BRPI0709211A2

BRPI0709211A2 - derivados de imidazopiridin-2-ona como inibidores de lipases endotelial

Info

Publication number: BRPI0709211A2
Application number: BRPI0709211-3A
Authority: BR
Inventors: Gerhard Zoller; Stefan Petry; Markus Follmann; Guenter Mueller; Norbert Tennagels
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2011-06-28
Also published as: AU2007229708A1; US20090076068A1; KR20080104341A; NO20084419L; JP2009531356A; US7897616B2; CA2647422A1; DE102006014685A1; MX2008012126A; EP2001878A1; EP2001878B1; TW200815434A; CN101405288A; ATE528307T1; WO2007110215A1

Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDIN-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASE ENDOTELIAL. A presente invenção refere-se a derivados de imidazopiridin-2-ona da fórmula I com as definições especificadas na descrição, a seus sais farmaceuticamente úteis e ao seu uso como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZOPIRIDIN-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASE ENDOTELI-AL".

A presente invenção refere-se a derivados de imidazopiridin-2-ona da fórmula geral I, a seus sais farmaceuticamente úteis e a seu uso co-mo medicamentos.

Além dos derivados de imidazopiridin-2-ona descritos no presen-te pedido, compostos estruturalmente similares com ação farmacológica jáforam descritos na técnica anterior. Por exemplo, o documento US4144341descreve derivados de imidazopiridin-2-ona para o tratamento de febre edor. O documento W002/30886 descreve inibidores de angiogênese quetêm a estrutura básica de uma imidazopiridin-2-ona entre outros compostos.

Compostos com ação inibitória na Iipase endotelial estão descri-tos na técnica anterior, por exemplo, nos documentos W02004/094394,W02004/094393 ou W02004/093872.

Constitui um objetivo da presente invenção fornecer compostosalternativos que causam inibição da Iipase endotelial.

A invenção fornece derivados de imidazopiridin-2-ona da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que:

X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde pelo menos um Xe no máximo dois X são =N-;

W é-(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;

R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-Blquiloxi-(C1-C3)alquileno, arila, heterociclo,hidroxila, (C1-C6)-alquilóxi, (C1-C3)-haloalquilóxi, arilóxi, ciano, nitro, -S(O)p-(C1-C6)-alquila, onde p= O, 1 ou 2, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, ami-no, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (C1-C6)-alquilcarbonila, CO-OR3, CO-NR4R5, 0-C0-NR4R5, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-5 alquila, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR4R5;

R1, R1'são iguais ou diferentes e são cada um (C5-C16)-alquila,(C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (CrC4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquilaou biciclo pode ser mono- ou polissubstituído de preferência com halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alquilmercapto, amino,(C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluor-metilóxi, pentafluorsulfanila, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;

R1" é (C1-C16)-alquila, (C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode sermono- ou polissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino,di-(C2-12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, cia-no, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 é hidrogênio;

R3 é igual ou diferente e é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;

R4, R5 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogênio, (C1-C6)-alquila, arila, (C3-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C3)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila;

R6 é hidrogênio, (C1-C10)-alquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, biciclo, ondearila, heterociclo, cicloalquila ou biciclo pode ser mono- ou polissubstituídode preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mo-no-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila, trifluormetilóxi, ciano,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;ou

-(C=0)-NR1'R2;

ou

-(C=O)-O-RI";

com a condição de que, quando R1 é (C5-C16)-alquila, R6 não é (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila ou biciclo;

as formas tautoméricas dos compostos e seus sais fisiologica-mente compatíveis.

Dá-se preferência aos compostos da fórmula I nos quais

W é-(C=O)-.

Dá-se igualmente preferência aos compostos da fórmula I nos

quais

X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-.Também se dá preferência aos compostos da fórmula I nosquais

X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;

R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,hidroxila, fenóxi, trifluormetila, C00R3, pentafluorsulfanila, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C8)-alquilamino, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila,fenila, (C5-C7)-heterociclo, (C1-C6)alquilcarbonila, CO-NR4R5, O-CO-NR4R5, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-O-(C1-C6)alquila, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR4R5 ou (C1-C6)-alquilóxi não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído;

R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C6-C12)-alquila,(C1-C3)-alquilenoarila, (C1-C3)-alquileno-heterociclo, (C1-C6-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, onde arila, heterociclo, cicloalquila ou bici-cio pode ser mono- ou polissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3-alquilóxi, hidroxila, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;

R1" é (C1-C12)-alquila, (C1-C3)-alquilenoarila, (C1-C3)-alquileno-heterociclo, (C1-C3)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, onde ari-la, heterociclo, cicloalquila ou biciclo pode ser mono- ou polissubstituído depreferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidroxila, ami-no, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila,ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;

R2 é hidrogênio;

R3 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;

R4, R5 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C12)-Cicloalquila, fenila, (C1-C4)-alquilenofenila, (C1-C4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila;

R6 é hidrogênio, (C1-C10)-alquila, (C1-C4)-alquileno-fenila, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, onde fenila,heterociclo, cicloalquila pode ser mono- ou polissubstituído de preferênciacom halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi,(C1-C6)-alquilsulfonila;

ou

-(C=O)-NRI'R2

ou

-(C=O)-O-RI";

as formas tautoméricas dos compostos e seus sais fisiologicamente compa-tíveis.

Também se dá preferência aos compostos da fórmula I nos

quais

X nas posições 5 e 6 são iguais ou diferentes e são cada um=C(-R)-, e na posição 7 ou 4 é =N-.

Outros compostos preferidos são aqueles da fórmula I nos quais

X nas posições 4, 5 and 6 são iguais ou diferentes e são cadaum =C(-R)-, e na posição 7 é =N-.

Dá-se preferência particular aos compostos da fórmula I nosquais

X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;

R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,trifluormetila, hidroxila, amino, (C1-C6)-alquilcarbonila, C00R3, (C1-C6)-alquilsulfonila, pentafluorsulfanila, ou não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído (C1-C3)-alquilóxi;

R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C6-C10)-alquila, -CH2-fenila, (C1-C2)-BlquiIenoheteroariIa ou biciclo da fórmula IcIc q em que q = 1 ou 2,

onde fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula Ic pode ser mono- adissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila,ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;

R1" é (C1-C10)-alquila, -CH2-fenila, (C1-C2)-alquilenoheteroarilaou biciclo da fórmula Ic

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que q = 1 ou 2,

R2 é hidrogênio;

R3 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila;

R6 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6-alquileno-fenila, (C1-C4)-alquileno-heteroarila, onde fenila ou heteroarila pode ser mono- a polissubs-tituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)alquilcarbonila, trifluormetila;ou

-(C=O)-NRr R2

ou

-(C=O)-O-RI";

Dá-se preferência muito particular aos compostos da fórmula I

nos quais

X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;

W é-(C=O)-;

R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, hidroxila, (C1-C6)-alquilóxi, trifluormetila, (C1-C6)-alquilcarbonil ou (C1-C6)-alquila;

R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C6-Cio)-alquila, -CH2-fenila ou biciclo da fórmula Ic

Ic ^^^ em que q = 1 ou 2, onde fenila ou biciclo po-de ser mono- a dissubstituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;

R1" é (C1-C10)-alquila, -CH2-fenila ou biciclo da fórmula Ic

Ic ^^^ em que q = 1 ou 2, onde fenila ou biciclopode ser mono- a dissubstituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;R2 é hidrogênio;

R6 é hidrogênio, (C1-C4)-alquila, CH2-fenila, onde fenila pode sermono- a polissubstituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi,hidroxila, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;

ou

-(C=O)-NRI'R2

ou

-(C=O)-O-RI";as formas tautoméricas dos compostos e seus sais fisiologica-mente compatíveis.

Dá-se preferência particular aos compostos da fórmula I nosquais

X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;

R é igual ou diferente e é hidrogênio, metila;

R1, R11 são iguais ou diferentes e são cada um (C6-Ci0)-alquila, -substituído com metila;

R2 é hidrogênio;

R6 é hidrogênio, metila,

ou

-(C=O)-NR 1'R2;

as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamen-te compatíveis.

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula I,W é -(SO2)-.

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula I,R6 é hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilenoarila, de prefe-rência hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, mais preferivelmente hidrogênio, metila,etila, n-propil ou n-butila, ainda mais preferivelmente hidrogênio ou metila;em que arila pode ser mono- ou polissubstituída de preferênciacom halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila, trifluormetilóxi, ciano,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;

com a condição de que, quando R1 é (C5-Ci6)-alquila, R6 não é(C1-C4)-alquilenoarila.

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula I,R6 é-(C=0)-NR1'R2.

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula I,R6 é-(C=O)-O-RI".

A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seussais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e também aosseus diastereômeros e misturas dos mesmos.

Os radicais alquila e alquileno nos substituintes R, R1, R1' R1",R2, R3, R4, R5 e R6 podem ser de cadeia reta ou ramificada. Halogênio éflúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro.

