BRPI0709198A2 - aerossóis dosificadores para a administração de preparações farmacêuticas - Google Patents

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BRPI0709198A2
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Hubert Hoelz
Marc Rohrschneider
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Abstract

AEROSSóIS DOSIFICADORES PARA A ADMINISTRAçãO DE PREPARAçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se a um dispositivo para prover a substâncias ativas farmacêuticas, misturas e formulações de substância ativa para o uso como aerossol em aerossóis dosificadores [1.1.1.2-tetrafluoretano (HFC-134<sym>) ou 1.1 .1 .2.3.3.3-heptafluorpropano (HFC-227)] contendo gás propulsor, e aos aerossóis dosificadores para a aplicação dessas substâncias ativas, misturas e formulações de substância ativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AEROSSÓISDOSIFICADORES PARA A ADMINISTRAÇÃO DE PREPARAÇÕES FAR-MACÊUTICAS".
A presente invenção refere-se às substâncias ativas farmacêuti-cas, a misturas e formulações de substância ativa para o uso como aerossolem aerossóis dosificadores com teor de gás propulsor de [1.1.1.2-tetrafluoretano (HFC-134a) ou de 1.1.1.2.3.3.3-heptafIuorpropano (HFC-227)] e aerossóis dosimetrados para a aplicação dessas substâncias ativas,misturas e formulações de substância ativa.
CAMPO DA INVENÇÃO
O uso da administração de formulações de aerossol de medica-mentos por meio de inaladores pressurizados, dosimetrados (MDIs, repre-senta "metereddose Inhalers"") é amplamente descrito na terapia, como porexemplo no tratamento de asma e de doenças que causam obstrução dasvias pulmonares. Comparada com a administração oral, a inalação resultaem uma ação antecipada e ao mesmo tempo em uma redução de efeitoscolaterais sistêmicos a um patamar mínimo.
Formulações de aerossol podem ser administradas via inalaçãoatravés da boca ou por via tópica mediante aplicação sobre a mucosa nasal.
Formulações para a administração de aerossol por meio deMDIs podem ser compostas de soluções ou suspensões. Formulações emsolução oferecem em relação a formulações em suspensão, a vantagem deos medicamentos serem totalmente dissolvidos no agente propulsor, apre-sentando assim uma constituição homogênea. Formulações em soluçãotambém evitam os problemas da instabilidade física que ocorrem com formu-lações em suspensão e asseguram, por tanto, de forma mais eficazmente aadministração das mesmas dosagens. Além disso, aerossóis em solução emgeral não necessitam da adição de agentes tensoativos. Além disso, existeassim as chamadas "suslutions", como por exemplo descrito na patente a-mericana 2004/0184994.
A administração de formulações em solução aerossol através deMDIs depende do poder propulsor do sistema de agente propulsor utilizadopara sua fabricação.
O agente propulsor contém convencionalmente uma mistura declorofluorcarbonetos (CFCs representa "Cloroofluorocarbons") para assegu-rar as propriedades desejadas como solubilidade, pressão do vapor e estabi-Iidade da formulação. Como porém se verifica que CFCs são nocivos aomeio ambiente, pois contribuem para a diminuição da camada de ozônio daterra, o agente propulsor CFC nocivo ao meio ambiente em formulações deinalação aerossol é substituído por agente propulsor de hidrocarboneto par-cialmente fluorado compatível ao meio ambiente (agente propulsor HFC) oupor outros agentes propulsores não clorados.
Embora estejam no mercado muitos aerossóis dosificadores,sua precisão de dosagem pode ser melhorada.
É tarefa da presente invenção, preparar um dispositivo com umaprecisão de dosagem aumentada da substância ativa, da mistura ou formu-lação da substância ativa.
A tarefa acima é solucionada através de um dispositivo, de acor-do com a reivindicação 1. Aperfeiçoamentos vantajosos constituem objetodas reivindicações dependentes.
O primeiro aspecto da presente invenção reside no fato de o tu-bo bocal do dispositivo possuir um canal (8), que no seu lado afastado doaerossol dosificador não possui ou praticamente não possui volume morto.
Como "volume morto" é definido um compartimento que se es-tende sobre o duro do bocal (9), não ficando assim na via direta de fluxo.
Outras vantagens, características, propriedades e aspectos dapresente invenção constam da descrição a seguir de formas preferidas deconcretização, com auxílio do desenho:
Onde:
a figura 1 mostra um tubo bucal com volume morto;
a figura 2 mostra um tubo bucal com volume morto reduzido;
as figuras 3 e 4 mostram um tubo bucal (respectivamente o tubobucal de acordo com a invenção) com redução otimizada do volume morto;
A figura 5 mostra um tubo bucal conforme figura 1 com sinais dereferência.
