BRPI0709344A2

BRPI0709344A2 - anel intravaginal comprimido flexìvel, seu uso e processo de preparação, método de fornecer um agente ativo, kit terapêutico e produto

Info

Publication number: BRPI0709344A2
Application number: BRPI0709344-6A
Authority: BR
Inventors: Salah U Ahmed; Tahseen A Chowdhury; Yi Luo
Original assignee: Duramed Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-20
Publication date: 2011-07-12
Also published as: US7910126B2; EP2001350A2; WO2007109247A2; US8323679B2; IL194118A; WO2007109247A3; CN101448452B; NO20084193L; CA2646593A1; EP2001350A4; RU2441756C2; IL194118A0; CA2646593C; MX2008012009A; RU2008141282A; US20070254014A1; US20110212155A1; CN101448452A

Abstract

<B>ANEL INTRAVAGINAL COMPRIMIDO FLEXìVEL, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAçãO, MéTODO DE FORNECER UM AGENTE ATIVO, KIT TERAPêUTICO E PRODUTO<D>A presente invenção refere-se a anéis intravaginais comprimidos flexíveis que compreendem uma mistura comprimida substancialmente homogênea que contem um polimetacrilato, um plastificante e um agente ativo, e a métodos para a produção e uso dos mesmos e aparelhos para a produção dos mesmos.

Description

"ANEL INTRAVAGINAL COMPRIMIDO FLEXÍVEL, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO, MÉTODO DE FORNECER UM AGENTE ATIVO, KIT

TERAPÊUTICO E PRODUTO" Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a anéis intravaginais comprimidosflexíveis, compreendendo uma mistura homogênea comprimida de polimetacrilato, um plastificante, um agente espessante, um agente ativo e a um método para o uso do mesmo. A presente invenção também se refere ao método de produção de um dispositivo para fazer anéis comprimidos intravaginais, flexíveis utilizando um dispositivo ferramental de compressão.

Antecedentes da Invenção A administração intravaginal de medicamentos é um método cada vez mais utilizado de administração de fármacos. O método intravaginal de dosagem pode proporcionar boa absorção dos agentes ativos, bem como um meio de evitar o efeito de primeira passagem pelo fígado. Como resultado, a entrega intravaginal é um método eficaz de administrar muitos tipos de agentes ativos. Agentes ativos administrados intravaginalmente podem ser alcançados por difusão direta através dos tecidos vaginais para fornecer um efeito local, ou pode ser absorvido através da mucosa do trato vaginal, por exemplo, para fornecer um efeito sistêmico. Além disso, existem inúmeras doenças, dentro e fora da vagina e/ou do trato urogenital, como disfunções hormonais, inflamações, infecções, dor e incontinência, que pode ser tratada pela administração intravaginal de agentes farmacêuticos.

Entre os vários métodos de administração intravaginal de 25 medicamentos no estado da técnica como, por exemplo, o uso de anéis intravaginais, dispositivos intra-uterinos e pessários intravaginais (vide, por exemplo, Patentes US 4.823.814, US 4.607.630, US 4.553.972, US 4.286.587 e US 4.249.531), anéis intravaginais proporcionam um método versátil econfortável para a entrega de agentes através da via intravaginal.

No entanto, há uma necessidade de melhoria no estado da técnica dos anéis intravaginais capazes de manterem agentes ativos na vagina e/ou no trato urogenital por longos períodos de tempo para permitir a absorção máxima e uniforme do agente ativo no local desejado dentro da vagina e/ou trato urogenital.

Existe também uma necessidade de um método e um dispositivo no estado da técnica para produzir os anéis comprimidos intravaginais, flexíveis da presente invenção. É de conhecimento geral a produção de objetos na forma de anel através da moldagem ou por compressão. Existem dispositivos ferramentais de compressão para fazer blocos em forma de anel em pequena escala de tamanho (vide, por exemplo, Patente US 5.672.313), mas existe a necessidade de um dispositivo ferramental de compressão que possa fazer um objeto em forma de anel que seja do tamanho de um anel intravaginal.

Descrição Resumida da Invenção

A presente invenção é direcionada a um anel intravaginal comprimido, flexível, compreendendo uma mistura comprimida substancialmente homogênea de polimetacrilato, plastificante, agente espessante e agente ativo, no qual o agente espessante está presente em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 20% de peso do anel intravaginal comprimido, flexível.

A presente invenção é também direcionada a um kit terapêutico que inclui o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção, e instruções para administrar o anel intravaginal comprimido, flexível em uma paciente fêmea.

A presente invenção é também direcionada a um método para fornecer um agente ativo para um paciente, o método compreende em administrar vaginalmente um anel intravaginal comprimido, flexível para apaciente, no qual o anel intravaginal comprimido, flexível compreende uma mistura comprimida substancialmente homogênea de polimetacrilato, um plastificante, um agente espessante e um agente ativo.

A presente invenção é também direcionada a um processo para a preparação de um anel intravaginal comprimido, flexível, compreendendo o processo: uma mistura de polimetacrilato que possuí uma temperatura de transição vítrea, um plastificante, um agente espessante, e um agente ativo a uma superior à temperatura de transição vítrea do polimetacrilato para formar uma mistura substancialmente homogênea, e comprimindo a mistura substancialmente homogênea a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da mistura para formar um anel intravaginal comprimido, flexível.

A presente invenção é também direcionada a um produto elaborado pelo processo da presente invenção.

Em algumas realizações o processo da presente invenção pode compreender o arrefecimento da mistura substancialmente homogênea a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da mistura.

Em algumas realizações, o processo da presente invenção compreende adicionalmente o endurecimento do anel intravaginal comprimido, flexível.

Em alguns exemplos de realização, o endurecimento compreendeo aquecimento do anel intravaginal comprimido, flexível a uma temperatura superior à temperatura de transição vítrea da mistura.

No processo da presente invenção, a compressão pode compreender: um dispositivo ferramental de compressão compreendendo um molde, um perfurador superior, um perfurador inferior e uma barra do núcleo;

derramando a mistura substancialmente homogênea no molde; comprimindo a mistura entre o perfurador superior e o perfurador inferior para formar o anel intravaginal comprimido, flexível;separando o perfurador superior e o perfurador inferior após a compressão, eejetando o anel intravaginal comprimido, flexível do molde. Em algumas realizações, o perfurador inferior tem um orifício cilíndrico e a barra do núcleo é inserida no orifício cilíndrico e ajustada para uma posição desejada. Em algumas realizações, o orifício cilíndrico e a barra do núcleo têm roscas para ajustar a barra do núcleo na posição desejada. Em algumas realizações, o perfurador superior tem uma cavidade e durante a compressão a barra do núcleo entra na cavidade do perfurador superior. Em Io algumas realizações, o molde tem uma cavidade e o diâmetro da cavidade controla o tamanho do diâmetro exterior do anel intravaginal comprimido, flexível. Em algumas realizações, a barra do núcleo tem um diâmetro e o diâmetro da barra do núcleo controla o tamanho do diâmetro interior do anel intravaginal comprimido, flexível.

Em algumas realizações, o polimetacrilato tem uma temperaturade transição vítrea de cerca de 10°C a cerca de 50°C. Os polimetacrilatos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, poli(n-butil) metacrilato, poli(isopropil) metacrilato, poli(etil) metacrilato, poli(butil) metacrilato, poli(propilparabeno) metacrilato, poli(hexil) metacrilato e suas combinações.

Plastificantes adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, dibutil sebacato, citrato de trietilo, óleo de rícino, triacetina, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo vegetal hidrogenado, álcool cetílico, álcool cetilestearil, ácidos graxos, glicerídeos e triglicérides, polioxietileno glicóis, Iactato de butila, glicolato etílico, Iactato de etilo, Iactato sorbitol, 1,2-butilenoglicol, polímeros em bloco e combinações destes.

Em algumas realizações, o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1 a cerca de 9:1 em peso. Emalgumas realizações, o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma proporção de cerca de 2:1 a 7:1 em peso. Em algumas realizações, o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma proporção de cerca 3:1 a cerca de 6:1 em peso. Em algumas realizações, o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma proporção de cerca de 3:1 a cerca de 5:1 em peso. Em algumas realizações, o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma proporção de cerca de 4:1 em peso.

Espessantes adequados para o uso com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido silícico pirogenado, sílica coloidal, silicato de cálcio, amido gelatinizado, celulose microcristalina, talco, estearato de magnésio e combinações destes.

Agentes ativos adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, prostaglandina, agente para incontinência urinária, analgésico, agente antiinflamatórios, agente hormonal, um agente antimicrobiano, um anestésico, um agente antiosteoporose, um peptídeo hormonal, uma enzima e combinações destes.

Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo constituído por: um diluente, um ligante, um lubrificante, um antioxidante e combinações destes.

Breve Descrição das Figuras

As Fig. 1A e 1B fornecem pontos de vista do o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção. A FIG. 1A é a "vista superior" A FIG. 1B é da "perspectiva lateral."

As Fig. 2 a Fig. 6 são os pontos de vista do dispositivo ferramentalde compressão utilizado para fazer um o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção.

A Fig. 2 é a vista perfurador superior.A Fig. 3 é a vista perfurador inferior.

A Fig. 4 é a vista da barra do núcleo.

A Fig. 5 é a vista do molde.

A Fig. 6 é uma representação esquemática de um molde ejetor.

A Fig. 7 é uma vista transversal do dispositivo ferramental decompressão antes da compressão.

A Fig. 8 é uma vista transversal do dispositivo ferramental de compressão durante a compressão.

A Fig. 9 é um fluxograma representando um processo de mistura, compressão e endurecimento do o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção.

A Fig. 10 é um fluxograma representando o processo de compressão da mistura para formar o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Ao longo de toda a presente divulgação, todas as expressões de porcentagem, relação, corporação, e similares são "em peso" salvo quando indicado de outra forma. Assim como utilizado no presente, "em peso" é sinônimo da expressão "em massa", e indica que uma razão ou percentual definido no presente documento é feita de acordo com peso, em vez do volume, espessura ou alguma outra medida.

Assim como utilizado no presente, o termo "aproximadamente", quando utilizada em conjunto com uma porcentagem numérica ou outra quantidade numérica, significa mais ou menos 10% desse valor percentual ou outra quantidade numérica. Por exemplo, a expressão "cerca de 80%," abrangeria 80% mais ou menos 8%.

Composições Farmacêuticas

A presente invenção refere-se a um anel intravaginal comprimido,flexível, compreendendo uma mistura substancialmente homogênea comprimida compreendendo uma mistura homogênea comprimida de polimetacrilato, um plastificante, um agente espessante e um agente ativo.

Um "anel intravaginal" cujo significado abrange objetos moldados circular ou toroidal que fornecem a administração ou aplicação de um agente ativo na vaginal e/ou do trato urogenital, incluindo, por exemplo, a vagina, colo do útero ou útero de uma fêmea. Um anel intravaginal da presente invenção pode ser comprimido em qualquer variedade de forma, incluindo uma toróide, adequadas para inserção na ou ao redor da vagina, colo do útero ou útero de uma fêmea.

