BRPI0709107A2

BRPI0709107A2 - processo para o preparados de 3,4-di-substituìdas-tiazolidin-2-onas

Info

Publication number: BRPI0709107A2
Application number: BRPI0709107-9A
Authority: BR
Inventors: Jonathan B Decamp; Paul S Watson; Jin She
Original assignee: Inspire Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2011-06-28
Also published as: WO2007109786A3; US7414137B2; US7947850B2; WO2007109786A2; KR20080106275A; EP1996192A4; CA2644303A1; EP1996192A2; AU2007227368A1; JP2009531328A; US20080287683A1; RU2008141892A; MX2008011935A; US20070225504A1

Abstract

PROCESSO PARA O PREPARO DE 3,4-DI-SUBSTITUìDAS-TIAZOLIDIN-2-ONAS. A presente invenção é direcionada a processos sintéticos de alto rendimento práticos para o preparo de 3,4-di-substituídas-tiazoiidin-2-onas, o que não compromete a integridade estereoquímica absoluta dos compostos. A presente invenção é também direcionada a novos compostos de 3,4-di-substituídas-tiazolid in-2-onas. Os com postos preparados pela presente invenção são úteis na síntese e produção de compostos (tal como latrunculinas e/ou seus análogos) para tratar de doenças ou condições associadas com a inibição da polimerização da actina.

Description

"PROCESSO PARA O PREPARO DE 3.4-DI-SUBSTITUÍDAS-TIAZOLIDIN-2-ONAS"

Campo Técnico

A presente invenção refere-se geralmente à síntese de 3,4-di-substituídas-tiazolidin-2-onas tal como metóxi-metil-amida de ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico e intermediários das mesmas. Os compostos preparados pela presente invençãosão úteis na síntese e produção de compostos para tratar de doenças ou condiçõesassociadas com a inibição da polimerização da actina.

Histórico da Invenção

O glaucoma é uma doença oftalmológica que leva à deficiência visual irreversível.

Ele é a quarta causa mais comum de cegueira e a segunda causa mais comum de perdavisual nos Estados Unidos, e a causa mais comum de perda visual irreversível dentre Afro-Americanos. Geralmente falando, a doença é caracterizada por uma neuropatia progressivacausada pelo menos em parte por efeitos prejudiciais resultantes de pressão intra-ocularaumentada no nervo óptico. Em indivíduos normais, pressões intra-oculares variam de 12 a20 mm Hg, com uma média de aproximadamente 16 mm Hg. Todavia, em indivíduos quesofrem de glaucoma, as pressões intra-oculares geralmente sobem acima de 25 a 30 mmHg e podem algumas vezes chegar a 70 mm Hg. De forma importante, a perda de visãopode resultar de pressões intra-oculares apenas levemente acima ou mesmo dentro da faixaèstatisticamente normal, em olhos que são de modo não usual sensíveis à pressão, duranteum período de anos. Além disso, pressões extremamente altas (por exemplo, 70 mm Hg)podem causar cegueira dentro de apenas poucos dias.

Os tratamentos típicos para glaucoma compreendem diversas abordagensfarmacêuticas para se reduzir a pressão intra-ocular (IOP) a níveis normais. Os betabloqueadores e inibidores de anidrase carbônica apenas reduzem a produção de humoraquoso, que é necessário para nutrir as lentes avascularese as células endoteliais corneais,e o efeito das prostaglandinas é na via fluxo uveoscleralque apenas contribui para 10% dafacilidade total. Há atualmente nos agentes terapêuticos comercialmente aprovados queagem diretamente sobre a malha trabecular, o local de resistência aumentada ao fluxo dehumor aquoso e assim responsável pela elevada IOP. Portanto, persiste uma necessidademédica para melhores redutores de medicamentos IOP que alvejam essa estrutura. Agentesfarmacológicos que alvejam a malha trabecular podem proporcionar alívio a númerossignificativos de pacientes que não respondem adequadamente aos atuais medicamentosredutores da IOP e/ou não podem tolerar os efeitos colaterais associadas com essesagentes. Há uma necessidade para compostos ativos citoesqueléticos eficazes e de custoprático para tratar o glaucoma, para modular a cicatrização após trabeculetomia, e paratratar outras doenças ou distúrbios que são afetados pela integridade do citoesqueleto deactina.

As patentes US 6.586.425, 6.110.912 e 5.798.380 divulgam um método para otratamento de glaucoma se usar compostos que afetam a integridade do filamento de actinado olho para melhorar o fluxo de humor aquoso. Essas patentes também divulgamespecificamente inibidores de quinase e diversos produtos naturais (latrunculina A,latrunculina B1 swinholide A e jasplakinolide), que causa uma perturbação do citoesqueletode actina na malha trabecular ou a modulação de suas interações com a membranasubjacente. A perturbação do citoesqueleto e as adesões associadas reduzem a resistênciada malha trabecular para a fluidez do fluxo e assim reduzem a pressão intra-ocular.

As latrunculinas naturais, macrólidos ativos citoesqueléticos colhidos e isolados deesponjas marinhas tal como Latrunculia magnified, Negombata magnified, e Spongiamycofijiensis, e de nudibrânquios, por exemplo, Chromodoris lochi, são difíceis de se obterem grandes quantidades. Análogos naturais de Latrunculina e derivados apenas podem serpreparados atualmente se usar sínteses longas, de baixo rendimento e pouco práticas (A.B.Smith Ill et al., J. Am. Chem. Soe. 1992, 114, 2995-3007; J.D. White e M. Kawasaki, J. Org.Chem. 1992, 57, 5292-5300; A. Fürstner et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5358-5360).Em adição, muitas vezes a síntese de intermediários chaves, tal como 3,4-di-substituídas-tiazolidin-2-onas, não abordam adequadamente (1) o uso de reagentes potencialmenteletais, (2) o nível de racemização do intermediário final, e (3) os fracos rendimentos de cadaetapa independente assim como o processo como um todo (veja as referências acima assimcomo M.E.F. Braibante, et al. Synthesis, 1999, No. 6, 943-946; J.D. Park, et al., J. Med.Chem. 2002, 45, 911-918; A. Fürstner, PNAS1 2005, vol. 102, No. 23, 8103-8108).

Há uma necessidade para procedimentos sintéticos simples e práticos parapreparar intermediários para a produção de novos compostos ativos citoesqueléticos talcomo latrunculinas e/ou seus análogos.

Resumo da Invenção

A presente invenção é direcionada a processos sintéticos práticos de altorendimento que não comprometem a integridade estereoquímica absoluta de 3,4-di-substituídas-tiazolidin-2-onas (Fórmula I) e evitam o uso de agentes de alquilação instáveis.

Os processos incluem a seguinte seqüência:

(a) uma reação de formação de anel tioaminal seguida por uma reação de aberturaredutiva de anel para fornecer um composto de Fórmula II;

<formula>formula see original document page 3</formula>(b) formação de anel e síntese de amida para fornecer um composto de Fórmula V;

<formula>formula see original document page 4</formula>Fórmula V

(c) Adição de um reagente organometálico a um composto de Fórmula V parafornecer um composto de Fórmula I,

<formula>formula see original document page 4</formula>Formula I

onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila;

A é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, -CO2H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO, ou CN, com ou sem substituição;

R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ou

R-i e R2 são ligados para formar um anel;

R3 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, -CH2PXR8R9, ou -CH=PR10RnRi2· com ou sem substituição;

R4 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;

R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila ou Si(R6)S1 com ou sem substituição;

R6 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou OR7, com ou sem substituição;

R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;

X é O, S, ou inexistente;

R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição;

R10, R11 e R12 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; e

η é um número inteiro de 1 a 5,

Os processos da presente invenção podem ser usados para preparar compostos degeral Fórmula I, II, e V. Tais compostos são úteis como produtos finais ou podem ser usadoscomo intermediários e ser ainda modificados para preparar outros produtos desejados. Porexemplo, tais compostos são úteis como intermediários para a produção de novoscompostos ativos citoesqueléticos tais como Iatrunculinas e/ou seus análogos.

Os compostos de Fórmula I e V têm uma fração tiazolidin-2-ona que é a mesmaestrutura química essencial de Iatrunculinas e/ou seus análogos. As Iatrunculinas e/ou seusanálogos podem ser produzidos diretamente dos compostos de Fórmula I ou V, separadosdos mesmos por um pequeno número de intermediários todos contendo um tiazolidin-2-onacomo o mesmo elemento estrutural essencial.

