BRPI0709384A2

BRPI0709384A2 - polimorfos de n-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil) 2-(2-metil-4,5-(metilenodioxi) fenilacetil) tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, processo para sua preparação, composição farmacêutica, pó liofilizado e artigo de fabricação

Info

Publication number: BRPI0709384A2
Application number: BRPI0709384-5A
Authority: BR
Inventors: John F Reichwein; Tim Hansen
Original assignee: Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2011-03-22
Also published as: US20090104265A1; NZ570943A; CN101443329A; IL193682A0; WO2007106467A2; CA2644134A1; EP1996582A2; JP2009530279A; AU2007225206A1; KR101019264B1; KR20080106926A; MX2008011843A; ZA200807302B; WO2007106467A3; AU2007225206B2; RU2412941C2; RU2008136316A

Abstract

POLIMORFOS DE N-(4-CLORO-3-M ETI L-5-ISOXAZOLI L) 2-[2-M ETI L-4,5-(METILENODIóXI) FENILAC ETI LITIOFENO-3-SULFONAMIDA, SAL DE SóDIO, PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, Pó LIOFILIZADO E ARTIGO DE FABRICAçãO. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolií)-2-[2-metií-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil ]tiofeno-3-sulfonamide, saí de sódio, é fornecido aqui na forma de três polimorfos (Formas A, B e O). As Formas A, B e O são especificadas pelos picos em seus padrões de dif ração de pó de raios X, seus picos de absorção em seus espectros de absorção infravermelhos, seus picos nos espectros Raman e seus pontos de fusão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLIMOR-FOS DE N-(4-CLORO-3-METIL-5-IS0XAZOLlL) 2-[2-METIL-4,5-(METILE-NODIÓXI) FENILACETIL]TI0FEN0-3-SULF0NAMIDA, SAL DE SÓDIO,PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTI-CA, PÓ LIOFILIZADO E ARTIGO DE FABRICAÇÃO".

Este pedido reivindica prioridade ao pedido provisório U.S. Nq deSérie 60/781.861, depositado em 13 março de 2006, intitulado "POLIMOR-FOS DE N-(4-CLORO-3-METIL-5-ISOXAZOLIL) 2-[2-METIL-4,5 METILE-NODIOXI) FENILACETIL] TIOFENO-3-SULFONAMIDA, SAL DE SÓDIO" deReichwein e outros. A descrição do pedido referenciado acima está incorpo-rada por referência aqui.

CAMPO DA INVENÇÃO

Fornecidos aqui são polimorfos de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, salde sódio, e processos para produzi-los.

ANTECEDENTES

N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]-tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, modula a atividade da família deendotelina de peptídeos e é útil para o tratamento de distúrbios mediadospor endotelina. Devido à natureza destes distúrbios, este uso do compostocomo um produto farmacêutico pode requerer armazenamento durante umperíodo prolongado de tempo. Desse modo, a estabilidade deste composto(substâncias químicas farmacêuticas de carga) contra calor e umidade du-rante o período de armazenamento é muito importante. Portanto, uma formámais estável deste composto é desejada.

SUMÁRIO

Descobriu-se que polimorfos de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio,Formas A e B; um solvato de metil t-butil éter, Forma C; e uma forma amor-fa, podem ser seletivamente produzidas em uma balança industrial atravésde cristalização de solventes apropriados e condições. Além disso, a FormaB e misturas das Formas AeB, podem ser interconvertidas para a Formamais estável A sob condições adequadas.

A forma amorfa de sódio de sitaxsetano é altamente higroscópi-ca considerando que a forma cristalina não é (amorfo ganha 22% de seupeso total em 95% de RH; cristalino ganha menos do que 1,5% do seu pesoem 95% de RH). Estudos de interconversão descobriram que polimorfos Asão a forma mais termodinamicamente estável. Sem estar preso à qualquerteoria, acredita-se que o estado amorfo converta com um tempo a uma mis-tura de polimorfos.

Em particular, os polimorfos de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, For-mas AeB, tendo a estrutura química:

podem ser seletivamente produzidos e são distinguíveis com base em seuspicos característicos em seus padrões de difração de pó de raios X (XRPD),espectros de absorção infravermelhos, espectros Raman e pontos de fusão.

Métodos e condições para a medição de padrões de XRPD

Método da Medição

A análise de XRPD foi administrada em um difratômetro de póde raios X Shimadzu XRD-6000 nas amostras pelas seguintes condições.Condição da Medição

................................................

Alvo Cu Ka

Filtro monocro

Voltagem 40 kV

Corrente 40 MA

IDSdeFenda RS 0,15 mm SS 1o

Velocidade da Varredura 3°/min

Faixa 2,5 a 40Método e condição para a medição de absorção infravermelha

Os espectros de absorção infravermelhos termalgravimétricos(TG/IR) foram adquiridos em um Instrumento de TA TGA 2050 conectadocom um espectrofotômetro infravermelho de transformação de Fourier (FT-IR) Nicolet modelo 560.

Método e condição para a medição de absorção Raman

Os espectros Raman foram adquiridos em um banco de Ramanconectado a um espectrofotômetro de FT-IR Nicolet Magna 860.

Polimorfos A (Forma A)

Os picos principais no padrão de XRPD da Forma A expressa-dos em graus 2-teta está em aproximadamente 6,72, 15,96, 22,38, 23,38 e26,22.

Figuras 1 - 8 mostram o padrão de XRPD da Forma A.

Os picos principais (cm-1) nos espectros Raman da Forma A es-tão em aproximadamente 1697,4, 1602,1, 1489,8 e 1402,2 cm"1.

Figura 9 mostra os espectros Raman da Forma A.

Com base nos dados de caracterização, a Forma A parece serum sólido não higroscópico, cristalino que se decompõe em aproximada-mente 200°C.

Polimorfos B (Forma B)

Os picos principais no padrão de XRPD da Forma B expressa-dos em graus 2-teta está em aproximadamente 6,6, 15,52, 18,38, 18,94 e22,72.

Figura 1 mostra o padrão de XRPD da Forma B.

Os picos principais (cm'1) nos espectros Raman de Forma B es-tão em aproximadamente 1696,9, 1594,7, 1490,2 e 1397,8 cm"1.

Figura 22 mostra os espectros Raman de Forma B.

Com base nos dados de caracterização, a Forma B aparece serum material cristalino, não solvatado, que se decompõe em cerca de 203°C.

Polimorfos C (Forma C)

Os picos principais no padrão de XRPD da Forma C expressa-dos em graus 2-teta está em aproximadamente 5,14, 23,48 e 26,78.Figura 1 mostra o padrão de XRPD da Forma C.

Figura 23 mostra os espectros de absorção infravermelhos daForma C.

Com base nos dados de caracterização, a Forma C parece serum solvato de metil t-butil éter do composto.

Descrição breve dos Desenhos

Figurai é os padrões de XRPD dos polimorfos A, B, C e forma

Figura 2 é o padrão de XRPD do polimorfo A, lote de amostra I.

Figura 3 é o padrão de XRPD do polimorfo A, lote de amostra II.

Figura 4 é o padrão de XRPD do polimorfo A, lote de amostra III.

Figura 5 é o padrão de XRPD do polimorfo A, lote de amostra IV.

Figura 6 é o padrão de XRPD do polimorfo A, lote de amostra V.

Figura 7 é o padrão de XRPD do polimorfo A1 lote de amostra VI.

Figura 8 é o padrão de XRPD do polimorfo A, lote de amostra

Figura 9 é o espectro de absorção Raman do polimorfo A.

Figura 10 é o DSC do polimorfo A, lote de amostra I.

Figura 11 é o DSC do polimorfo A, lote de amostra IV.

Figura 12 é o DSC do polimorfo A, lote de amostra III.

Figura 13 é o TG do polimorfo A, lote de amostra I.

Figura 14 é o TG do polimorfo A, lote de amostra IV.

Figura 15 é o TG do polimorfo A, lote de amostra III.

Figura 16 é a absorção/dessorção de umidade do polimorfo A,lote de amostra I.

Figura 17 é a absorção/dessorção de umidade do polimorfo A,

lote de amostra IV.

Figura 18 é a absorção/dessorção de umidade do polimorfo A,lote de amostra III.

Figura 19 é o DSC do polimorfo B.

Figura 20 é o TG do polimorfo B.

Figura 21 é a absorção/dessorção de umidade do polimorfo B.amorfa.Figura 22 é o espectro de absorção Raman do polimorfo B.

Figura 23 é o espectro de absorção TG/IR do polimorfo C.

Figura 24 é o TG do polimorfo C.

Figura 25 é o espectro de absorção TG/IR do polimorfo A.

Figura 26 é o espectro de absorção TG/IR do polimorfo B.

Figura 27 é o padrão de XRPD do polimorfo B, lote de amostra I.

Figura 28 é o padrão de XRPD do polimorfo B, lote de amostra

Figura 29 é o padrão de XRPD do polimorfo B, lote de amostra

DESCRIÇÃO DETALHADA

A. Definições

A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos ecientíficos usados aqui têm o mesmo significado como é geralmente com-preendido por alguém de experiência na técnica a qual este assunto perten-ce. Todas as patentes e publicações referidas aqui são incorporadas porreferência.

Como usado aqui "sódio de sitaxsetano" se refere ao sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida. Outros nomes químicos para sódio de sitaxsetano incluemsódio de 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol, e sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilenodióxi)-6-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida. A estrutura químicade sal de sódio de sitaxsetano é descrita em outro lugar aqui.

Como usado aqui, peptídeos de endotelina (ET) incluem peptí-deos que têm a seqüência de aminoácido de endotelina-1, endotelina-2 ouendotelina-3 e que agem substancialmente como peptídeos vasoconstritoresendógenos potentes.

Como usado aqui, uma condição mediada por endotelina é umacondição que é causada por atividade de endotelina anormal ou uma naqual, os compostos que inibem a atividade de endotelina têm uso terapêuti-co. Tais doenças incluem, porém não estão limitadas à hipertensão, doençacardiovascular, asma, doenças inflamatórias, doença oftalmológica, distúr-bios menstruais, condições obstétricas, doença gastroentérica, insuficiênciarenal, hipertensão pulmonar, doença de pulmão intersticial, parada cardíacadiastólica, choque de endotoxina, choque anafilático, ou choque hemorrági-co. As condições mediadas por endotelinas também incluem condições quesão o resultado de terapia com agentes, tal como erithropoietina e imunos-supressores que elevam os níveis de endotelina.

Como usado aqui, uma quantidade efetiva de um composto paratratar uma doença particular é uma quantidade que é suficiente para melho-rar, ou de alguma maneira reduzir os sintomas associados com a doença.

Tal quantidade pode ser administrada como uma única dosagem ou podeser administrada de acordo com um regime, por meio do qual seja efetiva. Aquantidade pode curar a doença. Em outra modalidade, a quantidade é ad-ministrada para melhorar um ou mais sintomas da doença. Em outras moda-lidades, a administração repetida é exigida para alcançar a melhora deseja-da de sintomas. Como usado aqui, um agonista de endotelina é um compos-to que potencializa ou exibe uma atividade biológica associada com ou pos-suída por um peptídeo de endotelina.

Como usado aqui, um antagonista de endotelina é um composto,tal como uma fármaco ou um anticorpo que inibe a vasoconstrição e contra-ção estimuladas por endotelina e outras respostas fisiológicas mediadas porendotelinas. O antagonista pode agir interferindo com a interação da endote-lina com um receptor específico de endotelina ou interferindo com a respostafisiológica para ou bioatividade de um isopeptídeo de endotelina, tal comovasoconstrição. Desse modo, como usado aqui, um antagonista de endoteli-na interfere com vasoconstrição estimulada por endotelina ou outra respostaou interfere com a interação de uma endotelina com um receptor específicode endotelina, tal como receptores de ETa, como avaliado por ensaios co-nhecidos por aqueles de experiência na técnica.

A eficácia de agonistas e antagonistas potenciais usando méto-dos conhecidos por aqueles de experiência na técnica pode ser avaliada.Por exemplo, a atividade de agonista de endotelina pode ser identificada porsua capacidade de estimular a vasoconstrição de segmentos do anel da veiaportal ou aorta torácica de rato isolados (Borges e outros (1989) "Tissue se-lectivity of endothelin" Eur. J. PharmacoL 165: 223-230).

Como usado aqui, uma sulfonamida que é seletiva de ETa serefere às sulfonamidas que exibe um IC50 que é pelo menos cerca de 10 ve-zes mais baixo com respeito aos receptores de ETa do que receptores deETb.

Como usado aqui, uma sulfonamida que é seletiva de ETb, serefere às sulfonamidas que exibe um IC5o que é pelo menos cerca de 10 ve-zes mais baixo com respeito aos receptores de ETb, do que receptores deETA.

Como usado aqui, tratamento significa qualquer maneira na qualsejam melhorados os sintomas de uma condição, distúrbio ou doença ou deoutro modo vantajosamente alterado. Tratamento também abrange qualqueruso das composições farmacêuticas aqui, tal como uso como agentes anti-concepcionais.

Como usado aqui, a melhora dos sintomas de um distúrbio parti-cular por administração de uma composição farmacêutica particular se referea qualquer diminuição, quer permanente ou temporária, duradoura ou transi-tória que possa ser atribuída ou associada com a administração da composição.

Como usado aqui, substancialmente puro significa suficiente-mente homogêneo para parecer livre de impurezas facilmente detectáveiscomo determinado por métodos padrões de análise, tal como cromatografiade camada fina (TLC), eletroforese de gel e cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC), usados por aqueles de experiência na técnica paraavaliar tal pureza, ou suficientemente puro tal que outra purificação não de-tectavelmente altere as propriedades físicas e químicas, tal como atividadesenzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos para purificação doscompostos para produzir compostos substancialmente quimicamente purossão conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Um composto subs-tancialmente quimicamente puro pode, porém, ser uma mistura de estereoi-sômeros. Em tais exemplos, outra purificação poderia aumentar a atividadeespecífica do composto.

Como usado aqui, atividade biológica se refere às atividades invivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam em administra-ção in vivo de um composto, composição ou outra mistura. A atividade bioló-gica, desse modo, abrange efeitos terapêuticos e atividade farmacêutica detais compostos, composições e misturas.

Como usado aqui, estabilidade aumentada de uma formulaçãosignifica que a porcentagem de componente ativo presente na formulação,como determinado por ensaios conhecidos por aqueles versados na técnica,tal como cromatografia líquida de alto desempenho, cromatografia de gás esimilar, em um determinado período de tempo seguinte a preparação da for-mulação é significantemente mais elevada do que a porcentagem do com-ponente ativo presente em outra formulação no mesmo período de temposeguinte a preparação da formulação. Neste caso, a primeira formulação édita possuir estabilidade aumentada relativo à última formulação.

B. Métodos de Análise

As amostras cristalizadas de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, foramanalisadas por seu XRPD, espectros de absorção infravermelha, espectrosRaman, pontos de fusão, calorimetria de varredura diferencial (DSC), termo-gravimetria (TG), microscopia de fase quente e absorção/dessorção de umi-dade automatizada para determinar suas formas polimórficas (Formas A ouB), hidrato e solvatos (Forma C).

1. XRPD

A análise de XRPD foi realizada em uma difratômetro de pó deraios X Shimadzu XRD-6000 que usa radiação Cu Κα. O instrumento foi e-quipado com um tubo de raios X de fine-focus. A força e a amperagem dotubo foram ajustadas em 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de di-vergência e de varredura foram ajustadas em 1 ° e a fenda receptora foi ajus-tada em 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cin-tilação Nal. Uma varredura contínua de teta-dois teta em 3°/min (0,4sec/0,02° medido) de 2,5 °2 teta a 40 °2 teta, foi usada. Um padrão de silíciofoi analisado cada dia para verificar o alinhamento do instrumento. Cadaamostra foi preparada para análise colocando-a em um suporte de amostrade quartzo. Três amostras foram analisadas com centrifugação (25 rpm) pa-ra reduzir os efeitos de orientação preferida. A varredura realizada foi ajus-tada a 0,5°/min para corrigir para a taxa de centrifugação.

2. TG/IR

A TG/absorção de (R foram adquirida em um TGA 2050 TA Ins-truments conectado com um espectrofotômetro IR de transformação de Fou-rier Nicolet modelo 560. Este instrumento foi equipado com uma fonte glo-bar, um divisor de feixe Ge/KBr, um detector de sulfato de triglicerina deute-rado (DTGS). O espectrofotômetro IR teve o comprimento de onda calibradocom poliestireno no dia de cada uso, ao mesmo tempo em que o TG foi cali-brado semanalmente, usando níquel e alumel como padrões. Aproximada-mente 5 mg de amostra foram pesados em uma panela de platina e cortadosde 20°C a 150°C a uma taxa de 20°C/min, com uma purga de hélio. Os es-pectros IR foram obtidos em séries com cada espectro representando 8 var-reduras co-adicionadas em uma resolução de 4 cm"1. Os voláteis foram iden-tificados de uma pesquisa da biblioteca espectra de fase de vapor TGA HRNicolet.

3. Espectros Raman

Os espectros Raman foram adquiridos em um banco Ramanconectado a um espectrofotômetro de FT-IR Nicolet Magna 860. Este ins-trumento utilizou um comprimento de onda de excitação de 1064 nm e apro-ximadamente 0,5 W de força laser de Nd:YAG. Os espectros representam32 ou 64 varreduras co-adicionadas adquiridas em 4 cm"1 de resolução. Asamostras estavam preparadas para análise colocando-se o material em umtubo de vidro e posicionando este tubo no espectrofotômetro. O espectrofo-tômetro foi calibrado (comprimento de onda) com enxofre e cicloexano nahora de uso.

4. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

Os dados da calorimetria de varredura diferencial foram obtidosem um Calorímetro de Varredura Diferencial TA Instrumentos 2920. O pa-drão de calibração usado foi índio. Aproximadamente 2 a 5 mg de uma a-mostra foram colocados em uma panela de DSC e o peso foi precisamentemedido e registrado. A panela foi hermeticamente lacrada e um furo de alfi-nete foi usado para permitir liberação de pressão. A amostra foi aquecidasob nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de300°C. Para estudos da temperatura de transição vítrea (Tg) do material a-morfo, a amostra foi aquecida sob nitrogênio em uma taxa de 107min, até125°C. A amostra foi mantida nesta temperatura durante 15 minutos e emseguida permitida esfriar e equilibrar em 25°C. A amostra foi novamente a-quecida em uma taxa de 10°C/min, até 125°C, mantida nesta temperaturadurante 15 minutos e em seguida codificada e equilibrada a 25°C durante 15minutos. A amostra foi então aquecida a 10°C/min, até uma temperatura finalde 200°C.

5. Análise Termogravimétrica (TG)

A análise termogravimétrica (TG) das amostras foi realizada emum Analisador Termogravimétrico 2050 ou 2950 TA Instruments. Os padrõesde calibração usados foram níquel e Alumel®. Aproximadamente 2 a 5 mg deuma amostra foram colocados na panela, precisamente pesados e inseridosno forno de TG. A amostra foi então aquecida em nitrogênio a uma taxa de10°C/min, até uma temperatura final de 300°C.

6. Microscopia de fase quente

A microscopia de fase quente foi realizada em um Kofler de fasequente montado em um Microscópio Leica. A temperatura da fase quente foimedida usando um par termoelétrico Testo 6000-903 e uma leitura digitalTesto 720. As temperaturas foram calibradas usando padrões USP.

7. Absorção/dessorção de umidade

Os dados de absorção/dessorção de umidade foram coletadosem um sistema de equilíbrio de umidade VT SGA-100. Para isotermas deabsorção, uma faixa de absorção de 5 a 95% de umidade relativa (RH) euma faixa de dessorção de 95 a 5% de RH em 10% de incrementos de RHforam usadas para análise. A amostra não foi secada antes de análise. Oscritérios de equilíbrio usados para análise foram menores do que 0,0100%de mudança de peso em 5 minutos com um tempo de equilíbrio máximo de 3horas se o critério de peso não foi atendido. Os dados não foram corrigidospara o conteúdo de umidade inicial das amostras.

8. Avaliação de Polimorfos

Uma avaliação de polimorfos foi empreendida em uma tentativade gerar tantas formas sólidas N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil] tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, quanto possí-veis. Esta técnica envolveu a geração de sólidos sob uma variedade de con-dições e caracterização subseqüente por XRPD. Três padrões de XRPD dis-tintos, que representam três formas distintas, como também uma forma a -morta, foram encontrados na avaliação. Os padrões cristalinos são designa-dos como Formas A, B e C. A Forma A foi obtida de resfriamento lento desoluções quentes, polpagem ou de precipitação com um anti-solvente. AForma B foi obtida de resfriamento lento de soluções quentes e cristaliza-ções de anti-solvente. A Forma C foi obtida de cristalizações de anti-solventede metil t-butil éter e parece ser o solvate de metil t-butil éter N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil] tiofeno-3-sulfona-mida, sal de sódio. O material amorfo foi produzido de evaporações lentas erápidas de soluções.

9. Procedimentos de cristalização

As amostras pesadas de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio (nor-malmente 30 mg) foram tratadas com alíquotas de um solvente de teste(grau de reagente ou grau de HPLC) para fornecer soluções de 20 a 200 μΙ_.

Estas soluções foram sonicadas e quando todos os sólidos dissolveram(inspeção visual), as soluções foram filtradas e deixadas em um frasco aber-to sob condições ambientes (evaporação rápida) ou foram cobertas com fo-lha de alumínio contendo furos de alfinete (evaporação lenta). Os sólidosforam removidos através de filtração, secagem por ar e analisados porXRPD. As amostras sólidas deste composto também foram geradas esfrian-do-se rapidamente as soluções filtradas acima em temperatura ambiente,em -78°C (resfriamento rápido). Os sólidos foram removidos através de fil-tração, secagem por ar e analisados por XRPD.

As amostras pesadas de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, tam-bém foram tratadas com alíquotas de um solvente de teste em temperaturaselevadas. Estas amostras e solventes foram aquecidos em uma chapa elé-trica mantida a ou 45°C ou 80°C e a solução resultante foi filtrado rapida-mente em um frasco mantido na mesma chapa elétrica. A fonte de calor foidesligada, e a chapa elétrica e o frasco foram permitidos esfriar em tempera-tura ambiente (resfriamento lento) e permitidos repousar durante a noite. Apresença ou ausência de sólidos não dissolvidos foi notada; se não houvenenhum sólido presente, ou uma quantidade de sólido julgada muito peque-na para análise de XRPD, o frasco foi colocado durante a noite em um refri-gerador. Novamente a presença ou ausência de sólidos não dissolvidos foinotada e se não houve nenhum, o frasco foi colocado durante a noite em umcongelador. Os sólidos foram removidos através de filtração, secagem porar, e analisados por XRPD.

As solubilidades de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, foram estima-das de experiências com base no solvente total usado para produzir umasolução. As solubilidades atuais podem ser maiores do que aquelas calcula-das para causa do uso de alíquotas solventes muito grandes ou uma taxalenta de dissolução. Se a dissolução não ocorresse durante a experiência asolubilidade seria expressada como "menor do que". Se o sólido dissolvidoantes da alíquota inteira de solvente foi adicionado, a solubilidade é listadacomo "maior do que".

As experiências de anti-solvente foram realizadas dissolvendoamostras sólidas de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi) fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, em um solven-te de teste e filtrando a solução resultante em um anti-solvente. Se sólidosforam formados, é chamada de uma "cristalização rápida"; e se sólidos seformaram após a solução ter sido esfriada ou coberta e deixada repousar, échamada uma "precipitação". Se nenhum sólido se formou imediatamente,as amostras foram deixadas sob condições ambientes até que os sólidosfossem vistos. Qualquer sólido formado foi removido através de filtração,secado por ar e analisado por XRPD.

As experiências de suspensão foram realizadas produzindo so-luções saturadas de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio que continhamsólidos em excesso. Estas suspensões foram agitadas em temperatura am-biente durante 3 dias. Os sólidos insolúveis foram removidos através de fil-tração, secagem por ar e analisados por XRPD.

As experiências de difusão de vapor foram realizadas colocandouma solução saturada N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, em um frascoque foi então colocado em um frasco maior contendo anti-solvente. O frascomaior foi então lacrado e mantido em temperatura ambiente. Os sólidos fo-ram removidos através de filtração, secagem por ar e analisados por XRPD.

As experiências de difusão líquida foram realizadas colocandouma solução saturada de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, em um frasco eadicionando um anti-solvente imiscível. A presença ou ausência de sólidosprecipitados foi notada. Se sólidos se formaram, os solventes foram decan-tados e os sólidos coletados. Se nenhum sólido se formou, o frasco foi tam-pado e deixado repousar em temperatura ambiente. Qualquer sólido forma-do foi removido através de filtração, secado por ar e analisado por XRPD.

Uma amostra sólida de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, também foigerada esfriando-se rapidamente (-78°C) uma fusão deste composto.

C. Polimorfos A, B, C e um material amorfo

As formas sólidas obtidas na avaliação de polimorfos de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, são resumidas nas Tabelas 1 a 3. Três padrõesde XRPD distintos que representam três formas distintas, designadas comoFormas A, B e C foram encontrados. Forma A foi obtida por resfriamentoslentos, polpagem ou cristalizações de anti-solvente. A Forma B foi obtida deresfriamento lento de soluções quentes e cristalizações de anti-solvente. AForma C foi obtida de cristalizações de anti-solvente de metil t-butil éter. Omaterial amorfo foi produzido de evaporações lentas e rápidas de soluções.

TABELA 1

<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>

FE = evaporação rápida;

SE = evaporação lenta;

SC = resfriamento lento;

SS = amostra pequena;

IS = amostra insuficiente;

NS = nenhum sólido;

LC = cristalinidade baixa;

O material foi dissolvido em água, esfriado em um refrigerador eem seguida aquecido em temperatura ambiente.

Tabela 2 mostra os resultados para as recristalizações de anti-solvente.

TABELA 2

<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>PR = precipitação;

CA = cristalização de anti-solvente;

PO = orientação preferida;

É = amostra insuficiente;

SS = amostra pequena;

NS = nenhum sólido;

LC = cristalinidade baixa;

Um = polimorfos A;

B = polimorfos B;

C = polimorfos C;

Min = polimorfos secundários

A Tabela 3 mostra os resultados para as experiências de difusãode vapor.

TABELA 3

<table>table see original document page 18</column></row><table>a. Forma A

A Forma A de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metileno-dióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, foi caracteriza-da usando XRPD, DSC, TG, microscopia de fase quente e absor-ção/dessorção de umidade e os dados são mostrados nas Figuras 1 a 18,Tabela 4 (Estuda de Fase Quente), Tabela 5 (dados de absorção/dessorçãode umidade), Tabela 6 (picos de XRPD), Tabela 7 (picos em espectros Ra-man) e Tabela 8 (picos em espectros IR). A decomposição exotérmica foivista em cerca de 200°C e foi confirmada através de dados de fase quente.

A curva TG mostra mudança de peso mínima em 175°C. Os dados de ab-sorção/dessorção de umidade mostram que a amostra de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, salde sódio, perde peso mínimo em 5% de RH, indicando que há somente umaquantidade pequena de voláteis iniciais removida sob baixas condições deRH. As amostras ganharam menos do que 1,5% do seu peso em 95% deRH, que é menos do que o ganho de peso calculado (1,87%) para a forma-ção de um hemiidrato. A maioria do peso é perdida em 75% de RH na curvade dessorção, e o material retorna para um estado não solvatado em equilí-brio abaixo de 35% de RH. Os padrões de XRPD das amostras após a expe-riência ter sido concluída indicam que o material foi Forma A. O material deForma A parece ser não higroscópico até 75% de RH, com base nos dadosde absorção/dessorção de umidade.Tabela 4. Estudos de Fase Quente em Lotes de TBC11251 Na

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Tabela 5. Sumário dos Dados de Absorção/dessorção de Umi-dade para Lotes de TB< 311251 Na

<table>table see original document page 20</column></row><table>

aresultados de XRPD em sólido após experiência de absorçãode umidade

Tabela 6. Picos no padrão de XRPD das Formas A, B e C (2-tetade graus)<table>table see original document page 21</column></row><table>Tabela 7. Picos nos Espectros Raman das Formas AeB (cm"1)

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>Tabela 8. Picos nos Espectros de IR das Formas AeB (cm'1)

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

Com base nos dados de caracterização, a Forma A parece serum material não solvatado, não higroscópico, cristalino que se decompõeacima de 200°C.

b. Forma B

A Forma B de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, normalmente foiobtida de cristalizações de anti-solvente e foi caracterizada usando XRPD1DSC, TG, microscopia de fase quente e absorção/dessorção de umidade eos dados são mostrados nas Figuras 1 e 19-22 e Tabela 4 (Estuda de FaseQuente), Tabela 5 (dados de absorção/dessorção de umidade), Tabela 6(picos de XRPD), Tabela 7 (picos em espectros Raman) e Tabela 8 (picosem espectros IR).

Os dados térmicos para Forma B são mostrados nas Figuras 19e 20. O DSC exibe um exoterma amplo em 205°C que é atribuído à decom-posição de dados de fase quente. A curva de TG mostra uma perda de pesomínima em 175°C. A Forma B perde e ganha peso mínimo durante a experi-ência de absorção/dessorção de umidade. O padrão de XRPD coletado naamostra após a experiência ter sido concluída indica que o material era For-ma B. Uma amostra de Forma B foi analisada quanto ao seu conteúdo desódio (4,85%) que corresponde ao valor teórico (4,82%) para N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, indicando que o sal estava intacto.

Com base nos dados de caracterização, a Forma B parece serum material cristalino não solvatado que se decompõe em cerca de 203°C.

c. Forma C

Forma C de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi) fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, foi obtido sozi-nho ou em misturas com Forma B de cristalizações de anti-solvente usandometanol ou etanol como um solvente e éter de metil-f-butila como o anti-solvente. As cristalizações repetidas sob as mesmas condições mais fre-qüentemente produziram a Forma B ou misturas de Formas B e C. A FormaC que foi caracterizada usando XRPD, TG/IR e TG, é mostrada nas Figuras1 e 23-24 e Tabela 4.

Os dados de TG de uma amostra que contém Forma C e umaquantidade pequena de Forma B mostram uma perda de peso de 22,4% em175°C que é próximo do valor calculado por um octaidrato (cálculado 23,2%)ou um eterato de metil-f-butila (21,7%, 3 moléculas de solvente por 2 molé-culas de fármaco) de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metileno-dióxi)-fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio. A análise elementar deuma amostra semelhante determinou um conteúdo de sódio de 4,19% que éligeiramente mais elevado do que aquele calculado para um octaidrato(3,7%) ou o eterato de metil-f-butila (3,8%) descrito acima. Uma amostra deForma C foi analisada usando TG/IR e descobriu-se conter eterato de metil-f-butila, confirmando que a Forma C é um solvato de éter de metil-f-butila deN-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio. O material coletado após a experiência foi ana-lisado por XRPD e descobriu-se permanecer na Forma C.

2. Estudos de cristalização

Os estudos de cristalização e processos detalhados para prepa-rar polimorfos de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil] tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, nas Formas AeB são descri-tos abaixo. Estes estudos demonstram que este polimorfos podem ser sele-tivamente produzidos sob condições apropriadas. Além disso, a Forma B emisturas de Formas AeB, podem ser interconvertidas para Forma A, suge-rindo que a Forma A é a espécie mais estável.

Os padrões de XRPD da forma cristalina sólida de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, Formas AeB são mostrados nas Figuras 1 e 4,respectivamente. Estes padrões de XRPD foram usados para identificar asformas sólidas obtidas dos estudos de cristalização e processo descritos a-baixo.

3. Solubilidades Aproximadas

As solubilidades foram calculadas de experiências com base emsolvente total para produzir uma solução. As solubilidades atuais podem sermaiores do que aquelas calculadas por causa do uso de alíquotas de solven-tes muito grandes ou uma taxa lenta de dissolução. Se a dissolução não o-corresse durante a experiência a solubilidade seria expressada como "menordo que". Se o sólido dissolveu antes da alíquota inteira de solvente ter sidoadicionada, a solubilidade é listada como "maior do que".

As solubilidades aproximadas de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio,na Forma A em vários solventes em temperatura ambiente são resumidas naTabela 9. Descobriu-se que a Forma A é muito solúvel em N,N-dimetilformamida (228 mg/mL), seguido por metanol (160 mg/mL), acetona(96 mg/mL), tetraidrofurano (86 mg/mL), etanol (60 mg/mL), água (48mg/mL) e cetona de etila de metila (34 mg/mL). A Forma A foi pobrementesolúvel em clorofórmio, diclorometano e metil t-butil éter (< 3 mg/mL).TABELA 9

<table>table see original document page 28</column></row><table>

a O procedimento usado para determinar a solubilidade de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de só-dio, em vários solventes foi adicionar um solvente de testeem porções medidas (normalmente 100 uL) a uma amostraprecisamente pesada com sacudidela, agitação ou sonifi-cação em temperatura ambiente até que resultasse emuma solução clara.

b São listados solventes em ordem alfabética.

c Foram calculadas solubilidades com base no solvente totalusado para produzir uma solução. As solubilidades atuaispodem ser maiores devido ao volume das porções de sol-vente utilizadas ou a uma taxa lenta de dissolução. Os va-lores são arredondados para o mg/mL mais próximo.4. Estudo de Interconversão

A interconversão das Formas AeB foram preformados usandoacetato de etila e 95% de isopropanol:água. A Forma A parece ser a formatermodinamicamente mais estável em 95% de isopropanol:água. As inter-conversões em acetato de etila produziram uma mistura de Formas A e B,que provavelmente é devido à baixa solublilidade dos materiais. Estes resul-tados são apoiados pelo fato de que a Forma B foi formada através de cris-talizações de anti-solvente, que normalmente favorece a formação das for-mas termodinamicamente menos estáveis.

D. Processos para a preparação de polimorfos

Com base nos estudos de interconversão em acetato de etila, aForma A parece ser a forma mais estável de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio. AForma A foi obtida de resfriamentos lentos, polpagem ou cristalizações deanti-solvente. A Forma B foi obtida de cristalizações de anti-solvente, quenormalmente favorecem a formação da forma termodinamicamente menosestável. A Forma C foi obtido de cristalizações de anti-solvente de metil t-butil éter e o material amorfo foi obtido de evaporações lentas e rápidas desoluções.

Em certas modalidades, a cristalização do processo de sódio desitaxsetano fornecida aqui produz uma mistura de polimorfos A e B. Em cer-tas modalidades, a mistura contém polimorfos A e B em uma relação de cer-ca de 60:40. Em outra modalidade, a relação de polimorfos A para B é cercade ou é maior do que ou é igual à cerca de 65:35, 70:30, 75:25, 80:20,85:15, 90:10, 92: 8, 93:7, 94:6, 95:5, 98:2, 96:4, 97:3 ou 99:1. Em uma mo-dalidade, o processo fornecido aqui produz cerca de 100% de polimorfos A.

Em uma modalidade, o processo fornecido aqui produz cerca de 100% depolimorfos B.