"Homogêneo" refere-se a uma composição, como por exemplo, o anel intravaginal comprimido, flexível, que tem uma distribuição substancialmente uniforme dos ingredientes por toda composição (ou seja, o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção não têm uma composição gradiente ou estrutura multi-laminada).

A "mistura" refere-se a uma composição compreendendo dois ou mais ingredientes. Assim, uma "mistura homogênea" refere-se a uma composição de dois ou mais ingredientes, no qual os ingredientes estão distribuídos de maneira substancialmente uniforme. Por exemplo, uma "mistura homogênea de um polimetacrilato, um plastificante, um agente espessante e um agente ativo" refere-se ao polimetacrilato, plastificante, agente espessante e agente ativo sendo distribuídos de maneira substancialmente uniforme em toda a mistura (ou seja, não existem segmentos, regiões ou zonas da mistura com quantidades substancialmente diferentes de qualquer um dos ingredientes).

Em algumas realizações, uma mistura substancialmente homogênea pode compreender um "material composto". Tal como utilizado no presente, "composto" refere-se a um material no qual os ingredientes não sedissolvem ou se fundem completamente, mas que constitui um material substancialmente homogêneo (ou seja, um material sem estrutura laminada ou uma composição gradiente), cuja estrutura em macroescala (isto é, estrutura na escala de cerca de 1 mm ou mais) maximiza o desempenho das propriedades específicas (por exemplo, plasticidade, módulo, temperatura de transição vítrea, etc).

"Comprimido" refere-se a uma mistura que foi compactada ou fundida sob pressão. Uma mistura comprimida tem uma densidade maior do que a mistura antes da compressão. Uma mistura comprimida pode ter uma forma diferente da mistura antes da compressão. Em algumas realizações, uma mistura comprimida pode ter uma estrutura que é deformável elasticamente. Em algumas realizações, comprimindo uma mistura substancialmente homogênea para formar uma mistura comprimida pode ser alcançada pela compressão de moldagem ou, alternativamente, pela utilização de uma prensa de matrizar.

Os anéis comprimidos intravaginal da presente invenção são flexíveis. "Flexível" refere-se à capacidade de se dobrar facilmente, ou a capacidade de um sólido suportar a pressão e a distensão sem ser danificado ou partido. A pressão é a força aplicada por unidade de área de uma secção transversal que provoca a deformação. O efeito da pressão é deformação ou distensão. A distensão é o alongamento ou aumento do comprimento dos sólidos em relação ao seu tamanho original. Assim, uma medição da porcentagem de alongamento que um sólido é capaz de suportar antes de se quebrar é indicativo da flexibilidade do sólido. Quanto maior for a porcentagem de alongamento de um sólido, o mais flexível o sólido é. A medição das propriedades mecânicas em um sólido é discutida, por exemplo, em "Polymer Science", capítulo 20, Physical Pharmacy, 4a ed., Martin, Alfred, et al, eds., págs. 575-578 (1993).A % de alongamento (% de distensão), do anel intravaginal comprimido, flexível pode ser examinado pela utilização, por exemplo, de um analisador dinâmico-mecânico (DMA) Q 800 (TA Instruments, New Castle, DE) ou Instron 5542 (Wilson/Shore Instruments, Canton, MA). As curvas de distensão-tempo e % de alongamento podem ser obtidas sob baixa pressão simples e deslocamento de tempo. O efeito da pressão é a deformação ou distensão. A distensão na tensão é chamada de alongamento. Alongamento (%) = [(L-Lo)/Lo]x100, no qual L é o comprimento sob uma dada pressão de tensão e Lo é o tamanho original da forma sólida flexível dosagem que esta sendo medida.

Em algumas realizações, a porcentagem de alongamento de um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção sob uma pressão de cerca de 1 milipascal (mPA) por cerca de 1 minuto pode ser, mas não está limitado a, cerca de 10% a cerca de 200% , cerca de 30% a cerca de 170%, cerca de 40% a cerca de 150%, cerca de 50% a cerca de 125% ou cerca de 100% a cerca de 120%. A porcentagem de alongamento de um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção sob uma pressão de cerca de 0,5 mPa por cerca de 5 minutos pode ser, mas não está limitada a, cerca de 10% a cerca de 200%, cerca de 30% a cerca de 170 %, cerca de 40% a cerca de 150%, cerca de 50% a cerca de 125% ou cerca de 90% a cerca de 100%. A porcentagem de alongamento de um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção sob uma pressão de cerca de 0,5 mPa por cerca de 2 minutos pode ser, mas não está limitada a, cerca de 10% a cerca de 200%, cerca de 30% a cerca de 170 %, cerca de 40% a cerca de 150%, cerca de 50% a cerca de 125% ou cerca de 70% a cerca de 80%. A porcentagem de alongamento de um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção sob uma pressão de cerca de 0,75 mPa por cerca de 1 minutos pode ser, mas não está limitada a,cerca de 10% a cerca de 200%, cerca de 30% a cerca de 170 %, cerca de 40% a cerca de 150%, cerca de 50% a cerca de 125% ou cerca de 70% a cerca de 80%. A porcentagem de alongamento de um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção sob uma pressão de cerca de 0,5 mPa por cerca de 1 minutos pode ser, mas não está limitada a, cerca de 10% a cerca de 200%, cerca de 25% a cerca de 170 %, cerca de 30% a cerca de 150%, cerca de 40% a cerca de 100% ou cerca de 60% a cerca de 70%.

Em algumas realizações, os anéis comprimidos intravaginais, flexíveis também são elásticos. Por exemplo, uma forma de anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção pode ser facilmente deformado ou flexionado, tal como, por exemplo, usando a pressão do dedo (por exemplo, aplicando pressão dos lados externos opostos do anel usando os dedos), e após a remoção do a pressão, este regressa à sua forma original. As propriedades do anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção são particularmente importantes e úteis para melhorar o conforto durante o uso do anel intravaginal, e para facilitar a administração e a remoção do anel.

A presente invenção diz respeito a composições comprimidas flexíveis, compreendendo uma composição comprimida de polimetacrilato. O "polimetacrilato" é um polímero, com a seguinte estrutura, I:

<formula>formula see original document page 11</formula>

no qual, n> 2, e R1 é um alquil substituinte. Em algumas realizações, η é cerca de 100 a cerca de 3000, 200 a cerca de 2500, ou 300 a cerca de 200. Em algumas realizações, η é de 500 a cerca de 2000, de 1000 a cerca de 2000, ou 1500 a cerca de 2000. Polimetacrilatos adequados para usona presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles em que R1 é um grupo alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica C2-C18, ou em algumas realizações R1 é um grupo alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica C2-C12. Em algumas realizações R1 é um grupo alquila de cadeia reta, ramificada ou 5 cíclica C2-C6.

Polimetacrilatos de cadeia reta ou ramificada para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, poli(metacrilato de etila), poli(metacrilato de isopropila), poli(metacrilato de propila), poli(metacrilato de butila), poli(metacrilato n-butila), poli(metacrilato de hexila), poli(metacrilato n-ío hexil), poli(metacrilato n-heptil), poli(metacrilato de etilexila), poli(metacrilato de n-decil), poli(metacrilato de isodecil) metacrilato, poli(metacrilato láurico), poli(metacrilato esteárico) e combinações destes.

Exemplos de polimetacrilatos alquila cíclicos incluem, mas não se limitam a, poli (metacrilato de ciclohexila), poli(metacrilato de benzila), poli 15 (metacrilato de iso-bornila), poli(metacrilato de adamantila), poli(metacrilato de diciclopenteniloxietila), poli(metacrilato de diciclopentenila), poli(metacrilato de diciclopentenilacrilate), 3,3,5-trimetilciclohexilmetacrilato, 4-terc-butilciclohexilmetacrilato, e combinações destes.

Em alguns exemplos de realizações, um agente reticulante pode ser usado. Agentes reticulantes úteis incluem: dimetacrilato etileno glicol, dimetacrilato 1,4-butano diol, dimetacrilato 1,3-butano diol, dimetacrilato trietileno glicol, dimetacrilato tetra etileno glicol, dimetacrilato polietileno glicol-400, dimetacrilato neopentil glicol, dimetacrilato bisfenol A, dimetacrilato etoxilado bisfenol A, trimetacrilato tri-metilolpropano, acrilato tri-propileno glicol, e combinações destes.

Além disso, para aqueles conhecedores da técnica será evidente que outros polimetacrilatos possam ser utilizados no âmbito da presente invenção incluindo aqueles citados no "Manual de Excipientes Farmacêuticos"(Handbook of Pharmaceutical Excipients), Pharmaceutical Press, 4a Ed. (2003), que é incorporado ao presente documento pela referência em sua totalidade. Embora não sendo vinculada a uma determinada teoria, em alguns exemplos de realização, o polimetacrilato é biocompatível. O termo "biocompatível" refere-se à capacidade de coexistência do polimetacrilato com tecidos vivos sem causar danos.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um polimetacrilato na concentração de cerca de 5% a cerca de 95%, em peso, do anel intravaginal comprimido, flexível. Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um polimetacrilato na concentração de cerca de 25% a cerca de 95%, em peso, ou, alternativamente, cerca de 50% a cerca de 90%, em peso, do anel intravaginal comprimido, flexível. Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um polimetacrilato na concentração de cerca de 60% a cerca de 85%, em peso, ou, alternativamente, cerca de 75%, em peso, do anel intravaginal comprimido, flexível.

Um "plastificante" é uma substância que pode ser adicionada a um polímero ou mistura destes produtos para aumentar sua maciez e/ou maleabilidade. Plastificantes adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, dibutila sebacato, citrato de trietilo, óleo de rícino, triacetina, propilenoglicol, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, LUBRITAB®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NJ ), Álcool cetílico, álcool cetilestearílico, ácidos graxos, glicerol e triglicérides, polioxietileno glicóis, butil Iactato de etila, glicolato de etila, lactato, Iactato de sorbitol, 1,2-butilenoglicol, copolímeros em blocos e misturas dos mesmos.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um plastificante em uma concentração decerca de 1% a cerca de 50%, em peso, do anel intravaginal comprimido, flexível. Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um plastificante em uma concentração de cerca de 5% a cerca de 40%, em peso, ou, alternativamente, cerca de 10% a cerca de 30%, em peso, do anel intravaginal comprimido, flexível. Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção compreende um plastificante em uma concentração de cerca de 15% a cerca de 20%, em peso, do anel intravaginal comprimido, flexível.