A presente invenção é também direcionada a novos compostos de Fórmula I e V.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

Quando presente, a menos que especificado de outra forma, os seguintes termossão geralmente definido como, mas não são limitados a, os seguintes:

"Alquila" se refere aos grupos de 1 a 25 átomos de carbono, tanto de cadeia linearcomo ramificada, preferível mente de 1 a 12 átomos de carbono, e mais preferivelmente de 1a 6 átomos de carbono, com insaturação (alquenila, e alquinila) ou sem insaturação, eopcionalmente substituída.

"Alcóxi" se refere ao grupo alquila-O- onde o grupo alquila é como definido acimaincluindo grupo alquilas opcionalmente substituídos como também definido acima.

"Arila" se refere a um grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono,com ou sem substituição, que tem um anel único (por exemplo, fenila) ou anéis múltiploscondensados (por exemplo, naftila ou antrila). As arilas preferidas incluem fenila, naftila esimilares.

"Arilóxi" se refere ao grupo aril-O- onde o grupo arila é como definido acimaincluindo grupos arila opcionalmente substituídos como também definido acima.

"Arilalquila" se refere aos grupos aril-alquila- que preferivelmente têm de 1 a 8átomos de carbono inclusive na fração alquila e de 6 a 10 átomos de carbono inclusive nafração arila. A porção alquila de um grupo aralquila pode incluir uma ou mais posições deinsaturação tal como uma ligação dupla ou uma ligação tripla na cadeia quando a cadeiainclui dois ou mais átomos de carbono; a porção alquila de um grupo aralquila também podeincluir um ou mais substituintes; a porção arila de um grupo aralquila pode ser uma fraçãomonocíclica ou policíclica de 3 a 8 carbonos, inclusive por anel na porção arila, maispreferivelmente de 4 a 6 carbonos, inclusive por anel, e mais preferivelmente de 5 a 65 carbonos, inclusive por anel; a porção arila de um grupo aralquila pode também carregar umou mais substituintes. Tais grupos arilalquila são exemplificados por benzila, fenetila esimilares.

"Cicloalquila" se refere aos grupos alquila cíclica de 3 a 12 átomos de carbonoinclusive que tem um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados, com ou seminsaturação, com ou sem substituição. Tais grupos cicloalquila incluem, para fins deexemplo, estruturas anelares únicas tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila,1-metil ciclopropila, 2- metilciclopentila, 2-metilciclooctila, e similares, ou estruturas anelaresmúltiplas tal como adamantila, e similares.

"Cicloalquilalquila" se refere aos grupos cicloalquil-alquila- preferivelmente que tem de 1 a 6 átomos de carbono inclusive na fração alquila e de 3 a 10 átomos de carbonoinclusive na fração cicloalquila. Tais grupos cicloalquilalquila são exemplificados porciclopropilmetila, cicloexiletila e similares.

"Cicloalcóxi" se refere ao grupo cicloalquil-O- onde o grupo cicloalquila é comodefinido acima incluindo grupos cicloalquila opcionalmente substituídos como tambémdefinido acima. Grupos heteroaralquila são de 1 a 8 carbonos, inclusive na porção alquila,são mais preferivelmente de 1 a 6 carbonos, inclusive na porção alquila, e maispreferivelmente são de 1 a 4 carbonos, inclusive na porção alquila; como incluído nadefinição de alquila acima, a porção alquila de um grupo heteroaralquila pode incluir uma oumais posições de insaturação tal como um ligação dupla ou uma ligação tripla na cadeia quando a cadeia inclui dois ou mais átomos de carbono; a porção alquila de um grupoheteroaralquila pode também incluir um ou mais heteroátomos e/ou substituintes; a porçãoheteroarila de um grupo heteroaralquila pode ser uma fração monocíclica ou policíclica de 3a 8 carbonos, inclusive por anel na porção heteroarila e contendo de 1 a 4 heteroátomos,inclusive por anel, mais preferivelmente de 4 a 6 carbonos, inclusive por anel, e maispreferivelmente 5 a 6 carbonos, inclusive por anel; a heteroarila porção de um grupoheteroaralquila pode também carregar um ou mais substituintes.

Os grupos heteroarila são tanto monocíclicos ou policíclicos, contêm de 1 a 4heteroátomos por anel. Os grupos heteroarila podem também carregar substituintes.

Heterociclo se refere a um anel heterocíclico monocíclico estável de 5 a 6 membrosque é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático), e que consiste emátomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos cada independentemente selecionado a partirdo grupo que consiste em N, O e S. Os heteroátomos nitrogênio e enxofre sãoopcionalmente oxidados. O heteroanel cíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente emqualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéisheterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos no carbono ou em um átomo denitrogênio se o composto resultante for estável. Prefere-se que quando o número total deátomos S e O no heterociclo exceda 1, então esses heteroátomos não são adjacentes umao outro. Prefere-se que o número total de átomos S e O no heterociclo não seja mais doque 1.

Exemplos de heterociclos incluem , mas não são limitados a, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, 4-piperidonila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H.6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, isoxazolila, morfolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila,piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila,pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridila, pirimidinila,pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, tetraidrofuranoila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila,1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tienila, tienotiazolila,tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1 ,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, e 1,3,4-triazolila. Preferidas heterociclos incluem, mas não são limitados a,piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, e oxazolidinila. Também incluídoestão compostos de anel fundido e spiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.

"(Heterociclo)óxi" se refere ao grupo heterociclo-O- onde o grupo heterociclo écomo definido acima incluindo grupos heterociclos opcionalmente substituídos.

As posições ocupadas por hidrogênio nos grupos acima ainda podem sersubstituídas com substituintes exemplificados por, mas não limitado a, hidróxi, oxo, nitro,metóxi, etóxi, alcóxi, substituída alcóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, metil, etila, propila, butila,alquila, alquila substituída, tio, tioalquila, acila, carboxila, alcoxicarbonila, carboxamido,carboxamido substituída, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquilsulfonilamino, sulfonamido,sulfonamida substituída, ciano, amina, amina substituída, acilamino, trifluormetila,trifluormetóxi, fenila, arila, arila substituída, piridila, imidazolila, heteroarila, substituídaheteroarila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloalquila, substituídacicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, morfolino, e heterociclo; e preferidas heteroátomos sãooxigênio, nitrogênio, e enxofre. Entende-se que onde existirem valências abertas nessessubstituintes elas pode ser ainda substituídas com grupos alquila, cicloalquila, arila,heteroarila, e/ou heterociclo, e onde tais múltiplas valências abertas existirem, esses grupospodem ser ligados para formar um anel, tanto por formação direta de uma ligação ou porformação de ligações a um novo heteroátomo, preferivelmente oxigênio, nitrogênio, ouenxofre. Entende-se ainda que as substituições acima podem ser feitas desde que asubstituição do hidrogênio com o substituinte não introduza inaceitável instabilidade àsmoléculas da presente invenção, e seja de outro modo quimicamente razoável.

Os diasteroisômeros são estereoisômeros (isômeros de constituição idêntica masque diferem na arquitetura tridimensional), que não têm uma relação de imagem especularuns com os outros. Os enantiômeros são estereoisômeros que são imagens especularesuns dos outros e não sobreponíveis.

Um agente de carbonilação é um reagente que é capaz de transferir uma carbonilaa um composto.

Um agente redutor é um reagente em uma reação de óxi-redução que reduz outrasespécies por doação de elétrons ou hidrogênio. Um reagente organometálico é um reagenteque contém um grupo orgânico ligado a um metal através de um ligação direta sigma ou pi.

Contra-íon metálico se refere a um íon ou complexo positivamente carregado, queserve como um parceiro de pareamento para a carga negativa do nucleófilo. Exemplos decontra-íons metálicos adequados incluem, mas não são limitados a positivamentecarregados íons ou complexos de lítio, sódio, potássio; cobre e quaisquer sais dos mesmos,tal como cloreto, brometo ou iodeto; magnésio e quaisquer sais dos mesmos, tal comocloreto, brometo ou iodeto; zinco e quaisquer sais dos mesmos, tal como cloreto oubrometo; cério e quaisquer sais dos mesmos, tal como cloreto ou brometo; e cálcio equaisquer sais dos mesmos, tal como cloreto ou brometo. Exemplos de íons ou complexospositivamente carregados incluem Li+, Na+, K+, MgCI+, MgBr+, Mgl+, ZnCI+, ZnBr+, CaCI+,CaBr+, CuBr+, e CuCI+.

Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem diversos polimorofos assimcomo a forma amorfa de diferentes sais derivados de adições ácidas ou básicas. Os sais deadição ácida podem ser formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplosilustrativos, mas não restritivos, de tais ácidos incluem clorídrico, bromídrico, sulfúrico,fosfórico, cítrico, acético, propiônico, benzóico, naftóico, oxálico, succínico, maleico, málico,adípico, lático, tartárico, salicílico, metanosulfônico, 2-hidroxietanosulfônico,toluenosulfônico, benzenosulfônico, camforsulfônico, e etanosulfônico ácidos. Os sais deadição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com contra-íons metálicosou orgânicos e incluem, mas não são limitados a, sais de metais alcalinos tal como sódio oupotássio; sais de metais alcalino-terrosos tais como magnésio ou cálcio; e sais de amônio outetralquilamônio, ou seja, NX/ (onde X é C1-4).

Solvatos são complexos de adição em que um composto é combinado com umcosolvente farmaceuticamente aceitável em certa proporção fixa. Os cosolventes incluem,mas não são limitados a, água, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol,isobutanol, terc-butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, acetato de etila, benzeno,tolueno, xileno(s), etileno glicol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilformamida, N,N-dimetilformamida, N-metilacetamida, piridina, dioxano, e dietil éter. Hidratos são solvatos emque a cosolvente é água. Deve ser entendido que a definição do composto da presenteinvenção abrange todos os possíveis hidratos e solvatos, em qualquer proporção.

Formas de sais aceitáveis são geralmente preparadas pela reação de uma base ouácido livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do desejado ácido oubase inorgânicos ou orgânicos formadores de sal em um solvente adequado ou diversascombinações de solventes.

Um composto estável deve indicar um composto que é suficientemente robustopara sobreviver ao isolamento a um grau de pureza útil de uma mistura reacional.

Os inventores descobriram diversos novos processos para o preparo de umcomposto de fórmulas gerais I, II, e V, que podem ser um produto final ou podem ser usadoscomo intermediários e ainda modificados a outros produtos desejados.

Processo para o Preparo de um Composto de Fórmula Il

A presente invenção é direcionada a um processo para o preparo de um compostode Fórmula Il1

<formula>formula see original document page 9</formula>

Fórmula Il

que compreende a etapa de se reagir um composto de Fórmula Ill com um agenteredutor para formar um composto de Fórmula II;

<formula>formula see original document page 9</formula>

Fórmula Il

A é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, -CO2H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO, ou CN1 com ou sem substituição;

R5 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou Si(R6)3, com ou sem substituição;

R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição; e

η é um número inteiro de 1 a 5 (1, 2, 3, 4, ou 5).

Preparo de Solução C: Um composto de fórmula (III) e um sistema solventeadequado são carregados a um tubo. A ordem de adição pode ser compelida porconveniência, ou por outras edições de processos familiares por alguém versado na técnica.Enquanto a reação pode ser conduzida em diversos solventes: tetracloreto de carbono,clorofórmio, diclorometano, 1,1-dicloroetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, água,metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, furano, dietil éter, etilenoglicol dimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietiléter, Metileno glicol diisopropil éter, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida(DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida,acetonitrila (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrila, sulfolano, Ν,Ν-dimetilpropionamida, ehexametilfosforamida; os solventes preferidos são água, metanol e etanol. O solvente maispreferido sendo água. A pasta da fórmula (III) inicial no solvente apropriado épreferivelmente com pH ajustado, para permitir a completa solubilização, pela adição deuma base. Bases típicas são soluções de sais de carbonatos de sódio, lítio, e potássio; saisde bicarbonatos de sódio, lítio, e potássio; e sais de hidróxidos de sódio, lítio e potássio.Uma base preferida é carbonato de potássio.

Preparo de Solução D: Um reagente redutor apropriado é carregado ao tuboreacional. Um agente redutor é um reagente em uma reação de óxi-redução que reduzoutras espécies por doação de elétrons ou hidrogênio. Agentes redutores apropriadosincluem, mas não são limitados a hidrogênio, alquilboranos e complexos de alquilborano,lítio boroidreto, boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de lítio,trietilboroidreto de lítio, trietilboroidreto de sódio, tri-sec-butilboroidreto de lítio, tri-sec-butilboroidreto de potássio, hidreto de lítio alumínio, alano, hidreto de di-iso-butilalumínio,trifenilboroidreto de potássio, cianoboroidreto de sódio, trimetilsilano, e reagentes redutoresde transferência. Reagentes redutores preferidos são boroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e trimetilsilano. Um agente redutormais preferido é boroidreto de sódio porque ele é mais eficiente no custo. A quantidade deagente redutor é tipicamente baseada nos equivalentes molares de fórmula (III), e épreferivelmente de 1,0-5,0 equivalentes molares. Em seguida à carga do agente redutor,uma solução aquosa de base é acrescentada. As soluções típicas são carbonato de sódio,lítio, e potássio; bicarbonato de sódio, lítio, e potássio; e hidróxido de sódio, lítio e potássio,com hidróxido de sódio a 1,0 M sendo preferidas. Ambas as soluções podem seracrescentadas às outras, todavia prefere-se que a Solução C seja então acrescentada àSolução D. A formação de um composto de fórmula (II) é preferivelmente feita entre -20 a50°C. A reação pode ser monitorada por HPLC. Dependendo dos solventes e temperaturainiciais, a reação é geralmente completa em 1-12 horas. A reação pode ser finalizada pelaadição de uma solução ácida aquosa. Esses ácidos incluem, mas não são limitados a ácidosminerais tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácidometanosulfônico, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácidocapróico e ácido oxálico. Ácidos adicionais também podem ser soluções aquosas debissulfato de sódio, bissulfato de potássio, cloreto de amônio, bissulfato de lítio e similares.Um solução aquosa de ácido acético é preferida. A finalização é preferivelmente executadamantendo-se uma temperatura abaixo de 10°C. O produto de fórmula (II) é isolado porfiltração. O sólido pode ser enxaguado com água, metanol ou etanol. O produto épreferivelmente seco sob vácuo a uma temperatura na faixa de 30 a 60°C, a peso constante.

Preparo de um Composto de Fórmula Ill

Um composto de Fórmula Ill pode ser preparado pela reação de um composto de

Fórmula X com um aldeído,

<formula>formula see original document page 11</formula>

Fórmula X

onde:

R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou Si(R6)S1 com ou sem substituição;

R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, com ou sem substituição; e

η é um número inteiro de 1 a 5 (1, 2, 3, 4, ou 5).

Preparo de Solução A: Um composto de fórmula (X) e um sistema solventeadequado são carregados a um tubo reacional. A ordem de adição pode ser compelida porconveniência, ou por edições de outros processos familiares àquele versado na técnica.Enquanto a reação pode ser conduzida em diversos solventes: tetracloreto de carbono,clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, água,metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, furano, dietil éter, etilenoglicol dimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietiléter, Metileno glicol diisopropil éter, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida(DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida,acetonitrila (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrila, sulfolano, Ν,Ν-dimetilpropionamida, ehexametilfosforamida; os solventes preferidos são água, metanol, etanol, tetraidrofurano eacetonitrila. O solvente mais preferido sendo a água. O aldeído pode ser acrescentadodiretamente ou em um apropriado solvente.

Preparo de Solução B de aldeído: O aldeído em um solvente apropriado écarregado a um tubo. A ordem de adição pode ser compelida por conveniência, ou poredições de outros processos familiares àquele versado na técnica. Enquanto uma soluçãode aldeído pode ser preparada em diversos solventes: tetracloreto de carbono, clorofórmio,diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, água, metanol,etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, furano, dietil éter, etileno glicoldimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter,metileno glicol diisopropil éter, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrila(ACN), dimetilsulfóxido, propionitrila, sulfolano, Ν,Ν-dimetilpropionamida, ehexametilfosforamida; os solventes preferidos são metanol, etanol e iso-propanol. Osolvente mais preferido sendo etanol. A quantidade de aldeído é tipicamente baseada nosequivalentes molares de fórmula (a), e é preferivelmente 1,0-5,0 equivalentes molares, maispreferível mente de 1,0-1,5 equivalentes molares.

Ambas as soluções podem ser acrescentadas umas às outras, todavia prefere-seque a Solução B seja então acrescentada à Solução A. A formação de um composto defórmula (III) é preferivelmente feita entre 0- 30°C. O composto de fórmula (III) é aindaprecipitado pela adição de etanol. A reação é tipicamente completa em 1-6 horas. O produtopode ser isolado por filtração e enxaguado com solvente. O produto é preferivelmente secosob vácuo a uma temperatura na faixa de 30-60°C, a peso constante.