Haloalquila é uma alquila substituída uma única vez, várias ve-zes ou completamente com halogênio. Halogênios preferidos são flúor e cloro.

Um radical cicloalquila significa um sistema de anel que compre-ende um ou mais anéis e é saturado ou parcialmente insaturado (tendo umaou duas ligações duplas), que é composto exclusivamente de átomos decarbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila ouadamantila.

Os radicais cicloalquila podem ser mono- a polissubstituídoscom grupos adequados, por exemplo, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH1COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, ci-cloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-BlquiIa, 0-C0-(C1-C6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclo;

PO3H2, SO3H, SO2-NH2l S02NH(C1-C6)-alquila, SO2NI(C1-C6)-alquila]2l S-(C1-C6)-BlquiIa, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-(C1-C6)alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, SO2-N((C1-C6)-BlquiIa)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde η podeser O - 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídocom F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila,NH2;

C(NH)(NH2)1 NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2,NH(Ci-C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N(C1-C6)-alquila -CO-(C1-C6)-BlquiIa, N(C1-C6)-alquila -COO-(C1-C6)-alquila, N(C1-C6)-alquila -CO-arila, N(C1-C6)-alquila -CO-heterociclo, N(C1-C6)-alquila -COO-arila,N(C1-C6)-alquila -COO-heterociclo, N(C1-C6)-alquila -CO-NH-(C1-C6)-alquila,N(C1-C6)alquila -CO-NH-arila, N(C1-C6)-alquila -CO-NH-heterociclo, N(C1-C6)-alquila)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N(C1C6-alquila)-CO-N(C1-C6)-alquila)-arila, N((C1-C6)-alquila)-CO-N((C1-C6)-alquila)-heterociclo, N((C1-C6)-alquila)-CO-N-(arila)2, N((C1-C6)-Blquila)-CO-N-(MeterocicIo)2, N(arila)-CO-(C1-C6)-alquila, NíheterocicloJ-CO-((C1-C6)-alquila), Níarila-COO-(C1-C6)-alquila, N(Iieterociclo)-COO-(C1-C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, NíarilaJ-CO-NH-(C1-C6)-alquila, NíheteroeieloJ-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, NíarilaJ-CO-NííCrCeHalquilaJ-arila, N(heterociclo)-CO-N((C1-C6)-BlquiIa)-BriIa, N(arila)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroeielo, onde ? pode ser O - 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídocom F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila,NH2, NH(C1-C6)alquila-alquila, N(C1-C6)alquila, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Biciclo é um sistema de anel bicíclico parcialmente insaturadoque tem de 8 a 14 membros no anel e tem exclusivamente átomos de car-bono como membros do anel. Sistemas de anel que contêm um núcleo ben-zeno fundido também estão incluídos nesta definição. Pode-se mencionar atítulo de exemplo os radicais tetrahidronaftila, alfa- ou beta-tetralonila, indanilou indan-1-on-il. Radicais biciclo podem ser mono- a polissubstituídos comgrupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, CO-O(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, cicloal-quila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila,0-C0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)-heterocicIo;

PO3H2, SO3H1 SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, SO2NI(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-(C1-C6)alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroeiclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde η podeser O - 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídocom F1 Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila,NH2;

C(NH)(NH2)1 NH2l NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2,NH(C1-C7)-Acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-Blquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N(C1-C6)-alquila -CO-(C1-C6)-alquila, N(C1-C6)-alquila -COO-(CrC6)-alquila, N(C1-C6)-alquila -CO-arila, N(C1-C6)-alquila -CO-heterociclo, N(C1-C6)-alquila -COO-arila,N(C1-C6)-alquila -COO-heterociclo, N(C1-C6)-alquila -CO-NH-(C1-C6)-alquila,N(C1-C6)-alquila -CO-NH-arila, N(C1-C6)-alquila -CO-NH-heterociclo, N((C1-C6)-alquila)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N((C1-C6)-alquila)-CO-N((C1-C6)-alquila)-arila, N((C1-C6)-alquila)-CO-N((C1-C6)-alquila)-heterociclo, N((Ci-Ce)-alquila)-C0-N-(arila)2, N((C1-C6)-Blquila)-Co-N-(lieterociclo)2, N(arila)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(C1-C6)-alquila, N(arila)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(Meterociclo)-COO-(C1-C6)-alquiaa, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, N(lieterociclo)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N(arila)-C0-N((C1-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((C1-C6)-BlquiIa)-BriIa, N(arila)-C0-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-lieterocicIo1 onde η pode ser O - 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídocom F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-BlquiIa, (C1-C6)-BlquiIa,NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, C00H, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Um radical arila significa um radical fenila ou naftila.

Os radicais arila podem ser mono- a polissubstituídos com gru-pos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN1 COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Ci-C6)alquila]2,, (C3-C10)-cicloalquila, (Ci-Cio)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(Ci-C6)-alquila, O-CO-ÍCi-CeJ-arila,

PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(Ci-C6)-alquila]2, S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(Ci-C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 onde η podeser O - 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituídocom F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC^-alquila,NH2;

C(NH)(NH2)1 NH2l NH-(CrC6)-alquila, N^CrCeJ-alquila^,NH(Ci-C7)-AciIa1 NH-CO-(Ci-C6)-alquila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N(CrC6)-alquila -CO-(Ci-C6)-alquila, N(CrC6)-alquila -COO-(CrC6)-alquila, N(Ci-C6)-alquila -CO-arila, N(Ci-C6)-alquila -CO-heterociclo, N(Ci-C6)-alquila -COO-arila,N(C1-C6)^IquiIa -COO-heterociclo, N^-CcO-alquila -CO-NH-(C1-C6)-BlquiIalN(C1-C6)-BlquiIa -CO-NH-arila, N^-CeJ-alquila -CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N-((CrC6)-alquila)2, NKCrCeJ-alquilaJ-CO-NaCrCe)-alquila)-arila, NííCrCeí-alquilaJ-CO-NÍÍCrCeJ-alquilaJ-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-C0-N-(arila)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(CrCeJ-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila, N(Iieterociclo)-COO-(C1-C6)^IquiIa, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, NíarilaJ-CO-NH-íCrC6)-alquila, N(IieterocicIo)-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIal N(arila)-CO-NH-arila,N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N-((C1-C6)-alquila)2, N(arila)-CO-N((C1-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclo, onde η pode ser 0 - 6,onde o radical arila ou radical heterocíclico pode ser mono- a trissubstituídocom F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, CHCrCeJ-alquila, (C1-C6)-alquila,NH2, NH(CrC6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Heterociclo é um sistema de anel mono- ou bicíclico tendo de 5a 12 membros no anel, onde pelo menos um átomo no sistema de anel é umheteroátomo selecionado do grupo que consiste em Ν, O e S. Esta definiçãotambém inclui sistemas de anel nos quais o heterociclo é fundido a um anelbenzeno. (C5-C7)-HeterocicIo é um sistema de anel monocíclico; (C8-C12)-heterociclo é um sistema de anel bicíclico.

"Anéis heterocíclicos" ou "radicais heterocíclicos" adequados sãoazocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxa-zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti-azolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazoli-nila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cro-menila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofu-ro[2,3-b]tetrahidrofurila, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imida-zolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofura-nila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinil (benzi-midazolil), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquino-linila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantri-dinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftala-zinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazo-lidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila,piridotiazolila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinoli-nila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolil e xantenil.

Piridila é qualquer um de 2-, 3- ou 4-piridila. Tienila é 2- ou 3-tienila. Furila é 2- ou 3-furila.

Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes dessescompostos, por exemplo, 1-óxi-2-, -3- ou -4-piridila.

Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem sermono- a polissubstituídos com grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I,CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONHíCrC^alquila,CON[(C1-C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, Ο-(C1-C6)-alquila, onde um, mais de um ou todos os hidrogênio(s) nos radicaisalquila podem ser substituídos por flúor;

PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(Ci-C6)-alquila, SO2Nf(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-fenila, SO-(C1-C6)aIquiIa, SO-(CH2)n-fenila, SO2-(C1-C6)aIquiIa, S02-(CH2)n-fenila, onde η pode ser O - 6 e o radi-cal fenila pode ser até dissubstituído com F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, O-(C1-C6)-BlquiIa, (C1-C6)alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2,NH(C1-C7)-BciIa, fenila, 0-(CH2)n-feníla onde η pode ser O - 6, onde o anelfenila pode ser mono- a trissubstituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NHíCrC^-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Heteroarila é um sistema de anel aromático mono- ou bicíclicotendo de 5 a 12 membros no anel, onde pelo menos um átomo no sistemade anel é um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em Ν, O e S.Esta definição também inclui sistemas de anel nos quais o heteroarila é fun-dido a um anel benzeno.

