BRPI0709229A2 - formulação de anticorpo monoclonal humano anti-igf-ir - Google Patents

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Hanns-Christian Mahler
Astrid Pappenberger
Oliver Boris Stauch
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Abstract

FORMULAçãO DE ANTICORPO MONOCLONAL HUMANO ANTI-IGF-IR. A presente invenção diz respeito a uma formulação de anticorpo monoclonal humano anti-IGF-IR, assim como a um processo de preparação e a uma forma de utilização da mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE ANTICORPO MONOCLONAL HUMANO ANTI-IGF-IR".
Formulação de anticorpo monoclonal humano anti-IGF-IR
A presente invenção diz respeito a uma formulação de anticor-po monoclonal humano anti-IGF-IR, assim como a um processo de prepara-ção e a uma forma de utilização da mesma.
Em um de seus aspectos, a invenção diz respeito a uma formu-lação do IGF-1R contendo:
- de em torno de uma a em torno de 150 mg/mL de huMab IGF-1R- de em torno de 0,001 a em torno de 1% de pelo menos um surfactan-te, e- de em torno de 1 a em torno de 100 mM de solução tampão,- com pH de em torno de 5,0 a em torno de 7,0.
O IGF-IR (receptor do fator de crescimento insulina-símile do ti-po 1) foi implicado na promoção de transformações oncogênicas, no cresci-mento e na sobrevivência das células cancerosas. Há relatos da alta expres-são do IGF-IR em uma grande quantidade de malignidades humanas. Alémdisto, foram verificados níveis elevados da expressão da IGF-I e IGF-II emtumores e nas células estromais associadas, podendo estimular o cresci-mento das células cancerosas de forma autócrina ou parácrina. Estudos epi-demiológicos correlacionaram a apresentação de níveis plasmáticos de IGF-Ino quintil superior e a elevação do risco do câncer de próstata, cólon, pul-mão e mama. Em adição ao seu papel na proliferação das células cancero-sas, a IGF-IR protege as células contra a apoptose causada pela privaçãodo fator de crescimento, independência de ancoragem, ou tratamentos cito-tóxicos.
Uma das estratégias mais promissoras para a inibição da funçãoda IGF-IR nas células cancerosas consiste na aplicação de anticorpos hu-manos anti-IGF-IR a fim de que estes se liguem a domínios extracelularesda IG F-IR, inibindo dês ta maneira a ativação do receptor. Tal anticorpo mo-noclonal e antagonista plenamente humano já foi desenvolvido, tendo sidodesignado huMab IGF-1 R. Ele se liga especificamente aos receptores dofator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-IR), inibindo a transdução dosinal e a proliferação das funções do receptor nas células cancerosas.
O anticorpo envolvido na formulação desta invenção foi primei-ramente descrito em uma aplicação de patente do PCT de númeroW02005/005635, cujo responsável é seu proprietário, e cujo conteúdo, es-pecialmente suas reivindicações, é aqui incorporado como referência. Con-forme descrito na W02005/005635, tal anticorpo se liga ao IGF-IR, inibindo aconectividade do IGF-I e IGF-II com o IGF-IR, sendo caracterizado de formaque:
a) é do isótipo lgG1,
b) a razão do valor de IC50 da inibição da conectividadeentre o IGF-I e o IGF-IR para o valor de IC5o da inibição da conectividadeentre o IGF-II e o IGF-IR varia de 1:3 a 3:1,
c) inibe em pelo menos 80%, preferencialmente em pelomenos 90%, a fosforilação do IGF-IR concentrado a 5 nM em um ensaio defosforilação celular utilizando células HT29 em um meio contendo 0,5% desoro fetal bovino (SFB) desativados por calor, quando em comparação a talensaio sem o anticorpo, e
d) não mostra atividade estimulatória do IGF-IR mensurá-vel na forma de fosforilação do pkB a uma concentração de 10 μΜ em en-saios de fosforilação celular utilizando células 3T3 com de 400.000 a600.000 IGF-IR por célula em um meio contendo 0,5% de soro fetal bovino(SFB) desativados por calor quando em comparação a tal ensaio sem o anti-corpo em questão.
Os anticorpos contidos nas formulações da presente invençãomostram benefícios para os pacientes que requerem terapias antitumorais,proporcionando a redução do crescimento tumoral e um significativo prolon-gamento do tempo de progressão da doença. Os anticorpos contidos naformulação da presente invenção apresentam propriedades novas e inventi-vas que oferecem benefícios aos pacientes sofrendo de doenças associadasà desregulação do IGF, especialmente doenças tumorais. Os anticorposcontidos na formulação da invenção são caracterizados pelas propriedadesacima mencionadas. Portanto, essas propriedades consistem
especialmente na: conectividade específica ao IGF-IR1 inibição da conectivi-dade do IGF-I e IGF-II ao IGF-IR na razão acima mencionada, pertencimentoao isotipo do IgGI, e não ativação do sinal da IGF-IR mesmo em célulascom super expressão da IGF-IR a uma concentração equivalente a 200 ve-zes o seu valor de IC50. Os anticorpos que não possuem as "atividades mi-méticas da IGF " oferecem uma forte vantagem se utilizados como agentesterapêuticos.
O termo "anticorpo monoclonal humano anti-IGF-1 R" ou "huMAbIGF-IR" se refere a um anticorpo conforme aqui descrito e reivindicado naW02005/005635, cujo conteúdo, em especial suas reivindicações, é aquiincorporado como referência.
O termo "anticorpo" abrange as várias formas de anticorpos, in-cluindo, mas não se limitando a, os anticorpos inteiros, os fragmentos deanticorpos, os anticorpos humanos, os anticorpos humanizados e os anticor-pos geneticamente modificados, contanto que sejam mantidas as proprieda-des características da presente invenção.