Os inventores descobriram inesperadamente um processo de duas etapas de altorendimento para preparar compostos de Fórmula Il a partir de compostos de Fórmula X. Oprocesso de duas etapas primeiro prepara Fórmula Illa partir de Fórmula X, e então preparaFórmula Il a partir de Fórmula III. O processo de duas etapas permite a alquilação dederivados de cisteína sem se usar um reagente de alquilação, tal como brometo de p-metóxibenzila, que é difícil de se manipular. A conversão em duas etapas de cisteína (umcomposto de Fórmula X) a um composto de Fórmula Ila é conseguida em 61-80% derendimento em comparação ao valor relatado na literatura (J.D. Park, et al., J. Med. Chem.2002) para o método em uma etapa de 30-50 %. Além disso, o método em duas etapasevita o uso de agente redutor potencialmente letal: cianoboroidreto de sódio.Processo para o preparo de um composto de Fórmula V

A presente invenção é direcionada a um processo para o preparo de um compostode Fórmula

Fórmula V

<formula>formula see original document page 13</formula>

que compreende a etapa de se reagir um composto de Fórmula IV com uma aminaHNRiOR2 na presença de um reagente adequado para formar um composto de Fórmula V,

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;

R1 e R2 são ligados para formar um anel.

Um composto de fórmula (IV) e um sistema solvente adequado são carregados aum tubo reacional. A ordem de adição pode ser compelida por conveniência, ou por ediçõesde outros processos familiares àquele versado na técnica. Enquanto a reação pode serconduzida em diversos solventes: tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, 1,1-dicloroetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, etileno glicoldimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter,trietileno glicol diisopropil éter, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrila(ACN), dimetilsulfóxido, propionitrila, sulfolano, Ν,Ν-dimetilpropionamida, e hexame-tilfosforamida, benzeno, tolueno, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, t-butil metil éter, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU)1 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI)1acetato de metila, acetato de etila, acetato de iso-propila, acetato de t-butila, sulfolano, N1N-dimetilpropionamida; os solventes preferidos são tetraidrofurano, 1,4-dioxano e acetato deiso-propila. O solvente mais preferido é acetato de iso-propila. Alternativamente, umasolução de um composto de Fórmula IV pode ser usada diretamente de Etapa 3. A carga docomposto de fórmula (IV) no solvente apropriado é seguida pela adição de uma base.

Enquanto a reação pode ser conduzida com diversas bases: morfolina, N-metilmorfolina(NMM)1 trietilamina (TEA)1 diisopropiletilamina (DIPEA)1 e dietilamina; a base preferida é N-metilmorfolina (NMM). A quantidade de base é tipicamente baseada nos equivalentesmolares de fórmula (IV)1 e é preferivelmente de 1,0-5,0 equivalentes molares, maispreferivelmente de 1,0-1,5 equivalentes molares. A carga da base é preferivelmente seguidapor um excesso de reagente de ativação. Os reagentes de ativação adequados sãocloroformato de metila, cloroformato de etila, cloroformato de n-propila, cloroformato de iso-propila, cloroformato de iso-butila, Ν,Ν-carbonildiimidazol (CDI), cloreto de acetila, cloreto depropanoila, cloreto de dimetilacetila, cloreto de pivaloíla, cloreto de benzoila e outros haletosde acila dos similares. Um reagente de ativação preferido é cloreto de pivaloíla. Aquantidade de reagente de ativação é tipicamente baseada nos equivalentes molares de umcomposto de fórmula (IV), e é preferivelmente de 1,0-1,2 equivalentes molares. Essa misturaé preferivelmente agitada entre -20 a 20°C. Após uma quantidade apropriada de tempo,geralmente 1-6 horas, um nucleófilo adequado é acrescentado. Aminas primárias esecundárias são preferidas; uma amina mais preferida é N-metóxi-metanamina. Aquantidade de amina é tipicamente baseada nos equivalentes molares de fórmula (IV), e épreferivelmente de 1,0-2,0 equivalentes molares. A formação de um composto de fórmula(V) é preferivelmente feita entre -20 a 20°C. A reação é preferivelmente monitorada porHPLC. A reação pode ser finalizada pela adição de uma solução ácida aquosa. Essesincluem, mas não são limitados a, ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicostal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido trifluoracético, ácidopropiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido oxálico. Ácidos adicionaispodem também ser soluções aquosas de bissulfato de sódio, bissulfato de potássio, cloretode amônio, bissulfato de lítio e similares. Uma solução aquosa de ácido clorídrico épreferida. A camada orgânica é preferivelmente lavada com uma solução básica aquosa.

Típicas soluções básicas aquosas são preparadas de sais de carbonatos de sódio, lítio, epotássio; de sais de bicarbonatos de sódio, lítio, e potássio; e de sais de hidróxidos desódio, lítio, e potássio, com hidróxido de sódio sendo preferido. Uma solução básica aquosapreferida é bicarbonato de sódio. O produto de fórmula (V) pode ser cristalizado pela adiçãode um anti-solvente; com n-heptano sendo preferido. O composto de fórmula (V) é isoladopor filtração. O produto é preferivelmente seco sob vácuo preferivelmente a umatemperatura na faixa de 30 a 60°C, a peso constante.

Processo para o preparo de um composto de Fórmula I

A presente invenção é direcionada a um processo para o preparo de um compostode Fórmula I,

<formula>formula see original document page 15</formula>

que compreende a etapa de se reagir um composto de Fórmula V

<formula>formula see original document page 15</formula>

Fórmula V

com um reagente organometálico R3-M para formar um composto de Fórmula I,onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;

R1 e R2 são ligados para formar um anel; R3 é H, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, -

CH2PXR8Rg, ou -CH=PR1OR1IIRi2, com ou sem substituição;X é O, S, ou inexistente;

R8 e Rg são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição; e

R10, R11, e R12 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição.

No processo acima, o reagente organometálico R3-M pode ser um material departida (pré-formado), ou ele pode ser formado pela reação de R3-H com alquila-M ou arila-M durante a reação com um composto de Fórmula V. Por exemplo, (R)-dimetil 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-2-oxoetilfosfonato (Fórmula I) pode ser preparados pelareação de um composto de Fórmula V com sal de dimetil metilfosfonato de lítio, que podeser gerado pela reação de dimetil metilfosfonato com alquil lítio, tal como n-butil-lítio oumetillítio.

Um composto de fórmula (V) e um solvente adequado são preferivelmentecarregados a um tubo reacional. A ordem de adição pode ser compelida por conveniência,ou por edições de outros processos familiares àquele versado na técnica. Enquanto areação pode ser conduzida em diversos solventes tal como: clorofórmio, diclorometano, 1,1-dicloroetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, etileno glicoldimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter,Metileno glicol diisopropil éter, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, dimetilsulfóxido,propionitrila, sulfolano, N5N-dimetilpropionamida, e hexametilfosforamida, os solventespreferidos são dietil éter, 1,4-dioxano e tetraidrofurano; o solvente mais preferido étetraidrofurano. A carga de um composto de fórmula (V) é seguida pela adição de umreagente organometálico apropriado, reagentes organometálicos apropriados incluem masnão são limitados a reagentes de organomagnésio ou organolítio. Exemplos simples de taisreagentes incluem, mas não são limitados a, brometo de metil magnésio, brometo de etilmagnésio, brometo de propil magnésio, brometo de fenil magnésio, brometo de benzilmagnésio, sais de dimetil metilfosfonato de lítio, sódio, e magnésio. A quantidade dereagente organometálico é tipicamente baseada nos equivalentes molares de fórmula (V), eé preferivelmente de 1,0-5,0 equivalentes molares, mais preferivelmente de 2,0-3,0equivalentes molares. A formação de um composto de fórmula (I) é preferivelmente feitaentre -60 a 50°C, mais preferivelmente -60 a O0C. A reação é preferivelmente monitorada porHPLC. A reação pode ser finalizada pela adição da mesma a uma solução ácida aquosaenquanto se mantém uma temperatura reacional interna entre -200C e 20°C. As soluçõesácidas aquosas incluem, mas não são limitados a ácidos minerais tal como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; e ácidosorgânicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido trifluoracético,ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, e ácido oxálico. Ácidosadicionais podem também ser soluções aquosas de ácido cítrico, bissulfato de sódio,bissulfato de potássio, cloreto de amônio, bissulfato de lítio e similares. Uma solução aquosade ácido cítrico é preferida. Após a remoção do solvente reacional orgânico por destilação, oproduto de fórmula (I) pode ser extraído se for usado um solvente orgânico, tal como acetatode metila, acetato de etila, ou acetato de iso-propila. O solvente de extração preferido éacetato de iso-propila. O produto pode ser cristalizado pela adição de um excesso de 1 a 5-vezes de anti-solvente, com n-heptano sendo preferidas. O produto é isolado por filtração. Oproduto é preferivelmente seco sob vácuo preferivelmente a uma temperatura na faixa de 25a 50°C, até que peso constante.

