BRPI0709474A2 - sìntese total de salinosporamida a e seus análogos - Google Patents

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BRPI0709474A2
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Taotao Ling
Venkata Rami Reddy
Christine Barbara
Manam Potts
Rao Rama
Katherine Mcarthur
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Abstract

SINTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUS ANALOGOS A presente invenção se refere a certos compostos e a métodos para a preparação de certos compostos que podem ser usados nos campos da química e dos medicamentos. Especificamente, são aqui descritos métodos para a preparação de vários compostos e intermediários, e os próprios compostos e intermediários. Mais especificamente, são aqui descritos métodos para sintetizar Salinosporamida A e seus análogos a partir de um composto da fórmula (V)

Description

"SÍNTESE TOTAL· DE SALINOSPORAMIDA Λ E SEUS
ANÁLOGOS"
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOSEste pedido reivindica a prioridade dos Pedidosde Patente Provisórios U.S. 60/790.168, intitulado "Síntese Totalde Salinosporamida A e Seus Análogos", depositado em 6 de abril de2006; U.S. 60/816,968, intitulado "Síntese Total deSalinosporamida A e Seus Análogos", depositado em 27 de junho de2006; U.S. 60/836,155, intitulado "Síntese Total deSalinosporamida A e Seus Análogos", depositado em 7 de agosto de2006; U.S. 60/844,132, intitulado "Síntese Total deSalinosporamida A e Seus Análogos", depositado em 19 de setembrode 2006; e U.S. 60/885,379, intitulado "Síntese Total deSalinosporamida A e Seus Análogos", depositado em 17 de janeiro de2007, todos sendo aqui incorporados como referência na suatotalidade, incluindo quaisquer desenhos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOCampo da Invenção
A presente invenção se refere a certos compostose a métodos para a preparação de certos compostos que podem serusados nos campos da química e dos medicamentos.
Descrição do Estado da Arte RelacionadaO câncer é a causa principal de morte nos EstadosUnidos. Apesar dos significativos esforços para encontrar novasabordagens para tratar o câncer, as opções de tratamento primáriascontinuam sendo cirurgia, quimioterapia e terapia de radiação,sozinhas ou em combinação. Porém, a cirurgia e a terapia deradiação são geralmente úteis somente para tipos bastantedefinidos de câncer, e são de uso limitado para tratar pacientescom a doença disseminada. A quimioterapia é o método que égeralmente útil para tratar pacientes com câncer metastático oucânceres difusos tais como leucemias. Embora a quimioterapia possaprover um benefício terapêutico, ela freqüentemente não resulta nacura da doença devido às células de câncer do paciente tornarem-seresistentes ao agente quimioterapêutico. Devido, em parte, àprobabilidade das células de câncer se tornarem resistentes a umagente quimioterapêutico, tais agentes são comumente usados emcombinação, para tratar os pacientes.
Semelhantemente, doenças infecciosas causadas,por exemplo, por bactérias, fungos e protozoários, estão ficandocada vez mais difíceis de tratar e curar. Por exemplo, mais e maisbactérias, fungos e protozoários estão desenvolvendo resistênciaaos antibióticos e agentes quimioterapêuticos atuais. Exemplos detais micróbios incluem Bacillus, Leishmania, Plasmodium eTrypanosoma.
Além disso, um número crescente de doenças econdições médicas são classificadas como doenças inflamatórias.Tais doenças incluem condições desde asma. até. doençascardiovasculares. Estas doenças continuam afetando um número cadavez maior de pessoas no mundo todo apesar das novas terapias eavanços médicos.
Então, existe uma necessidade de agentesquimioterapêuticos, anti-microbianos, adicionais, e agentes anti-inflamatórios para tratar câncer, doenças inflamatórias e doençasinfecciosas. Um esforço contínuo está sendo feito porinvestigadores individuais, por academias, e por companhias, paraidentificar novos, potencialmente úteis, agentesquimioterapêuticos e anti-microbianos.
Produtos marinhos naturais e seus derivados sãouma rica fonte de novos e potenciais agentes anti-câncer e agentesanti-microbianos. Os oceanos são maciçamente complexos e alojam umconjunto diverso de micróbios que ocorrem em ambientes comvariações extremas de pressão, salinidade, e temperatura. Osmicroorganismos marinhos desenvolveram capacidades metabólicas efisiológicas únicas que não só asseguram a sobrevivência emhábitats extremos e variados, mas também oferecem potencial paraproduzir metabolitos que não seriam observados a partir demicroorganismos terrestres (Okami, Y. 1993, J. Mar. Biotechnol.1:59). Classes estruturais representativas de tais metabolitosincluem terpenos, peptidas, policetidas, e compostos com origensbio-sintéticas misturadas. Muitas destas moléculas têm atividadesanti-tumorais, anti-bacterianas, anti-fungais, anti-inflamatóriasou imuno-supressivas demonstráveis (Buli, A.T. et al., 2000Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman, 2002Trends Pharmacol. Sei. 23:404; Kerr, R.G. & S.S. Kerr, 1999 Exp.Opin. Ther. Patents. 9:1207; Moore, B.S., 1999 Nat. Prod. Rep.16:653; Faulkner, D.J., 2001 Nat. Prod. Rep. 18:1; Mayer, A.M. &V.K. Lehmann, 2001 Anticancer Res. 21:2489), validando a utilidadedesta fonte para isolar agentes terapêuticos valiosos. Além disso,o isolamento de novos agentes anti-câncer e anti-microbianos, querepresentam classes mecanisticas alternativas àqueles atualmenteno mercado, ajudará nos assuntos relativos à resistência,incluindo qualquer resistência baseada em mecanismo que possa tersido criada em patogenias com propósitos de bio-terrorismo.
Sumário da Invenção
As formas de incorporação aqui descritasrelacionam-se geralmente à síntese total de compostos químicos,incluindo compostos heterocíclicos e seus análogos. Algumas formasde incorporação são dirigidas à compostos químicos e compostosintermediários. Outras formas de incorporação são dirigidas aosmétodos individuais para sintetizar um composto químico ecompostos intermediários.