Em algumas realizações da presente invenção, o polimetacrilato, a mistura de polimetacrilatos ou uma mistura de polimetacrilato e plastificante podem ser selecionados com base na temperatura de transição vítrea do polimetacrilato, mistura de polimetacrilatos ou mistura de polimetacrilato e plastificante. A "temperatura de transição vítrea" ou "Tg" refere-se a temperatura na qual um polímero, por exemplo, um polimetacrilato, é transformado a partir de um estado semelhante ao estado de vidro rígido para um estado semelhante ao estado de borracha macia. Polimetacrilatos com uma vasta gama de temperaturas Tg podem ser utilizados na presente invenção. Em algumas realizações, a Tg pode ser um parâmetro útil para a seleção de um polimetacrilato, ou mistura destes, para uso na presente invenção. Por exemplo, a Tg da mistura homogênea pode ser controlada para influenciar os parâmetros de transformações como a temperatura de endurecimento para o anel comprimido vaginal, flexível, bem como as propriedades de flexibilidade, do próprio anel comprimido vaginal, flexível, como, por exemplo, a flexibilidade e a maciez.

Em algumas realizações, um polimetacrilato adequado para usocom a presente invenção tem uma Tg de cerca de 10°C a 50°C. Em algumas realizações, um polimetacrilato adequado para uso com a presente invenção tem uma Tg de cerca de 10°C a cerca de 45°C. Em algumas realizações, umpolimetacrilato adequado para uso com a presente invenção tem uma Tg de cerca de 10°C a cerca de 40°C. Em algumas realizações, um polimetacrilato adequado para uso com a presente invenção tem uma Tg de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Em algumas realizações, um polimetacrilato adequado para uso com a presente invenção tem uma Tg de cerca de 20°C a cerca de 40°C.

Em algumas realizações, a Tg de um polimetacrilato, ou mistura destes produtos, pode ser utilizada para determinar a quantidade, em peso, de um plastificante que poderia ser acrescentado a mistura substancialmente homogênea da presente invenção. Por exemplo, enquanto a Tg de um polimetacrilato para uso com a presente invenção aumenta, a quantidade, em peso, de um plastificante para ser adicionado à mistura vai aumentar, mantendo assim uma temperatura de transição vítrea da mistura homogênea dentro do intervalo desejado. Em algumas realizações, uma quantidade de plastificante está presente na mistura substancialmente homogênea compreendendo um polimetacrilato e um plastificante, de modo que a mistura tem uma temperatura transição vítrea não superior a cerca de 80°C. Em algumas realizações, uma quantidade de plastificante está presente na mistura substancialmente homogênea compreendendo um polimetacrilato e um plastificante, de modo que a mistura tem uma temperatura transição vítrea não superior a cerca de 60°C. Em algumas realizações, uma quantidade de plastificante está presente na mistura substancialmente homogênea compreendendo um polimetacrilato e um plastificante, de modo que a mistura tem uma temperatura transição vítrea não superior a cerca de 40°C. Em algumas realizações, uma quantidade de plastificante está presente na mistura substancialmente homogênea compreendendo um polimetacrilato e um plastificante, de modo que a mistura tem uma temperatura transição vítrea não superior a cerca de 37°C (ou seja, próximo a "temperatura corpórea").

Em algumas realizações, a relação de polimetacrilato paraplastificante é controlada com base no peso. Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível, compreende um polimetacrilato e um plastificante presente em uma proporção de cerca de 1:1 a cerca de 9:1, em peso. Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível compreende um polimetacrilato e um plastificante presente em uma proporção de cerca de 2:1 a cerca de 7:1 em peso. Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível compreende um polimetacrilato e um plastificante presente em uma proporção de cerca de 3:1 a cerca de 6:1 em peso. Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível compreende um polimetacrilato e um plastificante presente em uma proporção de cerca de 3:1 a cerca de 5:1 em peso. Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível compreende um polimetacrilato e um plastificante presente em uma proporção de cerca de 4:1 em peso.

Um agente "espessante" refere-se a uma substância que pode ser 15 adicionada a mistura de polímeros ou melhorar uma ou mais de suas propriedades de processamento, como, por exemplo, a viscosidade. Em algumas realizações, espessantes adequados para uso com a presente invenção são substâncias fibrosas. Em algumas realizações, espessantes adequados para uso com a presente invenção são substâncias capazes de 20 absorver água. Em algumas realizações, espessantes adequados para uso com a presente invenção são materiais com uma elevada área de superfície para a relação de volume, alternativamente, um alto volume livre. Por exemplo, em algumas realizações, um espessante adequado para uso com a presente invenção pode ter uma superfície total (ou seja, uma área superficial BET) não 25 inferior a cerca de 100 m2/g. Em algumas realizações, um espessante adequado para uso com a presente invenção pode ter uma superfície total não inferior a cerca de 120 m2/g, ou alternativamente, pelo menos, cerca de 150 m/g. Em algumas realizações, um espessante para uso com a presenteinvenção pode ter um volume livre de pelo menos cerca de 70%, ou, alternativamente, um volume livre de pelo menos 80%. Em algumas realizações, um espessante pode ser um agente tixotrópico (ou seja, um agente que melhora a estabilidade após o repouso), que pode ser útil para manter a homogeneidade da mistura a partir do momento da compressão da mistura. Em algumas realizações, um espessante pode ser usado em conjunto com um plastificante para modificar as propriedades termoelástica da mistura e/ou anel comprimido. Um espessante também pode ser útil para modificar as propriedades de uma mistura viscosa. Por exemplo, uma mistura binária de um polimetacrilato e um plastificante podem ser selecionadas com base em uma Tg desejável da mistura, mas a mistura resultante pode ter propriedades impróprias para a compressão, como, por exemplo, baixa viscosidade. Assim, em algumas realizações, um espessante pode melhorar a propriedade viscosa da mistura, tornando-a apta a compressão. Alternativamente, um espessante pode melhorar uma ou mais propriedades da composição do anel comprimido flexível.

Espessantes adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, sílica fumê (por exemplo, CAB-O-SIL®, Cabot Corp, Boston, MA; ou Aerosil ®, Degussa AG, Frankfurt, Alemanha), sílica, silicato de cálcio, amido gelatinizado, celulose microcristalina, estearato de magnésio e combinações destes.

Em algumas realizações, espessantes adequados para uso com a presente invenção são tradicionalmente utilizados nas composições em tabletes comprimidos com lubrificantes (deslizantes), o que pode red uzir a fricção entre as composições e as peças da máquina de compactação. Normalmente, lubrificantes estão presentes em uma composição de tabletes comprimidos, em uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso. No entanto, na presente invenção um espessante pode estar presentes emconcentrações superiores a 2% em peso. Por exemplo, em algumas realizações, um espessante está presente na mistura quente, numa concentração inferior a cerca de 2% do peso da mistura. Em algumas realizações, um espessante está presente na mistura em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 20% em peso da mistura. Em algumas realizações, um espessante está presente na mistura em uma concentração de cerca de 5% a cerca de 20% em peso da mistura, ou alternativamente, cerca de 5% a cerca de 15% em peso da mistura, ou alternativamente, cerca de 5% a cerca de 10% em peso da mistura, ou, alternativamente, cerca de 7,5% em peso da mistura, Assim, além de reduzir o atrito entre as peças da máquina e a mistura durante a compactação (ou seja, agindo como um lubrificante), os espessantes pode ser usado para controlar um ou mais propriedades termoelástica ou termoviscosa da mistura resultando na composição do anel intravaginal comprimido, flexível. Em algumas realizações, os espessantes tornam a mistura da presente invenção particularmente bem adaptada à compressão em temperaturas adequadas para a produção em massa, por exemplo, uma temperatura de compressão próxima a temperatura ambiente.

Um "agente ativo" refere-se a uma droga, proteína, hormônio, vitaminas, suplemento nutricional ou qualquer outra substância destinada a ser utilizada no tratamento, atenuação, cura ou prevenção de uma doença ou qualquer outra condição médica. Em algumas realizações, um agente ativo pode ser administrado a um paciente para tratar uma doença ou um sintoma desta em um paciente. Por exemplo, em algumas realizações, o agente ativo é um componente de um composto medicamentoso administrado para tratar uma ou mais condições, ou sintomas, em um paciente.

O anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção pode ser usado para produzir diversos tipos distintos de agentes ativos. Agentes ativos para uso com a presente invenção compreendem agentesativos que possuem um efeito localizado, bem como agentes ativos que possuem um efeito sistêmico que atuam em um ponto remoto a partir do trato urogenital ou vaginal. Agentes ativos adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, prostaglandinas, agente para 5 tratar a incontinência urinária, analgésico, antiinflamatório, agente hormonal, antimicrobiano, anestésico, agente antiosteoporose, hormônio peptídeo, enzimas e combinações destes. Um agente hormonal pode incluir, por exemplo, estrogênio ou progestina.

Um "estrogênio" refere-se a qualquer composto natural ou 10 sintético que estimula o desenvolvimento das características sexuais femininas secundárias e promove o crescimento e manutenção do sistema reprodutor feminino, ou quaisquer outros compostos que mimetize o efeito fisiológico de estrogênios naturais. Estrogênios adequados para uso com a presente invenção também inclui compostos que podem ser convertidos em compostos 15 estrogênicos ativos no ambiente uterino. Por exemplo, em algumas realizações, um estrogênio conjugado pode ser administrado por um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção. Conforme utilizado no presente, o termo "conjugado" refere-se a éster sulfato, éster glucoronida, éster glucoronida-sulfato misturado, de um estrogênio. Estrogênios adequados para o uso com a presente invenção também incluir formas de sais farmaceuticamente adequados de estrogênios. Em algumas realizações, o sal pode ser sal sódio, potássio ou 2-amino-2-(hidroximetil)-l, 3-propanodiol (Tris). Em algumas realizações, um estrogênio adequado para uso com a presente invenção pode ser útil para o regime de Terapia de Reposição Hormonal (HTR). Em algumas realizações, um estrogênio adequado para uso com a presente invenção pode ser útil para o tratamento da osteoporose em um paciente que precisa desse tratamento.

A "progestina" refere-se a um progestágeno, uma substânciaprogestacional, ou qualquer substância esteróide farmaceuticamente aceitável no estado da técnica que geralmente possui atividade progestacional incluindo esteróides sintéticos que possuem atividade progestacional. Progestinas adequadas para uso com a presente invenção pode ser de origem natural ou sintética. Progestinas geralmente possuem um núcleo ciclo pentano fenantreno. Em algumas realizações, progestinas para uso com a presente invenção pode ser útil para o regime de Terapia de Reposição Hormonal (HTR).

