BRPI0709312A2 - métodos de tratamento, usos de uma composição, uso de um agente,produtos, método de identificação e compostos ou combinações selecionada de compostos - Google Patents

Abstract

MéTODOS DE TRATAMENTO, USOS DE UMA COMPOSIçãO, USO DE UM AGENTE, PRODUTOS, MéTODO DE IDENTIFICAçãO E COMPOSTOS OU COMBINAçõES SELECIONADA DE COMPOSTOS. A presente invenção fornece composições e métodos de tratamento de pacientes que possuem uma condição selecionada a partir do grupo de apoplexia cerebral, apoplexia cardiaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral ou do sistema nervoso ou neuroplasticidade em que a composição compreende: (i) pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11,12,13 ou 14 de: Radix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Rhizoma salviae mlltiorrhízae (sálvia vermelha ou Dan Shen); Radíx paeoniae rubra (peónia vermelha ou chi shao); Ligusticum chuanxiong (Chuan Xiong); Rhizoma notoginseng (Sanqi); pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); escorpião (Quan Xie); Radix polygalae (Yuan Zhi); Acorus gramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculus bovis (Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang); Uncaria gambir (Ramulus uncariae cum uncis ou Gou Teng); e (ii) um agente utilizado na medicina ocidental.

Description

"MÉTODOS DE TRATAMENTO, USOS DE UMA COMPOSIÇÃO, USO DEUM AGENTE, PRODUTOS, MÉTODO DE IDENTIFICAÇÃO E COMPOSTOSOU COMBINAÇÕES SELECIONADA DE COMPOSTOS"

Campo da Invenção

A presente invenção fornece métodos e composições detratamento de apoplexia e disfunções neurológicas. Os métodos ecomposições de acordo com a presente invenção reúnem aspectos daMedicina Tradicional Chinesa (TCM) e da medicina ocidental.

Antecedentes da Invenção

Apoplexia é uma causa principal da morte e incapacidade. Aprevenção primária de apoplexia concentra-se em modificações de fatores derisco do estilo de vida, enquanto a prevenção secundária de apoplexia destina-se a reduzir o risco geral de reincidência em pessoas que sofreram apoplexia.

Existe atualmente uma falta de métodos de tratamento para arecuperação de apoplexia na medicina ocidental, que freqüentemente sãolimitados às opções a seguir:

a. trombólise intraarterial com ativador de plasminogênio detecido intravenoso (rt-ΡΑ), que somente é aplicável a 3 a 5% de pacientes comapoplexia (pois necessita ser aplicada apenas para formas isquêmicas agudas,apenas se os pacientes não apresentarem nenhuma contra-indicação esomente em até três a seis horas após o início dos sintomas), pode restaurar aperfusão sangüínea e evitar danos funcionais e neurológicos até certo grau;

b. administração de aspirina, outros antiplaquetas ou às vezesanticoagulante à maior parte dos pacientes de apoplexia cerebral paraprevenção secundária de apoplexia, o que gera efeito de melhoria de cerca de1% (The International Stroke Trial (IST) a Randomised Trial of Aspirin,Subcutaneous Heparin, Both or Neither Among 19435 Patients with AcuteIschaemic Stroke, Grupo Colaborativo Internacional de Testes de Apoplexia,Lancet1 31 de maio de 1997; 349 (9065): 1569-81);

c. medicações tais como analgésicos podem ser necessáriaspara controlar sintomas associados;

d. reabilitação inclui terapia física tal como fisioterapia,massagem, terapia da fala ou terapia ocupacional.

Um produto de TCM conhecido é NeuroAid®. Estudos clínicosrealizados na China sobre composições idênticas a NeuroAid® demonstraramque esta combinação de produtos naturais melhora os resultados funcionais ede recuperação de incapacidades neurológicas de pacientes com apoplexiacom extremamente poucos efeitos colaterais ou outros efeitos adversos. Acomposição de NeuroAid® foi aprovada pela Administração de Drogas eAlimentos do Estado (SFDA) e nela registrada, sendo administrada para otratamento de pacientes de enfarte cerebral durante a sua recuperação emestágio inicial ou posterior e as indicações na Medicina Tradicional Chinesasão: suplementar qi e ativar a circulação do sangue. Ela é aplicada para otratamento de pacientes que estejam sofrendo de enfarte cerebral isquêmicoou hemorrágico (para este último, atualmente é indicada somente na faseposterior) com deficiência de qi e estase sangüínea com manifestações dehemiplegia, hemianestesia, boca retorcida, afasia (falta de articulação) etc.durante o seu período de convalescença canal e colateral de apoplexia porisquemia e sua eficácia é sustentada por dados de testes clínicos.

Pode ser útil para tratar outros tipos de apoplexia diferentes daapoplexia cerebrovascular, tais como doença cardiovascular (apoplexiacardíaca devido principalmente a apoplexia das artérias coronarianas), bemcomo outras disfunções neurológicas. As disfunções neurológicas sãodisfunções que afetam o sistema nervoso central, o sistema nervoso periféricoe o sistema nervoso autônomo tais como doenças neurodegenerativas (taiscomo mal de Alzheimer e mal de Parkinson), epilepsia, mal súbito, doençasdesmielinantes (tais como esclerose múltipla), paralisia cerebral, lesõestraumáticas ou tumores no cérebro, medula espinhal e nervos periféricos.

NeuroAid® pode ser utilizado como remédio ocidental ousuplemento alimentar para fornecer nutrição a indivíduos saudáveis, bem comopacientes afetados por apoplexia ou disfunções neurológicas.

NeuroAid® é tipicamente administrado oralmente (por os) puro oudiluindo-se as cápsulas em água ou por meio de um tubo gástrico, três vezespor dia com quatro cápsulas a cada vez pelo período de quatro semanas detratamento. A duração do tratamento é tipicamente de três meses/três cursos,adaptável de acordo com a condição do paciente.

O uso de TCM é, entretanto, particularmente desafiador paramédicos europeus devido à falta de orientações, dados clínicos e à pequenaquantidade de estudos conduzidos com base em orientações ocidentais.

Potenciais interações entre TCM e a medicina ocidental que podem gerarefeitos colaterais adversos também são uma preocupação importante entre ospraticantes de TCM e da medicina ocidental. São de preocupação específica oaumento ou a redução dos efeitos de um diluente do sangue tal como warfarinaque pode gerar um episódio de sangramento ou formação de um coágulosangüíneo e a redução do efeito de uma medicação para a pressão sangüíneaque pode gerar alta pressão sangüínea e apoplexia. A potencial interação entrea erva chinesa sálvia e a droga ocidental warfarina, por exemplo, gerandoexcessiva diluição do sangue com sangramento, foi bem documentada comestudos laboratoriais confirmados. Drogas antiinflamatórias não esteroidais(NSAIDS), particularmente aspirina, também possuem potencial de interaçãocom ervas chinesas e aumentam os riscos de sangramento. Por estas e outrasrazões, TCM geralmente não é utilizada em conjunto com remédios ocidentais.

Como as opções de tratamento atuais não abordam asnecessidades de pacientes de difícil tratamento com incapacidades deapoplexia importantes, tais como semiparalisia ou afasia, a presente invençãobusca combinar TCM com agentes estabelecidos para o tratamento depacientes com apoplexia para apresentar uma nova opção de tratamentoterapêutico para pacientes com apoplexia.

Descrição Resumida da Invenção

Segundo um primeiro aspecto, é fornecido um método detratamento de um paciente que possui uma condição selecionada a partir dogrupo de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas,trauma cerebral ou do sistema nervoso e condições relacionadas com aneuroplasticidade, em que o método compreende a administração ao pacientede (i) uma composição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13 ou 14 dos ingredientes a seguir: raiz de Radix astragali (raiz de Astragalusmembranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae(raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz depeônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligusticum chuanxiong (ChuanXiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ouMudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir com espinhos (Ramulusuncaríae cum uncis ou Gou Teng); e (ii) um agente utilizado na medicinaocidental para o tratamento de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso ou condiçõesrelativas a neuroplasticidade.

Conforme um segundo aspecto, é fornecido o uso de: (i) umacomposição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14dos ingredientes a seguir: raiz de Radix astragali (raiz de Astragalusmembranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae(raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz depeônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligusticum chuanxiong (ChuanXiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ouMudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Unearia gambir com espinhos (Ramulusuneariae eum uneis ou Gou Teng); e (ii) um agente utilizado na medicinaocidental para o tratamento de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso ou condiçõesrelativas a neuroplasticidade.

