BRPI0709141A2

BRPI0709141A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

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Publication number: BRPI0709141A2
Application number: BRPI0709141-9A
Authority: BR
Inventors: Tesfaye Biftu; Ann E Weber
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2011-06-28
Also published as: MA30333B1; TW200806669A; NO20084508L; KR20090005306A; SV2008003045A; US7678905B2; US20070232676A1; JP5229706B2; EP2001883A2; ATE554091T1; ECSP088765A; CA2646962A1; EP2001883B1; JP2009531437A; TNSN08367A1; EA200870380A1; AR059984A1; GT200800184A; AU2007243631A1; CA2646962C

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a aminotetraidropiranos substituidos inéditos da fórmula estrutural (I) que são inibidores da enzima dipeptidil peptidase-IV e que são usados no tratamento ou prevenção de doenças em que a enzima dipeptidil peptidase-IV está envolvida, tais como diabetes e particularmente diabetes tipo 2. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o uso destes compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças em que a enzima dipeptidil peptidase-IV está envolvida.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a aminotetraidropiranossubstituídos inéditos que são inibidores da enzima dipeptidil peptidase-IV("inibidores de DPP-4") e que são usados no tratamento ou prevenção dedoenças em que a enzima dipeptidil peptidase-IV está envolvida, tais comodiabetes e particularmente diabetes tipo 2. A invenção também diz respeito acomposições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o uso destescompostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças em quea enzima dipeptidil peptidase-IV está envolvida.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Diabetes refere-se a um processo de doença derivado defatores causativos múltiplos e caracterizado por níveis elevados de glicose noplasma ou hiperglicemia em jejum ou após administração de glicose duranteum teste oral de tolerância a glicose. Hiperglicemia persistente ou nãocontrolada está associada com morbidade e mortalidade aumentada eprematura. Freqüentemente, homeostase anormal da glicose está associadatanto diretamente quanto indiretamente com alterações do metabolismo delipídeo, lipoproteína e apoliproteína e outra doença metabólica ehemodinâmica. Portanto, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 têm um riscoespecialmente maior de complicações macrovascular e microvascular,incluindo aterosclerose coronariana, acidente vascular, doença vascularperiférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, ocontrole terapêutico de homeostase da glicose, metabolismo de lipídeo ehipertensão são criticamente importantes no gerenciamento e tratamentoclínico de diabetes mellitus.

Existem duas formas geralmente conhecidas de diabetes. Emdiabetes tipo 1, ou diabetes mellitus dependente da insulina (IDDM),pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hormônio que regula autilização da glicose. Em diabetes tipo 2, ou diabetes mellitus não dependenteda insulina (NIDDM), pacientes freqüentemente têm níveis de insulina noplasma que são iguais ou até mesmo elevados se comparados com sujeitosnão diabéticos; entretanto, estes pacientes desenvolveram uma resistência aoefeito da estimulação da insulina no metabolismo de glicose e lipídeo nosprincipais tecidos sensíveis a insulina, que são tecidos muscular, hepático eadiposo, e os níveis de insulina no plasma, embora elevados, são insuficientespara superar a resistência à insulina pronunciada.

Resistência à insulina não é atribuída principalmente a umnúmero reduzido de receptores de insulina, mas a um defeito na ligação doreceptor pós-insulina que ainda não é entendido. Esta resistência à resposta ainsulina resulta em ativação de insulina insuficiente de absorção, oxidação earmazenamento da glicose no músculo e repressão inadequada de insulina delipólise em tecido adiposo e de produção e secreção de glicose no fígado.

Os tratamentos disponíveis para diabetes tipo 2, que nãomudaram substancialmente em muitos anos, têm limitações reconhecidas.

Embora exercício físico e reduções no consumo alimentar de caloriasmelhorarão dramaticamente a condição diabética, conformidade com estetratamento é muito pobre em decorrência de estilos de vida sedentáriosarraigados e consumo em excesso de alimento, especialmente de alimentosque contém altas quantidades de gordura saturada. O aumento do nível deinsulina no plasma pela administração de sulfoniluréias (por exemplo,tolbutamida e glipizida) ou meglitinida, que estimula as células β pancreáticasa secretar mais insulina, e/ou pela injeção de insulina quando sulfoniluréias oumeglitinida tornam-se ineficazes, pode resultar em altas concentrações deinsulina suficiente para estimular os tecidos muito resistentes à insulina.

Entretanto, níveis perigosamente baixos de glicose no plasma podem resultarda administração de insulina ou secretagogos de insulina (sulfoniluréias oumeglitinida), e um maior nível de resistência à insulina atribuído aos níveis deinsulina no plasma ainda mais altos, pode ocorrer. As biguanidas aumentam asensibilidade à insulina, resultando em alguma correção de hiperglicemia.

Entretanto, as duas biguanidas, fenformina e metformina, podem induziracidose lática e náusea/diarréia. Metformina tem menos efeitos colaterais quefenformina e é freqüentemente prescrita para o tratamento de diabetes tipo 2.

As glitazonas (isto é, 5-benziltiazolidina-2,4-dionas) são umaclasse de compostos descrita mais recentemente com potencial para melhorarmuitos sintomas de diabetes tipo 2. Estes agentes aumentam substancialmentea sensibilidade à insulina no tecido muscular, hepático e adiposo em diversosmodelos animais de diabetes tipo 2, resultando em correção parcial oucompleta dos elevados níveis de glicose no plasma sem ocorrência dehipoglicemia. As glitazonas que são comercializadas atualmente são agonistasdo receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), principalmenteo subtipo PPAR-gama. Acredita-se que o agonismo de PPAR-gama em geralé responsável pela melhor sensibilização a insulina que é observada com asglitazonas. Agonistas de PPAR mais recentes que foram testados para otratamento de diabetes tipo 2 são agonistas do subtipo alfa, gama ou delta ouuma combinação destes e, em muitos casos, são diferentes quimicamente dasglitazonas (isto é, eles não são tiazolidinadionas). Efeitos colaterais graves(por exemplo, toxicidade do fígado) tem ocorrido com algumas dasglitazonas, tal como troglitazona.

Métodos adicionais de tratamento da doença ainda estão sobinvestigação. Novas abordagens bioquímicas que foram introduzidasrecentemente ou que ainda estão em desenvolvimento incluem tratamentocom inibidores da alfa glicosidase (por exemplo, acarbose) e inibidores deproteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B).

Compostos que são inibidores da enzima dipeptidil peptidase-IV ("DPP-4") também estão sob investigação como medicamentos que podemser usados no tratamento de diabetes e particularmente diabetes tipo 2. VerWO 97/40832, WO 98/19998, patente US 5.939.560, patente US 6.303.661,patente US 6.699.871, patente US 6.166.063, Bioorg. Med. Chem. Left., 6:1163-1166 (1996), Bioorg. Med. Chem. Left., 6: 2745-2748 (1996), Ann E.Weber, J. Med. Chem., 47: 4135-4141 (2004), D. Kim, et al., J. Med. Chem.,48: 141-151 (2005), e K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407(2005). A utilidade dos inibidores de DPP-4 no tratamento de diabetes tipo 2baseia-se no fato de que DPP-4 in vivo prontamente inativa peptídeo-1semelhante ao glucagon (GLP-I) e peptídeo inibitório gástrico (GIP). GLP-Ie GIP são incretinas e são produzidos quando o alimento é consumido. Asincretinas estimulam a produção de insulina. A inibição de DPP-4 leva amenor inativação das incretinas, e isto, por sua vez, resulta em maiorefetividade das incretinas na estimulação da produção de insulina pelopâncreas. Portanto, a inibição de DPP-4 resulta em um maior nível de insulinano soro. Vantajosamente, uma vez que as incretinas são produzidas pelocorpo apenas quando o alimento é consumido, não é de se esperar que ainibição de DPP-4 aumente o nível de insulina em momentos inadequados, talcomo entre as refeições, que pode levar a açúcar no sangue excessivamentebaixo (hipoglicemia). Portanto, é de se esperar que a inibição de DPP-4aumente insulina sem aumentar o risco de hipoglicemia, que é um efeitocolateral perigoso associado com o uso de secretagogos de insulina.

Inibidores de DPP-4 também têm outras utilidades terapêuticasaqui discutidas. Inibidores de DPP-4 não foram extensivamente estudados atéhoje, especialmente para outras utilidades sem ser diabetes. Compostos novossão necessários de maneira tal que melhores inibidores de DPP-4 possam serencontrados para o tratamento de diabetes e potencialmente outras doenças econdições. Em particular, existe uma necessidade de inibidores de DPP-4 quesão seletivos sobre outros membros da família de serina peptidases queincluem prolina dipeptidase de célula quiescente (QPP), DPP8, e DPP9 (verG. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-W Inhibition for the treatment ofType 2 Diabetes," Diabetes, 54: 2988-2994 (2005). O potencial terapêutico deinibidores de DPP-4 para o tratamento de diabetes tipo 2 é discutido por D.J.Drucker em Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); por K. Augustyns,et al., em Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003); por JJ. Holst, Exp.Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); por H.-U. Demuth in Biochim.Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005); por R. Mentlein, Exp. Opin. Invest.Drugs, 14: 57-64 (2005)

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a 3-aminotetraidropiranossubstituídos inéditos que são inibidores da enzima dipeptidil peptidase-IV("inibidores de DPP-4") e que são usados no tratamento ou prevenção dedoenças em que a enzima dipeptidil peptidase-IV está envolvida, tais comodiabetes e particularmente diabetes tipo 2. A invenção também diz respeito acomposições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o uso destescompostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças nasquais a enzima dipeptidil peptidase-IV está envolvida.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a 3-aminotetraidropiranossubstituídos inéditos que são usados como inibidores de dipeptidil peptidase-IV. Compostos da presente invenção são descritos pela fórmula estrutural I:

<formula>formula see original document page 6</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que:

cada η é independentemente 0, 1, 2 ou 3;

cada m é independentemente 0, 1, ou 2;

cada ρ é independentemente 0 ou 1;

V é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 7</formula>

Ar é fenila opcionalmente substituído com um a cincosubstituintes R1;

cada R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

halogênio,

ciano,

hidróxi,

alquila C1-6, opcionalmente substituído com um a cinco flúor,alcóxi C1-6, opcionalmente substituído com um a cinco flúor;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em

hidrogênio,

hidróxi,

halogênio,

ciano,

alcóxi C1-10, em que alcóxi é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi,

alquila C1-10, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi,

C2-10 alquenila, em que alquenila é opcionalmente substituídocom um a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor ehidróxi,

(CH2)n-arila, em que arila é opcionalmente substituído com uma cinco substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halogênio,ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila C1-6, alquila C 1-6, e alcóxi C1-6, em quealquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um a cinco flúor,

(CH2)n-Iieteroarila, em que heteroarila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dehidróxi, halogênio, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila C1-6, alquila C1-6, ealcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um acinco flúor,

(CH2)n-heterociclila, em que heterociclila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados deoxo, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila C1-6, alquilaC1-6, e alcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídoscom um a cinco flúor,

(CH2)n-cicloalquila C3-6, em que cicloalquila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila C1-6, alquila C1-6, ealcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um acinco flúor,

(CH2)n-COOH,

(CH2)n-COOalquila C1-6,

(CH2)n-NR4R5,

(CH2)n-CONR4R5,

(CH2)n-OCONR4R5,

(CH2)n-SO2NR4R5,

(CH2)n-SO2R6,

(CH2)n-NR7SO2R6,

(CH2)n-NR7CONR4R5,(CH2)n-NR7COR7, e

(CH2)n-NR7CO2R6;

em que qualquer átomo de carbono individual de metileno(CH2) em (CH2)n é opcionalmente substituído com um a dois substituintesindependentemente selecionados de flúor, hidróxi, alquila C1-4, e alcóxi C1-4,em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um a cinco flúor;

R3a e R3b são cada qual independentemente hidrogênio oualquila C1-4 opcionalmente substituído com um a cinco flúor;

R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados dogrupo que consiste em:

hidrogênio,

(CH2)m-fenila,

(CH2)m-cicloalquila C3-6, e

alquila C1-6, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi, eem que fenila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC1-6, e alcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídoscom um a cinco flúor;

ou R4 e R5 , juntamente com o átomo de nitrogênio no qual elessão anexados, formam um anel heterocíclico selecionado de azetidina,pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquila C1-6, e alcóxiC1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um a cincoflúor;

cada R6 é independentemente alquila C1-6, em que alquila éopcionalmente substituído com um a cinco substituintes independentementeselecionados de flúor e hidroxila;R7 é hidrogênio ou R6 ; e

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,

(CH2)p-fenila,

(CH2)p-cicloalquila C3-6, e

alquila C1-6, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi eem que fenila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC1-6, e alcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídoscom um a cinco flúor.