"Anéis heteroarila" ou "radicais heteroarila" adequados são, porexemplo, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benz-tiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, qui-nolinila, furila, furazanila, imidazolila, 1H-indazolila, indolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirimi-dinila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirrolila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiofenila. Radicais heteroarilapreferidos são benzotiofenila e tiofenila.

Os anéis heteroarila ou radicais heteroarila podem ser mono- apolissubstituídos com grupos adequados, por exemplo: F1 Cl1 Br, I1 CF3, NO2,N3l CN1 COOH1 COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, (C1-C6)aIquiIa) (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, onde um, mais de um ou todos os hidrogênio(s) nos radicais alquilapodem ser substituídos por flúor;

PO3H2, SO3H1 SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-fenila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-fenila, S02-(C1-C6)-alquila, S02-(CH2)n-fenila onde η pode ser O - 6 e o radi-cal fenila pode ser até dissubstituído com F1 Cl1 Br, OH, CF3, NO2, CN1OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2,NH(C1-C7)-acila, fenila, 0-(CH2)n-fenila, onde η pode ser O - 6, onde o anelfenila pode ser mono- a trissubstituído com F1 Cl, Br, I, OH1 CF3l NO2l CN1OCF3l 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Pelo fato de a sua solubilidade em água ser maior, os sais far-maceuticamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicaçõesmédicas comparados com os compostos de partida ou básicos. Esses saisdevem ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adiçãoácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da inven-ção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, ede ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenos-sulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumári-co, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido Iac-tobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succí-nico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceutica-mente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal alcalino (taiscomo sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais comosais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, porexemplo, trifluoracetato, também pertencem ao quadro da invenção comointermediários úteis para a preparação ou preparação de sais farmaceutica-mente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exem-plo, in vitro.

O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado neste rela-tório refere-se a qualquer derivado fisiologicamente compatível de um com-posto da invenção da fórmula I, por exemplo, um éster que, pela administra-ção a um mamífero, por exemplo, um ser humano, é capaz de formar (dire-tamente ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativodo mesmo.

Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-drogas dos compostos da invenção como descrito, por exemplo, em H. Oka-da et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem sermetabolizados in vivo dando um composto da invenção. Esses pró-fármacospodem ser ativos ou não.

Os compostos da invenção também podem estar presentes emvárias formas polimórficas, como formas polimórficas amorfas e cristalinas.Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção estão incluídas noescopo da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.

Todas as referências a "composto(s) de formula I" daqui em di-ante referem-se aos composto(s) da fórmula I descritos acima, e tambémaos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais descritosneste relatório.

Uso

Os compostos da fórmula I nos quais

W é-(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;

R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-Hlquiloxi-(C1-C3)-alquileno, arila, heterociclo, hi-droxila, (C1-C6)-alquilóxi, (C1-C3)-haloalquilóxi, arilóxi, ciano, nitro, -S(O)p-(C1-C6)-alquila, onde ρ = O, 1 ou 2, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, ami-no, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (C1-C6)-alquilcarbonila, CO-0R3, CO-NR4R5, 0-C0-NR4R5, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR4R5;

R1, R1'são iguais ou diferentes e são cada um (C5-C16)-alquila,(C5-C12)-Cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquilaou biciclo pode ser mono- ou polissubstituído de preferência com halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alquilmercapto, amino,(C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluor-metilóxi, pentafluorsulfanila, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R1" é (C1-C16)-alquila, (C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode sermono- ou polissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino,di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, cia-no, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;

R2 é hidrogênio;

R3 é igual ou diferente e é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;

R6 é hidrogênio, (C1-C10)-alquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-Cicloalquila, (C8-C14)-biciclo,onde arila, heterociclo, cicloalquila ou biciclo pode ser mono- ou polissubsti-tuído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxi-Ia1 (Ci-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, triflu-ormetila, trifluormetilóxi, ciano, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;ou

-(C=0)-NR1'R2;

ou

-(C=O)-NH2;

ou

-(C=O)-O-RI";

e as formas tautoméricas dos compostos e também seus sais fisiologica-mente compatíveis têm um efeito inibitório surpreendente na Iipase endoteli-al (EL). HDL1 que tem ação antiaterosclerótica, é o substrato preferido paraEL. Uma redução no nível de HDL leva à progressão de aterosclerose e su-as seqüelas tais como doenças cardíacas coronarianas e ainda promove odesenvolvimento de síndrome metabólica e sua seqüela de diabetes. Umainibição de EL deve portanto de um modo geral levar à prevenção de distúr-bios ateroscleróticos e reduzir indiretamente a probabilidade de doença empessoas com maior risco de diabetes.

Também foi descoberto que o efeito inibitório dos compostos dainvenção da fórmula I é seletivo em relação a outras lipases.

Os compostos da fórmula I são notáveis por apresentar um so-Iubilidade maior em comparação com compostos de estrutura similar emmeios aquosos com pelo menos a mesma alta atividade ao mesmo tempo.Os compostos preferidos da invenção apresentam ainda uma estabilidademetabólica melhorada em comparação com os compostos da técnica anterior.

Além disso, os compostos da invenção apresentam vantagensem termos de estabilidade sérica.

Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou a prevenção de

1. Dislipidemias e debilitações gerais do metabolismo de lipídiose suas seqüelas tais como, por exemplo, aterosclerose, doença cardíacacoronariana, distúrbios cerebrovasculares etc., especialmente aqueles (po-rém sem limitação) que são caracterizados por um ou mais dos seguintesfatores:

- concentrações altas de triglicerídeos plasmáticos, concentra-ções altas de triglicerídeos plasmáticos pós-prandiais

- concentrações baixas de colesterol HDL

- concentrações baixas de lipoproteína apoA

- concentrações altas de colesterol LDL

- partículas pequenas e densas de colesterol LDL

- concentrações altas de lipoproteína apoB

2. Várias outras condições que podem ser associadas à síndro-me metabólica, tais como:

- obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade central

- tromboses, estágios de hipercoagulação e protrombóticos (ar-teriais e venosos)

- pressão sangüínea alta

- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo, (porém sem Iimi-tação), subsequente a infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia

- diabetes melito, em particular diabetes tipo 2 incluindo a pre-venção das seqüelas associadas ao mesmo (hiperglicemia, intolerância àglicose, perda de células β do pâncreas, distúrbios macrovasculares e mi-crovasculares)

3. Outros distúrbios ou condições em que reações inflamatóriasou diferenciação celular podem estar envolvidas são:

- aterosclerose, por exemplo, (porém sem limitação), esclerosecoronariana incluindo angina do peito ou infarto do miocárdio, derrame

- restenose ou reoclusão vascular

- doenças crônicas do intestino inflamado, por exemplo, doençade Crohn e colite ulcerativa- pancreatite

- outros estados inflamatórios

- retinopatia

- tumores das células adiposas

- carcinomas de células adiposas tais como, por exemplo, Iipos-sarcomas

- tumores sólidos e neoplasmas, por exemplo, (porém sem limi-tação), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliar e dopâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e do tratourinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.

- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas

- angiogênese

- distúrbios neurodegenerativos

- mal de Alzheimer

- esclerose múltipla

- mal de Parkinson

- dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo, psoríase

- acne vulgar

- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que sãomodulados por PPAR

- eczemas e neurodermatite

- dermatite, por exemplo, dermatite seborréica ou fotodermatite Z1

- ceratite e ceratoses, por exemplo, ceratoses seborréicas, cera-toses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ou ceratose folicular

- quelóides e profilaxia de quelóide

- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminado

- infecções com o vírus do papiloma humano (HPV)1 por exem-plo, papiloma venéreo, verrugas virais, por exemplo, molusco contagioso,Ieucoplaquia

- dermatoses papulares, por exemplo, líquen plano

- câncer de pele, por exemplo, carcinomas de células basais,melanomas ou Iinfomas de células T cutâneas

- tumores epidérmicos benignos localizados, por exemplo, cera-toderma, "epidermal naevi"

- perniose

- pressão sangüínea alta

- síndrome X

- síndrome do ovário policístico (PCOS)

- asma

- osteoartrite

- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios,por exemplo, artrite reumatóide

- vasculite

- emaciação (caquexia)

- gota

- isquemia/síndrome de reperfusão

- síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS) ("pulmãoem choque").

Formulações

A quantidade de um composto da invenção que é necessáriapara obter o efeito biológico desejado depende de uma série de fatores, porexemplo, o composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo deadministração e o estado clínico do paciente. A dose diária geralmente variana faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e porquilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose in-travenosa pode variar, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg e podeser adequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilo-grama e por minuto. Soluções de infusão adequadas com essas finalidadespodem conter, por exemplo, de 0,1 a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg,por mililitro. Doses individuais podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g docomponente ativo. Ampolas para injeções podem portanto conter, por exem-plo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de doses individuais que podem seradministradas por via oral, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podemconter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Oscompostos de fórmula I podem ser usados para terapia das condições acimamencionadas como o próprio composto, embora estejam de preferência naforma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículodeve, naturalmente, ser aceitável no sentido de ser compatível com os ou-tros constituintes da composição e não ser nocivo para a saúde do paciente.