Segundo um terceiro aspecto, é fornecido o uso de: umacomposição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14dos ingredientes a seguir: raiz de Radix astragali (raiz de Astragalusmembranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae(raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz depeônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligustieum chuanxiong (ChuanXiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ouMudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir com espinhos (Ramulusuneariae eum uneis ou Gou Teng) na fabricação de um medicamento para otratamento de pacientes que possuem uma condição selecionada a partir dogrupo que consiste de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso e condiçõesrelativas a neuroplasticidade, em que o paciente também recebe um agenteutilizado na medicina ocidental para o tratamento de pacientes com apoplexiacerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral,trauma do sistema nervoso ou condições relativas à neuroplasticidade.

Segundo um quarto aspecto, é fornecido o uso de um agenteutilizado na medicina ocidental para o tratamento de apoplexia cerebral,apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma dosistema nervoso ou condições relativas à neuroplasticidade na fabricação deum medicamento para o tratamento de um paciente que detém uma condiçãoselecionada a partir do grupo que consiste de apoplexia cerebral, apoplexiacardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistemanervoso e condições relativas a neuroplasticidade, em que o paciente tambémrecebe uma composição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13 ou 14 dos ingredientes a seguir: raiz de Radix astragali (raiz deAstragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviaemiltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniaerubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligusticum chuanxiong(Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peôniaou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir com espinhos (Ramulusuncariae cum uncis ou Gou Teng).

Segundo um quinto aspecto, é fornecido um produto quecompreende, na forma de uma preparação combinada: (i) uma composição quecompreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dos ingredientes aseguir: raiz de Radix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou HuangQi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ouDan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chishao); rizoma de Ligusticum ehuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizomanotoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosaodorífero (Jiang Xiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radixpolygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorus gramineus (Shi Changpu);

sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculusbovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang);caule de Unearia gambir com espinhos (Ramulus uneariae eum uneis ou GouTeng); e (ii) um agente utilizado na medicina ocidental para o tratamento deapoplexia, para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento depacientes com apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso ou condiçõesrelativas a neuroplasticidade.

Segundo um sexto aspecto, é fornecido um método de tratamentode pacientes que possui uma condição selecionada a partir do grupo deapoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, traumacerebral, trauma do sistema nervoso e condições relativas a neuroplasticidade,em que o método compreende a administração ao paciente de (i) NeuroAid®; e(ii) um agente utilizado na medicina ocidental para o tratamento de apoplexiacerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral,trauma do sistema nervoso ou condições relativas a neuroplasticidade.

Segundo um sétimo aspecto, é fornecido um produto quecompreende, como uma preparação combinada, (i) NeuroAid®; e (ii) um agenteutilizado na medicina ocidental para o tratamento de apoplexia, para usosimultâneo, separado ou seqüencial como um medicamento para o tratamentode um paciente que possui uma condição selecionada a partir do grupo deapoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, traumacerebral, trauma do sistema nervoso e condições relativas à neuroplasticidadee, opcionalmente, instruções de uso.

Segundo um oitavo aspecto, é fornecido um método deidentificação de pelo menos um composto para o tratamento de pelo menos umdentre apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas,trauma cerebral, trauma do sistema nervoso ou condições relativas aneuroplasticidade, em que o método compreende a etapa de seleção de um oumais compostos isolados a partir de uma ou mais ervas selecionadas a partirdo grupo que consiste de raiz de Radix astragali (raiz de Astragalusmembranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae(raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz depeônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligusticum chuanxiong (ChuanXiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ouMudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix poiygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Unearia gambir com espinhos (Ramulusunearíae eum uneis ou Gou Teng).

Segundo um nono aspecto, é fornecido um composto ou umacombinação selecionada de compostos que podem ser identificados por meiodo método de acordo com o oitavo aspecto.

Segundo um décimo aspecto, é fornecido um composto, oucombinação selecionada de compostos, que podem ser identificados por meiodo método de acordo com o oitavo aspecto, em que o mencionado compostoou combinação selecionada de compostos é selecionado a partir do grupo queconsiste de gama-muuroleno; cipereno; alfa-elemeno; gama-cadineno; delta-cadineno; alfa-gurjuneno; alfa-guaieno; alfa-copaeno; beta-cuabebeno;cariofileno; delta-guaieno; alfa-cedreno; 1,9,9-trimetil-4,7-dimetano-2,3,5,6,7,8-hexaidroazuleno; 1,1,5,5-tetrametil-4-metano-2,3,4,6,7,10-hexaidronaftaleno;cupareno; beta-elemeno; gama-elemeno; alfa-muuroleno; beta-guaieno; 2,6-diterc-butil-4-metil fenol; 2,8-dimetil-5-acetil-biciclo[5,3,0]decadieno-1,8;palmitato de metila; palmitato de etila; heptadecadienoato de metila;octadecadienoato de metila; octadecadienoato de etila; ftalato de a-ditercbutila;ftalato de dicaprila; ftalato de diisocaprila; ácido acético; ácido heptanóico;ácido octanóico; ácido nonanóico; ácido palmítico; isoalil-benzeno;feniletanona; ácido octadecadienóico; 3-eno-nonanona-2; ciclododecanona;trans-nonenal-2; trideceno; 1-metil-4-dioximetiltinobiciclo[2,2,2]octano;tetradecano; pentadecano; hexadecano; heptadecano; octadecano;nonadecano; eicosano; heneicosano; docosano; alfa, alfa-dimetil-benzenometanol; 1-metoxitil-benzeno; 2,2,2-tri-etoxil-etanol; 1-metil-4-isoalil-ciclohexano[1,2]; ginsenosida Rb1; ginsenosida Rd; ginsenosida Re;ginsenosida Rg; ginsenosida Rg2; ginsenosida Rh1; gipenosida XV II;notoginsenosida R1; notoginsenosida R2; notoginsenosida R3;notoginsenosida R4; notoginsenosida R6; dencichina; beta-N-oxalo-L-alfa;ácido beta-diaminopropiônico; quercetina; beta-sitoesterol; estigmasterol;daucostgerol; sanchinan A; dextrose aldeído ácido; picratos; colina; betaína;ácido fólico (2',4'-di-hidróxi-5,6-dimetóxis de lavana); cumataquenina;tanshinona I; criptotanshinona; hidroxitanshinona; metiltanshinonato; metilenotanshiquinona; przewatanshinquinona A, przewatanshinquinona B; miltirona; di-hidrotanshinona I; tanshinol A; tanshinol B; tanshinol C; 3-a-hidróxi tanshinonaII; nortanshinona; 1,2,15,16-tetraidrotanshiquinona; tanshinona Il A; tanshinonaIl B; criptotanshinona; isotanshinona I; isotanshinona II; isocriptotanshinona;miltirona; isotanshinona; isocriptotanshinona; tanshiquinona A; tanshiquinona B;tanshiquinona C; saloilenona; danshenspiroquetalactona; tanshilactona; salviol;tanshialdeído; danshensuan A; danshensuan B; danshensuan C; ácidoprotocatecuico; aldeído protocatecuico; baicalina; β-sitoesterol; ácido ursólico;daucosterol; ácido isoferúlico; di-hidroisotanshinona I; paeoniflorina; paeonol;paeonina; albiflorina; triterpenóides; sistoesterol; oxipaeoniflorina;benzoilpaeoniflorina; ácido benzóico; β-sitoesterol; galotanina; pedunculagina;1-O-galoilpedunculagina; eugeniina; ácido tanínico; resina; nafta; cnidiolactona;chuanxingol; 4-hidróxi-3-butilideno-ftalida; 4,5-di-hidro-3-butilideno-ftalida; 3-butil-ftalida; 7-hidróxi-3-butilidenoftalida; 3-butil-4,5-di-hidroftalida; (Z)-4,5-di-hidro-6,7-trans-di-hidróxi-3-butilideno-ftalida; (Z)-4,5-di-hidro-6,7-cis-di-hidróxi-3-butilideno-ftalida; senquiunolida K; senquiunolida L; senquiunolida M; (Z)-6,7-epóxi-ligustilida; 3,6,7-tri-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-3-butil-ftalida; neocnidilida; 3-n-butil-3-hidroxil-4,5,6,7-tetraidro-6,7-di-hidroxiftalida; (Z,Z')-diligustilida; (Z)-6,8'-7,3'-diligustilida; walichilida; (Z')-3,8-di-hidro-6,6',7,3' a-diligustilida;chuanxingzina; tetrametil-pirazina; L-isoleucina-L-valina anidrido; adenina; L-valina-L-valina anidrido; trimetilamina; perlolirina; ácido ferúlico; ácidosedanônico; ácido vanílico; ácido cafeico; ácido protocatecuico; ácidolinolênico; crisofanol; fenilacetato de metila; Iactona de ácido sedanóico;pentadecanoato de metila; pentadecanoato de etila; heptadecanoato de etila;isoheptadecanoato de etila; octadecanoato de etila; isoctadecanoato de etila;Iinolenato de metila; lactona; ácido asafétido; vanilina; bis-5,5'-formilfurperi éter;5-hidroximetil-6-endo-3'-metóxi-4'-hidroxifenil-8-oxa-abiciclo(3,2,1)-oct-3-en-2-ona; espatulenol; β-sitoestérol; vitamina A; arasaponina A; paeonol;paeonosida; apiopaeonosida; paeconol; paeonolida (paeconol, açúcar árabe epaeoniflorina); paeoniflorina; ozipaeoniflorina; benzoilpaeoniflorina; benzoil-oxipaeoniflorina; ácido gálico; 1,2,3,4,6-pentagaloilglicose; hirudina; heparina;rinchofilina; isorrinchofilina; corinoxeína; isocorinoxeína; corinanteína; di-hidrocorinanteína; hirsutina; hirsuteína; heter-Gouteng álcali; catsutoxina;secalina; licina; ácido sulfônico de vaca; ácido cetílico; ácido octadecanóico;colesterina; lecitina; β-asarona (forma eis); asaril-éter; cariofileno; a-humuleno;sekishona; 1-alil-2,4,5-trimetil-óxi-benzeno; β-asarona; asarona; cis-metilisoengenol; trans-metilisoeugenol; shiobunona; isoshiobunona;epishiobunona; linalol; calameneno; β-gurjuneno; δ-cadineno; calamendiol;isocalamendiol; preisocalamendiol; acoroneno; acorona; acoragermacrona;acolamona; isoacolamona; cariofileno; cis-metilisoeugenol; onjisaponina A,onjisaponina B, onjisaponina C, onjisaponina D, onjisaponina D, onjisaponinaE1 onjisaponina F, onjisaponina G; tenuifolina; 3-beta-O-glicosida de ácido 2-beta-2,7-di-hidróxi-2,3-carboxioleanólico; tenuigenina A; tenuigenina B;saponina; onjixantona; 1,6-di-hidróxi-3,7-dimetóxi xantona; 1-hidróxi-3,6,7-trimetóxi xantona; 5-anidro-D-sorbitol; N-acetil-D-glucosamina; ácido 3,4,5-trimetóxi-cinâmico; poligalitol; tenuidina; bilirubina; biliverdina; ácido cólico;ácido quenodeoxicólico; ácido litocólico; ácido esterocólico; ácido de bílisconjugado; colesterol; mucigen; carotina; SMC-S; SMC-F; pó colálico de vaca;colalina; colalina desoxigenada de porco; ácido sulfônico de vaca; colesterina;Dalbergina; Nordalbergina; Isodalbergina; o-Metildarbegina; Dalbergenona eDalbergicromeno, análogos dos mencionados compostos selecionados equaisquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Glossário dos Termos

