BRPI0709035A2

BRPI0709035A2 - compostos de piridina substituìda heterocìclica com atividade antagonista de cxcr3

Info

Publication number: BRPI0709035A2
Application number: BRPI0709035-8A
Authority: BR
Inventors: Stuart B Rosenblum; Joseph A Kozlowski; Neng-Yang Shih; Brian F Mcguiness; Douglas W Hobbs
Original assignee: Schering Corp; Pharmacopeia Inc
Priority date: 2006-03-21
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2011-06-21
Also published as: MX2008012161A; AU2007227425A1; KR20080106970A; US20080039474A1; WO2007109238A1; US7786124B2; ZA200808078B; US8017616B2; ECSP088754A; NO20084397L; TW200813016A; RU2008141368A; CA2646958A1; PE20071144A1; CN101460482B; EP1996577A1; AR059962A1; CN101460482A; US20100168124A1; JP2009530383A

Abstract

COMPOSTOS DE PIRIDINA SUBSTITUIDA HETEROCìCLICA COM ATIVIDADE ANTAGONISTA DE CXCR3. O presente pedido descreve um composto, ou enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautómeros, racematos ou prá-fármaco do referido composto, ou ésteres, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto, ou do referido prá-fármaco, referido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula 1: ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste. é também descrito é um método de tratamento de doenças mediadas por quimiocina, tal como, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profilática de certas doenças e condições tais como doenças inflamatórias (exemplo(s) não limitante(s) incluem, psoríase), doenças autoimunes (exemplo(s) não limitante(s) incluem, artrite reumatóide, esclerose múltipla), rejeição ao enxerto (exemplo(s) não limitante(s) incluem, rejeição ao aloenxerto, rejeição ao xenoenxerto), doenças infecciosas (por exemplo, lepra tuberculóide), erupções de fármacos fixos, respostas de sensibilidade do tipo retardada cutânea, inflamação oftálmica, diabetes tipo 1, meningite viral e tumores utilizando um composto de Fórmula 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE PIRIDINA SUBSTITUÍDA HETEROCÍCLICA COM ATIVIDADEANTAGONISTA DE CXCR3".CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às novas piperazinas substituídasheterocíclicas com atividade antagonista de CXCR3, composições farmacêu-ticas contendo um ou mais tais antagonistas, um ou mais tais antagonistasem combinação com outros compostos com atividade de quimiocina, um oumais tais antagonistas em combinação com agentes imunossupressores co-nhecidos, exemplo(s) não limitante(s) inclui(em) Metotrexato, interferon, ci-closporina, FK-506 e FTY720, métodos de preparação de tais antagonistas emétodos de uso de tais antagonistas para modular a atividade de CXR3. Es-ta invenção também descreve métodos de uso de tais antagonistas de CXR3para o tratamento (exemplos não Iimitantes incluem terapias paliativas, cura-tivas e profiláticas) de doenças e condições onde CXCR3 tem sido implica-do. Doenças e condições onde CXCR3 tem sido implicado incluem, porémnão estão limitados às, condições inflamatórias (psoríase e doença inflama-tória do intestino), doença auto-imune (esclerose múltipla, artrite reumatói-de), erupções de fármacos fixos, respostas de sensibilidade do tipo retarda-da cutânea, diabetes tipo I, meningite viral e lepra tuberculóide. Atividadeantagonista de CXCR3 foi também indicada como uma terapia para supres-são de crescimeto de tumor bem como rejeição ao enxerto (rejeições ao alo-enxerto e xenoenxerto, por exemplo).ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Quimiocinas constituem uma família de citocinas que são produ-zidas inflamação e regulam ò recrutamento de leucócito (Baggiolini, M. eoutro, Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994); Springer, Τ. A., Annual fíev. Physi-o., 57: 827-872 (1995); e Schall, T. J. e Κ. B. Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6:865-873 (1994)). As quimiocinas são capazes de seletivamente induzir aquimiotaxia dos elementos formados do sangue (exceto células vermelhasdo sangue), incluindo leucócitos tais como neutrófilos, monócitos, macrófa-gos, eosinófilos, basófilos, mastócitos, e linfócitos, tais como células T e cé-lulas Β. Além das quimiotaxias de estimulação, outras mudanças podem serseletivamente induzidas por quimiocinas em células responsivas, incluindomudanças na forma celular, aumentos transitórios na concentração de íonsde cálcio livres intracelulares ([Ca2+],), exocitose granular, super-regulaçãode integrina, formação de lipídeos bioativos (por exemplo, leucotrienos) eexplosão respiratória, associada com ativação de leucócito. Desse modo, asquimiocinas são logo disparadas da resposta inflamatória, causando extra-vasamento, quimiotaxia e liberação de mediador inflamatório para os sítiosde infecção ou inflamação.

Quimiocinas estão relacionadas com estrutura primária e com-partilham quatro cisteínas conservadas, que formam ligações de dissulfeto.Com base neste motivo de cisteína conservada, a família pode ser divididaem ramificações distintas, incluindo as C-X-C quimiocinas (a-quimiocinas)em que as duas primeiras cisteínas conservadas são separadas por um re-síduo intermediário (por exemplo, IL-8, IP-10, Mig, l-TAC, PF4, ENA-78,GCP-2, GROa, GROp, GROÔ, NAP-2, NAP-4), e as C-C quimiocinas (β-quimiocinas), em que as duas primeiras cisteínas conservadas são resíduosadjacentes (por exemplo, ΜΙΡΊα, ΜΙΡΊβ, RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3,I-309) (Baggiolini, M. e Dahinden, C. A., Immunology Today, 15 : 127-133(1994)). A maioria das quimiocinas CXC atraem os leucócitos neutrófilos, porexemplo, a interleucin-8 (IL-8) quimiocinas CXC, GRO alfa (GROa), e peptí-deo 2 de ativação de neutrófilo (NAP-2) são potentes quimioatraentes e ati-vadores de neutrófilos. As quimiocinas CXC designadas Mig (monocina in-duzida por gama-interferon) e IP-10 (proteína 10 kDa induzível por gama-interferon) são particularmente ativas na indução de quimiotaxia de linfócitosde sangue periférico ativados.

As quimiocinas CC são geralmente menos seletivas e podematrair uma variedade de tipos de células de leucócito, incluindo monócitos,eosinófilos, basófilos, linfócitos T e células exterminadoras naturais. As qui-miocinas CC tais como proteínas quimiotáticas de monócito humano 1-3(MCP-1, MCP-2 e MCP-3), RANTES (T Normal Expressa e Secretada, Re-gulada em Ativação), e as proteínas inflamatórias de macrófago 1a e 1β(MIP-loc e ΜΙΡΊβ) foram caracterizadas como quimioatraentes e ativadoresde monócitos ou linfócitos, porém não parecem ser quimioatraentes paraneutrófilos.

Um receptor de quimiocina que liga as quimiocinas CXC IP-10 eMig foi clonado, caracterizado (Loetscher, M. e outro, J. Exp. Med., 184: 963-969 (1996)) e designado CXCR3. CXCR3 é um receptor acoplado à proteínaG com sete domínios de abrangência transmembrana e mostrou ser restriti-vamente expresso em células T ativadas, preferivelmente células Th1 hu-manas. Na ligação do ligando apropriado, os receptores de quimiocinatransduzem um sinal intracelular por meio da proteína G associada, resul-tando em um rápido aumento na concentração de cálcio intracelular.

O receptor CXCR3 media a mobilização e quimiotaxia de Ca2+(íon de cálcio) em resposta às IP-10 e Mig. CXCR3 expressando células nãomostrou nenhuma resposta significante às quimiocinas CXC IL-8, GROa,NAP-2, GCP-2 (proteína 2 quimiottática de granulócito), ENA78 (peptídeo 78de ativação de neutrófilo derivado de peptídeo 78 de ativação de neutrófiloderivado epitelial), PF4 (fator 4 de plaqueta 4), ou as quimiocinas CC MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-1β, RANTES, I309, eotaxina ou Iinfo-tactina. Entretanto, um terceiro ligando para CXCR3, I-TAC (QuimioatraenteAlfa de célula T induzível por Interferon), descobriu-se também ligar-se aoreceptor com alta afinidade e media as respostas funcionais (Cole, Κ. E. eoutro, J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)).

A expressão restrita de CXCR3 humano em linfócitos T ativadose a seletividade de ligando de CXCR3 são notáveis. O receptor humano éaltamente expresso em linfócitos T ativados por IL-2, porém não foram de-tectados linfócitos T, monócitos ou granulócitos remanescentes (Qin, S. eoutro, J. Clin. Invest., 101: 746-754 (1998)). Estudos adicionais de distribui-ção de receptor indicam que são principalmente as células CD3+ que ex-pressam CXCR3, incluindo células que são CD95+, CD45RO+, e CD45RAinferior, um fenótipo consistente com ativação prévia, embora uma propor-ção de células CD20+ (B) e células CD56+ (NK) também expresse este re-ceptor. A expressão seletiva em linfócitos T ativados é de interesse, porqueoutros receptores para quimiocinas que foram reportados atraírem (por e-xemplo, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-Ia1 ΜΙΡ-1β, RANTES) são tambémexpressos por granulócitos, tais como neutrófilos, eosinófilos, e basófilos,bem como monócitos. Estes resultados sugerem que o receptor de CXCR3está envolvido no recrutamento seletivo de células T efetoras.

CXCR3 reconhece quimiocinas CXC não usuais, designadas IP-10, Mig e l-TAC. Embora estas perteçam à subfamília CXC, ao contrário daIL-8 e outras quimiocinas CXC que são quimioatrentes potentes para neutró-filos, os alvos primários de IP-10, Mig e I-TAC são os linfócitos, particular-mente células efetoras tais como linfócitos T ativados e estimulados e célu-las exterminadoras naturais (NK) (Taub, D. D. e outro, J Exp. Med., 177:18090-1814 (1993); Taub, D. D. e outro, J. Immunol., 155: 3877-3888(1995); Cole, Κ. E. e outro, J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). (As célulasNK são linfócitos granulares grandes, que não possuem um receptor de cé-lula T específico para reconhecimento de antígeno, porém possuem ativida-de citolítica contra células tais como células de tumor e células viralmenteinfectadas). Consistentemente, IP-10, Mig e I-TAC não têm o motivo ELR,um etípoto de ligação essencial naquelas quimiocinas CXC que eficiente-mente induzem quimiotaxia neutrófila (Clark-Lewis, I. e outro, J. Biol. Chem.266: 23128-23134 (1991); Hebert, C. A. e outro, J. Biol. Chem., 266: 18989-18994 (1991); e Clark-Lewis, 1. e outro, Proc. NatL Acad. Sei. USA, 90:3574-3577 (1993)). Além disso, tanto Mig humano recombinante quanto IP-10 humano recombinante foram reportadas induzirem fluxo de cálcio em lin-fócitos infiltrantes (TIL) (Liao, F. e outro, J Exp. Med, 182: 1301-1314(1995)). Enquanto IP-10 foi reportada induzir quimiotaxia de monócitos invitro (Taub, D. D. e outro, J. Exp. Med., 177: 1809-1814 (1993), o receptorresponsável não foi identificado), Mig e I-TAC humanos parecem altamenteseletivos, e não mostram um tal efeito (Liao, F. e outro, J. Exp. Med., 182:1301-1314 (1995); Cole, Κ. E. e outro, J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)).A expressão de IP-10 é induzida em uma variedade de tecidos em condi-ções inflamatórias tais como psoríase, erupções de fármacos fixos, respos-tas de sensibilidade do tipo retardada cutânea e lepra tuberculóide bem co-mo tumores e em estudos de modelo animal, por exemplo, glomerulonefriteexperimental, e encefalomielite alérgica experimental. IP-10 tem um potenteefeito antitumor in vivo que é dependente de célula T, é reportado ser uminibidor de angiogenese in vivo e pode induzir quimiotaxia e desgranulação de células NK in vitro, sugerindo um papel como um mediador de desgranu-lação e recrutamento de célula (em destruição de célula de tumor, por e-xemplo) (Luster, A. D. e P. Leder, J. Exp. Med., 178: 1057-1065 (1993); Lus-ter, A. D. e outro, J Exp. Med. 182: 219-231 (1995); Angioliílo, A. L. e outro,J. Exp. Med., 182: 155-162 (1995); Taub, D. D. e outro, J. Immunol., 155:3877-3888 (1995)). Os modelos de expressão de IP-10, Mig e I-TAC sãotambém distinto a partir daquelas outras quimiocinas CXC em que a expres-são de cada é induzida por interferon-gama (IFNÔ), ao mesmo tempo que aexpressão de IL-8 é sub-regulada por IFNô (Luster, A. D. e outro, Nature,315: 672-676 (1985); Farber, J. M., Proc. NatL Acad. Sei. USA, 87: 5238-5242 (1990); Farber, J. M., Biochem. Biophys. Res. Commun., 192 (1): 223-230 (1993), Liao, F. e outro, J. Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Seitz, M. eoutro, J. Clin. Invest. 87: 463-469 (1991); Galy, Α. Η. M. e H. Spits, J. Immu-nol., 147: 3823-3830 (1991); Cole, Κ. E. e outro, J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)).

Quimiocinas são reconhecidas como os mediadores por muitotempo pesquisados para o recrutamento de linfócitos. Diversas quimiocinasCC foram descobertas elicidar quimiotaxia de linfócito (Loetscher, P. e outro,FASEB J., 8: 1055-1060 (1994)), entretanto, elas são também ativas emgranulócitos e monócitos (Uguccioni, M. e outro, Eur. J. Immunol., 25: 64-68(1995); Baggiolini, M. e C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15: 127-133(1994)). A situação é diferente para IP-10, Mig e l-TAC, que são seletivas emsua ação sobre os linfócitos, incluindo linfócitos T ativados e células NK1 eque liga CXCR3, um receptor que não reconhece numerosas outras quimio-cinas e que exibem um modelo seletivo de expressão.

Em vista destas observações, é razoável concluir que a forma-ção dos infiltrantes característicos em lesões inflamatórias, tais como, porexemplo, lesões de hipersensibilidade dos tipos retardadas, sítios de infec-ção viral e certos tumores é um processo mediado por meio de CXCR3 eregulado por expressão de CXCR3. Linfócitos, particularmente T linfócitos,transportando um receptor de CXCR3 como um resultado de ativação po-dem ser recrutados em lesões inflamatórias, sítios de infecção e/ou tumorespor IP-10, Mig e/ou l-TAC, que pode ser induzido localmente interferon-gama. Desse modo, CXCR3 desempenha um papel no recrutamento seleti-vo de linfócitos, particularmente células efetoras tais como linfócitos T ativa-dos ou estimulados. Conseqüentemente, células T ativadas e efetoras têmsido implicadas em diversos estados de doença tais como rejeição ao enxer-to, inflamação, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória dointestino e psoríase. Desse modo, CXCR3 representa um alvo promissorpara o desenvolvimento de novos produtos terapêuticos.

Referência é feita à Publicação de PCT Ns WO 93/10091 (Appli-cant: Glaxo Group Limited, Publicada em 27 de maio de 1993) que descrevederivados de ácido acético de piperidina como inibidores de agregação deplaqueta dependente de fibrinogênio tendo a Fórmula:

<formula>formula see original document page 7</formula>

Um composto ilustrativo daquela série é:Referência é também feita à Publicação de PCT Ns WO99/20606 (Applicant: J. Uriach & CIA. S.A., Publicada em 29 de abril de20 1999) que descreve piperazinas como inibidores de agregação de plaquetatendo a Fórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>

Referência é também feita ao Pedido de Patente dos EstadosUnidos N9 US 2002/0018776 A1 (Applicant: Hancock, e outro, Publicada em14 de fevereiro de 2002) que descreve métodos de tratamento de rejeiçãoao enxerto.

Referência é também feita à Publicação de PCT Ns WO03/098185 A2 (Applicant: Renovar, Inc., Publicada em 27 de novembro de2003) que descreve métodos de diagnóstico e prognóstico de rejeição detransplante de órgão por detecção de quimiocinas, por exemplo, CXCR3 eCCL quimiocinas na urina.

Referência é também feita à Publicação de PCT N9 WO03/082335 A1 (Applicant: Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., Publicada em9 de outubro de 2003) que descreve métodos de avaliação de um ligandoCXCR3 e métodos de diagnóstico de diabetes tipo 2 detectando-se a dosede expressão de um ligando de CXCR3 em uma amostra biológica.

Referência é também feita à Publicação de PCT Na WO02/085861 (Applicant: Millennium Pharmaceuticals, Inc. Publicada em 31 deoutubro de 2002) que descreve compostos de imidazolidina e seu uso comoantagonistas de CXCR3 tendo a Fórmula:

Um composto ilustrativo daquela série é:<formula>formula see original document page 9</formula>

Referência é também feita à Publicação de PCT N2 WO03/101970 (Applicant: SmithKIine Beecham Corporation, Publicada em 11 dedezembro 2003) que descreve compostos de imidazólio e seu uso como an-tagonistas de CXCR3 tendo a Fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Um exemplo ilustrativo daquela série é:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Referência é também feita ao Pedido de Patente dos EstadosUnidos Ne US 2003/0055054 A1 (Applicant: Medina e outro, Publicado emde março 2003) e Patente Relacionada US 6.794.379 B2 (Applicant: Me-dina e outro, Publicada em 21 de setembro de 2004) que descreve compos-tos com atividade de CXCR3 tendo a Fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Um composto ilustrativo daquela série é:Referência é também feita à Patente dos Estados Unidos Ns6.124.319 (Applicant: MacCoss e outro, publicada em 6 de setembro de2000) que descreve compostos úteis como moduladores de receptor dequimiocina tendo a Fórmula:

Referência é também feita à Publicação de PCT WO 03/070242A1 (Applicant: CELLTECH R&D limited, Publicada em 28 de Agosto de2003) que descreve compostos úteis como "inibidores de receptor de quimi-ocina para o tratamento de doenças inflamatórias" tendo a Fórmula:

<formula>formula see original document page 10</formula>

Referência é também feita à Publicação de PCT WO 04/074287A1, WO 04/074273 A1, WO 04/ 74278 (Applicant: AstraZeneca R&D Publi-cada em 19 de fevereiro de 2004) que descreve derivados de piridina, pro-cessos para sua preparação e uso na modulação de doença auto-imune,tendo a Fórmula:<formula>formula see original document page 11</formula>

átomos de nitrogênio.

Referência é também feita à Publicação de Pedido de Patentedos Estados Unidos US 2006/0036093 A1, publicada em 16 de fevereiro de2006, que refere-se a certos composto de pirimidona ligando-se aos recepto-res de CXCR3.

Existe uma necessidade de compostos que são capazes de mo-dular a atividade de CXCR3. Por exemplo, existe uma necessidade de novostratamentos e terapias para doenças e condições associadas com CXCR3tais como condições inflamatórias (psoríase e doença inflamatória do intesti-no), doença auto-imune (esclerose múltipla, artrite reumatóide) e rejeição aoenxerto (rejeições ao aloenxerto e xenoenxerto, por exemplo) bem comodoenças infecciosas, cânceres e tumores, erupções de fármacos fixos, res-postas de sensibilidade do tipo retardada cutânea, diabetes tipo I, meningiteviral e lepra tuberculóide.

Existe uma necessidade de métodos de tratamento ou preven-ção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças e condições associa-das com CXCR3. Existe uma necessidade de métodos para modular a ativi-dade de CXCR3 utilizando os compostos aqui fornecidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em suas muitas modalidades, a invenção fornece novos com-postos da Fórmula 1:<formula>formula see original document page 12</formula>

Fórmula 1

ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:Z é N1 NO1 ou NOH

G representa um anel heteroarila ou heterociclenila de 5 mem-bros contendo pelo menos uma porção -C=N- como parte do referido anelheteroarila ou heterociclenila, o referido anel heteroarila ou heterociclenilaopcionalmente adicionalmente contendo no anel (isto é, como porções deanel/átomos de anel) uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferen-tes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consistindoem N1 N(—»0), O, S, S(O) e S(O)2, também em que o referido anel heteroari-la ou heterociclenila pode ser (i) não-substituído, ou (ii) opcionalmente e in-dependentemente substituído em um ou mais átomos de carbono de anelcom um ou mais Substituintes de R9, ou em um ou mais átomos de nitrogê-nio de anel com um ou mais substituintes de R8, em que os referidos substi-tuintes de R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes;

qual sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em H, al-quila, alquenila, alquinila, alquilarila, aralquila, arila, -CN, CF3, haloalquila,cicloaqluila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, halogênio, hidroxialqui-Ia1 -N=CH-(R31)1 -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31)1 -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -(CH2)qOH, -(CH2)pOaIquiIa, -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa, -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHaIquiIa, -(CH2)qN(alquila)2, -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa,(CH2)qC(=0)NHalquila, -(CH2)qC(=0)N(alquila)2j -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)pC<=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquila,

As porções R3, R5, e R6 podem ser iguais ou diferentes, cada-(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilanla, -(CH2)qSOaariIa1(CH2)qS02aralquila, -(CH2)qS02cicloalquila, -(CH2)qNS02alquila,(CH2)qNS02alquilarila, -(CH2)qNS02arila, -(CH2)qNS02aralquila,(CH2)qNS02cicloalquila, -(CH2)qSO2NHaIquiIa1 -(CH2)qSO2NHaIquiIariIa, -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHcicIoaIquiIa,

As porções R8 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, cicloaqluila, arila, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR30, -(CH2)qC(=0)R30, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR30, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qC(=0)0R31, e -(CH2)qSO2NHR30;

As porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, alcóxi, amidinila, arila, cicloalquila, ciano, heteroari-Ia, heterociclila, hidroxila, -C(=O)N(R30)2, -C(=S)N(R30)2, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR30, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2N(R30)2, -N(R30)2, -N(R30)S(O)2R31, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30 -SO2(R31)1 -SO2N(R30)2, =O e =S;

As porções R10 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, alquilarila, arilalquila, -CO2H, hidroxialquila, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31-OR30, halogê-nio, =0, e -C(=0)R31;

As porções R11 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, alquilarila, arilalquila,hidroxialquila, -C(O)N(R30)2, -CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -OR30, halogê-nio, = O, e -C(=0)R31;

As porções R12 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H1 alquila, haloal-quila, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31e-S(O2)R31;O anel D é um anel cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila,heterociclenila ou heterociclila de cinco a nove membros tendo 0-4 heteroá-tomos independentemente selecionado de O, S ou N, em que o anel D énão-substituído ou opcionalmente substituído com 1-5 porções R20 indepen-dentemente selecionadas;

As porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltiocarbóxi, alquilheteroarila,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidini-la, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, aralquiltio, arila, aroíla,arilóxi, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, formila, guanidinila, halogênio, ha-loalquila, haloalcóxi, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila,hidroxialquila, hidroxamato, nitro, trifluorometóxi, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2N(R30)2, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)0R3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2,N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31)1 -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31)1 -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3; oualternativamente duas porções R20 são ligadas juntamente para formar umanel arila, cicloalquila, heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila de cincoou seis membros em que o referido anel arila, cicloalquila, heterociclila, hete-rociclenila, ou heteroarila de cinco ou seis membros é fundido ao anel Deoanel fundido é opcionalmente substituído com 0-4 Porções R21;

As porções R21 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltiocarbóxi, alquilheteroarila,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidini-la, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, aralquiltio, arila, aroíla,arilóxi, carboxamido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, formila, guanidinila,halogênio, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, heterocicleni-Ia, hidroxialquila, hidroxamato, nitro, trifluorometóxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2N(R30)2, -alquinil-C(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2,N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31)j -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR301 -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31)1 -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3;

Y é selecionado do grupo consistindo em -(CR13R13)r -, -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R1s)-, -(CHR13)rC(=0)- e -(CHR13)rN(H)C(=0)-; ou alternativamente Y é cicloalquila,heterociclenila, ou heteròciclila em que a cicloalquila, heterociclenila, ou he-terociclila é fundida com o anel D;

As porções R13 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquila-rila, cicloalquila, alcóxi, arila, heteroarila, heterociclenila, heteròciclila, espiro-alquila, -CN, -CO2H, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH1 -(CHR30)qOR31l -(CHR30)qNH2l -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)N(R30)2, -(CH2)qSO2R31l -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31l -NH2l -N(R30)2l-N(R30)C(=O)N(R30)2l -N(R30)SO2(R31)1 -OH1 OR30 -SO2N(R30)2l e -S02(R31);

As porções R30 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquila-rila, arila, aralquila, cicloalquila, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOaIquiIa, -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa1 -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa1 -(CH2)qNH2l -(CH2)qNHaIquiIa1 -(CH2)qN(alquil)2, -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa,(CH2)qC(=0)NHalquila, -(CH2)qC(=0)N(alquil)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquila,-(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qSO2BriIa1(CH2)qS02aralquila, -(CH2)qS02cicloalquila, -(CH2)qNHS02alquila,(CH2)qNHS02alquilarila, -(CH2)qNHS02arila, -(CH2)qNHS02aralquila, -(CH2)qNHS02cicloalquila, -(-(CH2)qSO2NHaralquila, -(CH2)qSO2NHaralquila, -(CH2)-(CH2)qSO2NHaralquila, -(CH2)qSO2NHaralquila, -(-(CH2)qSO2NHaralquila, hete-rociclenila, heterociclila, e heteroarila;

As porções R31 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em alquila, alquilarila,arila, aralquila, cicloalquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOaIquiIa1 -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa, -(-(CH2)qSO2NHaralquila, -(CH2)qOcicloalquila1 -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHaIquiIa, -(CH2)qN(alquil)2, -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa1 -(CH2)qC(=0)NHalquila,(CH2)qC(=0)N(alquil)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcieloalquila, -(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qS02arila, -(CH2)qS02aralquila,(CH2)qSo2CiCloaIquiIa, -(CH2)qNHS02alquila, -(CH2)qNHS02alquilarila, -(CH2)qNHS02arila, -(CH2)qNHS02aralquila, -(CH2)qNHS02cicloalquila, -(CH2)qSO2NHaIquiIa, -(CH2)qSO2NHaIquiIariIa, -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHcicIoaIquiIa, heterociclenila, heterocicli-la, e heteroarila;

m é O a 4;η é O a 4;

cada q pode ser igual ou diferente, cada qual sendo independen-temente selecionado de O a 5; er é 1 a 4;

com a condição de que não existam duas ligações duplas adja-centes em qualquer anel, e que, quando um nitrogênio for substituído pordois grupos alquila, os referidos dois grupos alquila podem ser opcionalmen-te ligados uns aos outros para formar um anel.

O termo "G representa um anel heteroarila ou heterociclenila demembros contendo pelo menos uma porção -C=N-" significa que G repre-senta, de uma maneira não limitante, porções tais como diidroimidazol, imi-dazol, diidrooxazol, oxazol, diidrooxadiazol, oxadiazol, diidrotiazol, tiazol,triazol, tetrazol e similares. Estas porções podem ser opcionalmente substi-tuídas no(s) carbono(s) do anel com um ou mais grupos R9 como acima es-tabelecido, ou no(s) nitrogênio(s) do anel com um ou mais grupos R8 comoacima estabelecido.

O termo "o referido anel heteroarila ou heterociclenila opcional-mente adicionalmente contendo no anel (isto é, como porções de a-nel/átomos de anel) uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferen-tes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consistindoem N1 N(->0), O, S1 S(O) e S(O2)" significa que os N1 N(->0), O1 S, S(O) eS(O2) são representados como "átomos" de anel e não como substituintes.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece novos compostosda Fórmula 1:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Fórmula 1

ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

Z é N, NO, ou NOH

G representa um anel heteroarila ou heterociclenila de 5 mem-bros contendo pelo menos uma porção -C=N- como parte do referido anelheteroarila ou heterociclenila, o referido anel heteroarila ou heterociclenilaopcionalmente adicionalmente contendo no anel (isto é, porções de anel)uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em N, N(->0), O, S1S(O) e S(O2), também em que o referido anel heteroarila ou heterociclenilapode ser (i) não-substituído, ou (ii) opcionalmente independentemente subs-tituído em um ou mais átomos de carbono de anel com um ou mais Substitu-intes de R9, ou em um ou mais átomos de nitrogênio de anel com um oumais substituintes de R8, em que os referidos substituintes de R8 e R9 podemser iguais ou diferentes;

As porções R3, R5, e R6 podem ser iguais ou diferentes, cadaqual sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em H, al-quila, alquilarila, aralquila, -CN, CF3, haloalquila, cicloalquila, halogênio, hi-droxialquila, -N=CH-(R31)1 -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR301 -SO2(R31)1 -N(R30)C(=O)N(R30)2 e -N(R30)C(=O)R31;

As porções R8 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, cicloaqluila, arila, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2jqC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qC(=0)0R31, e -(CH2)qSO2NHR31;

As porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, alcóxi, amidinila, arila, cicloalquila, ciano, heteroari-la, heterociclila, hidroxila, -C(=O)N(R30)2, -C(=S)N(R30)2, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31l -N(R30)2,N(R30)S(O2)R31, -N(R30) C(=O)N(R30)2, -OR30 -SO2(R31)1 -SO2N(R30)2, =O e=S;

As porções R10 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, alquilarila, arilalquila, -CO2H, hidroxialquila, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR311-OR30, halogê-nio, =0, e -C(=0)R31;

As porções R11 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H1 alquila, cicloa-qluila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, alquilarila, arilalquila,carboxamida, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -OR30, halogênio, = O, e -C(=0)R31;

As porções R12 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 e -S(O2)R31;

O anel D é um anel cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila,heterociclenila ou heterociclila de cinco a nove membros tendo 0-4 heteroá-tomos independentemente selecionado de O, S ou N, em que o anel D énão-substituído ou opcionalmente substituído com 1-5 porções R20 indepen-dentemente selecionadas;

As porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltiocarbóxi, alquilheteroarila,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidini-la, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, aralquiltio, arila, aroíla,arilóxi, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, formila, guanidinila, halogênio, ha-loalquila, haloalcóxi, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila,hidroxialquila, hidroxamato, nitro, trifluorometóxi, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31l -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31l -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2i -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)0R3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2,N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2i -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31)1 -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31)1 -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3; oualternativamente duas porções R20 são ligadas juntamente para formar umanel arila, cicloalquila, heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila de cincoou seis membros em que o referido anel arila, cicloalquila, heterociclila, hete-rociclenila, ou heteroarila de cinco ou seis membros é fundido ao anel Deoanel fundido é opcionalmente substituído com 0-4 porções R21;

As porções R21 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltiocarbóxi, alquilheteroarila,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidini-la, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, aralquiltio, arila, aroíla,arilóxi, carboxamido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, formila, guanidinila,halogênio, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, heterocicleni-la, hidroxialquila, hidroxamato, nitro, trifluorometóxi, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31l -HlquiniIC(R31)2OR31, -C(=0)R30,C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)0R3°, -N(R30)2l -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2,N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2i -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)i -N(R30)C(=O)N(R30)2i -N(R30)SO2(R31)1 -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR301 -OC(=O)N(R30)2, -SR301 -SO2N(R30)2,-SO2(R31)j -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3;

Y é selecionado do grupo consistindo em -(CR13R13)r -, -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rCi=O)- e -(CHR13)rN(H)C(=0)-; ou alternativamente Y é cicloalquila,heterociclenila, ou heterociclila em que a cicloalquila, heterociclenila, ou he-terociclila é fundida com o anel D;

As porções R13 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquila-rila, cicloalquila, alcóxi, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, espiro-alquila, -CN, -CO2H1 -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2i -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31l -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N{R30)2l -N(R30)C(=O)N(R30)2l -N(R30)SO2(R31)1 -OH1 OR3a-SO2N(R30)2l e -SO2(R31)1-

As porções R30 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquila-rila, arila, aralquila, cicloalquila, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOaIquiIa1 -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa, -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHaIquiIa1 -(CH2)qN(alquil)2l -(CH2)qNHaIquiIariIa1 -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa1 -(CH2)qNHcicIoaIquiIa1(CH2)qC(=0)NHalquila, -(CH2)qC(=0)N(alquila)2l -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHeicloalquila,-(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qSO^riIa1(CH2)qS02aralquila, -(CH2)qS02eicloalquila, -(CH2)qNS02alquila,(CH2)qNS02alquilarila, -(CH2)qNS02arila, -(CH2)qNS02aralquila,(CH2)qNso2CiCloaIquiIa, -(CH2)qSO2NHaIquiIa1 -(CH2)qSO2NHaIquiIariIa, -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHcicIoaIquiIa1 hete-rociclenila, heterociclila, e heteroarila;

As porções R31 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em alquila, alquilarila,arila, aralquila, cicloalquila, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOaIquiIa, -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa1 -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHaIquiIa, -(CH2)qN(alquil)2, -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa, -(CH2)qC(=0)NHalquila,(CH2)qC(=0)N(alquila)2l -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquila, -(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qS02arila, -(CH2)qS02aralquila,(CH2)qS02eieloalquila, -(CH2)qNS02alquila, -(CH2)qNS02alquilarila,(CH2)qNS02arila, -(CH2)qNS02aralquila, -(CH2)qNS02eicloalquila,(CH2)qSO2NHaIquiIa1 -(CH2)qSO2NHaIquiIariIa, -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHcicIoaIquiIa, heterociclenila, heterocicli-la, e heteroarila;

m é O a 4;η é O a 4;

cada q pode ser igual ou diferente, cada qual sendo independen-temente selecionado de 1 a 5; er é 1 a 4;

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to selecionado do grupo consistindo em:

ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma outra característica da invenção é uma composição farma-cêutica contendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de Fór-mula 1 juntamente com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceutica-mente aceitável.

A invenção fornece métodos de preparação de compostos deFórmula 1, bem como métodos para tratamento de doenças, por exemplo,tratamento (por exemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláti-ca) de certas doenças e condições por exemplo, doenças inflamatórias (porexemplo, psoríase, doença inflamatória do intestino), doenças imu-nes/autoimunes (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla), rejei-ção ao enxerto (por exemplo, rejeição ao aloenxerto, rejeição ao xenoenxer-to), inflamação oftálmico ou colírio, tumores ou doenças infecciosas. A in-venção fornece um método de tratamento de uma doença mediada por re-ceptor de quimiocina de CXCR3 em um paciente em necessidade de tal tra-tamento compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula 1, ou um éster, sol-vato ou sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, a do-ença mediada por receptor de quimiocina é uma doença inflamatória ou i-mune. Em uma modalidade, uma doença inflamatória ou imune é uma doen-ça selecionada do grupo consistindo em doença neurodegenerativa, escle-rose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, espondiliteanquilosante, artrite psoriática, artrite reumatóide juvenil, ateroesclerose,vasculite, doença cardíaca crônica, isquemia cerebrovascular, encefalite,meningite, hepatite, nefrite, sépse, sarcoidose, psoríase, eczema, urticária,diabetes tipo I, asma, conjuntivite, inflamação oftálmica, otite, rinite alérgica,doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, dermatite, doença inflamatóriado intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de Behcet, fibrosepulmonar, endometriose, gota, câncer, caquexia, uma infecção viral, umainfecção bacteriana, uma condição de transplante de órgão, uma condiçãode transplante de pele, e uma doença de enxerto versus hospedeiro.

A invenção fornece métodos de tratamento de doenças, por e-xemplo, tratamento (por exemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapiaprofilática) de certas doenças e condições tais como doenças inflamatórias(por exemplo, psoríase, doença inflamatória do intestino), doenças autoimu-nes (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla), rejeição ao enxerto(por exemplo, rejeição ao aloenxerto, rejeição ao xenoenxerto), doenças in-fecciosas bem como cânceres e tumores, erupções de fármacos fixos, res-postas de sensibilidade do tipo retardada cutânea, inflamação oftálmico oucolírio, diabetes tipo I, meningite viral e lepra tuberculóide compreendendoadministrar: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de acordo com a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b)pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo em: fárma-cos anti-reumáticos modificadores de doença; fármacos antiinflamatóriosnão esteroidais; Inibidores seletivos de COX-2; Inibidores de COX-1; imu-nossupressores (tais como cicloesporinas e metotrexató); esteróides (inclu-indo corticoesteróides tais como glicorticóides); Inibidores de PDE IV, com-postos anti-TNF-α, inibidores de TNF-a-convertase (TACE), inibidores deMMP, inibidores de citocina, glicorticóides, outros inibidores de quimiocinatais como CCR2 e CCR5, inibidores seletivos de CB2, inibidores de p38,modificadores de resposta biológica; terapêuticos e agentes antiinflamató-rios.

A invenção também fornece um método de modulação de (inibi-ção ou promoção) uma resposta inflamatória em um indivíduo em necessi-dade de tal terapia. O método compreende administrar uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto (por exemplo, molécula orgânicapequena) que inibe ou promove função de CXCR3 de mamífero em um indi-víduo em necessidade disto. É também descrito um método de inibição oubloqueio de quimiotaxia mediada por célula T em um paciente em necessi-dade de tal tratamento compreendendo administrar ao paciente uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 ou um éster,solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

É também descrito um método de tratamento de doença inflama-tória do intestino (tal Doença de Crohn, colite ulcerativa) em um paciente emnecessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

É também descrito um método de tratamento de doença inflama-tória do intestino em um paciente em necessidade de tal tratamento compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) pelo menos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou salfarmaceuticamente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmentecom (b) pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em: sul-fasalazina, ácido 5-aminossalicílico, sulfapiridina, compostos anti-TNF, com-postos anti-IL-12, corticoesteróides, glicorticóides, terapias direcinadas aoreceptor de célula T (tais como anticorpos anti-CD3), imunossupressores,metotrexato, azatioprina, e 6-mercaptopurinas.

É também descrito um método de tratamento de rejeição ao en-xerto em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuti-camente aceitável deste.

É também descrito um método de tratamento de rejeição ao en-xerto em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelomenos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuti-camente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelomenos um composto selecionado do grupo consistindo em: ciclosporina e A,FK-506, FTY720, beta-interferon, rapamicina, micofenolato, prednisolona,azatioprina, ciclofosfamida e uma globina antilinfócito.

É também descrito um método de tratamento de esclerose múl-tipla em um paciente em necessidade de tal tratamento o método compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compos-to de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um com-posto selecionado do grupo consistindo em: beta-interferon, acetato de glati-ramer, corticoesteróides, glicorticóides, metotrexato, azotioprina, mitoxantro-na, inibidores de VLA-4, FTY720, compostos anti-IL-12, fumaratos, e Inibido-res seletivos de CB2.

É também descrito um método de tratamento de esclerose múl-tipla em um paciente em necessidade de tal tratamento o método compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compos-to de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um com-posto selecionado do grupo consistindo em: metotrexato, ciclosporina, Ieflu-nomida, sulfasalazina, corticoesteróides, β-metasona, β-interferon, acetatode glatiramer, prednisona, etanercept, e infliximab.

É também descrito um método de tratamento de artrite reuma-tóide em um paciente em necessidade de tal tratamento o método compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) pelo menos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou salfarmaceuticamente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmentecom (b) pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em: a-gentes antiinflamatórios não esteroidais, inibidores de COX-2, inibidores deCOX-1, imunossupressores, ciclosporina e, metotrexato, esteróides, inibido-res de PDE IV, compostos anti-TNF-α, inibidores de MMP, corticoesteróides,glicorticóides, inibidores de quimiocina, inibidores seletivos de CB2, inibido-res de caspase (ICE) e outras classe de compostos indicados para o trata-mento de artrite reumatóide.É também descrito um método de tratamento de artrite reuma-tóide em um paciente em necessidade de tal tratamento o método compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) pelo menos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou salfarmaceuticamente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmentecom (b) pelo menos uma terapia alvejada por célula B. Em uma modalidade,a terapia marcada por célula B é selecionada do grupo consistindo em ritu-ximab, CLTA4-lg, e anticorpos anti-IL-6R.

É também descrito um método de tratamento de psoríase em umpaciente em necessidade de tal tratamento o método compreendendo admi-nistrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: a) pelo me-nos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelomenos um composto selecionado do grupo consistindo em: imunossupresso-res, ciclosporinas, metotrexato, esteróides, corticoesteróides, compostosanti-TNF-α, compostos anti-IL, compostos anti-IL-23, compostos de vitami-nas AeDe fumaratos.

É também descrito um método de tratamento de inflamação of-tálmico (incluindo, por exemplo, uveíte, inflamação intra-ocular de segmentoposterior, Síndrome de Sjogren) ou colírio em um paciente em necessidadede tal tratamento o método compreendendo administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de: a) pelo menos um composto de a-cordo com a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente acei-tável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos umcomposto selecionado do grupo consistindo em: imunossupressores, ciclos-porinas, metotrexato, FK506, esteróides, corticoesteróides, e compostos an-ti-TNF-a.

É também descrito um método de tratamento de uma doençaselecionada do grupo consistindo em: doença neurodegenerativa, esclerosemúltipla, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, espondilite anquilo-sante, artrite psoriática, artrite reumatóide juvenil, ateroesclerose, vasculite,doença cardíaca crônica, isquemia cerebrovascular, encefalite, meningite,hepatite, nefrite, sépse, sarcoidose, psoríase, eczema, urticária, diabetestipo I, asma, conjuntivite, inflamação oftálmica, otite, rinite alérgica, doençapulmonar obstrutiva crônica, sinusite, dermatite, doença inflamatória do in-testino, colite ulcerativa, Doença de Crohn, Síndrome de Behcet, fibrosepulmonar, endometriose, gota, câncer, caquecia, uma infecção viral, umainfecção bacteriana, uma condição de transplante de órgão, uma condiçãode transplante de pele, e uma doença de enxerto versus hospedeiro em umpaciente em necessidade de tal tratamento, tal método compreendendo ad-ministrar ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto deacordo com a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente a-ceitável deste.

A invenção também fornece um método de tratamento de umadoença selecionada do grupo consistindo em doença neurodegenerativa,esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, espondili-te anquilosante, artrite psoriática, artrite reumatóide juvenil, ateroesclerose,vasculite, doença cardíaca crônica, isquemia cerebrovascular, encefalite,meningite, hepatite, nefrite, sépse, sarcoidose, psoríase, eczema, urticária,diabetes tipo I, asma, conjuntivite, inflamação oftálmica, otite, rinite alérgica,doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, dermatite, doença inflamatóriado intestino, colite ulcerativa, Doença de Crohn, Síndrome de Behcet, fibrosepulmonar, endometriose, gota, câncer, caquecia, uma infecção viral, umainfecção bacteriana, uma condição de transplante de órgão, uma condiçãode transplante de pele, e uma doença de enxerto versus hospedeiro em umpaciente em necessidade de tal tratamento, tal método compreendendo ad-ministrar ao paciente uma quantidade eficaz de (a) pelo menos um compostode acordo com a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamenteaceitável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menosum medicamento selecionado do grupo consistindo em: fármacos anti-reumáticos modificadores de doença; fármacos antinflamatórios não esteroi-dais; Inibidores seletivos de COX-2; Inibidores de COX-1; imunossupresso-res; esteróides; Inibidores de PDE IV, compostos anti-TNF-cc, inibidores deTNF-alfa-convertase, inibidores de citocina, inibidores de MMP, corticoeste-róides, glicorticóides, inibidores de quimiocina, inibidores seletivos de CB2,inibidores de p38, modificadores de resposta biológica; terapêuticos e agen-tes antiinflamatórios.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos usados aqui têm seus significados ordinários e o sig-nificado de tais termos é independente em cada ocorrência. Que não obstan-te e exceto onde de outro modo estabelecido, as seguintes definições apli-cam-se por todo o relatório e reivindicações. Nomes químicos, nomes co-muns, e estruturas químicas podem ser alternadamente utilizados para des-crever a mesma estrutura. Estas definiçõs aplicam-se independente de seum termo é utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, a me-nos que de outro indicado. Portanto, a definição de "alquila" aplica-se à "al-quila" bem como as porções "alquila" de "hidroxialquila," "haloalquila," "alcó-xi", etc.

Como usado aqui, e por todo o relatório, os seguintes termos, amenos que de outro indicado, devem ser entendidos ter os seguintes signifi-cados:

"Acila" significa um grupo H-C(=0)-, alquil-C(=0)-, alquenil-C(=0)-, alquinil-C(=0)-, cicloalquil-C(=0)-, cicloalquenil-C(=0)-, ou cicloal-quinil-C(=0)- em que os vários grupos são como previamente descritos. Aligação à porção origem é através do átomo de carbono de carbonila. Acilaspreferidas contêm uma alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de gruposacila adequados incluem formila, acetila, propanoíla, 2-metilpropanoíla, bu-tanoíla e cicloexanoíla.

"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia al-quenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. O grupo alquenila po-de ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou di-ferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupoconsistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, arila, arilóxi, cicloalquila,cicloalquenila, ciano, heteroarila, heterociclila, amino, aminossulfonila, halo,carboxila, carboxialquila (exemplo(s) não limitante(s) incluem éster), alcoxi-carbonila, hidroxialquila, carbonila (exemplo(s) não limitante(s) incluem ceto-na), -C(=0)heterociclila, formila (exemplo(s) não limitante(s) incluem aldeí-do), carboxamido (isto é, amido, -C(=0)NH2), -C(=0)N(alquila)2, -C(=0)NH(alquila), -C(=0)N(cicloalquila)2, -C(=0)NH(cicloalquila),NHC(=0)alquila, uréia (por exemplo, -NH(C=O)NH2, -NH(C=0)NH(alquila), -NH(C=0)NH(alquila)2, -NH(C=0)NH(heteroarila),NH(C=0)NH(heterociclila)), guanídinila, -NHC(=NCN)NH2,NHC(=NCN)N(alquila)2, carbamoíla (isto é, -CO2NH2), NHC(=0)0alquila, -C02N(alquila)2, -NHC(=0))NH-S(0)2alquila, -NHC(=0)N(alquil)2-S(0)2alquila,-NH-S(0)2alquila, -NH-S(0)2heteroarila, -N(alquil)-S(0)2alquila, -NH-S(0)2arila, -N(alquil)-S(0)2arila, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHaIquiIa, -NH-S(0)2N(alquila)2, alquiltiocarbóxi, -S(0)2alquila, -S(0)2arila, -0S(0)2alquila, -0S(0)2arila, sulfonil uréia (exemplo(s) não limitante(s) incluemNHC(=S)NHalquil). Exemplos não Iimitantes de grupos alquenila adequadosincluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenilae decenila.

"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serlinear ou ramificada ou uma combinação destes, e compreendendo cerca de1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidoscontêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos al-quila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono nacadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais comometila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila infe-rior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono nacadeia que pode ser linear ou ramificada. O grupo alquila pode ser substituí-do por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cadasubstituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo emalquila, alquenila, alquinila, alcoxila, arila, arilóxi, cicloalquila, cicloalquenila,ciano, heteroarila, heterociclila, amino, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NH(cicloalquila), -N(cicloalquila)2, -NH(arila), -N(arila)2, -NH(heteroarila), -N(IieteroariIa)2, -NH(heterociclila), N(heterociclila)2, halo, hidróxi, carboxila,carboxialquila (exemplo(s) não limitante(s) incluem éster), alcoxicarbonila,hidroxialquila, carbonila (exemplo(s) não limitante(s) incluem cetona), -C(=0)heterociclila, formila, carboxamido (isto é, amido, -C(=0)NH2, -C(=0)N(alquila)2, -C(=0)NH(alquila), -C(=0)N(cicloalquila)2,C(=0)NH(cicloalquila)), -NHC(=0)alquila, amidinila, hidrazidila, hidroxamato,-NHC(=0)H, -NHC(=0)alquila, uréia (por exemplo, -NH(C=O)NH2, -NH(C=0)NH(alquila), -NH(C=0)NH(alquila)2, -NH(C=0)NH(heteroarila), -NH(C=0)NH(heterociclila)), guanidinila, -NHC(=NCN)NH2,NHC(=NCN)N(alquila)2, carbamoíla (isto é, -CO2NH2), -NHC(=0)0alquila, -C02N(alquila)2) -NHC(=0)NH-S(0)2alquila, -NHC(=0)N(alquil)-S(0)2alquila. -NH-S(0)2alquila, -NH-S(0)2heteroarila, -N(alquil)-S(0)2alquila, -NH-S(0)2arila, -N(alquil)-S(0)2arila, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHaIquiIa, -NH-S(0)2N(alquila)2, tio, alquiltio, alquiltiocarbóxi, -S(0)alquila, -S(0)2alquila, -S(0)2arila, -0S(0)2alquila, -0S(0)2arila, sulfonil uréia (exemplo(s) não Iimi-tante(s) incluem -NHC(=S)NHalquila) e OSi(alquila)3. Exemplos não Iimitan-tes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, heptila, nonila, decila, fluorometila, trifluorometila eciclopropilmetila.

"Alquilheteroarila" significa um grupo alquil-heteroarila em que aalquila é como previamente descrito e a ligação à porção origem é atravésdo grupo heteroarila.

"Alquilamino" significa um grupo -NH2 ou -NH3+ em que um oumais dos átomos de hidrogênio no nitrogênio são substituídos por um grupoalquila como acima definido. A ligação à porção origem é através do nitrogê-nio.

"Alquilarila" significa um grupo alquil-arila- em que a alquila earila são como aqui descritos. Alquilas preferidas compreendem um grupoalquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos alquilarila adequados in-cluem o-tolila, p-tolila e xilila. A ligação à porção origem é através da arila.

"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila écomo descritos aqui. Exemplos não Iimitantes de grupos alquiltio adequadosincluem metiltio, etiltio, i-propiltio e heptiltio. A ligação à porção origem é a-través do enxofre.

"Alquiltiocarbóxi" significa um grupo alquil-S-C(=0)0-. Grupospreferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação àporção origem é através do carbóxi.

"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(0)2-. Grupos preferi-dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porçãoorigem é através da sulfonila.

"Alquilsulfinilã" significa um grupo alquil-S(O)-. Grupos preferidossão aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção ori-gem é através do sulfinila.

"Alquimia" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos" al-quila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia al-quinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não Iimitan-tes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, e decinila. O grupo alquinila pode ser substituídopor um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada subs-tituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em al-quila, alcoxila, arila, arilóxi, cicloalquila, cicloalquenila, ciano, heteroarila, he-terociclila, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NH(cicloalquila), -N(cicloalquila)2, -NH(arila), -N(arila)2, -NH(heteroarila), -N(IieteroariIa)2, -NH(heterociclila),N(heterociclila)2, alcoxicarbonila, hidroxialquila, carbonila (exemplo(s) nãolimitante(s) incluem cetona), -C(=0)heterociclila, carboxamido (isto é, amido,-C(=0)NH2), -C(=0)N(alquila)2> -C(=0)NH(alquila), -C(=0)N(cicloalquila)2, -C(=0)NH(cicloalquila), alquilC(=0)NH-, -NHC(=0)alquila, uréia (por exem-plo, -NH(C=O)NH2), -NH(C=0)NH(alquila), -NH(C=0)NH(alquila)2, -NH(C=0)NH(heteroarila), -NH(C=0)NH(heterociclila), -S(0)2alquila, e -S(0)2arila-.

"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, heptóxi e meti-lidróxi. A ligação à porção origem é através do oxigênio de éter.

"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-0-C(=0)-. Exemplosnão Iimitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonilae etoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.

"Aminoalquila" significa um grupo amina-alquil- em que alquila écomo previamente definido. Aminoalquilas preferidas contêm alquila inferior.Exemplos não Iimitantes de grupos aminoalquila adequados incluem amino-metila e 2-dimetilamino-2-etila. A ligação à porção origem é através da alquila.

"Amidinila" significa grupo -C(=NR)NHR. Os grupos R são defi-nidos como H, alquila, alquilarila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, amino, éster, -NHS02alquila, -NHSO2AriIa, -NHC(=0)NHalquila, e -NHalquila. A ligação àporção origem é através do carbono.

"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que aarila e alquila são como previamente descrito. Aralquilas preferidas compre-endem um grupo alquila inferior ligado ao grupo arila. Exemplos não Iimitan-tes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilme-tila. A ligação à porção origem é através da alquila.

"Aralquenila" significa um grupo aril-alquenil- em que a arila ealquenila são como previamente descrito. Aralquenilas preferidas contêm umgrupo alquenila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos aralquenila ade-quados incluem 2-fenetenila e 2-naftiletenila. A ligação à porção origem éatravés do alquenila."Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplo não Iimitante de um grupo aral-quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.

"Aralcóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aralqui-Ia é como acima descrito. A ligação à porção origem é através do grupo oxi-gênio.

"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-0-C(=0)-. Exem-plo não Iimitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbo-nila. A ligação à porção origem é através da carbonila.

"Aroíla" significa um grupo aril-C(=0)- em que o grupo arila écomo previamente descrito. A ligação à porção origem é através da carboni-la. Exemplos não Iimitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- e 2-naftoíla.

"Arila" (algumas vezes abreviada "Ar") significa um sistema deanel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 6 a cer-ca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 áto-mos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com umou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferen-tes, e são como definidos aqui. Exemplos não Iimitantes de grupos arila a-dequados incluem fenila e naftila.

"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos arilóxi adequadosincluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é através do oxigênio deéter.

"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(0)2-. A ligação à porçãoorigem é através da sulfonila.

"AriIsuIfiniP' significa um grupo aril-S(O)-. A ligação à porção ori-gem é através da sulfinila.

"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos ariltio adequadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.

"Carboxialquila" significa um grupo alquil-C(=0)0-. A ligação àporção origem é através do carbóxi.

Substituintes de carbamatos e uréia referem-se aos grupos comoxigênios e nitrogênios respectivamente adjacentes a uma amida; substituin-tes de carbamato e uréia representativos incluem os seguintes:

<formula>formula see original document page 34</formula>

"Cicloalquila" significa um sistema de anel não aromático mono-ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de ci-cloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A ci-cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintesde sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como defini-dos acima. Exemplos não Iimitantes de cicloalquilas monocíclicas adequa-das incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. E-xemplos não Iimitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalina, norbornila, adamantila e similares.

"Cicloalquenila" significa um sistema de anel não aromático mo-no- ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con-têm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis de cicloal-quenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloal-quenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintesde sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como defini-dos acima. Exemplos não Iimitantes de cicloalquenilas monocíclicas ade-quadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, e similares. Exem-plo não Iimitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornileni-la. O termo "cicloalquenila" adicionalmente significa porções tais como ciclo-butenodiona, ciclopentenona, ciclopentenediona e similares.

"Halogênio" (ou halo) significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Pre-feridos são flúor, cloro e bromo.

"Haloalquila" significa uma alquila como acima definido em queum ou mais átomos de hidrogênio na alquila são substituídos por um grupohalo acima definido. Exemplos não Iimitantes incluem trifluorometila, 2, 2, 2-trifluoroetila, 2-cloropropila e similares.

"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclicoou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um oumais átomos de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas pre-feridas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" podeser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema deanel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O pre-fixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarila significa que pelo me-nos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está pre-sente como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio ou enxofre do hetero-arila pode ser opcionalmente oxidada ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxidocorrespondente. Exemplos não Iimitantes de heteroarilas adequadas incluempiridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazoli-la, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imi-dazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila,benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila,pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila,benzotiazolila e similares.

"Heterociclenila" significa um sistema de anel não aromáticomonocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomosde anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em queum ou mais átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono,por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em com-binação, e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbonoou ligação dupla de carbono-nitrogênio. Não existem átomos de oxigênioe/ou enxofre presentes no sistema de anel. Anéis de heterociclenila preferi-dos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa outia antes do nome raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo denitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um á-tomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por umou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de sistema deanel" é como acima definido. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heteroci-clenila pode ser opcionalmente oxidada ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxidocorrespondente. Exemplos não Iimitantes de grupos heterociclenila adequa-dos incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila,1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila,2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadia-zolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila,7-oxabiciclo[2,2,1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares. "He-terociclenila" pode também significar uma porção simples (por exemplo, car-bonila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mes-mo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pir-rolidinona:

<formula>formula see original document page 36</formula>

"Heterociclila" significa um sistema de anel não-aromático satu-rado monocíclíco ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 1Ό átomos de anel,em que um ou mais átomos no sistema de anel é um elemento diferente decarbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em com-binação. Não existem átomos de oxigênio e/ou enxofre presentes no sistemade anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos deanel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa quepelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamenteestá presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heteroci-clila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc)1 -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas partedesta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por umou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferen-tes, e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da hetero-ciclila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxidocorrespondente. Exemplos não Iimitantes de anéis heterociclila monocíclicaadequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfoli-nila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactama,lactona, e similares. "Heterociclila" pode também significar uma porção sim-ples (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogêniosdisponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplode tal porção é pirrolidona:

<formula>formula see original document page 37</formula>

"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que aheteroarila e alquila são como previamente descrito. Heteroaralquilas prefe-ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de gruposaralquila adequados incluem piridilmetila, 2-(furan-3-il)etila e quinolin-(3-il)metila. A ligação à porção de origem é através da alquila.

"Heteroaralquenila" significa um grupo heteroaril-alquenil- emque a heteroarila e alquenila são como previamente descrito. Heteroaralque-nilas preferidas contêm um grupo alquenila inferior. Exemplos não Iimitantesde grupos heteroaralquenila adequados incluem 2-(pirid-3-il)etenila e 2-(quinolin-3-il)etenila. A ligação à porção origem é através do alquenila.

"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila écomo previamente definido. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior.Exemplos não Iimitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro-ximetila e 2-hidroxietila. A ligação à porção origem é através da alquila.

"Hidroxamato" significa um grupo alquil-C(=0)NH-0-. A ligação àporção de origem é através do grupo oxigênio.

"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema deanel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,arila, aroíla, arilóxi, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, heterociclila, alqui-larila, alquilheteroarila, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, a-mino, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NH(cicloalquila), -N(cicloalquila)2, -NH(arila),-N(arila)2, -NH(heteroarila), -N(heteroarila)2, -NH(heterociclila),N(heterociclila)2, halo, hidróxi, carboxila, carboxialquila (exemplo(s) não Iimi-tante(s) incluem éster), ciano, alcoxicarbonila, hidroxialquila, carbonila (e-xemplo(s) não limitante(s) incluem cetona), -C(=0)heterociclila, formila (e-xemplo(s) não limitante(s) incluem aldeído), carboxamido (isto é, amido, -C(=0)NH2), -C(=0)N(alquila)2, -C(=0)NH(alquila), -C(=0)N(cicloalquila)2, -C(=0)NH(cicloalquila), alquilC(=0)NH-, -amidino, hidrazido, hidroxamato, -NHC(=0)H, -NHC(=0)alquila, uréia (por exemplo, -NH(C=O)NH2), -NH(C=0)NH(alquila), -NH(C=0)NH(alquila)2, -NH(C=0)NH(heteroarila), -NH(C=0)NH(heterociclila), guanidinila, -NHC(=NCN)NH2,NHC(=NCN)N(alquila)2, carbamoíla (isto é, -CO2NH2), -NHC(=0)0alquila, -C02N(alquila)2, -NHC(=0)NH-S(0)2alquila, -NHC(=0)N(alquil)2-S(0)2alquila,-NH-S(0)2alquila, -NH-S(0)2heteroarila, -N(alquil)-S(0)2alquila, -NH-S(0)2arila, -N(alquil)-S(0)2arila, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHaIquiIa, -NH-S(0)2N(alquila)2, tio, alquiltiocarbóxi, -S(0)2alquila, -S(0)2arila,0S(0)2alquila, -0S(0)2arila, sulfonila uréia (exemplo(s) não limitante(s) in-cluem -NHC(=S)NHalquila) e OSi(alquila)3.

"Espiroalquila" significa um grupo alquileno em que dois átomosde carbono de um grupo alquila são ligados a um átomo de carbono de umgrupo molecular de origem, desse modo formando um anel carbocíclico ouheterocíclico de três a onze átomos. Estruturas representativas incluem e-xemplos tais como:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Os grupos espiroalquila desta invenção podem ser opcionalmen-te substituídos por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que"substituinte de sistema de anel" é como definido aqui.

"Substituinte de sistema de anel" também significa um anel cícli-co de 3 a 7 átomos de anel do qual pode conter 1 ou 2 heteroátomos, liga-dos a um anel arila, heteroarila, ou heterociclila simultaneamente substituin-do-se dois átomos de hidrogênio de anel no referido anel arila, heteroarila, heterociclila. Exemplos não Iimitantes incluem:

<formula>formula see original document page 39</formula>

e similares.

O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os específicos grupos, radicais ou porções, em posição ou posiçõesdisponíveis.

Com referência ao número de porções (exemplo(s) não Iimitan-te(s) incluem, substituintes, grupos ou anéis) em um composto, a menos quede outro modo definido, as frases "um ou mais" e "pelo menos um" significaque, podem existir como muitas porções como quimicamente permitido, e adeterminação do número máximo de tais porções é bem incluído no conhe-cimento daquele versado na técnica. Preferivelmente, existem de um a trêssubstituintes, ou mais preferivelmente, um a dois substituintes, com pelomenos um na posição para.

Como usado aqui, o termo "composição" destina-se abrangerum produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas, bem como qualquer protudo que resulte, direta ou indireta-mente, a partir da combinação dos ingredientes especificados nas quantida-des especificadas.

A linha linear - como uma ligação geralmente indica umamistura de, ou, dos possíveis isômeros, exemplo(s) não limitante(s) incluem,contendo estereoquímicas (R)- e (S)-, por exemplo,

<formula>formula see original document page 40</formula>

H meios contendo ambos H e H

Uma linha pontilhada (—) representa uma ligação opcional.

As linhas desenhadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Indicam que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a qualquerum dos átomos de anel substituíveis, exemplos não Iimitantes incluem áto-mos de anel carbono, nitrogênio e enxofre.

Como bem conhecido na técnica, uma ligação tirada de um áto-mo particular em que nenhuma porção é descrita na extremidade terminal daligação indica um grupo metila ligado através daquela ligação ao átomo, amenos que de outro modo estabelecido. Por exemplo:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Deve-se também ser observado que qualquer heteroátomo comvalências insastifeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, equaisquer Tabelas aqui são assumidos ter o átomo ou átomos de hidrogêniopara satisfazer as valências.

Pró-fármacos e solvatos dos compostos são também contem-plados aqui. O termo "pró-fármacos", como empregado aqui, significa umcomposto que é um precursor de fármaco que, sob administração a um indi-víduo, suporta a conversão química por processos metabólicos ou químicospara produzir um composto de Fórmula 1, ou um sal e/ou solvato deste.Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella1 Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 da A.C.S. SymposiumSeries, e in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche,ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, ambos osquais são incorporados aqui por referência a ele.

"Conjugados metabólicos", por exemplo, glicuronídeos e sulfatosque podem suportar conversão reversível em compostos de Fórmula 1, sãocontemplados neste Pedido.

"Quantidade Eficaz" ou "Quantidade terapeuticamente Eficaz"destina-se descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz para antagonizar CXCR3 e desse modo, produz oefeito terapêutico desejado em um paciente adequado.

Uma "doença inflamatória" é caracterizada por uma inflamaçãolocal ou sistêmica, aguda ou crônica. Uma "doença imune" é caracterizadapor uma hiper- ou hipo- reação do sistema imune. Exemplos de doençasinflamatórias ou imunes incluem doenças neurodegenerativas (por exemplo,doença de Alzheimer), esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, artri-te reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reumatóidejuvenil, ateroesclerose, vasculite, doença cardíaca crônica, isquemia cere-brovascular, encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépse, sarcoidose, pso-ríase, eczema, urticária, diabetes tipo I, asma, conjuntivite, inflamação oftál-mica, otite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, der-matite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn,Síndrome de Behcet, fibrose pulmonar, endometriose, gota, câncer, caque-xia, infecções virais, infecções bacterianas, condições de transplante de ór-gão, condições de transplante de pele, e doenças de enxerto versus hospe-deiro.

"Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.

"Paciente" inclui tanto ser humano quanto animais.