As figuras assinaladas com "a" representam respectivamente avista do corte longitudinal em vista lateral.
As figuras assinaladas com "b" representam respectivamente avista de um corte longitudinal em vista de cima.
Nas figuras são utilizados os mesmos sinais de referência parapeças iguais ou similares, sendo obtidas propriedades e vantagens corres-pondentes ou comparáveis, ainda que não seja feita uma descrição repetida.
O tubo bucal é um componente, que atende várias funções.
O tubo bucal, de acordo com a figura 5, é composto funcional-mente de uma haste (2), de um elemento de alojamento de haste de válvula(5), de um furo de bocal (9) assim como de uma peça bucal (6). O tubo bucalaloja o aerossol dosificador, de forma que a haste do tubo bucal (2) envolvao aerossol dosificador (1) e o elemento de alojamento da haste de válvula (5)do tubo bucal circunde a haste (4) da válvula dosimetrada (3), vendando-a.
A haste do tubo bucal (2) possui a função de impedir com segu-rança um emperramento que prejudique a válvula (3) desde a haste de vál-vula (4) até os demais componentes (3), restringindo a folga de movimenta-ção do aerossol dosificador. Além disso, o elemento de alojamento da hastede válvula (5) forma um encontro que delimita a via de imersão da haste deválvula (4) no alojamento de haste do tubo bucal. O elemento de alojamentode haste de válvula possui um canal (8), no qual em um ângulo obtuso emrelação ao seu eixo vertical bate um furo de bocal (9) propriamente dito. Ofuro de bocal apresenta um diâmetro de 0,2 - 0,6 mm, preferivelmente entre0,5 - 0,6 mm para formulações em suspensão e suslutions, assim como en-tre 0,2 - 0,27 mm para formulações em solução.
Desse modo, a formulação de substância ativa volatizada sobpressão pode desviar do orifício da haste de válvula (7) disposto vertical-mente para baixo em >90s, saindo para fora através do orifício de bocal (9).A nuvem de nebulização é finalmente gerada na passagem do orifício dobocal (9) para o orifício do bocal (10).
A alteração do tubo bucal, descrito na invenção, é realizada a-través de um posicionamento mútuo bem mais preciso das peças de ferra-menta agulha de injeção e do molde macho da haste de válvula no processoconvencional de moldagem por injeção.
<formula>formula see original document page 5</formula>
O segundo aspecto da presente invenção reside no fato de ocanal (8) ser conectado a um orifício de bocal através de um furo de bocal(9), projetado em forma de funil.
Na descrição consta que o dispositivo, de acordo com a inven-ção, é adequado para aplicar substância ativa apropriada, mistura ou formu-lação de substância ativa adequada como dosagens individuais.
Como substâncias farmaceuticamente ativas, misturas ou formu-lações de substância ativa (preparação farmacêutica) são utilizados todos oscompostos inaláveis, como por exemplo macromoléculas inaláveis, conformedescrito no documento EP 1 003 478. Preferivelmente são empregadassubstâncias ativas, misturas ou formulações de substância ativa para o tra-tamento de doenças das vias pulmonares, que são empregadas na área ina-lativa.
Os compostos abaixo mencionados podem ser aplicados no dis-positivo, de acordo com a invenção, isoladamente ou em combinação. Noscompostos abaixo mencionados W é uma substância farmacologicamenteativa e selecionada (por exemplo) do grupo composto de betamiméticos, deanticolinérgicos, de corticosteróides, inibidores de PDE4, antagonistas deLTD4, bloqueadores de EGFR, antagonistas de dopamina, anti-histamínicosH1, antagonistas de PAF e inibidores de PI3-quinase. Além disso, podem sercombinadas duas ou três vezes combinações de W e aplicadas no dispositi-vo, de acordo com a invenção. Combinações de W, mencionadas a título deexemplo seriam:- W representa um betamimético, combinado com um anticoli-nérgico, cortecosteróide, inibidor de PDE4, bloqueador de EGFR ou antago-nista de LTD4,
- W representa um anticolinérgico, combinado com um betami-mético, cortecosteróide, inibidor de PDE-4, bloqueador de EGFR ou antago-nista de LTD4,
- W representa um cortecosteróide, combinado com um inibidorde PDE4, bloqueador EGFR ou antagonista de LTD4,
- W representa um inibidor de PDE4, combinado com um blo-queador de EGFR ou um antagonista LTD4.
- W representa um bloqueador EGFR1 combinado com um anta-gonista de LTD4.