Este capítulo destina-se a fornecer orientações quanto àinterpretação das palavras e frases indicadas abaixo (e, quando apropriado,suas variantes gramaticais).

Da forma utilizada no presente, a expressão "cerca de", da formautilizada com relação a um valor numérico, indica, por exemplo, ± 50% ou ±30% do valor numérico, preferencialmente ± 20%, de maior preferência ± 10%,ainda de maior preferência ± 5% e, de preferência superior, ± 1%. Quandonecessário, a expressão "cerca de" pode ser omitida da definição da presente invenção.A expressão "que compreende" indica "que inclui" ou "queconsiste". Desta forma, por exemplo, uma composição "que compreende" Xpode consistir exclusivamente de X ou pode incluir um ou mais componentesadicionais.

O termo "tratamento" inclui todo e qualquer uso que solucione umestado doentio ou sintomas, evite o estabelecimento de doenças ou evite,oculte, retarde ou reverta de outra forma o progresso de uma doença ou outrossintomas indesejáveis de qualquer outra forma. Assim, "tratamento" incluitratamento profilático e terapêutico.

Por "paciente com apoplexia cerebral", incluímos um paciente quetenha sofrido apoplexia cerebral isquêmica ou hemorrágica. Uma apoplexiacerebral é morte súbita e permanente de células do cérebro que ocorre quandoo fluxo de sangue é bloqueado e oxigênio não pode ser fornecido para océrebro. Apoplexia isquêmica ocorre mais comumente quando se evita que ofluxo de sangue coagule (o que é conhecido como "trombose" da artéria) ou porum coágulo deslocado que se aloja em uma artéria (denominado "apoplexiaembólica"). Apoplexia hemorrágica resulta do rompimento de uma parede deartéria e do vazamento de sangue para o cérebro circunvizinho. Apoplexiahemorrágica, como apoplexia isquêmica, causa a morte de tecido ao privar océrebro de sangue e oxigênio e resulta em uma série de disfunçõesneurológicas (motores, de fala), bem como incapacidades funcionais.

O termo "apoplexia" designa a morte súbita de células de tecidodevido a falta de oxigênio quando o fluxo de sangue é impedido por meio debloqueio ou rompimento de uma artéria. Apoplexia é um acidente vascular quepode ocorrer no cérebro ou no sistema cardíaco. Esta última condição éconhecida no campo médico como "enfarte do miocárdio" e é mais comumenteconhecida como "ataque do coração". Devido à similaridade entre os doismecanismos de apoplexia, pode ser útil empregar NeuroAid® para ajudarpacientes com apoplexia cardíaca a recuperar-se melhor da sua incapacidade.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção fornece um novo tratamento de combinaçãopara pacientes que detêm uma ou mais das condições a seguir: apoplexiacerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral,trauma do sistema nervoso ou condições relativas à neuroplasticidade.

A presente invenção fornece métodos e composições detratamento de pacientes que possuem uma condição selecionada a partir dogrupo que consiste de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso e condiçõesrelativas à neuroplasticidade. Os pacientes recebem administração de:

(i) uma composição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8,- 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dos ingredientes a seguir: raiz de Radix astragali (raizde Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviaemiltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniaerubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligusticum chuanxiong(Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peôniaou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir com espinhos (Ramulusuncaríae cum uncis ou Gou Teng); e

(ii) um agente utilizado na medicina ocidental para o tratamentode apoplexia.

A presente invenção baseia-se na descoberta de que NeuroAid®não é apenas eficaz no tratamento de pacientes com apoplexia, mas pode serutilizado com segurança em combinação com tratamentos comumenteempregados na medicina ocidental para o tratamento de pacientes comapoplexia sem efeitos colaterais adversos, tais como disfunções da hemostaseou pressão sangüínea alta, conforme descrito acima.

Como formas crônicas de neurodegeneração tais como mal deAlzheimer e Parkinson (associadas a disfunção cognitiva) compartilhammecanismos comuns de morte neuronal com formas agudas deneurodegeneração que acompanha apoplexia, trauma cerebral, paradacardíaca e hemorragia subaracnóide, NeuroAid® pode ser útil para melhorar outratar estas disfunções cerebrais, pois acredita-se que possua atividadepotencial sobre a neuroproteção ou sobre a plasticidade. Neuroplasticidade(também denominada plasticidade cerebral ou plasticidade cortical) designaalterações que ocorrem na organização do cérebro e seus circuitos deneurônios, particularmente alterações que ocorrem no local de funções deprocessamento de informações específicas. Este processo sustenta oaprendizado de novas funções como o resultado da experiência durante odesenvolvimento como animais maduros e a criação de novas informaçõescom neurônios saudáveis que passam por neurônios Iesionados afetados portrauma ou condição médica.