Em uma modalidade dos compostos da presente invenção,cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor,cloro, bromo, metila, trifluorometila e trifluorometóxi.

Em uma segunda modalidade dos compostos da presenteinvenção, R3a e R3b são ambos hidrogênio.

Em uma terceira modalidade dos compostos da presenteinvenção, são fornecidos compostos das fórmulas estruturais Ia e Ib daconfiguração estereoquímica indicada com uma orientação trans dossubstituintes Ar e NH2 nos dois átomos de carbono do tetraidropiranoestereogênico marcados com um *:

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que Ar e V são da maneira descrita anteriormente.

Em uma classe desta terceira modalidade, são fornecidoscompostos da fórmula estrutural Ia da configuração estereoquímica absolutaindicada com uma orientação trans dos substituintes Ar e NH2 nos doisátomos de carbono do tetraidropirano estereogênico marcados com um *:

<formula>formula see original document page 11</formula>

Em uma segunda classe desta terceira modalidade, sãofornecidos compostos das fórmulas estruturais Ic e Id da configuraçãoestereoquímica indicada com uma orientação trans dos substituintes Ar eNH2, uma orientação trans dos substituintes Ar e V e orientação eis dossubstituintes NH2 e V nos três átomos de carbono do tetraidropiranoestereogênico marcados com um *:

<formula>formula see original document page 11</formula>

Em uma subclasse desta classe, são fornecidos compostos dafórmula estrutural Ic da configuração estereoquímica absoluta indicada comuma orientação trans dos substituintes Ar e NH2, uma orientação trans dossubstituintes Ar e V e orientação eis dos substituintes NH2 e V nos trêsátomos de carbono do tetraidropirano estereogênico marcados com um *:

<formula>formula see original document page 11</formula>

Em uma subclasse desta subclasse, V é selecionado do grupoque consiste em:<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R2 e R8 são da maneira definida anteriormente.

Em uma terceira classe desta terceira modalidade, sãofornecidos compostos das fórmulas estruturais Ie e If da configuraçãoestereoquímica indicada com uma orientação trans dos substituintes Ar eNH2, orientação eis dos substituintes Ar e V e uma orientação trans dossubstituintes NH2 e V nos três átomos de carbono do tetraidropiranoestereogênico marcados com um *:

<formula>formula see original document page 12</formula>

Em uma subclasse desta classe, são fornecidos compostos dafórmula estrutural Ie da configuração estereoquímica absoluta indicada comuma orientação trans dos substituintes Ar e NH2, orientação eis dossubstituintes Ar e V e uma orientação trans dos substituintes NH2 e V nos trêsátomos de carbono do tetraidropirano estereogênico marcados com um *:

<formula>formula see original document page 12</formula>

Em uma subclasse desta subclasse, V é selecionado do grupoque consiste em:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R2 e R8 são da maneira definida anteriormente.

Em uma quarta modalidade dos compostos da presenteinvenção, R2 e R8 são cada qual selecionados independentemente do grupoque consiste de

hidrogênio,

alquila C1-6, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco flúor, e

cicloalquila C3-6, em que cicloalquila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes

independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, alquilaC1-4 e alcóxi C1-4, em que

alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um acinco flúor.

Em uma classe desta quarta modalidade dos compostos dapresente invenção, R2 e R8 são cada qual independentemente selecionados do

grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-3, trifluorometila, 2,2,2-trifluoretila, e ciclopropila.

Exemplos não limitantes de compostos da presente invençãoque são usados como inibidores de dipeptidil peptidase IV são as estruturasseguintes com as configurações estereoquímicas absolutas indicadas nos trêsátomos de carbono do tetraidropirano estereogênico:

<formula>formula see original document page 14</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Da maneira aqui usada, as definições seguintes são aplicáveis.

"Alquila", bem como outros grupos com o prefixo "alq", taiscomo alcóxi e alcanoíla, significa cadeias de carbono que podem ser linearesou ramificadas, e combinações destas, a menos que a cadeia de carbono sejadefinida de outra forma. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila,propila, isopropila, butila, sec- e férc-butila, pentila, hexila, heptila, octila,nonila e similares. Quando o número de átomos de carbono especificadopermite, por exemplo, de C3-10, o termo alquila inclui também gruposcicloalquila e combinações de cadeias de alquila lineares ou ramificadascombinadas com estruturas de cicloalquila. Quando não é especificadonenhum número de átomos de carbono, C1-6 é visado.

"Cicloalquila" é um subconjunto de alquila e significa um anelcarbocíclico saturado com um número de átomos de carbono especificado.Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, cicloctila e similares. Um grupo cicloalquila em geral émonocíclico, a menos que de outra forma declarado. Grupos cicloalquila sãosaturados, a menos que de outra forma definido.

O termo "alcóxi refere-se a alcóxidos de cadeia reta ouramificada do número de átomos de carbono especificado (por exemplo,alcóxi C1-10), ou qualquer número nesta faixa [isto é, metóxi (MeO-), etóxi,isopropóxi, etc.].

O termo "alquiltio refere-se a alquilsulfetos de cadeia reta ouramificada do número de átomos de carbono especificado (por exemplo,alquiltio C1-10), ou qualquer número nesta faixa [isto é, metiltio (MeS-), etiltio,isopropiltio, etc.].

O termo "alquilamina" refere-se a alquilaminas retas ouramificadas do número de átomos de carbono especificado (por exemplo,alquilamina C1-6), ou qualquer número nesta faixa [isto é, metilamina,etilamina, isopropilamina, t-butilamina, etc.].

O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquilsulfonas de cadeiareta ou ramificada do número de átomos de carbono especificado (porexemplo, alquilsulfonila C1-6), ou qualquer número nesta faixa [isto é,metilsulfonila (MeSO2-), etilsulfonila, isopropilsulfonila, etc.].

O termo "alquiloxicarbonila" refere-se a ésteres de cadeia retaou ramificada de um ácido carboxílico derivado da presente invenção donúmero de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquiloxicarbonilaC1-6), ou qualquer número nesta faixa [isto é, metiloxicarbonila (MeOCO-),etiloxicarbonila ou butiloxicarbonila].

"Arila" significa um sistema de anel aromático mono oupolicíclico que contém átomos do anel de carbono. As arilas preferidas sãosistemas de anel aromático com 6-10 membros monocíclicos ou bicíclicos.Fenila e naftila são arilas preferidas. A arila mais preferida é fenila.

O termo "heterocíclico" refere-se a anéis ou sistemas de anéisnão aromáticos saturados ou insaturados que contém pelo menos umheteroátomo selecionado de O, S e N, incluindo adicionalmente as formasoxidadas de enxofre, a saber, SO e SO2. Exemplos de heterociclos incluemtetraidrofurano (THF), diidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano,piperazina, piperidina, 1,3-dioxolana, imidazolidina, imidazolina, pirrolina,pirrolidina, tetraidropirano, diidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano,1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, pirrolidinona, oxazolidina-2-ona,imidazolidina-2-ona, piridona e similares

"Heteroarila" significa um heterociclo aromático ouparcialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anelselecionado de O, S e N. Heteroarilas incluem também heteroarilas fundidas aoutros tipos de anéis, tais como arilas, cicloalquilas e heterociclos que não sãoaromáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, isoxazolila,isotiazolila, piazolila, piridinila, 2-oxo-(lH)-piridinil (2-hidroxipiridinil),oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila,imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila, triazinila, tienila, pirimidinila,pirazinila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila,diidrobenzofuranila, indolinila, piridazinila, indazolila, isoindolila,diidrobenzotienila, indolizinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila,nadtiridinila, carbazolila, benzodioxolila, quinoxalinila, purinila, furazanila,isobenzilfuranila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, quinolila,indolila, isoquinolila, dibenzofuranila, imidazol[l,2-a]piridinila, [1,2,4-triazol][4,3-a]piridinila, pirazol[l,5- a]piridinila, [l,2,4-triazol][l,5-onajpiridinila, 2-oxo-1,3-benzoxazolila, 4-oxo-3/7-quinazolinila, 3-oxo-[l,2,4]-triazol[4,3- a]-2//-piridinila, 5-oxo-[l,2,4]-4í/-oxadiazolila, 2-oxo-[l,3,4]-3//-oxadiazolila, 2-oxo-l,3-diidro-2//-imidazolila, 3-oxo-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazolila e similares. Para grupos heterociclila e heteroarila, anéis esistemas de anéis que contém de 3-15 átomos são incluídos, formando 1-3anéis.

"Halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Cloro eflúor são em geral preferidos. Flúor é mais preferido quando os halogêniossão substituídos em um grupo alquila ou alcóxi (por exemplo, CF3O eCF3CH2O).

Os compostos da presente invenção contém um ou maiscentros assimétricos e podem assim ocorrer como racematos, misturasracêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômerosindividuais. Em particular, os compostos da presente invenção têm um centroassimétrico nos átomos de carbono estereogênicos marcados com um * nasfórmulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie e If. Centros assimétricos adicionais podem estarpresentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cadatal centro assimétrico produzirá independentemente dois isômeros óticos epretende-se que todos os isômeros óticos e diastereômeros possíveis nasmisturas e como compostos puros ou parcialmente purificados sejamincluídos no âmbito desta invenção. A presente invenção deve compreendertodas tais formas isoméricas destes compostos.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplasolefínicas e, a menos que de outra forma especificada, devem incluir tantoisômeros geométricos E quanto Z.

Alguns dos compostos aqui descritos podem existir comotautômeros, que têm diferentes pontos de anexação de hidrogênioacompanhados de um ou mais deslocamentos de ligação dupla. Por exemplo,uma cetona e sua forma enol são tautômeros ceto-enol. Os tautômerosindividuais bem como suas misturas são englobados nos compostos dapresente invenção. Um exemplo de tautômeros que devem ser englobados noscompostos da presente invenção é ilustrado a seguir:<formula>formula see original document page 18</formula>

A fórmula I mostra a estrutura da classe de compostos semestereoquímica preferida. Fórmulas Ia e Ib mostram a estereoquímicapreferida nos átomos de carbono estereogênicos nos quais estão anexados osgrupos NH2 e Ar no anel tetraidropirano. Fórmulas Ic e Id mostram aestereoquímica preferida nos átomos de carbono estereogênicos nos quaisestão anexados os grupos NH2, Ar, e V no anel tetraidropirano.

A síntese independente destes diastereômeros ou suasseparações cromatográficas podem ser alcançadas como conhecido natecnologia pela modificação apropriada da metodologia aqui revelada. Suasestereoquímicas absolutas podem ser determinadas pala cristalografia de raioX de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados,se necessário, com um reagente que contém um centro assimétrico deconfiguração absoluta conhecida.

Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem serseparadas de maneira tal que os enantiômeros individuais sejam isolados. Aseparação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na tecnologia, talcomo o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um compostoenantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguidopela separação dos diastereômeros individuais por métodos padrões, taiscomo cristalização ou cromatografia fracional. A reação de acoplamento éfreqüentemente a formação de sais usando um ácido ou baseenantiomericamente puros. Os derivados diasteroméricos podem a seguir serconvertidos aos enantiômeros puros pela clivagem do resíduo quiraladicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separadadiretamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionáriasquirais, cujos métodos são bem conhecidos na tecnologia.

Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto podeser obtido pela síntese estereosseletiva usando materiais ou reagentes departida oticamente puros de configuração conhecida por métodos bemconhecidos na tecnologia.

Entende-se que, da maneira aqui usada, referências aoscompostos da fórmula estrutural I também devem incluir os saisfarmaceuticamente aceitáveis, e também sais que não são farmaceuticamenteaceitáveis quando eles são usados como precursores dos compostos livres ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em outras manipulações sintéticas.

Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo "salfarmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados de bases ou ácidosnão tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ouorgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais de compostos básicosenglobados no termo "sal farmaceuticamente aceitável" referem-se a sais nãotóxicos dos compostos desta invenção que são em geral preparados reagindo abase livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Saisrepresentativos de compostos básicos da presente invenção incluem, mas semlimitações, o seguinte: acetato, benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato,bissulfato, bitartrato, borato, bromidio, camsilato, carbonato, cloro,clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, essilato,fiimarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromidio, hidrocloro, hidroxinaftoato,iodo, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,messilato, metilbromidio, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato,sal de amônio N-metilaglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato),palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,trietiiodo e valerato. Além disso, onde os compostos da invenção carregamuma fração ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destesincluem, mas sem limitações, sais derivados de bases inorgânicas incluindoalumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico,manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos sãoos sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de basesorgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminasprimárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas, e resinas de troca iônicabásicas, tais como arginina^ betaina, cafeina, colina, Ν,Ν-dibenziletilenediamina, dietilamina, 2-dietilarninoetanol, 2-dimetilaminaetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina,isopropilamina, lisina, metilaglucamina, morfolina, piperazina, piperidina,resinas poliaminas, procaina, purinas, teobromo, tietilamina, trimetilaamina,tripropilamina, trometamina e similares

Também, no caso de um grupo de ácido carboxílico (-COOH)ou álcool estar presente nos compostos da presente invenção, ésteresfarmaceuticamente aceitáveis de derivados de ácido carboxílico, tais comometila, etila, ou pivaloiloximetila ou derivados de acila de álcoois, tais comoO-acetila, O-pivaloila, O-benzoila e O-aminoacila, podem ser empregados.Estão incluídos aqueles grupos ésteres e acila conhecidos na tecnologia paramodificar as características de solubilidade ou hidrólise para usos comoformulações de liberação prolongada ou promedicamento.

Solvatos e, em particular, os hidratos dos compostos dafórmula estrutural I estão igualmente incluídos na presente invenção.

Exemplificando a invenção está o uso dos compostosrevelados nos exemplos e aqui.

Os compostos em questão são usados em um método deinibição da enzima dipeptidil peptidase-IV em um paciente tal como ummamífero que necessita de tal inibição, compreendendo a administração deuma quantidade eficaz do composto. A presente invenção diz respeito ao usodos compostos aqui revelados como inibidores da atividade da enzimadipeptidil peptidase-IV.

Além de primatas, tais como humanos, uma variedade deoutros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presenteinvenção. Por exemplo, mamíferos incluindo, mas sem limitações, vacas,ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, porquinho da índia, ratos ou outrasespécies bovinas, ovinas, eqüinas, caninas, felinas, roedoras ou murinaspodem ser tratadas. Entretanto, o método também pode ser praticado emoutras espécies, tais como espécies aviárias (por exemplo, frangos).

A presente invenção diz respeito adicionalmente a um métodopara a fabricação de um medicamento para inibir a atividade da enzimadipeptidil peptidase-IV em humanos e animais compreendendo combinar umcomposto da presente invenção com um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável. Mais particularmente, a presente invenção dizrespeito ao uso de um composto da fórmula estrutural I na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de uma condição selecionada do grupoque consiste em hiperglicemia, diabetes tipo 2, obesidade, e um distúrbiolipídico em um mamífero, em que o distúrbio lipídico é selecionado do grupoque consiste em dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, HDL baixo e LDL alto.

O sujeito tratado nos métodos presentes é em geral ummamífero, preferivelmente um ser humano, macho ou fêmea, no qual ainibição de atividade da enzima dipeptidil peptidase-IV é desejada. O termo"quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto emquestão que elicitará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema,animal ou humano que está sendo esperada pelo pesquisador, veterinário,médico ou outro clínico.O termo "composição", da maneira aqui usada, deve englobarum produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ouindiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas. Tal termo em relação a composição farmacêutica deve englobarum produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s)inerte(s) que constitui(m) o carreador, bem como qualquer produto queresulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregaçãode quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou maisdos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou maisdos ingredientes. Dessa maneira, as composições farmacêuticas da presenteinvenção englobam qualquer composição feita misturando-se um composto dapresente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável."Farmaceuticamente aceitável" significa que o carreador, diluente ouexcipiente tem que ser compatível com os outros ingredientes da formulação enão deletério ao seu recipiente.

Os termos "administração de" e ou "administrando um"composto significam fornecer um composto da invenção ou umpromedicamento de um composto da invenção a um indivíduo que necessitade tratamento.

A utilidade dos compostos de acordo com a presente invençãocomo inibidores da atividade da enzima dipeptidil peptidase-IV pode serdemonstrada pela metodologia conhecida na tecnologia. Constantes deinibição são determinadas a seguir. Um ensaio fluorométrico contínuo éempregado com o substrato Gly-Pro-AMC, que é clivado pela DPP-4 paraliberar o grupo abandonador AMC fluorescente. Os parâmetros cinéticos quedescrevem esta reação são como a seguir: Km = 50 μm; Kcat = 75 s"1;Kcat/Km = 1,5 χ 10^6 m"1 s"1. Uma reação típica contém aproximadamente 50pM de enzima, 50 μΜ de Gly-Pro-AMC e tampão (100 mM HEPES, pH 7,5,0,1 mg/mL BSA) em um volume de reação total de 100 μL. A liberação deAMC é continuamente monitorada em um fluorímetro de placa de 96 poçosusando um comprimento de onda excitação de 360 nm e um comprimento deonda de emissão de 460 nm. Sob estas condições, aproximadamente 0,8 μΜde AMC é produzida em 30 minutos a 25 graus C. A enzima usada nestesestudos foi proteína humana solúvel (domínio transmembrana e extensãocitoplásmica excluída) produzida em um sistema de expressão de baculovírus(Bac-To-Bac, Gibco BRL). As constantes cinéticas para hidrólise de Gly-Pro-AMC e GLP-1 foram consideradas de acordo com valores da literatura para aenzima nativa. Para medir as constantes de dissociação para compostos,soluções de inibidor em DMSO foram adicionadas a reações que contêmenzima e substrato (concentração final de DMSO é 1%). Todos osexperimentos foram conduzidos a temperatura ambiente usando as condiçõesde reação padrão anteriormente descritas. Para determinar as constantes dedissociação (Ki), taxas de reação foram ajustadas por regressão não linear àequação de Michaelis-Menton para inibição competitiva. Os erros nareprodução das constantes de dissociação são tipicamente menores que duasvezes.

Em particular, os compostos dos exemplos a seguir tiveramatividade na inibição da enzima dipeptidil peptidase-IV nos ensaiospreviamente mencionados, em geral com um IC50 de menos que cerca de 1μm. Um resultado como este é indicativo da atividade intrínseca doscompostos em uso como inibidores da atividade da enzima dipeptidilpeptidase-IV.

Enzima dipeptidil peptidase-IV (DPP-4) é uma proteína desuperfície celular que foi implicada em uma ampla faixa de funçõesbiológicas. Ela tem uma ampla distribuição de tecido (intestino, rim, fígado,pâncreas, placenta, timo, baço, células epiteliais, endotélio vascular, célulaslinfóides e mielóides, soro), e distintos níveis de expressão tipo tecido ecélula. DPP-4 é idêntica ao marcador CD26 de ativação de célula T, e podeclivar diversos peptídeos imuno-regulatórios, endócrinos e neurológicos invitro. Isto sugeriu um papel potencial para esta peptidase em uma variedadede processos de doenças em humanos ou outras espécies.

Dessa maneira, os compostos em questão são usados em ummétodo para a prevenção ou tratamento das doenças, distúrbios e condições aseguir.

Diabetes tipo 2 e distúrbios relacionados: Está bemestabelecido que as incretinas GLP-I e GIP são inativadas rapidamente invivo por DPP-4. Estudos com camundongos deficientes em DPP4("A) e testesclínicos preliminares indicam que a inibição de DPP-4 aumenta asconcentrações de estado estacionário de GLP-I e GIP5 resultando em melhortolerância à glicose. Por analogia a GLP-I e GIP, é provável que outrospeptídeos da família do glucagon envolvidos na regulação da glicose tambémsejam inativados por DPP-4 (por exemplo, PACAP). A inativação destespeptídeos por DPP-4 também pode exercer um papel na homeostase daglicose. O inibidores de DPP-4 da presente invenção portanto, têm utilidadeno tratamento de diabetes tipo 2 e no tratamento e prevenção de inúmerascondições que freqüentemente acompanham diabetes tipo 2, incluindoSíndrome X (também conhecida como Síndrome Metabólica), hipoglicemiareativa e dislipidemia diabética. Obesidade, discutida a seguir, é uma outracondição que é freqüentemente encontrada com diabetes tipo 2 que poderesponder ao tratamento com os compostos desta invenção.

As doenças, distúrbios e condições seguintes são relacionadosa diabetes tipo 2 e, portanto, podem ser tratadas, controladas ou, em algunscasos, prevenidas por tratamento com os compostos desta invenção: (1)hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4)obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11)altos níveis de LDL5 (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenosevascular, (14) síndrome do intestino irritável, (15) doença intestinalinflamatória, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, (16) outrascondições inflamatórias, (17) pancreatite, (18) obesidade abdominal, (19)doença neurodegenerativa, (20) retinopatia, (21) nefropatia, (22) neuropatia,(23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovariano (síndrome do ováriopolicístico) e outros distúrbios onde resistência à insulina é um componente.

Em síndrome X, também conhecida como Síndrome metabólica, considera-seque a obesidade promova resistência à insulina, diabetes, dislipidemia,hipertensão e maior o risco cardiovascular. Portanto, inibidores de DPP-4também podem ser usados para tratar hipertensão associada com estacondição.

Obesidade: inibidores de DPP-4 podem ser usados para otratamento de obesidade. Isto é baseado nos efeitos inibitórios observados noconsumo alimentar e esvaziamento gástrico de GLP-I e GLP-2.Administração exógena de GLP-I em humanos diminui significativamente oconsumo alimentar e retarda o esvaziamento gástrico (Am. J. Physiol., 277:R910-R916 (1999)). A administração ICV de GLP-I em ratos e camundongostambém apresenta fortes efeitos no consumo alimentar (Nature Medicine, 2:1254-1258 (1996)). Esta inibição da alimentação não é observada emcamundongos GLP-1 R("/_), indicando que estes efeitos são mediados atravésde receptores cerebrais GLP-1. Por analogia ao GLP-1, é provável que GLP-2também seja regulado por DPP-4. A administração ICV de GLP-2 tambéminibe o consumo alimentar, análoga aos efeitos observados com GLP-I(Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)). Além do mais, estudos comcamundongos deficientes de DPP-4 sugerem que estes animais são resistentesa obesidade induzida por dieta e patologia associada (por exemplo,hiperinsulinonemia).

Doença cardiovascular: GLP-I mostrou ser benéfico quandoadministrado a pacientes após infarto agudo do miocárdio, levando a melhorfunção ventricular esquerda e menor mortalidade após angioplastia primária(Circulation, 109: 962-965 (2004)). A administração de GLP-I também éusada para o tratamento de disfunção sistólica ventricular esquerda emcachorros com cardiomiopatia dilatada e disfunção ventricular esquerdainduzida isquêmica, e assim pode se mostrar útil para o tratamento depacientes com insuficiência cardíaca (US2004/0097411). Espera-se que osinibidores de DPP-4 apresentem efeitos similares através de suas capacidadesde estabilizar GLP-I endógeno.

Deficiência do hormônio de crescimento: a inibição de DPP-4pode ser usada para o tratamento de deficiência do hormônio de crescimento,com base na hipótese que o fator de liberação do hormônio de crescimento(GRF), um peptídeo que estimula a liberação de hormônio de crescimento dapituitária anterior, é clivado pela enzima DPP-4 in vivo (WO 00/56297). Osdados seguintes fornecem evidência que GRF é um substrato endógeno: (1)GRF é eficientemente clivado in vitro para gerar o produto inativo GRF [3-44](BBA 1122: 147-153 (1992)); (2) GRF é degradado rapidamente no plasma aGRF[3-44]; isto é prevenido pela diprotina A inibidora de DPP-4; e (3)GRF [3-44] é encontrado no plasma de um porco transgênico de GRF humanoClin. Invest., 83: 1533-1540 (1989)). Assim, inibidores de DPP-4 podemser usados para o mesmo espectro de indicações que foram considerados parasecretagogos de hormônio de crescimento.

Lesão intestinal: O potencial para usar inibidores de DPP-4para o tratamento de lesão intestinal é sugerido pelos resultados de estudosindicando que o peptídeo 2 semelhante ao glucagon (GLP-2), um substratoprovavelmente endógeno para DPP-4, pode exibir efeitos tróficos no epitéliointestinal (Regulatory Peptides 90: 27-32 (2000)). A administração de GLP-2resulta em maior massa de intestino delgado em roedores e atenua lesãointestinal em modelos roedores de colite e enterite.Imunossupressão: a inibição de DPP-4 pode ser usada paramodulação da resposta imune, com base em estudos que implicam a enzimaDPP-4 na ativação de célula T e em processamento de quimiocina, e eficáciade inibidores de DPP-4 em modelos de doença in vivo. DPP-4 mostrou seridêntico a CD26, um marcador de superfície celular para células imunesativadas. A expressão de CD26 é regulada pelo estado de diferenciação eativação de células imunes. Em geral aceita-se que CD26 funcione como umamolécula co-estimuladora em modelos de ativação de célula T in vitro.Diversas quimiocinas contém prolina na penúltima posição, presumidamentepara protegê-las da degradação por aminopeptidases não específicas. Muitasdestas mostraram ser processadas in vitro por DPP-4. Em diversos casos(RANTES, LD78-beta, MDC, eotaxina, SDF-I alfa), a clivagem resulta emuma atividade alterada em ensaios de quimiotaxia e sinalização. Seletividadede receptor também parece ser modificada em alguns casos (RANTES).Múltiplas formas N terminais trancadas de inúmeras quimiocinas foramidentificadas em sistemas de cultura de células in vitro, incluindo os produtosprevistos de hidrólise de DPP-4.

Inibidores de DPP-4 mostraram ser imunossupressoreseficazes em modelos animais de transplante e artrite. Prodipina (Pro-Pro-Bifenil-fosfonato), um inibidor irreversível de DPP-4, mostrou duplicar asobrevivência de aloenxerto cardíaco em ratos do dia 7 ao dia 14(Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)). Inibidores de DPP-4 foram testadosem colágeno e artrite induzida por alquildiaminas em ratos e mostraram umaatenuação estatisticamente significativa de inchaço da pata traseira nestemodelo ITilt. J. Immunopharmacology, 19:15-24 (1997) eImmunopharmacoloQV, 40: 21-26 (1998)]. DPP-4 é supraregulado eminúmeras doenças auto-imunes incluindo artrite reumatóide, esclerosemúltipla, doença de Graves e tiroidite de Hashimoto (Immunology Today, 20:367-375 (1999)).Infecção por HIV: a inibição de DPP-4 pode ser usada para otratamento ou prevenção de infecção por HIV ou AIDS em virtude deinúmeras quimiocinas que inibem a entrada de HIV em células seremsubstratos potenciais para DPP-4 (Immunology Today 20: 367-375 (1999)).

No caso de SDF-I alfa, a clivagem diminui a atividade antiviral CPNAS, 95:6331-6 (1998)). Assim, espera-se que a estabilização de SDF-I alfa através dainibição de DPP-4 diminua a infectividade do HIV.

Hematopoiese: a inibição de DPP-4 pode ser usada para otratamento ou prevenção de hematopoiese em virtude do DPP-4 poder estarenvolvido em hematopoiese. Um inibidor DPP-4, Val-Boro-Pro3 estimulouhematopoiese em um modelo camundongo de neutropenia induzida porciclofosfamida (WO 99/56753).

Distúrbios neuronais: a inibição de DPP-4 pode ser usada parao tratamento ou prevenção de vários distúrbios neuronais ou psiquiátricas emdecorrência de inúmeros peptídeos implicados em uma variedade deprocessos neuronais serem clivados in vitro por DPP-4. Assim, um inibidorDPP-4 pode ter um benefício terapêutico no tratamento de distúrbiosneuronais. Endomorfina-2, beta-casomorfina e substância P mostraram sertodos substratos para DPP-4 in vitro. Em todos os casos, clivagem in vitro éaltamente eficiente, com ICcatZKm cerca de IO6M-1S"1 ou maior. Em um modelode teste de salto de choque elétrico de analgesia em ratos, um inibidor deDPP-4 mostrou um efeito significante que foi independente da presença deendomorfina-2 endógena CBrain Research, 815: 278-286 (1999)). Efeitosneuroprotetores e neuroregenerativos de inibidores de DPP-4 também foramevidenciados pela capacidade de inibidores proteger neurônios motores damorte celular excitotóxica, proteger inervação estriatal de neurôniosdopaminérgicos quando adminsitrados simultaneamente com MPTP, epromover recuperação de densidade de inervação estriatal quando dado deuma maneira terapêutica após o tratamento com MPTP [ver Yong-Q. Wu, etal., "Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl peptidase-IV In Vitroand In Vivo," Tnt. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science andClinicai Applications, September 26-29, 2002 (Berlin, Alemanha)].

Ansiedade: Ratos naturalmente deficientes em DPP-4 têm umfenótipo ansiolítico (WO 02/34243; Karl et al., Physiol. Behav. 2003).Camundongos deficientes de DPP-4 também têm um fenótipo ansiolíticousando os modelos Porsolt e claros/escuros. Assim, inibidores de DPP-4podem se mostrar úteis para tratar ansiedade e distúrbios relacionados.Memória e cognição: agonista de GLP-I são ativos em modelos deaprendizagem (evitação passiva, labirinto aquático de Morris) e lesãoneuronal (apoptose neuronal induzida por cainato) demonstrado por During etq/.ÍNature Med. 9: 1173-1179 (2003)). Os resultados sugerem um papelfisiológico para GLP-I em aprendizagem e neuroproteção. Espera-se que aestabilização de GLP-I por inibidores de DPP-4 apresente efeitos similares.

Infarto do miocárdio: GLP-I mostrou ser benéfico quandoadministrado a pacientes após infarto agudo do miocárdio (Circulation, 109:962-965 (2004)). E esperado que inibidores de DPP-4 mostrem efeitossimilares através de suas capacidades de estabilizar GLP-I endógeno.

Invasão tumoral e metástase: a inibição de DPP-4 pode serusada para o tratamento ou prevenção de invasão tumoral e metástase emvirtude de um aumento ou diminuição na expressão de diversasectopeptidases incluindo DPP-4 ter sido observado durante a transformaçãode células normais a um fenótipo maligno (J. Exp. Med., 190: 301-305(1999)). Supra ou infraregulação destas proteínas parece ser específica do tipode tecido e célula. Por exemplo, maior expressão de CD26/DPP-4 foiobservada em linfoma de célula T, leucemia linfoblástica aguda de célula T,carcinomas tireóides derivados de células, carcinomas de células basais ecarcinomas de mama. Assim, inibidores de DPP-4 podem ter utilidade notratamento de tais carcinomas.Hipertrofia prostática benigna: a inibição de DPP-4 pode serusada para o tratamento de hipertrofia prostática benigna em virtude da maioratividade de DPP4 ter sido notada no tecido prostático de pacientes com BPH(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)).

Motilidade do esperma/contracepção masculina: a inibição deDPP-4 pode ser usada para a alteração da motilidade de esperma e paracontracepção masculina em virtude de, no fluido seminal, prostatossomas,organelas derivadas da próstata importantes para motilidade de esperma,possuírem níveis muito altos de atividade de DPP-4 (Eur. J. Clin. Chem. Clin.Biochem., 30: 333-338 (1992)).

Gengivite: a inibição de DPP-4 pode ser usada para otratamento de gengivite em virtude da atividade de DPP-4 ter sido encontradafluido gengival crevicular e, em alguns estudos, correlacionados comseveridade de doença periodontal (Arch. 20 Oral Biol., 37: 167-173 (1992)).

Osteoporose: a inibição de DPP-4 pode ser usada para otratamento ou prevenção de osteoporose em virtude dos receptores GIPestarem presentes nos osteoblastos.

Transplante de célula tronco: a inibição de DPP-4 em célulastronco doadoras mostrou levar a um aumento de sua eficiência de residênciada medula óssea e implante, e um aumento em sobrevivência emcamundongos (Christopherson, et al., Science, 305:1000-1003 (2004)).Assim, inibidores de DPP-4 podem ser usados em transplante de medulaóssea.

Os compostos da presente invenção têm utilidade notratamento ou prevenção de uma ou mais das seguintes condições ou doenças:(1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4)obesidade, (5) distúrbio lipídico, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11)altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenosevascular, (14) síndrome do intestino irritável, (15) doença intestinalinflamatória, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, (16) outrascondições inflamatórias, (17) pancreatite, (18) obesidade abdominal, (19)doença neurodegenerativa, (20) retinopatia, (21) nefropatia, (22) neuropatia,(23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovariano (síndrome do ováriopolicístico), (25) diabetes tipo 2, (26) deficiência do hormônio decrescimento, (27) neutropenia, (28) distúrbios neuronais, (29) metástasetumoral, (30) hipertrofia prostática benigna, (32) gengivite, (33) hipertensão,(34) osteoporose, (35) ansiedade, (36) déficit de memória, (37) déficit decognição, (38) acidente vascular cerebral, (39) doença de Alzheimer e outrascondições que podem ser tratadas ou prevenidas por inibição de DPP-4.

Os compostos em questão são usados adicionalmente em ummétodo para a prevenção ou tratamento das doenças, distúrbios e condiçõesanteriormente mencionados em combinação com outros agentes.

Os compostos da presente invenção podem ser usados emcombinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento, prevenção,supressão ou melhora de doenças ou condições para os quais os compostos dafórmula I ou os outros medicamentos possam ter utilidade, onde acombinação dos medicamentos juntos é mais segura ou mais eficaz que cadamedicamento sozinho. Tal(s) outro(s) medicamento(s) pode(m) seradministrado(s) por uma via e em uma quantidade comumente usada,simultaneamente ou seqüencialmente com um composto da fórmula I.

Quando um composto da fórmula I é usado simultaneamente com um ou maisoutros medicamentos, uma composição farmacêutica em forma de dosagemde unidade que contém tais outros medicamentos e o composto da fórmula I épreferida. Entretanto, a terapia de combinação pode incluir também terapiasnas quais o composto da fórmula I e um ou mais outros medicamentos sãoadministrados em escalas sobrepostas diferentes. Contempla-se também que,quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, oscompostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem serusados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente.

Dessa maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção incluemaquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de umcomposto da fórmula I.