O termo "fragmentos de anticorpos" diz respeito a porções deum anticorpo completo, em geral, pelo menos a porção Iigante do antígenoou a região variável do mesmo. Exemplos de fragmentos de anticorpos in-cluem anticorpos bivalentes, moléculas isoladas de anticorpos, imunotoxinase anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpos.
Além disto, os fragmentos de anticorpos dizem respeito também a cadeiaspolipeptídicas com as características de uma cadeia VH, capaz de se juntara uma cadeia VL ou de uma cadeia VL com afinidade pelo IGF-1R, sendocapaz de se juntar a uma cadeia VH no sítio Iigante de um antígeno funcio-nal, oferecendo desta forma a propriedade de inibição da conectividade doIGF-I e do IGF-II com o IGF-IR.
O termo "fragmentos de anticorpos" também diz respeito a taisfragmentos que por si só são capazes de oferecer funções efetivas(ADCC/CDC), mas que somente oferecem esta função nos moldes da pre-sente invenção após serem combinados a domínios constantes de certosanticorpos.
Os termos "anticorpo monoclonal" ou "composição de anticorpomonoclonal" conforme aqui utilizados se referem à preparação de moléculasde anticorpos compostas por aminoácidos isolados. Portanto, o termo "anti-corpo monoclonal humano" se refere aos anticorpos que apresentam conec-tividade especial com regiões constantes e invariadas derivadas de seqüên-cias do código genético da imunoglobulina humana. Em uma de suas apre-sentações, os anticorpos monoclonais humanos são produzidos através deum hibridoma que inclui uma célula B obtida a partir de um animal não hu-mano transgênico, por exemplo, um camundongo transgênico, apresentandoum genoma contendo cadeias pesadas de genes humanos e cadeias levesde genes humanos fundidas a uma célula imortalizada.
O termo "anticorpo quimérico" diz respeito a um anticorpo mo-noclonal envolvendo uma região variável, isto é, uma região ligante, de umafonte ou espécie ou pelo menos uma porção de uma região constante deri-vada de uma fonte ou espécie diferente, habitualmente preparado através dautilização de técnicas de recombinação genética. Os anticorpos quiméricoscontendo regiões variáveis pertencentes ao código genético de camundon-gos e regiões constantes humanas são especialmente preferidos. Tais anti-corpos quiméricos camundongo/humanos são o produto de genes de imu-noglobulina contendo segmentos de DNA que decodificam regiões variadasda imunoglobulina de camundongos e segmentos de DNA que decodificamregiões constantes da imunoglobulina humana. Há outras formas de "anti-corpos quiméricos" abrangidas pela presente invenção: aquelas nas quais aclasse ou subclasse é modificada ou alterada para que se torne diferente daclasse ou subclasse original do anticorpo. Tais anticorpos "quiméricos" tam-bém dizem respeito a "anticorpos de classe alterada". Os métodos para aprodução de anticorpos quiméricos envolvem a recombinação genética con-vencional e técnicas de transfecção genética agora bem conhecidas na arte.Veja, por exemplo, Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad Sei. USA 81 (1984)6851-6855; US Patent Nos. 5.202.238 e 5.204.244.
O termo "anticorpo humanizado" se refere aos anticorpos cujasestruturas ou "regiões determinantes da complementaridade" (RDC) forammodificados para se relacionarem às RDCs de uma imunoglobulina de dife-rente especificidade daquela da imunoglobulina original. Em uma apresenta-ção preferencial, uma RDC de camundongo é enxertada na estrutura de umanticorpo humano a fim de preparar o "anticorpo humanizado". "Veja, porexemplo., Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; e Neuberger,M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270. As RDCs particularmente preferidascorrespondem àquelas representando seqüências que reconhecem os antí-genos acima observados para anticorpos quiméricos e bivalentes.
Conforme aqui utilizado, presume-se que o termo "anticorpohumano" inclua os anticorpos com regiões constantes e variadas derivadasde seqüências do código genético da imunoglobulina humana. A cadeia pe-sada variável é derivada preferencialmente da seqüência genética da DP-50(GenBank L06618) e a cadeia leve variável é derivada preferencialmente daseqüência genética L6 (GenBank X01668). As regiões constantes do anti-corpo são regiões constantes do tipo IgG. Tais regiões podem ser alotípicase são descritas, por exemplo, por Johnson, G., e Wu, Τ.Τ., Nucleic AcidsRes. 28 (2000) 214-218 e pelos bancos de dados aos quais se referem,sendo úteis contanto que as propriedades de indução da ADCC e preferen-cialmente da CDC da presente invenção sejam retidas.
Conforme aqui descrito, presume-se que o termo "anticorpo re-combinante humano" inclua todos os anticorpos humanos que sejam prepa-rados, se expressem, sejam criados ou isolados através de meios recombi-nantes, tal como os anticorpos isolados a partir de células hospedeiras, taiscomo, de células SP2-0, NSO ou CHO, ou de um animal (por exemplo, umrato) transgênico para os genes da imunoglobulina humana ou anticorposque se expressem utilizando um vetor de expressão recombinantes transfec-tado em uma célula hospedeira. Tais anticorpos recombinantes humanosapresentação regiões constantes e variáveis derivadas das seqüências ge-néticas da imunoglobulina humana de forma rearranjada. Os anticorpos re-combinantes humanos da presente invenção foram submetidos a hipermuta-ção somática in vivo. Portanto, as seqüências de aminoácidos das regiõesVH e VL dos anticorpos recombinantes são seqüências que,enquanto derivadas de e relacionas as seqüências genéticas humanas daVH e da VL não existem naturalmente no repertório genético de anticorposhumanos in vivo.