A "prostaglandina" é um composto biologicamente ativo, derivado de um ácido graxo poliinsaturado, com vinte átomos de carbono de comprimento. As prostaglandinas são classificadas com base na estrutura específica do anel pentano do núcleo da estrutura química da prostaglandina (por exemplo, prostaglandinas A, prostaglandina B, prostaglandina D, prostaglandina E, prostaglandina F e prostaglandina I). Os efeitos biológicos distintos das classes de prostaglandinas são em parte devido à sua atividade de mediação pelos receptores prostanóides, que são expressos em tecidos específicos de uma forma e reconhecem especificamente as diferentes classes de prostaglandinas. Em algumas realizações da presente invenção, o agente ativo é um substituinte da prostaglandina, uma prostaglandina sintetizada ou um análogo da prostaglandina. Em algumas realizações, o agente ativo é uma prostaglandinas, como, por exemplo, uma prostaglandina da classe A, E ou F, que tem se mostrado útil na produção de contrações uterinas. Em algumas realizações, o agente ativo para uso com a presente invenção compreende uma mistura das várias prostaglandinas, sozinhas ou com adição de agentes hormonais, oxitocina, polipeptídeos e similares.

A "agente para incontinência urinária" é um composto que podeser administrado para tratar a incontinência urinária, incontinência de esforço, incontinência de urgência, incontinência por regorgitação, incontinência mista, incontinência reflexa, bexiga descompensada, instabilidade do músculodetrusor, hiperreflexia do músculo detrusor, bexiga super-ativa, incontinência contínua, uretra disfuncional, hipermobilidade uretral ou sintomas destes. Os sintomas associados com a incontinência urinária incluem, mas não estão limitados a, infecção do trato urinário, infecções recorrentes do trato urinário, 5 vaginite atrófica, hematúria, prolapso pélvico, irritações durante o ato de urinar, e combinações destes.

Um "analgésico" é um composto utilizado para tratar a dor em um paciente que precisam desse tratamento. Um analgésico administrado utilizando um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção pode ser usado para aliviar a dor local e/ou sistêmica em um paciente que necessite desse tratamento.

Um "agente antiinflamatório" refere-se a um composto utilizado para tratar a inflamação. Agentes antiinflamatórios para o uso da presente invenção incluem, mas não são limitados a acetaminofen, aproxen, aspirina, diclofenaco, etorolac, ibuprofen, indometacina, cetoprofen, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxin, nimesulide, piroxicam, sulindac e combinações destes.

Um "agente hormonal" refere-se a um composto com uma estrutura núcleo ciclo pentanofenantreno, que pode afetar o metabolismo e/ou excreção eletrolítica. Agentes hormonais para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, prednisolona, cortisona, cortisol, triamcinolona e combinações destes.

Um "agente antimicrobiano" refere-se compostos que possuem um antibiótico, antifúngico, antiprotozoário e/ou atividade antiviral. Agentes antimicrobianos para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aciclovir, amantadina, amoxicilina, anfotericina B, ampicilina, atovaquona, azitromicina, cefazolina, cefepime, cefotaxima, cefotetan, cefpodoxime, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina, cloramfenicol clorotetraciclina, clotrimazol, ciprofloxacina, claritromicina,cliridamicina, dapsona, dicloxacilina, doxiciclina, eritromicina lactobionate, fluconazol, foscarnet, ganciclovir, gatifloxacina, imipenem, isoniazida, itraconazol e cetoconazol, metronidazol, nafcilina, nitrofurantoína, nistatina, J oxitetraciclina, penicilina, pentamidina, piperacilina, quinupristina-dalfopristina, rifampicina, sulfonamidas, tetraciclina, ticarcilina/ácido clavulânico, trimetoprim sulfametoxazol, valaciclovir, vancomicina e combinações destes.

Um "anestésico" é um composto que bloqueia a passagem dos impulsos da dor no percurso do nervo para o cérebro e induz a uma perda da sensibilidade em uma ou mais área do corpo, sem a perda das funções vitais. Anestésicos para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, articaína, benoxinato, bupivacaína, dibucaína, lidocaína, mepivicaína, naepaína, piperocaína, procaína, prilocaína, tetracaína e combinações destas.

Um "agente antiosteoporose" é um composto que possa tratar a osteoporose ou, alternativamente, promover a densificação do osso em um paciente que necessita desse tratamento. Agentes antiosteoporose para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, calcitonina, raloxifeno, teriparatida e combinações destes.

Um "hormônio peptídeo" é um composto tendo um peptídeo ou uma seqüência de polipeptídeo, que exibe funcionalidade endócrina.

Uma "enzima" é um composto com uma estrutura polipeptídica que funciona como um catalisador biológico.

Em algumas realizações, o anel intravaginal comprimido, flexível compreende ainda um excipiente. Conforme utilizado no presente, um "excipiente" se refere a uma substância que é utilizada na formulação das composições farmacêuticas, e, sozinho, tem pouco ou nenhum valor terapêutico. Um técnico hábil no assunto vai reconhecer que uma ampla variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados napresente invenção, incluindo aqueles citados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4a Ed. (2003) e Remington: The Science and Practice of Pharmaey, Lippincott Williams & Wilkins, 21a Ed. (2005), que estão incorporados ao presente pela referência em sua totalidade. Conforme utilizado no presente, o termo "farmaceuticamente aceitável" se refere aqueles compostos, materiais e/ou composições que são, no âmbito de uma boa decisão médica, adequados para contato com os tecidos de humanos e animais, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outras possíveis complicações consentâneo com uma razoável relação risco/benefício. Particularmente, excipientes para uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, um diluente, um aglutinante, um lubrificante, um antioxidante e combinações destes.

Um "solvente" refere-se a uma substância inerte que pode ser adicionado à mistura substancialmente homogênea antes da compressão para aumentar a sua massa e tornar a mistura mais adequada para a compressão em um anel intravaginal comprimido, flexível. Diluentes para uso com a presente invenção incluem qualquer substância inerte adequada para a compressão com um polímero polimetacrilato ou misturas deste. Diluentes adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, caulim e suas combinações.

Um "aglutinante" refere-se a um agente que pode melhorar as qualidades coesivas de uma mistura, como, por exemplo, durante a compressão. Aglutinantes adequados para a utilização na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, polietileno glicol, polivinilpirrolidona (por exemplo, povidona) e combinações destas.

Um "lubrificante" refere-se a um agente que pode prevenir aaderência de uma mistura na superfície como, por exemplo, equipamentos para misturar, moldes e perfuradores. Um lubrificante também pode reduzir o atrito entre partículas dentro de uma mistura em pó, bem como facilitar a remoção (ou seja, ejeção), de uma mistura comprimida flexível, da cavidade de 5 um molde após a compressão. Lubrificantes adequados para a utilização, na presente invenção incluem, mas não está limitado a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, leucina, gliceril behenato, Iauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio e combinações destes.

Um "antioxidante" refere-se a um agente que pode impedir aoxidação de um agente ativo, um polímero ou outros componentes presente no anel intravaginal ou mistura da presente invenção. Antioxidantes adequados para a utilização na presente invenção incluem, mas não está limitado a, ácido adípico, ácido alfa lipóico, palmitato de ascorbil, biotina, boro, butilato de hidroxitolueno (por exemplo, 2,6-d/'-terf-butil-paro-cresol), butilato de hidroxianisole (por exemplo, ferf-butil-4-hidroxianisole), carotenóides, citrato de cálcio, metabisulfeto de sódio, tocoferóis e combinações destes.

Um anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção (100) é exibido na FIG. 1A e FIG. 1B. O anel intravaginal comprimido, flexível 20 (100) tem a forma de anel e tem uma abertura interior (102). O anel intravaginal (100) tem um diâmetro externo (O.D.) (104) e um diâmetro interno (I.D.) (105). Em algumas realizações, o diâmetro externo (104) pode ser de aproximadamente 2,1 polegadas e o diâmetro interno (105) pode ter aproximadamente 1,45 polegadas. No entanto, o anel intravaginal (100) pode variar de tamanho, com um diâmetro externo (104) de aproximadamente 0,75 polegadas a cerca de 2,5 polegadas, e ter um diâmetro interno de aproximadamente 0,5 polegadas a cerca de 2,25 polegadas.

Como exibido na FIG. 1B o anel intravaginal (100) tem umasuperfície superior (106), uma superfície inferior (108) e uma superfície exterior (113). Em algumas realizações, a superfície superior (106) e inferior (108), respectivamente, tem bordas chanfradas (110) e (112), respectivamente, e um -recipiente (114) com superfície (115) em ambos os lados do recipiente. O raio de curvatura para o recipiente pode ser de cerca de 0,0213 polegadas e a profundidade pode ser de cerca de 0,06 polegadas. O comprimento da região pode ser de aproximadamente 0,015 polegadas. No entanto, as superfícies superior e inferior (106) e (108), respectivamente, podem ser arredondadas, plana, elíptica, ou de qualquer outra forma que seja desejável para um técnico no assunto.

Métodos de Produção

A presente invenção é também direcionada a um processo para preparar um anel intravaginal comprimido, flexível, compreendendo:

em misturar o polimetacrilato com uma temperatura transição vítrea, o plastificante, espessante e um agente ativo, a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do polimetacrilato para formar uma mistura substancialmente homogenia, e

comprimir a mistura substancialmente homogênea a uma temperatura inferior a temperatura de transição vítrea da mistura para formar o anel intravaginal comprimido, flexível.

As misturas substancialmente homogêneas para uso com a presente invenção podem ser preparadas usando uma ampla variedade de métodos para misturar os ingredientes, incluindo qualquer método reconhecido pelos técnicos hábeis nos métodos de misturar os ingredientes, que resulta em uma mistura substancialmente homogênea adequada para a compressão. Esses métodos incluem, mas não se limitam aos seguintes:Mistura de pó seco: os ingredientes secos, exceto o lubrificante, se este está presente, são misturados e combinados usando um misturador de baixa taxa de cisalhamento, ou outro dispositivo de mistura, por um período de tempo suficiente para resultar em uma mistura seca substancialmente homogênea. Em algumas realizações, um lubrificante é adicionado após um período inicial de mistura, que pode ser misturada mais uma vez, pelo menos até que uma segunda mistura seca substancialmente homogênea seja formada, que pode ser comprimida para formar o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção utilizando, por exemplo, uma pressão de compressão.

Alternativamente, os ingredientes secos, exceto os lubrificantes, são seqüencialmente combinados e misturados por um período de tempo suficiente após a adição seqüencial de cada ingrediente na mistura, para alcançar uma mistura substancialmente homogênea dos ingredientes. A mistura seqüencial de ingredientes pode ser seguida pela compressão da mistura substancialmente homogenia para formar o anel intravaginal comprimido flexível, utilizando, por exemplo, um CARVER® Laboratory Press (Fred S. Carver, Inc., Nova Iorque, NY). Em algumas realizações, a mistura seqüencial compreende uma diluição geométrica.

Em algumas realizações, o processo para misturar osingredientes e formar uma mistura substancialmente homogênea compreende um número intermediário de etapas para o método de mistura de pó seco e métodos de diluição geométrica. Por exemplo, em algumas realizações, o agente ativo é combinado e misturado com um ingrediente seco, exceto o lubrificante, por um período de tempo suficiente para formar uma mistura substancialmente homogênea do agente ativo e um primeiro ingrediente. Em algumas realizações, esta etapa é seguida pela adição dos ingredientes restantes de uma só vez ou de maneira seqüencial. Assim, o agente ativo épré-misturado com outros ingredientes inativos antes da adição dos ingredientes restantes. A mistura substancialmente homogênea, compreendendo todos os ingredientes é então é comprimida em um anel sólidos intravaginal, utilizando, por exemplo, uma prensa de compressão.