Os inventores descobriram inesperadamente os novos processos acima quepermitem o preparo de quiral 3,4-di-substituídas-tiazolidin-2-onas (um composto de FórmulaI) sem comprometer a integridade estereoquímica absoluta. Os métodos anteriormentedescritos se baseiam no uso de intermediários propensos à racemização (tal como cloretosácidos), que fornece materiais que requerem recristalização para obter altos níveis deexcesso enantiomérico. O processo reivindicado fornece compostos de Fórmula I e V emexcesso enantioméricos de mais do que 98% se forem usados intermediários estáveisisoláveis. Baseados nessas descobertas, os inventores descobriram um processo prático eeficaz para o preparo de compostos de Fórmula I.

Preparo de composto de Fórmula I a partir de composto de Fórmula III

A presente invenção fornece diferentes processos para o preparo de um compostode Fórmula I a partir de um composto de Fórmula III. Em uma modalidade, a Fórmula Ill éum ácido carboxílico. O método compreende as etapas de:

(a) reagir-se um composto de Fórmula Illa com um agente redutor para formar umcomposto de Fórmula lla,

<formula>formula see original document page 17</formula>

(b) reagir-se o composto de Fórmula lla com um agente de carbonilação paraformar um composto de Fórmula IV;

<formula>formula see original document page 17</formula>(c) reagir-se o composto de Fórmula IV com uma amina HNR1OR2 para formar umcomposto de Fórmula V1 onde Ri e R2 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila; ou Ri e R2 são ligados paraformar um anel;

<formula>formula see original document page 18</formula>Fórmula V

(d) reagir-se o composto de Fórmula V com um reagente organometálico (R3-M)para formar um composto de Fórmula I, onde R3 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, ou -CH2PXR8Rg, com ou sem substituição; X éO, S, ou inexistente;

R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição; e M é um metal.

Em outra modalidade, a Fórmula Ill é um éster. O método compreende as etapasde:

(a) reagir-se um composto de Fórmula Illb com um agente redutor para formar umcomposto de Fórmula llb,

<formula>formula see original document page 18</formula>Fórmula IllbFórmula Ilb

onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila; e R4 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;

(b) reagir-se o composto de Fórmula Ilb com um agente de carbonilação paraformar um composto de Fórmula VII,<formula>formula see original document page 19</formula>

Fórmula Vll

(c) hidrolisar-se o composto de Fórmula Vll para formar um composto de Fórmula

(d) reagir-se o composto de Fórmula IV com uma amina HNR1OR2 para formar umcomposto de Fórmula V, onde R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ouR1 e R2 são ligados para formar um anel.

(e) reagir-se o composto de Fórmula V com um reagente organometálico R3-M paraformar um composto de Fórmula I, onde R3 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, ou -CH2PXR8Rg, com ou sem substituição;

X é O, S, ou inexistente;

Em ainda outra modalidade, a Fórmula Ill é um álcool. O método compreende asFórmula IV

<formula>formula see original document page 19</formula>

Fórmula Vetapas de:

(a) reagir-se um composto de Fórmula Illc com um agente redutor para formar umcomposto de Fórmula llc;

<formula>formula see original document page 20</formula>

R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou Si(R6)3, com ou sem substituição;

FR6 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou OR7, com ou sem substituição; e R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila;

(b) reagir-se o composto de Fórmula Ilc com um agente de carbonilação paraformar um composto de Fórmula VIII;

<formula>formula see original document page 20</formula>

Fórmula Vlll

(c) desproteger-se o composto de Fórmula Vlll para formar um composto deFórmula IX,

<formula>formula see original document page 20</formula>

Fórmula IX

(d) oxidar-se o composto de Fórmula IX a um composto de Fórmula IV,<formula>formula see original document page 21</formula>

Fórmula IV

(e) reagir-se o composto de Fórmula IV com uma amina HNRiOR2 para formar umcomposto de Fórmula V, onde Ri e R2 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ouR1 e R2 são ligados para formar um anel;

<formula>formula see original document page 21</formula>

(f) reagir-se um composto de Fórmula V com um reagente organometálico R3-Mpara formar um composto de Fórmula I,

<formula>formula see original document page 21</formula>

onde R3 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou -CH2PXR8R9, com ou sem substituição;

X é O, S, ou inexistente;

Os esquemas la-c fornecem sínteses gerais para os compostos de Fórmula I: 3,4-di-substituídas-tiazolidin-2-onas. No Esquema Ia, um composto de Fórmula Illa é preparadode cisteína, então reduzido em aberto a um composto de Fórmula lia. Um composto deFórmula Ila é ciclizado a um composto de Fórmula IV. Um composto de Fórmula IV éativado e convertido a um composto de Fórmula V. Um composto de Fórmula V é reagidocom um reagente organometálico para fornecer um composto de Fórmula I.

No Esquema Ib1 um composto de Fórmula Illb é preparado de um éster de cisteína(um composto de Fórmula X), então reduzido em aberto a um composto de Fórmula llb. Umcomposto de Fórmula Ilb é ciclizado a um composto de Fórmula VII. Um composto deFórmula Vll é então hidrolisado, tipicamente com uma base tal como hidróxido de lítio ousódio em um solvente apropriado, a um composto de Fórmula IV.

No Esquema 1c, um composto de Fórmula Illc é preparado de um derivadoalcoólico protegido de cisteína (um composto de Fórmula X), então reduzido em aberto a umcomposto de Fórmula lie. Um composto de Fórmula Ilc é ciclizado a um composto deFórmula VIII. Um composto de Fórmula Vlll é desprotegido, tipicamente com um fonte deflúor quando se usar um apropriado grupo protetor de silicone, para fornecer um compostode Fórmula IX. Um composto de Fórmula IX é oxidado, tipicamente com um procedimentocom DMSO ativado para e aldeído e uma reação mediada por um descorante ao ácidocarboxílico, para fornecer um composto de Fórmula IV.

O Esquema 2 fornece um exemplo específico de Esquema Ia1 para o preparo demetóxi-metil-amida de ácido (R)- (-) -3- (4-metóxi-benzil) -2-oxo-tiazolidin -4- carboxílico(Fórmula V composto), (R)-(-) (4-acetil-3- (4-metóxi-benzil) -tiazolidin-2-ona (Fórmula Icomposto), (R)-dimetil 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-2-oxoetilfosfonato (Fórmula Icomposto), e (R)-4-((R)-9-(benzilóxi)-5-hidroxinon-2-inoil)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona(Fórmula I composto).

A presente invenção pode ser aplicada à síntese desses compostos em sua formaenantiomérica pura com as preferidas estereoquímicas, para a produção de Iatrunculinase/ou seus análogos; mas ela pode também ser aplicada à produção de outras misturas deenantiômeros/epímeros ou as racêmicas.

Os esquemas 1 e 2 devem ser ilustrativos da presente invenção, e são não serentendidos como Iimitantes dos mesmos. Aqueles versados na técnica irão reconhecer queo material de partida pode ser variado e etapas adicionais podem ser empregadas paraproduzir os compostos abrangidos pela presente invenção, Em alguns casos, a proteção decertas funcionalidades reativas pode ser necessária para se alcançar algumas dastransformações acima. Em geral, a necessidade para tais grupos protetores assim como acondições necessárias para ligar e remover tais grupos irá ser aparente àqueles versadosna técnica de síntese orgânica.<formula>formula see original document page 23</formula>Esquema Ic

<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>

Processo da Etapa 3

Preparo de Solução E: Um composto de fórmula (IIa) e um sistema solventeadequado são preferivelmente carregados a um tubo reacional. A ordem de adição pode sercompelida por conveniência, ou por edições de outros processos familiares àquele versadona técnica. Enquanto a reação pode ser conduzida em diversos solventes: tetracloreto decarbono, clorofórmio, diclorometano, 1,1-dicloroetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, água, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, furano,dietil éter, etileno glicol dimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter,dietileno glicol dietil éter, trietileno glicol diisopropil éter, anisol, dimetilformamida (DMF),dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrila (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrila, sulfolano, N1N-dimetilpropionamida, e hexametilfosforamida; solventes preferidos são acetonitrila,tetraidrofurano e água. O solvente mais preferido sendo água. A carga do composto defórmula (IIa) e o solvente apropriado é preferivelmente seguida pela adição de um excessode base. As bases típicas são soluções de sais de carbonatos de sódio, lítio, e potássio; desais de bicarbonatos de sódio, lítio, e potássio; e de sais de hidróxidos de sódio, lítio, epotássio, com hidróxido de sódio sendo preferidas. Uma base preferida é carbonato depotássio. A Solução E pode ser aquecida para ajudar no processo de na solubilização.