O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é de preferênciaformulado com o composto como uma dose individual, por exemplo, comoum comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do componenteativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem igualmente estarpresentes, inclusive outros compostos da invenção. As composições farma-cêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêu-ticos conhecidos, que consistem essencialmente em misturar os constituin-tes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade-quadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublin-gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ouintravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa emcada caso individual da natureza e da severidade da condição a ser tratadae do tipo do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulações re-vestidas e formulações de liberação lenta revestidas também estão abrangi-das pelo escopo da invenção. Dá-se preferência a formulações resistentes aácidos e ao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao sucogástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinil ace-tato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido me-tacrílico e metil metacrilato.

Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cáp-sulas, drágeas, trociscos ou comprimidos, cada um contendo uma certaquantidade do composto de fórmula I; como pós ou grânulos; como soluçãoou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsãode óleo em água ou água em óleo. Estas composições podem, como jámencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequadoque inclua uma etapa em que o componente ativo e o veículo (que podeconsistir em um ou mais constituintes adicionais) são colocados em contato.

As composições geralmente são produzidas por misturação uniforme e ho-mogênea do componente ativo com um veículo líquido e/ou um veículo sóli-do finamente dividido, depois do que o produto é modelado se necessário.

Portanto, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por compressãoou moldagem de um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com umou mais constituintes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produ-zidos por formação de comprimidos do composto na forma de escoamentolivre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturadoscom um aglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agentestensoativos/dispersantes em uma máquina adequada. Comprimidos molda-dos podem ser preparados por moldagem do composto pulverulento umede-cido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.

Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem losangos que contêm um compos-to de fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarose e goma arábicaou tragacanto, e pastilhas que incluem o composto em uma base inerte, talcomo gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem de preferência preparações aquosas estéreis de umcomposto de fórmula I, que são de preferência isotônicas com o sangue doreceptor pretendido. Estas preparações são de preferência administradaspor via intravenosa, embora a administração também possa ocorrer por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intradérmica como uma injeção. Estaspreparações podem ser de preferência produzidas por misturação do com-posto com água e transformação da solução obtida em estéril e isotônicacom o sangue. As composições injetáveis de acordo com a invenção geral-mente contêm de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.

Composições farmacêuticas adequadas para administração retalestão de preferência na forma de supositórios de dose única. Estes podemser produzidos por misturação de um composto de fórmula I com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, emoldagem da mistura resultante.

Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre apele estão de preferência na forma de pomada, creme, loção, pasta, spray,aerossol ou óleo. Veículos úteis incluem geléia de petróleo, lanolina, polieti-Ieno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. Ocomponente ativo geralmente está presente em uma concentração de 0,1 a15% em peso da composição, de preferência de 0,5 a 2%.

A administração transdérmica também é possível. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estar naforma de emplastros individuais que são adequados para contato próximoprolongado com a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequa-damente o componente ativo em uma solução aquosa opcionalmente tam-ponada, dissolvida e/ou dispersada em um adesivo ou dispersada em umpolímero. Uma concentração adequada de componente ativo é de aproxi-madamente 1% a 35%, de preferência aproximadamente 3% a 15%. Ummeio particular de liberar o componente ativo pode ser por eletrotransporteou iontoforese conforme descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Resear-ch, 2(6): 318 (1986).

Os compostos de fórmula I são notáveis por seus efeitos favorá-veis sobre distúrbios do metabolismo de lipídios. Eles influenciam positiva-mente a proporção de HDL para LDL e em particular aumentam o nível deHDL e são adequados para a prevenção e o tratamento de dislipidemias esíndrome metabólica e das diversas seqüelas da mesma tais como ateros-clerose, doença cardíaca coronariana, insuficiência cardíaca, obesidade ediabetes.

Combinações com outros medicamentos

Os compostos da invenção podem ser administrados isolados ouem combinação com um ou mais outros componentes farmacologicamenteativos. Em particular, os compostos da invenção podem ser administradoscom componentes ativos que têm um efeito farmacológico similar ao deles.Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com compo-nentes ativos que têm efeitos favoráveis sobre os transtornos ou distúrbiosmetabólicos freqüentemente associados com os mesmos. Exemplos de taismedicamentos são

1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéti-cos,

2. componentes ativos para o tratamento de dislipidemias,

3. medicamentos antiateroscleróticos,

4. agentes antiobesidade,

5. componentes ativos antiinflamatórios

6. componentes ativos para o tratamento de tumores malignos

7. componentes ativos antitrombóticos

8. componentes ativos para o tratamento de pressão sangüíneaalta

9. componentes ativos para o tratamento de insuficiência cardía-ca e

10. componentes ativos para o tratamento e/ou a prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes

11. componentes ativos para o tratamento de doenças neurode-generativas

12. componentes ativos para o tratamento de doenças do siste-ma nervoso central

13. componentes ativos para o tratamento de dependência dedrogas, nicotina e álcool

14. analgésicos.

Eles podem ser combinados com os compostos da fórmula I dainvenção em particular para um aumento sinergístico no efeito. A administra-ção da combinação de componentes ativos pode ocorrer por administraçãoseparada dos componentes ativos ao paciente ou na forma de produtos

combinados em que uma pluralidade de componentes ativos estão presen-tes em uma preparação farmacêutica.

Outros componentes ativos particularmente adequados para osprodutos combinados são:

Todos os antidiabéticos que estão mencionados na Rote Liste2006, capítulo 12; todos os agentes redutores de peso/supressores do apeti-te que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os agentesabaixadores de lipídios que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítu-lo 58. Eles podem ser combinados com o composto da fórmula I da invençãoem particular para obter um aumento sinergístico no efeito. A administraçãoda combinação de componentes ativos pode ocorrer por administração se-parada dos componentes ativos ao paciente ou na forma de produtos com-binados nos quais uma pluralidade de componentes ativos estão ativos emuma preparação farmacêutica. A maioria dos componentes ativos mencio-nados adiante estão apresentados no USP Dictionary of USAN and Interna-tional Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina tais co-mo, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aquelesdescritos no documento WO 2005/005477 (Novo Nordisk), insulinas de açãorápida (vide o documento US 6.221.633), insulinas inaláveis tais como, porexemplo, Exubera ® ou insulinas orais tais como, por exemplo, IN-105 (No-bex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tais como,por exemplo, exenatida, Iiraglutida ou aqueles que foram descritos no docu-mento WO 98/08871 ou WO 2005/027978 da Novo Nordisk A/S, no docu-mento WO 01/04156 da Zealand ou no documento WO 00/34331 da Beau-four-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e com-ponentes ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral.

Os componentes ativos incluem de preferência sulfoniluréias,biguanidas,meglitinidas,oxadiazolidinadionas,tiazolidinadionas,inibidores de glicosidase,inibidores de glicogênio fosforilase,antagonistas de glucagon,ativadores de glicocinase,

inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,

modulators do transportador de glicose 4 (GLUT4),

inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase

(GFAT),

agonistas de GLP-1,

abridores do canal de potássio tais como, por exemplo, aquelesdescritos nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo NordiskA/S,

inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV)1sensibilizadores de insulina,

inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação degliconeogênese e/ou glicogenólise,

moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose eda reabsorção de glicose,

inibidores de 11&-HSD1,

inibidores da tirosina fosfatase protéica 1B (PTP1B),moduladores do transportador de glicose sódio-dependente 1 ou2 (SGLT1, SGLT2),

compostos que alteram o metabolismo de lipídios tais comocomponentes ativos anti-hiperlipidêmicos e componentes ativos antilipidêmi-cos,

compostos que reduzem a ingestão de comida,

compostos que aumentam a termogênese,moduladores de PPAR e PXR e

componentes ativos que agem sobre o canal de potássio ATP-dependente das células beta.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase tal co-mo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivas-tatina, rosuvastatina ou L-659699.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da absorção de colesterol talcomo, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitosta-nol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497) ou com compostos descritos nos do-cumentos WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO2005/062824 (Merck & Co.) ou WO 2005/061451 e no documento WO2005/061452 (AstraZeneca AB).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR gama tal como, porexemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011(rivoglitazona).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa tal como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista misto de PPAR alfa/gama talcomo, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou como os descritos nos documentos WO 00/64888,WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004/075891, WO 2004/076402, WO2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401, WO2004/076426, WO 2004/076427, WO 2006/018118, WO 2006/018115, e nodocumento WO 2006/018116 ou em J.P. Berger et al., TRENDS in Pharma-cological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR delta tal como, porexemplo, GW-501516, ou como os descritos nos documentos WO2005/097762, WO 2005/097786, W02005/097763, WO 2006/029699.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas/antagonistas parciais de PPAR gama.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, fenofi-brato, clofibrato ou bezafibrato.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP tal como, por exem-plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos no documentoWO 2005/085226.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP tal como, por exem-plo, torcetrapib ou JTT-705.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da absorção de ácidos biliares(vide, por exemplo, US 6,245,744, US 6,221,897 ou WO 00/61568), tal co-mo, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos nos documentos DE 102005 033099,1 e DE 10 2005 033100.9.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um absorvente polimérico de ácidos bilia-res tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um indutor de receptores de LDL (vide US6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descri-tos no documento WO 2005/097738.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; ésteres etílicos al-tamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido docosahexaenóico).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como, por exem-plo, avasimibe.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina tal como, por exemplo, vi-tamina Β6 ou vitamina B12.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um modulador da Iipase lipoprotéica talcomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ATP citrato Iiase tal como,por exemplo, SB-204990.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase talcomo, por exemplo, BMS-188494 ou como os descritos no documento WO2005/077907.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a) tal co-mo, por exemplo, gencabeno (CI-1027).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista do receptor de HM74A talcomo, por exemplo, ácido nicotínico.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de Iipase tal como, por exem-plo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo,metformina.

Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Ié administrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma tiazolidinadiona tal como, por exem-plo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos no documento WO 97/41097 da Dr. Reddy1S Research Foundation,em particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como, porexemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um componente ativo que age sobre ocanal de potássio ATP-dependente das células beta, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais de um dos compostos acima men-cionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina,uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sul-foniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovastatinaetc.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos nos do-cumentos WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 ou WO2005/067932.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon talcomo, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou como os descritos nos do-cumentos WO 2004/100875 ou WO 2005/065680.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinase, tal como, porexemplo, R0-4389620, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou aqueles descritos por exemplo, por Prosidion nos documen-tos WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 05/103021 ou WO 06/016178,por Roche nos documentos WO 00/058293, WO 00/183465, WO 00/183478,WO 00/185706, WO 00/185707, WO 01/044216, GB 02385328,WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/46173, WO 02/48106, DE10259786, WO 03/095438, US 04067939 ou WO 04/052869, por Novo Nor-disk nos documentos EP 1532980, WO 03/055482, WO 04/002481, WO05/049019, WO 05/066145 ou WO 05/123132, por Merck/Banyu nos docu-mentos WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001, WO 05/063738 ouWO 05/090332, por Eli Lilly nos documentos WO 04/063194, ou por AstraZeneca nos documentos WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267,WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801, WO05/054200, WO 05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360ou WO 05/121110.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase)1 tal como, por exemplo, CS-917.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), como os descritos por exemplo, in WO2004/101528.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como os descritos nos do-cumentos WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658,WO 2005/058901, WO 2005/012312, WO 2005/012308,PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002,PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 ou DE 102005 012873.4.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxisteróide de-sidrogenase 1 (11I2>-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos por exemplo, nos documentos WO 2001/90090-94, WO2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009,WO 2004/112779, WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784,WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294,WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251,WO 2004/056744, WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380,WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877 ouWO 2005/097759.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da tirosina fosfatase protéica1B (PTP1B), como os descritos por exemplo, nos documentos WO2001/19830-31, WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295,PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151,PCT/EP2005/01294 ou DE 10 2004 060542.4.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicosesódio-dependente 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tal como, por exemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como os descritos por exemplo, nos documen-tos WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/121161,WO 2005/085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin.Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônios(HSL) como os descritos por exemplo, nos documentos WO 01/17981, WO01/66531, WO 2004/035550, WO 2005/073199 ou WO 03/051842.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC)1 tal como, por exemplo, aqueles descritos nos documentosWO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197 ou WO 2005/044814.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles descritos nos documentosWO 2004/074288.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase 3beta (GSK-3 beta), como os descritos por exemplo, nos documentosUS2005222220, WO 2004/046117, WO 2005/085230, WO 2005/111018,WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908,US2005038023, WO 2005/009997, US2005026984, WO 2005/000836,WO 2004/106343, EP1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442,WO 2005/087727 ou WO 2004/046117.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da cinase protéica C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista do receptor de endotelinaA tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Ί-capaB cinase" (inibidoresde IKK), como os descritos por exemplo, nos documentos WO 2001/000610,WO 2001/030774, WO 2004/022553 ou WO 2005/097129.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-des, como aqueles descritos por exemplo, no documento WO 2005/090336.

Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Ié administrado em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa1 A. et al.: Hormone and Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554-558);

antagonistas de NPY tal como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida do ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A);

peptídio YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como,por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina sérica humanavia Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga in vivo comalbumina sérica) ou aqueles descritos no documento WO 2005/080424;

antagonistas do receptor de canabinóide 1 tal como, por exem-plo, rimonabant, SR147778 ou aqueles descritos por exemplo, nos docu-mentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345,WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357,WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107,WO 2003/007887, WO 2003/027069, US 6,509,367, WO 2001/32663,WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145,WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120,WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255,WO 2004/058727, WO 2004/069838, US20040214837, US20040214855,US20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794,WO 2005/000809, WO 2004/099157, US20040266845, WO 2004/110453,WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US20050009870,WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39,WO 2005/016286, WO 2005/007111, WO 2005/007628, US20050054679,WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62,WO 2005/061509 ou WO 2005/077897;

agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetiljamida do ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico;(WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764,CHIR-785, PT-141 ou aqueles descritos nos documentos WO 2005/060985,WO 2005/009950, WO 2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716,WO 2004/024720, US20050124652, WO 2005/051391, WO 2004/112793,WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636,US20050130988, US20040167201, WO 2004/005324, WO 2004/037797,WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US20040224901,WO 2005/01921, WO 2005/09184, WO 2005/000339, ΕΡ1460069,WO 2005/047253, WO 2005/047251, ΕΡ1538159, WO 2004/072076,WO 2004/072077 ou WO 2006/024390;

antagonistas do receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelesdescritos por exemplo, nos documentos WO 2001/96302, WO 2001/85693,WO 2004/085403 ou WO 2005/075458);

agonistas do receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de áci-do oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos nos docu-mentos WO 2000/64884, WO 2005/082893);

antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));

antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);agonistas de urocortina;

agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));

agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócitos);antagonistas do receptor de MCH (hormônio concentrador demelanina) (tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos tais como aqueles descri-tos nos documentos WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240,WO 2004/011438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025,WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2006/018280, WO 2006/018279,WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744,WO 2003/004027 ou FR2868780);

agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal do ácido trifluo-racético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);

inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);

compostos serotoninéricos e noradrenérgicos mistos (por exem-plo, WO 00/71549);

agonistas do receptor de 5-HT, por exemplo, sal do ácido oxálicode 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);

agonistas do receptor de 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos nos documentos WO 2000/77010,WO 2007/7001-02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 ouWO 2005/082859);

antagonistas do receptor de 5-HT6 como os descritos por exem-pio, no documento WO 2005/058858;

agonistas do receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);antagonistas do receptor de galanina;

hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimen-to humano ou AOD-9604);

compostos Iiberadores de hormônio de crescimento (ter-butil 6-benziloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato (WO 01/85695));

antagonistas do receptor de secretagogo de hormônio de cres-cimento (antagonistas de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aque-Ies descritos no documento WO 2005/030734;

agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884);

moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3;agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonistascomo uma potencial abordagem para o tratamento de obesidade. Drugs ofthe Future (2001), 26(9), 873-881);

agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);inibidores de lipase/amilase (como aqueles descritos por exem-plo, no documento WO 00/40569);

inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) como osdescritos por exemplo, nos documentos US2004/0224997,WO 2004/094618, WO 2000/58491, WO 2005/044250, WO 2005/072740,JP2005206492 ou WO 2005/013907;

inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tal como, por exemplo,C75 ou aqueles descritos nos documentos WO 2004/005277;oxintomodulina;

oleoil-estrona

ou agonistas do receptor de hormônios da tireóide tal como, porexemplo: KB-2115 ou aqueles descritos nos documentos WO 2005/8279,WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 ouWO 2005/092316.

Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo éleptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo édexanfetamina ou anfetamina.

Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo éfenfluramina ou dexfenfluramina.

Em uma outra modalidade da invenção, o outro componente ati-vo é sibutramina.