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos por meio de um composto intermediário da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 4</formula>
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar um composto intermediário dafórmula (V) .
Outra forma de incorporação aqui descrita serelaciona a iam método para sintetizar um composto intermediário dafórmula (X) .Ainda outra forma de incorporação aqui descritase relaciona a um método para sintetizar um composto intermediárioda fórmula (XV).
Mais uma forma de incorporação, aqui descrita, serelaciona a vim método para sintetizar um composto intermediário dafórmula (XVII).
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (V).
Outra forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (VI),
Ainda outra forma de incorporação aqui descritase relaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (X).
Ainda outra forma de incorporação aqui descritase relaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (Xp).
Mais uma forma de incorporação, aqui descrita, serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (XI).
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos por meio de um composto intermediário da fórmula (XV).
Outra forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (XVII).
Ainda outra forma de incorporação aqui descritase relaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (XVIIp).
Mais uma forma de incorporação, aqui descrita, serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (XVIII).
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para sintetizar Salinosporamida A e seusanálogos através de um composto intermediário da fórmula (XXIII).Algumas formas de incorporação aqui descritas serelacionam aos métodos individuais para sintetizar compostos dasfórmulas (III), (IV), (VI), (VI), (VII), (VIII), (IX), (Χ), (XV),(XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) eseus derivados protegidos.
Outras formas de incorporação aqui descritas serelacionam aos compostos individuais das fórmulas (III), (IV),(VI), (VI), (VII), (VIII), (IX), (Χ), (XV), (XVI), (XXII) (XXIII)(XXIV), (XXV) (XXVI), (XXVII), (XXVIII) e seus derivadosprotegidos.
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para formar um composto da fórmula (X) apartir de um composto da fórmula (V), compreendendo as etapas de:clivar a ligação dupla carbono-carbono do composto da fórmula (V)e ciclizar a ligação dupla clivada com o grupo hidróxi terciário;transformar -COOR2 em um aldeído; e acrescentar R4 ao aldeídousando um meio organometálico contendo pelo menos um R4, onde R2 eR4 são aqui descritos.
Uma forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para formar um composto da fórmula (XV) apartir de um composto da fórmula (X), compreendendo as etapas de:clivar um grupo aminal; remover PGi e abrir redutivamente o hemi-acetal; e formar um anel de lactona de quatro membros, em que PGipode ser um meio de grupo protetor aqui descrito. Em algumasformas de incorporação, a clivagem do grupo aminal pode acontecerantes da remoção de PGi e da abertura redutiva do hemi-acetal, eantes da formação do anel de lactona de quatro membros. Em outrasformas de incorporação, a clivagem do grupo aminal pode acontecerdepois da remoção de PGi e da abertura redutiva do hemi-acetal,mas antes da formação do anel de quatro membros.
Outra forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para formar um composto da fórmula (XVII) apartir de um composto da fórmula (V) , compreendendo as etapas de:clivar a ligação dupla carbono-carbono do composto da fórmula (V)e ciclizar a ligação dupla clivada com o grupo hidróxi terciário;e adicionar R4 depois da ciclização com o grupo hidróxi terciáriousando um meio organometálico contendo pelo menos um R4, onde R4 éaqui descrito.
A forma de incorporação aqui descrita serelaciona a um método para formar um composto da fórmula (XXII) apartir de um composto da fórmula (XVII), compreendendo as etapasde: clivar um grupo aminal; remover PGi e abrir redutivamente ohemi-acetal; formar um anel de quatro membros por meio de umareação de lactonização; e remover quaisquer grupos protetores emlima cetona, em que PG1 pode ser um meio de grupo protetor aquidescrito. Em algumas formas de incorporação, a clivagem do grupoaminal pode acontecer antes da remoção de PGi e da aberturaredutiva do hemi-acetal, e antes da formação do anel de quatromembros por meio de uma reação de lactonização. Em outras formasde incorporação, a clivagem do grupo aminal ocorre depois daremoção de PG1 e da abertura redutiva do hemi-acetal, mas antes daformação do anel de quatro membros por meio de uma reação delactonização.
Breve Descrição dos Desenhos
Os desenhos acompanhantes, que estão aquiincorporados formando uma parte do relatório descritivo, meramenteilustram certas formas de incorporação preferidas da presenteinvenção. Junto com o restante da especificação, eles servem paraexplicar modos preferidos para fazer certos compostos da invençãopara aqueles qualificados na arte. Nos desenhos:
A figura 1 mostra a estrutura química deSalinosporamida A.
A figura 2 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (I-I) em CDCl3.
A figura 3 mostra um espectro de 1H NMR doprecursor de éster para o composto da fórmula (II-I) em CDCl3.
A figura 4 mostra um espectro de 1H NMR doprecursor de éster protegido do composto da fórmula (II-I) emCDCl3.
A figura 5 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (II-I) em CDCl3.
A figura 6a mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (III-I) em CDCl3.A figura 6b mostra um LC-MS do composto dafórmula (III-I).
A figura 7a mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (IV-I) em CDCl3.
A figura 7b mostra um espectro de NOESY docomposto da fórmula (IV-I) em CDCl3.
A figura 7c mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (IV-IA) em CDCl3.
A figura 7d mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (IV-IB) em CDCl3.
A figura 7e mostra um LC-MS do composto dafórmula (IV-I).
A figura 8 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (V-IA) em CDCl3.
A figura 9 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (V-IA) em CDCl3.
A figura 10 mostra um espectro de 1H-1H COSY NMRdo composto da fórmula (V-IA) em CDCl3.
A figura 11 mostra a estrutura cristalina docomposto da fórmula (V-IA).
A figura 12 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (VI-I) em CDCl3.
A figura 13 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (VII-Ia) em CDCl3.
A figura 14 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (VII-Ib) em CDCl3.
A figura 15 mostra a estrutura cristalina docomposto da fórmula (VII-Ib).
A figura 16 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (VIII-Ib) em CDCl3.
A figura 17 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (VIII-Ia) em CDCl3.
A figura 18 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (IX-Ib) em CDCl3.