Conforme aqui utilizado, o termo "ligante" se refere à conectivi-dade dos anticorpos ao IGF-IR em níveis de afinidade de em torno de 10'13 a10"8 M (K0)1 preferencialmente de em torno de 10"13 a 10"9 M.
Conforme aqui utilizado, presume-se que o termo "molécula deácido nucléico" inclua moléculas de RNA e de DNA. Uma molécula de ácidonucléico pode ter uma única fita ou ter duas fitas, sendo preferencialmenteuma molécula de DNA com duas fitas.
Os "domínios constantes" não estão envolvidos diretamente naligação do anticorpo a um antígeno, mas estão envolvidos nas funções deefeito (ADCC, ligação complementar, e CDC). O domínio constante de umanticorpo da presente invenção é to tipo IgGI. Os domínios constantes hu-manos com estar características são descritas detalhadamente por Kabat etal., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5o Ed. Public HealthService, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991), e por Brügge-mann, M., et al., J. Exp. Med. 166 (1987) 1351-1361; Love, T.W., et al., Me-thods Enzymol. 178 (1989) 515-527. São apresentados exemplos nasSEQ ID NOS: de 5 a 8 na W02005/005635. Outros domínios constantespreferidos e úteis são os domínios constantes dos anticorpos obtidos a partirde linhagens celulares híbridas depositadas com DSMZ para esta invenção.Os domínios constantes úteis nesta invenção oferecem conectividade com-plementar. O ADCC e opcionalmente o CDC são obtidos através da combi-nação de domínios constantes e variáveis.
O termo "região variável" ([VL] região variável de cadeias leves;e [VH] região variável de cadeias pesadas) aqui se refere a cada um dospares de cadeias leves e pesadas, os quais estão envolvidos diretamente naconectividade do anticorpo com o antígeno. Os domínios de cadeias leves epesadas variáveis em humanos apresentam em geral a mesma estrutura, ecada domínio contém quatro regiões estruturais (FR), cujas seqüências per-manecem amplamente conservadas, sendo intercaladas por três "regiõeshipervariáveis" (ou regiões determinantes da complementaridade, CDRs). Asregiões estruturais adotam uma configuração na forma de uma folha β, sen-do possível que as CDRs formem laços conectando a estrutura na forma deuma folha β. Cada cadeia tem suas CDRs presas a sua estrutura tridimensi-onal pelas regiões estruturais, formando em comunhão com as CDRs daoutra cadeia o sítio Iigante do antígeno. As regiões CDR3 das cadeias levese pesadas dos anticorpos possuem um papel particularmente importante naespecificidade/afinidade dos anticorpos da presente invenção, oferecendo,portanto, mais um objeto da presente invenção.
Os termos "região hipervariável" ou "porção Iigante de um anti-corpo" quando aqui utilizados se referem a resíduos aminoácidos de anticor-po que são responsáveis pela ligação a um determinado antígeno. As regi-ões hipervariáveis envolvem resíduos aminoácidos das "regiões determinan-tes da complementaridade" ou "CDRs". "As regiões estruturais" ou "FR" sãoaquelas regiões de domínios variáveis diferentes das regiões hipervariáveisconforme aqui definidas. Consequentemente, as cadeias leves e pesadas deum anticorpo contêm da ponta N- a C- os domínios FR1, CDR1, FR2, CDR2,FR3, CDR3, e FR4. A região que mais contribui para a conectividade com oantígeno nas cadeias pesadas é a região CDR3. As regiões CDR e FR sãodeterminadas de acordo com definições padronizadas em Kabat et al., Se-quences of Proteins of Immunological Interest, 5o Ed. Public Health Service,National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) e/ou aqueles resíduosde um "laço hipervariável"
O termo "conectividade ao IGF-IR" conforme aqui utilizado signi-fica a conectividade do anticorpo ao IGF-IR em um ensaio in vitro, preferen-cialmente em um ensaio da conectividade, no qual o anticorpo está preso auma superfície, e a conectividade de IGF-IR é mensurada por RessônanciaPlasmônica Superficial (SPR). Conectividade significa uma afinidade conec-tiva (K0) de 10"8 M ou menos e de preferencialmente 10"13 a 10 9 M.
A conectividade com o IGF-IR pode ser avaliada através de utili-zação de um ensaio BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden).A afinidade conectiva é definida nos termos ka (taxa constante para aassociação do anticorpo no complexo anticorpo/antígeno), kd (constante dedissociação), e K0 (kd/ka). Os anticorpos da presente inveção mostram umKd de 10"10 M ou menos.
A conectividade do IGF-I e IGF-II ao IGF-IR também é inibidapelos anticorpos da presente invenção. A inibição é mensurada como IC5oem um ensaio para a conectividade do IGF-I/IGF-II ao IGF-IR em célulastumorosas. Tal ensaio é descrito no exemplo 7. Em tal ensaio, a quantidadede fragmentos conectado IGF-I ou IGF-II ou IGF-IR radio rotulados dosmesmos ligados ao IGF-IR na superfície das células tumorosas (por exem-plo, HT29) é mensurada sem e com o aumento concentrações do anticorpo.
Os valores do IC50 dos anticorpos da presente invenção para a conectivida-de do IGF-I e IGF-II ao IGF-IR não são superiores a 2 nM sendo a razão dosvalores do IC50 para a conectividade do IGF-I/IGF-II ao IGF-IR de em tornode 1:3 a em torno de 3:1. Os valores do IC50 são mensurados na forma devalores medianos ou médios de pelo menos três mensurações independen-tes. Valores de IC50 isolados podem estar for a do escopo.