Preparo de Solução F: Um agente de carbonilação apropriado é carregado a umtubo. A ordem de adição pode ser compelida por conveniência, ou por edições de outrosprocessos familiares àquele versado na técnica. Um agente de carbonilação é um reagenteque é capaz de transferir uma carbonila a um composto de Fórmula Il para fornecer um 3,4-di-substituídas-tiazolidin-2-ona composto. Típicos agentes de carbonilação são carbonato dedimetila, carbonato de dietila, carbonato de difenila, cloroformato de metila, cloroformato deetila, cloroformato de n-propila, cloroformato de iso-propila, cloroformato de iso-butila,fosgeno, trifosgeno, e N, N-carbonildiimidazol (CDI). O reagente preferido é N,N-carbonildiimidazol (CDI). A adição do reagente é seguida pela adição de um solventeapropriado, tal como: tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, 1,1-dicloroetano,tetraidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, água, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, furano, dietil éter, etileno glicol dimetil éter, etileno glicol dietil éter,dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter, trietileno glicol diisopropil éter, anisol,dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrila (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrila,sulfolano, Ν,Ν-dimetilpropionamida, e hexametilfosforamida; preferidos solventes sãoacetonitrila, tetraidrofurano e água. O solvente mais preferido sendo acetonitrila. Ambas assoluções podem ser acrescentadas umas às outras, todavia prefere-se que a Solução F sejaentão acrescentada à Solução E.

A formação de um composto de fórmula (IV) é preferivelmente feita entre -20 a40°C. A quantidade de agente de carbonilação é tipicamente baseada nos equivalentesmolares de um composto de fórmula Il e é preferivelmente 1,0-2,4 equivalentes molares. Areação é preferivelmente monitorada por HPLC. Dependendo dos solventes e temperaturainiciais, a reação é geralmente completa em 1-8 horas. O cosolvente é removido pordestilação. O pH da solução resultante é ajustado para menor do que 5, preferivelmente 1-3com ácido aquoso. Esses incluem, mas não são limitados a ácidos minerais tal como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; eácidos orgânicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácidotrifluoracético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido oxálico.

Os ácidos adicionais também podem ser soluções aquosas de bissulfato de sódio, bissulfatode potássio, cloreto de amônio, bissulfato de lítio e similares. Uma solução aquosa de ácidosulfúrico é preferida. O composto de Fórmula (IV) pode ser extraído com um solventeorgânico, tal como acetato de metila, acetato de etila, e acetato de iso-propila. O solventepreferido é acetato de iso-propila. O produto pode ser cristalizado ou a obtido solução de (V)pode ser usada na próxima reação. Preferivelmente a solução é seca até que a conteúdo deágua medido é menor do que 0,1 % antes de tal operação ser executada.

Novos Compostos

A presente invenção ainda fornece composto de Fórmula V:

<formula>formula see original document page 27</formula>

onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, arilóxi,heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição;

R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, com ou sem substituição; ou

R1 e R2 são ligados para formar um anel.

Em uma modalidade, R da Fórmula V composto é uma arila substituída (tal como p-metoxifenila), e R1 e R2 são independentemente alquila (tal como metila).

A presente invenção também fornece um composto de Fórmula I,

<formula>formula see original document page 27</formula>

R3 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, com ou sem substituição; desde que R3 não seja Me ou -CH2PO(OMe)2

Em uma modalidade, R3 é alquila ou alquila substituída, onde o hidrogênio do grupoalquila é substituída por -OR5l onde R5 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, ou Si(R6)3, com ou sem substituição;

R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição.

Os acima compostos são estáveis, e eles pode ser produtos finais ou podem serusados como intermediários de processo para o preparo de outros produtos desejados.

A invenção é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos que não devem serentendidos como Iimitantes da invenção em escopo a procedimentos específicos descritosnos mesmos.

Exemplos

Exemplo 1

Preparo de ácido (R)-2-(4-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-carboxílico (Um composto deFórmula 11Ia): Um frasco de 22 L de fundo redondo com três gargalos ajustado com umasonda de temperatura interna e um agitador mecânico foi carregado com hidrocloreto de L-cisteína monidratado (500,0 g, 2,85 mol), acetado de sódio (260,0 g, 3,17 mol) e 4,00 L deágua. A mistura foi agitada até que toda a L-cisteína foi dissolvida. Uma solução de p-metoxibenzaldeído (426,0 g, 3,13 mol) em 3,50 L de etanol foi preparada e acrescentada àreação tal que a temperatura reacional interna foi mantida abaixo de 30°C. A reação setornou uma pasta branca espessa durante a adição de solução de p-metoxibenzaldeído.

Após 30 minutos, 3,50 L de etanol foram acrescentados à reação. Agitação foi continuadapor 1 hora e então o sólido foi isolado por filtração. Uma porção de 1,50 L de etanol foiusada a lavar o sólido. O sólido foi seco em um forno a vácuo a 50°C por 48 horas.

Aproximadamente 610 g de ácido 2-(4-metóxi-fenil)- tiazolidin-4-carboxílico foram obtidos(90% de rendimento). 1H RMN (300 MHz1 DMSO) δ 7,41-7,31 (m, 4H), 6,93-6,83 (m, 4H),5,56 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,23 (dd, J= 6,7, 4,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 7,6, 7,1 Hz, 1H), 3,73 (s,3H), 3,71 (s, 3H), 3,37-3,23 (m, 2H), 3,16-3,00 (m, 2H).

Exemplo 2

Preparo de ácido (R)-3-mercapto-2-(4-metóxi-benzilamino)-propiônico (Umcomposto de Fórmula lia): : Um frasco de 22 L de fundo redondo com três gargalos ajustadocom uma sonda de temperatura interna e um agitador mecânico foi carregado comboroidreto de sódio (221,3 g, 5,85 mol). Um 1,75 L porção de 0,25 M hidróxido de sódio foiacrescentado e a mistura foi agitada até que ficou homogênea. A solução foi resfriada aácido 0-5°C. 2-(4-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-carboxílico (350,0 g, 1,46mol) foi dissolvida em2,1 L de uma solução aquosa a 0,62 M de K2CO3. A solução resultante foi acrescentada àsolução de boroidreto de sódio enquanto se manteve uma temperatura interna abaixo de30°C. A reação foi agitada até que a análise por HPLC não mostrou nenhum material departida remanescente (aproximadamente 1 hora). A reação foi resinada a O0C e 700 mL deácido acético glacial foi acrescentado com agitação. O pH final da mistura reacional foi deaproximadamente 5. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado com 3 L de água e 2,5 Lde etanol, e seco em um forno a vácuo a 50 C para 12 horas. Aproximadamente 240 g deácido 3-mercapto-2-(4-metóxi-benzilamino)-propiônico foi obtido (68 % de rendimento). 1HRMN (300 MHz, DMSO) δ 7,32 (d, 8,9 Hz, 2H), 6,91 (d, 8,9 Hz, 2H), 3,87 (AB, Jab = 13,1 Hz,ΔνΑΒ = 18,5 Hz1 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (dd, J= 5,3, 5,3 Hz, 1H), 2,76 (d, J= 5,7 Hz1 2H).

Exemplo 3

Preparo de (R)-ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (Umcomposto de Fórmula IV): Um frasco de 22 L de fundo redondo com três gargalos ajustadocom uma sonda de temperatura interna e um agitador mecânico foi carregado com ácido 3-mercapto-2-(4-metóxi-benzilamino)-propiônico (400,0 g, 1,66 mol), carbonato de potássio(480,0 g, 3,47 mol) e 2,80 L de água. A mistura foi aquecida a 40°C com agitação até queela se tornou homogênea e foi então resfriada a 20-25°C. Uma solução de N1N-carbonildiimidazol (400,0 g, 222,47 mol) em 2,8 L de acetonitrila foi acrescentada enquantose manteve uma temperatura reacional interna de menor do que 30°C. A reação foimonitorada por HPLC e foi completa com o desaparecimento de material de partida. Aacetonitrila foi removida por destilação a 40°C e 80-100 torr. Acetato de iso-propila (200 mL)foi acrescentado e o pH da mistura foi ajustado a 2 com 150 mL de H2SO4 a 3M. A misturabifásica foi filtrada, separada e a camada orgânica azeotropicamente seca por destilação àpressão atmosférica. O conteúdo final de água medido foi menor do que 0,5%. A soluçãoresultante foi ainda diluída com 1,8 L de acetato de iso-propila e usada no próximo Exemplo.1H RMN (300 MHz1 DMSO) δ 7,15 (d, 8,3 Hz1 2H), 6,88 (d, 8,3 Hz1 2H), 4,52 (AB, Jab = 15,5Hz1 ΔνΑΒ = 238,4 Hz, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,36-3,28 (m,1H).