Granulação úmida: um agente ativo, um agente de volume eoutros ingredientes são suspensos ou dissolvidos em meio líquido, e é utilizado um aparelho misturador de alta taxa de cisalhamento até que uma pasta substancialmente homogênea seja formada. A pasta substancialmente homogênea pode ser em seguida seca, moída e dimensionada para formar uma granulação substancialmente homogênea seca ou em pó, que pode ser compactada para formar o anel intravaginal comprimido, flexível da presente invenção utilizando métodos e equipamentos conhecidos para os técnicos conhecedores do estado da técnica de compressão de pó seco.

Em algumas realizações, um agente ativo e um plastificante são misturados por um período de tempo adequado para formar uma primeira mistura substancialmente homogênea. Em algumas realizações, a primeiro mistura substancialmente homogênea compreende a dissolução de um agente ativo no plastificante. Um espessante pode então ser adicionado com uma homogeneização continua. Depois que a quantidade total de espessante é adicionada à mistura, o conteúdo é em seguida misturados por um período de tempo suficiente para produzir uma segunda mistura substancialmente homogênea. Um polimetacrilato pode então adicionado à segunda mistura, seguida por uma homogeneização de tempo suficiente para produzir uma terceira mistura substancialmente homogênea. Um lubrificante, como o magnésio, pode então ser adicionado, seguida por uma homogeneização de tempo suficiente para formar uma mistura final substancialmente homogênea. A mistura final substancialmente homogênea pode ser compactada, em seguida, para formar um anel intravaginal comprimido, flexível, da presente invenção.Em algumas realizações, a mistura das misturas é realizada a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do polimetacrilato. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, o controle da temperatura durante a mistura, desta maneira, permite que os componentes da mistura, diferentes do polimetacrilato (tal como o plastificante e o espessante), se tornem intimamente misturados com o polimetacrilato em um nível molecular, permitindo assim, a formação rápida de uma mistura altamente homogênea.

Em algumas realizações, o processo de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente o resfriamento da mistura substancialmente homogênea a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da mistura. Em algumas realizações, o processo de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente o resfriamento da mistura substancialmente homogênea a cerca de 25°C. Em algumas realizações, o processo de acordo com a presente invenção compreende o resfriamento da mistura substancialmente homogênea a cerca de 20°C ou, alternativamente, o resfriamento da mistura substancialmente homogênea a cerca de 15°C, ou a cerca de 10°C, ou a cerca de 5°C, ou a cerca de 0°C, ou a cerca de -5°C, ou a cerca de -10°C, ou a cerca de -15°C, ou a cerca de -20°C.

O resfriamento pode ser alcançado a partir do uso de qualquer variedade de meios apropriados para uso em um ambiente de produção, por exemplo, resfriamento por flash, refrigeração, resfriamento por transferência de calor, resfriamento por imersão, e suas combinações. Em algumas realizações, o resfriamento é realizado em modo de "batelada" (ou seja, unidades múltiplas são simultaneamente resfriadas).

O processo de compressão é alcançado pelo uso de um aparelhode compressão que compreende um furador superior, um furador inferior, uma barra do núcleo, e um moldador, conforme exibido pelas figuras 2-5, respectivamente. As FIG. 7 e FIG. 8 mostram todas as partes do aparelho decompressão unidos, para a compressão da mistura substancialmente homogênea em um anel intravaginal comprimido, flexível. Abaixo encontra-se a descrição de diversos componentes. Todas as dimensões das diversas partes do aparelho de compressão dados abaixo são para uso no Carver® Laboratory Press. Entretanto, o aparelho de compressão não é limitado ao uso com um Carver® Laboratory Press, e a presente invenção é também particularmente bem apropriada para uso com um aparelho de compressão em batelada, tal como um Stokes® Single Station Press (Stokes-Merrill, Inc., Corporation, Bristol, PA). Uma ou mais das dimensões pode mudar, como uma função da ferramenta de produção utilizada.

O perfurador superior (216), c onforme exibido na FIG. 2, compreende uma base de furador (218), e uma extensão de furador (220) que possui uma face de furador (222). A face de furador (222) possui uma ponta interna (224) e uma ponta externa afiada (226) com um recipiente (228) localizado entre as mesmas. O recipiente (228) possui um acabamento de espelho e é formado de acordo com a forma desejada do anel intravaginal comprimido, flexível. Por exemplo, em algumas realizações, o recipiente (228) pode ser côncavo com uma profundidade de recipiente de cerca de 0,06 polegadas, e possuir uma parte em cada lado, que pode ser de cerca de 0,015 polegadas. O diâmetro interno (I.D.) (230) da face de furador (222) pode ser de cerca de 2,098 polegadas e o diâmetro externo (O.D.) (232) da face furador (222) pode ser de cerca de 1,456 polegadas. A extensão de furador (220) possui uma cavidade (234) para abrigar a barra do núcleo (462) (vide FIG. 4) durante a compressão e uma cavidade de ar (236) que se estende na cavidade (234), e que permite que o ar escape pela cavidade (234) durante a compressão.

As seguintes dimensões do furador superior (216) são para um exemplo de realização e não são limitantes. O furador superior (216) podeapresentar um comprimento geral de cerca de 4 polegadas. A base do furador (218) pode possuir um diâmetro de cerca de 3 polegadas. A extensão do furador (220) pode possuir um comprimento de cerca de 1,625 polegadas, e onde este encontra a base do furador (218), um diâmetro de cerca de 2,05 polegadas. Em algumas realizações, a junção da extensão do furador (220 e a base do furador (218) possui um comprimento máximo de curvatura de 0,063 polegadas. As pontas da base do furador (218) podem apresentar uma fenda de 0,015 polegadas χ 45°. A face do furador (222) pode possuir um comprimento de cerca de 0,25 polegadas. A cavidade (234) pode se estender para a extensão do furador (220) por cerca de 1,125 polegadas até cobri-lo. O diâmetro da cavidade (234) pode também ser expandido a partir de 1,456 polegadas na face do furador (222) a cerca de 1,50 polegadas no ponto onde a cavidade (234) é coberta. Um centro da c avidade d e ar ( 236) pode est ar localizado a cerca de 1 polegada da face do furador, e pode apresentar um 15 diâmetro de cerca de 0,25 polegadas.

O furador inferior (338), conforme exibido na FIG. 3, compreende uma face do furador (340) e uma base do furador (351). A face do furador (340) possui uma ponta interna (342) e uma ponta aguda externa (344) com um recipiente (346) localizado entre as mesmas. O recipiente (346) possui um acabamento espelhado e é moldado de acordo com a forma desejada para o anel intravaginal comprimido, flexível. Por exemplo, em algumas realizações, o recipiente (346) pode ser côncavo com um recipiente de profundidade de cerca de 0,06 polegadas, e possuir regiões em cada lado, que pode ser de cerca de 0,015 polegadas. O diâmetro interno (I.D.) (348) da face do furador (340) pode 25 ser de cerca de 2,098 polegadas e o diâmetro externo (O.D.) (350) da face do furador (340) pode ser de cerca de 1,456 polegadas.

A base do furador (351) possui um ombro (shoulder) (352) no qual um molde (576) (vide FIG. 5) repousa durante a compressão, e uma cavidadecilíndrica (354). A cavidade cilíndrica (354) compreende uma estrutura base (356), e uma estrutura da barra (358), e roscas (threads) (360). A cavidade cilíndrica (354) é projetada para permitir a inserção de uma barra do núcleo (462) (vide FIG. 4), que pode ser ajustado para um nível desejado, por meio da rotação de uma barra do núcleo (462) em uma cavidade cilíndrica (354).

As seguintes dimensões do furador inferior (338) são meramente exemplos de uma realização e não destinam-se a ser limitante. O furador inferior (338) pode apresentar um comprimento geral de cerca de 2,937 polegadas. A junção da face do furador (340) e da base do furador (351), possui um comprimento máximo de curvatura de cerca de 0,031 polegadas. As pontas da base do furador (351) podem apresentar uma fenda de 0,015 polegadas χ 45°. O diâmetro da base do furador (351) pode ser de cerca de 3,0 polegadas. O diâmetro da estrutura da base (356) pode ser de cerca de 2,75 polegadas. A estrutura de barra (358) pode apresentar um comprimento de cerca de 1 polegada e possuir um perfurador e uma tarraxa para rosca de 1,75 a 5,0 /polegada de roscas UNC (Uniform Coarse). A face do furador (340) pode apresentar um comprimento de cerca de 0,25 polegadas.

A barra do núcleo (462), conforme exibido na FIG. 4, compreende uma barra (464), rosca (468) e uma base (470). A barra do núcleo (462) é comprimida na cavidade cilíndrica (354) do furador inferior (338), de forma que a barra (464) entrará na cavidade (234) do furador superior (216) durante a operação do aparelho de compressão. A base (470) possui um espaço hexagonal (474) para a rotação e ajuste da barra do núcleo (462) para o local desejado.

O diâmetro da barra (464) é medida para controlar o diâmetrointerno (105) do anel intravaginal comprimido, flexível (100). Em algumas realizações, a barra (464) possui um diâmetro (466) de cerca de 1,454 polegadas, adjacente a rosca (468), e estreita a cerca de 1,450 polegadas. Ocomprimento da barra (464) e das roscas (468) pode ser de cerca de 2,3 polegadas com um comprimento final de cerca de 2,5 polegadas. As extremidades da barra (464) pode apresentar uma fenda de 0,031 polegadas χ 45°. As roscas podem apresentar um comprimento de 0,95 polegadas e pode ser 1,75 a 5,0 linhas/polegadas de roscas UNC (Uniform Coarse). A base (470) pode apresentar um comprimento de cerca de 1,75 polegadas e um diâmetro (472) de cerca de 2,625 polegadas.

A barra (576), conforme ilustrado na FIG. 5, compreende uma cavidade (578), uma base (582), e uma extensão saliente (586). A cavidade (578) do moldador (576), apresenta um tamanho de forma que a face de furador (340) do furador inferior (338), e a face de furador (222) do furador superior (216), se encaixam na cavidade (578). A cavidade apresenta um diâmetro interno (I.D.) (580), que apresenta um tamanho para controlar o diâmetro externo (104) do anel intravaginal comprimido, flexível 100). Em um exemplo de realização, o diâmetro geral (D) (584) do moldador (576), pode ser de cerca de 3,5 polegadas, o diâmetro interno (I.D.) (580) da extensão saliente (586) (diâmetro da cavidade (578) pode ser de cerca de 2,1 polegadas, e o diâmetro externo (O.D.) (588) da extensão saliente (586) pode ser de cerca de 3,24 polegadas. O moldador (576) pode apresentar um comprimento geral de cerca de 1,5 polegadas, e o comprimento da extensão saliente (586) pode ser cerca de 0,125 polegadas.