Desta forma, além do tratamento de pacientes com apoplexiacerebral, idealiza-se que NeuroAid® ou uma composição similar a NeuroAid®(tal como uma composição de acordo com (i) acima), opcionalmente emcombinação com agentes disponíveis utilizados na medicina ocidental, podeser útil para o tratamento dessas doenças neurodegenerativas. Tipicamente, amedicina ocidental utilizada em combinação com NeuroAid® ou umacomposição similar a NeuroAid® é uma que se dirige a um mecanismodiferente de NeuroAid® ou uma composição similar a NeuroAid®. A medicinaocidental pode utilizar, por exemplo, antiplaquetas e anticoaguIantestipicamente empregados na prevenção de apoplexias secundárias eneuroprotetores tipicamente utilizados no aumento do potencial de recuperaçãona fase aguda da apoplexia por meio dos mecanismos descritos abaixo.

Neuroaid® ε Composições Similares:

Os ingredientes descritos em (i) acima podem estar presentes nacomposição em uma forma relativamente bruta (tal como ervas picadas ou nãoprocessadas) ou em uma forma mais refinada (tal como extratos purificados).

Em uma realização, utiliza-se NeuroAid®. NeuroAid® é umproduto de TCM em forma de cápsulas que compreende nove componentesherbais e cinco componentes animais. NeuroAid® compreende raiz de Radixastragali (raiz de Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix etRhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha vermelha ou Dan Shen);raiz de Radix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma deLigusticum chuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi);Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (JiangXiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (YuanZhi); rizoma de Acorus gramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ouShuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial(Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir comespinhos (Ramulus uncariae cum uncis ou Gou Teng).

NeuroAid®, que pode ser registrado sob nomes diferentes emdiferentes países (na África do Sul1 por exemplo, ele é comercializado comoStrocaid® ou Danqi Piantan Jiaonang®), é fabricado e disponívelcomercialmente na República Popular da China por meio da Tianjin ShitianPharmaceutical Group Co., Ltd. (localizada na área industrial de Jianxin, cidadede Wangwenzhuang, distrito de Xiqing, cidade de Tianjin, China; Código Postal300381). Também é disponível por meio da Moleac Pte Ltd. (antiga MoléculaAcupuncture Pte Ltd.), o principal licenciado fora da República Popular daChina (11 Biopolis Way, Helios n° 09-08 Cingapura 138667; fone 65 64789430;fax 6564789435).

Para evitar dúvidas, NeuroAid® inclui não apenas NeuroAid® naforma em que é atualmente comercializado, mas também inclui formulaçõesfuturas de NeuroAid® que podem ser comercializadas, por exemplo, pelaTianjin Shitian Pharmaceutical Group Co., Ltd. ou pela Moleac Pte Ltd. Essasformulações futuras podem, por exemplo, variar nas quantidades de dosagemou concentração dos seus ingredientes ativos etc.

Terapia de Combinação com Neuroaid®:

Na presente invenção, NeuroAid® pode ser utilizado emcombinação com um ou mais agentes utilizados na medicina ocidental para otratamento de apoplexia. Por "agente utilizado na medicina ocidental",incluímos qualquer forma de medicina convencional ou medicina ocidental,incluindo suplementos alimentares. Para evitar dúvidas, "agente utilizado namedicina ocidental" não inclui medicamentos utilizados em medicamentos deTCM ou similares.

Exemplos de agentes apropriados incluem antiplaquetas,anticoagulantes e neuroprotetores. Um, dois, três ou mais destes agentesadicionais podem ser utilizados, por exemplo, em combinação com NeuroAid®.Desta forma, os seguintes são idealizados como exemplos apropriados parauso como parceiro de combinação (ii): um antiplaquetas; um anticoagulante;um neuroprotetor; um antiplaquetas em combinação com um anticoagulante;um antiplaquetas em combinação com um neuroprotetor; um anticoagulanteem combinação com um neuroprotetor; e um antiplaquetas em combinaçãocom um anticoagulante e um neuroprotetor.

Agentes Antiplaquetas:

Agentes antiplaquetas são medicações que bloqueiam a formaçãode coágulos sangüíneos evitando a formação de blocos de plaquetas.

Exemplos de agentes antiplaquetas incluem, sem limitações: aspirina, osderivados de tienopiridina tais como ticlopodina (TicIid) e clopidrogel (Plavix),os inibidores da fosfodiesterase Ili tais como Cilostazol (PIetaI)1 inibidores dareabsorção de Adenosina tais como Dipiridamol (Persantina ou Aggrenox (emcombinação com aspirina)) e os inibidores da glicoproteína llb/llla tais comoAbciximab (ReoPro)1 Eptifibatida (IntegriIina) e Tirofiban (Aggrastat) e pró-drogas miméticas de RGD ativas oralmente tais como Orbofiban, Sibrafiban1SR121566 ou Roxifiban.

Estes agentes diferem da forma em que eles evitam a formaçãode blocos de plaquetas: Aspirina (inibidor da ciclooxigenase), por exemplo,bloqueia tromboxan A-2 por meio da inibição da enzima ciclooxigenase-1(COX-1), os derivados de tienopiridina (inibidores de ADP) bloqueiam oreceptor difosfato de adenosina (ADP) sobre a superfície de membrana deplaquetas e os inibidores de glicoproteína IIB/IIA evitam a agregação deplaquetas por meio da inibição de um receptor diferente na superfície deplaquetas (a conexão de glicoproteína llb/llla ao seu receptor é a etapa finalem todos os processos que causam a agregação de plaquetas).

Um ou mais agentes antiplaquetas pode ser empregado napresente invenção, tal como uma combinação de, por exemplo, dois, três oumais agentes antiplaquetas.

Terapias Anticoagulantes :

Agentes antiplaquetas são parte de terapias anticoagulação.Existem dois outros grupos de agentes anticoagulantes que também podem serempregados na presente invenção:

inibidores da síntese de fator de coagulação, tais como,mas sem limitação, antagonistas da vitamina K como coumarinas ou derivadosde indanodiona (warfarina ou coumadina);

inibidores de trombina que incluem vários produtos taiscomo, mas sem limitar-se a heparina (Heparina Não Fracionada Padrão (UFH),Heparina com Baixo Peso Molecular (LMWH) tal como Enoxaparina,Tinzaparina) ou formas recombinantes de hirudina, tais como desirudina eIepirudina (Refludan).

Neuroprotetores :

Utilizando vários mecanismos, neuroprotetores são compostosque preservam tecido neuronal sob o risco de morte durante e após aapoplexia. Alguns agentes neuroprotetores às vezes são utilizados para tratarpacientes humanos com apoplexia e incluem antioxidantes (tais como selênio,30 vitamina E1 vitamina C, glutationa, cisteína, flavinóides, quinolinas, enzimascom atividade redutora etc.), antagonistas receptores de D-aspartato de N-metila (Dextrorfan, Selfotel, Magnésio), antagonista receptor de narcóticos(Nalmefeno (Cerveno)1 bloqueadores de canais de Ca, moduladores de canaisde Na (Lubeluzol), agonista de ácido alfa-aminobutírico (Clometiazol),moduladores receptores de glutamato, agonistas receptores de serotonina(repinotan), fosfolipídios, extrator de radicais livres (Tirilazad e NXY-059),inibidor da ativação de astrócitos (ΟΝΟ 2506), anticorpos monoclonais taiscomo anti-ICAM-1 (Enlimomab), anticorpo anti-leucocítico humano, Hu23F2G,agente de estabilização da membrana CDP-colina (Citicolina), fator decrescimento de fibroblastas (Fiblast), ácidos graxos insaturados epoliinsaturados, estrogênios e moduladores receptores de estrogênio seletivos(SEAMS), progestinas, hormônio da tireóide e compostos imitadores dehormônio da tireóide, ciclosporina A e derivados, talidomida e derivados,metilxantinas, inibidores de Mono-Amina-Oxidase (IMAO), bloqueadores daabsorção de serotonina, noradrenalina e dopamina, agonistas de dopamina I,L-DOPA, nicotina e derivados e moduladores de NO sintase.

Modos de Administração:

Os parceiros de combinação (i) e (ii) podem estar presentes emuma única formulação ou podem estar presentes como formulações separadas.Em uma realização, pode haver um efeito sinérgico. Conforme mencionadoacima, o parceiro de combinação (ii) pode compreender mais de um agente, talcomo dois agentes antiplaquetas, ou um agente antiplaquetas e umneuroprotetor podem ser utilizados.