Exemplo 4

Preparo de metóxi-metil-amida de (R)-(-)-ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (Um composto de Fórmula V): Um frasco de 22 L de fundo redondo com trêsgargalos ajustado com uma sonda de temperatura interna e um agitador mecânico foicarregado com uma solução em acetato de iso-propila de ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (310,0 g, 1,16 mol, aproximadamente 3 L). O tubo foi removido comnitrogênio e resfriado a 0°C. 4-Metil-morfolina (130,0 g, 1,29 mol) foi acrescentada enquantose manteve uma temperatura reacional interna abaixo de 5°C. Cloreto de pivaloíla (150,0 g,1,24 mol) foi acrescentado por gotejamento tal que a temperatura reacional interna foimantida abaixo de 5°C. A reação foi agitada a O0C por 45 minutos. N-Metóxi-metanamina(78,0 g, 1,28 mol) foi acrescentado enquanto se manteve uma temperatura reacional internaabaixo de 5°C. A reação foi monitorada por HPLC e foi considerada completa quando aproporção do produto a material de partida foi 4:1 (aproximadamente 30 minutos após aminaadição). A mistura foi então lavada com um porção de 2,4 L de 0,1 M HCI1 seguido por 2,4 Lde NaHCO3 saturado, A fase orgânica foi separada e concentrada a um volume final de 1,0 L por destilação. Após um precipitado começar a se formar, uma porção de 250 mL de n-heptano foi acrescentada. A mistura foi agitada vigorosamente. O sólido foi filtrado e secoem um forno a vácuo a 40°C. Aproximadamente 250 g de metóxi-metil-amida de ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico foi obtido (70 % de rendimento). 1H RMN (300MHz, DMSO) δ 7,15 (d, 8,9 Hz1 2H), 6,86 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,49 (AB, Jab = 14,4 Hz, ΔνΑΒ = 387,9 Hz, 2H), 4,40 (dd, J= 8,8, 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (dd, J= 11,0, 8,5 Hz1 1H),3,38 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (dd, J= 11,0, 5,5 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, DMSO) & 28,4,32,9, 47,2, 55,8, 57,9, 61,9, 114,7, 128,5, 130,3, 159,5, 169,4, 172,3; [σ]2650 -93,5 0 (c = 1,0EtOH). A pureza enantiomérica de metóxi-metil-amida de ácido (R)-(-)-3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico pode ser medida se usar o método HPLC descrito.

Método Quiral HPLC para metóxi-metil-amida de ácido (R)-(-)-N-(p-metoxibenzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico

Preparo de Fase móvel (Etanol/n-heptano, 1:4) Em um tubo apropriado transfira200 mL de etanol absoluto e 800 mL de n-heptano. Misture bem.

O volume de fase móvel preparado pode ser ajustado para atender às necessidades da análise analítica.

Preparo da Amostra

Dissolver aproximadamente 2 mg de INS-115751 em 2 mL de etanol absoluto.

Condições instrumentais

<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo 5

Preparo de (R)-4-acetil-3-(4-metóxi-benzil)-tiazolidin-2-ona (Um composto deFórmula I): Um frasco de fundo redondo com três gargalos seco ajustado com uma sondade temperatura interna e um agitador mecânico foi carregado com 0,805 L de uma solução a3 M de cloreto de metilmagnésio em THF. A solução foi removida com nitrogênio e resfriadaa 0°C. Em um frasco separado, metóxi-metil-amida de ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (250,0 g, 0,805 mol) foi dissolvida em 1,00 L de seco THF. A soluçãoresultante foi acrescentada à solução de cloreto de metil magnésio a uma taxa que manteveuma temperatura reacional interna menor do que 5°C. A reação foi monitorada por HPLC efoi considerada completa com o desaparecimento de material de partida. A mistura reacionalfoi lentamente acrescentada a 1,00 L de um 10% solução de ácido cítrico a uma taxa quemanteve uma temperatura de menor do que 25°C. A mistura foi diluída com 0,90 L de água.O THF foi removido por destilação à pressão atmosférica. O produto foi extraído com 2,5 Lde acetato de etila. A fase orgânica foi separada, concentrada a um volume final de 800 mLe resfriada à temperatura ambiente. Uma suspensão foi formada pela adição de 16 L de n-heptano. A suspensão foi agitada por 30 minutos. O sólido resultante foi isolado por filtraçãoe foi seco em um forno a vácuo a 40°C por 12 horas. Aproximadamente 170 g de 4-acetil-3-(4-metóxi-benzil)-tiazolidin-2-ona foi obtido (80 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz,DMSO) δ 7,14 (d, 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,48 (dd, J= 9,4, 2,6 Hz, 1H), 4,27 (AB,Jab = 15,2 Hz, ΔνΑΒ = 267,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (dd, J= 11,9, 10,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 11,8, 2,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 26,9, 27,9, 47,2, 55,8, 66,0,114,7, 129,1, 130,0, 159,4, 171,7, 205,1; [a]265D-56,0 ° (c = 1,39, EtOH).

Exemplo 6

(R)-dimetil 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-2-oxoetilfosfonato (Umcomposto de Fórmula I): Um frasco de fundo redondo com três gargalos seco ajustado comuma sonda de temperatura interna e um agitador mecânico foi carregado com dimetilmetiIfosfonato (36,7 mL, 0,338 mol) e 0,5 L de THF. A solução foi removida com nitrogênio eresfriada a -70°C. 126 mL de uma solução 2,55 M de n-butil-lítio foi acrescentada porgotejamento mantendo-se uma temperatura reacional interna menor do que -60°C. Em umfrasco separado, metóxi-metil-amida de ácido 3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (50,0 g, 0,161 mol) foi dissolvida em 300 mL de THF seco. A solução resultantefoi acrescentada à solução de ânion dimetil metilfosfonato a uma taxa mantendo-se umatemperatura reacional interna menor do que -60 C. A reação foi monitorada por HPLC e foiconsiderada completa com o desaparecimento de material de partida. A mistura reacional foilentamente acrescentada a 50 mL de uma solução de ácido cítrico a 10% a uma taxa quemanteve uma temperatura de menor do que 5°C. A mistura foi diluída com 0,35 L de água.

O THF foi removido por destilação à pressão atmosférica. O produto foi extraído com 300mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e uma suspensão foi formada pelaadição de 250 mL de n-heptano. A suspensão foi agitada por 30 minutos. O sólido resultantefoi isolado por filtração e foi seco em um forno a vácuo a 40°C por 12 horas.

Aproximadamente 57 g de (R)-dimetil 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-2-oxoetilfos-fonato foi obtido (94 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz1 DMSO) δ 7,16 (d, 8,5 Hz1 2H),6,89 (d, 8,5 Hz, 2H), 4,78 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 4,69-4,61 (m, 1H), 3,79-3,55 (m, HH), 3,51-3,27 (m, 3H). 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 36,3, 38,0, 46,9, 53,5, 55,08, 66,1, 114,7, 129,0,129,9, 159,4, 171,9, 199,0; [σ]25 OD -29,6 ° (c = 1,00, EtOH).

Exemplo 7

(R)-4-((R)-9-(benzilóxi)-5-hidroxinon-2-inoil)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona (Umcomposto de Fórmula I)

Em um frasco de fundo redondo foram acrescentados 16,8 mL de uma solução a1,0 M (16,8 mmol) de MeMgBr em THF, e a solução foi resfriada a O0C. O parceiro deacoplamento de alquina (R)-8-(benzilóxi)oct-1-in-4-ol (2,00 g, 8,50 mmol) foi diluído com 5,0mL THF, e então acrescentado por gotejamento. A solução foi aquecida a t.a. para 1 h,antes de ser novamente resfriado a O0C. Uma solução de (R)-N-metóxi-3-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-oxotiazolidin-4-carboxamida (0,900 g, 3,00 mmol) em 5 mL THF foi preparada, eentão acrescentada por gotejamento a O0C. A solução foi aquecida a t.a. por 2 h - entãofinalizada com ácido cítrico a 10%. Após agitar por 10 min, EtOAc foi acrescentado e acamada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc, e então osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 econcentrados. A reação foi submetida à cromatografia - 0 - 25% EtOAc/DCM para fornecerum óleo amarelo claro - 1,1 g (2,23 mmol, 77%). 1H RMN (300 MHz) δ: 1H RMN (300 MHz,CDCI3) δ: 7,35-7,26 (m, 5H) 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,12 (d, J= 15Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (dd, J= 2,5, 8,8 Hz, 1H) 3,96 (d, J= 15 Hz1 1H), 3,84 (m, 1H), 3,79(s, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,32 (dd, J= 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 4,5, 17,7 Hz, 1H), 2,55(dd, J= 6,3, 17,5 Hz1 1H), 2,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,7-1,4 (m, 6H).