Em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo émazindol ou fentermina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agentes de encorpamento, de preferênciaagentes de encorpamento insolúveis (vide, por exemplo, alfarro-ba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hy-percholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Set-Out 2001), 18(5), 230-6.) Caromax é um produto contendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Speci-alties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõechst, 65926 Frank-furt/Main. Combinação com Caromax® é possível em uma preparação oupor administração separada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caro-max® neste contexto também pode ser administrado na forma de produtosalimentares tais como, por exemplo, produtos de panificação ou barras decereais.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase), comoaqueles descritos por exemplo, nos documentos WO 2003/077949 ouWO 2005/012485.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) como aqueles descritos por exemplo, no documentoWO 2004/094429.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabinói-de) como aqueles descritos por exemplo, no documento US2005/143448.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1 como aquelesdescritos por exemplo, no documento WO 2005/101979.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com bupropion como descrito no documentoWO 2006/017504.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opióides como aquelesdescritos por exemplo, nos documentos WO 2005/107806 ouWO 2004/094429.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutra comoaqueles descritos por exemplo, nos documentos WO 2002/02513,WO 2002/06492, WO 2002/040008, WO 2002/040022 ou WO 2002/047670.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídio Y) comoaqueles descritos por exemplo, no documento WO 2002/047670.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de troca sódio/hidrogênio comoaqueles descritos por exemplo, no documento WO 2003/092694.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-des como aqueles descritos por exemplo, no documento WO 2005/090336.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas do receptor de nicotina comoaqueles descritos por exemplo, no documento WO 2004/094429.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores da reabsorção norepine-frina) como aqueles descritos por exemplo, no documento WO 2002/053140.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato) tal como, porexemplo, segeline ou como aqueles descritos por exemplo, no documentoWO 2002/053140.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com componentes ativos antitrombóticos talcomo, por exemplo, clopidrogel.

Será observado que toda combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcio-nalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é con-siderada dentro do escopo de proteção conferida pela presente invenção.

Algumas das fórmulas para os códigos de desenvolvimentomencionadas acima estão apresentadas em detalhes a seguir:

<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>

A atividade dos compostos da invenção da fórmula I foi testadanos seguintes sistemas de ensaio enzimático:

Ensaio de inibição de EL:

EL é liberado como proteína secretora em alta concentração emmeio de cultura de células (meio condicionado) por linhagens de células re-combinantes (CHO, HEK293). Esta foi empregada como solução de enzimadepois de concentração.

Ensaio de atividade de EL

O substrato específico para fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina(fabricante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimá-tica da Iipase endotelial e o efeito dos inibidores. Hidrólise da ligação ésterA1 desse fosfolipídio pela enzima libera um ácido graxo marcado com o co-rante fluorescente Bodipy que pode ser detectado depois de separação porcromatografia em camada fina sobre uma placa HPTLC (sílica gel 60, Merck)ou diretamente no vaso de reação medindo-se a fluorescência.

A solução de substrato foi preparada por 100 pg de 1,2-bis(4,4-difluor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-coline (fabricante Molecular Probes) sendo dissolvidos em 100 μΙ deDMSO e recuperados com 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) em 393 μΙ de clo-rofórmio que contém 20 mg/ml de DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). 39,3 μΙ desta mistura de lipídios foram transferidos para um ou-tro vaso de reação, e o solvente é evaporado. A mistura de lipídios é dissol-vida em 4 ml de TRIS-HCI 200 mM, cloreto de sódio 150 mM, pH = 7,4, porsonicação duas vezes. A reação enzimática subsequente ocorre a 37°C por90 minutos. Para isto, 20 μΙ da solução de substrato são incubados com 2 μΙde inibidor de concentração apropriada (dissolvidos em 10% de DMSO, u-sando uma solução de DMSO 10% para controle) e 2 μΙ da solução de en-zima (meio condicionado). Em seguida 4 μΙ da mistura de ensaio são carre-gados em uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck), e o corante fluores-cente liberado é separado para detecção com uma fase móvel (éter dietíli-co:espírito de petróleo: ácido acético [78:22:1]). Depois de evaporação dafase móvel, a placa é lida em um scanner de fluorescência. Uma liberaçãoaumentada do corante fluorescente na reação não inibida é observada comouma medida da atividade enzimática.

A atividade enzimática é reduzida em função da concentraçãode inibidor usada, e concentração de inibidor à qual se observa uma ativida-de enzimática semi-máxima é chamada de IC50.

Neste ensaio, os compostos dos exemplos apresentaram os se-guintes valores de IC50:

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Outros modelos de teste

A adequabilidade dos compostos da invenção como componentefarmacêutico ativo pode ser testada por meio de vários modelos de teste.Descrições de tais modelos de teste estão dadas por meio do exemplo abaixo.

Solubilidade em sistemas aquosos

A solubilidade adequada de uma substância em sistemas sol-ventes aquosos é um pré-requisito importante para um efeito farmacológico(reprodutível). As solubilidades em sistemas aquosos podem ser determina-das por vários métodos. Exemplos adequados são métodos de precipitaçãode solução ("solubilidade cinética") e métodos que investigam a dissoluçãode uma amostra sólida até que seja atingido um equilíbrio ("solubilidade ter-modinâmica").

a) Solubilidade cinética

Uma solução do composto de teste em DMSO (2,5 mM; 0,5 μΙ) épipetada em 200 μl de uma solução de teste aquosa (por exemplo, soluçãosalina tamponada com fosfato, 10x, 1M, Sigma, ajustada para 10 mM,pH 7,4) em uma placa de microtitulação de 96 cavidades, e a turvação émedida à concentração teórica resultante para o composto de teste de 6,25μΜ usando um nefelômetro (por exemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labte-ch). A concentração do composto de teste na solução de teste aquosa é en-tão aumentada para um valor teórico de 12,5 μΜ pela adição de mais solu-ção de DMSO (2,5 mM; 0,5 μl), e a medição da turvação é repetida. Outrasadições de soluções de DMSO (1 μl, 2,5 mM; 0,5 μl, 10 mM; e então 9x 1 μΙ,10mM resultando em concentrações teóricas de 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ,150 μΜ, 200 μΜ, 250 μΜ, 300 μΜ, 350 μΜ, 400 μΜ, 450 μΜ e 500 μΜ) commedição da turvação entre as mesmas completam o processo de medição.

Avaliação: Os valores de turvação do nefelômetro são plotadoscontra a concentração teórica do composto de teste na solução de teste a-quosa. Logo que se detecta uma turvação significativa (por exemplo, 5 vezesmaior que o valor de controle da solução de teste aquosa) a uma concentra-ção teórica, o nível de concentração abaixo desta é estabelecido como olimite de solubilidade do composto de teste na solução de teste. Portanto, afaixa de medição máxima possível apresenta-se como valores <6,25 μΜ,6,25 - 500 μΜ e >500 μΜ.

Os compostos preferidos da invenção apresentam uma solubili-dade cinética em tampão fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais pre-ferivelmente de pelo menos 50 μΜ e ainda mais preferivelmente de pelomenos 250 μΜ.

b) Solubilidade termodinâmica

A absorção de UV integrada da medição de UV de HPLC de di-luições consecutivas do composto de teste em DMSO (500 μΜ, 100 μΜ,50 μΜ, 10 μΜ e 1 μΜ) mostra uma correlação linear com a concentração emuma linha de calibração. O composto de teste (500 μ9) é agitado junto com asolução de teste aquosa (250 μΙ) em um vaso fechado (capacidade: 1,5 ml)por 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, 25°C, coberto para prote-ger contra a luz). A amostra é então centrifugada à velocidade de rotaçãomáxima, e o sobrenadante é finalmente filtrado. Uma amostra do sobrena-dante filtrado é analisada diretamente por medição de UV de HPLC (videacima). Uma outra amostra é analisada depois da diluição (1 parte em volu-me de sobrenadante, 39 partes em volume de solução de teste).

Avaliação: A concentração do composto de teste no sobrena-dante não diluído é calculada a partir de absorções de UV integrada resul-tantes das amostras de sobrenadante com base nas linhas de calibraçãoconstruídas e estabelecida como a solubilidade do composto de teste narespectiva solução de teste aquosa.

Exemplos de soluções de teste aquosas são água desionizadaou tampão fosfato aquoso com vários valores de pH (por exemplo, pH 1,2;pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que podem ser preparadas a partir da solu-ção comercial (solução salina tamponada com fosfato, 10x, Sigma) por dilui-ção e ajuste com solução de ácido fosfórico ou hidróxido de sódio por méto-dos tradicionais.

Os compostos preferidos da invenção apresentam uma solubili-dade em tampão fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais preferivel-mente de pelo menos 50 μΜ e ainda mais preferivelmente de pelo menos 250 μΜ.

Estabilidade metabólica

A estabilidade metabólica é determinada por incubação do com-posto de teste (5 μΜ) com frações hepáticas microssômicas (1 mg/ml de pro-teína com 0,1% p/v de BSA; 1 mM NADPH, 0,5% de DMSO) a 37°C. A aná-lise em um tempo de incubação de 0 e 20 minutos ocorre por meioLCMS/MS. Outras descrições do sistema de teste e referências para o pro-cedimento experimental são encontradas em Plant, N.; Drug Discovery To-day 2004, 9(7), 328-336 e Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002,19(11), 1606-1610.Processos de preparação

Os compostos da invenção da fórmula geral I são preparadospor métodos conhecidos per se, por exemplo, por acilaç ão de derivadosde derivados de imidazopiridin-2-ona substituídos ou não-substituídos Il comcloretos de carbamoil Ill (método A) ou em dois estágios por reação de deri-vados de imidazopiridin-2-ona Il com fosgênio ou equivalentes, tais comoclorocarbonato de triclorometila, carbonato de di(triclorometila) ou chlorofor-miato de 4-nitrofenila, e ainda reação dos derivados de ácido carboxílico deimidazopiridin-2-ona com aminas IV (método B). Também é possível reagiros derivados de imidazopiridin-2-ona Il com os isocianatos RI-N=C=O V cor-respondentes (método C).