Exemplos de outros ingredientes ativos que podem seradministrados em combinação com um composto da fórmula I e, tantoadministrados separadamente quanto na mesma composição farmacêutica,incluem, mas sem limitações:

(a) outros inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-4);

(b) sensibilizadores de insulina incluindo (i) agonistas dePPARy, tais como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona,englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona e similares) e outrosligantes de PPAR, incluindo agonistas duplos PPARa/γ, tais como KRP-297,muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, TAK-559, agonistas de PPARa, taiscomo derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato ebezafibrato), e moduladores de PPARy seletivos (SPPARyM's), tais comorevelados em WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO2004/020409, WO 2004/020408 e WO 2004/066963; (ii) biguanidas taiscomo metformina e fenformina, e (iii) inibidores da proteína tirosinafosfatase-ΙΒ (PTP-1B);

(c) insulina ou miméticos de insulina;

(d) sulfoniluréias e outros secretagogos de insulina, tais comotolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida e meglitinidas, tais comonateglinida e repaglinida;

(e) inibidores de α-glicosidase (tais como acarbose e miglitol);

(f) antagonistas do receptor de glucagon, tais como aquelesrevelados em WO 97/16442, WO 98/04528, WO 98/21957, WO 98/22108,WO 98/22109, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810, WO2004/050039 e WO 2004/069158;

(g) GLP-1, análogos ou miméticos de GLP-I e agonistas dereceptor GLP-1, tais como exendina-4 (exenatida), liraglutida (NN-2211),CJC-1131, LY-307161 e aqueles revelados em WO 00/42026 e WO

00/59887;

(h) GIP e miméticos de GIP, tais como aqueles revelados emWO 00/58360 e agonistas do receptor GIP;

(i) PACAP, miméticos de PACAP e agonistas de receptorPACAP tais como aqueles revelados em WO 01/23420;

(j) agentes redutores de colesterol, tais como (i) inibidores de

redutase HMG-CoA (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina,fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina e outras estatinas), (ii)sequestrantes (colestiramina, colestipol e dialquilaminoalquila derivados deum dextran reticulado), (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um saldeste, (iv) agonistas de PPARa, tais como derivados de ácido fenofíbrico(gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) agonistas duplos dePPARa/γ, tais como naveglitazar e muraglitazar, (vi) inibidores de absorçãode colesterol, tais como beta-sitosterol e ezetimibe, (vii) acil CoAiinibidoresde colesterol aciltransferase, tais como avasimiba, e (viii) antioxidantes, taiscomo probucol;

(k) agonistas de PPAR6, tais como aqueles revelados em WO

97/28149;

(1) compostos antiobesidade, tais como fenfluramina,dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas deneuropeptídeo Y1 ou Y5, agonistas e antagonistas inversos de receptor CB1,agonistas de receptor adrenérgico β3, agonistas de receptor melanocortina, emparticular agonistas de receptor melanocortina-4, antagonistas grelinas,agonistas de receptor bombesina (tais como agonistas de receptor bombesinasubtipo 3), agonistas de receptor colecistoquinina 1 (CCK-I) e antagonistasde receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH);

(m) inibidores de transportador de ácido da bile ileal;

(n) agentes destinados ao uso em condições inflamatórias taiscomo aspirina, medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs),glicocorticóides, azulfidina e inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2)seletivos;

(o) agentes hipertensivos, tais como inibidores ECA (enalapril,lisinopril, captopril, quinapril, tandolapril), bloqueadores do receptor A-II(losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan e eprosartan),bloqueadores beta e bloqueadores de canal de cálcio;

(p) ativadores de glicoquinase (GKAs), tais como aquelesrevelados em WO 03/015774, WO 04/076420 e WO 04/081001;

(q) inibidores de 11 β-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 1, taiscomo aqueles revelados em patente US 6.730.690, WO 03/104207 e WO04/058741;

(r) inibidores de proteína de transferência de colesteril éster(CETP), tal como torcetrapib; e

(s) inibidores de fructose 1,6-bisfosfatase, tais como aquelesrevelados em patente US 6.054.587, 6.110.903, 6.284.748, 6.399.782 e6.489.476.

Inibidores de dipeptidil peptidase IV que podem sercombinados com compostos da fórmula estrutural I incluem aqueles reveladosem patente US 6.699.871, WO 02/076450 (3 de outubro de 2002), WO03/004498 (16 de janeiro de 2003), WO 03/004496 (16 de janeiro de 2003),EP 1 258 476 (20 de novembro de 2002), WO 02/083128 (24 de outubro de2002), WO 02/062764 (15 de augusto de 2002), WO 03/000250 (3 de janeirode 2003), WO 03/002530 (9 de janeiro de 2003), WO 03/002531 (9 de janeirode 2003), WO 03/002553 (9 de janeiro de 2003), WO 03/002593 (9 de janeirode 2003), WO 03/000180 (3 de janeiro de 2003), WO 03/082817 (9 deoutubro de 2003), WO 03/000181 (3 de janeiro de 2003), WO 04/007468 (22de janeiro de 2004), WO 04/032836 (24 de abril de 2004), WO 04/037169 (6de maio de 2004) e WO 04/043940 (27 de maio de 2004). Compostos deinibidores de DPP-4 específicos incluem isoleucina tiazolidida (P32/98),NVP-DPP-728, vildagliptina (LAF 237), P93/01 e saxagliptina (BMS477118).

Compostos antiobesidade que podem ser combinados comcompostos da fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenfluramina,fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropeptídeo Yi ou Y5,antagonistas de receptor ou agonistas inversos de canabinóide CB1, agonistasde receptor de melanocortina, em particular, agonistas de receptormelanocortina-4, antagonistas grelinas, agonistas de receptor bombesina eantagonistas de receptor do hormônio de concentração de melanina (MCH).Para uma revisão de compostos antiobesidade que podem ser combinadoscom compostos da fórmula estrutural I, ver S. Chaki et ai., "Recent advancesin feeding suppressing agents: potencial therapeutic strategy for the treatmentof obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001), D. Spanswickand K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. EmergingMedicamentos, 8: 217-237 (2003) e J.A. Fernandez-Lopez, et ai.,"Pharmacological Aproaches for the treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002).

Antagonistas de neuropeptídeo Y5 que podem ser combinadoscom compostos da fórmula estrutural I incluem aqueles revelados em patenteUS 6.335.345 (1 de janeiro de 2002) e WO 01/14376 (1 de março de 2001) ecompostos específicos identificados como GW 59884A, GW 569180A,LY366377 e CGP-71683A.

Antagonistas de receptor de canabinóide CBl que podem sercombinados com compostos da fórmula I incluem aqueles revelados empublicação PCT WO 03/007887 patente US 5.624.941, tal como rimonabant,publicação PCT WO 02/076949, tal como SLV-319, patente US 6.028.084,publicação PCT WO 98/41519, publicação PCT WO 00/10968, publicaçãoPCT WO 99/02499, patente US 5.532.237, patente US 5.292.736, publicaçãoPCT WO 05/000809, publicação PCT WO 03/086288, publicação PCT WO03/087037, publicação PCT WO 04/048317, publicação PCT WO 03/007887,publicação PCT WO 03/063781, publicação PCT WO 03/075660, publicaçãoPCT WO 03/077847, publicação PCT WO 03/082190, publicação PCT WO03/082191, publicação PCT WO 03/087037, publicação PCT WO 03/086288,publicação PCT WO 04/012671, publicação PCT WO 04/029204, publicaçãoPCT WO 04/040040, publicação PCT WO 01/64632, publicação PCT WO 3001/64633 e publicação PCT WO 01/64634.

Agonistas de receptor de melanocortina-4 (MC4R) usados napresente invenção incluem, mas sem limitações, aqueles revelados em US6.294.534, US 6.350.760, 6.376.509, 6.410.548, 6.458.790, US 6.472.398, US5.837.521, US 6.699.873, que são por meio desta incorporados nas suasíntegras pela referência, em publicação de pedido de patente dos EstadosUnidos US2002/0004512, US2002/0019523, US2002/0137664,US2003/0236262, US2003/0225060, US2003/0092732, US2003/109556, US2002/0177151, US 2002/187932, US 2003/0113263, que são por meio destaincorporados nas suas íntegras pela referência e em WO 99/64002, WO00/74679, WO 02/15909, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949, WO2004/024720, WO 2004/089307, WO 2004/078716, WO 2004/078717, WO2004/037797, WO 01/58891, WO 02/070511, WO 02/079146, WO03/009847, WO 03/057671, WO 03/068738, WO 03/092690, WO 02/059095,WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/085925, WO03/004480, WO 03/009850, WO 03/013571, WO 03/031410, WO 03/053927,WO 03/061660, WO 03/066597, WO 03/094918, WO 03/099818, WO04/037797, WO 04/048345, WO 02/018327, WO 02/080896, WO 02/081443,WO 03/066587, WO 03/066597, WO 031099818, WO 02/062766, WO03/000663, WO 03/000666, WO 03/003977, WO 03/040107, WO 03/040117,WO 03/040118, WO 03/013509, WO 03/057671, WO 02/079753, WO02/1092566, WO 03/-093234, WO 03/095474 e WO 03/104761.

A utilidade potencial de ativadores de glicoquinase efetivos eseguros (GKAs) para o tratamento de diabetes é discutida em J. Grimsby etal., "Allosteric Activators of Glicokinase: Potencial Role in DiabetesTherapy," Science, 301: 370-373 (2003).

Quando um composto da presente invenção é usadosimultaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composiçãofarmacêutica que contém tais outros medicamentos além do composto dapresente invenção é preferida. Dessa maneira, as composições farmacêuticasda presente invenção incluem aquelas que contêm também um ou mais outrosingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.

A razão de peso do composto da presente invenção para osegundo ingrediente ativo pode variar e dependerá da dose eficaz de cadaingrediente. Em geral, uma dose eficaz de cada será usada. Assim, porexemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com umoutro agente, a razão de peso do composto da presente invenção para o outroagente variará em geral de cerca de 1.000:1 a cerca de 1:1.000,preferivelmente cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de umcomposto da presente invenção e outros ingredientes ativos em geral tambémestarão na faixa previamente mencionada mas, em cada caso, uma dose eficazde cada ingrediente ativo deveria ser usada.

Em tais combinações, o composto da presente invenção eoutros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou emconjunto. Além do mais, a administração de um elemento pode ser anterior,simultâneo, ou subseqüente à administração de outro(s) agente(s).

Os compostos da presente invenção podem ser administradospor vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intramuscular,intraperitonial, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracistemal, injeçãosubcutânea ou implante), por aspersão de inalação, nasal, vaginal, retal,sublingual ou tópicas, e podem ser formulados, sozinhos ou juntos, emformulações de dosagem única adequadas que contêm carreadores, adjuvantese veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionaisapropriados para cada via de administração. Além do tratamento de animaisde sangue quente, tais como camundongos, ratos, cavalos, gado, ovelha,cachorros, gatos, macacos, etc., os compostos da invenção são efetivos parauso em humanos.

As composições farmacêuticas para a administração doscompostos desta invenção podem ser convenientemente apresentadas naforma unitária de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos métodosbem conhecidos na tecnologia de farmácia. Todos os métodos incluem a etapade colocar o ingrediente ativo em associação com o carreador que constituium ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticassão preparadas colocando uniforme e intimamente o ingrediente ativo emassociação com um carreador líquido ou um carreador sólido bem dividido ouambos e, a seguir, se necessário, modelando o produto na formulaçãodesejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluído emuma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo oucondição de doenças. Da maneira aqui usada, o termo "composição" deveenglobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ouindiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas.

As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativopodem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, comocomprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ougrânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ouelixires. Composições destinadas para uso oral podem ser preparadas deacordo com qualquer método conhecido na tecnologia para a fabricação decomposições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou maisagentes selecionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentesflavorizantes, agentes colorantes e agentes conservantes a fim de fornecerpreparações farmaceuticamente refinadas e palatáveis. Comprimidos contêmo ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveisnão tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estesexcipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato decálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio,agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácidoalgínico, agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, eagentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico outalco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidospor técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no tratogastrintestinal e com isso fornecer uma ação prolongada por um período maislongo. Por exemplo, um material de atraso de tempo, tais como monoestearatode glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles tambémpodem ser revestidos pelas técnicas descritas nas patentes US 4.256.108,4.166.452 e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos paraliberação controlada.

Formulações para uso oral também podem ser apresentadascomo cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um meio, por exemplo, óleo de amendoim, parafinalíquida ou óleo de oliva.

Suspensões aquosas contém os materiais ativos em misturacom excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboxilmetilcelulose desódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio,polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentesdispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural,por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquilenocom ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos decondensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeias longas, porexemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxidode etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos dehexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensõesaquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil oun-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou maisagentes flavorizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacaroseou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo oingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de arachis, óleo deoliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal comoparafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante,por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentesedulcorantes, tais como aqueles apresentados anteriormente, e agentesflavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralpalatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo emmistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e umou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes desuspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionadosanteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes,flavorizantes e colorantes, podem estar presente.

As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo óleo de oliva ou óleo de arachis, ou um óleo mineral,por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantesadequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma deacácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo,soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos eanidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos decondensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo,monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conteragentes edulcorantes e flavorizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesedulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose.Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante eagentes flavorizantes e colorantes.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de umasuspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com a tecnologia conhecida usando aqueles agentes dedispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados que forammencionados anteriormente. A preparação injetável estéril também pode seruma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto desódio. Além do mais, óleos estéreis fixos são empregados convencionalmentecomo um solvente ou meio de suspensão. Com este propósito, qualquer óleofixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos.Além do mais, ácidos graxos, tal como ácido oléico, encontram uso napreparação de injetáveis.