A figura 19 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (IX-Ia) em CDCl3.A figura 20 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (X-IbB) em CDCl3.
A figura 21 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (X-IbB) em CDCl3.
A figura 22 mostra a estrutura cristalina docomposto da fórmula (X-IbB).
A figura 23 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (X-IaB) em CDCl3.
A figura 24 mostra um espectro de 13C NMR do composto da fórmula (X-IaB) em CDCl3.
A figura 25 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (V-IB) em CDCl3.
A figura 26 mostra a estrutura cristalina docomposto da fórmula (V-IB).
A figura 27 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (V-IC) em CDCl3.
A figura 28 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (V-IC) em CDCl3.
A figura 29 mostra um espectro de NOESY docomposto da fórmula (V-IC) em CDCl3.
A figura 3 0 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXIX-I) em CDCl3.
A figura 31 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XXIX-I) em CDCl3.
A figura 32 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXIII-IB) em CDCl3.
A figura 33 mostra um espectro 13C de NMR docomposto da fórmula (XXIII-IB) em CDCl3.
A figura 34 mostra um espectro de 1H NMR do composto da fórmula (XXIV-IB-Bz) em CDCl3.
A figura 35 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXV-IB-Bz) em CDCl3.
A figura 3 6 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XXV-IB-Bz) em CDCl3.
A figura 37 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXVp-lB-Bz-TMS) em CDCl3.A figura 38 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XXVp-lB-Bz-TMS) em CDCl3.
A figura 39 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXVI-IB-Bz) em CD3OD.
A figura 40 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XXVI-IB-Bz) em CD3OD.
A figura 41 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXVIII-IB-TBS) em CDCl3.
A figura 42 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XV-IB) em acetona-d6.
A figura 43 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XV-IB) em acetona-d6.
A figura 44 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XVI-IB) produzido a partir do composto dafórmula (XV-IB) produzido sinteticamente em CDCl3.
A figura 45 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XVI-IB) produzido a partir do composto dafórmula (XV-IB) produzido sinteticamente em CDCl3.
A figura 46 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XXII-I) produzido a partir do composto dafórmula (XVI-IB) obtido sinteticamente em CDCl3.
A figura 47 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (XVI-IA) produzido a partir do composto dafórmula (XXII-I) obtido sinteticamente em DMS0-d6.
A figura 48 mostra uma comparação do espectro de1H NMR do composto (XVI-IA) produzido sinteticamente e a partir defermentação.
A figura 49 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (XVI-IA) produzido a partir do composto dafórmula (XXII-I) obtido sinteticamente em DMSO-d6.
A figura 50 mostra uma comparação de espectros de13C NMR do composto (XVI-IA) produzido sinteticamente e a partir defermentação.
A figura 51 mostra um espectro de 1H NMR deciclo-hexeniltributiltina em CDCl3.
A figura 52 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (X-Ia) em CDCl3.A figura 53 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (X-Ia) em CDCl3.
A figura 54 mostra um espectro de 1H NMR docomposto da fórmula (X-Ib) em CDCl3.
A figura 55 mostra um espectro de 13C NMR docomposto da fórmula (X-Ib) em CDCl3.
A figura 56 mostra a estrutura cristalina docomposto da fórmula (X-Ib).
A figura 57 mostra um gráfico da inibição daatividade como de quimiotripsina de proteasomas 20S peloscompostos sintético e de fermentação da fórmula (XVI-IA).
A figura 58 mostra um gráfico da inibição daatividade como de tripsina de proteasomas 2 OS pelos compostossintético e de fermentação da fórmula (XVI-IA).
A figura 59 mostra um gráfico da inibição daatividade como de caspase de proteasomas 2OS pelos compostossintético e de fermentação da fórmula (XVI-IA).
Descrição Detalhada da Forma de IncorporaçãoPreferida
Numerosas referências são aqui citadas. Asreferências aqui citadas, incluindo as patentes norte-americanasaqui citadas, são, cada uma delas, consideradas como incorporadaspela referência na sua totalidade, neste relatório descritivo.
Formas de incorporação da invenção incluem, masnão se limitam a, métodos para a preparação de vários compostos eintermediários, e aos próprios compostos e intermediários. Emalgumas formas de incorporação, um ou mais substituintes, um oumais compostos, ou grupos de compostos, podem ser especificamenteexcluídos em qualquer um ou mais dos métodos ou compostos,conforme descrito mais completamente abaixo.
A Salinosporamida A e seus análogos têm váriasatividades biológicas. Por exemplo, os compostos têm atividadequímio-sensibilizadora, anti-microbiana, anti-inflamatória, rádio-sensibilizadora, e atividade anti-câncer. Foram conduzidos estudosque mostram que a Salinosporamida A e seus análogos têm atividadeinibidora de proteasoma, efeito de sinalização de caminho NF-kB/IkB, e têm atividade anti-antraz. A Salinosporamida A e váriosanálogos, bem como a atividade biológica dos mesmos, são descritosnos Pedidos de Patente Provisórios U.S. N°s 60/480270, depositadoem 20 de junho de 2003; 60/566952, depositado em 30 de abril de2004,- 60/627461, depositado em 12 de novembro de 2004; 60/633379,depositado em 3 de dezembro de 2004; 60/643922, depositado em 13de janeiro de 2005; 60/658884, depositado em 4 de março de 2005;60/676533, depositado em 29 de abril de 2005; 60/567336,depositado em 30 de abril de 2004; 60/580838, depositado em 18 dejunho de 2004; 60/591190, depositado em 26 de julho de 2004;60/627462, depositado em 12 de novembro de 2004; 60/644132,depositado em 13 de janeiro de 2005; e 60/659385, depositado em 4de março de 2005; nos Pedidos de Patente U.S. N0 s 10/871368,depositado em 18 de junho de 2004; 11/118260, depositado em 29 deabril de 2005; 11/412,476, depositado em 27 de abril de 2006; e11/453374, depositado em 15 de junho de 2006; e nos Pedidos dePatente Internacionais N°s PCT/US2004/019543, depositado em 18 dejunho de 2004; PCT/US2005/044091, depositado em 2 de dezembro de2005,- PCT/US2005/014846, depositado em 29 de abril de 2005; ePCT/US2006/016104, depositado em 27 de abril de 2006; cada um dosquais está aqui incorporado como meio de referência em suatotalidade.