"Solvato" significa uma associação física de um composto deesta invenção com um ou mais moléculas de solvente. Esta associação físi-ca envolve variação de graus de ligação iônica e covalente, incluindo ligaçãode hidrogênio. Em certos casos o solvato sera capaz de isolamento, por e-xemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas natreliça cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos de fasede solução quanto isoláveis. Exemplos não Iimitantes de solvatos adequadosincluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em quea molécula de solvente é H2O. Em geral, as formas solvatadas são equiva-lentes às formas não solvatadas e destinam-se ser abrangidas no escopodesta invenção.

Os compostos de Fórmula 1 formam sais que estão também noescopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmula 1 aqui é en-tendida incluir referência aos sais deste, a menos que de outro indicado. Otermo "sal(is)", como empregado aqui, significa sais formados com ácidosinorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com basesorgânicas e/ou inorgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula 1contiver tanto uma porção básica, tal como, porém não limitada a, uma piri-dina ou imidazol, e uma porção acídica, tal como, porém não limitada a, umácido carboxílico, híbridos ("sais internos") podem ser formados e estão in-cluídos no termo "sal(is)" como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitá-vel (exemplo(s) não limitante(s) incluem não-tóxicos, fisiologicamente aceitá-veis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos com-postos da Fórmula 1 podem ser formados, por exemplo, reagindo um com-posto de Fórmula 1 com uma quantidade de ácido ou base, tais como umaquantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal precipita-se ou iem um meio aquoso seguido por liofilização. Ácidos (e bases) que sãogeralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuti-camente úteis de compostos farmacêuticos básicos (ou acídicos) são descri-tos, por exemplo, por S. Berge e outro, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson e outro, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Acade-mic Press, Nova Iorque; em The Orange Book (Food & Drug Administration,Washington, D.C. em seu website)·, e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use,(2002) Int1I. Union of Pure e Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descri-ções são incorporadas aqui por referência a ele.

Sais de adição ácidos exemplares incluem acetatos, adipatos,alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfa-tos, boratos, buritratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopetano-propionatos, digliconatos, docecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gli-coeptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clori-dratos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, malea-tos, metanossulfonatos, sulfatos de metila, 2-naftalenossulfonatos, nicotina-tos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos,fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos, sul-fonatos (tais como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, tolue-nossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), undecanoatos, e simila-res.

Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco,sais com bases inorgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como ben-zatinas, dietilamina, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(deidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucami-das, t-butil aminas, piperazina, fenilcicloexilamina, colina, trometamina, esais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos conten-do nitrogênio básico podem ser quartenizados com agentes tais como hale-tos de alquila inferior (exemplo(s) não limitante(s) incluem cloretos, brometose iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (exemplo(s)não limitante(s) incluem sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), hale-tos de cadeia longa (exemplo(s) não limitante(s) incluem decila, laurila, miris-tila e cloretos, brometos e iodetos de estearila), haletos de aralquila (exem-plo(s) não limitante(s) incluem brometos de benzila e fenetila), e similares.

Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se ser saisfarmaceuticamente aceitáveis incluídos no escopo da invenção e todos ossais de ácido e base são considerados quivalentes às formas livres doscompostos correspondentes para propósitos da invenção.

Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos presentesincluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtido por es-terificação dos grupos hidróxi, em que a porção de não carbonila da porçãode ácido carboxílico do agrupamento é selecionada da alquila de cadeia li-near ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), al-coxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ari-Ioxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcional-mente substituída com, por exemplo, halogênio, Ci^alquila, ou Ci^alcóxi ouamino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfonila (porexemplo, metanossulfonil); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valilaou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifos-fato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados por, por exem-plo, um C-i-20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um 2,3-di (C6-24)acilglicerol.

Compostos de Fórmula 1, e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, com uméter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempla-das aqui como parte da presente invenção.

Todos os isômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isôme-ros óticos e similares) dos compostos presentes (incluindo aqueles dos sais,solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatose ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devidoaos carbonos assimétricos nos vários substituintes, incluindo formas enanti-oméricas (que podem ainda existir na ausência de carbonos assimétricos),formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, estão con-templadas no escopo desta invenção. Estereoisômeros individuais dos com-postos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres dosoutros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematosou todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros qui-rais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definidopelas Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato" "pró-fármaco" e similares, destina-se igualmente aplicar-se ao sal, solvato, éstere pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros,racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.

Deve também ser observado que por toda a especificação e

Reivindicações anexas a ela qualquer fórmula, composto, porção ou ilustra-ção química com valências insastifeitas é assumida ter o átomo de hidrogê-niopara satisfazer as valências a menos que o contexto indique uma ligação.

Em uma modalidade, a presente invenção descreve compostos

de Fórmula 1, tendo atividade antagonista de CXCR3, ou um derivado far-maceuticamente aceitável deste, onde as várias definições são fornecidasacima.

Em outra modalidade da presente invenção, Z é N ou NO.

Em outra modalidade, G representa um anel não-substituído ou15 substituído selecionado do grupo consistindo em diidroimidazol, pirrol, dii-dropirrol, imidazol, diidrooxazol, oxazol, diidrooxadiazol, oxadiazol, diidrotia-zol, tiazol, diidrotiadiazol, tiadiazol, triazol e tetrazol.

Em outra modalidade, G é selecionado do grupo consistindo em:

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^ bmV1-V °=VS

o K o o rV rs rL .R8

/Hf=0 o./^f ^ o/^N .

AAi

em que — é uma ligação simples ou ligação dupla, R8 e R9 são substituin-20 tes opcionais (isto é, estes substituintes são permitidos quando a valênciaassim permitir, por exemplo, um nitrogênio de anel tendo uma ligação duplae ligação simples não será permitido ter um substituinte de R8), e dois substi-tuintes de R9 independentes podem ser substituídos no mesmo carbono deanel quando a valência permitir (por exemplo, um carbono de anel não tendouma ligação dupla é permitido ter dois substituintes de R9).

Em outra modalidade, o anel Gé representado por

Em outra modalidade, o anel Gé representado por<formula>formula see original document page 47</formula>

Em outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo emH, alquila, haloalquila, hidroxialquila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3.

Em outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo emH, -CH3, -CH2CH3, ciclopropila, -F, -Cl, -OCH3, -OCF3 e -CF3.

Em outra modalidade, R5 é selecionado do grupo consistindo emH, alquila, halogen ou CF3.

Em outra modalidade, R5 é selecionado do grupo consistindo emH, alquila, halogênio, ciano, hidróxi, hidroxialquila, e CF3.

Em outra modalidade, R6 é selecionado do grupo consistindo emH, alquila, cicloalquila, halogênio, hidroxialquila, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquila, e -NR30C(=O)alquila.

Em outra modalidade, R6 é selecionado do grupo consistindo emH, -NH2, -CH3, ciclopropila, -CN e -F.

Em outra modalidade, R8 é selecionado do grupo consistindo emH, alquila, alquenila, arilalquila, cicloaqluila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R30)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, ou -(CH2)qSO2NHR31.

Em outra modalidade, as porções R9 podem ser iguais ou dife-rentes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consis-tindo em H, alquila, cicloaqluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -N(H)R30, -N(R30)2, -N(H)S(O2)R31, -N(H) C(=0)NH(R30), -OR301 -SO2(R31)1 -SO2N(H)R30 e -SO2NR30R30.

Em outra modalidade, as porções R9 podem ser iguais ou dife-rentes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consis-tindo em H, ciclopropila, -CF3, -CH3, -CH2OH1 -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH1 -CH2CH2OCH3, -C(=0)0CH2CH3i -CH2NH2, -CH2CH2NH2,CH2CH2NHSO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(=0)NH2> -C(=0)N(H)CH2CH20H, -CH2N(H)C(=0)CF3, -C(=0)N(H)-ciclopropila, -C(=0)N(H)CH2CF3, -NH2, -NHCH3l -N(CH3)2l -N(H)CH2CH3l -N(H)CH(CH3)2l -N(H)CH2CH2CH3l -N(H)CH2C(=0)0CH3, -N(H)CH2CH2OH, -N(H)CH2CH2NH2,N(H)CH2CH2NHSO2CH3i -N(H)CH2CH2SO2CH3, -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)NH2, -OCH3, =S e =0.

Em outra modalidade, as porções R9 podem ser iguais ou dife-rentes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consis-tindo em H, -CF3, -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -NH2, -NHCH3, -N(H)CH2CH3, -N(H)CH(CH3)2, -N(H)CH2CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)0CH3, e -N(H)CH2CH2OH.

Em outra modalidade, R10 é selecionado do grupo consistindoem H, alquila, aralquila, hidroxila, e hidroxialquila, ou em que dois R10 toma-dos juntamente com o átomo de carbono ao qual ambos são ligados formam>C=0.

Em outra modalidade, R10 é selecionado do grupo consistindoem -CH3, -CH2CH3 e -CH2CH2CH3, ou em que dois R10 tomados juntamentecom o átomo de carbono ao qual ambos são ligados formam >C=0, e m é O-2.

Em outra modalidade, R11 é selecionado do grupo consistindoem H, alquila, e hidroxialquila, em que dois R11 tomados juntamente com oátomo de carbono ao qual ambos são ligados formam >C=0.

Em outra modalidade, R11 é H ou -CH3.

Em outra modalidade, R12 é selecionado do grupo consistindoem H, CN, -C(=O)N(R30)2 e alquila.

Em outra modalidade, R12 é selecionado do grupo consistindoem H, -CH3, CN e -CH2CH3.

Em outra modalidade, os átomos de anel do anel D são inde-pendentemente C ou N e substituído por 0-4 porções R20.

Em outra modalidade, o anel D é um anel arila, heteroarila, hete-rociclenila ou heterociclila de 5 a 6 membros e substituído por 0-4 porçõesR20.

Em outra modalidade, as porções R20 podem ser iguais ou dife-rentes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consis-tindo em H, alquila, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquilheteroarila,alquilsulfinila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidinila, aralquila, aralcóxi, ari-Ia1 arilóxi, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, halogênio, haloalquila, heteroal-quila, heteroarila, heterociclila, hidroxialquila, triflurometila, trifluorometóxi, -(CH2)qOR31l -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2i -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2i -N(R30)SO2(R31)1 -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2j-SO2(R31)i -OSO2(R31)f e -OSi(R30)3.

Em outra modalidade, as porções R20 podem ser iguais ou dife-rentes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consis-tindo em H, alquila, amino, halogênio, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C^OJR30, -C(=0)0R30, -N(R30)2, - N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31,N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2i -OR30, -OC(=O)N(R30)2, e -OSO2(R31)1

Em outra modalidade, duas porções R20 são ligadas juntamentepara formar um anel de arila, cicloalquila, heterociclenila, heterociclila ou he-teroarila de cinco ou seis membros em que o referido anel arila, cicloalquila,heterociclenila, heterociclila, e heteroarila de cinco ou seis membros é fundi-do ao anel Deo anel fundido é opcionalmente substituído com O a 4 por-ções R21.

Em outra modalidade, as porções R20 podem ser iguais ou dife-rentes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consis-tindo em H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH1 -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=0)NH2,

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em outra modalidade, Y é selecionado do grupo consistindo em:-(CHR13)r -, -(CR13R13)r -, -C(=0)- e -CHR13C(=0)-.Em outra modalidade, Y é selecionado do grupo consistindo em:-CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- e -CH(C02alquil)-.Em outra modalidade, m é 0-2.Em outra modalidade, η é 0-2.Em outra modalidade, q é 1 ou 2.Em outra modalidade, r é 1 ou 2.

Em outra modalidade, m é 0-2; η é 0-2; q é 1 ou 2; e r é 1 ou 2.Ainda em outra modalidade:

Z é Ν, o anel G é selecionado do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 50</formula>

em que é uma ligação simples ou uma ligação dupla;

R8 e R9 são substituintes opcionais, e dois substituintes de R9independentes podem ser substituídos no mesmo carbono de anel quando avalência assim permitir;

R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, haloalquila,hidroxialquila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3;

R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,ciano, hidróxi, hidroxialquila, e CF3;R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,hidroxialquila, -CN1 -N(R30)2, -OR301 -N=CH-alquila, e -NR30C(=O)aJquila;

R8 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,arilalquila, cicloaqluila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R30)2, -(CH2)qC(=0)NHR30, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, e -(CH2)qSO2NHR30;

As porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H) C(=0)NH(R30), -OR301 -SO2(R31)1 e -SO2N(H)R30;

R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, aralquila,hidroxialquila, e carbonilá;

R11 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, hidroxial-quila, e carbonila;

R12 é selecionado do grupo consistindo em H, CN, -C(=O)N(R30)2e alquila;

O anel D é um anel arila, heteroarila, heterociclenila ou heteroci-clila de 5 a 6 membros e substituído por 0-4 porções R20;

As porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, amino,halogênio, CN1 CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(Fp°)C(=0)rf\ -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR3\ -N(R30)C(=NCN)N(R30)2,N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2,

ch3, e -OSO2(R31)I

Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- e -CH(C02alquil)-;

m é 0-2;η é 0-2;q é 1 ou 2; eré 1 ou 2.

Ainda em outra modalidade, Z é Ν, o anel G é selecionado dogrupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 52</formula>

uma ligação simples ou uma ligação dupla;

R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,ciano, hidróxi, hidroxialquila, e CF3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,hidroxialquila, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquila, e -NR30C(=O)alquila;

R8 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,arilalquila, cicloaqluila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31l -CH2)qN(R30)2, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)pSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31l e -(CH2)qSO2NHR30;

As porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31l -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H) C(=0)NH(R30), -OR30 -SO2(R31)1 e -SO2N(H)R30;

R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, aralquila,hidroxialquila, e carbonila;

R12 é selecionado do grupo consistindo em H, CN, -C(=O)N(R30)2e alquila;

As porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, amino,halogênio, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31l -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2iN(R30)C(=O)N(R30)2i -OR301 -OC(=O)N(R30)2,

Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- e -CH(C02alquil)-;m é 0-2;η é 0-2;q é 1 ou 2;r é 1 ou 2;em que o anel G

H

N<formula>formula see original document page 54</formula>

é representado por

<formula>formula see original document page 54</formula>

E em que o anel G

<formula>formula see original document page 54</formula>

é representado por

<formula>formula see original document page 54</formula>

Ainda, todavia em outra modalidade da presente invenção, Fór-mula 1 é representada por Fórmula 2, Fórmula 3, Fórmula 4, Fórmula 5,Fórmula 6 ou Fórmula 7 estrutural:

<table>table see original document page 54</column></row><table>

ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que:

As porções R8 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, cicloaqluila, arila, heteroarila, heterociclenila, hete-rociclila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, ou(CH2)qSO2NHR31;

As porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, arilaqui-la, alquiarila, cicloalquila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H) C(=0)NH(R30),-OR30 -SO2(R31)1 =O, =S, e -SO2N(H)R30;

L é CH ou N;

na Fórmula 4 é uma ligação simples ou uma ligação dupla;e

m, p, R10, R11, R20 e Y são como definidos na Fórmula 1.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, haloalquila, hidroxial-quila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -NR1C(=0)alquila.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,as porções R9 são iguais ou diferentes, cada qual sendo independentementeselecionada do grupo consistindo em H, ciclopropila, -CF3, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH1 -CH2CH2OH1 -C(CH3)2OH1 -CH2CH2OCH3, -C(=0)0CH2CH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHSO2CH3, -CH2CH2SO2CH3l -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH2CH20H, -CH2N(H)C(=0)CF3i -C(=0)N(H)-ciclopropila, -C(=0)N(H)CH2CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3, -N(H)CH(CH3)2,-N(H)CH2CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)0CH3, -N(H)CH2CH2OH,N(H)CH2CH2NH2, -N(H)CH2CH2NHSO2CH3j -N(H)CH2CH2SO2CH3, -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)NH2, e -OCH3.Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, aralquila, ou hidroxial-quila, ou em que dois R10 tomados juntamente com o átomo de carbono aoqual ambos são ligados é >C=0.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo indepen-dentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, amino, halogê-nio, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31l -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30i -OC(=O)N(R30)2, -OSO2(R31)1

<formula>formula see original document page 56</formula>

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo indepen-dentemente selecionada do grupo consistindo em H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH1 -CO2H1 -CO2CH3l -NH2l -NHCH3l -OCF3l -OH1 F1 Cl1 Br1 -C(=NOH)NH2l-OCH2CH2S(O2)CH3l-C(=0)NH2,

<formula>formula see original document page 56</formula>

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,L é CH.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,L é N.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -C(=0)-, -CH(CH2OH)- e -CH(C02alquil)-.

Ainda em outra modalidade, nas Fórmulas 2-7 acima mostradas,R3 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, haloalquila, hidroxial-quila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3;

R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,-N(R30)2, -OR301 e -NR1C(=0)alquila;

As porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H)C(=0)NH(R30), -OR30 -SO2(R31)1 e -SO2N(H)R30;

R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, aralquila,ou hidroxialquila, ou em que dois R10 tomados juntamente com os átomos decarbono aos quais ambos são ligados é >C=0;

As porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, amino,halogênio, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31 )2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2,N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2i e -OSO2(R31);

<formula>formula see original document page 57</formula>

Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -C(=0)-,-CH(CH2OH)- e -CH(C02alquil)-;

m é 0-2;

q é 1 ou 2; e

ré 1 ou 2.

Ainda em outra modalidade da presente invenção, um compostoé selecionado das seguintes estruturas na Tabela 1 abaixo (ou ésteres, sol-vatos ou sais farmaceuticamente aceitável deste) que são mostradas juntocom suas taxas Ki. Os valores Ki (CXCR3, humano) são avaliados, "A" paravalores Ki menos do que cerca de 25 nanomolares (nM), "B" para valores Kina faixa de cerca de 25 a cerca de 100 nM e "C" para valores Ki maiores doque cerca de 100 nM. Por exemplo, o Composto Número 1 tem um Ki de 0,2nM.

Tabela 1

<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>

Ainda em outra modalidade, o composto de Fórmula 1 é selecio-nado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 62</formula>

ou um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da fórmula:

<formula>formula see original document page 62</formula>

ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece umcomposto selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 63</formula>

ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

Ainda em outro aspecto, o composto de acordo com a Fórmula 1pode ser na forma purificada.

Em outra modalidade, esta invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula 1, ouum éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste em combinaçãocom pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Ainda em outra modalidade, a invenção fornece uma composi-ção farmacêutica de Fórmula 1, também compreendendo pelo menos umagente, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor adicional para o tra-tamento de uma doença mediada por receptor de quimiocina de CXCR3.

Quando administrando uma terapia de combinação a um pacien-te em necessidade de tal administração, os agentes terapêuticos na combi-nação, ou uma composição ou composições farmacêuticas compreendendoos agentes terapêuticos, podem ser administrados em qualquer ordem talcomo, por exemplo, seqüencialmente, concorrentemente, juntamente, simul-taneamente e similares. As quantidades dos vários ativos em tal terapia decombinação podem ser quantidades diferentes (quantidades de dodagemdiferentes) ou quantidades iguais (quantidades de dosagem iguais). Dessemodo, para os propósitos de ilustração não limitantes, um composto de Fór-mula Ill e um agente terapêutico adicional podem estar presentes em quan-tidades fixas (quantidades de dosagem) em uma unidade de dosagem única(por exemplo, uma cápsula, um comprimido e similares). Um exemplo co-mercial de unidade de dosagem única contendo quantidades fixas de doiscompostos ativos diferentes é VYTORIN® (disponível de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, Nova Jérsei).

Ainda em outra modalidade, a presente invenção descreve mé-todos para a preparação de composições farmacêuticas compreendendo oscompostos de piperazina substituída heterocíclica inventivos de Fórmula 1como um ingrediente ativo. Nas composições farmacêuticas e métodos dapresente invenção, os ingredientes ativos serão tipicamente administradosem misturas com materiais portadores adequados apropriadamente selecio-nados com respeito à forma pretendida de administração, isto é, comprimi-dos orais, cápsulas (carregadas de sólido, carregadas de semi-sólido e car-regadas de líquido), pós para constituição, géis orais, elixires, grânulos dis-persíveis, xaropes, suspensões e similares, e consistentes com práticas far-macêuticas convencionais. Por exemplo, para administração oral na formade comprimidos ou cápsulas, o componente de fármaco ativo pode ser com-binado com qualquer veículo inerte não-tóxico farmaceuticamente aceitável,tal como lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfatode cálcio, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico (formas líquidas) esimilares. Entretanto, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrifi-cantes, agentes desintegrantes e agents colorantes adequados podem tam-bém ser incorporados na mistura. Pós e comprimidos podem ser compreen-didos dentre cerca de 5 a cerca de 95 por cento de composição inventiva.Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, adoçan-tes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato, carbo-ximetilcelulose, polietilenoe glicol e ceras. Entre os lubrificantes neste con-texto podem ser mencionados para uso nestas formas de dosagem, ácidobórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares.Desintegrantes incluem amido, metilcelulose, goma guar e similares. Agen-tes adoçantes e aromatizantes e conservantes podem também ser podemtambém ser incluídos onde apropriado. Alguns dos termos acima observa-dos, a saber desintegrantes, diluentes, lubrificantes, aglutinantes e similares,são descritos em maiores detalhes abaixo.

Adicionalmente, as composições da presente invenção podemser formuladas em forma de liberação sustentada para fornecer a taxa deliberação controlada de qualquer um ou mais componentes ou ingredientesativos para optimizar os efeitos terapêuticos, isto é, atividade antiinflamatóriae similar. Formas de dosagem para liberção sustentada incluem comprimi-dos em camadas contendo camadas de taxas de desintegração variada oumatrizes poliméricas de liberação controlada impregnadas com os compo-nentes ativos e moldadas em forma de comprimidos ou cápsulas contendotais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.

Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo, soluções de água ou água-propileno glicolpodem ser mencionadas para injeções parenterais ou adição de adoçantes epacificadores para emulsões, suspensões e soluções orais. Preparações deforma líquida podem também incluir soluções para a dministração intranasal.

Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluirsoluções e sólidos em forma de pó, que pode ser em combinação com umveículo farmaceuticamente aceitável tal como gás compressado inerte, porexemplo, nitrogênio.

Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão talcomo uma mistura de glicerídeos de ácido graxo tal como manteiga de ca-cau é primeiro derretida, e o ingrediente ativo é disperso homogeneamentenela misturando-se por agitação ou similar. A mistura homôgenea derretida éem seguida despejada em moldes de tamanho conveniente, deixar resfriar edesse modo solidificar.

Também incluídos estão as preparações de forma sólida quedestinam-se a serem convertidas, rapidamente antes do uso, em prepara-ções de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formaslíquidas soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção podem também ser liberados trans-dermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma decremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em emplas-tros transdérmicos do tipo matriz ou reservatório como são convencionais natécnica para este propósito.

Preferivelmente o composto é oralmente administrado.

Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em forma de do-sagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de uni-dade de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos compo-nentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósitodesejado.

A quantidade da composição ativa inventiva em uma dose deunidade de preparação pode ser geralmente variada ou ajustada a partir decerca de 1,0 miligrama a cerca de 1,000 miligramas, preferivelmente a partirde cerca de 1,0 a cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente a partir decerca de 1.0 a cerca de 500 miligramas, e tipicamente a partir de cerca de 1a cerca de 250 miligramas, de acordo com a particular aplicação. A dosagemreal empregada pode ser variada dependendo da idade, sexo, peso do paci-ente e da gravidade da condição que está sendo tratada. Tais técnicas sãobem conhecidas por aqueles versados na técnica.

Geralmente, a forma de dosagem oral de humano contendo osingredientes ativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia. A quantidadee freqüência da administração serão reguladas de acordo com o julgamentodo médico atendente. Um regime de dosagem diária recomendada para ad-ministração oral pode variar de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1,000 mili-gramas por dia, em doses únicas ou divididas.

Alguns termos úteis são descritos abaixo:

Cápsula - refere-se a um recipiente especial ou recinto feito demetil celulose, álcoois polivinílicos, ou gelatinas desnaturadas ou amido paramanter ou contendo composições compreendendo os ingredientes ativos.Cápsulas de casca dura são tipicamente feitas de misturas de gelatinas depele de porco e osso de resietência de gel relativamente elevada. As cápsu-las propriamente ditas podem conter pequenas quantidades de tinturas, a-gentes opacidade, plastificantes e preservativos.

Comprimidos- referem-se a uma forma de dosagem sólida mol-dada ou prensada contendo os ingredientes ativos com diluentes adequa-dos. O comprimido pode ser preparado por comprensão de misturas ou gra-nulações obtidas por granulação úmida, granulação seca ou por compacta-ção.

Géis orais - referem-se aos ingredientes ativos dispersos ou so-Iubilizados em uma matriz semi-sólida hidrofílica.Pós para constituição - referem-se às misturas de pós contendoos ingredientes ativos e diluentes adequados que podem ser suspensos emágua ou sucos.

Diluente - refere-se às substâncias que geralmente preparam aporção principal da composição ou forma de dosagem. Diluentes adequadosincluem açúcares tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidosderivados de trigo, milho, arroz e batata; e celuloses tais como celulose cris-talina. A quantidade de diluente na composição pode variar de cerca de 10 acerca de 90% por peso da composição total, preferivelmente a partir de cer-ca de 25 a cerca de 75%, mais preferivelmente a partir de cerca de 30 a cer-ca de 60% por peso, ainda mais preferivelmente a partir de cerca de 12 acerca de 60%.

Desintegrantes - referem-se aos materiais adicionados à compo-sição para auxiliar desmanchar-se (desintegrar) e liberar os medicamentos.Desintegrantes adequados incluem amidos; amidos modificados "solúveisem água fria" tais como amido carboximetila de sódio; gomas naturais e sin-téticas tais como alfarroba, caraia, guar, tragacanto e ágar; derivados de ce-lulose tais como metilcelulose e carboximetilcelulose sódio; celuloses micro-cristalina e celulose microcristalina de ligação cruzada tais como croscarme-Iose de sódio; alginatos tais como ácido algínico e alginato de sódio; argilastais como bentonitas; e misturas efervescentes. A quantidade de desinte-grante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 15% por peso dacomposição, mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 10% por peso.

Aalutinantes - referem-se às substâncias que ligam ou "colam"pós juntos e tornam esses coesivos para formar grânulos, desse servindocomo o "adesivo" na formulação. Aglutinantes adicionam resistência coesivajá disponível no diluente ou agente de volume. Aglutinantes adequados in-cluem açúcares tais como sacarose, amidos derivados de trigo, milho, arroze batata, gomas naturais tais como acácia, gelatina e tragacanto; derivadosde alga marinha tais como ácido algínico, alginato de sódio e alginato decálcio de amônio; materiais celulósicos tais como sódio de metilcelulose ecarboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; polivinilpirrolidona; e inor-gânicos tais como silicato de alumínio de magnésio. A quantidade de agluti-nantes na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 20% por pesoda composição, mais preferivelmente a partir de cerca de 3 a cerca de 10%por peso, ainda mais preferivelmente a partir de cerca de 3 a cerca de 6%por peso.

Lubricante - refere-se a uma substância adicionada à forma dedosagem para facilitar o comprimido, grânulos, etc. após ele ter sido prensa-do, liberar-se do molde ou matriz reduzindo-se a fricção ou desgaste. Lubrifi-cantes adequados incluem estearatos metálicos tais como estearato demagnésio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ce-ras de elevado ponto de fusão; e lubrificantes solúveis em água tais comocloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, polie-tileno glicós e d'1-leucina. Lubricantes são geralmente adicionados a muitasetapas finais antes da compressão, uma vez que eles devem estar presen-tes nas superfícies dos grânulos e entre eles e as partes da prensa de com-primido. A quantidade de lubrificante na composição pode variar de 0,2 acerca de 5% por peso da composição, preferivelmente a partir de cerca de0,5 a cerca de 2%, mais preferivelmente a partir de cerca de 0,3 a cerca de1,5% por peso.

Deslizantes - materiais que previnem o torrão e melhoram o flu-xo característico de granulações, a fim de que o fluxo seja liso e uniforme.Deslizantes adequados incluem dióxido de silicone e talco. A quantidade dedeslizante na composição pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 5% porpeso da composição total, preferivelmente a partir de cerca de 0,5 a cercade 2% por peso.

Agentes colorantes - excipientes que fornecem coloração àcomposição ou à forma de dosagem. Tais excipientes podem incluir tinturasde grau alimentar e tinturas grau alimentar absorvidas em um absorventeadequado tal como argila ou óxido de alumínio. A quantidade do agente co-lorante pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% por peso da composição,preferivelmente a partir de cerca de 0,1 a cerca de 1%.

Biodisponibilidade - refere-se à taxa e extensão que o ingredientde fármaco ativo ou porção terapêutica é absorvido na circulação sistêmicade uma forma de dosagem comparada a um padrão ou controle. Métodosconvencionais para a preparação de comprimidos são conhecidos. Tais mé-todos incluem métodos secos tais como compressão direta e compressão degranulação produzida por compactação, ou métodos úmidos ou outros pro-cedimentos especiais. Métodos convencionais para preparar outras formaspara administração tais como, por exemplo, cápsulas, supositórios e simila-res são também bem conhecidos.

Será evidente para aqueles versados na técnica que muitas mo-dificações, variações e alterações à presente descrição, tanto para materiaisquanto métodos, podem ser praticadas. Tais modificações, variações e alte-rações destinam-se incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Como anteriormente estabelecido, a invenção inclui tautômeros,enantiômeros e outro estereoisômeros dos compostos também. Desse mo-do, como alguém versado na técnica sabe, certos compostos de imidazolpodem existir em formas tautoméricas. Tais variações são contempladasincluir-se no escopo da invenção. Certos compostos da presente invençãopodem existir em formas cristalinas múltiplas ou formas amorfas. Todas asformas físicas da invenção atual são contempladas.

Os compostos desta invenção que contêm proporções não natu-rais de isótopos atômicos (isto é, "compostos radiorrotulados") quer seu usoseja terapêutico, diagnóstico ou como reagente de pesquisa são contempla-dos nesta invenção.

Outra modalidade da invenção descreve o uso das composiçõesfarmacêuticas descritas acima para o tratamento de uma doença mediadapor receptor de quimiocina de CXCR3 em um paciente em necessidade detal tratamento compreendendo administrar ao paciente uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmu-la 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra modalidade, o método é direcionado administrar aopaciente (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordocom a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um agen-te, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor adicional para o tratamen-to de uma doença mediada por receptor de quimiocina de CXCR3, em com-binação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, pelo menos um composto de Fórmula 1liga-se a um receptor de CXCR3.

A invenção fornece métodos de preparação de compostos deFórmula 1, bem como métodos para tratamento de doenças, por exemplo,tratamento (por exemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláti-ca) de certas doenças e condições por exemplo, doenças inflamatórias (porexemplo, psoríase, doença inflamatória do intestino), doenças autoimunes(por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla), rejeição ao enxerto (porexemplo, rejeição ao aloenxerto, rejeição ao xenoenxerto), inflamação oftál-mico ou colírio, tumores ou doenças infecciosas. A invenção fornece um mé-todo de tratamento de uma doença mediada por quimiocina CXCR3 em umpaciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste.

A invenção fornece métodos de tratamento de doenças, por e-xemplo, tratamento (por exemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapiaprofilática) de certas doenças e condições tais como doenças inflamatórias(por exemplo, psoríase, doença inflamatória do intestino), doenças autoimu-nes (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla), rejeição ao enxerto(por exemplo, rejeição ao aloenxerto, rejeição ao xenoenxerto), doenças in-fecciosas bem como cânceres e tumores, erupções de fármacos fixos, res-postas de sensibilidade do tipo retardada cutânea, inflamação oftálmico oucolírio, diabetes tipo I, meningite viral e lepra tuberculóide compreendendoadministrar: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de acordo com a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b)pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo em: fárma-cos anti-reumáticos modificadores de doença; fármacos antiinflamatóriosnão esteroidais; Inibidores seletivos de COX-2; Inibidores de COX-1; imu-nossupressores (tais como ciclosporinas e metotrexato); esteróides (incluin-do corticoesteróides tais como glicorticóides); Inibidores de PDE IV, compos-tos anti-TNF-α, inibidores de TNF-a-convertase (TACE), inibidores de MMP1inibidores de citocina, glicorticóides, outros inibidores de quimiocina tais co-mo CCR2 e CCR5, inibidores seletivos de CB2, inibidores de p38, modifica-dores de resposta biológica; terapêuticos e agentes antiinflamatórios.

A invenção também fornece um método de modulação de (inibi-ção ou promoção) uma resposta inflamatória em um indivíduo em necessi-dade de tal terapia. O método compreende administrar uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto (por exemplo, molécula orgânicapequena) que inibe ou promove função de CXCR3 de mamífero em um indi-víduo em necessidade disto. É também descrito é um método de inibição oubloqueio de quimiotaxia mediada por célula T em um paciente em necessi-dade de tal tratamento compreendendo administrar ao paciente uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 ou um éster,solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

É também descrito um método de tratamento de doença inflama-tória do intestino (tal como doença de Crohn1 colite ulcerativa) em um paci-ente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao paci-ente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostode Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

É também descrito um método de tratamento de esclerose múl-tipla em um paciente em necessidade de tal tratamento o método compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compos-to de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste concorrentemente ou seqüencialmente com <b) pelo menos um com-posto selecionado do grupo consistindo em: beta-interferon, acetato de glati-ramer, corticoesteróides, glicorticóides, metotrexato, azotioprina, mitoxantro-na, inibidores de VLA-4, FTY720, inibidores anti-IL-12, e Inibidores seletivosde CB2.

É também descrito um método de tratamento de artrite reuma-tóide em um paciente em necessidade de tal tratamento o método compre-endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficazde: (a) pelo menos um composto de Fórmula 1, ou um éster, solvato ou salfarmaceuticamente aceitável deste concorrentemente ou seqüencialmentecom (b) pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em: a-gentes antiinflamatórios não esteroidais, inibidores de COX-2, inibidores deCOX-1, imunossupressores, cicloesporina e, metotrexato, esteróides, inibi-dores de PDE IV, compostos anti-TNF-α, inibidores de MMP, corticoesterói-des, glicorticóides, inibidores de quimiocina, inibidores seletivos de CB2, ini-bidores de caspase (ICE) e outras classe de compostos indicados para otratamento de artrite reumatóide.

É também descrito um método de tratamento de inflamação of-tálmico (incluindo, por exemplo, uveíte, inflamação intraocular de segmentoposterior, Síndrome de Sjogren) ou colírio em um paciente em necessidadede tal tratamento o método compreendendo administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de: a) pelo menos um composto de a-cordo com a Fórmula 1, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente acei-tável deste concorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos umcomposto selecionado do grupo consistindo em: imunossupressores, ciclos-porinas, metotrexato, FK506, esteróides, corticoesteróides, e compostos an-ti-TNF-α.

É também descrito um método de tratamento de uma doençainflamatória ou imune, a referida doença selecionada do grupo consistindoem: doença neurodegenerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistê-mico, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, artritereumatóide juvenil, ateroesclerose, vasculite, doença cardíaca crônica, is-quemia cerebrovascular, encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépse, sar-coidose, psoríase, eczema, urticária, diabetes tipo I, asma, conjuntivite, in-flamação oftálmica, otite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica,sinusite, dermatite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, Doençade Crohn, Síndrome de Behcet, fibrose pulmonar, endometriose, gota, cân-cer, caquecia, uma infecção viral, uma infecção bacteriana, uma condição detransplante de órgão, uma condição de transplante de pele, e uma doençade enxerto versus hospedeiro em um paciente em necessidade de tal trata-mento, tal método compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula 1, ou um és-ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

A invenção também fornece um método de tratamento de umadoença inflamatória ou imune, a referida doença selecionada do grupo con-sistindo em: doença neurodegenerativa, esclerose múltipla, lúpus eritemato-so sistêmico, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática,artrite reumatóide juvenil, ateroesclerose, vasculite, doença cardíaca crônica,isquemia cerebrovascular, encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépse, sar-coidose, psoríase, eczema, urticária, diabetes tipo I, asma, conjuntivite, in-flamação oftálmica, otite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica,sinusite, dermatite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doençade Crohn, Síndrome de Behcet, fibrose pulmonar, endometriose, gota, cân-cer, caquecia, uma infecção viral, uma infecção bacteriana, uma condição detransplante de órgão, uma condição de transplante de pele, e uma doençade enxerto versus hospedeiro em um paciente em necessidade de tal trata-mento, tal método compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeeficaz de (a) pelo menos um composto de acordo com a Fórmula 1, ou uméster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste concorrentementeou seqüencialmente com (b) pelo menos um medicamento selecionado dogrupo consistindo em: fármacos anti-reumáticos modificadores de doença;fármacos antinflamatórios não esteroidais; Inibidores seletivos de COX-2;Inibidores de COX-1; imunossupressores; esteróides; Inibidores de PDE IV,compostos anti-TNF-α, inibidores de TNF-alfa-convertase, inibidores de cito-cina, inibidores de MMP, corticoesteróides, glicorticóides, inibidores de qui-miocina, inibidores seletivos de CB2, modificadores de resposta biológica;terapêuticos e agentes antiinflamatórios.

Outra modalidade da invenção descreve um método de prepara-ção dos compostos de piperidina substituída, descritos acima.

A menos que de outro modo indicado, as seguintes abreviaçõestêm os significados estabelecidos nos Exemplos abaixo:

BINAP = racêmica^^^bisídifenilfosfinoí-l.r-binaftila

DBU = 1,8-diazabiciclo[5,0,4]undec-7-eno

DBN = 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno

EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

HATU = N-óxido de Hexafluorofosfatd de N-(dietilamino)-1 H-1,2,3-

triazol[4,5-b]piridina-1 -ilmetileno]-N-metilmetanamínio

HOBT = 1-hidroxibenzotriazol

DCC = dicicloexilcarbodiimida

Dibal-H = hidrido de dihisobutilalumínio

DBPD = 2-(Di-t-butilfosfino)bifenila

DMF = dimetilformamida

DCM = diclorometano

LAH = hidreto de alumínio de lítio

NaBH(OAc)3 = triacetoxiboroidreto de sódio

NaBH4 = boroidreto de sódio

NaBH3CN = cianoboroidreto de sódio

LDA = dihisopropilamida de lítio

p-TsOH = ácido p-toluenossulfônico

p-TsCI = cloreto de p-toluenossulfonilaPPTS = p-toluenossulfonato de piridínio

m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico

TMAD = N,N1Nl1Nl-IetrametiIazodicarboxamida

CSA = ácido camforsulfônico

NaHMDS = dissililazida de hexametila de sódio

HRMS = Espectrometria de Massa de Alta resolução

HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Performace

LRMS = Espectroscopia de Massa de Baixa Resolução

nM = nanomolar

Ki = Dissociação constante para complexo de substra-to/receptor

pA2 = -IogEC5O, como definido por J. Hey1 Eur. J. Pharmacol.,

(1995), Volume 294,329-335.

Ci/mmol = Curie/mmol (uma proporção de atividade específica)

Tr = Trifenilmetila

Tris = Tris(hidroximetil)aminometano

THF = Tetraidrofurano

TFA = Ácido trifluoroacético

SÍNTESE GERAL

Compostos da presente invenção podem ser preparados por umnúmero de métodos evidentes a um versado na técnica. Métodos-preferidosincluem, porém não são limitados a, os procedimentos sintéticos gerais des-critos aqui. Alguém versado na técnica reconhecerá que uma rotina será i-deal dependendo da escolha de substituintes de apêndice. Adicionalmente,alguém versado na técnica reconhecerá que em alguns casos a ordem dasetapas pode ser variada para evitar incompatibilidade de grupo funcional.Alguém versado na técnica reconhecerá que uma rotina mais convergente(isto é, não linear ou pré-montagem de certas porções de molécula) é ummétodo eficiente de montagem dos compostos alvo. Os métodos para a pre-paração dos compostos de Fórmula 1 foram variáveis [R1, R3, R5, R6, R8, R91R10, R11, R121 R201 R211 Υ, A, E, L, Q, Z, m, n, o, w e p], são definidos acima,são mostrados nos Esquemas 1-4. EN é descrito abaixo e Pr1, Pr2, Pr3 e Pr5são grupos de proteção exemplificados abaixo.

Os compostos desse modo preparados podem ser analizadosdurante sua composição e pureza bem como caracterizados por técnicasanalíticas padrão tal como, por exemplo, análise elementar, RMN, espec-troscopia de massa, e espectros de IV.

Esquemal

<table>table see original document page 77</column></row><table>

O material de partida e reagentes utilizados na preparação decompostos descritos é disponível de fornecedores comerciais tais como, Al-drich Chemical Co. (Wisconsin, USA) e Acros Organics Co. (New Jersey,USA) ou foram preparados por métodos de literatura conhecidos por aquelesversados na técnica.Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese de com-postos de Fórmula 1 pode requerer a necessidade da proteção de certosgrupos funcionais (isto é, derivação do propósito de compatibilidade químicacom uma condição de reação particular). Grupos de proteção adequadospara ácidos carboxílicos incluem éster metílico, etílico, isopropílico, ou benzí-Iico e os similares. Grupos de proteção adequados para uma amina (Pr2 ouPr3) incluem metila, benzila, etoxietila, t-butoxicarbonila, ftaloíla e os simila-res. Todos os grupos de proteção podem ser anexados a, e removidos pormétodos de literatura conhecidos por aqueles versados na técnica.

Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese de com-postos de Fórmula 1 pode requerer a construção de uma ligação de amina.Os métodos incluem, porém não estão limitados a, o uso de um derivado decarbóxi reativo (por exemplo, haleto de ácido, ou éster em temperaturas ele-vadas) ou o uso de um ácido com um reagente de acoplamento (por exem-plo, DECI, DCC) com uma amina a O 0C a 100 °C. Os solventes adequadospara a reação são hidrocarbonetos halogenados, solventes etéreos, dimetil-formamida e os similares. A reação pode ser conduzida sob pressão ou emum vaso selado.

Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese de com-postos de Fórmula 1 pode requerer a construção de uma ligação de amina.Um tal método é, porém não limitado, a reação de uma amina primária ousecundária com uma carbonila reativa (por exemplo, aldeído ou cetona) sobcondições de aminação redutiva. Reagentes de redução adequados da imi-na intermediária são boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio e ossimilares a O 0C a 100 °C. Solventes adequados para a reação são hidrocar-bonetos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida e os similares.Outro tal método é, porém não limitado a, reação de uma amina primária ousecundária com um agente de alquilação reativo tais como um haleto de al-quila, haleto benzila, mesilato, tosilato ou os similares. Os solventes ade-quados para a reação são hidrocarbonetos halogenados, solventes etéreos,dimetilformamida e os similares. A reação pode ser conduzida sob pressãoou em um vaso selado a O 0C a 10O °C.Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese de com-postos de Fórmula 1 pode requerer a redução de um grupo funcional redutí-vel. Reagentes de redução adequados incluem boroidreto de sódio, hidretode alumínio de lítio, diborano e os semelhantes a -20 0C a 100 °C. Solventesadequados para a reação são hidrocarbonetos halogenados, solventes eté-reos, dimetilformamida e os similares.

Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese de com-postos de Fórmula 1 pode requerer a oxidação de um grupo funcional. Rea-gentes oxidantes adequados incluem oxigênio, peróxido de hidrogênio, ácidom-cloroperoxibenzóico e os semelhantes a -20 0C a 100 °C. Os solventesadequados para a reação são hidrocarbonetos halogenados, solventes eté-reos, água e os similares.

Os materiais de partida e os intermediários de uma reação po-dem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais,incluindo, porém não limitado a, filtração, destilação, cristalização, cromato-grafia e os similares. Tais materiais podem ser caracterizados utilizandomeios convencionais, incluindo dados de espectros e constantes físicos.Descrição Geral

Etapa A. Aminacão de um Anel de Piridina

Uma 2-halo piridina ou fenila de estrutura I adequadamente pro-tegida é reagido com uma piperazina de estrutura Il para formar um compos-to de estrutura geral III. Preferivelmente1 a reação é realizada em um solven-te tal como dioxano ou DMF na presença de uma base tal como carbonatode potássio ou carbonato de césio com ou sem a assistência de um catali-sador tal como acetato de paládio. Alternativamente, outro grupo de partidapode substituir o cloro (O-mesila, Br etc.) ou um grupo capaz de ativar-sesob as condições de reação (Η, OH, etc.) pode ser usado.

Alternativamente, um composto de estrutura I pode ser reagidocom um composto de estrutura Xll para formar um composto de estruturaVIII.

Etapa B.

Opcionalmente, se o produto de etapa A é piperazina protegidade estrutura III, desproteção é requerida. Quando Pr2 é benzila ou benzilasubstituída, a desproteção pode ser realizada por reação por uma pressãode gás de hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio.

Quando Pr2 é etoxietila, a desproteção pode ser realizada por reação comiodeto de trimetilsilila. Quando Pr2 é t-butoxicarbonila, a desproteção podeser realizada com um ácido forte tal como ácido trifluoroacético, cloreto dehidrogênio, ácido p-toluenossulfônico.

Etapa C.

A piperazina de estrutura IV é reagida com uma cetona de estru-tura V na presença de um agente de redução para formar um composto deestrutura Vl onde R12 é hidrogênio. As condições gerais para a reação deaminação redutiva são descritas acima.

Em certos casos Pr3 representa um resíduo D de anel Y de pipe-ridiona apropriadamente substituído.

Etapa C' (guando R12 = CN)

A piperazina de estrutura IV é reagida com uma cetona de estru-tura V na presença de um agente de redução para formar um composto deestrutura Vl onde R12 é um resíduo de cianida. Condições típicas são a rea-ção de uma quantidade equi-molar de uma piperazina de estrutura IV e umacetona de estrutura na presença de isoperóxido de titânio em um solventealogenado tal como cloreto de metileno durante 1 - 48 horas. A adição sub-seqüente de uma fonte de cianida tais como cianida de dimetilalumínio for-nece um composto de estrutura Vl onde R12 é um resíduo de cianida.

Etapa D

Uma piperidina protegida de estrutura Vl ou estrutura X é des-protegida para fornecer a amina secundária de estrutura Vll ou estrutura XI.Quando Pr2 é benzila ou benzila substituída, a desproteção pode ser reali-zada por reação por uma pressão de gás de hidrogênio na presença de umcatalisador tal como paládio. Quando Pr2 é etoxietila, a desproteção podeser realizada por reação com iodeto de trimetilsilila. Quando Pt2 é t-butoxicarbonila, a desproteção pode ser realizada com um ácido forte talcomo ácido trifluoroacético.Etapa D'

Opcionalmente, introdução ou manipulação de grupo funcionalpode ser realizada como requerido. Um composto de estrutura Vl ou estrutu-ra X, quando R3 = Cl ou Br é reagido com um agente de alquilação organo-metálico tal como um ácido alquilborônico, ou um haleto de alquila na pre-sença de um metal para promover heteroacomplamento, ou nucleófila parafornecer uma estrutura diferente de estrutura geral Vll ou estrutura Xl onde ohalogênio na posição R3 foi substituído pelo grupo apropriado descrito paraR3.

Etapa E

Uma piperidina secundária de estrutura Vll ou Xl é funcionaliza-da com anel D pelos métodos tais como alquilação ou acilação para fornecercompostos de estrutura Vlll ou IX. Os métodos gerais para tais alquilações eacilações são descritos acima e são bem conhecidos por aqueles na técnica.

Etapa F

Compostos protegidos adequadamente de estrutura Vlll ou Vlforam convertidos a um anel heteroíclico tais como imidazol, imidazolina,oxadiazol por uma etapa simples ou transformações de multietapa bem co-nhecidas a um versado com a técnica. Métodos para construção de sistemade anel heterocíclico foram revistos na literatura e montados em compêndiostais como Comprehensive Heterocyclic Synthesis (Pergamon Press). Exem-plos específicos podem ser encontrados nas seguintes referências: John eoutro, J. Org. Chem, 1982, 47, 2196; Maria et al Synthesis, 2000, 1814; Mar-tin e outro, J. Med. Chem, 2001, 44, 1561; Morsy e outro, Pak.J.Sci.Ind.Res,2000, 43, 208; Koguro e outro, Synthesis, 1998, 911; Cowden e outro, Tet.Lett., 2000, 8661; Norton e outro, Synthesis, 1994, 1406; Carl e outro, Tet.Lett., 1996, 2935; Gunter e outro, J. Org. Chem, 1981, 46, 2824. Exemplosde tais metodologias são também ilustrados nos esquemas 2-4.Esquema 2

<formula>formula see original document page 82</formula>

Esquema 3

<formula>formula see original document page 82</formula>

Esquema 4

<formula>formula see original document page 82</formula>

Etapa F'Opcionalmente, manipulação de grupo funcional de um compos-to de estrutura IX pode ser terminada para fornecer compostos relacionadosadicionais de estrutura IX.

Compostos de estrutura IX podem ser preparados pelos Méto-dos gerais delineados no esquema 1. A síntese dos compostos especial-mente exemplificados foi preparada como descrito no detalhado abaixo. Osseguintes EXEMPLOS são fornecidos para também ilustrar a presente in-venção. Eles são para ilustrar propósitos apenas; o escopo da invenção nãodeve ser considerado limitado em qualquer desses modos.

Os exemplos seguintes entendem-se para ilustrar, porém nãolimitar, o escopo da invenção.

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 83</formula>

A um frasco RB de 1000 ml resfriado (-78 eC) contendo 200 mlde metanol foi adicionado cloreto de tionila (10 ml, 140 mmols) gota a gotaseguido por ácido 5-bromopicolínico 20 (15 g, 75 mmols). A mistura reacio-nal foi agitada durante 10 minutos a -78 eC, e em seguida deixada aquecerpara temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Cloreto de tionila emetanol em excesso foram removidos a vácuo para fornecer 21 (18 g, 95%)como um sólido marrom-claro. M.S. M+H = 216

Exemplo 2

<formula>formula see original document page 83</formula>

Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 21 (4g, 15,9 mmols), 1-Boc-2-S-etil piperazina 22 (preparado de acordo com Kileye outro, Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 761; 4.2 g, 18,6 mmols),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (340 mg, 0,37 mmol), racêmica-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (BINAP) (495 mg, 0,74 mmol), carbonato decésio (12 g, 37,2 mmols) e tolueno (80 ml). Após a mistura ser aquecida a100 9C durante 16 horas, tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio fresco (340mg, 0,37 mmol) e BINAP (495 mg, 0,74 mmol) foram adicionados e o aque-cimento continuou durante 3 dias. O solvente foi removido a vácuo, e o resí-duo foi suspenso em uma porção de 100 ml de acetato de etila. Esta misturafoi extraída com água e salmoura. A camada orgânica separada foi secadasobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo pormeio de cromatografia instantânea em sílica-gel (5% de metanol/ 95% deDCM) produziu 5.3 g de um material parcialmente purificado 23 que foi utili-zado diretamente na etapa seguinte. M.S. M+H = 350

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 84</formula>

O intermediário 23 (20,0 g, 57,2 mmols) foi tratado com N-bromossuccinimida (20,4 g, 114,5 mmols) em 114 ml de DMF durante 16horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resí-duo foi tomado em acetato de etila (400 ml) e lavado com H2O e salmoura.

As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (20% de EtOAc em hexanos) parafornecer 24 (10,8 g); M.S. M+H = 428. A fase aquosa foi neutralizada comsolução de NaOH aquosa (1 N) e extraída com DCM. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concen-tradas a vácuo para fornecer 25 (6,4 g); M.S. M+H = 328. Compostos 24 eforneceram uma produção total de 77%.

Intermediário 24 (620 mg 1,45 mmol) foi desprotegido por agita-ção em uma mistura de TFA (2,3 ml) e DCM (5 ml) durante 7 horas seguidopor remoção do TFA e DCM a vácuo. O resíduo cru foi tomado em 50 ml deDCM e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgâni-ca foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer511 mg de resíduo cru 25 como um semi-sólido. À solução de 25 (4,75mmol) em DCM foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (615 mg, 2,9mmol) e 1 -Boc-4-piperidona (376 mg, 1.89 mmol). Após agitação em tempe-ratura ambiente durante 5 dias, DCM (50 ml) foi adicionado e a mistura foiextraída com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, econcentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (2% de MeOH em DCM) para fornecer 26 (670 mg,90%). M+H = 512

Exemplo 5

<formula>formula see original document page 85</formula>

Intermediário 26 (32 g, 62,6 mmol) foi combinado com ácido me-tilborônico (11.2 g, 187,7 mmol), carbonato de potássio (40 g, 290,4 mmol), etrans-diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (6,6 g, 9,4 mmol) em DMF anidroso(300 ml) e aquecido para 95 sC durante 16 horas. O solvente foi removido avácuo e o resíduo resultante foi tomado em acetato de etila (400 ml) e lava-do com H2O e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (2% deMeOH em DCM) para fornecer 27 (24 g, 87% de produção). M.S. M+H =447,2

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 85</formula>

Intermediário 27 (3,2 g, 7,17 mmols) foi agitado com 18 ml deHCI (4 N em 1,4-dioxano) em 27 ml de DCM e 3 ml de MeOH durante 16horas em temperatura ambiente. A remoção dos solventes produziu o sal deHCI desprotegida 28. A uma suspensão de 28 (7,17 mmols) em 60 ml deDCM a O0C foi adicionado trietilamina (3,0 ml, 21,5 mmols) e uma solução decloreto de 4-clorobenzoíla (1,0 ml, 7,89 mmols) em 8 ml de DCM. A misturareacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora.Esta mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio, concentrada a vácuo, e purificada cromatografiainstantânea em sílica-gel (17% de EtOAc em hexanos seguido por 2% deMeOH em DCM) para fornecer 29 (3,32 g, 95% durante duas etapas). M.S.M+H = 485

Via Alternada para Intermediário 29Exemplo 7

ram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (3.5 g, 16,8 mmols), 1-(4-clorobenzoil)-piperidin-4-ona (3,28 g, 13,8 mmols), e trietilamina <2,3 ml, 16,8mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.DCM (50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com bicarbonato de só-dio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de só-dio e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel para fornecer 30 (3,2 g). M.S. M+H =549

Exemplo 8

o

O

A uma solução de 25 (8,4 mmols) em 20 ml de dicloroetano fo-

Me

.Cl

MeO

o

O

Intermediário 30 (3,2g, 5,8 mmols) foi tratado com ácido metilbo-rônico (1,0 g, 17,4 mmols), carbonato de potássio (3,8 g, 4,75 mmols), etrans-diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (405 mg, 0,58 mmol) em DMF ani-droso (25 ml) e aquecido para 90 2C durante 16 horas. Após o solvente serremovido a vácuo e o resíduo ser dividido entre acetato de etila e bicarbona-to de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio, concentrada a vácuo, e purificada porcromatografia instantânea em sílica-gel para fornecer composto 29 (1,1 g,39% durante duas etapas).

Exemplo 9

Éster metílico 29 (3,32 g, 6,8 mmols) foi aquecido para 75 sCdurante 16 horas contendo hidrazina (2,67 ml, 2,5 mmols) em metanol (21ml). A remoção do sólido a vácuo e o resíduo resultante foram tomados emacetato de etila. A fase aquosa foi lavada inteiramente com água (3 χ 20 ml).A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada,e concentrada a vácuo para fornecer 31 (3,22 g) como um sólido amarelopálido. M.S. M+H = 485

Hidrazida 31 (422 mg, 0,87 mmol) e isocianato de etila (0,08 ml,1 mmol) foram agitados em temperatura ambiente em DCM (5ml). Após 16horas, uma porção adicional de isocianato de etila (0,1 ml) foi adicionada e areação foi agitada durante mais 4 horas depois que o solvente foi removido avácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM fresco (3 ml) e ácido p-toluenossulfônico (250 mg, 1,31 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,31 mmol), e4-dimetilaminopiridina (53 mg, 0,44 mmol) foram adicionados. Após agitaçãodurante 4 dias, a mistura reacional foi diretamente purificada por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (10% de metanol em DCM) para fornecer oxadi-azol 4 (52 mg, 11%). M+H = 538 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,39 (ABq, Jab = 8,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,90-4,77 (m,2H), 3,83 (m, 1H), 3,52 (dq, J = 6,9, 6,0, 2H), 3,10-2,69 (m, 10H), 2,61 (s,3H), 1,90-1,67 (m, 6H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 6,6 Hz, 3H).Exemplo 11

<formula>formula see original document page 88</formula>

Uma alíquota Ho OR (C\ mmnh fni anitarla nnm ánirirt A-nlnrrí-l-fluorobenzóico (170 mg, 0,98 mmol), EDCI (250mg, 1,3mmol), e dihisopropil-etilamina (0,57 ml, 3,2mmols) em 5 ml de DMF. Após 16 horas, a mistura foidiluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água e salmoura, secadasobre sulfato de sódio, concentrada a vácuo, e purificada por HPLC de fasereversa preparativa (coluna 5 χ C18 de 19X1 OOmm Sunfire™, gradiente 8minutos: 10%—>40% de acetonitrilo/água com 0,1% de TFA) para fornecer32 (140 mg, 35%). M.S. M+H = 503Exemplo 12

<formula>formula see original document page 88</formula>

Uma alíquota de 28 (0,65 mmol) foi agitada com 4-cloro-benzilbrometo (113 mg, 0,7 mmol), EDCI (250mg, 1,3 mmol), e dihisopropil-etilamina (0,57 ml, 3,2 mmols) em 5 ml DMF durante 16 horas. Esta misturafoi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água e salmoura, secadasobre sulfato de sódio, concentrada a vácuo, e purificada por cromatografiainstantânea em sílica-gel para fornecer 33 (200 mg).

M.S. M+H = 471Exemplo 13

<formula>formula see original document page 89</formula>

(Composto 7 da Tabela 1)

Um tubo selado foi carregado com éster 32 (25 mg, 0,05 mmol),hidrazina anidrosa (16 μΙ, 0,5 mmol) e metanol (5ml). A mistura reacional foiaquecida a 70 eC. Após 3 dias, o solvente a vácuo, o resíduo foi dissolvidoem etanol (5 ml), brometo de cianogênio (20 mg, 0,2 mmol) foi adicionado, eo tubo selado foi aquecido para 60 eC. Após 3 horas, o solvente foi removidoa vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa preparativa (colunaC18 de 19X100mm Sunfire C18, gradiente de 8 minutis; 10% - 40% deacetonitrilo em água com 0,1% de TFA) para fornecer 7 (16 mg, 50%). M.S.M+H = 528

Exemplo 14

<formula>formula see original document page 89</formula>

(Composto 6 da Tabela 1)

Um tubo selado carregado com éster 32 (25mg, 0,05 mmol) e 7Nde amônia em metanol (5 ml) foi aquecido a 70 sC. Após 16 horas, o solven-te foi removido a vácuo, acetal dimetil de N,N-dimetilacetamida (1 ml) foi adi-cionado e a mistura reacional selada foi aquecida para 110 sC. Após 1 hora,o solvente foi removido a vácuo, ácido acídico glacial (1 ml) e hidrato de hi-drazina (0,05 ml) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida para90 eC. Após 2 horas, mais uma vez o solvente foi removido a vácuo e o resí-duo purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna C18 de19X1 OOmm Sunfire®, gradiente de 8 minutos: 10%—>40% de acetonitrilo emágua com 0,1% de TFA) para fornecer 6 (15 mg, 48%). M.S. M+H = 512.Exemplo 15

<formula>formula see original document page 90</formula>

Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 21 (2g, 9,4 mmol), sal de ácido acético de 1-Boc-2(S)-etil-5(/?)-metilpiperazina 34(2,2 g, 9,4 mmols) tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (172 mg, 0,19 mmol),racêmica-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (BINAP) (250 mg, 0,38 mmol),carbonato de césio (6,1 g, 18,8 mmols) e tolueno (50 ml). Após a mistura seraquecida a 100 0C durante 16 horas, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládiofresco (0), (172 mg, 0,19 mmol) e BINAP (250 mg, 0,38 mmol) foram adicio-nados e o aquecimento continuou durante 3 dias. O solvente foi removido avácuo, e o resíduo foi suspenso em uma porção de 100 ml de acetato deetila. Esta mistura foi extraída com água e salmoura, secada sobre sulfato desódio, e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por meio de colunade cromatografia instantânea em sílica-gel (gradiente de 50% de acetato deetila em hexanos 5% de metanol em DCM) produziu 35 (1,7 g, 50%). M.S.M+H = 364

Exemplo 16

<formula>formula see original document page 90</formula>

Composto 35 (443 mg, 1,2 mmol) e N-bromossulcinimida (280mg, 1,6 mmol) foram agitados em DMF (3 ml) durante 16 horas em tempera-tura ambiente. DMF foi removido a vácuo e o resíduo foi extraído entre ace-tato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada de acetato de etilafoi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, concentrada a vá-cuo, e purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (50% de aceta-to de etila em hexanos) para fornecer brometo 36 (194 mg, 36,1%) M.S.M+H = 442

Exemplo 17<formula>formula see original document page 91</formula>

Intermediário 36 (435 mg, 0,98 mmol), iodeto de cobre(l) (10 mg,0,049 mmol), iodeto de sódio (295 mg, 1,97 mmol) e N, Ν'-dimetilcicloexano-diamina (16 μl, 0,098 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (2 ml) e a-quecidos para 110 -C sob argônio. Após 16 horas, a solução foi deixada res-friar para temperatura ambiente e 30% de amônia aquosa (5 ml) foram adi-cionados. A mistura foi despejada em água (20 ml) e extraída com DCM (3times). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concen-trada a vácuo. Purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (5%de metanol em DCM) produziu iodeto 37 (319 mg, 66%). M.S. M+H = 490

Exemple 18

<formula>formula see original document page 91</formula>

Iodeto 37 (221 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) eaquecido para 100 -C durante 16 horas na presença de clorodifluoroacetatode metila (96 μl, 0,9 mmol), iodeto de cobre(l) (86 mg, 0,45 mmol), e fluoretode potássio (26 mg, 0,45 mmol). Após remoção do DMF a vácuo, o resíduofoi extraído entre DCM (3 ml) e 10% de hidróxido de amônio (3 ml). A cama-da aquosa foi também extraída com DCM (2 χ 3ml) e as camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradasa vácuo. Análise espectral de massa indicou uma mistura de produtos clora-dos (M+H = 398) e trifluorometilados (M+H = 432). O material cru foi tratadocom 4N de HCI em 1,4-dioxano (5 ml) durante 30 minutos e o solvente foiremovido a vácuo para fornecer uma mistura de 38 e 39 que foi utilizada naetapa seguinte.

Exemplo 19<formula>formula see original document page 92</formula>

A mistura de 38 e 39 foi agitada em temperatura ambiente com1-(4-clorobenzoil)- piperidin-4-ona (107 mg, 0,45 mmol), triacetoxiboroidretode sódio (95 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) durante 16 horas. A reação foi saciada com bicarbonatode sódio saturado (2 ml), extraída com DCM (3X2 ml), secada sobre sulfatode sódio, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia instantâneaem sílica-gel (5% de metanol / 95% de DCM) para fornecer uma mistura co-eluída (228 mg) de cloreto 40 (M+H = 519) e 41 substituído por trifluorometi-la (M+H = 553).