Como betamiméticos podem ser utilizados preferivelmente com-postos que são selecionados do grupo composto de Albuterol1 Arformoterol,Bambuterol1 Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol1 Fenoterol1 Formo-terol, Hexoprenalina, Ibuterol, Isoetarina1 Isoprenalina1 Levosalbutamol, Ma-buterol, Meluadrina1 Metaproterenol1 Orciprenalina1 Pirbuterol1 Procaterol,Reproterol, Rimiterol, Ritodrina, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol1 Sulfon-terol, Terbutalina, Tiaramida1 Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81,KU L-1248 e
3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona
- 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona
1 -(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-etil éster de ácido fenoxiacético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-ácido fenoxiacético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}.-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1 ,Idimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-ethóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico
8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol
2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-benzaldeido
N-[2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-feetilamino}-etil)-fenil]-formamida
8-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(6-metóxi-bifenil-3-ilamino)-fenetilamino}-etil)-1 H-quinolin-2-ona
8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona
5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona
- [3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-5-metil-fenil]-uréia
4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro-benzilóxi)-etóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol
3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzilsulfonamida
3-(3-{7-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-heptilóxi}-propil)-benzilsulfonamida
4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanòsulfonil-fenil)-butóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol
- N-Adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida
Se necessário na forma de seu racemato, enantiômero, diaste-reomero e, opcionalmente, na forma de seus sais de adição ácida farmaco-Iogicamente compatíveis, solvato ou hidrato. São preferíveis de acordo coma invenção os sais de adição ácida dos betamiméticos selecionados do gru-po composto de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossuIfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidro-citrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluolsulfonato.
Como anticolinérgicos são empregados neste caso preferivel-mente compostos, selecionados do grupo composto de sais de titrópio, pre-ferivelmente o sal de brometo, sais de oxitrópio, preferivelmente o sal debrometo, sais de flutrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de ipratró-pio, preferivelmente o sal de brometo, sais de glicopirrônio, preferivelmente osal de brometo, sais de tróspio, preferivelmente o sal de cloreto, tolterodina.Nos sais anteriormente mencionados os catiônios representam os compo-nentes farmacologicamente ativos. Como aniônios os sais anteriormentemencionados podem conter preferivelmente cloreto, brometo, iodeto, sulfato,fosfato, metanossulfato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato,oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenosulfonato, sendo que como contra-íons são preferíveis cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfato ou p-toluenolsulfonato. De todos os sais são especialmente preferíveis os clore-tos, brometos, iodetos e metanosulfonatos.
Anticolinérgicos também preferidos são selecionados dos saisda fórmula AC-1
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde X ' um ânion carregado negativamente, preferivelmente umânion selecionado do grupo composto de fluoreto, cloreto, brometo, iodeto,sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato,tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenolsulfonato, preferivelmenteum ânion carregado negativamente, especialmente preferível um ânion sele-cionado do grupo fluoreto, cloreto, brometo, metanosulfonato e p-tolueosulfonato, especialmente preferível brometo, significa opcionalmentena forma de seus racematos, enantiômeros ou hidratos. De especial impor-tância são aquelas combinações de medicamentos, que contém os enantiô-meros da fórmula AC-1-en
<formula>formula see original document page 9</formula>Onde X - pode apresentar os significados anteriormente mencio-nados. Além disso, anticolinérgicos preferidos são selecionados dos sais dafórmula AC-2
AC-2
Onde R pode significar metila ou etila e onde X pode apresentaros significados anteriormente mencionados. Em uma forma de concretizaçãoalternativa o composto da fórmula AC-2 também pode estar presente naforma da base livre AC-2-base.
Além disso ditos compostos são:
Metobrometo de tropenol éster de ácido 2,2-difenilpropiônico
Metobrometo de escopina éster de ácido 2,2-difenilpropriônico
Metobrometo de escopina éster de ácido 2-fluor-2,2-difenilpropiônico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 2-fluor-2,2-difenilpropiônico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 4,4'-difluorbenzílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 4,4'-difluorbenzílico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 3,3'-difluorbenzílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 3,3'-difluorbenzílico
Metobrometo de tropneol éster de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-
AC-2 basecarboxílico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 9-fluor-fluoren-9-carboxílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 9-fluor-fluoren-9-carboxílico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico
- Metobrometo de escopina éster de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico
Metobrometo de tropina éster de ácido benzílicoMetobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 2,2-difenilpropiônico
- Metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico
Metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico
Metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico
Metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico
Metabrometo de ciclopropiltropinéster de ácido4,4'difluorbenzílico
- Metobrometo de tropenol éster de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico
Metobrometo de escopina éster de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílicoMetobrometo de tropenol éster de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico
Metobrometo de tropenol éster de ácido 9-difluormetil-xanten-9-carboxílico
- Metobrometo de escopina éster de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico
Os compostos acima mencionados podem ser utilizados no es-copo da presente invenção também como sais, nos quais ao invés do meto-brometo, podem ser empregados sais meto-X, sendo que X pode ter os sig-nificados acima mencionados para X.