E. Formulação e Administração das Composições

As formulações dos polimorfos são fornecidas aqui. As formula-ções são composições designadas para administração dos polimorfos forne-cidos aqui. As composições são adequadas para administrações orais e pa-rentais. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos,comprimidos dispersíveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberaçãocontínua e qualquer outra formação adequada. Em uma modalidade, ascomposições tomarão a forma de uma pílula ou comprimido. Os métodospara fabricação de comprimidos, cápsulas e outras tais formulações são co-nhecidos por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Ansel, H.C.(1885) Forms, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, A- Edição, pp.126-163).

Nas formulações fornecidas aqui, as concentrações eficazes deum polimorfo ou uma mistura de polimorfos(s) são misturadas com um por-tador ou veículo farmacêutico adequado. As concentrações dos polimorfosnas formulações são eficazes para liberação de uma quantidade, em admi-nistração, que melhora os sintomas da doença mediada por endotelina. Emcertas modalidades, as composições são formuladas para administração dedosagem única. Para formular uma composição, a fração de peso do com-posto é dissolvida, suspensa, dispersada ou de outro modo misturada emum veículo selecionado em uma concentração efetiva tal que a condiçãotratada seja aliviada ou melhorada. Os veículos ou veículos farmacêuticosadequados para administração dos compostos fornecidos aqui incluem qual-quer tal portador conhecido por aqueles versados na técnica a ser adequadopara o modo particular de administração.

Além disso, os compostos podem ser formulados como o únicoingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combina-dos com outros ingredientes ativos. As suspensões lipossômicas, incluindolipossomas marcados por tecido, também podem ser adequadas como osveículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de a-cordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exem-plo, as formulações de Iipossoma podem ser preparadas como descrito naPatente dos Estados Unidos N9 4.522.811.

O composto ativo como um polimorfo ou uma mistura de poli-morfos, é incluído no portador farmaceuticamente aceitável em uma quanti-dade suficiente para mostrar um efeito terapeuticamente útil na ausência deefeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado. A concentração terapeu-ticamente efetiva pode ser determinada empiricamente testando os compos-tos em sistemas conhecidos in vitro e in vivo (veja, por exemplo, Patente dosEstados Unidos Ne 5.114.918 por Ishikawa e outros; EP A1 0 436 189 paraBANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de outubro de 1991); Borges, eoutros (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230;: Filep e outros. (1991) Biochem.Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) e então extrapolada disto para dosa-gens para seres humanos.

A concentração de polimorfos de composto ativo ou mistura depolimorfos na composição de fármaco dependerá das taxas de absorção,inativação e excreção do composto ativo, das características fisicoquímicasdo composto, o horário de dosagem, e quantidade administrada como tam-bém outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exem-plo, a quantidade que é liberada é suficiente para tratar os sintomas de hi-pertensão. As quantidades eficazes para tratar distúrbios mediados por en-dotelina são esperadas ser mais elevadas do que a quantidade do compostode sulfonamida que, seria administrado para tratar infecções bacterianas.

Em uma modalidade, uma dosagem terapeuticamente efetivadeveria produzir uma concentração de soro de ingrediente ativo de cerca de0,1 ng/ml a cerca de 50-100 pg/ml. As formas de unidade de dosagem far-macêuticas são preparadas para fornecer de cerca de 20 mg a cerca de 300mg e de cerca de 25 a cerca de 200 mg, ou de cerca de 25 até cerca de 100mg do ingrediente ativo essencial ou uma combinação de ingredientes es-senciais por forma de unidade de dosagem.

O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou podeser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalosde tempo. É entendido que a dosagem precisa e duração de tratamento sãouma função da doença sendo tratada e podem ser determinadas empirica-mente usando protocolos de teste bem conhecidos ou por extrapolação dedados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser notado que as concentrações eos valores de dosagem também podem variar com a severidade da condiçãoa ser aliviada. Deve ser entendido também que para qualquer indivíduo par-ticular, regimes de dosagem específicos deveriam ser ajustados com o pas-sar do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profis-sional da pessoa administrando ou supervisionando a administração dascomposições, e que as faixas de concentração apresentadas aqui são so-mente exemplares e não são pretendidas limitar o escopo ou prática dascomposições reivindicadas.

Derivado farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos, sais,ésteres, hidrato, solvatos e formas de pró-fármaco. O derivado é selecionadoser uma forma mais estável do que o composto neutro correspondente.

Desse modo, as concentrações ou quantidades eficazes de umpolimorfo ou mistura de polimorfos fornecida aqui, ou derivados farmaceuti-camente aceitáveis destes, são misturadas com portador ou veículo farma-cêutico adequado para administração sistêmica, tópica ou local para formarcomposições farmacêuticas.

As composições são pretendidas serem administradas por umarotina adequada que inclui oralmente parenteralmente, retalmente e topica-mente e localmente dependendo do distúrbio sendo tratado. Por exemplo,para tratamento de distúrbios oftálmicos, tal como glaucoma, a formulaçãopara injeção intra-ocular também intravítrea é contemplada. Em uma modali-dade, as cápsulas e comprimidos são usados para administração oral. A re-constituição de um pó liofilizado, preparado como descrito aqui, pode serusada para administração parental. Os compostos na forma líquida, semi-líquida ou sólida são formulados de um modo adequado para cada rotina deadministração. Os modos de administração incluem modos parenterais eorais de administração.

As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral,intradérmica, subcutânea, ou tópica podem incluir quaisquer dos seguintescomponentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução sali-na, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outro solventesintético; agentes antimicrobianos, tal como álcool de benzila e parabenosde metila; antioxidantes, tal como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agen-tes de quelação, tal como ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA); tampões,tal como acetato, citratos e fosfato; e agentes para o ajuste de tonicidade talcomo cloreto de sódio ou dextrose. Preparações parenterais podem ser in-cluídas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou múl-tipla feitos de vidro, plástico ou outro material adequado.

Em exemplos nos quais os compostos exibem solubilidade insu-ficiente, métodos para solubilizar os compostos podem ser usados. Tais mé-todos são conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem, porémnão estão limitados ao uso de co-solventes, tal como dimetilsulfóxido (DM-SO) usando tensoativos, tal como tween, ou dissolução em bicarbonato desódio aquoso. Os derivados dos compostos, tal como pró-fármacos doscompostos também podem ser usados na formulação de composições far-macêuticas eficazes.

Sob mistura ou adição do sal de sódio do composto(s) de sulfo-namida, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ousimilar. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo omodo pretendido de administração e a solubilidade do composto no portadorou veículo selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar ossintomas da doença, distúrbio ou condição tratado e pode ser determinadaempiricamente.

As formulações são fornecidas para administração aos sereshumanos e animais em formas de dosagem de unidade, tal como comprimi-dos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenteraisestéreis, e soluções ou suspensões orais, e emulsões de óleo-água que con-têm quantidades adequadas dos compostos, particularmente os sais farma-ceuticamente aceitáveis, tal como os sais de sódio, destes. Os compostosterapeuticamente farmaceuticamente ativos e derivado destes são, em cer-tas modalidades, formulados e administrados em formas de dosagem deunidade ou formas de dosagem múltipla. As formas de unidade de dosagemcomo usado aqui se refere às unidades fisicamente discretas adequadaspara pacientes humanos e animais e embaladas individualmente como éconhecido na técnica. Cada dose de unidade contém uma quantidade prede-terminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produziF oefeito terapêutico desejado, em associação com o portador, veículo ou dilu-ente farmacêutico exigido. Os exemplos de formas de dose de unidade in-cluem ampolas e seringas, comprimidos ou cápsulas individualmente emba-lados. As formas de dose de unidade podem ser administradas em fraçõesou múltiplos destes. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de for-mas de unidade de dosagem idênticas embaladas em um único recipiente aser administrado em forma de dose de unidade segregada. Os exemplos deformas de dose múltipla incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsu-las ou garrafas de quartilho ou galões. Conseqüentemente, a forma de dosemúltipla é um múltiplo de doses de unidades que não é segregado na emba-lagem.

A composição pode conter junto com o ingrediente ativo: um di-Iuente tal como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio, ou carboximetilcelulo-se; um lubrificante, como estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco;e um aglutinante tal como amido, amidos naturais, tal como goma acácia,gelatina, glicose, melados, poliinilpirrolidina, celuloses e derivados destes,povidona, crospovidonas e outros tais aglutinantes conhecidos por aquelesversados na técnica. As composições farmaceuticamente administráveis lí-quidas podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se,ou de outro modo misturando um composto ativo como definido acima e ad-juvantes farmacêuticos opcionais em um portador, tal como, por exemplo,água, salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, e similar, para dessemodo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição far-macêutica a ser administrada também pode conter quantidades menores desubstâncias auxiliares não-tóxicas tal como agentes umectantes, agentesemulsificantes, ou agentes solubilizantes, agentes de tamponamento de pHe similar, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivado de ciclodextrina,monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietano-lamina, e outros tais agentes. Os métodos atuais para preparar tais formasde dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versadosnesta técnica; por exemplo, veja as Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company, Easton, Pa. 15- Edição, 1975. A composição ouformulação a ser administrada, em todo caso, conterão uma quantidade docomposto ativo em uma quantidade suficiente para aliviar os sintomas dopaciente tratado.

As formas de dosagem ou composições que contêm ingredienteativo na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito de portador não-tóxico, podem ser preparadas. Para administração oral, uma composiçãofarmaceuticamente aceitável não-tóxica é formada pela incorporação dequaisquer dos excipientes normalmente empregados, tal como, por exemplo,graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, tal-co, derivado de celulose, croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbona-to de magnésio ou sacarina sódica. Tais composições incluem soluções,suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de liberação contí-nua, tal como, porém não limitado a, implantes e sistemas de liberação demicroencapsulados, e polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tal comoacetato de vinila de etileno, colágeno, polianidretos, ácido poliglicólico, poli-ortoésteres, ácido polilático e similares. Os métodos para preparação destasformulações são conhecidos por aqueles versados na técnica. Em uma mo-dalidade, as composições contempladas podem conter 0,001 %-100% deingrediente ativo, em outra modalidade 0,1-85%, em outra modalidade 75-95%.

As composições podem ser preparadas com veículos que pro-tegem o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como formulaçõesou revestimentos de liberação com o tempo.

As formulações podem incluir outros compostos ativos para ob-ter as combinações desejadas de propriedades. Os polimorfos também po-dem ser administrados vantajosamente para propósitos terapêuticos ou pro-filáticos junto com outro agente farmacológico conhecido em geral por ser devalor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas re-feridas aqui anteriormente citadas, tal como bloqueador beta-adrenérgico(por exemplo, atenolol), um bloqueador de canal de cálcio (por exemplo, ni-fedipina), um inibidor de enzima de conversão de angiotensina (ACE) (porexemplo, lisinopril), um diurético (por exemplo, furosemida ou hidroclorotia-zida), um inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) (por exem-plo, fosforamidon), um inibidor de endopeptidase neutro (NEP), um inibidorde HMGCoA reductase, um doador de oxido nítrico, um antioxidante, umvasodilatador, um agonista de dopamina, agente neuroprotetor, um esterói-de, um beta-agonista, um anticoagulante, ou agente trombolítico. Deve serentendido que tal terapia de combinação constitui um outro aspecto dascomposições e métodos de tratamento fornecidos aqui.

As composições livres de Iactose fornecidas aqui podem conterexcipientes que são bem conhecidos na técnica e são listados, por exemplo,na U.S. Pharmacopeia (USP) 25 NF20 (2002). Em geral, as composiçõeslivres de Iactose contêm ingredientes ativos, um aglutinate/carga, e um lubri-ficante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamen-te aceitáveis. As formas de dosagem livres de Iactose particulares que con-têm ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado eestearato de magnésio.

Também fornecidas são composições farmacêuticas anidrosas eformas de dosagem compreendendo ingredientes ativos, uma vez que a á-gua pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adiçãode água (por exemplo, 5%) é aceita amplamente nas técnicas farmacêuticascomo um meio de simular o armazenamento a longo prazo para determinaras características tal como vida de prateleira, ou a estabilidade de formula-ções com o passar do tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, DrugStability. Principies & Practice, 2d. Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995, pp,.379-80. Em efeito, água e calor aceleram a decomposição de alguns com-postos. Desse modo, o efeito de água em uma formulação pode ser degrande significação uma vez que a umidade e/ou umidade são geralmenteencontradas durante a fabricação, manipulação, embalagem, armazenamen-to, embarque, e uso das formulações.

As composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagemfornecidas aqui podem ser preparadas usando ingredientes anidrosos ouque contêm baixa umidade e condições de baixa umidade ou baixa umidade.

Uma composição farmacêutica anidrosa deveria ser preparada earmazenada tal que sua natureza anidrosa fosse mantida. Conseqüente-mente, as composições anidrosas são geralmente embaladas usando mate-riais conhecidos para prevenir exposição à água tal que eles possam serincluídos em equipamentos de formulário adequados. Os exemplos de em-balagem adequada incluem, porém não estão limitados a, folhas de metalhermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose de unidade (por e-xemplo, frascos), pacotes bolha, e pacotes de tira.

1. Formulações para administração oral

As formas de dosagem farmacêuticas orais ou são sólidas, gelou líquido. As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grâ-nulos, e pós de carga. Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhasprensadas, mastigáveis e comprimidos que podem ser revestidos por entéri-co, revestidos por açúcar ou revestidos por película. As cápsulas podem sercápsulas de gelatina duras ou macias, ao mesmo tempo em que grânulos epós podem ser fornecidos na forma não efervescente ou efervescente com acombinação de outros ingredientes conhecidos por aqueles versados natécnica. Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas deingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bemconhecidos por aqueles versados na técnica. Geralmente veja, Remington'sPharmaceutical Science, 20- ed., Mack Publishing, Easton PA (2000).

Em certas modalidades, as formulações são formas de dosagemsólida, tal como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsu-las, pastilhas e similares podem conter quaisquer dos seguintes ingredien-tes, ou conjugados de uma natureza semelhante: um aglutinante; uma car-ga, um diluente; agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; agenteadoçante; e agente flavorizante. Os exemplos de excipientes que podem serusados nas formas de dosagem orais fornecidas aqui incluem, porém nãoestão limitados a, aglutinantes, cargas, desintegrantees, e lubrificantes. Osaglutinantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formasde dosagem incluem, porém não estão limitados a, amido de milho, amidode batata, ou outros amidos, gelatina, amidos naturais e sintétics, tal comoacácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó,goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, acetato de etila, acetatoceluloso, cálcio de celulose de carboximetila, celulose de carboximetila desódio), polivinil pirrolidona, celulose de metila, goma pré-gelatinizada, celulo-se de metil de hidroxipropila, (por exemplo, N9s 2208, 2906, 2910), celulosemicrocristalina, e misturas destes.

As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, porémnão estão limitadas aos materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibilizados por FMC Corpo-ration, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), e mistu-ras destes. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcrista-lina e celulose de carboximetila de sódio vendida como AVICEL RC-581. Osexcipientes ou aditivos anidrosos ou de baixo teor de umidade adequadosincluem AVICEL-PH-103 e Amido 1500 LM.

Os exemplos de carga adequados para uso nas composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem descritas aqui incluem, porém não es-tão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó),celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácidosilícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e misturas destes. O agluti-nante ou carga em composições farmacêuticas aqui está tipicamente pre-sente de cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição far-macêutica ou forma de dosagem.

Os desintegrantes são usados nas composições fornecidas aquipara fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um am-biente aquoso. Os comprimidos que contêm muito desintegrante podem sedesintegrar no armazenamento, ao mesmo tempo em que aqueles que con-têm muito pouco podem não desintegrar em uma taxa desejada ou sob ascondições desejadas. Desse modo, uma quantidade suficiente de desinte-grante que é nem muita nem muito pouca para detrimentalmente alterar aliberação dos ingredientes ativos, deveria ser usada para formar formas dedosagem orais sólidas fornecidas aqui. A quantidade de desintegrante usadavaria com base no tipo de formulação, e é facilmente discernível para aque-les de experiência ordinária na técnica. As composições farmacêuticas típi-cas contêm de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desinte-grante, ou de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante.

Os desintegrantes que podem ser usados em composições far-macêuticas e formas de dosagem fornecidas aqui, incluem, porém não estãolimitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose micro-cristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, potássio de polacrilina, glico-Iato de amido de sódio, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amidopré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses,gomas, e misturas destes.

Os lubrificantes que podem ser usados em composições farma-cêuticas e formas de dosagem fornecidas aqui incluem, porém não estãolimitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleomineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácidoesteárico, sulfato de Iaurila de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (porexemplo, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de girassol,óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato dezinco, oleato de etila, Iaureato de etila, ágar, e misturas destes. Por exemplo,os lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica Syiloid (A-EROSIL®200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossolcoagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX),CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogênico, vendido por Cabotde Boston Co., MA), e misturas destes. Se usado em tudo, os lubrificantessão tipicamente usados em uma quantidade de menos do que cerca de 1por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagemna qual eles estão incorporados.

Se administração oral é desejada, os polimorfos ou mistura depolimorfos poderiam ser fornecidos em uma composição que é formuladacomo comprimidos de revestimento entérico, comprimidos de revestimentode açúcar, comprimidos de revestimento de película ou múltiplos comprimi-dos prensados. Os comprimidos de revestimento entérico protegem o ingre-diente ativo do ambiente ácido do estômago. Os comprimidos de revesti-mento de açúcar são comprimidos prensados aos quais camadas diferentesde substâncias farmaceuticamente aceitáveis são aplicadas. Os comprimi-dos de revestimento de película são comprimidos prensados que foram co-bertos com um polímero ou outra camada adequada. Múltiplos comprimidosprensados são comprimidos prensados feitos por mais de um ciclo de com-pressão utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis previamentemencionadas. Os agentes de coloração também podem ser usados nas for-mas de dosagem anteriores. Os agentes flavorizantes e adoçantes são usa-dos em comprimidos prensados, revestidos de açúcar, prensados múltiplos ecomprimidos mastigáveis. Os agentes flavorizantes e adoçantes são especi-almente úteis na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis. A com-posição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ououtro tal ingrediente.

Quando a forma de unidade de dosagem for uma cápsula, podeconter, além de material do tipo acima, portador líquido tal como um óleogorduroso. Em uma cápsula de gelatina, a solução ou suspensão que con-tem sódio de sitaxsetano, em, por exemplo, carbonato de propileno, óleosvegetais ou triglicerídeos, é encapsulada na cápsula. Tais soluções, e a pre-paração e encapsulação destas, são descritos nas Patentes dos EstadosUnidos Nos. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545.

O ingrediente ativo também pode ser misturado com outros ma-teriais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais quecompletam a ação desejada, tal como antiácidos, bloqueadores de H2, e diu-réticos. As concentrações mais elevadas, até cerca de 98% em peso do in-grediente ativo podem ser incluídas.

As formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas,emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânu-los não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânu-los efervescentes. Por exemplo, as soluções aquosas incluem elixires e xa-ropes. Os elixires são preparações claras, adocicadas, hidroalcoólicas. Osveículos farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes.Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo,sacarose, e podem conter um conservante.Uma emulsão é um sistema bifásico no qual o líquido está espa-lhado na forma de glóbulos pequenos ao longo de outro líquido. Os veículosfarmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidos não-aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. As suspensões usam a -gentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis e conservantes. Assubstâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não eferves-centes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, in-cluem diluente, adoçantes e agentes umectantes. As substâncias farmaceu-ticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstitu-idas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos euma fonte de gás carbônico. Os agentes de coloração e flavorizantes sãousados em todas as formas de dosagem anteriores.

Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope.Os exemplos de conservantes incluem glicerina, metila e propilparabeno,adição de benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os exemplos de líquidosnão-aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de caroçode algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acá-cia, tragacanto, bentonita, e tensoativos, tal como monooleato de sorbitan depolioxietileno. Os agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose desódio, pectina, tragacanto, Veegum e acácia.

Os diluentes incluem Iactose e sacarose. Os agentes adoçantesincluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais tal comosacarina. Os agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol,monooleato de sorbitan, monolaurato de dietileno glicol de e éter de Iaurilade polioxietileno. As adições orgânicas incluem ácido cítrico e tartárico. Asfontes de gás carbônico incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.Os agentes de coloração incluem quaisquer das tintas FD e C solúveis emágua certificadas aprovadas, e misturas destes. Os agentes flavorizantesincluem aromas naturais extraídos de plantas, e misturas sintéticas de com-postos que produzem uma sensação de gosto agradável.

As composições farmacêuticas que contêm ingredientes ativosem forma micelar podem ser preparadas como descrito na Patente dos Es-tados Unidos No. 6.350.458. Tais composições farmacêuticas são particu-larmente eficazes em aplicações oral, nasais e bucais.

Em certas modalidades, as formulações incluem, porém não sãolimitadas àquelas que contêm um polimorfo ou mistura de polimorfos forne-cidos aqui, um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo, porémnão limitado a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol-350-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter, polietileno glicol-750-dimetil éter em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médioaproximado do polietileno glicol, e um ou mais antioxidantes, tal como hidro-xitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), gaiato de propila, vi-tamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina,ácido asçórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônicoe seus ésteres, e ditiocarbamatos.

Outras formulações incluem, porém não estão limitadas a, solu-ções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável.Os álcoois usados nestas formulações são qualquer solvente miscível emágua farmaceuticamente aceitável que tem um ou mais grupos hidroxila, aomesmo tempo em que incluindo, porém não limitado a, propileno glicol e e-tanol. Os acetais incluem, porém não estão limitados a, acetals de alquiladi(inferior) de aldeídos de alquila inferior, tal como acetal de dietila de ace-taldeído.

Em certas modalidades, os polimorfos ou misturas de polimorfossão formulados como um comprimido oral que contém cerca de 50 mg, cer-ca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg do ingrediente ativo. A cápsulapode conter ingredientes inativos, tal como polietileno glicol 400, polissorbato20, povidona, e hidroxianisol butilado. A casca da cápsula pode conter gela-tina, sorbitol mistura de glicerina especial e dióxido de titânio.

Formulações de Comprimidos Orais Exemplares

Em certas modalidades, os métodos fornecidos aqui envolvemadministração de comprimidos orais que contêm um polimorfo ou uma mistu-ra de polimorfos fornecidos aqui. Em uma modalidade, o comprimido oraltambém contém um tampão. Em uma modalidade, o comprimido oral tam-bém contém um antioxidante. Em uma modalidade, o comprimido oral tam-bém contém um revestimento de barreira de umidade.

Em algumas modalidades, os comprimidos contêm excipientes,incluindo, porém não limitados a um antioxidante, tal como ascorbato de só-dio, glicina, metabissulfeto de sódio, palmitato de ascorbila, edetato de dis-sódio (EDTA) ou uma combinação destes; agentes aglutinantes, tal comometilclulose de hidroxipropila; um diluente, tal como monoidrato de lactose,incluindo monoidrato de lactose fast fio (intragranular) e monoidrato de Iacto-se fast fio (extragranular) e celulose microcristalina e um tampão, tal comotampão de fosfato. O comprimido pode também conter um ou mais excipien-tes selecionados de um lubrificante, um desintegrante e um agente de volume.

Em certas modalidades, a quantidade de sódio de sitaxsetanono comprimido oral é de cerca de 5% a cerca de 40% do peso total da com-posição. Em certas modalidades, a quantidade de sódio de sitaxsetano é decerca de 7% a cerca de 35%, 10% a cerca de 30%, 12% a cerca de 32%,15% a cerca de 30%, 17% a cerca de 27%, 15% a cerca de 25% do pesototal da composição. Em certas modalidades, a quantidade de sódio de si-taxsetano é cerca de 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 22%, 25%,27%, 30%, 35% ou 40% do peso total da composição. Em certas modalida-des, a quantidade de sódio de sitaxsetano é cerca de 20%.

Em certas modalidades, o comprimido oral contém cerca de 10mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg,300 mg ou 350 mg de sódio de sitaxsetano.

Em certas modalidades, os comprimidos contêm uma combina-ção de dois antioxidantes, tal como palmitato de ascorbila e EDTA, dissódio.Em certas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila na formula-ção está em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 3% do peso total docomprimido. Em outras modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbilaestá em uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%, 0,1 % a cerca de 1 %,0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido. Em certas modalida-des, a quantidade de palmitato de ascorbila na formulação é cerca de0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%, 0,18%, 0,2%, 0,23%,0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7% ou 1%. Em certasmodalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila na formulação é cercade 0,2% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbilano comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, cerca de 0,5 mg acerca de 4 mg, cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg ou cerca de 1 mg a cercade 2 mg. Em certas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila nocomprimido oral é cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg,1,7 mg, 2 mg, 2,5 mg ou cerca de 3 mg. Em certas modalidades, a quantida-de de palmitato de ascorbila na formulação é cerca de 1 mg.

Em certas modalidades, a quantidade de EDTA, dissódio naformulação está em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso dopeso total do comprimido. Em outras modalidades, a quantidade de EDTA,dissódio está em uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%, 0,1% a cer-ca de 1%, 0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido. Em certasmodalidades, a quantidade de EDTA, dissódio na formulação é cerca de0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%, 0,18%, 0,2%, 0,23%,0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7% ou 1%. Em certasmodalidades, a quantidade de EDTA, dissódio na formulação é cerca de0,2% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de EDTA, dissódio nocomprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, cerca de 0,5 mg acerca de 4 mg, cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg ou cerca de 1 mg a cercade 2 mg. Em certas modalidades, a quantidade de EDTA, dissódio no com-primido oral é cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7mg, 2 mg, 2,5 mg ou cerca de 3 mg. Em certas modalidades, a quantidadede EDTA, dissódio no comprimido oral é cerca de 1 mg.

Em certas modalidades, os comprimidos contêm uma combina-ção de diluente, tal como celulose microcristaüna (AVICEL PH 102), monoi-drato de Iactose fast fio (intragranular) e monoidrato de Iactose fast fio (ex-tragranular). Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactosefast fio (intragranular) no comprimido oral é de cerca de 5% a cerca de 30%do peso total da composição. Em certas modalidades, a quantidade de mo-noidrato de Iactose fast fio (intragranular) é de cerca de 7% a cerca de 25%,de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 13% a cerca de 20% do pesototal do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato deIactose fast fio (intragranular) é cerca de 5%, 7%, 10%, 13%, 14%, 15%,15,5%, 16%, 16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%,16,9%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 20%, 25% ou 30% do peso total docomprimido. Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactosefast fio (intragranular) é cerca de 16,9% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactosefast fio (intragranular) é de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, de cerca de45 mg a cerca de 95 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 90 mg. Em certasmodalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio (intragranular) écerca de 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg,81 mg, 82 mg, 83 mg, 83.5 mg, 84 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84,3 mg, 84.4 mg,84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 85 mg, 85.5 mg, 90 mg, 90.5 mg ou 100 mg. Emcertas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio (intra-granular) é cerca de 84.3 mg.

Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactosefast fio (extragranular) é de cerca de 7% a cerca de 25%, de cerca de 10% acerca de 20%, de cerca de 13% a cerca de 20% do peso total do comprimi-do. Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio(extragranular) é cerca de 5%, 7%, 10%, 13%, 14%, 15%, 15,5%, 16%,16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, 17%,17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 20%, 25% ou 30% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio (ex-tragranular) é cerca de 16,4% do peso total do comprimido. Em certas moda-lidades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio (extragranular) nocomprimido oral é de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 45 mga cerca de 95 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 90 mg. Em certas modali-dades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio (extragranular) é cercade 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 81mg, 81,3 mg, 81,5 mg, 81,8 mg, 82 mg, 82,3 mg, 82,5 mg, 82,7 mg, 83 mg,83,5 mg, 84 mg, 85 mg, 85,5 mg, 90 mg, 90,5 mg ou 100 mg. Em certas mo-dalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose fast fio (intragranular) écerca de 82 mg.

Em certas modalidades, a quantidade de celulose microcristalina(Avicel PH 102) no comprimido oral é de cerca de 10% a cerca de 50% dopeso total da composição. Em certas modalidades, a quantidade de celulosemicrocristalina (Avicel PH 102) é de cerca de 15% a cerca de 45%, de cercade 20% a cerca de 43%, de cerca de 25% a cerca de 40% do peso total docomprimido. Em certas modalidades, a quantidade de celulose microcristali-na (Avicel PH 102) é cerca de 15%, 17%, 20%, 23%, 25%, 27%, 30%, 32%,34%, 35%, 37%, 40%, 42%, 45% ou 50% do peso total do comprimido. Emcertas modalidades, a quantidade de celulose microcristalina (Avicel PH 102)é cerca de 35% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de celulose microcristalina(Avicel PH 102) no comprimido oral é de cerca de 130 mg a cerca de 300mg. Em certas modalidades, a quantidade de celulose microcristalina (AvicelPH 102) é de cerca de 140 mg a cerca de 275 mg ou cerca de 150 mg acerca de 250 mg. Em certas modalidades, a quantidade de celulose micro-cristalina (Avicel PH 102) é cerca de 150 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg ou 200 mg. Em certas modalidades, a quanti-dade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) no comprimido oral é cercade 175 mg.

Em certas modalidades, o agente aglutinante é metilcelulose dehidroxipropila (E-5P). Em certas modalidades, a quantidade de metilcelulosede hidroxipropila (E-5P) no comprimido é de cerca de 0,5% a cerca de 20%do peso total do composição. Em certas modalidades, a quantidade de me-tilcelulose de hidroxipropila (E-5P) é de cerca de 1% a cerca de 15%, decerca de 2% a cerca de 10%, de cerca de 3% a cerca de 8% do peso totaldo comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de metilcelulose dehidroxipropila (E-5P) é cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou10% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade demetilcelulose de hidroxipropila (E-5P) é cerca de 5% do peso total do com-primido.

Em certas modalidades, a quantidade de metilcelulose de hidro-xipropila (E-5P) no comprimido é de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cercade 10 mg a cerca de 40 mg ou cerca de 15 mg a cerca de 30 mg. Em certasmodalidades, a quantidade de metilcelulose de hidroxipropila (E-5P) nocomprimido é cerca de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 27 mg, 30 mg,35 mg ou cerca de 40 mg. Em certas modalidades, a quantidade de metilce-lulose de hidroxipropila (E-5P) no comprimido é cerca de 25 mg.

As formulações de sódio de sitaxsetano fornecidas aqui são es-táveis em pH neutro. Em certas modalidades, mistura de agente de tampo-namento, tal como monoidrato monobásico de fosfato de sódio e anidrosodibásico de fosfato de sódio, é usada para melhorar a estabilidade de fárma-co nos comprimidos. Em certas modalidades, a quantidade de fosfato desódio, monoidrato monobásico varia de cerca de 0,05% a cerca de 3% empeso do peso total do comprimido. Em outras modalidades, a quantidade defosfato de sódio, monoidrato monobásico está em uma faixa de cerca de0,07% a cerca de 1,5%, 0,1% a cerca de 1%, 0,15% a cerca de 0,5% do pe-so total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de fosfato desódio, monoidrato monobásico na formulação é cerca de 0,05%, 0,07%,0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%, 0,18%, 0,2%, 0,23%, 0,25%, 0,27%,0,3%, 0,35%, 0,4%, 0.45%, 0.5%, 0.7% ou 1.%. Em certas modalidades, aquantidade de fosfato de sódio, monoidrato monobásico na formulação écerca de 0.1% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, mo-noidrato monobásico no comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 3mg, cerca de 0,2 mg a cerca de 2,5 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg oucerca de 0,6 mg a cerca de 1 mg. Em certas modalidades, a quantidade defosfato de sódio, monoidrato monobásico no comprimido oral é cerca de 0,1mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg ou cer-ca de 1 mg. Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, mo-noidrato monobásico no comprimido oral é cerca de 0,6 mg.

Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, ani-droso dibásico varia de cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso do peso to-tal do comprimido. Em outras modalidades, a quantidade de dibásico de fos-fato de sódio está em uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%, 0,1% acerca de 1%, 0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido. Em cer-tas modalidades, a quantidade de dibásico de fosfato de sódio na formula-ção é cerca de 0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%, 0,18%,0,2%, 0,23%, 0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7% ou 1,%.

Em certas modalidades, a quantidade de dibasic de fosfato de sódio na for-mulação é cerca de 0,2% do peso total do comprimido.

Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, ani-droso dibásico no comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 3,5 mg,cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg, ou cerca de 0,7 mg a cerca de 2 mg. Emcertas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, anidroso dibásico nocomprimido oral é cerca de 0,1 mg, 0,3 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 0,9 mg, 1 mg,1,1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg ou 2 mg. Em certas modalidades, a quanti-dade de fosfato de sódio, anidroso dibásico no comprimido oral é cerca de1,1 mg.

Em certas modalidades, o comprimido contém desintegrantes,tal como Glicoloato de Amido de Sódio (intragranular) e Glicoloato de Amidode Sódio (extragranular). Em certas modalidades, a quantidade de Glicolatode Amido de sódio (intragranular) no comprimido é de cerca de 0,1 % a cercade 10% do peso total da composição. Em certas modalidades, a quantidadede Glicolato de Amido de sódio (intragranular) é de cerca de 0,5% a cerca de8%, de cerca de 1 % a cerca de 5%, de cerca de 2% a cerca de 4% do pesototal do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de Glicolato deAmido de sódio (intragranular) é cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 1,7%, 2%, 2,3%,2,5%, 2,7%, 3%, 3,5%, 4% ou 5% do peso total do comprimido. Em certasmodalidades, a quantidade de Glicolato de Amido de sódio (intragranular) écerca de 2,5% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quan-tidade de Glicolato de Amido de Sódio (intragranular) é de cerca de 30 mg acerca de 5 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 15 a cercade 10 mg. Em certas modalidades, a quantidade de Glicolato de Amido deSódio (intragranular) é cerca de 5 mg, 7 mg, 10 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg,12,5 mg, 13 mg, 15 mg ou 20 mg. Em certas modalidades, a quantidade deGlicolato de Amido de Sódio (intragranular) é cerca de 12,5 mg.

Em certas modalidades, a quantidade de Glicolato de Amido deSódio (extragranular) no comprimido é de cerca de 0,1% a cerca de 10% dopeso total da composição. Em certas modalidades, a quantidade de Glicolatode Amido de Sódio (extragranular) é de cerca de 0,5% a cerca de 8%, decerca de 1% a cerca de 5%, de cerca de 2% a cerca de 4% do peso total docomprimido. Em certas modalidades, a quantidade de Glicolato de Amido deSódio (extragranular) é cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 1,7%, 2%, 2,3%, 2,5%,2,7%, 3%, 3,5%, 4% ou 5% do peso total do comprimido. Em certas modali-dades, a quantidade de Glicolato de Amido de Sódio (extragranular) é cercade 2,5% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidadede Glicolato de Amido de Sódio (extragranular) é de cerca de 30 mg a cercade 5 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 15 a cerca de 10mg. Em certas modalidades, a quantidade de Glicolato de Amido de Sódio(extragranular) é cerca de 5 mg, 7 mg, 10 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5mg, 13 mg, 15 mg ou 20 mg. Em certas modalidades, a quantidade de Glico-Iato de Amido de Sódio (extragranular) é cerca de 12,5 mg.

Em certas modalidades, o comprimido contém um lubrificante,tal como estearato de magnésio. Em certas modalidades, a quantidade deestearato de magnésio no comprimido é de cerca de 0,1% a cerca de 8% dopeso total da composição. Em certas modalidades, a quantidade de esteara-to de magnésio é de cerca de 0,5% a cerca de 6%, de cerca de 0,7% a cer-ca de 5%, de cerca de 1% a cerca de 4% do peso total do comprimido. Emcertas modalidades, a quantidade de estearato de magnésio é cerca de0,5%, 0,7%, 1%, 1,2%, 1,5%, 1,7%, 2%, 2,5% ou 3% do peso total do com-primido. Em certas modalidades, a quantidade de estearato de magnésio écerca de 2,5% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quan-tidade de estearato de magnésio no comprimido é de cerca de 15 mg a cer-ca de 1 mg. Em certas modalidades, a quantidade de estearato de magnésioé de cerca de 10 mg a cerca de 3 mg ou de cerca de 7 mg a cerca de 5 mg.

Em certas modalidades, a quantidade de estearato de magnésio é cerca de3 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em certas mo-dalidades, a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 5 mg.

As formulações de comprimido fornecidas aqui contêm, em umamodalidade, um revestimento de barreira de umidade. Os materiais de re-vestimento adequados são conhecidos na técnica e incluem, porém não es-tão limitados a agentes de revestimento ou de uma origem de celulose talcomo ftalato de celulose (Sepifilm, Pharmacoat), ou de origem de polivinilade tipo Sepifilm ECL, ou de origem de sacarose tal como o açúcar para re-vestimento de açúcar de tipo Sepisperse DR, AS, AP OU K (colorido), talcomo Sepisperse Dry 3202 Amarelo, Opadry Azul, Eudragit EPO e OpadryAMB. O revestimento serve como uma barreira de umidade para impedir aoxidação de sódio de sitaxsetano. Em certas modalidades, os materiais derevestimento são Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo (Sepi-film/Sepisperse) (3/2 peso/peso) a de cerca de 1 a cerca de 7% ou cerca de4% de ganho de peso do comprimido. Em certas modalidades, o material derevestimento é Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo (Sepi-film/Sepisperse). Em certas modalidades, a relação de Sepifilm/Sepisperse é1:2, 1:1 ou 3:2 peso/peso. Em certas modalidades, o revestimento de Sepi-film/Sepisperse é em cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% ou 7% de ganho depeso do comprimido. Em certas modalidades, o revestimento de Sepi-film/Sepisperse é em cerca de 1,6% de ganho de peso de comprimido. Emcertas modalidades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo) está em cerca de0,5%, 0,8%, 1%, 1,3%, 1,6%, 2%, 2,4%, 2,5%, 3% ou 4% de ganho de pesode comprimido. Em certas modalidades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo)está em cerca de 2,4% de ganho de peso de comprimido. Em certas modali-dades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo) está em cerca de 1 mg, 3 mg, 5mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 13 mg 15 mg ou 20 mg por comprimido.Em certas modalidades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo) está em cerca de8 mg por comprimido. Em certas modalidades, o Sepifilm LP 014 está emcerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2.2%, 2,4%, 2,6%, 3%, 3,5% ou 4% de ganhode peso de comprimido. Em certas modalidades, o Sepifilm LP 014 está emcerca de 2,4% de ganho de peso de comprimido. Em certas modalidades, oSepifilm LP 014 está em cerca de 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg,13 mg, 15 mg, 17 mg ou 20 mg por comprimido. Em certas modalidades, orevestimento Sepifilm LP 014 está em cerca de 12 mg por comprimido.

Em certas modalidades, o comprimido contém sódio de sitaxse-tano, celulose microcristalina, monoidrato de lactose fast fio (intragranular),monoidrato de Iactose fast fio (extragranular), metilcelulose de hidroxipropilaE-5P, palmitato de ascorbila, EDTA de dissódio, fosfato de sódio monobási-co, monoidrato, fosfato de sódio dibásico, anidroso, Glicolato de Amido deSódio (intragranular), Glicolato de Amido de Sódio (extragranular), estearatode magnésio e um revestimento Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202 Ama-relo.

Em certas modalidades, o comprimido contém 20% de sódio desitaxsetano, cerca de 35% de celulose de microcristalina, cerca de 16,9% demonoidrato de Iactose fast fio (intragranular), cerca de 16,4% de monoidratode lactose fast fio (extragranular), cerca de 5,0% de metilcelulose de hidroxi-propila E-5P, cerca de 0,2% de palmitato de ascorbila, cerca de 0,2% de dis-sódio (EDTA), cerca de 0,1% de fosfato de sódio monobásico, monoidrato,cerca de 0,2% de de fosfato de sódio dibásico, anidroso, cerca de 2,5% deGlicolato de Amido de Sódio (extragranular), cerca de 2,5% de Glicolato deAmido de Sódio (intragranular) e cerca de 1% de estearato de magnésio. Ocomprimido também contém um revestimento Sepifilm LP014 em cerca de2,4% de ganho de peso e Sepisperse Dry 3202 Amarelo em cerca de 1,6%de ganho de peso.

Em certas modalidades, o comprimido oral fornecido aqui é umcomprimido de 500 mg que contém cerca de 100 mg de sódio de sitaxseta-no, cerca de 1,0 mg e palmitato de ascorbila, cerca de 1,0 mg de edetato dedissódio (EDTA), cerca de 25 mg de metilcelulose de hidroxipropila E-5P,cerca de 84,3 de monoidrato de Iactose fast fio (intragranular), cerca de 82mg de monoidrato de Iactose fast fio (extragranular), cerca de 175 mg decelulose microcristalina, cerca de 0,6 mg de fosfato de sódio monobásico,monoidrato, cerca de 11 mg de fosfato de sódio dibásico, anidroso, cerca de12,5 mg de Glicolato de Goma de Sódio (extragranular), cerca de 12,5 mgde Glicolato de Goma de Sódio (intragranular), cerca de 5 mg de estearatode magnésio, não bovino e cerca de 192,5 mg de água purificada. O com-primido também contém um revestimento Sepifilm LP014 em cerca de 12 mge Sepisperse Dry 3202 Amarelo em cerca de 8 mg.

b. Forma de Dosagem de Liberação Prolongada

Os polimorfos fornecidos aqui podem ser administrados por mei-os de liberação controlada ou por dispositivos de liberação que são bem co-nhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Os exemplos in-cluem, porém não estão limitados àqueles descritos nas Patentes dos Esta-dos Unidos Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719,5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476,5.354.556, 5.639.480, 5.733.566, 5.739.108, 5.891.474, 5.922.356,5.972.891, 5.980.945, 5.993.855, 6.045.830, 6.087.324, 6.113.943,6.197.350, 6.248.363, 6.264.970, 6.267.981, 6.376.461, 6.419.961,6.589.548, 6.613.358, 6.699.500 e 6.740.634 cada das quais está aqui in-corporada por referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas parafornecer liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativosusando, por exemplo, celulose de hidropropilmetila outras matrizes de polí-mero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos demulticamada, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combina-ção destes para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções vari-adas. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas poraqueles versados na técnica, podem ser facilmente selecionadas incluindoaquelas descritas aqui, para uso com os ingredientes ativos fornecidos aqui.

Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têmum objetivo comum de melhorar a terapia de fármaco sobre aquela obtidapor suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de uma prepara-ção de liberação controlada otimamente designada no tratamento médico écaracterizado por um mínimo de substância de fármaco que é empregadapara curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. Asvantagens de formulações de liberação controlada incluem atividade prolon-gada do fármaco, freqüência de dosagem reduzida, e complacência pacienteaumentada. Além disso, as formulações de liberação controlada podem serusadas para afetar o tempo de começo de ação ou outras características, talcomo níveis de sangue do fármaco, e podem desse modo afetar a ocorrên-cia dos efeitos colaterais (por exemplo, adverso).

A maioria das formulações de liberação controlada é projetadapara inicialmente liberar uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) quefacilmente produz o efeito terapêutico desejado, e gradualmente e continua-mente libera de outras quantidades de fármaco para manter este nível deefeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo.Para manter este nível constante de fármaco no corpo, a fármaco deve serliberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade defármaco que é metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada deum ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições incluindo,porém não limitadas a, pH, temperatura, enzimas, água, ou outros compos-tos ou condições fisiológicas.

Em certas modalidades, o polimorfo ou mistura de polimorfospode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmóticaimplantável, um emplastro transdérmico, lipossomas, ou outros modos deadministração. Em uma modalidade, pode ser usada uma bomba (veja, Sef-ton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald e outros, Surgery88:507 (1980); Saudek e outros, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Em outramodalidade, podem ser usados materiais poliméricos. Em ainda outra moda-lidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximi-dade do alvo terapêutico, isto é, desse modo requerendo somente uma fra-ção da dose sistêmica (veja, por exemplo, Goodson, Medicai Applications ofControlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Em algumas modalidades,um dispositivo de liberação controlada é introduzido em um paciente smproximidade do local de ativação imune imprópria ou um tumor. Outros sis-temas de liberação controlada são descritos na revisão por Langer (Science249:1527-1533 (1990). O ingrediente ativo pode ser dispersado em uma ma-triz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poli-vinilcloreto plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, polietilenote-reftalato plastificado, borracha natural, poliisopreni, poliisobutileno, polibuta-dieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinilacetato, borrachas de silicone,polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofí-licos, tal como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno,polivinilálcool reticulado e acetato de polivinila hidrolisado parcialmente reti-culado que é cercado por uma membrana polimérica externa, por exemplo,polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros deacrilato de etileno/etila, copolímeros de etileno/vinilacetato, borrachas desilicone, siloxanos de polidimetila, borracha de neopreno, polietileno clorado,polivinilcloreto, copolímeros de vinilcloreto com acetato de vinila, cloreto devinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno de ionômero, borra-cha de butila, borrachas de epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool devinila, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool de vinila, e copolímerode etileno/viniloxietanol que são insolúveis em fluidos corpóreos. O ingredi-ente ativo então difunde pela membrana polimérica externa em uma etapade controle de taxa de liberação. A porcentagem de ingrediente ativo contidaem tais composições parenterais é altamente dependente da natureza espe-cífica deste, como também das necessidades do paciente.

c. Administração Parenteral

A administração parenteral, geralmente caracterizada por inje-ção, ou subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente tam-bém é contemplado aqui. Os injetáveis podem ser preparados em formasconvencionais, ou como soluções líquidas ou suspensões, formas sólidasadequadas para solução ou suspensão em líquido antes de injeção, ou co-mo emulsões. Por exemplo, os excipientes adequados são água, salina,dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, se desejou, as composições farma-cêuticas a serem administradas também podem conter quantidades menoresde substâncias auxiliares não-tóxicas tal como agentes umectantes ou emul-sificantes, agentes de tamponamento de pH, estabilizadores, realçadores desolubilidade, e outros tais agentes, tal como, por exemplo, acetato de sódio,monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas.

A administração parenteral das composições inclui administra-ções intravenosas, subcutâneas e intramusculares. As preparações paraadministração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção,produtos solúveis secos estéreis, tal como pós liofilizados, pronto para sercombinado com um solvente exatamente antes do uso, incluindo comprimi-dos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos inso-lúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo exa-tamente antes de uso e emulsões estéreis. As soluções ou podem ser aquo-sas ou não-aquosas.

Se administrados intravenosamente, os veículos adequados in-cluem salina fisiológica ou salina tamponada de fosfato (PBS), e soluçõescontendo agentes espessantes e solubiIizantes, tal como glicose, polietilenoglicol, e polipropileno glicol e misturas destes.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em prepara-ções parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aqueosos, agentesantimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestesias lo-cal, agentes de suspensão e dispersante, agentes emulsificantes, agentessequestrantes ou de quelação e outras substâncias farmaceuticamente acei-táveis.

Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto desódio, Injeção Ringers, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de Água Esté-ril, Injeção de Dextrose e Ringers Lactatda. Os veículos parenterais não-aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de caroço de algodão,óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Os agentes antimicro-bianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicio-nados às preparações parenterais embaladas em recipientes de múltipladose que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobuta-nol, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico de metila e propila, timerosal, cloretode benzalcônio e cloreto de benzetônio. Os agentes isotônicos incluem clo-reto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citrato. Antioxidantesincluem bissulfato de sódio. As anestesias locais incluem cloridrato de proca-ína. Os agentes de suspensão e dispersantes incluem carboximetilceluosede sódio, metilcelulose de hidroxipropila e polivinilapirrolidona. Os agentesemulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80). Um agente seques-trante ou de quelação de íons de metal inclui EDTA. Veículos farmacêuticostambém incluem álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol para veícu-los miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ouácido láctico para ajuste de pH.

A concentração de sódio de sitaxsetano é ajustada de forma queuma injeção forneça uma quantidade efetiva para produzir o efeito farmaco-lógico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paci-ente ou animal como é conhecido na técnica.

As preparações parenterais de dose de unidade são embaladasem uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as pre-parações para administração parenteral devem ser estéreis, como é conhe-cido e praticado na técnica.

Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou de intra-arterial deuma solução aquosa estéril que contém um ingrediente ativo é um modoefetivo de administração. Outra modalidade é uma solução ou suspensãoaquosa ou oleosa estéril que contém um material ativo injetado quando ne-cessário para produzir o efeito farmacológico desejado.

Os injetáveis são designados para administração sistêmica elocal. Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente efetiva é formulada paraconter pelo menos cerca de uma concentração de 0,1% em peso/peso atécerca de 90% em peso/peso ou mais, ou mais de 1% em peso/peso de si-taxsetano para o tecido(s) tratado. O ingrediente ativo pode ser administradoimediatamente, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem ad-ministradas em intervalos de tempo. É compreendido que a dosagem preci-sa e duração de tratamento são uma função do tecido que é tratado e po-dem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conheci-dos ou através de extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Seránotado que as concentrações e valores de dosagem também podem variarcom a idade do paciente tratado. Deve ser também entendido que paraqualquer paciente particular, deveriam ser ajustados regimes de dosagemespecíficos com o passar do tempo de acordo com a necessidade individuale o julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando aadministração das formulações, e que as faixas de concentração apresenta-das são exemplares somente e não é pretendido limitar o escopo ou práticadas formulações reivindicadas.

Os polimorfos ou mistura de polimorfos podem ser suspensos naforma micronizada ou outra forma adequada ou podem ser derivados paraproduzir um produto ativo mais solúvel ou produzir um pró-fármaco. A formada mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo planejadode administração e a solubilidade de sódio de sitaxsetano no portador ouveículo selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar ossintomas da condição e pode ser determinada empiricamente.

d. Pós Liofilizados

Também fornecido aqui é o pó Iiofilizado que pode ser reconsti-tuído para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Elestambém podem ser reconstituídos e podem ser formulados como sólidos ougéis.

O pó liofilizado, estéril é preparado dissolvendo o ingredienteativo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um solvente ade-quado. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ououtro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparadodo pó. Os excipientes que podem ser usados incluem, porém não estão limi-tados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose,sacarose ou outro agente adequado. O solvente também pode conter umtampão, tal como citrato, sódio ou fosfato de potássio ou outro tal tampãoconhecido por aqueles de experiência na técnica, tipicamente, cerca de pHneutro. A filtração estéril subseqüente da solução seguida por liofilização sobcondições padrão conhecidas por aqueles de experiência na técnica fornecea formulação desejada. Geralmente, a solução resultante será dividida emfrascos para liofilização. Cada frasco conterá uma única dosagem (10-350mg, ou 100-300 mg) ou dosagens múltiplas de sódio de sitaxsetano. O póIiofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, tal como emcerca de 4°C a temperatura ambiente.

A reconstituição deste pó Iiofilizado com água para injeção for-nece uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconsti-tuição, cerca de 1-50 mg, 5-35 mg, ou cerca de 9-30 mg de pó liofilizado,são adicionados por mL de água estéril ou outro portador adequado. A quan-tidade precisa depende do conjugado selecionado. Tal quantidade pode serdeterminada empiricamente.

Formulações Liofilizadas Exemplares

Em certas modalidades, fornecidos aqui são pós Iiofilizados es-táveis de sódio de sitaxsetano. O pó liofilizado contém um antioxidante, umtampão e um agente de volume. Nos pós Iiofilizados fornecidos aqui, a quan-tidade de sódio de sitaxsetano presente é em uma faixa de cerca de 25% acerca de 60% em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, aquantidade de sódio de sitaxsetano é de cerca de 30% a cerca de 50% oucerca de 35% a cerca de 45% em peso total do pó liofilizado. Em certas mo-dalidades, a quantidade de sódio de sitaxsetano é cerca de 30%, 33%, 35%,37%, 40%, 41%, 43%, 45%, 47%, 50%, 53%, 55% ou 60% em peso total dopó liofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de sódio de sitaxsetano nopó liofilizado é cerca de 41% em peso total do pó liofilizado.

Em certas modalidades, o pó liofilizado contém um antioxidante,tal como sulfeto de sódio, bissulfeto de sódio, metassulfeto de sódio, mono-tioglicerol, ácido ascórbico ou uma combinação destes. Em uma modalidade,o antioxidante é monotioglicerol. Em uma modalidade, o antioxidante é umacombinação de ácido ascórbico, sulfeto de sódio e bissulfeto de sódio. Emcertas modalidades, as formulações Iiofilizadas fornecidas aqui melhorarama estabilidade na reconstituição quando comparadas com as formulaçõesIiofilizadas conhecidas de sódio de sitaxsetano (veja WO 98/49162).

Em certas modalidades, o antioxidante é monotioglicerol. Emcertas modalidades, o monotioglicerol está presente em uma quantidade quevaria de cerca de 10% a cerca de 30% em peso total do pó liofilizado. Emcertas modalidades, o monotioglicerol está presente em uma quantidade quevaria de cerca de 12% a cerca de 25% ou cerca de 15% a cerca de 20% empeso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de monoti-oglicerol no pó liofilizado é cerca de 10%, 12%, 14%, 15%, l%, 25% ou 30%em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de mo-notioglicerol é cerca de 16,4% em peso total do pó liofilizado.

Em certas modalidades, o sulfeto de sódio está presente emuma quantidade de cerca de 1% a cerca de 6% em peso total do pó liofiliza-do. O sulfeto de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 1,5% acerca de 5% em outras modalidades, ou cerca de 2% a cerca de 4%. Emcertas modalidades, a quantidade de sulfeto de sódio é cerca de 1%, 1,5%,2%, 2,5%, 3%, 3,3%, 3,5%, 3,8%, 4%, 4,5% ou 5% em peso total do pó Iiofi-lizado. Em uma modalidade, a quantidade de sulfeto de sódio é cerca de3,3% em peso total do pó liofilizado.

Em certas modalidades, o ácido ascórbico está presente emuma quantidade de cerca de 1% a cerca de 6% em peso total do pó liofiliza-do. O ácido ascórbico está presente em uma quantidade de cerca de 1,5% acerca de 5% em outras modalidades, ou cerca de 2% a cerca de 4%. Emcertas modalidades, a quantidade de ácido ascórbico é cerca de 1%, 1,5%,2%, 2,5%, 3%, 3,3%, 3,5%, 3,8%, 4%, 4,5% ou 5% em peso total do pó liofi-lizado. Em uma modalidade, a quantidade de ácido ascórbico é cerca de ,3%em peso total do pó liofilizado.

Em certas modalidades, o bissulfeto de sódio está presente emuma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% ou cerca de 8% a cerca de12% em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, o bissulfeto desódio está presente em uma quantidade de cerca de 5%, 6%, 7%, 8%, 9%,10%, 10,3%, 10,5%, 10,8%, 11%, 11,5%, 12% ou 15% em peso total do póliofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de bissulfeto de sódio é cercade 10,8% em peso total do pó liofilizado.

Em uma modalidade, o antioxidante é uma combinação de ácidoascórbico, sulfeto de sódio e bissulfeto de sódio. Em uma modalidade, aquantidade de ácido ascórbico no pó Iiofilizado é cerca de 3,3%, a quantida-de de sulfeto de sódio é cerca de 3,3% e a quantidade de bissulfeto de sódioé cerca de 10,8% em peso total do pó Iiofilizado .

Em uma modalidade, o pó Iiofilizado também contém um oumais dos seguintes excipientes: um tampão, tal como sódio ou fosfato depotássio, ou citrato; e agente de volume, tal como glicose, dextrose, maltose,sacarose, lactose, sorbitol, manitol, glicina, polivinilapirroíidona, dextrana.Em uma modalidade, o agente de volume é selecionado de dextrose, D-manitol ou sorbitol.

Em certas modalidades, os pós Iiofilizados fornecidos aqui con-têm um tampão de fosfato. Em certas modalidades, o tampão de fosfato estápresente em uma concentração de cerca de 10 mM, cerca de 15 mM, cercade 20 mM, cerca de 25 mM ou cerca de 30 mm. Em certas modalidades, otampão de fosfato está presente em uma concentração de 20 mm. Em cer-tas modalidades, o tampão de fosfato está presente em uma concentraçãode 20 mM, e a formulação constituída tem um pH de cerca de 7.

Em certas modalidades, os pós Iiofilizados fornecidos aqui con-têm um tampão de citrato. Em uma modalidade, o tampão de citrato é diidra-te de citrato de sódio. Em certas modalidades, a quantidade de diidrato decitrato de sódio é de cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 6% a cerca de12% ou cerca de 7% a cerca de 10% em peso total do pó liofilizado. Em cer-tas modalidades, a quantidade de diidrato de citrato de sódio no pó liofilizadoé cerca de 5%, 6%, 7%, 7,5%, 8%, 8,3%, 8,5%, 8,8%, 9%, 9,5%, 10%, 12%ou cerca de 15% em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, aformulação constituída tem um pH de cerca de 5 a 10, ou cerca de 6.

Em certas modalidades, o pó liofilizado fornecido aqui contémdextrose em uma quantidade que varia de cerca de 30% a cerca de 60% empeso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de dextro-se é cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 50% ou 60% em peso total do pó liofili-zado. Em certas modalidades, a quantidade de dextrose é cerca de 40% empeso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, o pó liofilizado fornecidoaqui contém manitol em uma quantidade que varia de cerca de 20% a cercade 50% em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidadede manitol é cerca de 20%, 25%, 30%, 32%, 32,5%, 32,8%, 33%, 34%, 37%,40%, 45% ou 50% em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, aquantidade de manitol é cerca de 32,8% em peso total do pó liofilizado.

Em certas modalidades, o pó liofilizado fornecido aqui contém41% de sódio de sitaxsetano, cerca de 3,3% de ácido ascórbico, cerca decerca de 3,3% de sulfeto de sódio e cerca de 10,8% de mg de bissulfeto desódio, cerca de 8,8% de diidrato de citrato de sódio e cerca de 32,8% demanitol em peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, o pó liofiliza-do tem a seguinte composição:

Formulação Liofilizada de Sódio de Sitaxsetano

<table>table see original document page 61</column></row><table>

Em certas modalidades, o pó liofilizado fornecido aqui contémcerca de 40 a cerca de 30% de sódio de sitaxsetano, cerca de 4 a cerca de6% de ácido ascórbico, cerca de 6 a cerca de 8% de diidrato de citrato desódio, cerca de 50 a cerca de 60% de D-manitol e cerca de 1 a cerca de 2%de monoidrato de ácido cítrico em peso total do pó liofilizado. Em certas mo-dalidades, o pó liofilizado fornecido aqui contém cerca de 33% de sódio desitaxsetano, cerca de 5,3% de ácido ascórbico, cerca de 7,6% de diidrato decitrato de sódio, cerca de 53% de D-manitol e 0,13% de monoidrato de ácidocítrico em peso total do pó liofilizado. Em uma modalidade, o pó liofilizadotem a seguinte composição:Formulação Liofilizada de Sódio de Sitaxsetano

<table>table see original document page 62</column></row><table>

Em certas modalidades, o pó Iiofilizado fornecido aqui contémcerca de 40 a cerca de 30% de sódio de sitaxsetano, cerca de 4 a cerca de6% de ácido ascórbico, cerca de 3 a cerca de 4% de heptaidrato dibásico defosfato de sódio, cerca de 50 a cerca de 60% de D-manitol e cerca de 1,5 acerca de 2,5% de monoidrato monobásico de fosfato de sódio em peso totaldo pó liofilizado. Em certas modalidades, o pó Iiofilizado fornecido aqui con-tém 34% de sódio de sitaxsetano cerca de, cerca de 5,5% de ácido ascórbi-co, cerca de 3,7% de heptaidrato dibásico de fosfato de sódio, cerca de 55%de D-manitol e 1,9% de monoidrato monobásico de fosfato de sódio em pesototal do pó liofilizado. Em uma modalidade, o pó liofilizado tem a seguintecomposição:

Formulação de Liofilizado de Sódio de Sitaxsetano

<table>table see original document page 62</column></row><table>As formulações de Iiofilizado de sódio de sitaxsetano fornecidasaqui podem ser administradas a um paciente em necessidade destas usan-do métodos terapêuticos padrões para liberar sódio de sitaxsetano incluindo,porém não limitados aos métodos descritos aqui. Em uma modalidade, osódio de sitaxsetano Iiofilizado é administrado dissolvendo uma quantidadeterapeuticamente efetiva do sódio de sitaxsetano Iiofilizado fornecido aquiem um solvente farmaceuticamente aceitável para produzir uma soluçãofarmaceuticamente aceitável, e administrando a solução (tal como atravésde injeção intravenosa) ao paciente.

A formulação de sódio de sitaxsetano Iiofilizada fornecida aquipode ser constituída para administração parenteral a um paciente usandoqualquer diluente farmaceuticamente aceitável. Tais diluentes incluem, po-rém não estão limitados à Água Estéril para Injeção, USP, Água Estéril Bac-teriostática para Injeção, salina, USP (álcool de benzila ou parabenos pre-servados). Qualquer quantidade de diluente pode ser usada para constituir aformulação de sódio de sitaxsetano Iiofilizada tal que uma solução adequadapara injeção seja preparada. Conseqüentemente, a quantidade do diluentedeve ser suficiente para dissolver o sódio de sitaxsetano liofilizado. Tipica-mente, são usados 10-50 mL ou 10 a 20 ml_ de um diluente para constituir aformulação de sódio de sitaxsetano Iiofilizada para produzir uma concentra-ção final de, cerca de 1-50 mg/mL, cerca de 5-40 mg/mL, cerca de 10-30mg/mL ou 10-25 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração final desódio de sitaxsetano na solução reconstituída é cerca de 25 mg/mL ou cercade 12,5 mg/mL. A quantidade precisa depende da indicação tratada. Talquantidade pode ser determinada empiricamente. Em algumas modalidades,o pH da solução reconstituída é cerca de 5 a cerca de 10 ou cerca de 6 acerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da solução reconstituída é cercade 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

As soluções constituídas de sódio de sitaxsetano liofilizado po-dem ser administradas a um paciente facilmente sob constituição. Alternati-vamente, soluções constituídas podem ser armazenadas e podem ser usa-das dentro de cerca de 1-72 horas, cerca de 1-48 horas ou cerca de 1-24horas. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 1 hora depreparação.

e. Administração Tópica

As misturas tópicas são preparadas como descrito para a admi-nistração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, sus-pensão, emulsões ou similar e é formulada como cremes, géis, ungüentos,emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas,aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens, emplastros dérmicosou qualquer outra formulação adequada para administração tópica.

Sódio de sitaxsetano pode ser formulado para aplicação local outópica, tal como para aplicação tópica à pele e membranas mucosas, naforma de géis, cremes, e loções. A administração tópica é contemplada paraliberação transdérmica e também para administração da mucosa, ou paraterapias de inalação.

f. Composições para Outras Rotinas de Administração

Outras rotinas de administração, tal como aplicação tópica, em-plastros transdérmicos, e administração retal também são contempladas a-qui. Por exemplo, a forma de dosagem farmacêutica para administração retalé supositórios retais, cápsulas e comprimidos para efeito sistêmico. Os su-positórios retais que são usados aqui, significam corpos sólidos para inser-ção no reto que derretem ou amolecem em temperatura corpórea liberandoum ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticamente ativos. Assubstâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retaissão bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Os exemplosde bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina,carbowax (polioxietileno glicol de) e misturas apropriadas de mono-, di- etriglicerídeos de ácidos graxos. Podem ser usadas combinações das váriasbases. Os agentes para elevar o ponto de fusão de supositórios incluem es-permacete e cera. Os supositórios retais podem ser preparados ou pelo mé-todo comprimido ou por moldagem. O peso típico de um supositório retal écerca de 2 a 3 gm.

Os comprimidos e cápsulas para administração retal são fabri-cados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelosmesmos métodos como para formulações para administração oral.

g. Artigos de Fabricação

O polimorfo ou mistura de polimorfos podem ser empacotadoscomo artigos de fabricação que contêm material de embalagem e um rótuloque indica que o sódio de sitaxsetano é usado para tratar parada cardíacadiastólica. Os artigos de fabricação fornecidos aqui contêm materiais de em-balagem. Os materiais de embalagem para uso na embalagem de produtosfarmacêuticos são bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica.Veja, por exemplo, as Patentes dos Estados Unidos Nes 5.323.907,5.052.558 e 5.033.352. Os exemplos de materiais farmacêuticos de embala-gem incluem, porém não estão limitados a, pacotes de bolha, garrafas, tu-bos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas, equalquer material de embalagem adequado para uma formulação seleciona-da e modo planejado de administração e tratamento. Uma disposição amplade formulações de sitaxsetano fornecida aqui é contemplada.

Dosagens

Em terapêuticos humanos, o médico determinará o regime dedosagem que é muito apropriado de acordo com um tratamento preventivoou curativo e de acordo com a idade, peso, fase da doença e outros fatoresespecíficos para o paciente a ser tratado. As taxas de dose de sódio de si-taxsetano são de cerca de 1 a cerca de 350 mg por dia para um adulto emcertas modalidades, de cerca de 1 a cerca de 300 mg por dia, de cerca de 5a cerca de 250 mg por dia, de cerca de 5 a cerca de 250 mg por dia ou decerca de 10 a 50 mg por dia para um adulto. As taxas de dose de cerca de50 a cerca de 300 mg por dia são contempladas também aqui. Em certasmodalidades, as doses são cerca de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg,150 mg, 175 mg ou 200 mg por dia por adulto.

A quantidade de sódio de sitaxsetano nas formulações forneci-das aqui que será efetiva na prevenção ou tratamento da parada cardíacadiastólica ou um ou mais sintomas, variará com a natureza e severidade dadoença ou condição, e a rotina pela qual o ingrediente ativo é administrado.A freqüência e dosagem também variarão de acordo com fatores específicospara cada paciente dependendo da terapia específica (por exemplo, os a-gentes terapêuticos ou profiláticos) administrada, da severidade do distúrbio,doença, ou condição, da rotina de administração, como também idade, cor-po, peso, resposta, e a história médica passada do paciente.

As doses exemplares de uma formulação incluem quantidadesem miligrama ou micrograma so composto ativo por quilograma de pacienteou peso de amostra (por exemplo, de cerca de 1 micrograma por quilogramaa cerca de 3 miligramas por quilograma, de cerca de 10 microgramas porquilograma a cerca de 3 miligramas por quilograma, de cerca de 100 micro-gramas por quilograma a cerca de 3 miligramas por quilograma, ou de cercade 100 micrograma por quilograma a cerca de 2 miligramas por quilograma).Em certas modalidades, a quantidade de sódio de sitaxsetano administradaé de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg para um paciente em necessidade.Em certas modalidades, a quantidade de sódio de sitaxsetano administradaé cerca de 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,5, 2, 3 mg/kg de um paciente. Emcertas modalidades, a administração de sódio de sitaxsetano é através deinjeção intravenosa.

Pode ser necessário usar dosagens do ingrediente ativo fora dasfaixas descritas aqui em alguns casos, como será evidente para aqueles deexperiência ordinária na técnica. Além disso, é notado que o clínico ou médi-co do tratamento saberá como e quando interromper, ajustar, ou terminar aterapia em conjunto com a resposta do paciente.

As quantidades suficientes para prevenir, administrar, tratar oumelhorar os sintomas de parada cardíaca diastólica, porém insuficientes pa-ra causar, ou suficiente para reduzir, efeitos adversos associados com acomposição fornecida aqui também são abrangidas pelas quantidades dedosagens descritas acima e horários de freqüência de dose. Além disso,quando um paciente é administrado com dosagens múltiplas de uma com-posição fornecida aqui, nem todas as dosagens necessitam ser iguais. Porexemplo, a dosagem administrada ao paciente pode ser aumentada paramelhorar o efeito profilático ou terapêutico da composição ou pode ser dimi-nuída para reduzir um ou mais efeitos colaterais que um paciente particularesteja experimentando.

Em outra modalidade, a dosagem da formulação fornecida aquié administrada para prevenir, tratar, administrar, ou melhorar os sintomas deparada cardíaca diastólica em um paciente em uma dose de unidade de cer-ca de 1 mg a 300 mg, 50 mg a 250 mg ou 75 mg a 200 mg.

Em certas modalidades, a administração da mesma formulaçãofornecida aqui pode ser repetida e as administrações podem ser separadasem pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 di-as, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou 6 meses.

F. Avaliação da Atividade

Os procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicospadrão estão disponíveis e são conhecidos por alguém de experiência natécnica para testar a eficácia de sódio de sitaxsetano nos métodos forneci-dos aqui. Veja, por exemplo, Patente dos Estado Unidos Ns 5.114.918, EP 0436 189 A1, Borges, e outros (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filip eoutros (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176. Por exemplo,a avaliação de eficácia de sódio de sitaxsetano no tratamento de DHF podeser conduzida por testes de via incluindo, porém não limitados a teste deexercício de moinho a pedal administrado em intervalos periódicos durante otratamento; determinando o efeito e função na estrutura ventricular (isto é,massa ventricular esquerda) de acordo com ecocardiografia (ECO); determi-nando a relação de velocidade de influxo transmitral (E) para velocidade di-astólica precoce do anel mitral (E') de acordo com Doppler ECHO e image-amento Doppler de tecido (TDI); determinando a mudança na qualidade devida (QOL) medida pela Minnesota Living com questionário de Parada Car-díaca (MLHF); e avaliações de classes funcionais (NYHA). Por exemplo, ve-ja, Zile e outros. A parada cardíaca com uma fração de ejeção normal: é amedição de parada cardíaca diastólica necessária para fazer o diagnósticode parada cardíaca diastólica?, Circuiation 2001;104:779-782 e Miguel e ou-tros., Recomendações para quantificação de ecocardiografia Doppler: umrelatório da força-tarefa de quantificação de Doppler da nomenclatura e co-mitê de padrões da sociedade americana de ecocardiografia, J. Am. Soe.Echocardiogr. 2002; 15: 167-84.

G. Terapia de Combinação

Nos métodos fornecidos aqui, o polimorfo ou mistura de polimor-fos, por exemplo, podem ser empregados sozinhos, em combinação com umou mais outros antagonistas de endotelina, ou com outro composto ou tera-pias úteis para o tratamento de parada cardíaca diastólica. Por exemplo, asformulações podem ser administradas em combinação com outros compos-tos conhecidos para modular a atividade de receptor de endotelina, tal comoos compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nss 6.432.994;6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.745; 5.783.705; 5.962.490;5.594.021; 5.571.821; 5.591.761; 5.514.691. Vários outros antagonistas deendotelina são descritos na literatura como descrito acima.

Em algumas modalidades, os métodos envolvem a administra-ção de sódio de sitaxsetano em combinação com outros compostos usadosno tratamento de parada cardíaca diastólica. Tais agentes incluem, porémnão estão limitados diuréticos de alça tal como Bumex® (bumetanida), Lasix®(furosemida), Demadex® (torsemida); diuréticos de tiazida tal como Hygro-ton® (clortalidona), Hydrodiuril®, Esidrix-® (HCTZ, hidroclorotiazida), Amilori-de, Aldactone® (espironolactona); nitratos de longa atuação, tais como Isor-dil®, Sorbitrate® (Dinitrato de Isossorbeto), Imdur® (mononitrato de Isossorbe-to); β- bloqueadores, tais como fumarato de bisoprolol, propranolol, atenolol,labetalol, sotalol, carvedilol; bloqueadores de canal de cálcio, tais como Nor-vasc® (amlodipina), Cardizem® (diltiazem), Isoptin® (verapamil), Procardia®(nifedipina); inibidores de estenose de artéria renal (RAS) e inibidores deenzima de conversão de angiotensina (ACE), tal como captopril, fosinopril,benazepril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spi-rapril, trandolapril; bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), taiscomo losartan, valsartan, irbesartan, telmesartan, e antagonistas de aldosterona.

Em algumas modalidades, os métodos envolvem a administra-ção de sódio de sitaxsetano em combinação com outros compostos usadosno tratamento de uma doença intersticial, tal como corticosteróides, por e-xemplo, prednisona ou metilprednisone que são usados para suprimir infla-mação e lesão alveolar e intersticial contínua ativa e tratar os pacientes comdoença pulmonar intersticial.

Além disso, os polimorfos fornecidos aqui podem ser emprega-dos em combinação com antagonistas de endotelina conhecidos na técnicae podem ser incluídos, porém não é limitado a um produto de fermentaçãode Streptomyces misakiensis, designado SER-18257B que é um pentapeptí-deo cíclico, ciclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp); pentapeptídeos cícli-cos relacionados com SER-18257B, tal como ciclo(D-Asp-pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123) (veja, a Patente dos Estados Unidos Ne 5.114.918 por Ishiká-wa e outros; veja, também, EP A1 0 436 189 por BANYU PHARMACEUTI-CAL Co. LTD (oct. 7, 1991)); e outros peptídeo e antagonistas de ETA nãopeptídicos que foram identificados, por exemplo, nas Patentes dos EstadosUnidos Nfis 6.432.994; 6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.7455.783.705; 5.962.490; 5.594.021; 5.571.821; 5.591.761; 5.514.6915.352.800; 5.334.598; 5.352.659; 5.248.807; 5.240.910; 5.198.5485.187.195; 5.082.838; 6.953.780; 6.946.481; 6.852.745; 6.835.7416.673.824; 6.670.367; e 6.670.362. Estas incluem outros pentapeptídeoscíclicos, aciltripeptídeos, análogos de hexapeptídeo, certos derivados de an-traquinona, ácidos indanocarboxílicos, certas N-piriminilbenzenossulfo-namidas, certas benzenossulfonamidas, e certas naftalenossulfonamidas(Nakajima e outros (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata e outros (1992)J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa e outros (1992) J. Med. Chem. 35:2139-2142; aPatente dos Estados Unidos. No. 5.114.918 por Ishikawa e outros; EP A1 0569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 por BANYU PHARMACEUTI-CAL CO. (oct. 7, 1991); Pedido de Patente Canadense 2.067.288; Pedido dePatente Canadense 2.071.193; Patente dos Estados Unidos No. 5.208.243;Patente dos Estados Unidos No. 5.270.313; Patente dos Estados Unidos No.5.612.359, Patente dos Estados Unidos No. 5.514.696, Patente dos EstadosUnidos No. 5.378.715; Cody e outros (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162;Miyata e outros (1992) J. Antibiot 45:1041-1046; Miyata e outros (1992) J.Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto e outros (1992) FEBS Lett. 305:41-44; O-shashi e outros (1002) J. Antibiot 45:1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel eoutros (1993) Nature 365:759-761; Pedido de Patente InternacionalW093/08799; Nishikibe e outros (1993) Life Sei. 52:717-724; e Benigni eoutros (1993) Kidney nt. 44:440-444). Também são descritas numerosas sul-fonamidas que são os antagonistas de peptídeo de endotelina nas Patentesdos Estados Unidos Nos. 5.464.853; 5.594.021; 5.591.761; 5.571.821;5.514.691; 5.464.853; Pedido PCT Internacional No. 96/31492; e PedidoPCT Internacional No. WO 97/27979.

Além disso, os antagonistas de endotelina descritos nos seguin-tes documentos, incorporados aqui por referência em sua totalidade, sãoexemplares daqueles contemplados para uso em combinação com os poli-morfos fornecidos aqui: a Patente dos Estados Unidos. No. 5.420.123; a Pa-tente dos Estados Unidos Não. 5.965.732; a Patente dos Estados UnidosNo. 6.080.774; a Patente dos Estados Unidos. No. 5.780.473; a Patente dosEstados Unidos No. 5.543.521; WO 96/06095; WO 95/08550; WO 95/26716;WO 96/11914; WO 95/26360; EP 601386; EP 633259; a Patente dos Esta-dos Unidos No. 5.292.740; EP 510526; EP 526708; WO 93/25580; WO93/23404; WO 96/04905; WO 94/21259; GB 2276383; WO 95/03044; EP617001; WO 95/03295; GB 2275926; WO 95/08989; GB 2266890; EP496452; WO 94/21590; WO 94/21259; GB 2277446; WO 95/13262; WO96/12706; WO 94/24084; WO 94/25013; a Patente dos Estados Unidos No.5.571.821; WO 95/04534; WO 95/04530; WO 94/02474; WO 94/14434; WO96/07653; WO 93/08799; WO 95/05376; WO 95/12611; DE 4341663; WO95/15963; WO 95/15944; EP 658548; EP 555537; WO 95/05374; WO95/05372; a Patente dos Estados Unidos No. 5.389.620; EP 628569; JP6256261; WO 94/03483; EP 552417; WO 93/21219; EP 436189; WO96/11927; JP 6122625; JP 7330622; WO 96/23773; WO 96/33170; WO96/15109; WO 96/33190; a Patente dos Estados Unidos No. 5.541.186; WO96/19459; WO 96/19455; EP 713875; WO 95/26360; WO 96/20177; JP7133254; WO 96/08486; WO 96/09818; WO 96/08487; WO 96/04905; EP733626; WO 96/22978; WO 96/08483; JP 8059635; JP 7316188; WO95/33748; WO 96/30358; a Patente dos Estados Unidos No. 5.559.105; WO95/35107; JP 7258098; a Patente dos Estados Unidos No. 5.482.960; EP682016; GB 2295616; WO 95/26957; WO 95/33752; EP 743307; e WO96/31492; tal como os seguintes compostos descritos nos documentos reci-tados: BQ-123 (lhara, M., e outros, "Biological Profiles of Highly Potent NovelEndothelin Antagonists Selective for the ETA Receptor", Life Sciencesj Vol.50(4), pp. 247-255 (1992)); PD 156707 (Reynolds, E., e outros, "Pharmaco-Iogieal Characterization of PD 156707, an Orally Active ETA Receptor Anta-gonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.273(3), pp. 1410-1417 (1995)); L-754,142 (Williams, D. L., e outros, "Phar-macology of L-754,142, a Highly Potent, Orally Active, Nonpeptidyl Endothe-Iin Antagonist", The Journal of Pharmaeology and Experimental Therapeu-tics, Vol. 275(3), pp. 1518-1526 (1995)); SB 209670 (Ohlstein, E. H., e ou-tros, "SB 209670, a rationally designed potent nonpeptide endothelin recep-tor antagonist", Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 91, pp. 8052-8056 (1994));SB 217242 (Ohlstein, E. H., e outros, "Nonpeptide Endothelin Receptor An-tagonists. VhPharmacological Characterization of SB 217242, A Potent andHighly Bioavailable Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Phar-macology and Experimental Therapeutics, Vol. 276(2), pp. 609-615 (1996));A-127722 (Opgenorth, T. J., e outros, "Pharmacological Characterization ofA-127722: An Orally Active and Highly Potent E.sub.TA -SeIective ReceptorAntagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol. 276(2), pp.473-481 (1996)); TAK-044 (Masuda, Y., e outros, "ReceptorBinding and Antagonist Properties of a Novel Endothelin Receptor Antago-nist, TAK-044 {Cyclo [D-a-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-α -Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]DisodiumSalt}, in Human EndotheIinA and EndotheIinB Receptors", The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279(2), pp. 675-685(1996)); bosentan (Ro 47-0203, Clozel, M., e outros, "Pharmacological Cha-racterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide EndothelinReceptor Antagonist", The Journal· of Pharmacology and Experimental The-rapeutics, Vol. 270(1), pp. 228-235 (1994)).

Os polimorfos fornecidos aqui também podem ser administradosem combinação com outras classes de compostos. As classes exemplaresde compostos para combinações aqui incluem endotelina que converte inibi-dores de enzima (ECE), tal como fosforamidon; os antagonistas de receptorde tromboxano tal como ifetroban; abridores de canal de potássio; inibidoresde trombina (por exemplo, hirudina e similar); inibidores de fator de cresci-mento tal como moduladores de atividade de PDGF; antagonistas de fatorde ativação de plaqueta r (PAF); agentes antiplaqueta, tal como bloqueado-res de GPIIb/llla (por exemplo, abdximab, eptifibatide, e tirofiban). Os anta-gonistas P2Y(AC) (por exemplo, clopidogrel, ticlopidine e CS-747), e aspiri-na; anticoagulantes tal como warfarina, heparinas de peso molecular baixo,tais como enoxaparin, Inibidores de Fator Vila, e Inibidores de Fator Xa, ini-bidores de renina; inibidores de nzima de conversão de angiotensina (ACE)tais como captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, de-lapril, pentopril, quinapril, ramipril, Iisinopril e sais de tais compostos; inibido-res de endopeptidase neutro (NEP); inibidores de vasopepsidase (inibidoresde NEP-ACE duais) tal como omapatrilat e gemopatrilat; Inibidores de HMGCoA reductase tais como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastati-na, NK-104 (a.k.a. itavastatina, ou nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522(também conhecido como rosuvastatina, ou atavastatina ou visastatina); ini-bidores de esqualeno sintase; fibratos; sequestrantes de ácido biliar, taiscomo questran; niacina; os agentes antiaterosclerótico tais como inibidoresde ACAT; Inibidores de MTP: bloqueadores de canal de cálcio tais como be-silato de amlodipina; ativadores de canal de potássio; agentes alfa-adrenérgicos, agentes beta-adrenérgicos, tais como carvedilol e metoprolol;agentes antiarrítmicos; diuréticos, tal como clorotlazida, hidroclorotiazida,flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclo-rometiazida, politiazida ou benzotiazida como também ácido etacrínico, tri-crinafen, clortalidona, furosenilda, musolimina, bumetanida, triamtereno, ami-Iorida e espironolactona e sais de tais compostos; os agentes trombolíticos,tais como ativador de plasminogênio de tecido (tPA), tPA recombinante, es-treptocinase, urocinase, prourocinase e complexo ativador de estreptocinasede plasminogênio anisoilada (APSAC); os agentes antidiabéticos tais comobiguanidas (por exemplo, metformin), inibidores de glicosidase (por exemplo,acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréias(por exemplo, glimepirida, gliburida, e glipizida), tiozolidinadionas (por exem-plo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), e agonistas de PPAR-gama; osantagonistas de receptor de mineralocorticóide, tais como espironolactona eeplerenona; secretagogos de hormônio de crescimento; inibidores de aP2;fármacos antiinflamatórios não esteróidais (NSAIDS) tal como aspirina e ibu-profeno; inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidores de PDE Ill (porexemplo, cilostazol) e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafil, tadalafil,vardenafil); inibidores de proteína tirosina cinase; antiinflamatórios; antiproli-ferativos tais como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato emofetil; os agentes quimioterapêuticos; imunossupressores; os agentes anti-câncer e os agentes citotóxicos (por exemplo, agentes de alquilação, tal co-mo mostardas de nitrogênio, sulfonatos de alquila, nitrosouréias, etilenimi-nas, e triazenos): antimetabólitos tal como antagonistas de folato, análogosde purina, e análogos de piridina; antibióticos, tais como antraciclinas, bleo-micinas, mitomicina, dactinomicina, e plicamicina; enzimas, tais como L-asparaginase; inibidores de transferase de farnesil-proteína; os agenteshormonais, tai scomo glicocorticóides (por exemplo, cortisona), estrogê-nios/antiestrogênios, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, e anatago-nists de hormônio de liberação de hormônio luteinizante, acetato de octreotí-deo; agentes de ruptura de microtúbulo, tais como ecteinascidinas ou seusanálogos e derivado: os agentes de estabilização de microtúbulo tal comopacitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), e epotilonas A-F ou os seus aná-logos ou derivados; produtos derivados de planta, tal como vinca alcalóides,epipodofilotoxinas, taxanos; e inibidores de topoisomerase: inibidores detransferase de prenil-proteína: e diversos agentes tal como, hidroxiuréia,procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complexos de coordenação deplatina tal como cisplatina, satraplatina, e carboplatina); ciclosporinas; este-róides tais como prednisona ou dexametasona; compostos de ouro; fárma-cos citotóxicos tal como azatiprina e ciclofosfamida: inibidores de TNF-alfatal como tenidap; anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel tal comorapamicina de etanercept (EnbreI) (sirolimus ou Rapamune), Ieflunimida (A-rava); e inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) tal como celecoxib (Cele-brex) e rofecoxib (Vioxx).

Os outros agentes terapêuticos anteriores podem ser usados,por exemplo, nessas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference(PDR) ou como de outro modo determinado por alguém de experiência ordi-nária na técnica.

H. Métodos de uso dos polimorfos de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio

N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio em Formas de polimorfo A, B e Csão úteis no tratamento de doenças mediadas por endotelina. Estes trata-mentos abrangem administrar a um paciente uma quantidade efetiva dasFormas A, B ou C, em que a quantidade efetiva é suficiente para melhorarum ou mais dos sintomas da doença.

Os polimorfos A, B e C são efetivos para o tratamento de hiper-tensão, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas que incluem infartomiocárdico, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neonatal, hiperten-são mediada por eritropoietina, doenças das vias respiratórias e doençasinflamatórias, incluindo asma, broncoconstrição, infecção oftalmológica inclu-indo glaucoma e perfusão retinal inadequada, doenças gastroentéricas, insu-ficiência renal, choque de endotoxina, distúrbios menstruais, condições obs-tétricas, feridas, laminites, deficiência orgânica erétil, menopausa, osteopo-rose e distúrbio metabólico ósseo, distúrbios climatéricos que incluem calo-res de climatério, padrões de coagulação anormais, incômodo urogenital eincidência aumentada de doença cardiovascular e outros distúrbios associa-dos com a redução na função ovariana em mulheres de meia-idade, pré-eclampsia, controle e administração de trabalho durante gravidez, distúrbiosatenuados por óxido nítrico, choque anaflático, choque hemorrágico, doençapulmonar intersticial, parada cardíaca diastólica e vasoconstrição renal me-diada por imunossupressor. Em uma modalidade, a doença é hipertensãopulmonar.

Os polimorfos A, B e C também são úteis para inibir a ligação deum peptídeo de endotelina a um receptor de endotelina A (ETa) ou endoteli-na B (ETb). Esta inibição abrange contatar o receptor com quaisquer dospolimorfos A, B ou C, ou do derivado farmaceuticamente aceitável deste, emque o contato é efetuado antes, simultaneamente com ou subseqüente aocontato do receptor com o peptídeo de endotelina.

Os polimorfos A, B e C também são úteis para alterar a atividademediada por receptor de endotelina. Esta alteração abrange contatar umreceptor de endotelina com quaisquer dos polimorfos A, B ou C.

Os seguintes exemplos são somente incluídos para propósitosilustrativos e não são pretendidos limitar o escopo do assunto reivindicado.N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio (sódio de sitaxsetano) pode ser preparado peloprocedimento descrito no Pedido de Patente de Publicação Internacional(PCT) No. WO 98/49162.

EXEMPLO 1

Procedimento de Produção com MeOH:

10 g de sódio de sitaxsetano foram suspensos em 40 mL de i-PrOAc, 30 mL de EtOH e 30 mLde MeOH e aquecidos a 75 0C até que umasolução clara fosse obtida. A solução foi permitida esfriar em temperaturaambiente e a solução permaneceu clara durante 1 hora. 50 mL de MTBEforam adicionados e com o passar do tempo sólidos amarelos-claros foramformados. Os sólidos foram coletados por filtração, foram lavados com MT-BE e foram secados sob vácuo para produzir 6,4 g de sódio de sitaxsetanocomo geralmente polimorfo A.

EXEMPLO 2

Procedimento de Produção sem MeOH:

10 g de sódio de sitaxsetano foram suspensos em 100 mL deiPrOAc e 80 mL de EtOH e aquecidas a 90°C (refluxo) até que uma soluçãoclara fosse obtida (a quantidade de solventes foi necessária para obter umasolução clara em refluxo). A solução foi permitida esfriar em temperaturaambiente e a solução permaneceu clara durante 1 hora. 140 ml_ de MTBEforam adicionados e uma quantidade muito pequena de sólidos amarelos-claros foi formada com o passar do tempo (adição de menos MTBE não re-sultou na formação de sólidos). 100 mL de MTBE foram adicionados e foramformados sólidos amarelos mais claros com o passar do tempo. Estes sóli-dos foram obtidos por decantação da solução (estes sólidos não filtrarambem), lavados com MTBE e secados sob vácuo para produzir 5,4 g de sódiode sitaxsetano como geralmente polimorfo B.

EXEMPLO 3

Recristalização de iPrOH úmido:

10 g de sódio de sitaxsetano foram suspensos em 100 mL deiPrOH e 5 mL de água, e aquecidos a 100 0C (refluxo) até que uma soluçãoclara fosse obtida. Esta solução foi permitida esfriar em temperatura ambien-te na qual foram formados sólidos amarelos-claros. Estes sólidos foram cole-tados por filtração, foram lavados com iPrOH e foram secados sob vácuopara produzir 6,4 g de lote de sódio de sitaxsetano como geralmente poli-morfo A.

EXEMPLO 4

Recristalização de Polimorfo B de Sódio de Sitaxsetano:

1,0 g de sódio de sitaxsetano, do Exemplo 5 foi suspenso em 1,6mL de iPrOAc, 1,6 mL e MeOH e 1,6 mL de EtOH e colocado em um banhode óleo preaquecido a 65°C. A dissolução completa foi obtida em 5 minutos.A solução foi permitida esfriar em temperatura ambiente e a solução perma-neceu clara. Em repouso há dias alguns sólidos amarelos-claros foram for-mados que foram coletados por filtração, lavados com MTBE e secados sobvácuo para produzir sódio de sitaxsetano como ~ 94% de polimorfo A.

EXEMPLO 5

Recristalização de Polimorfo A de Sódio de Sitaxsetano:

688 g de sódio de sitaxsetano foram aquecidos durante 30 min a60 sC em 7,8 L de EtOH, em seguida esfriados a 10SC. MTBE (35 L) foi adi-cionado e a mistura foi filtrada a 10-C. O sólido foi secado em vácuo parafornecer cerca de 86:14 polimorfo A:polimorfo B.

EXEMPLO 6

387 g de sódio de sitaxsetano foram suspensos em 3,0 L de iso-propanol durante 2 h, em seguida esfriados durante 2 dias a 5SC. O sólido foifiltrado e secado in vácuo para produzir 344 g de sódio de sitaxsetano. Estematerial foi suspenso em 1,72 L de isopropanol em temperatura ambientedurante 30 min, em seguida esfriou a 5SC durante 45 min. O produto foi fil-trado e secado em vácuo para fornecer geralmente polimorfo B.

EXEMPLO 7

Sódio de sitaxsetano (23,4 kg) foi suspenso em acetato de iso-propila (32,8 kg), etanol (30 kg), e metanol (30 kg) e aquecido a 65SC. Apósos sólidos terem sido dissolvidos, a solução foi filtrada a quente por um filtrode 0,45 mícron. O filtrado foi agitado e esfriado a 45SC. Os cristais sementesde sódio de sitaxsetano foram adicionados e agitação dos conteúdos foi con-tinuada em uma temperatura de 45 2C durante 3 horas. MTBE (164,3 kg) foiadicionado lentamente a 45 ± 5 eC e a uma taxa que excede 1 kg por minu-to. Os conteúdos foram esfriados lentamente a 0 eC durante um período de4,5 horas. Agitação foi continuada a OsC durante umas 4,5 horas adicionais.O cristal colhido foi filtrado e a torta úmida lavada com MTBE (93,6 kg). Atorta úmida foi mantida sob nitrogênio até tornar-se um licor. A torta úmidafoi secada com agitação suave a 409C em um Filtro/Secador até que o nívelde MTBE residual fosse menos do que 500 ppm. O material resultante foigeralmente polimorfo A (95:5 ± 3 polimorfo A:polimorfo B).

EXEMPLO 8

Exemplo Comparativo

Formação de Sódio de Sitaxsetano:

A uma suspensão bem agitada de 10 g de sódio de sitaxsetanoem 50 mL de DCM foram adicionados 50 mL de 2 N de HCI seguido por adi-ção de MeOH até que uma solução clara fosse obtida. As duas camadasforam separadas e a camada orgânica foi secada em MgS04 e concentradaspara completar a secagem em vácuo para produzir Sitaxsetano (~ 9 g) comoespuma amarela seca.

A. Primeira Cristalização:

Sitaxsetano foi redissolvido em 100 mL de EtOAc e lavado com3 χ 50 mL de NaHCO3 saturado, salmoura, secado em MgSO4 e concentra-do para secagem em vácuo. Este material foi ressuspenso em DCM paraformar uma solução turva e agitado durante 5 minutos depois do que foramformados sólidos amarelos-claros. 150 mL deEt20 foram adicionados. Ossólidos foram coletados por filtração, foram lavados com 1 a 2 DCM paraEt2O e foram secados sob vácuo para produzir sódio de sitaxsetano comomaterial geralmente amorfo.

B. Segunda Cristalização:

Sódio de sitaxsetano foi redissolvido em 200 mL de água e acidi-ficado em pH ~2 com HCI concentrado no qual um sólido amarelo-muito cla-ro foi formado. Este sólido foi obtido por filtração. Este material foi redissolvi-do em 100 mL de EtOAc e lavado com 50 mL de salmoura, 2 χ 50 mL deNaHCO3 saturado, salmoura, secado em MgSO4 e concentrado para seca-gem a vácuo. Este material foi re-suspenso em DCM para formar uma solu-ção turva e agitado durante 5 minutos depois do que foram formados sólidosamarelos-claros. 150 mL de Et2O foram adicionados. Os sólidos foram cole-tados por filtração, foram lavados com 1 a 2 DCM para Et2O e foram seca-dos sob vácuo para produzir 6,1 g de sódio de sitaxsetano como materialgeralmente amorfo.

C. Terceira Cristalização:

1,0 de sódio de sitaxsetano foi suspenso em 10 mL de EtOH eaquecido em refluxo até que uma solução clara fosse obtida (a quantidadede solvente foi necessária para obter uma solução clara). Esta solução foipermitida esfriar em temperatura ambiente e permaneceu clara durante 1hora. Neste momento, 15 mL de MTBE foram adicionados e a solução setornou turva (adição de 10 mL de MTBE não resultou na formação de sólidosem 30 minutos). Esta solução foi aquecida em refluxo porém isto não preve-niu a precipitação dos sólidos. Os sólidos foram coletados por filtração, fo-ram lavados com MTBE e foram secados sob vácuo para produzir 0,64 g desódio de sitaxsetano como uma mistura de material amorfo e cristalino.

Uma vez que as modificações serão evidentes para aqueles deexperiência nesta técnica, é pretendido que o assunto reivindicado seja so-mente limitado pelo escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que N-(4-cloro-3-metil-- 5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi) fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,sal de sódio, em uma forma de polimorfo A.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que uma quantidade de polimorfo A é maior do que cerca de 80%.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que a quantidade de polimorfo A é maior do que cerca de 85%.

4. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo A é maior doque cerca de 90%.

5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo A é maior doque cerca de 95%.

6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo A é maior doque cerca de 98%.

7. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo A é maior doque cerca de 99%.

8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo A é cerca de 100%.

9. Composto caracterizado pelo fato de que é N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio, em uma forma de uma mistura de polimorfos A eB, em que uma relação de polimorfo A:B é maior do que ou é igual a cercade 80:20.

10. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9,caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é igual acerca de 86:14.

11. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 90:10.

12. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 91:9.

13. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 92:8.

14. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 93:7.

15. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 94:6.

16. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 95:5.

17. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 96:4.

18. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 97:3.

19. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 18, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 98:2.

20. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 19, caracterizado pelo fato de que a relação de A:B é maior do que ou é i-gual a cerca de 99:1.

21. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-20, caracterizado pelo fato de que o polimorfo A é caracterizado por picos nopadrão de XRPD em cerca de 22,38 e 23,38 2-teta de graus.

22. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-21, caracterizado pelo fato de que o polimorfo A é caracterizado por picos nopadrão de XRPD em cerca de 6,72, 15,96, 22,38, 23,38 e 26,22 2-teta degraus.

23. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-22, caracterizado pelo fato de que o polimorfo A é caracterizado por um piconos espectros Raman em cerca de 1602,1 cm'1.

24. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-23, caracterizado pelo fato de que o polimorfo A é caracterizado por picosnos espectros Raman em cerca de 1697,4, 1602,1, 1489,8 e 1402,2 cm"1.

25. Processo, para produzir o polimorfo A como definido emquaisquer das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que compre-ende as etapas de:dissolver sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil--4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida em um solvente mornopara permitir uma solução saturada; eesfriar a solução saturada para obter um sólido precipitado.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o solvente é acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, etanol,acetato de etila, hexano, isopropanol, acetato de isopropila, cetona de etilade metila de metil t-butil éter, tolueno ou tetraidrofurano.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracteri-zado pelo fato de que o solvente é etanol e a solução saturada é esfriadalentamente a uma temperatura ambiente.

28. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações 25 a-27, caracterizado pelo fato de que a solução saturada é uma suspensão.

29. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações 25 a-28, caracterizado pelo fato de que o solvente é etanol e o precipitado sólidoé filtrado em uma ou mais horas após ter sido precipitado.

30. Processo, para produzir o polimorfo A, de acordo com quais-quer das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que compreende asetapas de:dissolver sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida em um solvente para permitiruma solução saturada; eadicionar um anti-solvente.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que o solvente é tetraidrofurano e o anti-solvente é hexano.

32. Processo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que o solvente é metanol e o anti-solvente é tolueno.

33. Processo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que o solvente compreende acetato de isopropila, etanol e me-tanol.

34. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que também compreende uma etapa de aquecer o solvente atécerca de 65°C.

35. Processo, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracteri-zado pelo fato de que o anti-solvente é metil t-butil éter.

36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizadopelo fato de que o metil t-butil éter é adicionado a uma temperatura de cercade 45±5°C.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que também compreende uma etapa de esfriar até cerca de 0°C.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que a etapa de resfriamento é realizada durante um período decerca de 3,5 a 4,5 horas.

39. Composto caracterizado pelo fato de que é N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonami-da, sal de sódio, em uma forma de polimorfo B, em que uma quantidade depolimorfo B no composto é maior do que cerca de 70%.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que a quantidade de polimorfo B é maior do que cerca de 80%.

41. Composto, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracte-rizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo B é maior do que cerca de 85%.

42. Composto, de acordocom quaisquer das reivindicações 39 a-41, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo B é maior doque cerca de 90%.

43. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39 a-42, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo B é maior doque cerca de 95%.

44. Composto, de acordocom quaisquer das reivindicações 39 a-43, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo B é maior doque cerca de 98%.

45. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39 a44, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo B é maior doque cerca de 99%.

46. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39 a-45, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimorfo B tem cerca de 100%.

47. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39--46, caracterizado pelo fato de que o polimorfo B é caracterizado por um picono padrão de XRPD em cerca de 22,72 2-teta graus.

48. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39 a-47, caracterizado pelo fato de que o polimorfo B é caracterizado por picos nopadrão de XRPD em cerca de 6,6, 15,52, 18,38, 18,94 e 22,72 2-teta degraus.

49. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39--48, caracterizado pelo fato de que o polimorfo B é caracterizado por um piconos espectros Raman em cerca de 1594,7 cm'1.

50. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 39 a-49, caracterizado pelo fato de que o polimorfo B é caracterizado por picosnos espectros Raman em cerca de 1696,9, 1594,7, 1490,2 e 1397,8 cm"1.

51. Processo para produzir a Forma B, de acordo com quaisquerdas reivindicações 39-50, caracterizado pelo fato de que compreende asetapas de:dissolver sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-- 4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida em um solvente parapermitir uma solução saturada; eadicionar um anti-solvente para obter um precipitado sólido.

52. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o solvente é acetato de etila e o anti-solvente é hexano, éterde f-butila de metil ou tolueno.

53. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o solvente é acetona e o anti-solvente é diclorometano, me-til t-butil éter ou tolueno.

54. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o solvente é tetraidrofurano e o anti-solvente é metil t-butiléter.

55. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o solvente é acetato de isopropila e o anti-solvente é metil t-butil éter.

56. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o solvente é etanol e o anti-solvente é metil t-butil éter.

57. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o solvente é metanol e o anti-solvente é metil t-butil éter.

58. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações 51 a 57, caracterizado pelo fato de que o anti-solvente é adicionado a uma tem-peratura de cerca de 20°C.

59. Processo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizadopelo fato de que também compreendendo uma etapa de resfriamento.

60. Processo, de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que o resfriamento é realizado durante um período de cerca de- 3 horas até 0°C.

61. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que o precipitado sólido é filtrado em uma ou mais horas apósele ter sido precipitado.

62. Método, para o tratamento de uma doença mediada endoteli-na, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um pacienteuma quantidade efetiva do polimorfo, como definido em quaisquer das rei-vindicações 1 -24 e 39-50.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pe-lo fato de que a doença é selecionada de um grupo que consiste em hiper-tensão, doença cardiovascular, doença cardíaca, hipertensão pulmonar, hi-pertensão pulmonar neonatal, hipertensão mediada por eritropoietina, doen-ça das vias respiratórias, doença inflamatória, infecção oftalmológica, doen-ça gastroentérica, insuficiência renal, choque de endotoxina, distúrbio mens-trual, condição obstétrica, ferida, Iaminite1 deficiência orgânica erétil, meno-pausa, osteoporose, distúrbio ósseo metabólico, distúrbio climatérico, distúr-bio associado com a redução na função ovariana em mulheres de meia-idade, pré-eclampsia, administração de trabalho durante gravidez, distúrbioatenuado por óxido nítrico, choque anafilático, doença pulmonar intersticial,parada cardíaca diastólica, choque hemorrágico e vasoconstrição renal me-diada por imunossupressor.

64. Método, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracteri-zado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste emhipertensão pulmonar, doença pulmonar intersticial e parada cardíaca dias-tólica.

65. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 62 a 64, caracterizado pelo fato de que a doença é hipertensão pulmonar.

66. Método, para inibir a ligação de um peptídeo de endotelina aum receptor de endotelinaA (ETa) ou endotelinae (ETb), caracterizado pelofato de que compreende contatar o receptor com o polimorfo, como definidoquaisquer das reivindicações 1-24 e 39-50, em que:o contato é realizado antes de, simultaneamente com ou subse-qüente ao contato do receptor com o peptídeo de endotelina.

67. Método, para alterar a atividade mediada por receptor de en-dotelina, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um receptor deendotelina com o polimorfo, como definido em quaisquer das reivindicações- 1-24 e 39-50.

68. Composição farmacêutica, caracterizada peló fato de quecompreende uma quantidade efetiva do polimorfo, como definido em quais-quer das reivindicações 1-24 e 39-50, em um portador farmaceuticamenteaceitável.

69. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende em o polimorfo, como definido em quaisquer das reivindicações- 1-24 e 39-50 e um portador farmaceuticamente aceitável.

70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69,caracterizada pelo fato de que o polimorfo A está presente em uma quanti-dade que é aproximadamente mais do que 70% do peso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida na composição.

71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69ou 70, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A está presente em umaquantidade que é aproximadamente maior do que 80% de um peso total dosódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi) fenila-cetil] tiofeno-3-sulfonamida na composição.

72. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 69-71, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A está presen-te em uma quantidade que é aproximadamente maior do que 85% de umpeso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida na composição.

73. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 69 a 72, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A está pre-sente em uma quantidade que é aproximadamente maior do que 90% de umpeso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida na composição.

74. Composição, farmacêutica, de acordo com quaisquer dasreivindicações 69 a 73, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A estápresente em uma quantidade que é aproximadamente maior do que 95% deum peso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida na composição.

75. Composição, farmacêutica, de acordo com quaisquer dasreivindicações 69 a 74, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A estápresente em uma quantidade que é aproximadamente maior do que 99% deum peso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida na composição.

76. Composição, farmacêutica, de acordo com quaisquer dasreivindicações 69 a 75, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A estápresente em uma quantidade que é aproximadamente maior do que 99,5%de um peso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil] tiofeno-3-sulfonamide na composição.

77. Composição, farmacêutica, de acordo com quaisquer dasreivindicações 69 a 76, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A estápresente em uma quantidade que é aproximadamente maior do que 99,9%de um peso total do sódio de N-(4-cloro-3-metil-5-Ísoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenil-acetil] tiofeno-3-sulfonamida na composição.

78. Composição, farmacêutica, de acordo com quaisquer dasreivindicações 69-77, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A está pre-sente em uma quantidade que é cerca de 100% de um peso total do sódiode N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida na composição.

79. Composição, de acordo com quaisquer das reivindicações 68a 78, caracterizada pelo fato de que que é formulada para administração dedosagem única ou múltipla.

80. Composição, farmacêutica, de acordo com quaisquer dasreivindicações 68-79, caracterizada pelo fato de que é formulada como umcomprimido oral.

81. Comprimido oral, de acordo com a reivindicação 80, caracte-rizado pelo fato de que compreende um antioxidante, agente aglutinante, umdiluente, um tampão e um revestimento resistente à umidade.

82. Pó liofilizado, caracterizado pelo fato de que compreende opolimorfo, como definido em quaisquer das reivindicações 1-24 e 39-50.

83. Pó liofilizado, de acordo com a reivindicação 81, caracteriza-do pelo fato de que também compreende um antioxidante, um tampão e umagente de volume.

84. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de que compre-ende material de embalagem e o polimorfo, como definido em quaisquer dasreivindicações 1-24 e 39-50, contido dentro do material de embalagem, emque o polimorfo é efetivo para antagonizar os efeitos de endotelina, melhoraros sintomas de um distúrbio mediado por endotelina, ou inibir a ligação deum peptídeo de endotelina a um receptor de ET e o material de embalageminclui um rótulo que indica que o polimorfo é usado para antagonizar os efei-tos de endotelina, inibir a ligação de endotelina a um receptor de endotelinaou tratar um distúrbio mediado por endotelina.