O termo "inibição da conectividade do IGF-I e IGF-II ao IGF-IR"conforme aqui utilizado se refere à inibição da conectividade de IGF-I ouIGF-II rotulada com I125- com o IGF-IR presente na superfície das célulastumorosas do HT29 (ATCC HTB-38) em um ensaio in vitro. A inibição se re-fere a apresentação de valores de IC50 de 2 nM ou menores.
O termo "surfactante" conforme aqui utilizado se refere a surfac-tantes farmaceuticamente aceitáveis. Na formulação da invenção, a quanti-dade de surfactantes é descrita como um percentual expressado pela razãopeso/volume. A unida mais comumente utilizada para expressar a razão pe-so/volume é mg/mL. Surfactantes farmaceuticamente aceitáveis apropriadosincluem, mas não se limitam a, os ésteres de ácidos graxos de sorbitano-polietileno, os glicóis de prolipopileno-prolietileno, os estearatos de polioxieti-Ieno e os sulfatos de dodecila sódica. São tipo de polietileno-sorbitano prefe-ridos os ésteres de polietileno (20)-sorbitano (sinônimo de polisorbato 20,vendido sob a marca Tween 20™) e o sorbitanomonooleato de polioxietile-no(20) (sinônimo de polisorbato 80, vendido sob a marca Tween 80™).Os glicóis de polietileno-polipropileno preferidos são aqueles vendidos sob onome de Pluronic® F68 ou Poloxamer 188™. Os estearatos de polioxietilenopreferidos são aqueles vendidos sob a marca Myrj™. Os éteres de monolau-ril de polioxietileno são aqueles vendidos sob a marca Brij™. Quando sãoutilizados os ésteres de sorbitano- polietileno e sorbitano-polietileno(20)(Tween 20™) e o sorbitanomonooleático de polietileno (20) (Tween 80™),estes são normalmente utilizados em quantidades de em torno de 0,001 aem torno de 1%, preferencialmente de em torno de 0,005 a em torno de 0,1% e ainda mais preferencialmente de em torno de 0,01% a em torno de0,02%p/v.
O termo "solução tampão" aqui utilizado se refere a soluçõestampões farmaceuticamente aceitáveis. Soluções tampão farmaceuticamen-te aceitáveis adequadas envolvem, mas não se restringem a, tampões dehistidina, de citrato, de succinato, de acetato e fosfato. As soluções tampãopreferidas envolvem a L-histidina ou misturas da L-histidina com hidrocloretode L-histidina e agentes promotores da isotonicidade com ajustes de pH fei-tos com ácidos ou bases conhecidas na arte. As soluções tampão de histidi-na acima mencionadas são geralmente utilizadas na quantidade de em tornode 1mM a em torno de 100 mM, preferencialmente de em torno 5 mM a emtorno 50 mM e ainda mais preferencialmente em torno de 20 mM. Indepen-dentemente da solução tampão utilizada o Ph deve ser ajustado para valoresde em torno de 5,0 a em torno de 7,0 e preferencialmente de em torno de5,5 a em torno de 6,5 e ainda mais preferencialmente em torno de 6,0.
O termo "agentes promotores da isotonicidade" conforme aquiutilizados se referem a agente de isotonicidade farmaceuticamente aceitá-veis. Os agentes promotores da isotonicidade são utilizados para proporcio-nar isotonicidade à formulação. Uma formulação isotônica é líquida ou é umliquido reconstituído a partir de uma forma sólida como, por exemplo, umaforma liofilizada, e se refere a uma solução contendo a mesma tonicidadeque outra solução com a qual é comparada, tal como solução de soro fisio-lógico e de soro sangüíneo. Agentes promotores da isotonicidade adequa-dos envolvem, mas não se limitam a, o cloreto de sódio, o cloreto depotássio, glicose, glicerina e quaisquer componentes do grupo consistindode aminoácidos, açúcares e combinações dos mesmos. Os agentes promo-tores da isotonicidade são geralmente utilizados na quantidade total de emtorno de 5 mM a em torno de 350 mM.
O termo "líquido" conforme aqui utilizado em conexão com aformulação da presente invenção se refere à formulação que seja líquida auma temperatura de pelo menos em torno de 2 a em torno de 8 0C.
O termo "liofilizada" conforme aqui utilizado em conexão com aformulação da presente invenção se refere a formulação que tenha sido se-ca por congelamento e subseqüentemente separada do gelo proveniente docongelamento através de quaisquer métodos de secagem a frio conhecidosna arte como, por exemplo, dispositivos comercialmente disponíveis de se-cagem a frio.
O termo "aminoácido" conforme aqui utilizado se refere a ami-noácidos na quantidade de em torno de 1 a em torno de 100 mg/mL envol-vendo, mas não se limitando a, arginina, glicina, ornitina, lisina, histidina,ácido glutâmico, ácido asparárgico, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina,tirosina, triptofane, metionina, serina, prolina.
O termo "açúcar" conforme aqui utilizado se refere a açúcaresfarmaceuticamente aceitáveis utilizados na quantidade de em torno de 25mM a em torno de 500 mM. Açúcares adequados envolvem, mas não serestringem a, trealose, sacarose, lactose, glicose, manose, maltose, galacto-se, frutose, sorbose, rafinose, glucosamina, N-Metilglucosamina (tambémchamada de "Meglumina"), galactosamina e ácido neuráminico.
O termo "estabilizante" se refere a estabilizantes farmaceutica-mente aceitáveis, como por exemplo, mas não se restringindo a, os aminoá-cidos e açúcares conforme descritos nas seções acima, assim como ciclo-dextrinas e dextranos comercialmente disponíveis de qualquer tipo e pesomolecular conforme conhecidos na arte.