Os parceiros de combinação (i) e (ii) podem ser administrados aopaciente ao mesmo tempo (tal como simultaneamente) ou em momentosdiferentes (tal como seqüencialmente) e por diferentes períodos de tempo, quepodem ser separados entre si ou sobrepostos. Os parceiros de combinação (i)e (ii) podem ser administrados em qualquer ordem.

O parceiro de combinação (ii) utilizado e a via de administração eo nível de dosagem apropriados serão conhecidos dos técnicos no assunto oupoderão ser facilmente determinados pelos técnicos no assunto. Tipicamente,como é bem conhecido na técnica médica, os regimes de dosagem podemdepender de diversos fatores que incluem o tamanho do paciente, extensão docorpo, idade, o composto específico a ser administrado, sexo, tempo e via deadministração, saúde geral e outras drogas que são administradassimultaneamente. Embora as necessidades individuais variem, a determinaçãodas faixas ideais de quantidades eficazes de cada componente encontra-sedentro do conhecimento da técnica. A dosagem seria similar à administradaquando o agente for utilizado sem NeuroAid®.

As quantidades de dosagem para ticlopidina e para dipiridamolsão descritas em Physician's Desk Reference, são similares às quantidades dedosagem para outros agentes antiplaquetas e neuroprotetores. As quantidadesde dosagem de aspirina para os efeitos indicados são conhecidas dos técnicosem medicina e geralmente variam de cerca de 20 mg a cerca de 325 mg pordia. Uma formulação pode conter, por exemplo, cerca de 20 mg, 30 mg, 80 mg,160 mg, 250 mg, 300 mg, 325 mg ou 350 mg de aspirina.

NeuroAid® pode ser administrado oralmente como tal, tipicamentecom quatro cápsulas de 0,4 g que são administradas três vezes por dia. Parapacientes com dificuldades de engolir, as cápsulas podem ser abertas e o pódiluído em água que pode ser bebida como tal ou injetada por meio de um tubogástrico. Desta forma, é idealizada uma dose diária de cerca de 4,8 g. Em umarealização, a dose diária do paciente de NeuroAid® (ou outra composição deacordo com (i) acima) é de cerca de2ga8g;3ga7g;4ga6g; 4,25 a 5,75g; 4,5 g a 5,25 g; 4,5 g a 5 g; 4,6 g a 4,10 g; ou 4,7 g a 4,9 g. Uma "dose diária"pode ser uma única pastilha ou cápsula etc. ou diversas pastilhas ou cápsulasetc. a serem tomadas em um único dia. Adequadamente, a composição deacordo com (i) é tomada oralmente.

Em uma realização, cada curso de tratamento com NeuroAid®dura cerca de quatro semanas. São tipicamente administrados três cursos,mais comumente um em seguida do outr o. Nenhuma janela terapêutica énecessária, mas cursos adicionais podem ser agregados mesmo após algunsdias do término do tratamento. Desta forma, em uma realização, cadatratamento com NeuroAid® dura cerca de doze semanas. Em outra realização,o curso de tratamento de NeuroAid® (ou outra composição de acordo com (i)acima) é de cerca de 4 a 24 semanas; 7 a 16 semanas; 9 a 15 semanas; 10 a14 semanas; ou 11 a 13 semanas.

Em casos de apoplexia sistêmica, o tratamento com drogasantiplaquetas normalmente começa assim que possível após o início dossintomas de apoplexia enquanto, em casos de apoplexia hemorrágica,tratamentos anticoagulação tais como Coumadina e Heparina são altamentecontra-indicados e suspensos imediatamente caso fossem parte do tratamentohabitual do paciente. Protamina e vitamina K podem ser administradas parareduzir o sangramento em pacientes com sangramento induzido poranticoagulante.

Além dos parceiros de combinação (i) e (ii), outros compostospodem ser administrados, tais como inibidores de bomba de prótons comoNexium1 Protonix e Aciphex. Doses diárias de inibidores de bombas de prótonssão tipicamente administradas para reduzir o risco de desenvolvimento deúlcera e sangramento em pacientes em terapia antiplaquetas ou com aspirinasob baixa dosagem a longo prazo.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1: resultados de testes clínicos de fase Il sobre o uso deNeuroAid® contra BNJ (a) aumento do déficit neurológico (avaliações deDTER) antes e depois do tratamento com NeuroAid® ou BNJ (b) resultadosfuncionais antes e depois do tratamento com NeuroAid® ou BNJ.

Figura 2: resultados de testes clínicos de fase Ill sobre o uso deNeuroAid® contra BNJ (a) aumento do déficit neurológico (avaliações deDTER) antes e depois do tratamento com NeuroAid® ou BNJ (b) resultadosfuncionais antes e depois do tratamento com NeuroAid® ou BNJ.

Figura 3: Resultados de estudos clínicos sobre a interação entreNeuroAid® e aspirina em voluntários saudáveis e o seu efeito sobre a pressãosangüínea, (a) pressão sangüínea sistólica (b) pressão sangüínea diastólica

* Para as Figuras 1 e 2:

Nível de severidade da apoplexia (avaliações de DTER) = BAIXA,SUAVE, COMUM, SEVERA.

Resultados funcionais: 0 pontos = capaz de tomar conta de sipróprio e falar livremente; 2 pontos = capaz de viver independentemente efazer algum trabalho simples com algumas funções incompletas; 4 pontos =capaz de andar e tomar conta de si próprio, mas precisa ser parcialmenteauxiliado; 6 pontos = capaz de ficar em pé e dar um passo, mas necessita seratendido todo o tempo; 8 pontos = confinado à cama.

Exemplos

Nos exemplos, tabelas e figuras a seguir, o termo "NeuroAid®"designa uma composição que é idêntica a NeuroAid®.

Exemplo 1

Teste de Fase Ii: Neuroaid® contra Buchang Naoxintong Jioanang (BNJ).

Um projeto de controle estratificado duplo cego aleatorizado foiadotado para o teste clínico sobre a eficácia de NeuroAid® no tratamento depacientes que sofrem de apoplexia em comparação com BNJ que é conhecidopela sua eficácia no tratamento de pacientes que sofrem de apoplexia (videExemplo 3). Um total de 200 pacientes foi envolvido; 100 casos foram tratadoscom NeuroAid®, enquanto 100 casos foram tratados com BNJ (controle). BNJé produzido e fornecido pela Xianyang Buchang Phamaceutical Co., Ltd.Quatro cápsulas de cada droga foram administradas três vezes por dia e cadacurso de tratamento durou quatro semanas.

O critério de avaliação para recuperação neurológica e funcional deapoplexia (padrão de diagnóstico de avaliação de DTER) e efeitos terapêuticosde sintomas de TCM (padrão de avaliação de sintomas de diagnóstico de TCM)foram determinados de acordo com os Princípios de Orientação Clínica para oTratamento de Apoplexia com Novas Ervas Chinesas promulgados peloMinistério da Saúde da República Popular da China em 1993. A severidade dossintomas no padrão de avaliação de DTER foi classificada de acordo com quatroníveis (SEVERO, COMUM, SUAVE e BAIXO) enquanto os resultados funcionaisforam classificados em pontos de 0 a 8.

Os dados (Figura 1) demonstraram a eficácia clínica deNeuroAid® e a superioridade na melhoria do déficit neurológico dos pacientes eresultados funcionais (autonomia/dependência após a apoplexia) contra os dotratamento controle BNJ.

Exemplo 2

Teste de Fase III: Neuroaid® contra BNJ.

Foi adotado um projeto controle estratificado duplo cegoaleatorizado. Foram envolvidos, no total, 405 pacientes, em que 300 casosforam tratados com NeuroAid® enquanto 105 casos foram tratados com adroga controle BNJ produzida e fornecida pela Xianyang BuchangPharmaceutical Co., Ltd. Quatro cápsulas de cada droga foram administradastrês vezes por dia, em que cada curso de tratamento dura quatro semanas.

Os critérios de avaliação para recuperação neurológica efuncional de apoplexia (padrão de diagnóstico de avaliação DTER) e efeitosterapêuticos de sintomas de TCM (padrão de avaliação de sintomas dediagnóstico de TCM) foram determinados como no teste da Fase II.