O processo de compressão do anel intravaginal é ilustrado, em geral, nas figuras Fl GS. 6, 7 e 8. Ab arra do núcleo (462) é inserida na cavidade cilíndrica (354) do furador inferior (338), e ajustada para a posição desejada. A barra 464) se estende além da face do furador (340) do furador inferior (338). O furador inferior (338) é posicionado no moldador (576) de forma que a base (582) do moldador (576) se situa no ombro (352) do furador inferior (338), e a face do furador (340) do furador inferior (338) está nacavidade (578) do moldador (576).

A FIG. 7 ilustra o aparelho de compressão (896) reunido antes da compressão. O aparelho de compressão (896) pode ser utilizado, por exemplo, com um Carver® Laboratory Press ou qualquer prensa semi-automática comercial conhecida pelo técnico no assunto. Os vários componentes do aparelho de compressão (896) são feitos de aço, por exemplo, aço S7, aço 308, ou aço 440.

Uma vez que a barra do núcleo (462) e o furador inferior (338) são posicionados, a mistura substancialmente homogênea (898) é descarregada no 10 moldador (576) na face de furador (340) do furador inferior (340). A descarga pode ser realizada por meio do uso de um método conhecido no estado da técnica, tal como manualmente ou utilizando uma calha de alimentação.

A seguir, a mistura (898) é comprimida entre as faces de furador (222) e (340) dos furadores superior e inferior (216) e (338), respectivamente, 15 conforme exibido na FIG. 8. Durante a compressão, o barra do núcleo (462) entra na cavidade (234) do furador superior (216). O tamanho e forma do anel intravaginal comprimido, flexível, é determinado pelo diâmetro interno 580) da cavidade (578) do moldador (576), o diâmetro (466) da barra (464), e o contorno das faces do furador superior e inferior (222) e (340), respectivamente. Uma vez completada a compressão, os furadores superior e inferior (216) e (338), respectivamente, são separados. Desta forma, o anel intravaginal comprimido, flexível, é ejetado do furador inferior (338).

Em uma realização, a ejeção do anel (100) é realizado com o uso de um ejetor do moldador (690), conforme exibido pela FIG. 6. O ejetor do 25 moldador (690) possui uma cavidade (691). O ejetor do moldador (690) pode apresentar um comprimento de cerca de 1,25 polegadas, um diâmetro interno (I.D.) (692) de cerca de 3,25 polegadas, e um diâmetro externo (O.D.) (694) de cerca de 3,5 polegadas. O ejetor do moldador (690) é posicionado no topo domoldador (576). O furador inferior (338) empurra o anel intravaginal comprimido, flexível, (100) para fora do moldador (576), e na cavidade (691) do ejetor do moldador (690). O ejetor do moldador (690) segura o anel intravaginal comprimido, flexível, (100), por fricção até a sua remoção por qualquer meio convencional.

Alternativamente, a ejeção do anel pode ser realizada se movendo o furador inferior em relação ao moldador e a barra do núcleo, de forma que a face de furador do furador inferior é trazida com a superfície superior do moldador, empurrando, desta forma, o anel para fora do moldador. O anel intravaginal comprimido, flexível, pode então ser levado para fora do moldador, por exemplo, com uma calha de alimentação.

Em algumas realizações do processo de acordo com a presente invenção, a compressão é realizada a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da mistura substancialmente homogênea. Em algumas realizações, a compressão é realizada a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 40°C. Em algumas realizações, a compressão é realizada a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 30°C. Em algumas realizações, a compressão é realizada a uma temperatura a cerca de 5°C a cerca de 25°C ou, alternativamente, a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 15°C. Isto pode fazer o processo da presente invenção particularmente bem apropriado para uso em ambiente de produção em batelada.

Sem se limitar a qualquer teoria particular, o processo de acordo com a presente invenção pode ser otimizado com base nas propriedades plásticas e elásticas da mistura. As propriedades plásticas e elásticas da mistura são substancialmente inversamente relacionadas umas as outras. Desta forma, conforme a plasticidade de uma mistura aumenta, sua elasticidade reduz. Durante a compressão, a plasticidade da mistura substancialmente homogênea permite que a mistura desenvolva sua forma pormeio da compressão da mistura. Em geral, a plasticidade da mistura aumenta de acordo com o aumento da temperatura da mistura, e, em particular, a plasticidade pode aumentar rapidamente acima da Tg da mistura. Assim, um técnico no assunto de compressão seria capaz de prever que um processo de compressão mais eficaz pode ocorrer a uma temperatura acima da Tg da mistura plástica. Entretanto, o processo de acordo com a presente invenção comprime uma mistura a uma temperatura abaixo da Tg da mistura. Enquanto o controle da temperatura desta forma pode tornar a compressão mais difícil (ou seja, pode necessitar de uma pressão maior para compressão), a presente invenção constatou que o processo geral se tornou mais eficiente. Este aumento na eficiência resulta amplamente da facilidade com a qual a mistura pode ser fluida no furador e no moldador, e o anel intravaginal comprimido, flexível, pode ser removido do furador e moldador. Por exemplo, o tempo necessário para fluir a mistura no furador e moldador antes da compressão pode ser altamente reduzido mantendo a mistura a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea. Adicionalmente, a compressão a uma temperatura abaixo da Tg da mistura permite que o anel comprimido flexível resultante seja facilmente ejetado do furador e moldador após a compressão. Ainda, mantendo a temperatura abaixo da Tg da mistura, evita problemas tais como deformação plástica do anel durante sua remoção do furador e moldador. Assim, o processo de acordo com a presente invenção apresenta um balanço das propriedades plásticas da mistura, que resulta em condensação excelente durante a compressão, e as propriedades elásticas do anel, que permite que o mesmo seja facilmente removido do furador e moldador após a compressão. Ainda, as propriedades elásticas do anel comprimido flexível permite que o mesmo seja flexionado sem perder sua forma, e os anéis intravaginais comprimidos, flexíveis, da presente invenção são maleáveis (ou seja, flexíveis) a temperatura ambiente (ou seja, cerca de 23°C), e a temperatura corporal (ouseja, cerca de 37°C).

Os componentes do anel intravaginal comprimido, flexível, são também selecionados de forma a permitir que o anel seja fabricado utilizando um processo de compressão econômico, rápido e eficiente. Por exemplo, em algumas realizações, o polimetacrilato para uso com a presente invenção pode ser semi-viscoso a temperatura ambiente, e a compressão da mistura contendo polimetacrilato a uma temperatura abaixo da Tg da mistura poderia requerer a elaboração de medidas, tais como colocando a ferramenta de compressão em uma sala ou caixa refrigerada, revestind o o aparelho de compressão com linhas colantes, ou outras medidas custosas indesejáveis para uso no ambiente de produção. Nestes casos, uma quantidade apropriada de um espessante pode ser adicionada a mistura para modificar suas propriedades termo-elásticas, ou a mistura pode ser resfriada para abaixo da sua Tb, antes da compressão, de forma que a mistura possa ser comprimida a cerca da 15 temperatura ambiente. Desta forma, a mistura e o processo de acordo com a presente invenção são particularmente bem apropriados para a produção de baixo custo de anéis comprimidos flexíveis, sob condições de moderadas.

Embora possam existir outras vantagens em se comprimir a uma temperatura acima da Tg da mistura, tal como, por exemplo, compressão e cura simultâneas, tais processos acima da Tg da mistura necessitam, tipicamente, de diversos minutos a mais de uma hora para gerar uma forma reprodutível, e pode fazer com que a ejeção do anel seja mais difícil. Desta forma, comparando com o processo de compressão anterior, o processo de acordo com a presente invenção fornece um método para a formação de um anel 25 comprimido, flexível, de uma forma eficiente e reprodutível, que é altamente eficaz para a produção. Vantagens no tempo de processamento que poderia ter sido alcançada pela compressão e cura simultâneas podem também ser compensadas por meio da realização da cura no modo de "batelada". Destaforma, o processo de acordo com a presente invenção representa um aprimoramento em vista dos outros métodos de produção para a preparação de anéis intravaginais, que podem produzir os anéis a uma taxa de cerca de 10 a cerca de 60 por hora. Por exemplo, no processo de acordo com a presente invenção, o tempo de compressão pode ser de cerca de 0,5 segundos a cerca de 10 segundos, ou, alternativamente, cerca de 1 a cerca de 5 segundos. Em algumas realizações, os anéis intravaginais comprimidos, flexíveis, de acordo com a presente invenção, podem ser produzidos a uma taxa de cerca de 600 por hora. Em algumas realizações, os anéis intravaginais comprimidos, flexíveis, de acordo com a presente invenção, podem ser produzidos a uma taxa de cerca de 800 por hora. Em algumas realizações, os anéis intravaginais comprimidos, flexíveis de acordo com a presente invenção, podem ser produzidos a uma taxa de cerca de 1000 por hora.

Em algumas realizações, o processo de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente, seguindo diretamente a compressão, a cura do anel intravaginal comprimido flexível. Da forma utilizada no presente, "cura" refere-se a um processo útil para solidificar, endurecer ou reticular uma composição comprimida flexível, substancialmente homogênea da presente invenção. A cura pode compreender o aquecimento, a secagem, cristalização, reticulação, foto-cura (tal como exposição a luz infravermelha, ou visível, ultravioleta de banda monocromática ou ampla), ou combinações destes. Em algumas realizações, a cura compreende o aquecimento do anel intravaginal comprimido, flexível, a uma temperatura acima da Tg da mistura. Em algumas realizações, a cura compreende o aquecimento a uma temperatura acima da Tg do anel intravaginal comprimido, flexível, (ou seja, a mistura comprimida compreendendo um poli(metacrilato), um plastificante, um espessante e um agente ativo). Em algumas realizações, a cura compreende o aquecimento a uma temperatura a cerca de 20°C a cerca de 110°C. Em algumas realizações,a cura compreende o aquecimento a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 100°C, cerca de 20°C a cerca de 90°C, cerca de 25°C a cerca de 100°C, cerca de 25°C a cerca de 90°C, cerca de 25°C a cerca de 80°C, ou cerca de 30°C a cerca de 80°C.

A duração da cura pode variar. Em algumas realizações, a cura épara cerca de 15 minutos a cera de 48 horas. Em algumas realizações, a cura é para cerca de 30 minutos a cerca de 36 horas, ou alternativamente, cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Em algumas realizações, a cura é para cerca de 2 horas a cerca de 12 horas.