Como corticosteróide podem ser empregados neste caso prefe-rivelmente compostos selecionados do grupo beclometasona, betametaso-na, budesonid, butixocort, ciclesonid, deflazacort, dexametasona, etiprednol,flunisolid, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona,rofleponid, triamcinolona, RPR-106541, NS-126, ST-26, e
(S)-fluormetil éster de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotióico
(S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster de ácido 6,9-difluor-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotióico,- Cianometil éster de ácido 6a,9a-difluoro-1 ip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17-(2,2,3,3-tertametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17β-carboxílico,
opcionalmente na forma de seus racematos, enantiômeros oudiastereômeros e, opcionalmente, na forma de seus sais e derivados, deseus solvatos e/ou hidratos. Cada referência a estereóide inclui uma refe-rência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente exis-tentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser:sais alcalinos, como por exemplo sáis de sódio ou de potássio, sulfobenzoa-to, fosfato, isonicotinato, acetato, dicloroacetato, propionato, diidrogenfosfa-to, palmitato, pivalato ou também furoato.
Como inibidores de PDE-4 são usados preferivelmente nestecaso compostos selecionados do grupo composto de enprofilina, teofilina,roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, Iirimilast1 arofilina, ati-zoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591),AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, e
N-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida
(-)p-[(4aR*,10í?S*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
- (R)-(+)-1 -(4-brombenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona
3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona
cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico]
2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxi-fenil)ciclohexan-1 -ona
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1 -ol]
- (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
(S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
opcionalmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e, opcionalmente, na forma de seus solvatos ou hidratos, e saisde adição de ácido farmacologicamente compatíveis. São preferíveis, deacordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos inibidores de PDE-4,selecionados do grupo composto de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto,hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfato, hidronitrato.hidromaleato,hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como antagonistas de LTD4 são empregados preferivelmentecompostos selecionados do grupo composto de montelucast, pranlucast,zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, e
Ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hi-dróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético,
- Ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano-acético
Ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético
opcionalmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros, e opcionalmente na forma de seus solvatos, hidratos e sais deadição de ácido farmacologicamente compatíveis. São preferíveis de acordocom a invenção esses sais de adição de ácido selecionados do grupo com-posto de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato,hidrometanossulfato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato,hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato ehidro-p-toluenosulfonato. Por sais ou derivados, para cuja formação os anta-gonistas de LTD4 estão opcionalmente em condições, entende—se por e-xemplo: sais alcalinos, como por exemplo sais de sódio ou de cálcio, saisalcalinos terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propio-natos, diidrogênio fosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de EGFR são empregados neste caso preferi-velmente compostos selecionados do grupo composto de cetuximab, trastu-zumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 e
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -οχο-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-οΙθΓθ-4-ίΙυθΓ-ίβηίΙ)3ΐηϊηο]-6-[2-((8)-6-ηθΙϊΙ-2-οχο-ηοι1οΙΐη-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimeti!amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina
4-{[3-cloro-4-(3-fluor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-yl)-etóxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazoli- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]- N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenii)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxl·quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)^iperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolm
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-οΙθΓθ-4-ίΙυθΓ-ίθηίΙ)3ΐτιίηο]-6-[2-(2,2-όΐηθίϊΙ-6-οχο^οι1οΙϊη-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
opcionalmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e, opcionalmente, na forma de seus solvatos ou hidratos, e saisde adição de ácido farmacologicamente compatíveis. São preferíveis, deacordo com a invenção, esses sais de adição de ácido selecionados do gru-po composto de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfato, hidronitrato,hidromaleato, hidroacetato, hidroci-trato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidroben-zoato e hidro-p-toluenosulfonato.
Como agonistas de dopamina são empregados neste caso pre-ferivelmente compostos selecionados do grupo composto de bromocriptina,cabergolina, alfa-diidroergocriptina, lisurid, pergolid, pramipexol, roxindol,ropinirol, talipexol, tergurid e viozan, opcionalmente na forma de seus race-matos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma de seussolvatos, hidratos ou sais de adição de ácido farmacologicamente compatí-veis. São preferíveis de acordo com a invenção esses sais de adição de áci-do selecionados do grupo composto de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroio-deto, hidrossulfato, hidrofosfato, hídrometanossulfato, hidronitrato, hidroma-leato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato,hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
Como anti-histamínicos de H1 são empregados neste caso pre-ferivelmente compostos selecionados do grupo composto de epinastina, ceti-rizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, que-totifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina,feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, pro-metazina, ebastina, desloratidina e meclozina, opcionalmente na forma deseus racematos, enantiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na formade seus solvatos, hidratos ou sais de adição de ácido farmacologicamentecompatíveis. São preferíveis de acordo com a invenção esses sais de adiçãode ácido selecionados do grupo composto de hidrocloreto, hidrobrometo,hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hídrometanossulfato, hidronitra-to.hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hi-drooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
Além disso, podem ser utilizadas macromoléculas inaláveis, talcomo publicado na patente EP 1 003 478.
Além disso, o composto pode ser proveniente do grupo dos deri-vados de alcalóides do Ergot, dos triptanos, dos bloqueadores de CGRP,dos bloqueadores de fosfodiesterase-V, opcionalmente na forma de seusracematos, enatiômeros, diastereômeros e, opcionalmente, na forma deseus solvatos, hidratos ou sais de adição de ácido farmacologicamentecompatíveis.
Como derivados dos alcalóides do Ergot: diidroergotamina, ergo-tamina.
Para a inalação são empregados medicamentos, misturas e for-mulações medicamentosas com as substâncias ativas acima referidas, as-sim como seus sais, ésteres e a combinação dessas substâncias ativas, saise éteres.
A preparação farmacêutica pode conter adicionalmente substân-cias auxiliares de suspensão, agentes tensoativos e/ou estabilizadores.

Claims (9)

1. Dispositivo para preparar substâncias ativas farmacêuticas,misturas de formulações de substância ativa, compreendendo um recipiente,que é preenchido com uma preparação farmacêutica, contendo uma subs-tância ativa, uma mistura ou formulação de substância ativa em 1.1.1.2-tetrafluoretano (HFC-134ã) ou 1.1.1.2.3.3.3-heptafluorpropano (HFC-227)volatizados sob pressão ou uma mistura de HFC-134a e HFC-227 e umaválvula, que é instalada para aplicar dosagens individuais de uma prepara-ção farmacêutica fora do dispositivo, caracterizado pelo fato de o tubo bucaldo dispositivo possuir um canal (8), que não apresenta ou praticamente nãoapresenta volume morto.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de a preparação farmacêutica conter adicionalmente substânciasauxiliares de suspensão, agentes tensoativos e/ou estabilizadores.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de o canal (8) ser conectado através de um furo de bocal (9) aum orifício de bocal (10) projetado em formato de funil.
4. Dispositivo, de acordo com uma ou várias das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de o furo de bocal (9) apresentar um diâ-metro de 0,2 - 0,6mm.
5. Dispositivo, de acordo com uma ou várias das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pela aplicação de uma preparação farmacêutica,que contém betamimético, esteróide, inibidor de fosfodiesterase-IV, antago-nista de LTD4 e bloqueador de EGFR-quinase, antialérgico, derivado de umalcalóide do Ergot, triptano, antagonista de CGRP, inibidor de fosfodestera-se-V, assim como combinações de tais substâncias ativas.
6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma ou várias de reivin-dicações anteriores, caracterizado pelo fato de o orifício de bocal ser proje-tado de acordo com a figura 3 ou 4.
7. Tubo bucal composto de uma haste (2), de um elemento dealojamento de haste de válvula (5), de um furo de bocal (9) assim como deuma peça bucal (6), sendo que o tubo bucal aloja o aerossol dosificador deforma que a haste do tubo bucal (2) envolve o aerossol dosificador (1), o e-lemento de alojamento da haste de válvula (5) do tubo bocal circunda a has-te (4) da válvula dosificadora (3), vedando-a, assim como apresenta um ca-nal (8), no qual o furo de bucal (9) propriamente dito bate em um ângulo ob-tuso em relação ao seu eixo vertical, sendo que o medicamento volatizadosob pressão, a mistura ou formulação medicamentosa é desviada do furo dahaste de válvula (7), disposto verticalmente para baixo, em >90Q, saindo parafora através do furo de bocal (9), sendo que a nuvem de nebulização é gera-da na passagem do furo de bocal (9) para o orifício de bocal (10), caracteri-zado pelo fato de o canal (8) não possuir ou praticamente não possuir volu-me morto.
8. Tubo bucal, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de o canal (8) ser conectado a um orifício de bocal (10) através deum furo de bocal (9).
9. Tubo bucal, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteri-zado pelo fato de o furo de bocal (9) apresentar um diâmetro de 0,2 - 0,6
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