Os dados (Figura 2) demonstraram que NeuroAid® era superior aBNJ na melhoria do déficit neurológico dos pacientes, particularmente paraajudar os pacientes a recuperar-se da sua semiparalisia. Com referência aresultados funcionais, mesmo se NeuroAid® deixasse de demonstrar qualquersuperioridade sobre BNJ, os dois tratamentos apresentaram efeito comparávele cerca de 50% dos pacientes com apoplexia incluídos no estudo retornaram aum estado dependente de funcionalidade após quatro semanas de tratamento(avaliação de função abrangente similar a avaliação Rankin utilizada noOcidente igual a 0 ou 2).

Nenhum efeito adverso de tratamento com NeuroAid® foiobservado nos testes de Fase Il ou Fase III. A descoberta de uma janelaterapêutica ampla (mais de 14 dias após o início da apoplexia) nos dois testestambém gera uma enorme vantagem sobre os agentes fibrinolíticos, quenecessitam ser administrados dentro das primeiras três a seis horas.

Exemplo 3

Estudo Comparativo sobre a Eficácia de BNJ Contra Citicolina ε Aspirina:Foi adotado um projeto de controle estratificado duplo cegoaleatorizado para o estudo comparativo sobre a eficácia de BNJ e Citicolina notratamento de pacientes com apoplexia. Citicolina é o único supostoneuroprotetor que demonstrou resultados em testes duplos cegos aleatorizadosocidentais, administrado em até 24 horas após o início dos sintomas. Davalos etal (Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke - An Individual Patient Data PoolingAnalysis of Clinicai Trials (2002), Stroke 33: 2850) documentam a capacidade deCiticolina de melhoria da recuperação completa após três meses.

Um primeiro estudo comparativo realizado na República Popular daChina envolveu 150 pacientes tratados com Citicolina (0,5 g IV) por quinze diasem combinação com TCM (Xueshuantong) e 160 pacientes tratados comCiticolina (0,5 g IV) por quinze dias em combinação com Xueshuantong e BNJ. Oúltimo grupo tratado com BNJ exibiu melhorias de avaliações em uma escala dedefeitos neurofuncionais, nível de viscosidade de plasma e nível de colesterol.

Um segundo estudo comparativo comparou trinta pacientestratados com injeção de aspirina (150 mg), Citicolina (0,75 g IV) e Salviamiltiorrhihzae (60 ml) com trinta pacientes tratados com injeção de aspirina(150 mg), Citicolina (0,75 g IV), injeção de Salvia miltiorrhizae (60 ml) e BNJpor um mês. O grupo tratado com BNJ exibiu resultados funcionais eneurológicos significativamente melhores.

Citicolina (CDP-colina) é um intermediário fundamental nabiossíntese de fosfatidilcolina, um componente importante da membrana decélulas neurais que estabiliza membranas celulares e inibe a formação deácidos graxos livres citotóxicos. Demonstrou-se que ele produz efeitosbenéficos em modelos animais e testes de apoplexia clínica. Uma diferençasignificativa entre os grupos, em favor do tratamento com citicolina, foiobservada em termos de resultado funcional conforme medido pelo índiceBarthel e escala Rankin, avaliação neurológica conforme medido pela escalade apoplexia dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e função cognitivaconforme medido pelo Mini Exame de Situação Mental. Como se demonstrouque os testes de eficácia sobre Citicolina são superiores ao placebo, pode-seinferir a partir dos dois estudos comparativos acima que o tratamento com BNJseria, de forma similar, superior a um placebo.

Exemplo 4

Estudo de Segurança: Estudo de Marca Aberta de Fase IV sobre o Efeito

de neuroaid® sobre hemostase:

Amostras de sangue de trinta indivíduos saudáveis foramrecolhidas antes de receberem NeuroAid® e duas a oito horas após o início deNeuroAid® (quatro cápsulas). Foram realizados cinco testes de coagulaçãosobre as amostras de sangue.

Tabela 1

<table>table see original document page 26</column></row><table>Os resultados confirmaram que NeuroAid® não possui efeitosobre fatores de sangue de hemostase e, portanto, não aumenta os riscos desangramento.

Exemplo 5

Estudo de Segurança: Estudo de Marca Aberta de Fase IV sobre a PotencialInteração entre Neuroaid® ε Ácido Acetilsalicílico (Aspirina) em VoluntáriosSaudáveis ε o Seu Efeito sobre a Hemostase ε Pressão Sangüínea.

Foi conduzido um estudo de um dia aleatorizado aberto em onzevoluntários saudáveis que recebem tratamento com NeuroAid® (doze cápsulaspor dia) e aspirina (ASA, 300 mg por dia) do dia 1 ao dia 5 e onze voluntáriossaudáveis que recebem apenas aspirina (300 mg por dia) do dia 1 ao dia 5.Amostras de sangue dos pacientes foram recolhidas antes que recebessemtratamento e duas e oito horas após o início do tratamento. As amostras desangue foram analisadas com os cinco testes de coagulação, nomeadamentetempo de protrombina rápido, tempo de protrombina parcial ativado, dosagem defibrinogênios, agregação de plaquetas e dímero D, para identificar os mecanismosde coagulação acionados por meio de interação potencial entre NeuroAid® easpirina. A pressão sangüínea dos 22 pacientes também foi medida antes dotratamento e duas, quatro, seis e oito horas após o início do tratamento.

Os resultados deste teste demonstram que NeuroAid® pode serassociado com segurança a aspirina e não possui nenhuma interação com aspirinacom relação à coagulação sangüínea (Tabela 2) e pressão sangüínea (Figura 3).

Tabela 2

<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 6

Estudo de Segurança: Estudo de Marca Aberta Piloto Sobre a Interação

Potencial entre Neuroaid® ε Drogas Ocidentais em Pacientes comApoplexia Isquêmica ε Seu Efeito sobre a Hemostase ε Pressão Sangüínea.

Um estudo de marca aberta piloto foi conduzido em dez pacientescom apoplexia isquêmica durante a primeira semana após o início da apoplexia(fase inicial). Os pacientes de teste foram selecionados com base nos critériosa seguir:

a. mais de 18 anos de idade;

b. apresentaram enfarte cerebral com formação de imagenscompatível em varrimento por Tomografia Computadorizada (CT) ou Formaçãode Imagens por Ressonância Magnética (MRI); e

c. a janela de tempo entre o início da apoplexia e o estudo demarca aberta foi de menos de uma semana.

Por outro lado, os pacientes que foram excluídos do estudoincluem:

a. pacientes fêmeas que estavam grávidas, Iactantes ouamamentando;

b. pacientes que exibem sinais de hemorragia intracerebralem varrimento por Tomografia Computadorizada (CT) do cérebro ou Formaçãode Imagens por Ressonância Magnética (MRI);

c. pacientes que possuem histórico de contusão fácil oudisfunções de coagulação do sangue;

d. pacientes que recebem outros remédios da MedicinaTradicional Chinesa diferentes de NeuroAid®;

e. pacientes que receberam trombólise;

f. pacientes que utilizaram NeuroAid® em um período de trêsmeses antes da seleção e inscrição no estudo de marca aberta.

Cada paciente recebeu quatro cápsulas de NeuroAid® três vezespor dia por um mês além dos outros remédios ocidentais que o paciente estavarecebendo. Os remédios ocidentais incluem inibidores da agregação deplaquetas, nitratos, drogas anti-hipertensivas orais, drogas de regulagem delipídios, anti-diabéticos orais ou drogas anti-convulsivas.

Foram realizados testes de determinação de segurança emamostras de sangue recolhidas dos pacientes de teste em três intervalos: a)antes da ingestão de NeuroAid® (para formar a linha base); b) uma semanaapós o início de NeuroAid®; e c) quatro semanas após o início de NeuroAid®.As amostras de sangue foram analisadas utilizando os testes analíticos delaboratório bioquímicos e hematologia:

a. Tempo de Protrombina (PT);

b. Tempo de Protrombina Parcial Ativado (APPT);

c. dosagem de fibrinogênio;

d. agregação de plaquetas;

e. teste de dímero D;

f. contagem de glóbulos sangüíneos;

g. creatinina;

h. SGOT SGPT;i. glicemia; e

j. proteína reativa a CRP-C.