Os compostos da presente invenção também podem seradministrados na forma de supositórios para administração retal domedicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando omedicamento com um excipiente não irritante adequado que é sólido atemperaturas ordinárias, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derreteráno reto para liberar o medicamento. Tais materiais são manteiga de cacau epolietileno glicóis.

Para uso tópico, cremes, ungüento, geléias, soluções oususpensões, etc., contendo os compostos da presente invenção sãoempregados. (Com propósitos deste pedido, aplicação tópica deverá incluirenxaguantes bucais e gargarejos).

A composição farmacêutica e método da presente invençãopodem compreender adicionalmente outros compostos terapeuticamenteativos aqui notados que são aplicados usualmente no tratamento dascondições patológicas anteriormente mencionadas.

No tratamento ou prevenção de condições que requereminibição de atividade da enzima dipeptidil peptidase-IV, um nível de dosagemapropriado em geral será cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal dopaciente por dia que podem ser administrados em doses únicas ou múltiplas.Preferivelmente, o nível de dosagem será cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kgpor dia; mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Umnível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cercade 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Nesta faixa adosagem pode ser 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Paraadministração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na formade comprimidos que contêm 1,0 a 1.000 mg do ingrediente ativo,particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0,200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1.000,0 mg doingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a sertratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezespor dia, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.

Durante o tratamento ou prevenção de diabetes mellitus e/ouhiperglicemia ou hipertrigliceridemia ou outras doenças para as quais oscompostos da presente invenção são indicados, resultados em geralsatisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção sãoadministrados a uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mgpor quilograma de peso corporal do animal, preferivelmente dados como umadose diária única ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia, ou em formade liberação sustentada. Para a maioria dos mamíferos grandes, a dosagemdiária total é de cerca de 1,0 mg a cerca de 1.000 mg, preferivelmente decerca de 1 mg a cerca de 50 mg. No caso de um humano adulto de 70 kg, adose diária total em geral será de cerca de 7 mg a cerca de 350 mg. Esteregime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêuticaideal.

Entretanto, entende-se que o nível de dose específico efreqüência de dosagem para qualquer paciente particular pode variar edependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, a estabilidade metabólica e duração da ação destecomposto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo deadministração, taxa de excreção, combinação de medicamento, a severidadeda condição particular e do hospedeiro submetido à terapia.

Métodos sintéticos para preparar os compostos da presenteinvenção são ilustrados nos esquemas e exemplos seguintes. Materiais departida estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos de acordocom processos conhecidos na tecnologia ou aqui ilustrados.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados deintermediários, tais como aqueles das fórmulas II e III, usando condições deaminação redutivas padrões seguidas por desproteção,

<formula>formula see original document page 44</formula>

onde Ar e V são definidos anteriormente e P é um grupo protetor denitrogênio adequado tal como ferc-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila(z), ou 9-fluorenilmetoxicarbonila. A preparação destes intermediários édescrita nos esquemas seguintes.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 44</formula>

Intermediários de fórmula II são conhecidos na literatura oupodem ser preparados convenientemente por uma variedade de métodosfamiliares aos versados na técnica. Uma via comum é ilustrada no esquema 1.Haleto de benzoíla substituído l é tratado com fenol na presença de uma basetal como N,N-diisopropiletilamina para formar o éster 2. Tratamento de 2 como ânion gerado de nitrometano usando hidreto de sódio dá a nitrocetona 3.

Alternativamente, a nitrocetona 3 pode ser produzida reagindo aldeído Ia comnitrometano na presença de uma base e oxidando o nitroálcool resultante ]bcom um agente oxidante tal como reagente de Jones. O aquecimento danitrocetona 3 com 3-iodo-2-(iodometil)propileno dá o pirano 4, o qual,quando reduzido com boroidreto de sódio e isomerizado com uma base talcomo l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), fornece o trans pirano 5. Osenantiômeros de 5 podem ser separados neste estágio por uma variedade demétodos conhecidos pelos versados na tecnologia. Convenientemente, oracemato pode ser resolvido por HPLC usando uma coluna quiral. O pirano 5nitro substituído é então reduzido, por exemplo, usando zinco e um ácido, talcomo ácido clorídrico, e a amina 6 protegida resultante, por exemplo, comoseu derivado BOC, por tratamento com di-férc-butil dicarbonato para dar 7.Tratamento de 7 com tetróxido de ósmio e N-metilmorfolina N-óxido forma odiol 8 que, mediante tratamento com periodato de sódio, dá piranonaintermediária lia.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 45</formula>

Intermediários da fórmula III são conhecidos na literatura oupodem ser preparados convenientemente por uma variedade de métodosfamiliares aos versados na tecnologia. Uma via comum para preparar

<formula>formula see original document page 45</formula>tetraidropirrolopirazol IIIa é ilustrada no esquema 2. Pirrolidinol 9 tritil- ouBOC protegido pode ser oxidado por uma variedade de métodos, tal como oprocedimento de Swern, comumente conhecido pelos versados na tecnologia,para dar a cetona 10 que, mediante tratamento e aquecimento com N5N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), dá JJ.. O intermediário IIIadesejado pode ser então prontamente obtido aquecendo uma solução de Hcom hidrazina 12 em um solvente adequado, tal como etanol, opcionalmentena presença de uma base, tal como etóxido de sódio, seguido por remoção dogrupo protetor com ácido.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Como ilustrado no esquema 3, os compostos da fórmulaestrutural (I) da presente invenção podem ser preparados por aminaçãoredutiva de Intermediário II na presença de Intermediário III usando reagentestais como cianoboroidreto de sódio, decaborano ou triacetoxiboroidreto desódio em solventes tais como diclorometano, tetraidrofurano ou metanol parafornecer Intermediário IV. A reação é opcionalmente conduzida na presençade um ácido de Lewis5 tais como tetracloreto de titânio ou tetraisopropóxidode titânio. A reação também pode ser facilitada adicionando um ácido, talcomo ácido acético. Em alguns casos, Intermediário III pode ser um sal, talcomo um sal de ácido clorídrico ou de ácido trifluoracético e, nestes casos, éconveniente adicionar uma base, em geral Ν,Ν-diisopropiletilamina, à misturada reação. O grupo protetor é então removido, por exemplo, com ácidotrifluoracético ou cloreto de hidrogênio metanólico no caso de Boc, oupaládio em carbono e gás hidrogênio no caso de Cbz para dar a amina 1desejada. O produto é purificado, se necessário, por recristalização, trituração,cromatografia em camada delgada preparativa, cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica gel, tal como com um aparelho Biotage®, ou HPLC.Compostos que são purificados por HPLC podem ser isolados como o salcorrespondente.

Em alguns casos, o produto I ou intermediários sintéticosilustrados nos esquemas anteriores podem ser modificados adicionalmente,por exemplo, por manipulação de substituintes no Ar ou V. Estasmanipulações podem incluir, mas sem limitações, reações de redução,oxidação, alquilação, acilação e hidrólise que são comumente conhecidaspelos versados na tecnologia.

Em alguns casos, a ordem de realização nos esquemas dereação anteriores podem variar para facilitar a reação ou para evitar produtosde reação indesejados. Os exemplos seguintes são fornecidos, de maneira talque a invenção possa ser mais detalhadamente entendida. Estes exemplos sãoapenas ilustrativos e não devem ser interpretados de nenhuma maneira comolimitantes da invenção.

Intermediário I

<formula>formula see original document page 47</formula>

[('2R,3S)-5-oxo-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2i7-pirano-3-il1carbamato deferc-Butila

Etapa A: 2,4,5-fluorobenzoato de fenila

Uma solução de fenol (13,3 g, 141 mmol) em diclorometanoseco (370 mL) foi resfriada em banho de gelo e tratada com N5N-diisopropiletilamina (34 mL, 193 mmol) seguido por adição gota a gota decloreto 2,4,5-trifluorobenzoíla (25 g, 129 mmol) por um período de 15minutos. O banho de gelo foi removido, a agitação continuou por duas horas àtemperatura ambiente e a solução foi então transferida para um funilseparatório e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução deácido clorídrico (2N, 150 mL), solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (150 mL) e salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro,filtrada, evaporada, e o produto sólido resultante foi purificado em sílica emporções eluindo sucessivamente com hexano, e então éter de 0-5% em hexanona forma de um gradiente para render 2,4,5-trifluorobenzoato de fenila comosólido branco.

Etapa B: 2-Nitro-1 -(2,4,5-trifluorofenil)etanona

Hidreto de sódio (12 g, 60% em óleo, 297 mmol) foi rinsadocom hexano (4 χ 100 mL.), lavado com nitrogênio anidro, suspenso em N5N-dimetilformamida (350 mL) e então tratado com nitrometano (44 mL, 81mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas,resfriada a 0 0C e então tratada com uma solução de 2,4,5-trifluorobenzoatode fenila (22,8 g, 90,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (180 mL) por umperíodo de duas horas. A mistura da reação foi mantida na mesmatemperatura por toda a noite e a agitação continuou por uma hora adicional àtemperatura ambiente. A mistura foi vertida no gelo (400 g) com ácidoclorídrico concentrado (48 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato deetila (3 χ 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadassob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em éter-hexano (1:1, 240mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi separada, e os cristais queformaram mediante repouso e resfriamento no congelador foram recuperadospor filtração e secos para render 2-nitro-l-(2,4,5-trifluorofenil)etanona comoum sólido branco gelo.

Etapa C: 3-Metileno-5-nitro-6-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-diidro-2H-pirano

Uma mistura de 3-cloro-2-(clorometil)prop-l-eno (1,0 g, 8mmol) e iodeto de sódio (6,6 g, 44 mmol) em acetona (60 mL) foi agitada àtemperatura ambiente por 20 horas, evaporada sob pressão reduzida edissolvida em diclorometano (150 mL) e água (50 mL). A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para render 3-iodo-2-(iodometil)prop-l-eno como um óleo avermelhado (2,45 g). N,N-diisopropiletilamina (0.20 mL) foi, adicionado a uma solução de 2-nitro-l-(2,4,5-trifluorofenil)etanona (110 mg, 0,5 mmol) em N,N-dimetilformamida(3 mL) e 3-iodo-2-(iodometila)prop-l-eno (170 mg, 0,55 mmol) e a misturafoi aquecida a 60 °C por 2,5 horas, evaporada e purificada por cromatografiaem um sistema Biotage Horizon® (sílica, gradiente de diclorometano emhexano de 0-30%) para render 3-metileno-5-nitro-6-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-diidro-2H-pirano.

Etapa D: (2R,3S)-5-Metileno-3-nitro-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2H-pirano

Para uma solução de 3-metileno-5-nitro-6-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-diidro-2i7-pirano (798 mg, 2,94 mmol) em clorofórmio (42mL) e álcool isopropílico (7,8 mL) foi adicionado sílica gel (5,1 g) eboroidreto de sódio (420 mg, 11,1 mmol), e a mistura da reação agitada por30 minutos à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então finalizadapor adição gota a gota de ácido clorídrico (6 mL, 2N) e filtrada. O resíduosólido resultante foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtradocombinado foi sucessivamente lavado com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. Oóleo âmbar resultante (802 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL), e1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 40 μί) foi adicionado. A soluçãofoi agitada por 105 minutos e então transferida para um funil separatóriocontendo acetato de etila (100 mL) e ácido clorídrico IN (50 mL). A camadaorgânica foi lavada com salmoura e a camada aquosa extraída com acetato deetila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro,filtrada e evaporada para render um produto bruto que foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea (sílica, éter em hexano a 8-10%)para render írara-5-metileno-3-nitro-2-(2,4,5 trifluoro fen i 1 )tetraidro-2/7-pirano. Uma porção deste produto (388 mg) foi resolvida por HPLC(ChiralCel OD, álcool isopropílico em heptano a 1,5%) para render oenantiômero de movimento mais lento, (2R,3S)-5-metileno-3-nitro-2-(2,4,5-trifluoro fenil)tetraidro-2//-pirano.

Etapa E: ('2R,3S)-5-Metileno-2-(2,4,5fluorofeniltetraidro-2//-pirano-3-amina

A uma suspensão agitada vigorosamente de (2R,3S)-5-metileno-3-nitro-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano (200 mg, 0,73mmol) e pó de zinco (561 mg, 8,59 mmol) em etanol (7 mL) foi adicionadoácido clorídrico 6N (2,3, 14 mmol). Após uma hora, a mistura foi tratada cométer (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2,5N, 40 mL). Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato desódio anidro e evaporada para render (2R,3S)-5-metileno-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-amina que foi usada na etapa seguintesem purificação adicional.

Etapa F; IY2R,3S)-5-metileno-2-(2, 4, 5-trifluorofeniDtetraidro-2//-pirano-3-il]carbamato de ferc-Butila

A uma solução de (2R, 3S)-5-metileno-2-(2,4,5trifluorofenil)tetraidro-2#-pirano-3-amina (177 mg, 0,73 mmols) emdiclorometano (5 mL) foi adicionado di-ferc-butil dicarbonato (239 mg, 1,1mmol) e a mistura agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. A soluçãofoi evaporada sob pressão reduzida para dar ferc-butil [(2R, 3S)-5-metileno-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il]carbamato como um sólidobranco. Ela foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa G: r(2R,3SV5-hidroxi-5-(hidroximetila)-2-(2,4,S-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3 -ill carbamato de ferc-Butila

A uma solução de [(2R,35)-5-metileno-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il]carbamato de terc-Butila (203 mg, 0,59mmol) em álcool férc-butílico (6 mL), acetona (3 mL) e água (1,5 mL) foiadicionado tetróxido de ósmio (0,113 mL de solução em álcool terobutílico a2,5%, 0,009 mmol). A mistura resultante foi agitada à uma temperaturaambiente por 10 minutos e então tratada com TV-óxido de iV-metilmorfolina(92 mg, 0,79 mmol) e agitada por dois dias. Após dois dias, a mistura dareação foi tratada com solução de bissulfeto de sódio aquosa (5 mL, 2,0N),seguida após 10 minutos por acetato de etila. A camada orgânica foisucessivamente lavada com ácido clorídrico 2N e solução de bicarbonato desódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporadapara render [(2R,3S)-5-hidróxi-5-(hidroximetil)-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il] carbamato de terc-butila que foi usada na etapaseguinte sem purificação adicional.

Etapa H: IY 2R,3 SV5-oxo-2-(2A5-trifluorofenil)tetraidro-2/7-pirano-3 -ill carbamato de ferc-butila

A uma solução de [(2R,35)-5-hidróxi-5-(hidroximetil)-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il] carbamato de fórc-butil (223mg, 0,59 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) foi adicionada uma solução deperiodato de sódio (143 mg, 0,67 mmol) em água (1,3 mL) e a mistura agitadapor 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia porvaporização instantânea (sílica, gradiente de acetato de etila em clorofórmio a5-20%) para render [(2R,3S)-5-oxo-2-(2,4,5-trifiuorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il]carbamato de férc-butila como sólido branco.Intermediário 2

<formula>formula see original document page 52</formula>

[(2R,3S)-5-oxo-2-(2,5-difluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-incarbamato deterc-Butila

Etapa A: 1 -(2,5-DifluorofenilV2-nitrometanol

À hidróxido de sódio (IN, 3L) e metanol (1.500 mL) a 5 0C foiadicionada uma solução de 2,5-difluorobenzaldeído (350 g, 2,46 mol) enitrometano (157 mL, 2,9 mol) em metanol (350 mL) gota a gota por umperíodo de 1 hora. A mistura da reação foi então neutralizada com ácidoacético glacial (165 mL). O desenvolvimento da reação aquosa deu onitroálcool desejado.

Etapa B: 2-Nitro-l-(2,5-difluorofenil)etanona

Uma solução de periodinano de Dess-Martin (125 g) emdiclorometano (600 mL) foi adicionada a uma solução do nitroálcoolproduzida na etapa A (46,3 g) a 10 0C por um período de 30 minutos. Aagitação continuou por 2 horas, e a mistura da reação foi então vertida emuma mistura de bicarbonato de sódio (300 g) e tiossulfato de sódio (333 g) emágua (3 L). O produto desejado foi extraído com metil t-butil éter (MTBE) (2L). A camada aquosa foi neutralizada com HCl (2N, 1,5 L) e extraída comMTBE (3 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato demagnésio anidro, filtradas, evaporadas e o resíduo foi purificado porcromatografia (sílica gel, eluindo com diclorometano) para render anitrocetona desejada.

Etapa C: 3-Iodo-2-(iodometil)prop-1 -eno

Uma mistura de 3-cloro-2-(clorometil)prop-l-eno (1,0 g, 8mmol) e iodo de sódio (6.6 g, 44 mmol) em acetona (60 mL) foi agitada àuma temperatura ambiente por 20 horas, evaporada sob pressão reduzida edividida entre diclorometano (150 mL) e água (50 mL). A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para render 3-iodo-2-(iodometila)prop-1-eno como um óleo avermelhado.

Etapa D: 3-Metileno-5-nitro-6-(2,5-difluorofenil)-3,4-diidro-2H-pirano

N,N-diisopropiletilamina (184 mL) foi adicionada a umasolução de 2-nitro-l-(2,5-difluorofenil)etanona (92,7 g, 461 mmol) em N5N-dimetilformamida (1.000 mL) e 3-iodo-2-(iodometil)prop-l-eno (156 g, 507mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 2 horas, evaporada e purificadapor cromatografia (sílica gel, gradiente de diclorometano em hexano a 0-30%)para render 3-metileno-5-nitro-6-(2,5-difluorofenil)-3,4-diidro-2H-pirano

Etapa E: (2R,3S-Metileno-3-nitro-2-(2,5-difluorofenil)tetraidro-2H-pirano

Este composto foi produzido seguindo o mesmo métododescrito no Intermediário 1, etapa D.

Etapa F: (2R,3S)-S-Metileno-2-(2,5-difluorofenil)tetraidro-2H-pirano-3-amina

Este composto foi produzido seguindo o mesmo métododescrito no Intermediário 1, etapa E.

Etapa G [(2R,3S)5-metileno-2-[2,5-difluorofenil)tetraidro-2H-pirano-3-il]carbamato de ferc-Butila

Este composto foi produzido seguindo o mesmo métododescrito no Intermediário 1, etapa F.

Etapa H: [(2R,3S)-5-hidróxi-5-(hidroximetil)-2-(2,5-difluorofenil)tetraidro-2H-pirano-3-il]carbamato de ferc-Butila

Este composto foi produzido seguindo o mesmo métododescrito no Intermediário 1, etapa G.

Etapa I: [(2R,3S)-5-oxo-2-(2,5-difluorofenil)tetraidro-2H-pirano-3-il]carbamato de terc-Butila

A uma solução de [(2R,3S)-5-hidróxi-5-(hidroximetil)-2-(2,5-trifiuorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il]carbamato de terc butila (10,5 g) emmetanol (100 mL) a 0 0C foi adicionado piridina (7,8 mL) e tetraacetato dechumbo (21,7 g). A mistura da reação foi agitada por 20 minutos Odesenvolvimento da reação aquosa com acetato de etila deu produto bruto quefoi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etila/heptano a 0-50%)para render [(2R,3S)-5-oxo-2-(2,5-difiuorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il]carbamato terc-butila como sólido branco.

Intermediario 3

<formula>formula see original document page 54</formula>

Etapa A: (3Z)-3-r(dimetilamina)metileno]-4-oxopirrolidina-l-carboxilatode terc-Butila

Uma solução de 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc butila(40 g, 216 mmol) foi tratada com DMF-DMA (267 g, 2.241 mmol) e aquecidaa 105 0C por 40 minutos. A solução foi resfriada e evaporada sob pressãoreduzida e o sólido laranja resultante foi tratado com hexano (200 mL) eresfriado no refrigerador durante o fim de semana. O sólido amareloamarronzado resultante foi coletado por filtração, seco e usado na etapaseguinte sem purificação adicional.

Etapa B: 1,4,5,6-Tetraidropirrol [ 3,4-clpirazol

Uma solução de hidrazina (3 mL) e (3Z)-3-[(dimetilamina)metileno]-4-oxopirrolidina-l-carboxilato de ferobutila (19,22g) em etanol (40 mL) foi aquecida a 85 0C em um tubo selado por 4 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado comdiclorometano (160 mL) e acetato de etila (15 mL). O sólido resultante foifiltrado. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante foi trituradonovamente e filtrado. Os sólidos combinados foram tratados com ácidoclorídrico 4N (250 mL) em metanol e agitados por 6 horas. A mistura dareação foi concentrada e seca. O sólido resultante foi novamente tratado por 6horas com ácido clorídrico 4N (250 mL) em metanol. Após concentração esecagem, o sal de cloridrato resultante foi tratado com amônia em metanol(2N, 300 mL) e solução de hidróxido de amônio em água (28%, 30 mL) econcentrado até a secura. O sólido obtido foi tratado com metanol (70 mL) eágua (5 mL) e purificado em três lotes no sistema Biotage Horizon® (sílica,gradiente de metanol a 5-17% contendo hidróxido de amônio em acetato deetila concentrado a 10%) para render l,4,5,6-tetraidropirrolo[3,4-c]pirazol.RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 4,04 (d, 4H), 7,39(s, 1H).

Intermediário 4

<formula>formula see original document page 55</formula>

I-Metil- 1,4,5,6-tetraidropirrolo r3,4-c1pirazolEtapa A: 1 -Metil-5-tritil-1.4,5,6-tetraidropirrolor3,4-c1pirazol

Uma solução de metil hidrazina (0,11 mL) e (4Z)-4-[(dimetilamina)metileno]-l-tritilpiiTolidina-3-ona (678 mg) em etanol (5 mL)foi aquecida a 84 0C em um tubo selado por 3 horas. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um sistema BiotageHorizon® (sílica, metanol a 5% / hidróxido de amônio concentrado a 0,5% /diclorometano a 94,5%) para render l-metil-5-tritil-l,4,5,6-tetraidropirrolo[3,4-c]pirazol.

Etapa B: 1-Metil-lA5,6-tetraidropirrolor3,4-c1pirazol

l-Metil-5-tritil-l,4,5,6-tetraidropirrolo[3,4-c]pirazol (670 mg)obtido na etapa A anterior foi tratado com ácido clorídrico 4N (4 mL). Após1,5 hora, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi purificado em umsistema Biotage Horizon® (sílica, gradiente metanol a 10-19% contendohidróxido de amônio concentrado a 10% em diclorometano) para render 1-metil-l,4,5,6-tetraidropirrolo[3,4-c]pirazol. IC-MS 124.1 (M+l).

Os tetraidropirrolopirazóis mostrados na tabela 1 foramproduzidos seguindo essencialmente os métodos descritos para produzirIntermediário 4.

Tabela 1

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Intermediário 7

<formula>formula see original document page 56</formula>

3 -Metil-1,4,5,6-tetraidropirrolo |"3,4-c"|pirazol

Etapa A: 3-acetil-4-oxopirrolidina-l -carboxilato de ferc-Butila

A uma solução de 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butila(370 mg) em tetraidrofurano (20 mL) a -78 0C foi adicionadobis(trimetilasilil)amida de sódio (4,18 mL, 1,0M em tetraidrofurano). Amistura da reação foi agitada por 1,5 hora, então tratada com anidrido acético(0,21 mL) e agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura dareação foi finalizada pela adição gota a gota de água e concentrada a vácuo.

Ao resíduo básico, acetato de etila (50 mL) e solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada (30 mL) com um volume igual de água foram adicionados. Acamada aquosa foi separada, acidificada por adição cuidadosa de ácidoclorídrico até pH 3 e extraída com acetato de etila (75 mL). A camadaorgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtradae evaporada para render o produto desejado que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.

Etapa B: 3-metil-4,6-diidropirrolo[3,4-c~lpirazol-5(lHVcarboxilato de terc-Butila

Esta etapa foi conduzida seguindo essencialmente o métododescrito para produzir o produto de intermediário 2, etapa A.

Etapa C: 3-Metil-l,4,5,6-tetraidropirrolo[3,4-c1pirazol

Esta etapa foi conduzida seguindo essencialmente o métododescrito para produzir o produto de intermediário 2, etapa B. IC-MS 124.2 (M+l).

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 57</formula>

(2R,3S,5RV5-a-Metil-4,6-diidropirrolor3,4-clpirazol-5qHVin-2-(2,4, 5-trifluorofenil)tetraidro-2Z/-pirano-3-amina, sal de dicloridrato

Etapa A: ["(2R, 3S, 5RV5-l-metil-4 ó-diidropirroloD, 4-clpirazol-5(ItDilV2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il carbamato de ferc-Butila

A uma solução agitada de intermediário 1 (50 mg, 0,145mmol) e intermediário 4 (29 mg, 0,235 mmol) em metanol (1,0 mL) foiadicionado decaborano (6 mg, 0,048 mmol), e a mistura foi agitada por 15horas e evaporada sob pressão reduzida. O produto (diastereoisômero menosmóvel TLC) foi purificado por cromatogfafia em camada delgada preparatóriacom metanol a 5% em diclorometano para dar [(2R,3S,5S)-5-(l-metil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(lH)-il)-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2Jí/-pirano-3-il carbamato de fórc-butila. IC-MS 453.17 (M+l).

Etapa B: (2R,3S,5RV5-(l-Metil-4,6-diidropirrolor3,4-clpirazol-5(lHVilV2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-amina, sal de dicloridrato

[(2R,3 S ,5 S)-5-( 1 -metil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5 (1H)-il)-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il carbamato de fórc-Butila daetapa A foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio (1 mL, 3Nem acetato de etila) e evaporado após duas horas para render sal dedicloridrato de (2R,3S,5S)-5-(l-metil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5 (IH)-il)-2-(2,4,5fluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3 -amina. RMN 1H (500 MHz,CD3OD): δ 7,57-7,50 (m, 1H), 7,39(s, 1H), 7,34-7,27(m, 1H), 4,91-4,80(m,2H), 4,75(d, 1H, J=IO Hz), 4,72-4,62(m, 1H), 4,52-4,46(m, 1H), 4,2-4,12 (m,1H), 3,92 (t, 1H, J = 12 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,68(td, 1H, J = 12, 4 Hz), 3,33-3,29(m, 1H), 2,89-2,82(m, 1H), 2,24(q, 1H, J = 12Hz), IC-MS 353,17 (M+l).

Exemplo 2

<formula>formula see original document page 58</formula>

(2R,3S,5R)-5-d-Metil-4,6-diidropirrolor3,4-c]pirazol-5aHVilV2-r2,4.5-trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-amina, sal de dicloridrato

Este composto foi preparado em um modo similar comoexemplo 1, etapa B, mas usando [(2R,3S,5R)-5-(l-metil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(lH)-il)-2-(2,4,5- trifluorofenil)tetraidro-2//-pirano-3-il carbamatode íerc-butila obtido como o diastereoisômero mais móvel TLC da etapa A do

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 58</formula>

(2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)tetraidro)-5-(4,6-diidropirrolor3,4-c1pirazol-exemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,14-8,05 (m, 1H), 7,41(s, 1H),7,31-7,24(m, 1Η), 4,96-4,82(m, 4H), 4,52(d, 1H, J =16 Hz), 4,20(s, 1H), 4,14-4,04(m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,83(d, 1H, J = 16Hz), 2,41(t,1H, J = 16 Hz), IC-MS 353,17 (M+l).5(IHVil) tetraidro-2//-pirano-3-amina, sal de dicloridrato

Etapa A: r(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenin-5-(4,6-diidropirrolor3.4-

clpirazol-5(! HVil)-)tetraidro-2//-pirano-3-il carbamato de feroButila

Uma solução de intermediário 2 (6,03g, 18,4 mmol) eintermediário 3 (2,61g, 23,94 mmol) em metanol (135 mL) foi agitada por 30minutos e então tratada com decaborano (674 mg, 5,53 mmol). A mistura foiagitada por toda a noite e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado em Horizon® (sílica, eluição sucessiva com acetato de etila (6 L),etanol a 5-6% contendo hidróxido de amônio em acetato de etila a 10% (2 L),etanol a 8-12% contendo hidróxido de amônio em acetato de etila a 10% (3 L)para render o composto título como o diastereoisômero menos móvel (sílica,metanol a 6% de TLC contendo amônia em diclorometano a 10%). RMN 1H(500 MHz, CD3OD): 1,18-1,24 (m, 9H), 1,59-1,65 (q, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,06(m, 1H), 338 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 4,35 (d, 1H,J = 10 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,38 (s, 1H).

Etapa B: (2R,3S,5RV2-(2,5-DifluorofenintetraidroV5-(4,6-diidropirrolo[3,4-clpirazol-5(lH)il) tetraidro-2//-pirano-3-amina, sal dedicloridrato

[(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenil)-5-(4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(lH)-il)-)tetraidro-2//-pirano-3-il carbamato de fórf-Butila (5 g) daetapa A foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio (300 mL, 3Nem acetato de etila) e agitada por 3 horas. A solução foi evaporada,redissolvida em 200 mL de metanol e evaporada novamente para removertraços de cloreto de hidrogênio residual. O resíduo foi triturado com etanol(50 mL) e metanol (4 mL) para fornecer o composto título. RMN 1H (500MHz, CD3OD): 6 2,27 (dd, 1H, J = 11,7, 23,6 Hz), 2,90-2,92 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,94 (t, 1H, J = 11Hz), 4,15-4,19 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,72(br, 4H), 4,78 (d, IH, J = 10,3 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,63 (s, 1H);IC-MS 321,3 (M+l).EXEMPLO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA

Como uma modalidade específica de uma composiçãofarmacêutica oral, um comprimido de potência 100 mg é composto de 100 mgde qualquer um dos exemplos 1-3, 268 mg de celulose microcristalina, 20 mgde croscarmelose sódica e 4 mg de estearato de magnésio. O ativo, celulosemicrocristalina e croscarmelose são misturados primeiro. A mistura é entãolubrificada por estearato de magnésio e prensada nos comprimidos.

Embora a invenção tenha siso descrita e ilustrada comreferência a certas modalidades particulares, versados na técnica percebemque várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, deleções ouadições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem fugir do espíritoe do escopo da invenção. Por exemplo, dosagens eficazes além das dosagensparticulares aqui apresentadas anteriormente, podem ser aplicadas emdecorrência de variações na capacidade de resposta do mamífero que estásendo tratado por qualquer das indicações com os compostos da invençãoanteriormente indicados. As respostas farmacológicas específicas observadaspodem variar de acordo dos compostos ativos particulares selecionados edependendo dos mesmos, ou se existem carreadores farmacêuticos presentes,bem como o tipo de formulação e modo de administração empregados, e taisvariações ou diferenças esperadas nos resultados são contemplados de acordocom os objetos e práticas da presente invenção. Entende-se, portanto, que ainvenção seja definida pelo escopo das reivindicações a seguir e que taisreivindicações sejam interpretadas da maneira mais razoavelmenteabrangente.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula estrutural I:<formula>formula see original document page 61</formula>em que:cada η é independentemente O, 1, 2 ou 3;cada m é independentemente O, 1 ou 2;cada ρ é independentemente O ou 1;V é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 61</formula>Ar é fenila opcionalmente substituído com um a cincosubstituintes R1;cada R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste emhalogênio,ciano,hidróxi,alquila Ci.6, opcionalmente substituído com um a cinco flúor,alcóxi Ci.6, opcionalmente substituído com um a cinco flúor;cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste emhidrogênio,hidróxi,halogênio,ciano,alcóxi Ci-io, em que alcóxi é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi,alquila Cmo, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi,C2-10 alquenila, em que alquenila é opcionalmente substituídocom um a cinco substituintes independentemente selecionado de flúor ehidróxi,(CH2)n-arila, em que arila é opcionalmente substituído com uma cinco substituintes independentemente selecionados hidróxi, halogênio,ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila Ci.6, alquila C 1.6, e alcóxi C 1.6, em quealquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um a cinco flúor,(CH2)n-Iieteroarila, em que heteroarila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dehidróxi, halogênio, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila Ci.6, alquila Ci_6, ealcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um acinco flúor,(CH2)n-heterociclila, em que heterociclila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados deoxo, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila C1-6, alquilaC1-6, e alcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi are opcionalmente substituído comum a cinco flúor,(CH2)n-cicloalquila C3-6, em que cicloalquila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonila C1-6, alquila C1-6, ealcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um acinco flúor,(CH2)n-OOOH,(CH2)n-COOalquila C1-6,(CH2)n-NR5,(CH2)n-CONR4,(CH2)n-OCONR4R5,(CH2)n-SO2NR4R5,(CH2)n-SO2R6,(CH2)n-NR7S02R6,(CH2)n-NR7CONR4R5,(CH2)n-NR7COR7, e(CH2)n-NR7CO2R6;em que qualquer átomo de carbono de metileno individual(CH2) em (CH2)n é opcionalmente substituído com um a dois substituintesindependentemente selecionados de flúor, hidróxi, alquila C1-4, e alcóxi C1-4,em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um a cinco flúor;R3a e R3b são cada qual independentemente hidrogênio oualquila C1-4 opcionalmente substituído com um a cinco flúor;R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados dogrupo que consiste em:hidrogênio,(CH2)m-fenila,(CH2)m-cicloalquila C3.6, ealquila Ci_6, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi eem que fenila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC 1.6, e alcóxi Ci.6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídoscom um a cinco flúor;ou R4eR5 juntamente com o átomo de nitrogênio no qual elessão anexados formam um anel heterocíclico selecionado de azetidina,pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquila Ci_6, e alcóxiCi-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos com um a cincoflúor;cada R6 é independentemente alquila C 1.6, em que alquila éopcionalmente substituído com um a cinco substituintes independentementeselecionados de flúor e hidroxila;R é hidrogênio ou R ; eR é selecionado do grupo que consiste em:hidrogênio,(CH2)p fenila,(CH2)p-cicloalquila C3.6, ealquila Ci.6, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco substituintes independentemente selecionados de flúor e hidróxi eem que fenila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC1-6, e alcóxi C1-6, em que alquila e alcóxi são opcionalmente substituídoscom um a cinco flúor.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em flúor, cloro, bromo, metila, trifluorometila e trifluorometóxi.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3a e R3b são ambos hidrogênio.

4. Composto, de acordo com. a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é da fórmula estrutural Ia ou Ib com a configuraçãoestereoquímica indicada nos dois átomos de carbono estereogênicos marcadoscom um *:<formula>formula see original document page 65</formula>

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que é da fórmula estrutural Ia com a configuração estereoquímicaabsoluta indicada nos dois átomos de carbono estereogênicos marcados com um *:<formula>formula see original document page 65</formula>

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que é da fórmula estrutural Ic e Id com a configuraçãoestereoquímica indicada nos três átomos de carbono estereogênicos marcadoscom um *:<formula>formula see original document page 66</formula>

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que é da fórmula estrutural Ic com a configuração estereoquímicaabsoluta indicada nos três átomos de carbono estereogênicos marcados comum *:<formula>formula see original document page 66</formula>

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que V é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 66</formula>

9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que é da fórmula estrutural Ie e If com a configuraçãoestereoquímica indicada nos três átomos de carbono estereogênicos marcadoscom um *:<formula>formula see original document page 67</formula>

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que é da fórmula estrutural Ie com a configuração estereoquímicaabsoluta indicada nos três átomos de carbono estereogênicos marcados com<formula>formula see original document page 67</formula>

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que V é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 67</formula>

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2 e R8 são cada qual independentemente selecionados dogrupo que consiste em:hidrogênio,alquila C1-6, em que alquila é opcionalmente substituído comum a cinco flúor, ecicloalquila C3-6, em que cicloalquila é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, e alcóxi C1-4, em que alquila e alcóxi sãoopcionalmente substituídos com um a cinco flúor.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R2 e R8 são cada qual independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-3,trifluorometila, 2,2,2-trifluoretila e ciclopropila.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 68</formula>

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículofarmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para usono tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste emresistência à insulina, hiperglicemia, diabetes tipo 2 em um mamífero quenecessita deste.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente metformina.