Os radicais R6 também podem ser introduzidos subseqüente-mente por alquilação dos compostos I (onde R6 = hidrogênio) por métodosconhecidos na literatura.

Os radicais R6 do tipo -(C=0)-NR1'R2 podem ser introduzidospelos métodos A, B ou C acima mencionados. Isto pode ser feito usando-secomponentes IV e fosgênio, ou Ill ou V em um excesso de mais de 2 vezesem relação aos compostos de partida II.

Os radicais R6 também podem ser introduzidos subseqüente-mente pelos métodos A, B ou C acima mencionados, especialmente quandoR1 e R1' são diferentes.

Os radicais R6 do tipo -(C=O)-O-RI" podem ser introduzidos pormétodos conhecidos na literatura, seja por reação de imidazopiridin-2-onasnão-substituídas com os cloroformiatos correspondentes para chegar oscompostos da fórmula II, que são ainda reagidos da maneira descrita acimapara A, B ou C, ou por subsequente reação dos compostos da fórmula I on-de R6 = H com os cloroformiatos correspondentes.

Os compostos da fórmula I obtidos pelos processos descritosacima podem ser separados por processos de separação conhecidos, porexemplo, por processos cromatográficos, para isolar, por exemplo, imidazo-piridin-2-onas monossubstituídas de imidazopiridin-2-onas dissubstituídas.<formula>formula see original document page 49</formula>

Como ácidos são geralmente liberados nessas reações, é acon-selhável adicionar bases tais como piridina, trietilamina, solução de hidróxidode sódio ou carbonatos de metal alcalino para aceleração. As reações po-dem ser realizadas em amplas faixas de temperatura. De modo geral mos-trou-se vantajoso operar a uma temperatura de O0C ao ponto de ebulição dosolvente usado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de metile-no, THF1 DMF, tolueno, acetato de etila, n-heptano, dioxano, éter dietílico oupiridina. Quando forem usadas condições anidras, bases fortes tais comohidreto de lítio, hidreto de sódio ou ter-butóxido de potássio em solventesapróticos tais como THF ou DMF também se mostraram adequadas.

Os derivados de imidazopiridin-2-ona empregados como com-postos de partida Il encontram-se comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por processos conhecidos da literatura (por exemplo, G. P. Zec-chini, I. Torrini and Μ. P. Paradisi, J. Het. Chem. (1985) 22, 313-318; G. P.Zecchini, I. Torrini and Μ. P. Paradisi, J. Het. Chem. (1985) 22, 1061-1064).

Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invençãosem, contudo, limitá-la.

A identidade dos compostos foi verificada por espectrometria demassa.Exemplos

Exemplo 1:

N-Hexil-1-metil-2-oxo-1.2-dihidroimidazo[4.5-b]piridina-3-carboxamida

1-Metil-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona (75 mg, 0,5 mmol)e 1-isocianatohexano (64 mg, 0,5 mmol) foram agitados a 80°C em 3,5 ml dedioxano por 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada pormeio de HPLC preparatória (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimen-to: 40 mg (29%), M+H+: 277,16.

Exemplo 2:

N-(2-Metilbenzil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-3-carboxamida

De maneira análoga ao Exemplo 1, 75 mg (0,5 mmol) de 1-metil-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona foram reagidos com 74 mg (0,5 mmol)de 1-isocianatometil-2-metilbenzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 11 mg(7%), M+H+: 297,05.

Exemplo 3:

N-Hexil-2-oxo-2.3-dihidroimidazo[4.5-b]piridina-1-carboxamida

De maneira análoga ao Exemplo 1, 1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona (100 mg, 0,74 mmol) e 1-isocianatohexano (113 mg,0,89 mmol) foram reagidos em dioxano. Rendimento: 75 mg (39%), M+H+:263,15.

Exemplo 4:

N-Hexil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4.5-b]piridina-1-carboxamida

Em 2,5 ml de DMF, N-hexil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-1 -carboxamida (65 mg, 0,248 mmol), iodometano (70 mg,0,5 mmol) e carbonato de césio (80 mg, 0,25 mmol) foram agitados à tempe-ratura ambiente por 5 horas. Depois de concentração, a mistura foi mistura-da com água e acetato de etila, e a fase orgânica foi removida, concentradae purificada por meio de HPLC preparatória (PR18, acetonitrila/água 0,1%TFA). Rendimento: 16 mg (23%), M+H+: 277,17.

Exemplo 5:

N-Hexil-7-metil-2-oxo-1.2-dihidroimidazo[4.5-b]piridina-3-carboxamidaDe maneira análoga ao Exemplo 1, ter-butil 7-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-1-carboxilato (300 mg, 1,2mmol), 1-isocianatohexano (183,8 mg, 1,44 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (14,7 mg,0,12 mmol) foram reagidos em tolueno. Rendimento: 8 mg (2%), M+H+:277,16.

Exemplo 6:

N-Hexil-7-metil-2-oxo-1.2-dihidroimidazor4.5-b1piridina-3-carboxamida

De maneira análoga ao Exemplo 1, 2g (14,8 mmol) de 1,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona e 1-isocianatohexano (2,26 g, 17,76 mmol)foram reagidos em tolueno. Rendimento: 43 mg (1%), M+H+: 263,19.

Exemplo 7:

ter-Butil 3-hexilcarbamoil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazor4,5-b1piridina-1-carboxilato

De maneira análoga ao Exemplo 1, ter-butil 7-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-1-carboxilato (200 mg, 0,8 mmol) e 1-isocianatohexano (113 mg, 0,88 mmol) foram reagidos em dioxano. Rendi-mento: 5 mg (2%), M+H+: 377,20.Exemplo 8:

N.N'-Bishexil-2-oxoimidazor4,5-dpiridina-1.3-dicarboxamida

Como um outro composto, N,N'-bishexil-2-oxoimidazo[4,5-c]piridina-1,3-dicarboxamida foi isolada da mistura no Exemplo 6. Rendimen-to: 16 mg (1%), M+H+: 390,28.Exemplo 9:

(R)-indan-l-ilamida do ácido 1-Metil-2-oxo-1.2-dihidro-imidazof4.5-blpiridina-3-carboxílico

Como um outro exemplo (R)-indan-l-ilamida do ácido 1-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxilíco foi preparada de maneiraanáloga: M+H+: 309,21.

Claims

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 52</formula>em que:X é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde pelo menos um Xe no máximo dois X são =N-;W é-(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-IiaIoaIquiIa, (C1-C3)-alquiloxi-(Ci-C3)-alquileno, arila, heterociclo, hi-droxila, (C1-C6)-alquilóxi, (C1-C3)-haloalquilóxi, arilóxi, ciano, nitro, -S(O)p-(C1-C6)-alquila, onde p= O, 1 ou 2, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, ami-no, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (C1-C6)-alquilcarbonila, CO-OR3, CO-NR4R5, 0-C0-NR4R5, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)aIquiIeno-CO-OH, O-CO-(C1-C6)alquiIeno-CO-NR4R5;R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C5-C16)-alquila,(C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)aIquiIenoariIa, (C1-C4)aalquilenoheteroarila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquilaou biciclo pode ser mono- ou polissubstituído de preferência com halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)alquilmercapto, amino,(CrCeí-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluor-metilóxi, pentafluorsulfanila, (CrCeJ-alquilsulfonila, aminossulfonila;R1" é (C1-C6)-alquila, (C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode sermono- ou polissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, C1-C6-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino,di-C2-C12-alquilamino, mono-C1-C6-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, C1-C6-alquiloxicarbonila, C1-C6-alquilcarbonila, cia-no, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, C1-C6-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 é hidrogênio;R3 é igual ou diferente e é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;R4, R5 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogênio, (C1-C6)-alquila, arila, C3-C12-cicloalquila, C1-C4-alquilenoarila, C1-C3- alquileno-C3-C12-cicloalquila;R6 é hidrogênio, C1-C10-alquila, C1-C4-alquilenoarila, C1-C4-alquileno-heterociclo, C1-C4-alquileno-C3-C12-cicloalquila, biciclo, ondearila, heterociclo, cicloalquila ou biciclo pode ser mono- ou polissubstituídode preferência com halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alquilóxi, hidroxila,C1-C6-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-C2-C12-alquilamino,mono-C1-C6-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, C1-C6-alquilcarbonila, trifluormetila, trifluormetilóxi, ciano,C1-C6-alquilsulfonila, aminossulfonila;ou-(C=0)-NR1'R2;ou-(C=O)-O-RI";com a condição de que, quando R1 é C5-C16-alquila, R6 não é C1-C4-alquilenoarila, C1-C4-alquileno-heterociclo, C1-C4-alquileno-C3-C12-cicloalquila ou biciclo;as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamen-te compatíveis.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueX é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-.