Os resultados do estudo de marca aberta (Tabela 3)demonstraram que NeuroAid® não possui nenhum efeito sobre as funçõesrenais e hepáticas, glicemia e proteína C-reativa quando utilizado emcombinação com medicina ocidental para administrar fatores de risco deapoplexia secundária. Nos cinco testes de coagulação (Tempo de Protrombina(PT), Tempo de Protrombina Parcial Ativado (APPT), dosagem defibrinogênios, agregação de plaquetas, teste de dímero D) realizados nosPacientes 4 e 5 (em que ambos recebem NeuroAid® e quatro tipos diferentesde remédios ocidentais) (Tabela 3, colunas 5 e 6), por exemplo, as leituras deteste tomadas uma semana e quatro semanas após o início de NeuroAid® nãodiferem significativamente das leituras de linha base tomadas antes do início daingestão de NeuroAid®.

A análise estatística das leituras para o estudo de marcas abertas(Tabela 4) também demonstra que as leituras de todos os dez pacientes nãodiferem significativamente dos valores médios. No teste de Tempo de Protrombina(PT), os valores de Desvio Padrão (SD) após uma semana e quatro semanas deinício de NeuroAid® são de 1,09 e 0,77, respectivamente, e não se desviamsignificativamente do valor de linha base de 0,88. De forma similar, no teste dedosagem de fibrinogênio, os valores de Desvio Padrão (SD) após uma semana equatro semanas de início de NeuroAid® são de 1,22 e 1,11, respectivamente, enão se desviam significativamente do valor de linha base de 1,13.

Desta forma, os resultados do estudo de marcas abertasdemonstraram ainda que NeuroAid® pode ser utilizado com segurança emcombinação com medicina ocidental, tal como inibidores da agregação deplaquetas, nitratos, drogas anti-hipertensivas orais, drogas reguladoras delipídios, antidiabéticos orais ou drogas anticonvulsivas.<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>Tabela 4

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

Compreender-se-á que a presente invenção foi descritaunicamente como forma de exemplo e podem ser realizadas modificações,desde que permanecendo dentro do escopo e espírito da presente invenção.

Claims (12)

1. MÉTODO DE TRATAMENTO, de um paciente que possuiuma condição selecionada a partir do grupo de apoplexia cerebral, apoplexiacardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistemanervoso e condições relativas à neuroplasticidade em que o métodocompreende a administração ao paciente de (i) uma composição quecompreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dos ingredientes aseguir: raiz de Radix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou HuangQi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ouDan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chishao); rizoma de Ligusticum chuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizomanotoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosaodorífero (Jiang Xiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radixpolygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorus gramineus (Shi Changpu);sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculusbovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang);caule de Uncaria gambir com espinhos (Ramulus uncariae cum uncis ou GouTeng); e (ii) um agente utilizado na medicina ocidental para o tratamento deapoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, traumacerebral, trauma do sistema nervoso ou condições relativas aneuroplasticidade.

2. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, que compreende pelomenos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dos ingredientes a seguir: raiz deRadix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Radixet Rhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz deRadix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma deLigusticum chuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi);Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (JiangXiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (YuanZhi); rizoma de Acorus gramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ouShuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial(Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir comespinhos (Ramulus uncariae cum uncis ou Gou Teng); e (ii) um agente utilizadona medicina ocidental para o tratamento de apoplexia, na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de pacientes com apoplexia cerebral,apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma dosistema nervoso ou condições relativas a neuroplasticidade.

3. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, que compreende pelomenos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dos ingredientes a seguir: raiz deRadix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Radixet Rhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz deRadix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma deLigustieum chuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi);Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (JiangXiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (YuanZhi); rizoma de Aeorus gramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ouShuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial(Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang); caule de Unearia gambir comespinhos (Ramulus uncariae cum uncis ou Gou Teng) na fabricação de ummedicamento para o tratamento de pacientes que possuem uma condiçãoselecionada a partir do grupo eu consiste de apoplexia cerebral, apoplexiacardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistemanervoso e condições relativas a neuroplasticidade, em que o paciente tambémrecebe um agente utilizado na medicina ocidental para o tratamento depacientes com apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso ou condiçõesrelativas à neuroplasticidade.

4. USO DE UM AGENTE, utilizado na medicina ocidental parao tratamento de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso ou condiçõesrelativas à neuroplasticidade na fabricação de um medicamento para otratamento de pacientes que detêm uma condição selecionada a partir dogrupo que consiste de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca, doençasneurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso e condiçõesrelativas a neuroplasticidade, em que o paciente também recebe umacomposição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14dos ingredientes a seguir: raiz de Radix astragali (raiz de Astragalusmembranaceus ou Huang Qi); raiz de Radix et Rhizoma salviae miltiorrhizae(raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz de Radix paeoniae rubra (raiz depeônia vermelha ou chi shao); rizoma de Ligusticum chuanxiong (ChuanXiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi); Cortex moutan (peônia ouMudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (Jiang Xiang); corpo seco deescorpião (Quan Xie); raiz de Radix poiygalae (Yuan Zhi); rizoma de Acorusgramirteus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ou Shuizhi); besouro da terra(Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial (Calculus bovis artifactus ouRengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir com espinhos (Ramulusuncariae cum uncis ou Gou Teng).

5. PRODUTO, que compreende na forma de uma preparaçãocombinada: (i) uma composição que compreende pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9,- 10, 11, 12, 13 ou 14 dos ingredientes a seguir: dos ingredientes a seguir: raizde Radix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz deRadix et Rhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen);raiz de Radix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma deLigusticum chuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi);Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (JiangXiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (YuanZhi); rizoma de Acorus gramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ouShuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial(Calculus bovis artifactus ou Rengong Niuhuang); caule de Uncaria gambir comespinhos (Ramulus uncariae cum uncis ou Gou Teng); e (ii) um agente utilizadona medicina ocidental para o tratamento de apoplexia, para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de pacientes com apoplexia cerebral,apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma dosistema nervoso ou condições relativas a neuroplasticidade e, opcionalmente,instruções de uso.

6. MÉTODO DE TRATAMENTO, de pacientes que possuemuma condição selecionada a partir do grupo de apoplexia cerebral, apoplexiacardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistemanervoso e condições relativas a neuroplasticidade, em que o métodocompreende a administração ao paciente de (i) NeuroAid®; e (ii) um agenteutilizado na medicina ocidental para o tratamento de apoplexia cerebral,apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma dosistema nervoso ou condições relativas a neuroplasticidade.

7. PRODUTO, que compreende como uma preparaçãocombinada, (i) NeuroAid®; e (ii) um agente utilizado na medicina ocidental parao tratamento de apoplexia, para uso simultâneo, separado ou seqüencial comoum medicamento para o tratamento de um paciente que possui uma condiçãoselecionada a partir do grupo de apoplexia cerebral, apoplexia cardíaca,doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma do sistema nervoso econdições relativas à neuroplasticidade e, opcionalmente, instruções de uso.

8. PRODUTO, de acordo com qualquer das reivindicações 5ou 7, em que (i) e (ii) estão presentes como formulações separadas.

9. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3 ou 4,em que o medicamento compreende (i) e (ii) como formulações separadasapropriadas para administração simultânea, separada ou seqüencial.

10. MÉTODO DE IDENTIFICAÇÃO, de pelo menos umcomposto para o tratamento de pelo menos um dentre apoplexia cerebral,apoplexia cardíaca, doenças neurodegenerativas, trauma cerebral, trauma dosistema nervoso ou condições relativas a neuroplasticidade, em que o métodocompreende a etapa de seleção de um ou mais compostos isolados a partir deuma ou mais ervas selecionadas a partir do grupo que consiste de: raiz deRadix astragali (raiz de Astragalus membranaceus ou Huang Qi); raiz de Radixet Rhizoma salviae miltiorrhizae (raiz de sálvia vermelha ou Dan Shen); raiz deRadix paeoniae rubra (raiz de peônia vermelha ou chi shao); rizoma deLigusticum chuanxiong (Chuan Xiong); Radix et Rhizoma notoginseng (Sanqi);Cortex moutan (peônia ou Mudanpi); madeira de pau-rosa odorífero (JiangXiang); corpo seco de escorpião (Quan Xie); raiz de Radix polygalae (YuanZhi); rizoma de Acorus gramineus (Shi Changpu); sanguessuga (Hirudo ouShuizhi); besouro da terra (Tu Bie Chong); Calculus bovis natural ou artificial(Calculus bovis artifaetus ou Rengong Niuhuang); caule de Unearia gambir comespinhos (Ramulus uneariae eum uneis ou Gou Teng).