As condições utilizadas para a cura podem ser controladas evariadas. Em algumas realizações, a cura é conduzida a uma pressão ambiente, sob uma atmosfera de ar. Em algumas realizações, a cura é conduzida sob uma atmosfera controlada (tal como sob uma atmosfera que compreende menos de cerca de 20%, por volume, de oxigênio ou outro oxidante). Em algumas realizações, a cura é realizada sob uma atmosfera inerte (ou seja, sob uma atmosfera que compreende um ou mais gases não-reativos, tal como, por exemplo, nitrogênio, argônio, neônio, criptônio, xenônio e mistura destes). Em algumas realizações, a cura é conduzida a uma pressão reduzida (ou seja, sob vácuo). Em algumas realizações, a cura é conduzida sob condições de redução (ou seja, sob uma atmosfera que compreende um gás redutor, tal como, por exemplo, monóxido de carbono, hidrogênio, metano, ou suas misturas). Em algumas realizações, a cura é realizada sob condições de oxidação (ou seja, sob uma atmosfera que compreende um gás oxidante, tal como, por exemplo, oxigênio, óxido nitroso, fluoreto, ou suas misturas).

Métodos de Tratamento

A presente invenção é também direcionada a um método de para fornecer um agente ativo a um paciente, sendo que o método compreende a administração vaginal de um anel intravaginal comprimido, flexível, ao paciente,em que o anel intravaginal comprimido flexível compreende uma mistura comprimida flexível substancialmente homogênea que contem um polimetacrilato, um espessante, um plastificante e um agente ativo. Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a tratamentos terapêuticos e medidas 5 profiláticas, preventivas ou de manutenção, em que o objeto é prevenir ou reduzir uma condição fisiológica, disfunção ou doença indesejada (reduzir), ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para os propósitos da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas sem se limitar, o alívio dos sintomas ou sinais; redução da extensão da 10 condição, disfunção ou doença; estabilização (ou seja, sem piora) do estado da condição, disfunção ou doença; retardar ou reduzir no início a progressão da condição, disfunção ou doença; melhora do estado da condição, disfunção ou doença, remissão (se parcial ou total), se detectável ou não; ou aprimoramento ou melhora da condição, disfunção ou doença. O tratamento inclui induzir uma 15 resposta clínica significativa, sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui prolongar a vida do paciente, quando comparado com a expectativa de vida se o paciente não receber o tratamento.

A presente invenção também se refere a um método de fornecimento de droga em um local específico ao trato vaginal e/ou urogenital, 20 e o tratamento de qualquer doença na qual o agente ativo pode ser absorvido no trato vaginal e/ou urogenital.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção, pode ser administrado a um paciente para tratar uma condição de menopausa. Da forma utilizada no presente, uma 25 "condição de menopausa" refere-se a uma condição associada com menopausa, ou o período de cessação natural da menstruação. Adicionalmente, o termo "condição de menopausa" pode estar relacionado a uma condição ligada a peri-menopausa, pós-menopausa, ou mulher querealizou ooforectomia, ou mulher cuja produção de hormônio sexual foi suprimida por uma composição química farmacêutica, tal como, um agonista de GnRH1 tal como leuprolida-acetato, vendido sob o nome comercial Luprone® (TAP Pharmaceutical Products, Inc., Lake Forest, IL) ou acetato de goserelina, 5 vendido sob o nome comercial Zoladex® (AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE).

Podem existir diversas condições de menopausa. Em algumas realizações, a condição de menopausa são calores excessivos. Em algumas realizações, a condição de menopausa pode ser, mas sem se limitar a, secura 10 vaginal, dor durante o ato sexual, risco aumentado de infecção, inabilidade de controlar a urina (ou seja, incontinência), freqüência aumentada de infecção urinária, atrofia vaginal, Kraurosis vulvae, calores excessivos, e/ou transpiração noturna, fatiga, alterações emocionais (ou seja, alteração de temperamento e no interesse sexual), distúrbios do sono (ou seja, insônia), pele e cabelos 15 secos, aumento no crescimento de pelos corporais e faciais, aumento no risco de doenças no coração, alterações e dores nas juntas, dores de cabeça, palpitações (ou seja, batimentos cardíacos rápidos e irregulares), coceira vaginal, osteoporose, osteopenia, e coceira generalizada.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível de acordo com a presente invenção pode ser administrado a um paciente para tratar osteoporose. Da forma utilizada no presente, "osteoporose" refere-se a uma condição caracterizada por uma redução na massa óssea e densidade óssea, fazendo com que os ossos se tornem frágeis. Em algumas realizações, condições de osteoporose incluem o aumento no risco de fratura, 25 especialmente fraturas no quadril ou espinha dorsal.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível, de acordo com a presente invenção, pode ser administrado a um paciente para tratar incontinência. Da forma utilizada no presente,"incontinência" refere-se a uma incapacidade de controlar a urina.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível, de acordo com a presente invenção, pode ser administrado a um paciente para tratar infecção vaginal. Da forma utilizada no presente, "infecção vaginal" refere-se a uma infecção viral ou bacteriana na ou próximo a vagina, cérvix ou útero. Os sintomas de infecção vaginal incluem, mas sem se limitar, coceira, queimadura, feridas, dor durante o ato sexual e/ou ato de urinar, e pode ser acompanhada por descarga vaginal.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido, flexível, de acordo com a presente invenção, pode ser administrado a um paciente para tratar dor no trato vaginal. Da forma utilizada no presente, "dor vaginal" refere-se à dor localizada no trato reprodutor feminino (ou seja, a vagina, cérvix ou útero e combinações destas). A dor pode ser devido a uma condição médica e/ou dificuldades fisiológicas. Condições médicas incluem doenças crônicas, indisposições e medicações.

Causas fisiológicas podem estar relacionadas a abuso sexual ou físico. Da forma utilizada no presente, "dor abdominal" refere-se à dor na região do estômago, intestino grosso curto, intestino grosso longo ou intestino delgado.

Em algumas realizações, um anel intravaginal comprimido flexível,de acordo com a presente invenção, pode ser administrado a um paciente para tratar inflamação. Da forma utilizada no presente, "inflamação" refere-se a resposta natural do corpo à uma injúria ou infecção, na qual o local da injúria ou infecção deve exibir diversos graus de dor, inchaço, calor, vermelhidão e/ou perda de função.

Kits Terapêuticos

A presente invenção é também direcionada a um kit terapêutico que compreende um anel intravaginal comprimido, flexível, de acordo com apresente invenção, e instruções para administração do anel intravaginal comprimido, flexível, a uma mulher que necessita do mesmo.

"Instruções" para a administração do anel intravaginal comprimido flexível pode compreender uma matéria impressa, uma mídia gravada, ou um projeto descrevendo o uso e/ou administração apropriada do anel intravaginal comprimido, flexível, para tratar ou prevenir uma condição que poderia ser ajudada pela administração intravaginal de um agente ativo.

"Matéria impressa" pode ser, por exemplo, uma de um livro, folheto, panfleto ou folha. A matéria impressa pode descrever o uso de um anel intravaginal comprimido flexível de acordo com a presente invenção para tratar uma condição ou doença. Possíveis formatos incluem, mas sem se limitar, uma lista de pontos de projeto, uma lista de questões freqüentemente formuladas (FAQ's), ou um gráfico. Adicionalmente, a informação a ser transmitida pode ser ilustrada em termos não-textuais, tal como, usando figuras, gráficos ou outros símbolos.

Uma "mídia previamente gravada" pode ser, por exemplo, um dispositivo de mídia visual, tal como uma fita de vídeo cassete, um DVD (disco de vídeo digital), uma tira de filme, cinema de 35 mm ou qualquer outro dispositivo de mídia visual. Alternativamente, um dispositivo de mídia previamente gravado pode ser um software interativo, tal como um CD-ROM (memória apenas de leitura de disco compacto) ou disquete. Alternativamente, um dispositivo de mídia previamente gravado pode ser, por exemplo, um dispositivo de mídia de áudio, tal como uma gravação, áudio cassete, ou disco compacto de áudio. De forma alternativa, a mídia previamente gravada pode estar localizada em um website de acesso público, ou em um website que é acessível a partir do uso de uma senha destruída por uma pessoa relevante para a distribuição desta informação, e em que a matéria impressa que acompanha a embalagem farmacêutica pode fornecer instruções para o acessodo website, bem como a URL (Uniform Resource Locator) para o website, que é o endereço de uma busca na internet. A informação contida no dispositivo de mídia previamente gravado pode descrever o uso dos anéis intravaginais comprimidos, flexíveis, de acordo com a presente invenção, para tratar uma condição ou doença.

Um "projeto" pode ser, por exemplo, um projeto semanal, mensal, de vários meses, anual ou de vários anos. Em algumas realizações, um projeto pode ser útil em um conjunto de diagnóstico ou clínico como um diário para monitorar as quantidades de dosagens ou manter a faixa de dosagens administradas. Alternativamente, um projeto pode ser utilizado para preparar para futures eventos em que a administração ou remoção de um anel intravaginal comprimido, flexível, pode ser difícil. De forma alternativa, um projeto pode ser um calendário útil para fornecer um meio para monitorar quando um anel intravaginal comprimido flexível foi administrado, e quando ele deve ser removido. Além disso, o projeto pode ser útil para idosos, ou outro grupo de pacientes que pode ser responsável por auto-administração e subseqüente remoção de um anel vaginal. Um técnico no assunto apreciará uma variedade de ferramentas de projetos que poderia ser apropriada para uso com a presente invenção. O kit terapêutico pode também incluir um recipiente para

armazenamento ou embalagem dos componentes do kit. Recipientes apropriados incluem, por exemplo, uma bolsa, uma caixa, um pacote de papel alumínio, uma embalagem de bolha selada, ou qualquer outro recipiente que poderia ser apropriado para uso na presente invenção. Em algumas realizações, os kits são desenhados de uma forma que eles sejam cuidados resistentes, ou a embalagem pode indicar se o cuidado ocorreu. Em algumas realizações, o recipiente é grande o suficiente para acomodar cada componente e/ou qualquer dispositivo de administração que pode acompanharo anel intravaginal comprimido flexível de acordo com a presente invenção. Em algumas realizações, pode ser desejável incluir um pequeno recipiente que pode ser oculto na carteira, pasta ou bolso do paciente.

Em algumas realizações, o kit terapêutico de acordo com a presente invenção pode conter um ou mais anéis intravaginais comprimidos flexíveis da presente invenção, em combinação com uma segunda composição farmacêutica ou dispositivo de dosagem.

Em algumas realizações, o kit terapêutico da presente invenção contem um rótulo, uma nota ou instruções impressas. As mencionadas instruções impressas podem ser em uma forma prescrita pela agencia governamental de regulação da produção, uso ou venda de produtos biológicos ou farmacêuticos, que notifica aprovação de censura pela agência para a produção, uso, ou venda de anéis intravaginais comprimidos flexíveis, para administração a mulheres, para tratar uma condição apropriada para o tratamento por dispositivos intravaginais de um agente ativo.