Exemplo 20

<formula>formula see original document page 92</formula>

Éster metílico 27 (11,4 g, 25,5 mmols) foi aquecido para 70 sCdurante 16 horas em um frasco de fundo redondo de 500 ml contendo hidra-to de hidrazina (9,3 ml, 2,5 mmols) e 118 ml de metanol. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi redissolvido em E-tOAc. A fase aquosa foi lavada com H2O (3 X 50 ml), secada sobre sulfatode magnésio, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer 42 (10,5 g, 93%).M.S. M+H = 448

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 92</formula>

A uma solução de 42 (10,5g, 23,6 mmols) em etanol (110 ml) foiadicionado brometo de cianogênio (7,9 ml, 23,6 mmols, 3 M em CH2CI2) gotaa gota em temperatura ambiente. Após 1,5 hora, o solvente foi removido, e oresíduo cru resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (5% a 10% de metanol em DCM) para fornecer 43 como um sólido ama-relo pálido (9,5 g, 86%). M.S. M + H = 472,3Exemplo 22

Intermediário 43 (9,5 g, 20,1 mmols) foi agitado com 50 ml deHCI (4 N em 1,4-dioxano) em 72 ml de DCM e 9 ml de MeOH durante 16horas em temperatura ambiente. A remoção dos solventes produziu o sal deHCI desprotegido 44 (13,2 g).Exemplo 23

<formula>formula see original document page 93</formula>

(O composto 14 da Tabela 1)A uma suspensão de 44 (4,6 g, 7,24 mmols) em DCM foi adicio-nado Et3N e a mistura resultante foi agitada durante 40 minutos em tempera-tura ambiente. Na(OAc)3BH (3,1 g, 14,5 mmol) e 4-clorobenzaldeído (1,2 g,7,97 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitadoem temperatura ambiente durante 2 dias. Esta mistura foi diluída com DCM(50 ml), saciada com NaHCO3 aquoso saturado, lavada com água e salmou-ra, secada sobre sulfato de magnésio, concentrada a vácuo, e purificada porcromatografia instantânea em sílica-gel (5% a 10% de metanol em DCM )para fornecer 14 como um sólido branco (2,4 g, 65%). M.S. M + H = 496,31HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,29 (ABq, Jab = 8,2 Hz, 4H), 3,49 (ABq, Jab = 13,2 Hz, 2H), 3,11-2,68 (m,10H), 2,61 (s, 3H), 2,05 (dt, J = 11,4, 1,9 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 11,7, 1,9 Hz,1H), 1,82-1,55 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Exemplo 24<formula>formula see original document page 94</formula>

(O composto 15 da Tabela 1)A uma solução de 31 (3,22 g, 6,64 mmols) em etanol (31 ml) foiadicionado brometo de cianogênio (2,3 ml, 6,97 mmols, 3 M em CH2Cb) gotaa gota em temperatura ambiente. Após 1,5 horas, o solvente foi removido, eo resíduo cru resultante foi purificado por cromatografia instantânea em síli-ca-gel (2 a 10% de metanol em DCM) para fornecer 15 como um sólidobranco (3,35 g, 99%). M.S. M + H = 510,3 1HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,92(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (ABq, Jab = 8,5 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H),5;62 (brs. 2H): 4;78 (m; 1H); 3;84 (m; 1H)S 3;10-2;69 (mf 10H), 2,61 (s, 3H),2,00-1,45 (m, 6H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Exemplo 25

<formula>formula see original document page 94</formula>

A uma solução de 42 (17,1 g, 38,2 mmols) em DCM (191 ml) foiadicionado isocianato de etila puro (3,6 ml, 45,8 mmols) gota a gota a 0°C. Amistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, e em seguida em tempe-ratura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°Cnovamente, e trietilamina (10,6 ml, 76,4 mmols), 4-(dimetilamino)-piridina(2,3 g, 19,1 mmols), e cloreto de p-toluenossulfonila (7,7 g, 40,1 mmols) fo-ram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, e emseguida em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foilavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, água, e salmoura. A ca-mada orgânica separada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, econcentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (3% a 5% de metanol em DCM) para fornecer 45como um sólido branco (11.2 g, 60%). M.S. M + H = 500,3

Exemplo 26<formula>formula see original document page 95</formula>

Intermediário 45 (3,33 g, 6,66 mmols) foi agitado com HCI (20ml, 4 N em 1,4-dioxano) em 40 ml de DCM e 10 ml de MeOH durante 7 ho-ras em temperatura ambiente. A remoção dos solventes produziu o sal deHCI desprotegido 46 (4,8 g). M.S. M + H = 400,3

Exemplo 27

<formula>formula see original document page 95</formula>

(O composto 1 da Tabela 1)

A uma suspensao de 46 (1,7 mmol) em 55 ml de DCM a 0°C foiadicionado trietilamina (2,4 ml, 17,0 mmols). A mistura reacional foi agitada a0°C durante 5 minutos. Na(OAc)3BH (720 mg, 3,4 mmols) e 4-clorobenzaldeído (267 mg, 1,9 mmol) foram em seguida adicionados e amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Estamistura foi diluída com DCM (50 ml), saciada com solução de NaHCO3 a -quosa saturada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de mag-nésio, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia instantânea em sílica-gel <3% a 6% de metanol em DCM ) para forne-cer 1 (890 mg, 90% durante duas etapas). M.S. M+H = 524.3 1HNMR (500MHz, CDCI3) δ 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (ABq,Jab = 8,5 Hz, 4H), 4,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,53 (dq, J = 7,3, 6,0, 2H), 3,49(ABq, Jab = 13,2 Hz, 2H), 3,10-2,67 (m, 10H), 2,60 (s, 3H), 2,05 <dt, J = 11,4,1,9 Hz1 1H), 1,98 (dt, J = 11,7, 1,9 Hz, 1H), 1,82-1,54 (m, 6H), 1,32 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo preparativo 28. Material de Partida de Piperazina Alternada:

Etapa A

<formula>formula see original document page 95</formula>Benzaldeído (19 mL, 19 g, 0,18 mol) foi adicionado a uma solu-ção de hidrocloreto de éster metílico de D-alanina (25 g, 0,18 mol) emCH2CI2 seco (300 mL). A solução foi agitada a 22 0C durante 19 horas. Amistura reacional foi resfriada com um banho de água gelada e triacetoxibo-roidreto de sódio (46 g, 0,22 mol) foi adicionado em porções durante -15minutos. O banho de resfriamento foi removido e a solução branca Ieitosa foiagitada a 22 0C durante 7 horas. O solvente foi removido por evaporaçãogiratória sob pressão reduzida e a suspensão resultante foi dividida entreEtOAc (-100 mL) e 1 N de HCI (-400 mL). A camada aquosa foi extraídacom EtOAc (-50 mL). A camada aquosa foi ajustada para pH -10 com 1 Nde NaOH (450 mL) e a camada aquosa Ieitosa foi extraída imediatamentecom EtOAc (3 χ 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (-250 mL), secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e con-centradas sob pressão reduzida para fornecer éster metílico de /V-benzil-D-analina A51 (28 g, 80%) como um semi-sólido incolor.

Etapa B.

<formula>formula see original document page 96</formula>

A uma solução de éster metílico de A/-benzil-D-analina (28 g,0,15 mol) e (30,6 g, 0,160 mmol) em CH2CI2 (250 mL) foi adicionada umasolução de ácido A/-Boc-2(S)-aminobutírico (29,5 g, 0,145 mol; Anaspec,Inc.) em CH2CI2 (100 mL). A mistura reacional foi agitada a 22 0C durante 16horas. Ácido A/-Boc-2(S)-aminobutírico adicional (5,9 g, 29 mmols) e ED-CIeHCI (11,1 g, 58 mmols) e DMF (20 mL) foram adicionados. Após 1 dia, ossolventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvidoem EtOAc. A solução orgânica foi lavada com 0,5 N de HCI aquosa, carbo-nato de sódio aquoso saturado, salmoura, e foi em seguida secada sobresulfato de sódio anidroso. Filtração subseqüente e concentração fornecemum óleo incolor.

O óleo foi dissolvido em CH2CI2 (200 mL) e gás de HCI foi borbu-Ihado na solução agitada durante 1,5 hora. Após remoção do solvente sobpressão reduzida, o sólido branco resultante foi suspenso em EtOAc -(500mL) e solução de NaHCO3 aquosa (150 mL). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 18 horas. A camada orgânica foi separada, lava-da com salmoura, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentradapara fornecer composto A52 (21,9 g, 61% sobre 2 etapas).

Etapa C.

<formula>formula see original document page 97</formula>

A dicetopiperazina A52 (21,9 g, 89 mmols) foi dissolvida em THFseco (500 mL). LiAIH4 pulverizado (10,1 g, 267 mmols) foi adicionado caute-losamente e em porções durante -30 minutos. A mistura reacional foi agita-da a 22 0C durante 1 hora,-a 65 0C durante 1 dia, e em seguida a 22 0C du-rante mais 24 horas. A reação foi saciada por adição gota a gota cautelosade água (10 mL) novamente 1 hora. 1 N de solução de NaOH aquosa (20mL) e água (30 mL) foram adicionados seqüencialmente e a mistura reacio-nal branca Ieitosa foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Oprecipitado gelatinoso branco que formou-se foi rmovido por filtração atravésde Celite®. A massa de filtro foi lavada copiosamente com EtOAc (-500 mL).Os filtrados combinados foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em Et2O(-500 mL) e em seguida tomado até secura para fornecer 2(S)-etil-4-benzil-5(fl)-metilpiperazina (18,4 g, 93%) como um óleo amarelo dourado pálido.

A piperazina acima (18,3 g, 84 mmols) foi dissolvida em CH2CI2(40 mL) e dicarbonato de di-f-butila de sólido (18,3 g, 84 mmols) foi adicio-nado. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, o sol-vente foi removido e o líquido amarelo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea, eluindo com 3:1 de hexanos-Et20, para forne-cer l-Boc^SJ-etil^-benzil-õí/^-metilpiperazina A53 como um líquido inco-Ior1 claro (24.9 g, 93%).Etapa D.<formula>formula see original document page 98</formula>

Uma mistura de 1-Boc-2(S)-etil-4-benzil-5(/?)-metilpiperazina(A36; 13,6 g, 43 mmols), ácido acético glacial (2,5 mL) e 10% de Pd/C (4,5g) em metanol (150 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (3,51 Kg/cm2) du-rante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e a massa de filtro foilavada copiosamente com EtOAc (-500 mL). Os filtrados combinados foramsecados sobre MgSO4 anidroso, filtrados, e concentradas sob pressão redu-zida para fornecer um óleo incolor claro. Outra co-evaporação com CH2CI2(200 mL) e Et2O (2 χ 200 mL) fornece sal de ácido acético de 1-Boc-2(S)-etil-5(/7)-metilpiperazina desejado 34 (9,7 g) como um óleo viscoso.

Piperazina 34 pode ser utilizada no lugar de piperazina ou umapiperazina substituída nos exemplos acima.

Exemplo preparativo 29. 2-amino-5-cloronicotinato de lítio

<formula>formula see original document page 98</formula>

Uma solução de ácido 2,5-dicloronicotínico A54 (20,2 g, 0,105mol) em metanol (500 mL) foi resfriada para O0C e cloreto de tionila puro (38mL, 63 g, 0,525 mol) foi adicionado durante -30 minutos. A mistura reacionalfoi agitada a O0C durante 1 hora. O banho de resfriamento foi removido, atemperatura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, e areação foi deixada agitar durante mais 2 dias em temperatura ambiente e osolvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo nãototalmente branco. O resíduo foi dissolvido em Et2O (-500 mL) e a soluçãoresultante foi lavada sucessivamente com solução de NaHCOs aquosa satu-rada (-300 mL), água (-300 mL), e salmoura (-300 mL). A camada orgânicafoi separada, secada sobre MgSO4 anidroso, e filtrada. A remoção do solven-te sob pressão reduzida produziu 2,5-dicloronicotinato de metila (21,0 g,97%) como um sólido branco.

Realizada em duplicada em escalas idênticas em dois vasos depressão, 2,5-dicloronicotinato de metila (4,5 g, 22 mmols) foi dissolvido emsolução de amônia (250 mL, 0,5 M em 1,4-dioxano; 0,125 mol). Os vasos depressão foram selados e aquecidos a (85 ± 5) cC durante 9 dias. As misturasde reação foram deixadas resfriarem para temperatura ambiente, em segui-da combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sóli-do branco. A dissolução do sólido em 1:1 acetona-MeOH (-500 mL), segui-do por absorção sobre sílica-gel (25 g) e em seguida purificação por croma-tografia de coluna instantânea (25:10:1 Iiexano-CH2CI2-Et2O), fornece 6,08 g(75%) de 2-amino-5-cloronicotinato de metila.

Uma solução de LiOH^H2O (1,38 g, 33 mmols) em água (33 mL)foi adicionada em uma porção a uma suspensão de 2-amino-5-cloronicotinato de metila (6,08 g, 27 mmols) em MeOH (110 mL). A misturareacional foi agitada a 70°C durante 24 horas, e gradualmente tornou-sehomogenosa. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e após osólido branco resultante ser secado a vácuo (<1 mmHg) para peso constan-te, 5,51 g (95%) de 2-amino-5-cloronicotinato de lítio A55 foi obtido.

Seguindo procedimentos análogos àqueles dos compostos aci-ma Nes 1-3, 5, e 8-13 da Tabela 1 foram preparados.

O composto 1 foi preparado a partir do intermediário 42 utilizan-do procedimentos nos exemplos 25, 26 e 27. M+H = 524.3

O composto 2 foi preparado a partir do intermediário 34 utilizan-do a procedimento análogo ao exemplo 27. M+H = 539

O composto 3 foi preparado a partir do intermediário 27 utilizan-do procedimentos análogos aos exemplos 20, 21, 22, e 23. M+H = 547

O composto 4 foi preparado a partir do intermediário 29 utilizan-do procedimentos nos exemplos 6 e 10. M+H = 538.3

O composto 5 foi preparado utilizando procedimento análogosaos exemplos 6 e 10. M+H = 557

O composto 8 foi preparado utilizando um procedimento análogoao exemplo 10. M+H = 540O composto 9 foi preparado utilizando um procedimento análogoao exemplo 13. M+H = 513

O composto 10 foi preparado utilizando um procedimento análo-go ao exemplo 10. M+H = 571

O composto 11 foi preparado utilizando um procedimento análo-go ao exemplo 10. M+H = 553

O composto 12 foi preparado utilizando um procedimento análo-go ao exemplo 13. M+H = 525

O composto 13 foi preparado utilizando um procedimento análo-go ao exemplo 13. M+H = 543

O composto 14 foi preparado a partir do intermediário 27 utili-zando procedimentos nos exemplos 20, 21, 22, e 23. M+H = 496.3

O composto 15 foi preparado a partir do intermediário 31 utili-zando um procedimento no Exemplo 24. M+H = 510,3

Exemplos Biológicos:

Os compostos inventivos podem facilmente ser avaliados paradeterminar a atividade nos receptores de CXCR3 por métodos conhecidos,tais como, por exemplo, Desenvolvimento de Ensaio de Ligação de CXCR3Humano (N-delta 4).

Clonagem e expressão de CXCR3 humano(N-delta 4):

O CXCR3 humano codificando o DNA foi clonado por PCR utili-zando DNA genômico (Promega, Madison, Wl) como um padrão. Os inicia-dores de PCR foram designados com base na seqüência publicada de G-PR9 (1) de receptor órfão humano com sítios de restrição incorporados, umaseqüência de consenso Kozak, rótulo Flag e líder CD8. O produto PCR foisubclonado no vetor de expressão mamífero pME18Sneo, um derivado dovetor de expressão SR-alfa (designado como pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4).

As células Ba/F3 pró-B de camundongo dependente de IL-3 fo-ram transfectadas por eletroporação em 0,4 ml de PBS da Dulbecco conten-do 4 X 106 de células com 20 pg de DNA plasmídeo pME18Sneo-hCXCR3(N-delta 4). As células foram pulsadas a 400 Volts, 100 OHMs, 960 pFd. Ascélulas transfectadas ficaram sob seleção com 1 mg/ml G418 (Life Techno-logies, Gaithersburg, MD). Os clones Ba/F3 resistentes a G418 foram anali-sados quanto à expressão de CXCR3 por ligação específica de [125I] IP-10(NEN Life Science Products, Boston, MA).

Preparação de membranas de Ba/F3-hCXCR3 (N-delta 4)

As células Ba/F3 expressando CXCR3 humano (N-delta 4) forampeletadas e ressuspensas no tampão de Iise contendo 10 mM HEPES, pH7.5 e inibidores de protease Complete® (1 comprimido por 100 ml) (Boehrin-ger Mannheim, Indianapolis, IN) em uma densidade celular de 20 χ 106 célu-Ias por ml. Após 5 minutos de incubação sobre gelo, as células foram trans-feridas para bomba de rompimento de célula 4639 (Parr Instrument, Moline,IL) e aplicadas com 105,46 kg/cm2 (1500 psi) de nitrogênio durante 30 minu-tos sobre gelo. Grandes resíduos celulares foram removidos por centrifuga-ção a 1.000 χ g. A membrana celular no sobrenadante foi sedimentada a100,000 χ g. A membrana foi ressuspensa no tampão de Iise suplementadocom 10% de sacarose e armazenada a -80°C. A concentração de proteínatotal da membrana foi determinada pelo método BCA de Pierce (Rockford, IL).

Ensaio de proximidade de cintilacão (SPA) de CXCR3 humano (N-delta 4)

Para cada ponto de ensaio, 2 pg de membrana foram pré-incubados durante 1 hora com 300 pg de contas de SPA revestidas por aglu-tinina de germe de trigo (WGA) (Amersham, Arlington Heights, IL) no tampãode ligação (50 mM de HEPES, 1 mM de CaCI2, 5 mM de MgCI2, 125 mM deNaCI, 0,002% de NaN3, 1,0% de BSA) em temperatura ambiente. As contasforam centrifugadas, lavadas uma vez, ressuspensas no tampão de ligaçãoe transferidas para uma Isoplaca de 96 cavidades (Wallac, Gaithersburg,MD). 25 pM de [125I] IP-10 com compostos testados em uma série de titula-ção foram adicionados para iniciar a reação. Após 3 horas de reação emtemperatura ambiente, a quantidade de [125I] IP-10 ligado às contas de SPAfoi determinada com uma registradora Wallac 1450 Microbeta.

As classificações Ki para os vários compostos de exemplo dapresente invenção são fornecidas na Tabela 1 acima mencionada 1. Os va-lores Ki numéricos (CXCR3 Humano) para os compostos representativossão mostrados abaixo na Tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 102</column></row><table>

Das classificações Ki, seria evidente para o técnico versado queos compostos da invenção têm excelente utilidade como antagonistas deCXCR3.

Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em con-junto com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternati-vas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versa-dos na técnica. Todos as tais alternativas, medicações e variações são pre-tendidas incluirem-se no espírito e escopo da presente invenção.

Cada e toda referência referida neste Pedido é incorporada aquipor referência em sua totalidade para todos os propósitos.