O termo "antioxidante" se refere a antioxidantes farmaceutica-mente aceitáveis.Conforme acima mencionado, sob qualquer aspecto,a invenção diz respeito a uma formulação de IGF-1 R contendo:de em torno de um 1 a em torno de 150 mg/mL huMab IGF-1R,de em torno de 0,001 a em torno de 1% de pelo menos um surfactante, e
de em torno de 1 a em torno dei 00 mM de solução salina,com um pH de em torno de 5,0 a em torno de 7,0.A formulação da presente invenção contém preferencialmente de em tornode 0,001 a em torno de1% de pelo menos um surfactante.
Em certa apresentação, a formulação da presente invenção contém :de em torno de 1 a em torno de 150 mg/mL huMab IGF-1R,de em torno de 0,005 a em torno de 0,05 % de pelo menos um surfac-tante, e
de em torno de 1 a em torno de 100 mM de solução salina,- com um pH de em torno de 5,0 a em torno de 7,0.
A formulação da presente invenção pode se apresentar na for-ma líquida, em forma liofilizada, ou em forma líquida reconstituída a partir deuma forma líquida liofilizada.
Em certa apresentação, a formulação da presente invenção éuma formulação liofilizada. A formulação liofilizada da presente invençãoapresenta a vantagem de uma maior estabilidade devido a formação de par-ticulatos e agregatos de maiores pesos moleculares que habitualmente sãode difícil aquisição na forma líquida na mesma concentração de anticorposmonoclonais humanos anti-IGF-1 R conforme aqui descrito.
A formulação da presente invenção pode ser administrada porvia intravenosa (i.v.), subcutânea (s.c.) ou por qualquer meio de administra-ção parenteral, tais como aqueles conhecidos na arte farmacêutica.
A formulação da presente invenção pode ainda envolver um oumais agentes promotores da isotonicidade em quantidades de em torno de 5mM a em torno de 350 mM. Os agentes promotores da isotonicidade ade-quados podem ser selecionados dentre um grupo consistindo de cloreto desódio (NaCI), cloreto de potássio, açúcares como a glicose e a glicerina, a-minoácidos, e combinações dos mesmos.
A formulação da presente invenção pode ainda conter um açú-car em quantidades de em torno de 25 mM a em torno de 500 mM. Açúcaresadequados podem ser selecionados dentre um grupo consistindo da trealo-se, sacarose, lactose, glicose, manose, maltose, galactose, frutose, sorbose,rafinose, glucosamina, N-Metilglucosamina, galactosamina, ácido neuramíni-co e combinações dos mesmos.
A formulação da presente invenção pode ainda conter um oumais dos seguintes ingredientes: antioxidantes, ácido ascórbico, Glutation,conservantes, por exemplo, m-cresol, fenol, álcool benzílico, parabeno demetila, parabeno de propila, cloro butanol, tiomersal, cloreto de benzalconio,ciclodextrina, por exemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiletil-β-ciclodextrina, β-Ciclodextrina, polietilenoglicose, por exemplo, PEG 3000,3350, 4000, 6000, albumina, albumina sérica humana (ASH), albumina séri-ca bovina (ASB), álcool polihidrico, glicerol, etanol, manitol, sais, sais de ace-tato (por exemplo acetato de sódio.), cloreto de magnésio, cloreto de cálcio,trometamina, EDTA, (por exemplo, Na-EDTA).
A formulação da presente invenção pode ainda conter um oumais estabilizantes conforme aqui definidos e ingredientes também conheci-dos na arte como "lioprotetores" tais como açúcares, álcoois açúcares, ami-noácidos e dextranos conforme conhecido na arte.
Em certa apresentação, a formulação da presente invenção con-tém a seguinte formulação, seja na forma líquida, Iiofilizada ou a partir deuma forma líquida reconstituída de uma forma liofilizada:- de em torno de 1 a em torno de 150 mg/ml_ huMab IGF-1R,- 0,01% Tween 20 p/v,- 20 mM L-histidina,- 140 mM de NaCI,- com o pH 6,0.
A formulação da presente invenção também envolve as seguin-tes formulações específicas:
-25 mg/mL huMab IGF-1R,- 0,01% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,-140 mM de NaCI,
- Com o pH de 6,0.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1R,
- 0,03% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,-140 mM de NaCI,
- Com o pH de 6,0.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1R,
- 0,05% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,
- 140 mM de NaCI,
- Com o pH de 6,0.ou
-10 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 0,01% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,
-140 mM de NaCI,
- Com o pH de 6,0.ou
- 10 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 0,03% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,-140 mM de NaCI,
- Com o pH de 6,0.ou
- 10 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 0,05% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,-140 mM de NaCI1
- Com o pH de 6,0.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1R1- 20 mM de L-histidina,
-140 mM de NaCI,
- Com o pH de 5,5.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1R,
- 0,01 % de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,
- 250 mM de dihidrato de trealose,
- Com o pH de 5,5.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 20 mM de L-histidina,
- 250 mM de dihidrato de trealose,
- Com o pH de 6,0.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 0,01 % de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,
- 250 mM de dihidrato de trealose,
- Com o pH de 6,0.ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 20 mM de L-histidina,
- 250 mM de dihidrato de trealose,
- 0,05% de polisorbato 20,
- Com o pH de 6,0.
ou
-25 mg/mL huMab IGF-1 R,- 20 mM de L-histidina,
- 60 mM de dihidrato de trealose,
- 0,01% de polisorbato 20,
- Com o pH de 6,0.
ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1R,
- 20 mM de Succinato,
- 250 mM de dihidrato de trealose,
- 0,01 % de polisorbato 20,
- Com o pH de 5,5.
ou
- 25 mg/mL huMab IGF-1R,
- 20 mM de L-histidina,
- 60 mM de dihidrato de trealose,
- 0,01% de polisorbato 20,
- Com o pH de 6,0.
Em certa apresentação preferencial das formulações da presente invenção,a formulação está na forma liofilizada, e, após a sua reconstituição com aquantidade de água adequada para a injeção contém:-25 mg/mL huMab IGF-1 R,
- 0,01% de polisorbato 20,
- 20 mM de L-histidina,
- 250 mM de dihidrato de trealose,
- Com o pH de 5,5.
Esta formulação apresenta uma boa estabilidade de armazena-mento por aproximadamente 6 meses a 2-8°C e 25°C com espécimes dealto peso molecular com menos de 1,5% e sem a formação de partículasvisíveis e sub visíveis. Uma série de etapas envolvendo a mistura e o conge-lamento foram aplicadas à formulação líquida para similares condições deestresse físicos que ocorrem potencialmente durante o processo de fabrica-ção como, por exemplo, na filtração por pressão e no envasamento, na Iiofi-lização e nas operações de acabamento. Verificou-se que esta formulaçãose mostra estável após uma semana sendo batida a 5°C e 25°C. Não sepôde detector a formação de partículas visíveis e sub-visíveis, assim comonão se pôde observar qualquer aumento significativo na fração dos espéci-mes de alto peso molecular indicativo na formação de agregatos solúveis.
High molecular weight species after shaking and freeze-thawing
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Legenda: Título; Espécimes de alto peso molecular após serembatidos e degelados. Colunas; Coluna 1: Inicial; Coluna 2: Uma semana ba-tendo (5°C); Coluna 3: Uma semana batendo (25°C); Coluna 4: degelamento.
EXEMPLOS
Formulações do produto farmacológico na forma líquida Iiofiliza-da da presente invenção foram desenvolvidas da seguinte maneira:
Preparações de Formulações Líquidas
Soluções de aproximadamente de 10 e 25 mg/mL huMab IGF-1R na produção de salina (aproximadamente 10 mM com salina de histidinacom aproximadamente 150 mM NaCI) foram dialisadas com grandes volu-mes de água e dos sistemas de salina tampão respectivos para a formula-ção final (veja a tabela com a composição exata das formulações). Caso ne-cessário, a concentração da proteínas foi aumentada através de filtraçãoutilizando centrífugas filtradoras comercialmente disponíveis antes da diálise,sendo então ajustada de acordo com a concentração desejada da proteínapor dilução através de diálise com a solução tampão. Os açúcares e saispara a estabilização da proteína e para o ajuste da tonicidade foram adicio-nados a solução tampão conforme necessário. Foram adicionados surfactan-tes às formulações após a diálise em soluções com de 2 a 40-vezes. Alter-nativamente, a troca da solução tampão e a concentração foram realizadasutilizando dispositivos de filtração de fluxo tangencial comercialmente dispo-níveis como, por exemplo, AKTA CF (GE Healthcare) com uma membranaSartorius Hydrosart (cut-off de 30.OOODa de peso molecular). Os ingredien-tes como os açúcares, sais ou surfactantes foram adicionados após a trocada solução tampão através da utilização de quantidades apropriadas dassoluções concentradas. Todas as formulações foram filtradas de forma ste-reo através de filtros com 0,22 μηη de ligação de proteínas inferiores e sepa-radas de forma asséptica em frascos estéreis de vidro com 6 mL fechadoscom lacres de borracha revestidos por Teflon e capas de alucrimp. Estasformulações foram armazenadas a diferentes temperaturas a intervalos dife-rentes de tempo e removidas para a análise em momentos diversos indica-dos nos parágrafos individuais para 1 )espectrofotometria UV, 2) Cromatogra-fia de exclusão por tamanho (SEC) e 3) obscurecimento luminoso para adeterminação da turbidez da solução. Mais além, a análise da existência departículas visíveis foi realizada para cada amostra utilizando um instrumentoSeidenader V90. A ocorrência de partículas sub-visíveis foi avaliada atravésde um dispositivo HIAC Royco.
Preparação de formulações Iiofilizadas
Soluções de 25 mg/mL huMab IGF-1R foram preparadas con-forme acima descrito para formulações líquidas. Todas as formulações foramfiltradas de forma estéril através de filtros de ligação com proteínas inferioresde 0,22 μιτι e separadas de forma asséptica em frascos de vidro estéreis. Osfrascos foram fechados parcialmente com lacres de borracha revestidos comTeflon adequados para a utilização e o processo de liofilização e transferidospara a câmara de secagem do liofilizador. Presume-se que todos os méto-dos de liofilização conhecidos na arte sejam enquadrados no escopo da pre-sente invenção. Por exemplo, o processo de liofilização usado poreste estudo incluiu o resfriamento da formulação de uma temperatura ambi-ente para aproximadamente 5°C (etapa de pré resfriamento) seguido pelocongelamento a -40°C (Congelamento I) em uma taxa de resfriamento deem torno de 1 °C/min a 5°C/min. A primeira etapa de secagem pode ser apli-cada com uma taxa de resfriamento de 0,3 a 0,5°C / min a de -40°C a -30°Centão interrompida a -30°C por pelo menos 50 horas a pressão de câmarade aproximadamente 75 a 80 mTorr. A segunda etapa da secagem pode serrealizada com uma taxa de 0,1 a 0,3°C / min a partir de -30°C a 25°C, sendomantida a 25°C por pelo menos 5 horas a temperatura de câmara de emtorno de 50 a 80 mTorr. Verificou-se que as formulações de huMab IGF-1Ras quais foram secas utilizando os processos de liofilização acima descritos,apresentaram tempos de reconstituição convenientemente rápidos de emtorno de < 5 min. A liofilização foi realizada em um LyoStar Il Freeze-dryer(FTS Systems, Stone Ridge, NY, USA e Usifroid Orion, Maurepas, France).