11. COMPOSTO OU COMBINAÇÃO SELECIONADA DECOMPOSTOS, que podem ser identificados por meio do método de acordocom a reivindicação 10.

12. COMPOSTO OU COMBINAÇÃO SELECIONADA DECOMPOSTOS, que podem ser identificados por meio do método de acordocom a reivindicação 10, em que o mencionado composto ou combinaçãoselecionada de compostos é selecionado a partir do grupo que consiste degama-muuroleno; cipereno; alfa-elemeno; gama-cadineno; delta-cadineno; alfa-gurjuneno; alfa-guaieno; alfa-copaeno; beta-cuabebeno; cariofileno; delta-guaieno; alfa-cedreno; 1 ,g.Q-trimetil^.y-dimetano^.S.õ.ej.e-hexaidroazuleno;J,5,5-tetrametil-4-metano-2A4,67J0-hexaidronaftaleno; cupareno; beta-elemeno; gama-elemeno; alfa-muuroleno; beta-guaieno; 2,6-diterc-butil-4-metilfenol; 2,8-dimetil-5-acetil-biciclo[5,3,0]decadieno-1,8; palmitato de metila;palmitato de etila; heptadecadienoato de metila; octadecadienoato de metila;octadecadienoato de etila; ftalato de a-ditercbutila; ftalato de dicaprila; ftalato dediisocaprila; ácido acético; ácido heptanóico; ácido octanóico; ácido nonanóico;ácido palmítico; isoalil-benzeno; feniletanona; ácido octadecadienóico; 3-eno-nonanona-2; ciclododecanona; trans-nonenal-2; trideceno; 1-metil-4-dioximetiltinobiciclo[2,2,2]octano; tetradecano; pentadecano; hexadecano;heptadecano; octadecano; nonadecano; eicosano; heneicosano; docosano;alfa, alfa-dimetil-benzenometanol; 1-metoxitil-benzeno; 2,2,2-tri-etoxil-etanol; 1-metil-4-isoalil-ciclohexano[1,2]; ginsenosida Rb1; ginsenosida Rd; ginsenosidaRe; ginsenosida Rg; ginsenosida Rg2; ginsenosida Rh1; gipenosida XV II;notoginsenosida R1; notoginsenosida R2; notoginsenosida R3;notoginsenosida R4; notoginsenosida R6; dencichina; beta-N-oxalo-L-alfa;ácido beta-diaminopropiônico; quercetina; beta-sitoesterol; estigmasterol;daucostgerol; sanchinan A; dextrose aldeído ácido; picratos; colina; betaína;ácido fólico (2',4'-di-hidróxi-5,6-dimetóxis de lavana); cumataquenina;tanshinona I; criptotanshinona; hidroxitanshinona; metiltanshinonato; metilenotanshiquinona; przewatanshinquinona A, przewatanshinquinona B; miltirona; di-hidrotanshinona I; tanshinol A; tanshinol B; tanshinol C; 3-a-hidróxi tanshinonaII; nortanshinona; 1,2,15,16-tetraidrotanshiquinona; tanshinona Il A; tanshinonaII B; criptotanshinona; isotanshinona I; isotanshinona II; isocriptotanshinona;miltirona; isotanshinona; isocriptotanshinona; tanshiquinona A; tanshiquinona B;tanshiquinona C; saloilenona; danshenspiroquetalactona; tanshilactona; salviol;tanshialdeído; danshensuan A; danshensuan B; danshensuan C; ácidoprotocatecuico; aldeído protocatecuico; baicalina; β-sitoesterol; ácido ursólico;daucosterol; ácido isoferúlico; di-hidroisotanshinona I; paeoniflorina; paeonol;paeonina; albiflorina; triterpenóides; sistoesterol; oxipaeoniflorina;benzoilpaeoniflorina; ácido benzóico; β-sitoesterol; galotanina; pedunculagina;- 1-O-galoilpedunculagina; eugeniina; ácido tanínico; resina; nafta; cnidiolactona;chuanxingol; 4-hidróxi-3-butilideno-ftalida; 4,5-di-hidro-3-butilideno-ftalida; 3-butil-ftalida; 7-hidróxi-3-butilidenoftalida; 3-butil-4,5-di-hidroftalida; (Z)-4,5-di-hidro-6,7-trans-di-hidróxi-3-butilideno-ftalida; (Z)-4,5-di-hidro-6,7-cis-di-hidróxi-- 3-butilideno-ftalida; senquiunolida K; senquiunolida L; senquiunolida M; (Z)-6,7-epóxi-ligustilida; 3,6,7-tri-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-3-butil-ftalida; neocnidilida; 3-n-butil-3-hidroxil-4,5,6,7-tetraidro-6,7-di-hidroxiflalida; (Z,Z')-diligustilida; (Z)-- 6,8'-7,3'-diligustilida; walichilida; (Z')-3,8-di-hidro-6,6',7,3' a-diligustilida;chuanxingzina; tetrametil-pirazina; L-isoleucina-L-valina anidrido; adenina; L-valina-L-valina anidrido; trimetilamina; perlolirina; ácido ferúlico; ácidosedanônico; ácido vanílico; ácido cafeico; ácido protocatecuico; ácidolinolênico; crisofanol; fenilacetato de metila; Iactona de ácido sedanóico;pentadecanoato de metila; pentadecanoato de etila; heptadecanoato de etila;isoheptadecanoato de etila; octadecanoato de etila; isoctadecanoato de etila;linolenato de metila; lactona; ácido asafétido; vanilina; bis-5,5'-formilfurperi éter;- 5-hidroximetil-6-endo-3'-metóxi-4'-hidroxifenil-8-oxa-abiciclo(3,2,1)-oct-3-en-2-ona; espatulenol; β-sitoesterol; vitamina A; arasaponina A; paeonol;paeonosida; apiopaeonosida; paeconol; paeonolida (paeconol, açúcar árabe epaeoniflorina); paeoniflorina; ozipaeoniflorina; benzoilpaeoniflorina; benzoil-oxipaeoniflorina; ácido gálico; 1,2,3,4,6-pentagaloilglicose; hirudina; heparina;rinchofilina; isorrinchofilina; corinoxeína; isocorinoxeína; corinanteína; di-hidrocorinanteína; hirsutina; hirsuteína; heter-Gouteng álcali; catsutoxina;secalina; licina; ácido sulfônico de vaca; ácido cetílico; ácido octadecanóico;colesterina; lecitina; β-asarona (forma eis); asaril-éter; cariofileno; a-humuleno;sekishona; 1-alil-2,4,5-trimetil-óxi-benzeno; β-asarona; asarona; eis-metilisoengenol; trans-metilisoeugenol; shiobunona; isoshiobunona;epishiobunona; linalol; calameneno; β-gurjuneno; δ-cadineno; calamendiol;isocalamendiol; preisocalamendiol; acoroneno; acorona; acoragermacrona;acolamona; isoacolamona; cariofileno; cis-metilisoeugenol; onjisaponina A,onjisaponina B, onjisaponina C, onjisaponina D1 onjisaponina D, onjisaponinaE1 onjisaponina F1 onjisaponina G; tenuifolina; 3-beta-O-glicosida de ácido 2-beta-2,7-di-hidróxi-2,3-carboxioleanólico; tenuigenina A; tenuigenina B;saponina; onjixantona; 1,6-di-hidróxi-3,7-dimetóxi xantona; 1-hidróxi-3,6,7-trimetóxi xantona; 5-anidro-D-sorbitol; N-acetil-D-glucosamina; ácido 3,4,5-trimetóxi-cinâmico; poligalitol; tenuidina; bilirubina; biliverdina; ácido cólico;ácido quenodeoxicólico; ácido litocólico; ácido esterocólico; ácido de bílisconjugado; colesterol; mucigen; carotina; SMC-S; SMC-F; pó colálico de vaca;colalina; colalina desoxigenada de porco; ácido sulfônico de vaca; colesterina;Dalbergina; Nordalbergina; Isodalbergina; o-Metildarbegina; Dalbergenona eDalbergicromeno, análogos dos mencionados compostos selecionados equaisquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.