícula adequado para vacinaçãoprimária (isto é, para depósito nas vias aéreas superiores) foi preparado apartir da mesma solução de alimentação aquosa conforme no Exemplo 2,mas usando um secador-pulverizador com um bocal piezo-acionado de 30μm (temperatura de entrada de 90°C, temperatura de saída de 70°C, taxa dealimentação de 30 ml/minuto, taxa de fluxo de gás de secagem de 25kg/hora, freqüência de geração de partícula de 50 kHz).
A distribuição de tamanho de partícula foi avaliada através domesmo método e equipamento conforme no Exemplo 2 (difração a laser) eos resultados são apresentados na Figura 2, em que a curva (3) se refere àvacina em pó seco espessa de trealose-PVP-BSA. A polidispersividade detamanho de partícula era de 1,2 e o tamanho médio de partícula era de 29 μm.
A vacina foi administrada a frangos de corte isentos de patógenoespecífico de 4 semanas (isto é, sem anticorpos a NCD), os quais foram alo-jados em isoladores com um volume de 1,3 m3. Um grupo recebeu vacinaem pó seco espessa e um grupo serviu como controle de placebo sem vaci-nação.
Amostras de sangue duas e quatro semanas pós-vacinação foramtomadas e avaliadas com relação a anticorpos contra o vírus de NCD atra-vés do ensaio de inibição de hemaglutinina (Hl). Os resultados são apresen-tados na Figura 4, em que a coluna (3) se refere ao pó espesso de trealose-PVP-BSA. A composição em pó seco da invenção levou a uma resposta i-mune suficiente em duas semanas pós-vacinação, com titulações de Hl queestão dentro da faixa de titulações de Hl regularmente obtidas de 24 a 26após uma única aplicação de uma vacina lentogênica para NCD. Análiseestatística através do design de ANOVA de medições repetidas mostrou umaumento significativo da titulação de duas a quatro semanas pós-vacinação.A resposta imune significativamente menor comparado com o pó fino de tre-alose-PVP-BSA do Exemplo 3 se refere a diferentes locais de depósito davacina (isto é, vias aéreas superiores para o pó espesso, vias aéreas inferio-res para o pó fino).
Claims (25)
1. Composição em pó seco para vacinação de aves via inalaçãocompreendendo uma quantidade eficaz de um agente de vacina para aves euma quantidade de suporte de veículos para o referido agente de vacina pa-ra aves, os referidos veículos compreendendo uma combinação de um açú-car de redução ou não redução e um polímero biocompatível, a referidacomposição em pó seco estando na forma de partículas tendo um tamanhomédio de partícula de 2 a 30 μιτι e uma polidispersividade de tamanho departícula de 1,1 a 4,0.
2. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom a reivindicação 1, em que o agente de vacina é selecionado do grupoconsistindo em vírus, bactérias, fungos, parasitas e partes dos mesmos.
3. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom a reivindicação 2, em que o vírus é selecionado do grupo consistindoem Paramyxoviridae, Vírus da Doença Newcastle, Pneumovírus, Orthomy-xoviridae, vírus da Influenza, Coronaviridae, vírus da Bronquite Infecciosa,Coronavírus de Peru, Torovírus de Peru, Picornaviridae, vírus da Encefalo-mielite Aviária, vírus da Hepatite de Pato, vírus da Hepatite de Peru, Reoviri-dae, Rotavírus, Birnaviridae, Vírus da Doença Bursítica Infecciosa, Retroviri-dae, vírus de Sarcoma/Leucose Aviária, Astroviridae, Parvoviridae, Parvoví-rus de Ganso, Adenoviridae, Herpesviridae, vírus da Laringotraqueíte Infec-ciosa, vírus da Doença de Marek, Pox viridae, Hepadnaviridae, vírus da He-patite de Pato, vírus da Hepatite de Peru, Circoviridae, Papovaviridae, Poli-omavírus Hemorrágico de Ganso, Caliciviridae, Togaviridae, Arteriviridae,Flaviviridae, Bunyaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Arenaviridae.
4. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a proporção dos referi-dos veículos é de 90% em peso a 99,999% em peso da referida composiçãoem pó seco.
5. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o pó seco está na formade partículas tendo um tamanho médio de partícula de 10 a 30 μιτι.
6. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido pó seco estána forma de partículas tendo um tamanho médio de partícula de 3 a 9 μηι.
7. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido açúcar deredução é selecionado do grupo consistindo em glicose, frutose, manose,galactose, sorbose, xilose, ribose, lactose, maltose, celobiose e misturas dosmesmos.
8. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido açúcar denão redução é selecionado do grupo consistindo em trealose, sacarose emisturas dos mesmos.
9. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido polímero bio-compatível é selecionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidona, álcoolpolivinílico, dextrano, dextrano quimicamente modificado, poliésteres alifáti-cos, ácido poliacrílico, carragenana, quitosana, derivados de celulose, inuli-na, maltodextrina, polidextrose, polietileno glicol, óxido de polietileno, polime-tacrilatos, amido e misturas dos mesmos.
10. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a proporção em pesodo referido polímero biocompatível para o referido açúcar de redução ou nãoredução na referida combinação de veículos é de 1/1 a 1/8.
11. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que os referidos veículosainda compreendem uma ou mais proteínas e/ou polióis.
12. Composição em pó seco para vacinação de aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o teor de água da refe-rida composição em pó seco não está acima de 4% em peso no momento deprodução.
13. Método de produção de uma concentração de vacinação empó seco, o referido método compreendendo secagem-pulverização de umafase líquida compreendendo uma mistura de um agente de vacina, um veí-culo líquido e uma quantidade de suporte de veículos sólidos compreenden-do uma combinação de um açúcar de redução ou não redução e um políme-ro biocompatível para proporcionar a referida composição de vacinação empó seco na forma de partículas tendo um tamanho médio de partícula de 2 a 30 μm.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o agentede vacina é selecionado do grupo consistindo em vírus, bactérias, fungos,parasitas e partes dos mesmos.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que o vírus éselecionado do grupo consistindo em Paramyxoviridae, Vírus da DoençaNewcastle, Pneumovírus, Orthomyxoviridae, vírus da Influenza, Coronaviri-dae, vírus da Bronquite Infecciosa, Coronavírus de Peru, Torovírus de Peru,Picornaviridae, vírus da Encefalomielite Aviária, vírus da Hepatite de Pato,vírus da Hepatite de Peru, Reoviridae, Rotavírus, Birnaviridae, Vírus da Do-ença Bursítica Infecciosa, Retroviridae, vírus de Sarcoma/Leucose Aviária,Astroviridae, Parvoviridae, Parvovírus de Ganso, Adenoviridae, Herpesviri-dae, vírus da Laringotraqueíte Infecciosa, vírus da Doença de Marek, Poxviridae, Hepadnaviridae, vírus da Hepatite de Pato, vírus da Hepatite de Pe-ru, Circoviridae, Papovaviridae, Poliomavírus Hemorrágico de Ganso, Calici-viridae, Togaviridae, Arteriviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Rhabdoviridae,Filoviridae, Arenaviridae.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 15, em que a secagem-pulverização é realizada em uma temperatura deentrada oscilando de 30°C a 190°C.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 16, em que a secagem-pulverização é realizada em um equipamento desecagem-pulverização adequado para proporcionar uma composição em póseco tendo uma polidispersividade de tamanho de partícula de 1,1 a 4,0.
18. Sistema para realização de vacinação em aves via inalaçãocompreendendo:- uma câmara contendo uma composição para vacinação em póseco compreendendo uma quantidade eficaz de uma vacina para aves com-preendendo uma ou mais vacinas para ave e uma quantidade de suporte deum ou mais veículos para a referida vacina para aves, a referida composiçãoem pó seco estando na forma de partículas tendo um tamanho médio departícula de 2 a 30 μm e uma polidispersividade de tamanho de partícula de-1,1 a 4,0 e- meios para nebulização da referida composição para vacinaçãoem pó seco sobre a referida ave.
19. Sistema para realização de vacinação em aves, de acordocom a reivindicação 18, em que o agente de vacina é selecionado do grupoconsistindo em vírus, bactérias, fungos, parasitas e partes dos mesmos.
20. Sistema, para realização de vacinação em aves de acordocom a reivindicação 19, em que o vírus é selecionado do grupo consistindoem Paramyxoviridae, Vírus da Doença Newcastle, Pneumovírus, Orthomy-xoviridae, vírus da Influenza, Coronaviridae, vírus da Bronquite Infecciosa,Coronavírus de Peru, Torovírus de Peru, Picornaviridae, vírus da Encefalo-mielite Aviária, vírus da Hepatite de Pato, vírus da Hepatite de Peru, Reoviri-dae, Rotavírus, Birnaviridae, Vírus da Doença Bursítica Infecciosa, Retroviri-dae, vírus de Sarcoma/Leucose Aviária, Astroviridae, Parvoviridae, Parvoví-rus de Ganso, Adenoviridae, Herpesvirídae, vírus da Laringotraqueíte Infec-ciosa, vírus da Doença de Marek, Pox viridae, Hepadnaviridae, vírus da He-patite de Pato, vírus da Hepatite de Peru, Circoviridae, Papovaviridae, Poli-omavírus Hemorrágico de Ganso, Caliciviridae, Togaviridae, Arteriviridae,Flaviviridae, Bunyaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Arenaviridae.
21. Sistema para realização de vacinação em aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 18 a 20, em que o teor de água dareferida composição em pó seco não está acima de 4% em peso.
22. Sistema para realização de vacinação em aves de acordocom qualquer uma das reivindicações 18 a 21, em que os referidos um oumais veículos são selecionados do grupo consistindo em açúcares de redu-ção, açúcares de não redução, polímeros biocompatíveis, proteínas epolióis.
23. Sistema para realização de vacinação em aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 18 a 22, em que os referidos um oumais veículos compreendem uma combinação de açúcar de redução ou nãoredução e um polímero biocompatível.
24. Sistema para realização de vacinação em aves, de acordocom a reivindicação 23, em que a proporção em peso do referido polímerobiocompatível para o referido açúcar de redução ou não redução na referidacombinação é de 1/1 a 1/8.
25. Sistema para realização de vacinação em aves, de acordocom qualquer uma das reivindicações 18 a 24, em que a proporção dos refe-ridos um ou mais veículos é de 90% em peso a 99,999% em peso da referi-da composição em pó seco.
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