São aqui providos métodos para sintetizarSalinosporamida A e seus análogos através de um compostointermediário da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 12</formula>
O composto da fórmula (V) pode ser sintetizado apartir de materiais iniciais prontamente disponíveis, conformeaqui descrito. O composto da fórmula (V) pode ser convertidosubseqüentemente em Salinosporamida A ou seus análogos. Porexemplo, a Salinosporamida A ou seus análogos podemsintetizados de acordo com o Esquema A.
Esquema A
<formula>formula see original document page 13</formula>
Para os compostos aqui descritos, cada carbonoestereogênico pode ser de configuração R ou S. Embora os compostosespecíficos exemplificados nesta aplicação possam ser descritos emuma configuração particular, os compostos tendo a estereoquímicaoposta em qualquer dado centro quiral ou suas misturas também sãovisados, a menos que especificado em contrário. Quando os centrosquirais são encontrados nos derivados desta invenção, deve serentendido que os compostos englobam todos os estéreo-isômerospossíveis, a menos que indicado em contrário.
O termo "substituído" tem seu significado comum,como encontrado em numerosas patentes contemporâneas do estado daarte relacionada. Vejam-se, por exemplo, as Patentes U.S. N°s6,509,331; 6,506,787; 6,500,825; 5,922,683; 5,886,210; 5,874,443;e 6,350,759; todas estando aqui incorporadas na sua totalidade pormeio de referência. Exemplos de substituintes satisfatóriosincluem, mas não se limitam a, hidrogênio, alcóxi, ciclo-alquila,ciclo-alquenila, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino-alquila,amino-acila, amino-acilóxi, óxi-acilamino, ciano, halogênio,hidróxi, carboxila, carboxilalquila, ceto, tio-ceto, tiol, tio-alcóxi, arila, arilóxi, hetero-arila, hetero-arilóxi,heterocíclico, heterociclo-óxi, hidróxi-amino, alcóxi-amino,nitro, -SO-alquila, alquila -SO-substituída, -SO-arila, -SO-hetero-arila, -SO2-H, -SO2-OH, -S02-alquila, alquila -SO2-substituída, -S02-arila e -S02-hetero-arila, hetero-arila, boronatoalquila, ácido borônico, (OH) 2B-alquila, fosfato e ésteres de fosfato, fosfono-óxi, fosfono-óxi-alquila, azido, azido-alquila,artiônio, carbóxi-alquila, um sal de uma carbóxi-alquila,alquilamino, iam sal de um alquilamino, dialquilamino, um sal de umdialquilamino, alquiltio, ariltio, carbóxi, ciano, alcano-sulfonila, alcano-sulfinila, alcóxi-sulfinila, tiociano, alquila de ácido borônico, alquila de éster borônico, sulfo-alquila, umsal de uma sulfo-alquila, alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, um sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, um sal de uma fosfono-óxi-alquila,(alquilfosfo-óxi)alquila, fosforilalquila, um sal de uma fosforilalquila, (alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, umsal de uma piridinilalquila, um sal de uma hetero-arilalquilaguanidino, um sal de um guanidino, e guanidino-alquila. Cada umdos substituintes pode ser adicionalmente substituído. As outraspatentes acima listadas também provêem definições padrão para o termo "substituído", que são bem compreendidas por aqueles comhabilidades na arte.
Sempre que um grupo é descrito como"opcionalmente substituído" o grupo pode ser não-substituído ousubstituído com um ou mais substituintes conforme aqui descrito.
Como utilizado aqui, qualquer(quaisquer) grupo(s)"R", sem limitação (ões) , tais como, R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6- R7/R8, Ra e Rb, representam substituintes, que podem ser acoplados aoátomo indicado. Um grupo R pode ser substituído ou não-substituído. Se dois grupos "R" estão covalentemente unidos aomesmo átomo ou a átomos adjacentes, então eles podem ser "tomadosjuntos", conforme definido aqui, para formar uma ciclo-alquila,arila, hetero-arila ou heterociclo. Por exemplo, sem limitações,se Ria e Rib de um grupo NRiaRib são indicados para serem "tomadosjuntos", isto significa que eles estão covalentemente unidos um ao outro para formar um anel:
<formula>formula see original document page 14</formula>O termo "alquila", como usado aqui, significaqualquer hidrocarboneto saturado, não-ramificado ou ramificado,substituído ou não-substituído, preferencialmente com C1-C24, ehidrocarboneto C1-C6 sendo preferido, com metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, e terto-butila, e pentila sendomais preferidos.
O termo "alquenila", como usado aqui, significaqualquer hidrocarboneto saturado, não-ramificado ou ramificado,substituído ou não-substituído, contendo uma ou mais ligaçõesduplas. Alguns exemplos de grupos de alquenila incluem alila,homo-alila, vinil, crotila, butenila, pentenila, hexenila,heptenila e octenila.
0 termo "alquinila", como usado aqui, significaqualquer hidrocarboneto insaturado, não-ramifiçado ou ramificado,substituído ou não-substituído, com uma ou mais ligações triplas.
0 termo "ciclo-alquila" se refere a qualquer anelde hidrocarboneto não-aromático, substituído ou não-substituído,tendo preferivelmente de cinco a doze átomos compreendendo o anel.Além disso, no presente contexto, o termo "ciclo-alquila"compreende sistemas de anel fundido de tal modo que a definiçãocubra estruturas bicíclicas e tricíclicas.
0 termo "ciclo-alquenila" se refere a qualqueranel de hidrocarboneto não-aromático, substituído ou não-substituído, que compreende uma ligação dupla, preferivelmentetendo de cinco a doze átomos compreendendo o anel. Além disso, nopresente contexto, o termo "ciclo-alquenila" inclui sistemas deanel fundido de tal modo que a definição cubra estruturasbicíclicas e tricíclicas.