Exemplo 8

Preparo de ácido (R)-2-benzilamino-3-mercapto-propiônico (Um composto deFórmula lia): Se usar o procedimento de duas etapas descrito nos exemplos 1 e ácido 2, 2-benzilamino-3- mercapto-propiônico foi preparado em 67 % de rendimento. 1H RMN (300MHz, DMSO) δ 7,42- 7,21 (m, 5H), 3,81 (AB, Jab = 13,5 Hz, ΔνΑΒ = 29,6 Hz, 2H), 3,17 (dd,J= 5,6, 5,6 Hz, 1H), 2,8-2,67(m, 2H).

Exemplo 9Preparo de ácido (R)-2-(3,4-dimetóxi-benzilamino)-3-mercapto-propiônico (Umcomposto de Fórmula lia): Se usar o procedimento de duas etapas descrito nos exemplos 1e ácido 2, 2-(3,4-dimetóxi-benzilamino)-3-mercapto-propiônico foi preparado em 80 % derendimento. 1H RMN (300 MHz1 DMSO) δ 7,01 (s,IH), 6,86 (s, 2H), 3,84-3,66 (m, 2H), 3,72(s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (dd, J= 5,5, 5,5 Hz, 1H), 2,72-2,66 (m, 2H).

Exemplo 10

Preparo de ácido (R)-2-(4-flúor-benzilamino)-3-mercapto-propiônico (Um compostode Fórmula lia): Se usar o procedimento de duas etapas descrito nos exemplos 1 e 2, ácido2-(4-flúor- benzilamino)-3-mercapto-propiônico foi preparado em 66 % de rendimento. 1HRMN (300 MHz1 DMSO) δ 7,46-7,37 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 2H), 3,83 (AB, Jab = 13,6 Hz1ΔνΑΒ = 27,5 Hz, 2H), 3,23 (dd, J= 5,7, 5,7 Hz, 1H), 2,77-2,73 (m, 2H).

A invenção, e a maneira e processo de produzi-la e usá-la, são agora descritos emtais termos completos, claros, concisos e exatos, de modo a permitir que qualquer pessoaversada na técnica a que pertence, para produzir e usar a mesma. Deve ser entendido queo exposto acima descreve as modalidades preferidas da presente invenção e que asmodificações podem ser feitas na mesma sem partir do escopo da presente invenção comodeterminado nas reivindicações. Para destacar particularmente e distintamente reivindicar amatéria inventiva considerada como invenção, as seguintes reivindicações concluem esserelatório descritivo.

Claims

1. Processo para o preparo de um composto de Fórmula II,<formula>formula see original document page 34</formula>Fórmula IICARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de se reagir umcomposto de Fórmula Ill com um agente redutor para formar um composto de Fórmula II;onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;A é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, -CO2H1-CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO, ou CN1 com ou sem substituição;R4 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou Si(R6)3, com ou sem substituição;R6 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou OR7, com ou sem substituição;R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, com ou sem substituição; eη é um número inteiro de 1 a 5,

2. Processo para o preparo de um composto de Fórmula V,<formula>formula see original document page 34</formula>Fórmula IIIFórmula VCARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de se reagir umcomposto de Fórmula IV com uma amina HNR1OR2 na presença de um reagente adequadopara formar um composto de Fórmula V,<formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula IVonde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ouR1 e R2 são ligados para formar um anel.

3. Processo para o preparo de um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula ICARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de se reagir umcomposto de Fórmula V<formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula Vcom um reagente organometálico R3-M para formar um composto de Fórmula I,onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ouR1 e R2 são ligados para formar um anel;R3 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, - CH2PXR8R9, Ou -CH=PR10RnR12; X é O, S, ou inexistente;R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição; eR10, R11, e R12 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queo referido R3 é -CH2PXR8R9,

5. Processo para o preparo de um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 36</formula>Fórmula ICARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:(a) reagir-se um composto de Fórmula Illa com um agente redutor para formar umcomposto de Fórmula lla,<formula>formula see original document page 36</formula>onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;(b) reagir-se o composto de Fórmula Ila com um agente de carbonilação paraformar um composto de Fórmula IV;<formula>formula see original document page 37</formula>Fórmula IV(c) reagir-se o composto de Fórmula IV com uma amina HNR1OR2 para formar umcomposto de Fórmula V, onde Ri e R2 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila; ou Ri e R2 são ligados paraformar um anel;<formula>formula see original document page 37</formula>Fórmula V(d) reagir-se o composto de Fórmula V com um reagente organometálico (R3-M)para formar um composto de Fórmula I, onde R3 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, ou -CH2PXR8Rg, com ou sem substituição; X éO, S, ou inexistente;R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição; e M é um metal.

6. Processo para o preparo de um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 37</formula>Fórmula ICARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:(a) reagir-se um composto de Fórmula Illb com um agente redutor para formar umcomposto de Fórmula Ilb1<formula>formula see original document page 38</formula>onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila; e R4 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;(b) reagir-se o composto de Fórmula Ilb com um agente de carbonilação paraformar um composto de Fórmula VII,<formula>formula see original document page 38</formula>(c) hidrolisar-se o composto de Fórmula Vll para formar um composto de Fórmula IV,<formula>formula see original document page 38</formula>(d) reagir-se o composto de Fórmula IV com uma amina HNR1OR2 para formar umcomposto de Fórmula V, onde Ri e R2 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ouR1 e R2 são ligados para formar um anel.<formula>formula see original document page 39</formula>Fórmula V(e) reagir-se o composto de Fórmula V com um reagente organometálico R3-M paraformar um composto de Fórmula I1 onde R3 é H1 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, ou -CH2PXReRg, com ou sem substituição;X é O, S1 ou inexistente;R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição; e M é um metal.

7. Processo para o preparo de um composto de Fórmula I CARACTERIZADO pelofato de que compreende as etapas de:<formula>formula see original document page 39</formula>(a) reagir-se um composto de Fórmula Illc com um agente redutor para formar umcomposto de Fórmula llc;<formula>formula see original document page 39</formula>Fórmula I<formula>formula see original document page 39</formula>Fórmula IIIc<formula>formula see original document page 39</formula>Fórmula IIconde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ouheteroarila, com ou sem substituição;R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou Si(R6)3, com ou sem substituição;R6 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou OR7, com ou sem substituição; e R7 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila;(b) reagir-se o composto de Fórmula Ilc com um agente de carbonilação paraformar um composto de Fórmula VIII;<formula>formula see original document page 40</formula>Fórmula Vlll(c) desproteger-se o composto de Fórmula Vlll para formar um composto deFórmula IX,<formula>formula see original document page 40</formula>Fórmula IX(d) oxidar-se o composto de Fórmula IX a um composto de Fórmula IV,<formula>formula see original document page 40</formula>Fórmula IV(e) reagir-se o composto de Fórmula IV com uma amina HNR1OR2 para formar umcomposto de Fórmula V, onde R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; ouR1 e R2 são ligados para formar um anel;<formula>formula see original document page 41</formula>Fórmula V(f) reagir-se um composto de Fórmula V com um reagente organometálico R3-Mpara formar um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 41</formula>onde R3 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, ou -CH2PXReRg1 com ou sem substituição;X é O, S, ou inexistente;R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amina, ou heteroarilamina, com ou semsubstituição; e M é um metal.

8. Composto de Fórmula V:<formula>formula see original document page 41</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição;R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila,arila, heteroaralquila, heteroarila, com ou sem substituição;ou R1 e R2 são ligados para formar um anel.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de queR é arila substituída, e R1 e R2 são independentemente alquila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato deque o referido composto é metóxi-metil-amida de ácido (R)-(-)-3-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico.

11. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 42</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição;R3 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila,heteroarila, -CH2PXReRg1 ou -CH=PR10RiiRi2, com ou sem substituição;X é O, S, ou inexistente; R8 e R9 são independentemente alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, alcóxi, cicloalcóxi, (heterociclo)óxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo) amina, ouheteroarilamina, com ou sem substituição;Rio, Rn e Ri2 são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,aralquila, arila, heteroaralquila, ou heteroarila, com ou sem substituição; desde que R3 nãoseja Me ou -CH2PO(OMe)2

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque o referido composto é (R)-4-((R)-9-(benzilóxi)-5-hidroxinon-2-inoil)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona.