BRPI0709472A2 - "composição farmacêutica, composição dietética e uso da composição - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPOSIçAO DIETéTICA E USO DA COMPOSIçAO A presente invenção refere-se a composições que contêm compostos da fórmula (1) abaixo: em que cada um de R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, R~ 5~, R~ 6, R~ 7,~ e R~ 8~ é definido no relatório descritivo.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO DIETETICA,MÉTODO PARA MELHORAR A MOTILIDADE INTESTINAL E PARA MANTER AFUNÇÃO INTESTINAL NORMAL EM UM INDIVÍDUO, MÉTODO PARADIMINUIR OS NÍVEIS DE COLESTEROL, LIPOPROTEÍNA DE BAIXADENSIDADE OU TRIGLICÉRIDES EM UM INDIVÍDUO, MÉTODO PARAREDUZIR OU MANTER O PESO DO CORPO DE UM INDIVÍDUO, MÉTODOPARA TRATAR A DOENÇA INFLAMATÓRIA DO INTESTINO EM UMINDIVÍDUO E MÉTODO PARA TRATAR A SíNDROME DE INTESTINOIRRITÁVEL EM UM INDIVÍDUO
ANTECEDENTES
A constipação, uma condição comum e incômoda,afeta aproximadamente 20% da população no oeste. Ela écausada mais freqüentemente por uma dieta de baixo teor defibras, pela falta de atividade física, pela ingestãoinadequada de água, ou pelo atraso para ir ao banheiro. 0stress e as viagens também contribuem para a constipação.
Outras causas incluem doenças do intestino (por exemplo,doença inflamatória do intestino e síndrome de intestinoirritável), a fibrose cística, a gravidez, problemas de saúdemental, ou medicação.
Uma dieta equilibrada, um exercício regular, e umstress reduzido podem ajudar a impedir a constipação. Alémdisso, foi clinicamente comprovado que uma série de laxantesconfere um alívio eficaz da constipação. No entanto, essestratamentos têm sido insatisfatórios, conforme evidenciadopor novas terapias. Desse modo, há uma necessidade quanto aum tratamento alternativo para a constipação.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
A presente invenção refere-se a composições emétodos para o tratamento da constipação.
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica, tanto em uma forma seca quanto emuma forma solubilizada, que contém um veículo entéricofarmaceuticamente aceitável e um composto de antracenedionada fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, ou C(O)Ra; cada um de R3, R5, R6 e R8 é,independentemente, H, alquila C1-C6, ou ORb; e cada um de R4 eR7 é, independentemente, H, ORc, COORc, OC(O)ORd, SRdi NHRd, oualquila C1-C6 opcionalmente substituída por cicloalquila C3-C2O/ heterocicloalquila C1-C20, arila, heteroarila, ORc, COORd,OC(O)ORd, SRd, ou NHRdi- em que cada um de Ra e Rc é alquila C1-C10; e cada um de Rb e Rd é, independentemente, H ou alquilaC1-C1O.
Os compostos descritos acima incluem Sfels saisfarmaceuticamente aceitáveis e seus complexos de metais. Ossais podem ser formados, por exemplo, entre um oxigêniocarregado negativamente em um composto e um íón inorgânico ouorgânico carregado positivamente. Os complexos de metaispodem ser formados, por exemplo, em que os átomos de oxigênionos compostos coordenam com um ou mais ions metálicos.
Com referência à fórmula (I) , um subconjunto doscompostos de antracenediona descritos acima inclui aqueles emque cada um de R4 e R7 é, independentemente, H, alquila C1-C6(por exemplo, CH3) , ou ORc (por exemplo, OCH3) . Nestescompostos, cada um de R1, R2, R3, R5, R6 e R8 pode ser H. Oscompostos de antracenediona exemplificadores incluemcrisofanol e physcion:<formula>formula see original document page 4</formula>
O termo "alquila" refere-se a uma porçãohidrocarboneto saturada ou insaturada, linear ou ramificada,tal como -CH3, -CH2-CH=CH2, óu -C3H7 ramificado. O termo"cicloalquila" refere-se a uma porção hidrocarboneto não-aromática cíclica saturada ou insaturada, tal comociclohexila ou ciclohexen-3-ila. O termo "heterocicloalquila"refere-se a uma porção cíclica não-aromática saturada ouinsaturada que tem pelo menos um heteroátomo de anel (porexemplo, Ν, O ou S) , tal como 4 -tetraidropiranila ou 4-piranila. O termo "arila" refere-se a uma '^porçãohidrocarboneto que tem um ou mais anéis aromáticos. Osexemplos da porção arila incluem fenila, fenileno, naftila,naftileno, pirenila, antrila, e fenantrila. O termo"heteroarila" refere-se a uma porção que tem um ou mais anéisaromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo (por exemplo,Ν, O ou S). Os exemplos da porção heteroarila incluem furila,furileno, fluorenila, pirrolila, tienila, oxazolila,imidazolila, tiazolila,. piridila, pirimidinila,quinazolinila, quinolila, isoquinolila, e indolila.
Alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila aqui mencionadas incluem porções substituídas enão-substituídas, a menos que esteja especificado de algumaoutra maneira. Os possíveis substituintes em cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila incluem, mas semficar a eles limitados, alquila C1-C10, alquenila C2-C10,alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C5-C8,cicloalquila C3-C20, heterocicloalquila C1-C20, alcóxi C1-C10,arila, arilóxi, heteroarila, heteroarilóxi, amino,alquilamino C1-C10, dialquilamino Ci-C20i arilamino,diarilamino, hidroxila, halogênio, tio, alquiltio Ci-C10,ariltio, alquilsulfonila C1-Ci0i arilsulfonila, ac.ilamino,aminoacila, aminotioacila, amidino, guanidina, ureido, ciano,nitro, acila, tioacila, acilóxi, carboxila, e éstercarboxílico. Por outro lado, os possíveis substituintes dealquila incluem qualquer um dos substituintes acimamencionados, exceto alquila C1-C10, alquenila C2-C10 ealquinila C2-C10- Cicloalquila, heterocicloalquila, arila eheteroarila também podem ser fundidas umas com as outras.
Os compostos de antracenediona descritos acimapodem ser utilizados no tratamento da constipação, isto é,para melhorar a motilidade intestinal enquanto é mantida afunção intestinal normal. A motilidade intestinal alentadaencurta a duração para que o alimento permaneça no intestino.
Em conseqüência disto, o intestino absorve menos -%íimento,que inclui freqüentemente carboidratos, gorduras, colesterol,lipoproteínas de baixa densidade, ou triglicérides.
Conseqüentemente, os compostos de antracenediona permitem queum indivíduo diminua a ingestão destes nutrientes no corpo edesse modo (i) diminua os níveis de colesterol outriglicérides ou (ii) reduza ou mantenha o peso do corpo.
Desse modo, a presente invenção também se refere a um métodode utilização destas composições para melhorar a motilidadeintestinal e manter a função intestinal normal, para diminuiro colesterol, as lipoproteínas de baixa densidade, ou osníveis de triglicérides, e para reduzir ou manter o peso decorpo.
Em ainda um outro aspecto, a presente invençãorefere-se a um método para o tratamento de doençainflamatória do intestino ou da síndrome de intestinoirritável ao utilizar os compostos de antracenediona acimamencionados.
Também dentro do âmbito da presente invenção, estãoincluídos (1) o uso dos compostos de antracenediona descritosacima no tratamento da constipação, da doença inflamatória dointestino, ou da síndrome de intestino irritável, na melhorada motilidade intestinal e na manutenção da função intestinalnormal, na diminuição dos níveis de colesterol, lipoproteínasde baixa densidade ou triglicérides, ou na redução oumanutenção do peso do corpo,- e (2) o uso dos compostos deantracenediona para a manufatura de um medicamento ou umsuplemento dietético para as aplicações que acabam de sermencionadas.
Os detalhes de uma ou mais realizações da invençãosão indicados na descrição a seguir. Outras características,objetos e vantagens da invenção serão aparentes a partir dadescrição e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção é baseada, pelo menos em parte,na descoberta inesperada de que dois compostos deantracenediona, o crisofanol e o physcion, encontrados naerva chinesa Rheum palmatum Linne, é eficaz no tratamento daconstipação. Eles não têm os efeitos colateraisfreqüentemente observados nos extratos de ervas preparados apartir de Rheum palmatum Linne, por exemplo, espasmos,timpanismo do estômago, gases e diarréia. Além disso, cadacomposto tem uma taxa de absorção entérica muito baixa e,portanto, tem efeitos colaterais totais mínimos para o corpo.
Consequentemente, dentro do âmbito da presenteinvenção é incluída uma composição que contém um veículoentérico e um ou mais dos compostos de antracenedionadescritos na seção de descrição resumida acima. Um veículoentérico destina-se a minimizar qualquer liberação rápida deuma droga com a administração oral até que a droga alcance ointestino. Consultar, por exemplo, as patentes norte-americanas 5.188.836 e 6.306.434.
A composição pode ser uma composição farmacêuticaque contém um veículo farmáceuticamente aceitável, ou uma composição dietética que contém um veículo dietéticoapropriado. Preferivelmente, um composto de antracenediona éadicionado à composição na forma pura ou na formasubstancialmente pura. Os compostos de antracenediona paraserem utilizados na presente invenção podem ser quimicamente sintetizados ou purificados das ervas. Por exemplo, ophyscion e o crisofanol podem ser isolados das plantaslistadas abaixo nas Tabelas AeB, respectivamente.
Tabela A. Plantas contendo physcion
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Após os testes das fezes discutidos acima, foramrealizados os testes de motilidade intestinal. Antes daexperiência, os ratos ficaram em jejum por pelo menosdezesseis horas. Aos ratos foram então administradas asdrogas ou os extratos acima mencionados. Após três horas, acada rato foram administrados 3 ml/kg de solução de metilcelulose a 0,5%-corante azul Evans a 0,5%. Cada rato foisacrificado trinta minutos mais tarde e a sua cavidadeabdominal foi aberta com um corte. 0 intestino delgado inteiro foi extraído e endireitado cuidadosamente. Todo otrecho entre o piIoro e o cecum foi medido como comprimentodo intestino delgado. A distância percorrida pel<^ ^coranteazul Evans ao longo dos intestinos também foi medida. Durantea dissecção, todas as observações incomuns foram registradas e fotografadas. A função de motilidade intestinal foicalculada na seguinte fórmula:
Motilidade do intestino = (comprimento do corante azulEvans/comprimento do intestino delgado) χ 100% (II)
Os resultados são resumidos na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3. Efeitos de extratos de Rheum palmatum Linne namotilidade do intestino.
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Tabela Β. Plantas contendo Crisofanol
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Os exemplos de uma composição da presente invençãoincluem, mas sem ficar a eles limitados, alimentos, aditivosde alimentos, suplementos nutritivos, e preparadosfarmacêuticos. Ela pode estar na forma de comprimidos,suspensões, implantes, soluções, emulsões, cápsulas, pós,xaropes, composições líquidas, pomadas, loções, cremes,pastas, géis, ou algo do gênero.
Uma composição dietética da presente invenção, emuma forma seca ou uma forma solubilizada, contém um ou maisdos compostos de antracenediona e um veículo comestível.
Nutrientes adicionais, tais como sais minerais ouaminoácidos, podem ser incluídos. Uma composição dietéticatambém pode ser uma bebida ou um produto alimentício. Osexemplos de um produto de bebida incluem, mas sem ficar aeles limitados, bebidas à base de chá, suco, café e leite. Osexemplos de um produto alimentício incluem geléia, biscoitos,cereais, chocolates, barras de lanche, extratos de ervas,produtos derivados do leite (por exemplo, sorvete e iogurte),produtos de soja (por exemplo, tofu), e produtos de arroz.
Uma composição farmacêutica para a administraçãooral pode ser qualquer forma de dosagem oralmente aceitável,incluindo cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões,dispersões e soluções aquosas. No caso dos comprimidos, osveículos geralmente utilizados incluem a lactose e o amido demilho. Agentes lubrificantes, tal como o estearato demagnésio, também são tipicamente adicionados. Para aadministração oral em uma forma de cápsula, os diluentesúteis incluem a lactose e o amido de milho seco. Quando assuspensões ou emulsões aquosas são administradas oralmente, oingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma faseoleosa combinada com agentes emulsificantes ou de suspensão.Caso desejado, determinados agentes adoçantes, flavorizantesou corantes podem ser adicionados.
Uma composição da presente invenção inclui umveículo. Dependendo do tipo da composição, um veículo podeser um veículo dietético apropriado ou um veículofarmaceuticamente aceitável. Os exemplos de un# wVeiculofarmaceuticamente aceitável incluem, mas sem ficar a eleslimitados, veículos biocompatíveis, adjuvantes, aditivos, ediluentes para obter uma composição utilizável como uma formade dosagem.
Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-sea um veículo que, após a administração a ou sobre umindivíduo, não cause efeitos fisiológicos indesejáveis. Oveículo em uma composição farmacêutica deve ser "aceitável"também no sentido em que é compatível com o ingrediente ativoe, preferivelmente, capaz de estabilizar o mesmo. Um ou maisagentes solubilizantes podem ser utilizados como veículosfarmacêuticos para a aplicação de um composto ativo deantracenediona. Os exemplos de outros veículos incluem oóxido de silício coloidal, o estearato de magnésio, acelulose, o lauril sulfato de sódio e o amarelo # 10 da D&C.
A composição descrita acima, em qualquer uma dasformas descritas acima, pode ser utilizada para o tratamentoda constipação. Realmente, tal como mostrado nos exemplos aseguir, a composição aumentou a produção de fezes e o teor deágua nas fezes em um indivíduo sem causar efeitos colateraistais como diarréia. Além disso, ela foi eficaz na redução ouna manutenção do peso do corpo do indivíduo.
O termo "tratamento" refere-se à administração deuma quantidade eficaz de um composto de antracenediona a umindivíduo que tem um distúrbio, por exemplo, constipação,doença inflamatória do intestino, ou síndrome de intestinoirritável, ou tem um sintoma de tal distúrbio, ou tem umapredisposição para tal distúrbio, para a finalidade de curar,sanar, suavizar, aliviar, alterar, remediar, melhorar,restabelecer ou afetar o distúrbio, os sintomas do distúrbio,ou a predisposição para o distúrbio. O termo "administração"engloba a aplicação oral a um indivíduo de uma composição dainvenção em qualquer forma apropriada, por exemplo, umproduto alimentício, bebida, comprimido, cápsula, suspensão esolução. Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma dose dacomposição que é suficiente para proporcionar um benefíciofísico (por exemplo, a produção crescente de fezes e aredução do peso do corpo) ou um benefício terapêutico (porexemplo, a redução dos níveis de colesterol). Estudos in vivoe in vitro podem ser realizados para determinar as vias e asdoses de administração ideais. A produção crescente de fezesrefere-se a um aumento no peso úmido das fezes produzidas porum indivíduo em 15% ou mais um dia depois que o indivíduorecebe uma composição ativa tal como determinado pelo métododescrito no Exemplo 3 a seguir ou quaisquer métodos análogos.
Uma composição da presente invenção pode serutilizada sozinha ou em combinação com outros ingredientesbiologicamente ativos. Ela pode ser administrada a umindivíduo em uma única dose ou em doses múltiplas por umperíodo de tempo, geralmente pela administração oral. Váriospadrões de administração serão aparentes a um técnico noassunto. As faixas de dosagem para a administração dacomposição são aquelas suficientemente grandes para produziro efeito desejado. A dosagem não deve ser .demasiadamentegrande de modo a causar quaisquer efeitos colateraisadversos, tais como reações cruzadas não desejadas, e outrosainda. Geralmente, a dosagem irá variar com a idade, o peso,o sexo, a condição e a extensão de uma condição em umindivíduo, e a finalidade pretendida. A dosagem pode serdeterminada por um técnico no assunto sem experimentaçãoindevida. A dosagem pode ser ajustada na eventualidade decontrãindicações, tolerância, ou condições similares. Ostécnicos no assunto podem avaliar imediatamente tais fatorese, com base nessas informações, determinar a concentraçãoeficaz particular de uma composição da presente invenção aser utilizada para uma finalidade pretendida. ^
Os exemplos específicos abaixo devem serinterpretados como meramente ilustrativos, e não limitativosdo restante da descrição de qualquer maneira. Sem elaboraçãoadicional, acredita-se que o técnico no assunto pode, combase na presente descrição, utilizar a presente invenção atéa sua extensão mais ampla. Todas as publicações aqui citadassão aqui incorporadas a título de referência em suatotalidade.
Exemplo 1
Aloe-emodina, reina, emodina, crisofanol e physcionforam isolados de um extrato STD-05 de Rheum palmatum Linne.Para preparar STD05, 3,2 kg de Rheum palmatum foram extraídoscom 12 litros de acetato de etila por dezoito horas duasvezes. A solução resultante foi filtrada através de um filtrode malha 200. 0 material filtrado foi concentrado sob vácuo,dissolvido em dois litros de etanol a 95%, e precipitado comseis litros de água. O precipitado foi então dissolvido emetanol a 95% e precipitado outra vez com água para gerar oprecipitado "Fr-I". O sobrenadante foi fracionado em umacoluna Diaion Hp-20 e eluido com etanol a 30%, seguido poretanol a 95% e acetato de etila. Os eluatos fracionados deetanol a 95% (Fr-D) e acetato de etila (Fr-E) foramcombinados com Fr-I como STD05. Vinte gramas de STD05 foramdissolvidos em acetato de etila e misturados com uma pequenaquantidade de gel de silica. O acetato de etila foi entãoremovido sob vácuo para obter uma mistura. A mistura foipurificada em uma coluna de gel de silica sob uma eluição com0% a 5% de acetato de etila em hexanos. As frações obtidasdesse modo foram analisadas por meio de HPLC. Cinco compostosforam detectados por HPLC. As frações de cada um doscompostos foram combinadas, respectivamente. 0 solvegite decada solução combinada foi removido sob vácuo para obtercinco. produtos sólidos. Os produtos sólidõ%& foramrecristalizados da acetona para se obter 220 mg de aloe-emodina, 2 90 mg de reina, 1.27 0 mg de emodina, 2.22 0 mg decrisofanol, e 790 mg de physcion. Os resultados são resumidosna Tabela 1 abaixo:
Tabela 1. Isolamento do Composto
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Cada um dos compostos isolac os foi cristalizado e examinado sob um microscópio.
Exemplo 2
As atividades laxantes por extratos de Rheumpalmatum Linne foram estudadas. Um extrato de Rheum palmatumLinne cru e STD05 foram obtidos junto à SunTen Phitotech Co.,Ltd. (Jhonghe City, Taiwan). Os laxantes comercialmentedisponíveis, Through® (Chung Mei Pharmaceutical Co., Ltd.;ingrediente ativo: Sennosides 20 mg, como Sennosides A+B 12mg, Lote 009A 051) e Dulcolax® (Boehringer Ingelheim Taiwan,Ltd.; ingrediente ativo: Bisacodil; Lote 4804942) foramobtidos em uma farmácia.
Quarenta e dois ratos S. D. machos saudáveis (oitosemanas de idade; National Laboratory Animal Center, Taiwan)foram divididos em sete grupos (seis em cada um) e testadosquanto à atividade laxante por extratos de Rheum palmatumLinne. Os ratos em um grupo não foram alimentados comqualquer extrato ou droga e foram utilizados como controlesnegativos. Aos ratos no segundo e no terceiro grupos foramadministrados Sennosides (3,55 mg/kg) e Bisacodil, (1,75mg/kg), respectivamente, e eles foram utilizados comocontroles positivos. Aos ratos em outros quatro grupos foramadministrados extrato cru de Rheum palmatum Linne (500mg/kg), extrato cru filtrado de STD03 (180 mg/kg), e STDO5(STD05 - 1:12 mg/kg e STD05 - 2:24 mg/kg), respectivamente.Todas as substâncias foram administradas oralmente a cada diapor três semanas.
As experiências foram realizadas sob condições emque a temperatura, a umidade, e a iluminação foram todascontroladas. Cada rato foi alimentado com ração de ratopadrão e água ad libitum no abrigo, formando um ciclo de dozehoras de luz/escuridão. Os ratos foram divididos em setegrupos de acordo com os pesos dos corpos.
A primeira parte da experiência estudou o efeitodos extratos acima mencionados na produção das fezes. Duranteo período de três semanas, todo o rato que parecia estarmorrendo foi submetido à eutanásia, dissecado e estudado paraverificar para se havia qualquer doença ou ferimentos.Quaisquer complicações ou doenças foram analisadas portingimento de H&E para determinar a causa da morte e parapermitir reconsiderações da dosagem para experiênciasfuturas.
Durante este período, os pesos dos corpos dos ratosforam pesados cada dia e registrados. As fezes de cada ratoforam estudadas três vezes durante o período para todas asobservações incomuns. Especificamente, as quantidades defezes foram pesadas nos dias 11, 15, 18 e 21. Durante aobservação, cada rato foi colocado em uma gaiola metabólica.
As fezes foram coletadas a cada vinte e quatro horas. 0número de pelotas de fezes coletadas foi contado, e as formase as cores das pelotas foram avaliadas. Depois de serempesadas as fezes úmidas, elas foram secadas em um fprno aIOO0C por vinte e quatro horas. O teor de água das fezes foicalculado de acordo com a seguinte fórmula:
Teor percentual de água = [(peso úmido - peso seco)/pesoúmido] χ 100%. (I)
Os resultados são resumidos na Tabela 2 abaixo:
Tabela 2. Efeitos de extratos de Rheum palmatum Linne naprodução de fezes
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Após os testes das fezes discutidos acima, foramrealizados os testes de motilidade intestinal. Antes daexperiência, os ratos ficaram em jejum por pelo menosdezesseis horas. Aos ratos foram então administradas asdrogas ou os extratos acima mencionados. Após três horas, acada rato foram administrados 3 ml/kg de solução de metilcelulose a 0,5%-corante azul Evans a 0,5%. Cada rato foisacrificado trinta minutos mais tarde e a sua cavidadeabdominal foi aberta com um corte. 0 intestino delgado inteiro foi extraído e endireitado cuidadosamente. Todo otrecho entre o piIoro e o cecum foi medido como comprimentodo intestino delgado. A distância percorrida pel<^ ^coranteazul Evans ao longo dos intestinos também foi medida. Durantea dissecção, todas as observações incomuns foram registradas e fotografadas. A função de motilidade intestinal foicalculada na seguinte fórmula:
Motilidade do intestino = (comprimento do corante azulEvans/comprimento do intestino delgado) χ 100% (II)
Os resultados são resumidos na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3. Efeitos de extratos de Rheum palmatum Linne namotilidade do intestino.
<table>table see original document page 16</column></row><table><formula>formula see original document page 17</formula>
Os dados da motilidade do intestino foram expressoscomo média ± Desvio Padrão. Os dados foram analisados aoutilizar o método ANOVA de uma via. Para a comparação dentrodos grupos, foi aplicada uma Comparação Post hoc. Em ambas asanálises de produção de fezes e de motilidade do intestino, ρ<0,05 indica diferençai significativas. Para os testes deprodução de fezes, os dados para cada grupo e cada ponto notempo representam o peso úmido ou a contagem total de pelotasdos seis ratos no grupo.
Exemplo 3
STD05 e os compostos acima mencionados foramestudados quanto à atividade laxante. Ratos S.D. machossaudáveis (BioLASCO Taiwan Co. Ltd.) foram divididos em trêsgrupos (isto é, Grupos 1-3) neste estudo.
No grupo I, seis ratos, como controle negativo, nãoreceberam nenhum tratamento; seis ratos, como ^Qontrolepositivo, receberam 3,35 mg/kg/dia de Sennosides (Through®,Chung Mei Pharmaceutical Co., Ltd.; ingrediente ativo:Sennosides 20 mg, como sennoside A+B 12 mg, lote 012F 006);seis ratos foram tratados com STDO5 (8 mg/kg/dia); seis ratosforam tratados com uma fração do extrato que contém aloe-emodina, reina e emodina ("ARE", 8 mg/kg/dia); seis ratosforam tratados com Aloe-emodina (4 mg/kg/dia); e seis ratosforam tratados com Reina (4 mg/kg/dia).
No grupo II, seis ratos, como controle negativo,não receberam nenhum tratamento; seis ratos, como controlepositivo, receberam 3,35 mg/kg/dia de Sennosides; seis ratosforam tratados com STD05 (24 mg/kg/dia); seis ratos foramtratados com a fração de extrato contendo ARE (24 mg/kg/dia);seis ratos foram tratados com Crisofanol (4 mg/kg/dia); eseis ratos foram tratados com emodina (4 mg/kg/dia).
No grupo III, seis ratos, como controle negativo,não receberam nenhum tratamento; seis ratos foram tratadoscom Physcion (4 mg/kg/dia); e seis ratos foram tratados comuma mistura de crisofanol e physcion (8 mg/kg/dia, ''CP").
As experiências foram realizadas sob temperatura,umidade, e iluminação controladas. Cada rato foi alimentadocom ração de rato padrão e água ad libitum em abrigo,formando um ciclo de doze horas de luz/escuridão. Para acomparação estatística, todos os ratos foram divididos emseis jogos de acordo com os pesos dos corpos.
A primeira parte da experiência estudou o efeitodas substâncias de teste na produção de fezes. Durante operíodo de dez dias, os pesos dos corpos dos ratos forampesados cada dia e registrados. As fezes dos ratos tambémforam estudadas três vezes na maneira descrita acima duranteo período de dez dias para todas as observações incomuns.
Durante o período dé dez dias, qualquer rato que pareciaestar morrendo foi submetido à eutanásia, disrêé?cado eexaminado quanto a qualquer doença ou ferimento. Todas ascomplicações ou doenças foram analisadas por tingimento deH&E para determinar a causa da morte e para permitirreconsiderações de dosagem para experiências futuras. Estãoresumidos na tabela 4 abaixo os efeitos dos compostos, dasmisturas ou dos extratos nos pesos dos corpos dos ratos.
Tabela 4. Efeitos dos compostos e extratos de Rheum palmatum
Linne no peso do corpo
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
Tal como mostrado na Tabela 4, STD05 e os compostossão eficazes na manutenção do peso do corpo. Era inesperadoque a forma pura de cada um dos compostos também fosseeficaz.
Durante o período, as fezes produzidas pelos ratosforam estudadas nos dias 1, 5 e 10 na mesma maneira descritaacima. Foi verificado que STD05 promoveu a produção de fezes.
No período de dez dias, os ratos aos quais foramadministrados STD05 produziram mais fezes (peso úmido) do queos ratos no grupo de controle em aproximadamente 32%. Alémdisso, as contagens das pelotas para os ratos aos quais foiadministrado STDO5 eram maiores que aquelas para os ratos decontrole em aproximadamente 20%. Além disso, o STD05 aumentouo teor de água nas fezes em aproximadamente 18%. As mesmasexperiências foram realizadas nos ratos aos quçiã§, foramadministrados physcion, aloe-emodina, crisofanol, reina,emodina, CP e ARE. Os resultados são resumidos na Tabela 5abaixo:
Tabela 5 - Efeitos dos compostos e extratos na produção defezes
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
Tal como mostrado na Tabela 5, durante o período dedez dias, exceto ARE, todos os compostos prorptgY^eram aprodução de fezes na ordem physcion > CP > aloe-emodina >crisofanol > reina > emodina (do mais potente ao menospotente). Por exemplo, physcion, CP, aloe-emodina,crisofanol, reina e emodina aumentaram a quantidade de fezes(peso úmido) em 93%, 57%, 27%, 19%, 31% e -30%,respectivamente, no dia 1; em 57%, 39%, 9%, 16%, -9% e 12%,respectivamente, no dia 5; e em 3 2%, 18%, 2 0%, 14%, -1% e 4%,respectivamente, no dia 10. As médias são 61%, 38%, 19%, 16%,7% e -5%, respectivamente.
Após ter terminado os testes das fezes, os testesda motilidade intestinal foram realizados na mesma maneiradescrita acima. Durante a dissecção, todas as observaçõesincomuns foram registradas e fotografadas. Para a comparaçãodentro dos grupos, foi aplicada uma Comparação Post hoc com ρ< 0,05 que indica diferenças significativas. Foi verificadoque o rato que recebeu STD05 (que contém Physcion eCrisofanol) e Sennosides teve uma motilidade intestinal maior(69,3% e 67,9%) do que os ratos de controle (61,1%).
Exemplo 4
O STD05 foi testado no ensaio de tecido com aumentode estimulação elétrica do ileum de porquinho-da-índia aconcentrações de teste que variam de 10 nm ao 10 μΜ por MDSPharma Services. O ensaio foi realizado de acordo com ométodo descrito em Moritoki, et al. , "Effects ofmethilxanthines and imidazole on the contraction of guineapig ileum induced by transmural stimulation" Eur. J.Pharmacol. 35, 185-198.
Os resultados mostram que o STDO5 aumentou acontração muscular neurogênica em 36% nas concentrações de0,03 e 0,3 μΜ e causou uma redução na resposta de contraçãomuscular basal pós-tratamento de -24% à concentração, de 10 μΜ.
Exemplo 5
O STD05 foi avaliado quanto à possível atividadehipocolesterolêmica em hamsters alimentados com uma dieta deelevado teor de colesterol. O STDO 5 a 30 e 100 mg/kg foiadministrado oralmente uma vez ao dia por catorze diasconsecutivos. O sangue foi extraído dos hamsters que jejuaramdurante toda a noite no dia 1 (pré-tratamento) , no dia 8(sete dias após a dosagem) , e no dia 15 (catorze dias após adosagem) para medir os níveis de colesterol total no soro, delipoproteína de alta densidade, de lipoproteína de baixadensidade e de triglicérides. Os valores pós-tratamento nodia 8 e no dia 15 foram expressos em porcentagem de valoresrespectivos do pré-tratamento (dia) a fim de avaliar o efeitoredutor de lipídio da composição testada. Uma diminuição de20% ou mais no total de colesterol ou na lipoproteína debaixa densidade ou um aumento de 20% ou mais na lipoproteínade alta densidade bem como uma diminuição de 40% ou mais nostriglicérides em relação ao grupo do veículo foramconsiderados significativos. Além disso, o método ANOVA deuma. via seguido pelo teste de Dunnet foi aplicado para acomparação estatística entre o veículo e os grupos tratados.
Os resultados mostram que o STD05 ã concentração de100 mg/kg teve um efeito de redução de lipoproteína de baixadensidade significativo. 0 efeito tornou-se evidente após otratamento de duas semanas.
OUTRAS REALIZAÇÕES
Todas as características apresentadas nesterelatório descritivo podem ser combinadas em qualquercombinação. Cada característica apresentada neste relatóriodescritivo pode ser substituída por uma característicaalternativa que serve para uma finalidade idêntica,equivalente ou similar. Desse modo, a menos que i%estejaindicado expressamente de alguma outra maneira, cadacaracterística apresentada é apenas um exemplo de ümà sériegenérica de características equivalentes ou similares.
A partir da descrição acima, o técnico no assuntopode verificar facilmente as características essenciais dapresente invenção e, sem se desviar do caráter e do âmbito damesma, pode fazer várias mudanças e modificações na invençãopara adaptá-la a vários usos e condições. Desse modo, outrasrealizações também estão dentro do âmbito das seguintesreivindicações.
Claims (27)
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelofato de compreender um veículo entérico farmacéuticamenteaceitável e um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 24</formula>na qual cada um de R1 e R2 é, independentemente, H,alquila C1-C6, ou C(O)Ra;cada um de R3, R5, Rs e R8 é, independentemente, H,alquila C1-C6, ou ORb; e cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, ORc, COORc, OC(O)ORd, SRd, NHRd, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída por cicloalqui,la C3-C20, heterocicloalquila C1-C20, arila, heteroarila, ORc, COORd,OC(O)ORd, SRd, OU NHRd;em que cada um de Ra e Rc é alquila C1-C10; e cadaum de Rb e Rd é, independentemente, H ou alquila C1-C10.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, alquila C1-C6, ou ORc.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R5, R6 eR8 é H.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição está na formaseca.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, Η, alquila Ci-C6, ou ORc-
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3.
8. COMPOSIÇÃOo, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, .R5, Re eR8 é H.
9. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, caracterizada pelo fatode compreender um veículo comestível, e um composto da fórmula(I):<formula>formula see original document page 25</formula>na qual cada um de R1 e R2 é, independentemente, H,alquila C1-C6, ou C(O)Ra;cada um de R3, R5, R6 e R8 é, independentemente, H,alquila C1-C6, ou 0Rb; e cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, 0RC, COORc, OC(O)ORd, SRd, NHRd, oualquila C1-C6 opcionalmente substituída por cicloalquila C3-C20, heterocicloalquila C1-C20, arila, heteroarila, 0RC, COORd,OC(O)ORd, SRd, OUNHRd;em que cada um de Ra e Rc é alquila C1-C10; e cadaum de Rb e Rd é, independentemente, H ou alquila C1-C10.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, alquila C1-C6, ou 0RC.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10,em que cada um de R4 e R7 é, independentemente, H, CH3, ouOCH3.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R5, R6 eR8 é Η.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que a composição está na formaseca.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que a composição é um chá,refrigerante, suco, leite, café, geléia, sorvete, iogurte,biscoito, cereal, chocolate, barra de lanche, doce, goma demascar, xarope, ou uma cápsula do alimento.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, alquila C1-C6l ou ORc.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R5, R6 eR8 é H.
18. MÉTODO PARA MELHORAR A MOTILIDADE INTESTINAL EPARA MANTER A FUNÇÃO INTESTINAL NORMAL EM UM INDIVÍDUO,caracterizado pelo fato de compreender a administração aoindivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade eficazda composição de acordo com a reivindicação 1.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3; e cada um de R1, R2, R3,R5, R6 e R8 é H.
20. MÉTODO PARA DIMINUIR OS NÍVEIS DE C0LESTER0L,LIPOPROTEÍNA DE BAIXA DENSIDADE OU TRIGLICÉRIDES EM UMINDIVÍDUO, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao indivíduo com necessidade do mesmo de umaquantidade eficaz da composição de acordo com a reivindicação 1.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3; e cada um de R1, R2, R3,R5, R6 e R8 é . H .
22. MÉTODO PARA REDUZIR OU MANTER -O PESO DO CORPODE UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao indivíduo com necessidade do mesmo de umaquantidade eficaz da composição de acordo com a reivindicação 1.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3; e cada um de R1, R2, R3,R5, R6 e R8 é H.
24. MÉTODO PARA TRATAR A DOENÇA INFLAMATÓRIA DOINTESTINO EM UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao indivíduo com necessidade domesmo de uma quantidade eficaz da composição de acofcdíò com areivindicação 1.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3f ou OCH3; e cada um de R1, R2, R3,R5, R6 e R8 e H.
26. MÉTODO PARA TRATAR A SíNDROME DE INTESTINOIRRITÁVEL EM UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao indivíduo com necessidade domesmo de uma quantidade eficaz da composição de acordo com areivindicação 1.
27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R7 é,independentemente, H, CH3, ou OCH3; e cada um de R1, R2, R3,R5, R6 e R8 é H.
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