0 termo "ciclo-alquinila" se refere a qualqueranel de hidrocarboneto não-aromático, substituído ou não-substituído, que compreende uma ligação tripla, preferivelmentetendo de cinco a doze átomos compreendendo o anel. Além disso, nopresente contexto, o termo "ciclo-alquinila" inclui sistemas deanel fundido de tal modo que a definição cubra estruturasbicíclicas e tricíclicas.
0 termo "acila" se refere a hidrogênio, alquilainferior, alquenila inferior, ou arila conectada, comosubstituintes, através de um grupo carbonila. Exemplos incluemformila, acetila, propanoíla, benzoíla, e acrila. Uma acila podeser substituída ou não-substituída.
No presente contexto, o termo "arila" pretendesignificar um anel aromático carbocíclico ou um sistema de anel.Além disso, o termo "arila" inclui sistemas de anel fundido em quepelo menos dois anéis de arila, ou pelo menos uma arila e pelomenos uma C3-8-ciclo-alquila compartilham pelo menos uma ligaçãoquímica. Alguns exemplos de anéis de "arila" incluem fenila,naftalenila, fenantrenila, antracenila, tetralinila, fluorenila,indenila, e indanila, opcionalmente substituídas. Um grupo arilapode ser substituído ou não-substituído.
No presente contexto, o termo "hetero-arila"pretende significar um grupo aromático heterocíclico onde um oumais átomos de carbono em um anel aromático foram substituídos comum ou mais hetero-átomos selecionados do grupo compreendendonitrogênio, enxofre, fósforo, e oxigênio. Além disso, no presentecontexto, o termo "hetero-arila" inclui sistemas de anel fundidoem que pelo menos um anel de arila e pelo menos um anel de hetero-arila, pelo menos dois anéis de hetero-arila, pelo menos um anelde hetero-arila e pelo menos um anel de hetero-ciclila, ou pelomenos um anel de hetero-arila e pelo menos um anel de C3-8-ciclo-alquila compartilham pelo menos uma ligação química. Uma hetero-arila pode ser substituída ou não-substituída.
Os termos "heterociclo" e "hetero-ciclila"pretendem significar anéis de três, quatro, cinco, seis, sete, eoito membros, em que os átomos de carbono junto com 1 a 3 hetero-átomos constituem o dito anel. Um heterociclo pode opcionalmenteconter uma ou mais ligações não-saturadas situadas de tal modo,porém, que não surja um sistema de π-elétrons aromático. Oshetero-átomos são selecionados independentemente de oxigênio,enxofre, e nitrogênio. Um heterociclo pode conter adicionalmenteuma ou mais funcionalidades de carbonila ou de tiocarbonila, demodo a fazer a definição incluir oxo-sistemas e tio-sistemas taiscomo lactamos, lactonas, imidas cíclicas, tio-imidas cíclicas,carbamatos cíclicos, e similares. Anéis de hetero-ciclila tambémpodem opcionalmente ser fundidos com pelo menos outro anel dehetero-ciclila, pelo menos um anel de C3-S-ciclo-alquila, pelomenos um anel de C3-8-ciclo-alquenila e/ou pelo menos um anel de C3-8-ciclo-alquinila de tal modo que a definição inclua estruturasbicíclicas e tricíclicas. Exemplos de grupos de hetero-ciclilabenzo-fundidos incluem, mas não se limitam a, estruturas de anelde benzimidazolidinona, tetra-hidroquinolina, emetilenodióxibenzeno. Alguns exemplos de "heterociclos" incluem,mas não se limitam a, tetra-hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina,1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína, 1,4-oxatiano,tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, sucinimida,ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina,hidantoína, di-hidro-uracila, morfolina, trioxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, piridina,piridinio, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona,pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxola,1, 3-dioxolano, 1,3-ditiola, 1,3-ditiolano, isoxazolina,isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina,tiazolidina, e 1,3-oxatiolano. Um grupo heterociclo desta invençãopode ser substituído ou não-substituído.
O termo "alcóxi" se refere a qualquer éter não-ramifiçado ou ramificado, substituído ou não-substituído, saturadoou não saturado, com éteres não-substituídos Ci-C6 não-ramifiçados,saturados, sendo preferidos, com metóxi sendo preferido, e tambémcom éteres de dimetila, dietila, metila-isobutila, e de metila-terto-butila sendo também preferidos.
0 termo "ciclo-alcóxi" se refere a qualquer anelde hidrocarboneto não-aromático compreendendo um hetero-átomo deoxigênio, tendo preferivelmente de cinco a doze átomoscompreendendo o anel. Um ciclo-alcóxi pode ser substituído ou não-substituído.
0 termo "alcóxi carbonila" se refere a qualqueralcóxi aromático linear, ramificado, cíclico, saturado, nãosaturado, ou alifático, acoplado a um grupo carbonila. Os exemplosincluem o grupo metóxicarbonila, o grupo etóxicarbonila, o grupopropilóxicarbonila, o grupo isopropilóxicarbonila, o grupobutóxicarbonila, o grupo sec-butóxicarbonila, o grupo terto-butóxicarbonila, o grupo ciclopentilóxicarbonila, o grupo ciclo-hexilóxicarbonila, o grupo benzilóxicarbonila, o grupoalilóxicarbonila, o grupo fenilóxicarbonila, o grupopiridilóxicarbonila, e similares. Uma alcóxi carbonila pode sersubstituída ou não-substituída.
O termo "(ciclo-alquila)alquila" é compreendidocomo um grupo ciclo-alquila conectado, como um substituinte, pormeio de um alquileno inferior. 0 grupo (ciclo-alquila)alquila ealquileno inferior de um grupo (ciclo-alquila)alquila pode sersubstituído ou não-substituído.
Os termos " (heterociclo) alquila 11 e "(hetero-ciclila)alquila" são compreendidos como um grupo heterocicloconectado, como um substituinte, por meio de um alquilenoinferior. O grupo heterociclo e o alquileno inferior de um grupo(heterociclo)alquila pode ser substituído ou não-substituído.
O termo "arilalquila" pretende significar umgrupo arila conectado, como um substituinte, por meio de umalquileno inferior, conforme definido aqui. 0 grupo arila e oalquileno inferior de uma arilalquila podem ser substituídos ounão-substituídos. Exemplos incluem benzila, benzila substituída,2-feniletila, 3-fenilpropila, e naftilalquila.
O termo "hetero-arilalquila" é compreendido comogrupos hetero-arila conectados, como substituintes, por meio de umalquileno inferior, conforme definido aqui. A hetero-arila e oalquileno inferior de um grupo hetero-arilalquila podem sersubstituídos ou não-substituídos. Exemplos incluem 2-tienilmetila,3-tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila,piridilalquila, isoxazolilalquila, imidazolilalquila, e seussubstituídos, bem como seus análogos benzo-fundidos.
O termo "átomo de halogênio", como usado aqui,significa qualquer um dos átomos rádio-estáveis da coluna 7 daTabela Periódica de Elementos, isto é, fluorina, cloro, bromo, ouiodo, com bromo e cloro sendo preferidos.
Conforme empregado aqui, os seguintes termos têmo seu significado aceito na literatura química.
9-BBN :9-borabiciclo[3.3.l]nonano
BF3-Et2O :eterato de borontrifluorida dietila<table>table see original document page 19</column></row><table>Os termos "meio organometálico" e "meiosorganometálicos" como usados aqui, se referem a qualquer compostoquímico contendo uma ou mais ligações metal-elemento de caráteraltamente covalente. 0 termo "metal", como usado aqui, inclui oselementos tradicionalmente classificados como metais (por exemplo,lítio, magnésio, zinco, e estanho) e os elementos classificadoscomo metalóides (por exemplo, boro).
Os termos "meio de grupo protetor" e "meios degrupo protetor", como usados aqui, se referem a qualquer átomo ougrupo de átomos que é acrescentado a uma molécula para impedir quegrupos existentes na molécula sofram reações químicas nãodesejadas. Exemplos de meios de grupo protetor são descritos emT.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,3a. Ed., John Wiley & Sons, 1999, e em J.F.W. McOmie, ProtectiveGroups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973, ambos aquiestando incorporados como referência. O meio de grupo protetorpode ser escolhido de tal modo, que eles sejam estáveis àscondições de reação aplicadas e prontamente removidas em uma faseconveniente, usando a metodologia conhecida do estado da arte. Umalista não-limitativa de grupos protetores inclui benzila; benzilasubstituída; alquilcarbonilas (por exemplo, t-butóxi-carbonila(BOC)); arilalquilcarbonilas (por exemplo, benzilóxicarbonila,benzoíla); éter de metila substituída (por exemplo, éter demetóximetila); éter de etila substituída; um éter de benzilasubstituída; éter de tetra-hidropiranila; éteres de silila (porexemplo, trimetil-silila, trietil-silila, tri-isopropil-silila, t-butildimetil-silila, ou t-butildifenil-silila); ésteres (porexemplo éster de benzoato); carbonatos (por exemplo,metóximetilcarbonato); sulfonatos (por exemplo, tosilato,mesilato); cetal acíclico (por exemplo dimetila acetal) ; cetaiscíclicos (por exemplo, 1,3-dioxano ou 1,3-dioxolanos) ; acetalacíclico; acetal cíclico; hemi-acetal acíclico; hemi-acetalcíclico; e ditiocetais cíclicos (por exemplo, 1,3-ditiano ou 1,3-ditiolano). Como usado aqui, qualquer ou quaisquer grupos "PG"tais como, sem limitações, PG1, PG2 e PG3, representam um meio degrupo protetor.Os termos "puro", "purificado", "substancialmentepurificado", e "isolado", como usados aqui, se referem ao compostoda forma de incorporação sendo livre de outros compostos,dissimilares, com os quais o composto, se encontrado em seu estadonatural, estaria associado em seu estado natural. Em certas formasde incorporação descritas aqui como "puras", "purificadas","substancialmente purificadas", ou "isoladas", o composto podecompreender pelo menos 0,5%, 1%, 5%, 10%, ou 20%, e maispreferivelmente pelo menos 50% ou 75% da massa, em peso, de umadeterminada amostra.
Os termos "derivado", "variante", ou outrostermos semelhantes, se referem a um composto que é um análogo deoutro composto.
Conforme mostrado nos Esquemas 1-4, os compostosiniciais das fórmulas (I) e (II) podem ser sintetizados a partirde materiais prontamente disponíveis. Conforme mostrado no Esquema1-1, um composto da fórmula (I) pode ser sintetizado a partir deum sal de éster de serina, um aldeído (por exemplo, aldeído de t-butila) e uma base (por exemplo, trietilamina) em temperaturaselevadas. Em algumas formas de incorporação, o sal de éster deserina pode ser um sal de metiléster de D-serina que pode formarum composto da fórmula (I) com a estereoquímica mostrada noEsquema 1-2.