Todos os bolos de substâncias Iiofilizadas neste estudo apresentaram con-teúdo aquoso residual de aproximadamente 0,1 a 5,0% conforme determi-nado pelo método Karl-Fischer. Os frascos com a substância Iiofilizada fo-ram armazenados a temperaturas diferentes por diferentes intervalos detempo. As formulações Iiofilizadas foram reconstituídas com a quantidaderespectiva de água para a injeção (WFI) antes da análise por 1) espectrofo-tometria UV, 2) determinação do tempo de reconstituição, 3) Cromatografiade exclusão por tamanho (SEC) e 4) determinação da turbidez por obscure-cimento da luz pela solução. Mais além, a análise das partículas visíveis foirealizada para cada amostra utilizando um instrumento Seidenader V90-T(Seidenader, Marktschwabeη, Alemanha). A ocorrência de partículas sub-visíveis foi avaliada através da utilização de um dispositivo HIAC Royco.
A cromatografia de exclusão por tamanho (SEC) foi realizadapara detectar espécimes de alto peso molecular solúveis (agregatos) e pro-dutos hidrolíticos de baixo peso molecular nas formulações. O método utili-zou um instrumento Merck Hitachi 7000 HPLC ou um Waters Alliance 2795com detector UV (comprimento de onda de λ(280 nm). Ambos instrumentosforam equipados com uma coluna TSK G3000 SWXL; o método utilizoucomo fase móvel 0,2M K2HPO4 / 0,25M KCL.com pH 7,0. A taxa de fluxo foide 0,5 mL/min (isocrático), o tempo de duração foi de 30 min a uma tempe-ratura de coluna de 25°C. A espectroscopia UV para a determinação da con-centração da proteína foi realizada após a diluição das amostras a uma con-centração de anticorpos de 0,5 mg/mL em um Uvikon 932 (Kontron Instru-ments) com o comprimento de onda de 278 nm e em um espectômetro Vari-an Cary Bio UV a 280 nm respectivamente. Para a determinação da turbi-dez, foi mensurada a capacidade de obscurecimento luminoso em FTU (uni-dades de turbidez) utilizando um turbidímetro HACH 21OOAN a temperaturaambiente.
Composições de formulações farmacológicas líquidas dahuMAb IGF-1R da presente invenção e dados sobre a sua estabilidadeapós três meses de armazenamento a 2-8°C
A formulação A é uma formulação líquida composta de 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI, 0,01% depolisorbato 20, com o pH de 6,0.
<table>table see original document page 20</column></row><table>
A Formulação B é uma formação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI, 0,03% depolisorbato 20, com o pH de 6,0.
<table>table see original document page 20</column></row><table>A Formulação C é uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI1 0,05% de
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A Formulação D é uma formulação líquida composta por 10mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI, 0,01% depolisorbato 20, com o pH de 6,0.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A Formulação E é uma formulação líquida composta por 10mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI, 0,03% depolisorbato 20, com o pH de 6,0.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A Formulação F é uma formulação líquida composta por 10mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI1 0,05% depolisorbato 20, com o pH de 6,0
Período
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
A Formulação G é uma formulação líquida composta por 10mg/mL huMab IGF-1R,20 mM de L-histidina, 140 mM de NaCI, com o pH de 5,5.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
A Formulação H é uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 250 mM de dihidrato de trealo-se, 0,01 % de polisorbato 20, com o pH de 5,5
<table>table see original document page 22</column></row><table>
A Formulação I è uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 250 mM de dihidrato de trealo-se, com o pH de 6,0
A Formulação J é uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 250 mM de dihidrato de trealo-se, 0,01% de polisorbato 20, com o pH de 6,0
A Formulação K é uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 250 mM de dihidrato de trealo-se, 0,05% de polisorbato 20, com o pH de 6,0
A Formulação L é uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina, 60 mM de dihidrato de trealo-se, 0,01 % de polisorbato 20, com o pH de 6,0
A Formulação M é uma formulação líquida composta por 25mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de succinato, 250 mM de dihidrato de trealo-se, 0,01% de polisorbato 20, com o pH de 5,5
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Composições de formulações farmacológicas Iiofilizadas dehuMAb IGF-1R da presente invenção e dados de sua estabilidade apóstrês meses de armazenamento de 2-8°C
A Formulação N é uma formulação Iiofilizada cuja forma re-constituída é composta por 25 mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina,60 mM de dihid rato de trealose, 0,C >1% de polisorbato 20, com o pH de 6,0
<table>table see original document page 23</column></row><table>
A Formulação O é uma formulação Iiofilizada cuja forma re-constituída é composta por 25 mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina,60 mM de sucrose, 0,01% de polisorbato 20, com o pH de 6,0<table>table see original document page 24</column></row><table>
A Formulação P é uma formulação Iiofilizada cuja forma re-constituída é composta por 25 mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de succinato,250 mM de dihidrato de trealose, 0,01% de polisorbato 20, com o pH de 5,5
<table>table see original document page 24</column></row><table>
A Formulação Q é uma formulação liofilizada cuja forma re-constituída é composta por 25 mg/mL huMab IGF-1R, 20 mM de L-histidina,250 mM de dihidrato de trealose, 0,01% de polisorbato 20, com o pH de 5,5
<table>table see original document page 24</column></row><table>

Claims (14)

1. Formulação contendo:- de em torno de 1 a em torno de 150 mg/mL de huMab IGF-1R,- de em torno de 0,001 a em torno de 1% de pelo menos um surfactante, e- de em torno de 1 a em torno de 100 mM de uma solução tampao,- com um pH de em torno de 5,0 a em torno de 7,0.