Em algumas realizações, a presente invenção fornece um método de administração de um anel intravaginal comprimido, flexível, da presente invenção, a um paciente que necessite do mesmo, sendo que o método compreende:

- o registro em um meio de armazenagem que pode ser lido porcomputador, da identidade do médico autorizado a prescrever um anel intravaginal comprimido flexível;

- fornecer ao paciente, informações relacionadas ao risco ligado a administração de um anel intravaginal comprimido flexível;

- obtenção do consentimento do paciente para receber o anelintravaginal comprimido flexível, levando em consideração os riscos;

- registro do paciente no meio que pode ser lido em computador, após a obtenção do consentimento; e- permitir que o paciente tenha acesso ao anel intravaginal comprimido flexível.

Em algumas realizações do método da presente invenção, o acesso ao anel intravaginal comprimido flexível é uma prescrição.

A presente invenção é ainda direcionada a um método deeducação do consumidor com relação aos anéis intravaginais comprimidos flexíveis da presente invenção, ao método que compreende a distribuição do anel intravaginal comprimido flexível ao consumidor com informações no ponto de venda.

Em algumas realizações, a informação ao consumidor éapresentada em um formato selecionado do grupo que consiste de: texto em inglês, um texto em língua estrangeira, uma imagem visual, um gráfico, um registro telefônico, um website, e acesso a um serviço personalizado representativo. Em algumas realizações, a informação ao consumidor é uma direção para uso, idade apropriada para uso, indicação, contra-indicação, dosagem apropriada, perigos, números de telefones ou endereços de websites.

Em algumas realizações, o método de educação do consumidor compreende ainda informações profissionais para uma pessoa relevante em posição de responder questões ao consumidor com relação ao anel intravaginal comprimido, flexível, de acordo com a presente invenção, ou o uso do mesmo para tratar uma condição. A pessoa relevante pode ser um médico, assistente técnico, enfermeiros, farmacêuticos, farmacocineticista, ou um representante comercial particular.

Em algumas realizações, a distribuição é para um local com farmacêuticos ou responsáveis por cuidados da saúde.

Todas as várias realizações da presente invenção ou opções aqui descritas podem ser combinadas com qualquer ou todas as variações.

Tendo descrito a invenção de forma geral, uma descriçãoadicional ao entendimento pode ser obtida com referência nos exemplos descritos a seguir. Este exemplo destina-se a ilustrar a presente invenção, sem apresentar caráter limitativo.

Exemplos

Exemplo 1

Um anel intravaginal placebo (um anel que não apresenta qualquer agente ativo) foi preparado pelo método de acordo com a presente invenção. Os ingredientes e suas quantidades são listadas na tabela 1.

Tabela 1

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O processo para a preparação de um anel intravaginalcomprimido, flexível, é descrito, no geral, nas FIG. 9 e FIG 10. Um espessante (Cab-O-Sil®) ε plastificante (sebacato de dibutila) foram misturados a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) por 5 minutos, para formar uma primeira mistura. Um polímero (poli(metacrilato n-butil) que possui uma Tg de 20°C), e então o estearato de magnésio, foram adicionados à primeira mistura, e a mistura resultante foi misturada por 5 minutos após cada adição, para formar uma mistura homogênea. A mistura homogênea foi então resfriada a 4°C. A mistura homogênea resfriada foi então colocada em um furad or inferior, ilustrada na FIG. 3, que foi colocada em um Carver® Laboratory 20 Press. Um furador superior, barra do núcleo, moldador e ejetor de moldador, conforme descritos nas FIG. 2 e FIGs. 4-6, respectivamente, foram utilizadospara comprimir a mistura homogênea, para formar um anel intravaginal comprimido flexível. Durante o processo de compressão, aproximadamente 3000 polegadas de pressão foram aplicadas à mistura, por um período de " tempo de aproximadamente 5 segundos. O anel intravaginal comprimido flexível foi então curado a 35°C por 12 horas.

Este exemplo ilustra as possíveis realizações da presente invenção. Enquanto a presente invenção pode ser particularmente ilustrada e descrita com referencia em algumas realizações da mesma, um técnico no assunto compreende que as mencionadas realizações foram apresentadas apenas como exemplos, e não como limitações da presente invenção, e diversas alterações na forma e detalhes podem ser realizadas na mesma sem alterar o escopo e espírito da presente invenção. Desta forma, o escopo da presente invenção não seve ser limitado a qualquer exemplo de realização descrito acima, mas deve ser definida apenas de acordo com as reivindicações apresentadas a seguir, e seus equivalentes.

Todos os documentos citados no presente, incluindo artigos de jornais ou resumos, documentos US publicados ou correspondentes, ou pedidos de patente internacionais, ou qualquer outro documento, são todos incorporados ao presente como referencia, incluindo todos os dados, tabelas, figuras e textos apresentados nos documentos citados.

Claims

1. ANEL INTRAVAGINAL COMPRIMIDO FLEXÍVEL, caracterizado pelo fato de que compreende uma mistura comprimida substancialmente homogênea contendo um polimetacrilato, um plastificante, um espessante e um agente ativo, em que o espessante está presente em uma concentração de cerca de 2% a cerca de 20% em peso de um anel intravaginal comprimido flexível, e em que o polimetacrilato possui uma temperatura de transição vítrea de cerca de 10°C a cerca de 50°C.

2. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato é selecionado do grupo que consiste em poli(n-butil) metacrilato, poli(isopropil) metacrilato, poli(etil) metacrilato, poli(butil) metacrilato, poli(propil) metacrilato, poli(hexil) metacrilato e combinações destes.

3. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o plastificante é selecionado do grupo que consiste em sebacato de dibutila, citrato de trietila, óleo de rícino, triacetina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado, álcool cetílico, álcool cetilestearílico, ácidos graxos, glicerídeos e triglicerídeos, polioxietileno glicóis, lactato de butila, glicolato de etila, Iactato de etila, Iactato de sorbitol, 1,2-butileno glicol, polímeros em bloco e suas combinações.

4. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma razão de cerca de 1:1 a cerca de 9:1 em peso.

5. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma razão de cerca de 2:1 a 7:1 em peso.

6. ANEL, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma razão de cerca de 3:1 a cerca de 6:1 em peso.

7. ANEL, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma razão de cerca de 3:1 a cerca de 5:1 em peso.

8. ANEL, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato e o plastificante estão presentes em uma razão decerca de 4:1 em peso.

9. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espes sante é sei ecionado do grupo que consiste em sílica pirogenada, sílica coloidal, silicato de cálcio, amido gelatinizado, celulosemicrocristalina, talco, estearato de magnésio, e suas combinações.

10. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado do grupo que consiste em uma prostaglandina, um agente de incontinência urinária, um analgésico, um agente antiinflamatório, um agente hormonal, um antimicrobiano, um anestésico, umagente antiosteoporose, um hormônio peptídico, uma enzima e uma combinação destes.

11. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em um diluente, um ligante, umlubrificante, um antioxidante e suas combinações.

12. MÉTODO DE FORNECER UM AGENTE ATIVO a um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração vaginal ao paciente de um anel intravaginal comprimido flexível, em que o anel intravaginal comprimido flexível compreende uma mistura comprimidasubstancialmente homogênea que compreende um polimetacrilato, um plastificante, um espessante e um agente ativo.

13. USO DE UMA AGENTE ATIVO, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento que consiste em um anel intravaginal,conforme descrito na reivindicação 1, no tratamento de u ma ou mais das seguintes condições: menopausa, osteoporose, incontinência urinária, infecção vaginal, dores vaginais ou dores abdominais.

14. KIT TERAPÊUTICO, caracterizado pelo fato de quecompreende:(a) o anel intravaginal comprimido flexível conforme descrito na reivindicação 1; e(b) instruções para a administração do anel intravaginal comprimido flexível a uma mulher.

15. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM ANEL INTRAVAGINAL COMPRIMIDO FLEXÍVEL, caracterizado pelo fato de que compreende:- a mistura de um polimetacrilato que possui uma temperatura de transição vítrea, um plastificante, um espessante e um agente ativo, a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do polimetacrilato para formar uma mistura substancialmente homogênea; e- a compressão da mistura substancialmente homogênea a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da mistura, para formar um anel intravaginal comprimido, flexível.

16. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente o resfriamento da mistura substancialmente homogênea a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da mistura.

17. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a cura do anelintravaginal comprimido, flexível.

18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a cura compreende o aquecimento do anelintravaginal comprimido flexível a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea da mistura.

19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato possui uma temperatura detransição vítrea de cerca de 10°C a cerca de 50°C.

20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o polimetacrilato é selecionado do grupo que consiste em poli(n-butil) metacrilato, poli(isopropil) metacrilato, poli(etil) metacrilato, poli(butil) metacrilato, poli(propil) metacrilato, poli(hexil) metacrilatoe combinações destes.

21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o plastificante é selecionado do grupo que consiste em sebacato de dibutila, citrato de trietila, óleo de rícino, triacetina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado, álcool cetílico,álcool cetilestearílico, ácidos graxos, glicerídeos e triglicerídeos, polioxietileno glicóis, Iactato de butila, glicolato de etila, Iactato de etila, Iactato de sorbitol, 1,2-butileno glicol, polímeros em bloco e suas combinações.

22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o espess ante é selecio nado do grupo queconsiste em sílica pirogenada, sílica coloidal, silicato de cálcio, amido gelatinizado, celulose microcristalina, talco, estearato de magnésio e suas combinações.

23. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado do grupo queconsiste em uma prostaglandina, um agente de incontinência urinária, um analgésico, um agente antiinflamatório, um agente hormonal, um antimicrobiano, um anestésico, um agente antiosteoporose, um hormônio peptídico, uma enzima e uma combinação destes.

24. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a compressão compreende o fornecimento de um aparelho de compressão que compreende um moldador, um furador superior, um f urador inferior e uma barra do núcleo; descarga da mistura substancialmente homogênea no moldador; compressão da mistura entre o furador superior e o furador inferior para formar o anel intravaginal comprimido flexível; separação dos furadores superior e inferior após a compressão; e ejeção do anel intravaginal comprimido flexível do moldador.

25. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o furador superior possuir uma cavidadecilíndrica e a barra do núcleo ser inserida na cavidade cilíndrica e ajustada para a posição desejada.

26. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a cavidade cilíndrica e a barra do núcleo possuir roscas para o ajuste da barra do núcleo para a posição desejada.

27. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o furador superior possui uma cavidade e, durante a compressão, a barra do núcleo entra na cavidade do furador superior.

28. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o moldador possui uma cavidade e um diâmetro de cavidade que controla o tamanho do diâmetro externo do anel intravaginal comprimido flexível.

29. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a barra do núcleo possui um diâmetro, sendo que o diâmetro da barra do núcleo controla o tamanho do diâmetro interno do anel intravaginal comprimido flexível.

30. PRODUTO, caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo conforme descrito na reivindicação 15.