Esquema 1-1
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 1-2
<formula>formula see original document page 21</formula>Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (I) pode ter a estrutura mostrada acima, em que R1 podeser hidrogênio ou alguila C1-C6 não-substituída ou substituída; eR2 pode ser hidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Cx-C6, arila ou arilalquila. Emuma forma de incorporação, quando Ri é hidrogênio, aquelequalificado na arte reconheceria que a estereoquímica em C-4 podenão ser retida na conversão de um composto da fórmula (IV) em umcomposto da fórmula (V) mostrado abaixo. Em uma forma deincorporação quando R1 é uma alquila C1-C6 não-substituída ousubstituída, aquele qualificado na arte reconheceria que aestereoquímica em C-4 seria retida na conversão de um composto dafórmula (IV) em um composto da fórmula (V) mostrado abaixo. Comoum exemplo, um composto da fórmula (I) pode ter a seguinteestrutura e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Um composto da fórmula (II) pode ser sintetizadode acordo com os Esquemas 2, 3 e 4. 0 precursor de éster docomposto da fórmula II pode ser preparado de acordo com o Esquema2, começando com um (β-ceto-éster e uma base (por exemplo, t-BuOKou NaH) e então adicionando uma halida de alila.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 22</formula>
precursor de éster docomposto da Fórmula II
Em algumas formas de incorporação, o precursor deéster do composto da fórmula (II) pode ter a estrutura mostradaacima, em que R pode ser hidrogênio ou variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, arila ouarilalquila; e R3 pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, ciclo-alquila C3-C6,alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ou arilalquila. Umprecursor de éster exemplificativo é o composto tendo a seguinteestrutura:
O precursor de éster protegido do composto dafórmula (II) pode ser preparado de acordo com o Esquema 3. Acetona carbonila do precursor de éster pode ser protegida usandoum meio/meios de grupo protetor satisfatório(s), conforme aquidescrito. Um método para proteger a cetona carbonila é mostrado noEsquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 23</formula>
O precursor de éster protegido do composto da Fórmula II
Em algumas formas de incorporação, o precursor deéster protegido do composto da fórmula (II) pode ter a estruturamostrada no Esquema 3, em que R pode ser hidrogênio ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6,arila ou arilalquila; R3 pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, ciclo-alquila C3-C6,alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ou arilalquila; cadaY pode ser um oxigênio ou enxofre; e Ra e Rb podem ser, cada um,independentemente selecionados do grupo que consiste de variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6,alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem seropcionalmente ligados juntos para formar uma hetero-ciclila com 5,6, 7, ou 8 membros, opcionalmente substituída.
Por exemplo, a cetona carbonila pode serprotegida reagindo o precursor de éster com 1,2 di-hidróxi-etanopara formar um anel heterocíclico de 1,3-dioxolano como mostradoabaixo:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Conforme mostrado no Esquema 4, o precursor deéster protegido de um composto da fórmula (II) pode ser entãohidrolizado para o ácido carboxílico equivalente usando um ácidoapropriado, tal como TFA ou PTSA para formar um composto dafórmula (II).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (II) pode ter a estrutura mostrada no Esquema 4, em que R3pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes:alquila C1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenilaC3-C6, arila, ou arilalquila; cada Y pode ser um oxigênio ouenxofre; e Ra e Rb podem ser, cada um, independentementeselecionados do grupo que consiste de variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ealquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem ser opcionalmente ligadosjuntos para formar uma hetero-ciclila com 5, 6, 7, ou 8 membros,opcionalmente substituída. Como um exemplo, o composto da fórmula(II) pode ter a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Um método para preparar um composto da(V) a partir dos compostos iniciais das fórmulas (I) emostrado abaixo, no Esquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 25</formula>
Na etapa (a) do Esquema 5, um composto da fórmula(III) pode ser formado reagindo um composto da fórmula (I) com umcomposto da fórmula (II) sob condições satisfatórias, em que R1pode ser hidrogênio ou alquila C1-C6 não-substituída ousubstituída; R2 pode ser hidrogênio, ou variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, arila ouarilalquila; R3 pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Ci-C6, ciclo-alquila C3-C6,alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ou arilalquila; cadaY pode ser um oxigênio ou enxofre; e Ra e Rb podem ser, cada um,independentemente selecionados do grupo que consiste de variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6,alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6, em que Ra e R8 podem seropcionalmente ligados juntos para formar uma hetero-ciclila com 5,6, 7, ou 8 membros, opcionalmente substituída. Por exemplo, umcomposto da fórmula (I) pode ser acrescentado a uma misturacontendo um composto da fórmula (II), uma base moderada (porexemplo, trietilamina ou N-metila piperidina) e agente acilantetal como cloreto de metano-sulfonila, cloreto de trifluorometano-sulfonila ou clorometilformato.
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (I) ,(II) e (III) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma forma de incorporação, os compostos das(II) e (III) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto da fórmula (III) pode ser desprotegidopara formar um composto da fórmula (IV) , como mostrado na etapa(b) do Esquema 5, em que: Ri pode ser hidrogênio ou alquila Ci-C6não-substituída ou substituída; R2 pode ser hidrogênio, ouvariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, arila ou arilalquila; R3 pode ser variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, ciclo-alquila C3-C6,alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ou arilalquila; cadaY pode ser um oxigênio ou enxofre; e Ra e Rb podem ser, cada um,independentemente selecionados do grupo que consiste de variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6,alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem seropcionalmente ligados juntos para formar uma hetero-ciclila com 5,6, 7, ou 8 membros, opcionalmente substituída. Um método pararemover o grupo protetor cetona carbonila (por exemplo, 1,3-dioxolano) inclui reagir um composto da fórmula (III) com iodidade sódio e uma base de Lewis tal como hept.a-hidrato de cloreto decério (III). Um segundo método inclui reagir um composto dafórmula (III) com iodo em acetona a uma temperatura elevada.Alternativamente, um composto da fórmula (III) pode ser reagidocom tetrafluoroborida de lítio a uma temperatura elevada paraformar um composto da fórmula (IV). Se Y for enxofre, o grupoprotetor cetona carbonila pode ser removido usando vários métodoshidrolíticos, oxidativos e/ou de estado sólido, tais como aquelesdescritos e citados em Habibi et al. , Molecules, (2003) 8, 663-9,que está aqui incorporado como referência em sua totalidade.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos das fórmulas (III) e (IV) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Por exemplo, os compostos das fórmulas (III) e(IV) podem ter as seguintes estruturas:Conforme mostrado na etapa (c) do Esquema 5, otratamento de um composto da fórmula (IV) com uma base apropriada(por exemplo, t-BuOK, NaOMe, NaOEt ou LDA) pode induzir uma reaçãode aldol intramolecular para formar um composto da fórmula (V), emque R1 pode ser hidrogênio ou alquila C1-C6 não-substituída ousubstituída; R2 pode ser hidrogênio, ou variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, arila ouarilalquila,· e R3 pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, ciclo-alquila C3-C6,alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ou arilalquila.