Claims

1. Composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula 1<formula>formula see original document page 104</formula>Fórmula 1ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:Z é N1 NO, ou NOHG representa um anel heteroarila ou heterociclenila de 5 mem-bros contendo pelo menos uma porção -C=N- como parte do referido anelheteroarila ou heterociclenila, o referido anel heteroarila ou heterociclenilaopcionalmente adicionalmente contendo no anel {isto é, como porções deanel/átomos de anel) uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferen-tes, cada qual sendo independentemente selecionada do grupo consistindoem N, N(—»0), O, S, S(O) e S(O)2, também em que o referido anel heteroari-la ou heterociclenila pode ser (i) não-substituído, ou (ii) opcionalmente inde-pendentemente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel comum ou mais substituintes de R9, ou em um ou mais átomos de nitrogênio deanel com um ou mais substituintes de R8, em que os referidos substituintesde R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes;as porções R3, R5, e R6 podem ser iguais ou diferentes, cadaqual sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em H, al-quila, alquenila, alquimia, alquilarila, aralquila, arila, -CN, CF3, haloalquila,cicloaqluila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, halogênio, hidroxialqui-la, -N=CH-(R31)1 -C(=O)N(R30)2i -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31)1 -N(R30)C(=O)N(R30)2i -N<R30)C(=O)R31, -(CH2)qOH, -(CH2)qOaIquiIa, -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa, -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa, -(CH2)qNH2, -(CH2)pNHaIquiIa1 -(CH2)qN(alquila)2! -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa,(CH2)qC(=0)NHalquila, -(CH2)qC(=0)N(alquil)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquila,-(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qS02arila,(CH2)qS02aralquila, -(CH2)qS02cicloalquila, -(CH2)qNS02alquila,(CH2)qNS02alquilarila, -(CH2)qNS02arila, -(CH2)qNS02aralquila,(CH2)qNS02cicloalquila, -(CH2)qSO2NHaIquiIa, -(CH2)qSO2NHalquiarila1 -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHciclalquila,as porções R8 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-Ia, alquilarila, arilalquila, cicloaqluila, arila, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR30, -(CH2)qC(=0)R30, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR30, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qC(=0)0R31, e -(CH2)qSO2NHR30;as porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, alcóxi, amidinila, arila, cicloalquila, ciano, heteroari-la, heterociclila, hidroxila, -C(=O)N(R30)2l -C(=S)N(R30)2l -C(=0)alquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR30, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2N(R30)2, -N(R30)2, - N(R30)S(O)2R31,-N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30 -SO2(R31)1 -SO2N(R30)2, =O e=S;as porções R10 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, alquilarila, arilalquila, -CO2H1 hidroxialquila, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31i-OR30, halogê-nio, =O1 e -C(=0)R31;as porções R11 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, alquilarila, arilalquila, hidroxialquila, -C(O)N(R30)2, -CO2H1 -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31l -OR301 halogê-nio, = O, e -C(=0)R31;as porções R12 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, haloal-quila, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 e-S(O2)R31;o anel D é um anel cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila,heterociclenila ou heterociclila de cinco a nove membros tendo 0-4 heteroá-tomos independentemente selecionado de O, S ou N1 em que o anel D énão-substituído ou opcionalmente substituído com 1-5 porções R20 indepen-dentemente selecionadas;as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H1 alquila, alqueni-la, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltiocarbóxi, alquilheteroarila,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidini-la, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, aralquiltio, arila, aroíla,arilóxi, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, formila, guanidinila, halogênio, ha-loalquila, haloalcóxi, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila,hidroxialquila, hidroxamato, nitro, trifluorometóxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2N(R30)2, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2i -C(=0)0R3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2,N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31)1 -N(R3g)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31)1 -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3; oualternativamente duas porções R20 são ligadas juntamente para formar umanel arila, cicloalquila, heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila de cincoou seis membros em que o referido anel arila, cicloalquila, heterociclila, hete-rociclenila, ou heteroarila de cinco ou seis membros é fundido ao anel Deoanel fundido é opcionalmente substituído com 0-4 porções R21;as porções R21 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltiocarbóxi, alquilheteroarila,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, amidini-la, aralquila, aralquenila, aralcóxi, aralcoxicarbonila, aralquiltio, arila, aroíla,arilóxi, carboxamido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, formila, guanidinila,halogênio, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, heterocicleni-la, hidroxialquila, hidroxamato, nitro, trifluorometóxi, -(CH2)qOH1 -(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2N(R30)2, -alquinil-C(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2,N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2i -N(R30)SO2(R31)1 -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31)1 -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3;Y é selecionado do grupo consistindo em -(CR13R13)r -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R1a)-, -(CHR13)rC(=0)- e -(CHR13)rN(H)C(=0)-; ou alternativamente Y é cicloalquila,heterociclenila, ou heterociclila em que a cicloalquila, heterociclenila, ou he-terociclila é fundida com o anel D;as porções R13 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquila-rila, cicloalquila, alcóxi, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, espiro-alquila, -CN, -CO2H, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)N(R30)2, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31)1 -OH, OR30· -SO2N(R30)2, e -S02(R31);as porções R30 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquila-rila, arila, aralquila, cicloalquila, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOaIquiIa, -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa, -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHaIquiIa, -(CH2)qN(alquil)2, -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa,(CH2)qC(=0)NHalquila, -(CH2)qC(=0)N(alquil)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquila,-(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qS02arila,(CH2)qS02aralquila, -(CH2)qS02cicloalquila, -(CH2)qNHS02alquila,(CH2)qNHSOaaIquiIariIa1 -(CH2)qNHS02arila, -(CH2)qNHS02aralquila, -(CH2)qNHS02cicloalquila, -(CH2)qSO2NHaIquiIa, -(CH2)qSO2NHaIquiIariIa, -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHcicIoaIquiIa, hete-rociclenila, heterociclila, e heteroarila;as porções R31 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em alquila, alquilarila,arila, aralquila, cicloalquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOaIquiIa, -(CH2)qOaIquiIariIa, -(CH2)qOariIa, -(CH2)qOaraIquiIa, -(CH2)qOcicIoaIquiIa, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHaIquiIa, -(CH2)qN(alquila)2, -(CH2)qNHaIquiIariIa, -(CH2)qNHariIa, -(CH2)qNHaraIquiIa, -(CH2)qNHcicIoaIquiIa, -(CH2)qC(=0)NHalquila, -(CH2)qC(=0)N(alquil)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarila, -(CH2)qC(=0)NHarila, -(CH2)qC(=0)NHaralquila, -(CH2)qC(=0)NHcieloalquila, -(CH2)qS02alquila, -(CH2)qS02alquilarila, -(CH2)qS02arila, -(CH2)qS02aralquila,(CH2)qS02cicloalquila, -(CH2)qNHS02alquila, -(CH2)qNHS02alquilarila, -(CH2)qNHS02arila, -(CH2)qNHS02aralquila, -(CH2)qNHS02cieloalquila, -(CH2)qSO2NHaIquiIa, -(CH2)qSO2NHaIquiIariIa, -(CH2)qSO2NHariIa, -(CH2)qSO2NHaraIquiIa, -(CH2)qSo2NHcicIoaIquiIa, heterociclenila, heterocicli-la, e heteroarila;m é O a 4;η é O a 4;cada q pode ser igual ou diferente, cada qual sendo independen-temente selecionado de O a 5; eré 1 a 4;com a condição de que não existam duas ligações duplas adja-centes em qualquer anel, e que quando um nitrogênio for substituído pordois grupos alquila, os referidos dois grupos alquila podem ser opcionalmen-te ligados uns aos outros para formar um anel.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Gé um anel não-substituído ou substituído selecionado do grupo consistindoem diidroimidazol, pirrol, diidropirrol, imidazol, diidrooxazol, oxazol, diidroo-xadiazol, oxadiazol, diidrotiazol, tiazol, diidrotiadiazol, tiadiazol, triazol e te-trazol.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é N ou NO.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que G é sele-cionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 109</formula>em que — é uma ligação simples ou ligação dupla, R8 e R9 são substituin-tes opcionais, e dois substituintes de R9 independentes podem ser substituí-dos no mesmo carbono de anel quando a valência assim permitir.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que<formula>formula see original document page 109</formula>é representado por<formula>formula see original document page 109</formula>

6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que<formula>formula see original document page 110</formula>é representado por<formula>formula see original document page 110</formula>

7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que<formula>formula see original document page 110</formula>é representado por<formula>formula see original document page 110</formula>

8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que<formula>formula see original document page 110</formula>é representado por<formula>formula see original document page 110</formula>

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, haloalquila, hidroxialquila, ha-logênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 éselecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropila, -F1 -Cl,-OCH3, -OCF3 e -CF3.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éselecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio, ciano, hidróxi,hidroxialquila, e CF3.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 éselecionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, halogênio, hi-droxialquila, -CN1 -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquila, e -NR30C(=O)alquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R6 éselecionado do grupo consistindo em H, -NH2, -CH3, ciclopropila, -CN e -F.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 éselecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, arilalquila, cicloa-qluila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R30)2, -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, e -(CH2)qSO2NHR30.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que as por-ções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemen-te selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloaqluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -<CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -N(H)R30, -N(R30)2, -N(H)S(O2)R31, -N(H)C(=0)NH(R30), -OR30 -SO2(R31)1 -SO2N(H)R30 e -SO2N(R30)2.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que as por-ções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemen-te selecionada do grupo consistindo em H, ciclopropila, -CF3, -CH3, -CH2OH,-CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -C(=0)0CH2CH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHSO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH2CH20H, -CH2N(H)C(=0)CF3, -C(=0)N(H)-ciclopropila, -C(=0)N(H)CH2CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3, -N(H)CH(CH3)2,-N(H)CH2CH2CH3, -N(H)ciclopropila, -N(H)CH2C(=0)0CH3,N(H)CH2CH2OH, -N(H)CH2CH2NH2, -N(H)CH2CH2NHSO2CH3,N(H)CH2CH2SO2CH3, -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)NH2, -OCH3,=S e =0.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que As por-ções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemen-te selecionada do grupo consistindo em H, -CF3, -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -NH2, -NHCH3, -N(H)CH2CH3, -N(H)CH(CH3)2, -N(H)CH2CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)0CH3, e -N(H)CH2CH2OH.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 éselecionado do grupo consistindo em H, alquila, aralquila, hidroxila, e hidro-xialquila, ou em que dois R10 tomados juntamente com o átomo de carbonoao qual ambos são ligados formam >C=0.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R10 éselecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3 e -CH2CH2CH3, ou emque dois R10 tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual ambossão ligados formam >C=0, e m é 0 - 2.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 éselecionado do grupo consistindo em H, alquila, e hidroxialquila, em que doisR11 tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual ambos são liga-dos formam >C=0.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R11 é HOu-CH3.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R12 éselecionado do grupo c©nsistindo em H, CN1 -C(=O)N(R30)2e alquila.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R12 éselecionado do grupo ccnsistindo em H, -CH3, CN e -CH2CH3.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os áto-mos de anel do anel D são independentemente C ou N e em que anel D ésubstituído por 0-4 Porções R20.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Dé um anel arila, heteroarila, heterociclenila ou heterociclila de 5 a 6 membrose substituído por 0-4 Porções R20.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que as por-ções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independente-mente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alquilarila, alquinila,alcóxi, alquilamino, alquilheteroarila, alquilsulfinila, alcoxicarbonila, aminoal-quila, amidinila, aralquila, aralcóxi, arila, arilóxi, ciano, cicloalquila, cicloal-quenila, halogênio, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, hidro-xialquila, triflurometila, trifluorometóxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31l -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31,N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2; -N(R30)SO2(R31)iN(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31)1 -OSO2(R31)1 e -OSi(R30)3.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que as por-ções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independente-mente selecionada do grupo consistindo em H1 alquila, amino, halogênio,CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31,-C(=0)R30, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C<=O)N(R30)2, -OR301 -OC(=O)N(R30)2, e -OSO2(R31)f

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que duasporções R20 são ligadas juntamente para formar um anel arila, cicloalquila,heterociclenila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros em queo referido anel de arila, cicloalquila, heterociclenila, heterociclila, e heteroari-la de cinco ou seis membros é fundido ao anel Deo anel fundido é opcio-nalmente substituído com O a 4 pPorções R21.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que as por-ções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independente-mente selecionada do grupo consistindo em H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br1 -C(=NOH)NH2i -OCH2CH2S(O2)CH3,-C(=0)NH2,<formula>formula see original document page 113</formula>

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é se-lecionado do grupo consistindo em: -(CHR13)r -, -(CR13R13)r -, -C(=0)- e -CHR13C(=0)-.

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é se-lecionado do grupo consistindo em: -CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- e -CH(C02alquil)-.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 0-2.

33. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 0-2.

34. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que q é 1 ou-2.

35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que r é 1 ou 2.

36. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 0-2;η é 0-2; q é 1 ou 2; e r é 1 ou 2.

37. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é Ν, oanel G é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 114</formula>em que-------é uma ligação simples ou uma ligação dupla, R8 e R9 sãosubstituintes opcionais, e dois substituintes de R9 independentes podem sersubstituídos no mesmo carbono de anel quando a valência assim permitir;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, haloalquila,hidroxialquila, halogênio, -N(R30)2i -OR30 e -CF3;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,ciano, hidróxi, hidroxialquila, e CF3;R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,hidroxialquila, -CN1 -N(R30)2, -OR30 -N=CH-alquila, e -NR30C(=O)alquila;R8 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,arilalquila, cicloaqluila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R30)2l -(CH2)qC(=0)NHR3°, -(CH2)qSO2R31l -(CH2)qNR30SO2R31l e -(CH2)qSO2NHR30;as porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H1 alquila, cicloa-qluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31l -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H) C(=0)NH(R30), -OR30 -SO2(R31)1 e -SO2N(H)R30;R10 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, aralquila,hidroxialquila, e carbonila;R11 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, hidroxial-quila, e carbonila;R12 é selecionado do grupo consistindo em H1 CN1 -C(=O)N(R30)2e alquila;o anel D é um anel de arila, heteroarila, heterociclenila ou hete-rociclila de 5 a 6 membros e substituído por 0-4 porções R20;as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, amino,halogênio, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31l -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31l -(CH2)qNR30SO2R31l -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2,N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2,Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- e -CH(C02alquil)-;m é 0-2;η é 0-2;q é 1 ou 2; er é 1 ou 2.ch3, e -0S02(R31);

38. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que<formula>formula see original document page 116</formula>é representado por<formula>formula see original document page 116</formula>é representado por<formula>formula see original document page 116</formula>

39. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-<table>table see original document page 116</column></row><table>ou um éster, solvato ou sal íarmaceuticamente aceitável deste, em que:as porções R8 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, alqueni-la, alquilarila, arilalquila, cicloaqluila, arila, heteroarila, heterociclenila, hete-rociclila, -(CH2)pOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, ou (CH2)qSO2NHR31;as porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, arilaqui-la, alquiarila, cicloalquila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H)C(=0)NH(R30),-OR30 -SO2(R31)1 =0, =S, e -SO2N(H)R30;L é CH ou N;-------na Fórmula 4 é uma ligação simples ou uma ligação dupla;em, p, R10, R11, R20 e Y são como definidos como definido na rei-vindicação 1.

40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, haloal-quila, hidroxialquila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3.

41. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogê-nio,-N(R30)2,-OR30 e-NR1C(=0)alquila.

42. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, as porções R9 são iguais ou diferentes, cada qual sendo inde-pendentemente selecionada do grupo consistindo em H, ciclopropila, -CF3, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -C(=0)0CH2CH3i -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHSO2CH3,CH2CH2SO2CH3, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH2CH20H, -CH2N(H)C(=0)CF3, -C(=0)N(H)-ciclopropila, -C(=0)N(H)CH2CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3, -N(H)CH(CH3)2, -N(H)CH2CH2CH3, -N(H)CH2C(=0)0CH3, -N(H)CH2CH2OH, -N(H)CH2CH2NH2, -N(H)CH2CH2NHSO2CH3,N(H)CH2CH2SO2CH3, -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3, -N(H)CH2C(^O)NH2i e -OCH3.

43. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, aralqui-la, ou hidroxialquila, ou em que dois R10 tomados juntamente com o átomode carbono ao qual ambos são ligados é >C=0.

44. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qualsendo independentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila,amino, halogênio, CN1 CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2,N(R30)C(=O)N(R30)2i -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -OSO2(R31)1<formula>formula see original document page 118</formula>

45. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qualsendo independentemente selecionada do grupo consistindo em H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=0)NH2,<formula>formula see original document page 118</formula>]

46. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, L é CH.

47. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, L é N.

48. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7, Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -C(=0)-, -CH(CH2OH)- e -CH(C02alquil)-.

49. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que nasFórmulas 2-7:R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, haloalquila,hidroxialquila, halogênio, -N(R30)2, -OR30 e -CF3;R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halogênio,-N(R30)2, -OR301 e -NR1C(=0)alquila;as porções R9 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, cicloa-qluila, -C(=0)N(H)R30, -C(=0)alquila, -N(H)R30, -N(H)S(O2)R31, -N(H)C(=0)NH(R30), -OR30-SO2(R31)1 e -SO2N(H)R30;R10 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, aralquila,ou hidroxialquila, ou em que dois R10 tomados juntamente com os átomos decarbono aos quais ambos são ligados é >C=0;as porções R20 podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em H, alquila, amino,halogênio, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNR30SO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)0R3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2,N(R30)C(=O)N(R30)2i -OR30, -OC(=O)N(R30)2i e -OSO2(R31)1Y é selecionado do grupo consistindo em: -CH2-, -C(=0)-,-CH(CH2OH)-e-CH(C02alquil)-;m é 0-2;q é 1 ou 2; er é 1 ou 2.

50. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em:<formula>formula see original document page 120</formula><formula>formula see original document page 121</formula>ou um solvato, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

51. Composto da fórmula:<formula>formula see original document page 121</formula>ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

52. Composto selecionado do grupo consistindo em :<formula>formula see original document page 121</formula>ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 39, e 50-52, em forma purificada.

54. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50-52, ouum éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinaçãocom pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 54,também compreendendo pelo menos um agente, fármaco, medicamento,anticorpo e/ou inibidor adicional para o tratamento de uma doença mediadapor receptor de quimiocina de CXCR3.

56. Método de tratamento de uma doença mediada por receptorde quimiocina de CXCR3 em um paciente em necessidade de tal tratamentocompreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicâções 1, 39, e 50-52, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamenteaceitável deste.

57. Método de acordo com a reivindicação 56, também compre-endendo administrar concorrentemente ou seqüencialmente pelo menos umagente, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor adicional para o tra-tamento de uma doença mediada por receptor de quimiocina de CXCR3, emcombinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

58. Método de acordo com a reivindicação 56, em que o com-posto liga-se a um receptor de CXCR3.

59. Método de acordo com a reivindicação 56, também compre-endendo administrar concorrentemente ou seqüencialmente pelo menos ummedicamento selecionado do grupo consistindo em: fármacos anti-reumáticos modificadores de doença; fármacos antiinflamatórios não este-roidais; inibidores seletivos de COX-2; Inibidores de COX-1; imunossupres-sores; esteróides; inibidores de PDE IV, compostos anti-TNF-α, inibidores deTNF-alfa-convertase, inibidores de citocina, inibidores de MMP1 glicorticói-des, corticoesteróides, inibidores de quimiocina, inibidores seletivos de CB2,inibidores de p38, modificadores de resposta biológica; terapêuticos e agen-tes antiinflamatórios.

60. Método de acordo com a reivindicação 56, em que a doençaé uma doença inflamatória ou imune.

61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que uma do-ença inflamatória ou imune é selecionada do grupo consistindo em doençaneurodegenerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, artritereumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reumatóidejuvenil, ateroesclerose, vasculite, doença cardíaca crônica, isquemia cere-brovascular, encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépse, sarcoidose, pso-ríase, eczema, urticária, diabetes tipo I, asma, conjuntivite, inflamação oftál-mica, otite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, der-matite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, Doença de Crohn,Síndrome de Behcet, fibrose pulmonar, endometriose, gota, câncer, caque-xia, uma infecção viral, uma infecção bacteriana, uma condição de transplan-te de órgão, uma condição de transplante de pele, e uma doença de enxertoversus hospedeiro.

62. Método de inibição ou bloqueio de quimiotaxia mediada porcélula T em um paciente em necessidade de tal tratamento o método com-preendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi-caz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1, 39, e 50-52, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamenteaceitável deste.

63. Método de tratamento de doença inflamatória do intestino emum paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrarao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50-52,ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

64. Método de acordo com a reivindicação 63, também compre-endendo administrar concorrentemente ou seqüencialmente pelo menos umcomposto selecionado do grupo consistindo em: sulfasalazina, ácido 5-aminossalicílico, sulfapiridina, compostos anti-TNF, compostos anti-IL-12,corticoesteróides, glicorticóides, terapias direcionadas por receptor de célulaT, imunossupressores, metotrexato, azatioprina, e 6-mercaptopurinas.

65. Método de tratamento de ou prevenção de rejeição ao enxer-to em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo admi-nistrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e- 50-52, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

66. Método de acordo com a reivindicação 65, também compre-endendo administrar concorrentemente ou seqüencialmente pelo menos umcomposto selecionado do grupo consistindo em: ciclosporina e A, FK-506,FTY720, beta-interferon, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopri-na, ciclofosfamida e uma globina anti-linfócito.

67. Método de tratamento de esclerose múltipla em um pacienteem necessidade de tal tratamento o método compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50-52,ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste concorrente-mente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um composto selecionadodo grupo consistindo em: beta-interferon, acetato de glatiramer, glicorticói-des, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inibidores de VLA-4, FTY720,compostos anti-IL-12, fumaratos e Inibidores seletivos de CB2 .

68. Método de tratamento de esclerose múltipla em um pacienteem necessidade de tal tratamento o método compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: a) pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50-52,ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste concorrente-mente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um composto selecionadodo grupo consistindo em: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazi-na, corticoesteróides, β-metasona, β-interferon, acetato de glatiramer, pred-nisona, etanercept, e infliximab.

69. Método de tratamento de artrite reumatóide em um pacienteem necessidade de tal tratamento o método compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50-52,ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste concorrente-mente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um composto selecionadodo grupo consistindo em: agentes antiinflamatórios não esteroidais, inibido-res de COX-2, inibidores de COX-1, imunossupressores, ciclosporina e, me-totrexato, esteróides, inibidores de PDE IV, compostos anti-TNF-α, inibidoresde MMP, corticoesteróides, glicorticóides, inibidores de quimiocina, inibido-res seletivos de CB2, inibidores de caspase (ICE) e outras classe de com-postos indicados para o tratamento de artrite reumatóide.

70. Método de tratamento de artrite reumatóide em um pacienteem necessidade de tal tratamento o método compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz <Je: (a) pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50--52, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste concor-rentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos uma terapia marcadapor célula B selecionada do grupo consistindo em rituximab, CLTA4-lg, eanticorpos anti-IL-6R.

71. Método de tratamento de psoríase em um paciente em ne-cessidade de tal tratamento o método compreendendo administrar ao paci-ente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: a) pelo menos um com-posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 39, e 50-52, ouum éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste concorrentemen-te ou seqüencialmente com (b) pelo menos um composto selecionado dogrupo consistindo em: imunossupressores, ciclosporinas, metotrexato, este-róides, corticoesteróides, compostos anti-TNF-α, compostos anti-IL, compos-tos anti-IL-23, compostos de vitaminas AeDe fumaratos.

72. Método de tratamento de inflamação oftálmico ou colírio emum paciente em necessidade de tal tratamento o método compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: a) pelomenos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1,-39, e 50-52, ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável desteconcorrentemente ou seqüencialmente com (b) pelo menos um compostoselecionado do grupo consistindo em: imunossupressores, ciclosporinas,metotrexato, FK506, esteróides, corticoesteróides, e compostos anti-TNF-a.

73. Método de acordo com a reivindicação 61, também compre-endendo administrar ao paciente concorrentemente ou seqüencialmente pe-lo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo em: fármacosanti-reumáticos modificadores de doença; fármacos antiinflamatórios nãoestereoidais; Inibidores seletivos de COX-2; iibidores de COX-1; imunossu-pressores; esteróides; inibidores de PDE IV, compostos anti-TNF-α, inibido-res de TNF-alfa-convertase, inibidores de citocina, inibidores de MMP1 corti-coesteróides, glicorticóides, inibidores de quimiocina, inibidores seletivos deCB2, inibidores de p38, modificadores de resposta biológica; terapêuticos eagentes antiinflamatórios.