2. A formulação da presente reivindicação 1, which comprisesabout 0,001 a em torno de 1% de pelo menos um surfactante.
3. Formulação da presente reivindicação 1, que se apresente naforma líquida, em forma Iiofilizada ou na forma de uma formulação líquidareconstituída a partir de uma forma liofilizada.
4. Formulação em conformidade com qualquer uma das reivindi-cações 1 ou 3, a qual pode ser administrada de forma intravenosa (i.v.), sub-cutânea (s.c.) ou de qualquer outra maneira de administração parenteral.
5. Formulação em conformidade com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 4, a qual também contém um ou mais agentes promotores daisotonicidade em quantidades de em torno de 5 mM a em torno de 350 mM.
6. Formulação da presente reivindicação 5, cujos agents de iso-tonicidade são selecionados a partir do grupo consistindo de cloreto de sódio(NaCI), cloreto de potássio, açúcares como a glicose e a glicerina, aminoáci-dos e combinações dos mesmos.
7. Formulação em conformidade com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 6, a qual também contém um açúcar em uma quantidade deem torno de 25 mM a em torno de 500 mM.
8. Formulação da presente reivindicação 7, cujos açúcares sãoselecionados a partir do grupo consistindo da trealose, sacarose, lactose,glicose, manose, maltose, galactose, frutose, sorbose, rafinose, glucosami-na, N-Metilglucosamina ("Meglumina"), galactosamina e ácido neuramínico.
9. Formulação em conformidade com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 8, a qual também contém um ou mais ingredientes farmaceu-ticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo consistindo de antioxi-dantes, do ácido ascórbico, do Glutation, de conservantes, em particular, om-cresol, o fenol, o álcool benzílico, o metilparabeno, o propilparabeno, oclorobutanol, o timersal, o cloreto de benzalcônio, as ciclodextrinas, em par-ticular, a hidroxipropil-p-ciclodextrina, a sulfobutiletil-p-ciclodextrina, as β-Ciclodextrinas, os polietilenoglicóis, particularmente o PEG 3000, 3350, 4000ou 6000, de albumina, Albumina Sérica Humana (HSA), albumina sérica bo-vina (BSA), álcool polihídrico, de glicerol, etanol, manitol, de sais, sais aceta-tos, particularmente o acetato de sódio, o cloreto de magnésio, o cloreto decálcio, a trometamina, de EDTA, particularmente o Na-EDTA.
10. Formulação em conformidade com qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 9, a qual contém:- de em torno de 1 a em torno de 150 mg/mL de huMab IGF-1R,- 0,01 % de Tween 20 p/v,- 20 mM de L-histidina,- 140mMdeNaCI,- com um pH de 6,0.
11. Formulação em conformidade com qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 9, a qual contém:- 25 mg/mL de huMab IGF-1R,- 0,01 % de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 140 mM de NaCI,- com um pH de 6,0;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1R,- 0,03% de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 140mMde NaCI,- com um pH de 6,0;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R,- 0,05% de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 140mMde NaCI,- com um pH de 6,0;ou-10 mg/mLde huMab IGF-1R,- 0,01% de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 140 mM de NaCI,- com um pH de 6,0;ou-10 mg/mL de huMab IGF-1R,- 0,03% de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 140 mM de NaCI,- com um pH de 6,0;ou-10 mg/mL de huMab IGF-1R,- 0,05% de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 140 mM de NaCI,- com um pH de 6,0;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R,- 20 mM de L-histidina,- 140 mM de NaCI,- com um pH de 5,5;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R1- 0,01 % de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 250 mM de dihidrato de trealose,- com um pH de 5,5;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1R,- 20 mM de L-histidina,- 250 mM de dihidrato de trealose,- com um pH de 6,0;.ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1R,- 0,01% de polissorbato 20,- 20 mM de L-histidina,- 250 mM de dihidrato de trealose,- com um pH de 6,0;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R,- 20 mM de L-histidina,- 250 mM de dihidrato de trealose,- 0,05% de polissorbato 20,- com um pH de 6,0;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R,- 20 mM de L-histidina,- 60 mM de dihidrato de trealose,- 0,01% de polissorbato 20,- com um pH de 6,0;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R,- 20 mM de succinato,- 250 mM de dihidrato de trealose,- 0,01% de polissorbato 20,- com um pH de 5,5;ou- 25 mg/mL de huMab IGF-1 R,- 20 mM de L-histidina,- 60 mM de dihidrato de trealose,- 0,01 % de polissorbato 20,- com um pH de 6,0.
12. Uso de uma formulação em conformidade com qualqueruma das reivindicações de 1 a 11 para o preparo de um medicamento útil notratamento de doenças moduladas pelo receptor IGF-IR.
13. Uso da presente reivindicação 12, no tratamento de uma do-ença seleciona dentre o grupo consistindo do câncer de mama, do câncercolorretal, do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e docâncer de próstata.
14. Invenção conforme acima descrita.
BRPI0709229-6A 2006-03-28 2007-03-19 formulação de anticorpo monoclonal humano anti-igf-ir BRPI0709229A2 (pt)

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EP06111848 2006-03-28
PCT/EP2007/052569 WO2007110339A1 (en) 2006-03-28 2007-03-19 Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation

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