3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,ondeW é -(C=O)-.

4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, ondeX é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,hidroxila, fenóxi, trifluormetila, C00R3, pentafluorsulfanila, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C8)-alquilamino, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila,fenila, (C5-C7)-heterociclo, (C1-C6)-alquilcarbonila, CO-NR4R5, O-CO-NR4R5, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR4R5 ou não-substituído ou (C1-C3)-alquilóxi mono- ou poli-F-substituído;R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C6-C12)-alquila,(C1-C3)-alquilenoarila, (C1-C3)-alquileno-heterociclo, (C1-C3)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, onde arila, heterociclo, cicloalquila ou bici-clo pode ser mono- ou polissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidroxila, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;R1" é (C1-C12)-alquila, (C1-C3)-alquilenoarila, (C1-C3)-alquileno-heterociclo, (C1-C3)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, onde ari-la, heterociclo, cicloalquila ou biciclo pode ser mono- ou polissubstituído depreferência com halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidroxila, ami-no, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila,ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;R2 é hidrogênio;R3 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;R4, R5 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C12)-cicloalquila, fenila, (C1-C4)-alquilenofenila, (C1-C4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila;R6 é hidrogênio, (C1-C10)-alquila, (C1-C4)-alquilenofenila, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, onde fenila, he-terociclo, cicloalquila pode ser mono- ou polissubstituído de preferência comhalogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alcoxicarbonila,(Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila;ou-(C=O)-NRI'R2ou-(C=O)-O-RI";as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamente compatí-veis.

5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, ondeX nas posições 5 e 6 são iguais ou diferentes e são cada um=C(-R)-, e na posição 7 ou 4 é =N-.

6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, ondeX nas posições 4, 5 e 6 são iguais ou diferentes e são cada um=C(-R)-, e na posição 7 é =N-.

7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, ondeX é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,trifluormetila, hidroxila, amino, (C1-C6)-alquilcarbonila, C00R3, (C1-C6)-alquilsulfonila, pentafluorsulfanila, ou não-substituído ou (C1-C3)-alquilóximono- ou poli-F-substituído;R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C6-C10)-alquila, -CH2-fenila, (C1-C2)-alquileno-heteroarila ou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 55</formula>onde fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula Ic pode ser mono- adissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila,ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;R1" é (C1-C10)-alquila, -CH2-fenila, (C1-C2)-alquileno-heteroarilaou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 56</formula>onde fenila, heteroarila ou biciclo da fórmula Ic pode ser mono- adissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, amino, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila,ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi;R2 é hidrogênio;R3 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila;R6 é hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alquilenofenila, (C1-C4)-alquileno-heteroarila, onde fenila ou heteroarila pode ser mono- a polissubs-tituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;ou-(C=0)-NR1'R2ou-(C=O)-O-RI";as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamente compatíveis.

8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, ondeX é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, hidroxila, (C1-C6)-alquilóxi, trifluormetila, (C1-C6)-alquilcarbonil ou (C1-C6)-alquila;R1, RT são iguais ou diferentes e são cada um (C6-C10)-alquila, -CH2-fenila ou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 57</formula>Ic q em que q = 1 ou 2, onde fenila ou biciclo po-de ser mono- a dissubstituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;R1" é (C1-C10)-alquila, -CH2-fenila ou biciclo da fórmula Ic<formula>formula see original document page 57</formula>Ic em que q = 1 ou 2, onde fenila ou biciclopode ser mono- a dissubstituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;R2 é hidrogênio;R6 é hidrogênio, (C1-C4)-alquila, CH2-fenila, onde fenila pode sermono- a polissubstituído com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)aIquiIoxi,hidroxila, (C1-C6)-alquilcarbonila, trifluormetila;ou-(C=0)-NR1'R2ou-(C=O)-O-RI";as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamente compatíveis.

9. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, ondeX é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-;W é -(C=O)-;R é igual ou diferente e é hidrogênio, metila;R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C6-Ci0)-alquila, -CH2-fenila ou biciclo da fórmula Id<formula>formula see original document page 57</formula>Id em que q = 1, onde fenila ou biciclo pode sersubstituído com metila;R2 é hidrogênio;R6 é hidrogênio, metila,ou-(C=0)-NR1'R2;as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamente compatí-veis.

10. Medicamento compreendendo um ou mais compostos dafórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Medicamento de acordo com a reivindicação 9, que compre-ende, como outro componente ativo, um ou mais antidiabéticos, componen-tes ativos hipoglicêmicos, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores daabsorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa,agonistas de PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da ab-sorção de ácidos biliares, inibidores de CETP, adsorventes de ácidos biliarespoliméricos, indutores de receptores de LDL, inibidores de ACAT, antioxidan-tes, inibidores de Iipase lipoprotéica, inibidores de ATP citrato liase, inibido-res de esqualeno sintetase, antagonistas de lipoproteína(a), inibidores delipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas,inibidores de α-glicosidase, componentes ativos que agem no canal de po-tássio ATP-dependente das células beta, agonistas de CART, agonistas deNPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonis-tas de TNF, antagonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas deurocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH (hormônio estimulante demelanócito), agonistas de CCK1 inibidores da reabsorção de serotonina,compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos, agonistas de 5HT,agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios de cresci-mento, compostos Iiberadores de hormônio de crescimento, agonistas deTRH, moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3, agonistas de leptina,agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inibidores de lipase/amilase,moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-β ou anfe-taminas.

12. Uso dos compostos da fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9 ou dos compostos da fórmula I, nos quaisX é igual ou diferente e é =C(-R)- ou =N-, onde pelo menos um Xe no máximo dois X são =N-;W é-(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;R é igual ou diferente e é hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-Blquiloxi-(C1-C3)alquileno, arila, heterociclo, hi-droxila, (C1-C6)-alquilóxi, (C1-C3)-haloalquilóxi, arilóxi, ciano, nitro, -S(O)p-(C1-C6)-alquila, onde ρ = O, 1 ou 2, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, ami-no, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (C1-C6)-alquilcarbonila, CO-0R3, CO-NR4R5, 0-C0-NR4R5, O-CO-(C1-C6)aquileno-CO-O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-BlquiIeno-CO-OH, O-CO-(C1-C6)alquileno-CO-NR4R5;R1, R1' são iguais ou diferentes e são cada um (C5-C16)-alquila,(C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquilaou biciclo pode ser mono- ou polissubstituído de preferência com halogênio,(C1-C6)alquila, (C1-C6)-alquiloxi, hidroxila, (1-C6)-alquilmercapto, amino,(C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, [Tiono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluor-metilóxi, pentafluorsulfanila, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R1" é (C1-C16)-BlquiIa, (C5-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquilenoheteroarila, (C1-C4)alquileno-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode sermono- ou polissubstituído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxila, (C1-C6)alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino,di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-AlquiLcarbonila, cia-no, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 é hidrogênio;R3 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;R4, R5 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogênio, (C1-C6)-alquila, arila, (C3-C12)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C3)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila;R6 é hidrogênio, (C1-C10)-alquila, (C1-C4)-alquilenoarila, (C1-C4)-alquileno-heterociclo, (C1-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo,onde arila, heterociclo, cicloalquila ou biciclo pode ser mono- ou polissubsti-tuído de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidroxi-Ia1 (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, triflu-ormetila, trifluormetilóxi, ciano, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;ou-(C=O)-NRI'R2;ou-(C=O)-NH2;ou-(C=O)-O-RI";as formas tautoméricas do composto e seus sais fisiologicamente compatí-veis para produzir um medicamento para o tratamento e/ou a de distúrbiosde metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização de glicose.

13. Uso do composto da fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9 ou 12 para produzir um medicamento para otratamento e/ou a prevenção de dislipidemias e suas conseqüências.

14. Uso do composto da fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9 ou 12 para produzir um medicamento para otratamento e/ou a prevenção de distúrbios associados à síndrome metabóli-ca, e também no caso de distúrbios nos quais a resistência à insulina de-sempenha um papel, ou para o tratamento e/ou a prevenção de diabetesmelito e as seqüelas associadas.

15. Uso do composto da fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9 ou 12 para produzir um medicamento para otratamento e/ou a prevenção de distúrbios associados a um nível reduzidode HDL.

16. Uso do composto da fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9 ou 12 para produzir um medicamento para otratamento e/ou a prevenção de distúrbios ateroscleróticos.

17. Uso do composto da fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9 ou 12 em combinação com pelo menos umoutro componente ativo para produzir um medicamento para o tratamentoe/ou a prevenção de distúrbios nos quais a resistência à insulina desempe-nha um papel.

18. Processo para produzir um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos da fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, que compreende misturar o mesmo com um veículofarmaceuticamente adequado e converter esta mistura em uma forma ade-quada para administração.