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (IV) e(V) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Mais especificamente, os compostos da formula (V)podem adotar uma das seguintes estruturas estereoquímicas:Estruturas exemplificativas de compostos dasfórmulas (IV) e (V) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Mais especificamente, um composto da fórmula (V)pode adotar uma das seguintes estruturas estereoquímicas:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Um composto da fórmula (V) pode ser usado parasintetizar compostos heterocíclicos tais como Salinosporamida A eseus análogos. Um método pode proceder através de um composto dafórmula (X) , que pode então ser transformado em Salinosporamida Ae seus análogos, conforme mostrado aqui nos esquemas. Em uma formade incorporação, um composto da fórmula (X) pode ser produzido apartir de um composto da fórmula (V), como mostrado no Esquema 6.Esquema 6
<formula>formula see original document page 30</formula>
Na etapa (d) do Esquema 6, a ligacao duplacarbono-carbono do composto da fórmula (V) pode ser clivadaoxidativãmente e então ciclizada para formar um hemi-acetal com ogrupo hidróxi terciário para formar um composto da fórmula (VI),em que Ri pode ser hidrogênio ou alquila C1-C6 não-substituída ousubstituída; R2 pode ser hidrogênio, ou variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, arila ouarilalquila,· e R3 pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, ciclo-alquila C3-C6,alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ou arilalquila. Ummétodo exemplificativo para preparar um composto da fórmula (VI)inclui reagir um composto da fórmula (V) com um oxidante oucombinação de oxidante satisfatório, tal como OsO4 e NMO durantevárias horas, e então adicionar um oxidante adicional (porexemplo, NaIO4 ou Pb(OAc)4) à mistura de reação. A reação pode serextinta usando soluções de sal adequadas.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos de fórmulas (V) e (VI) são mostradas abaixo:<formula>formula see original document page 31</formula>
Se desejado, o hemi-acetal de um composto dafórmula (VI) pode ser protegido formando-se um acetal usando ummeio de grupo protetor (por exemplo benzila, benzila substituída,silila, ou metoxilmetila) para formar um composto da fórmula(VII), conforme mostrado na etapa (e) do Esquema 6. Em algumasformas de incorporação, R1, R2, e R3 podem ser iguais aos descritoscom respeito ao composto da fórmula (VI); e PGi pode ser um meiode grupo protetor. Exemplos de meios de grupo protetorsatisfatórios são aqui descritos.
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (VI) e(VII) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 31</formula>Estruturas exemplificativas de compostos dasfórmulas (VI) e (VII) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Conforme mostrado na etapa (f) do Esquema 6, ogrupo COOR2 de um composto da fórmula (VII) pode ser reduzido a umálcool para formar um composto da fórmula (VIII) , em que Ri, R3, ePG1 podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dafórmula (VII) . Por exemplo, o grupo COOR2 pode ser reduzido a umálcool, usando-se um reagente redutor satisfatório (por exemplo,hidreto de di-isobutil-alumínio, boro-hidreto de lítio, hidreto dealumínio de lítio, super-hidreto) e técnicas conhecidas.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos de fórmulas (VII) e (VIII) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Por exemplo, os compostos das formulas (VII) e(VIII) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 32</formula>Na etapa (g) do Esquema 6, o álcool C-5 docomposto da fórmula (VIII) pode ser oxidado usando um agenteoxidante apropriado para formar o composto da fórmula (IX), em queR1, R3, e PG1 podem ser iguais aos descritos com respeito aocomposto da fórmula (VII). Por exemplo, um álcool pode ser oxidadopara um aldeido, usando-se um oxidante tal como periodinano deDess-Martin, TPAP/NMO, reagente de oxidação de Swern, PCC, ou PDC.
Os compostos das fórmulas (VIII) e (IX) podem teras seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Exemplos de compostos das fórmulas (VIII) e (IX)são como se segue:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em outra forma de incorporação, o grupo COOR2 deum composto da fórmula (VII) pode ser reduzido diretamente em umaldeido para dar um composto da fórmula (IX) em uma única etapa.
Conforme mostrado na etapa (h) do Esquema 6, umcomposto da fórmula (X) pode ser sintetizado reagindo um meioorganometálico contendo pelo menos um R4 com um composto dafórmula (IX), em que R1, R3, e PG1 podem ser iguais aos descritoscom respeito ao composto da fórmula (VII) ,· e R4 pode serselecionado do grupo que consiste de variantes substituídas ounão-substituídas dos seguintes: alquila C1-12, alquenila C2-C12,alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12, ciclo-alquenila C3-C12,ciclo-alguinila C3-Ci2, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila,arilalquila, hetero-arilalguila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila) alquila, acila, acilalquila, alquilóxi-carbonilóxi,carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de umacarbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de uma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alqui lamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila, carbóxi,ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácido borônico,alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de guanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila, alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila,alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal de umafosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila, fosforilalquila,sal de uma fosforilalquila, (alquilfosforila)alquila,piridinilalquila, sal de uma piridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquila halogenada, incluindo alquila poli-halogenada. Em algumas formas de incorporação, R4 pode serselecionado do grupo que consiste de: variantes substituídas ounão-substituídas dos seguintes: hetero-ciclila C3-C12, arila,hetero-arila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila) alquila, acila, acilalquila, alquilóxi-carbonilóxi,carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de umacarbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de uma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila, carbóxi,ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácido borônico,alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de guanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila, alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila,alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal de umafosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila, fosforilalquila,sal de uma fosforilalquila, (alquilfosforila)alquila,piridinilalquila, sal de uma piridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquila halogenada, incluindo alquila poli-halogenada.
Uma lista não-limitativa de meios organometálicossatisfatórios inclui compostos de organomagnésio, compostos deorganolítio, compostos de organotina, compostos de organocupratos,organozinco, e compostos de organopaládio, metal carbonilas,metalocenos, complexos de carbina, e organometalóides (porexemplo, organoboranos e organosilanos). Em algumas formas deincorporação, o meio organometálico pode ser selecionado do grupoque consiste em R4-MgR7, R4-ZnR7, R4-Li, (R4)p-B(R7) 3.p, e(R4)q-Sn(R7)4-q,- em que R7 pode ser selecionado do grupo que consisteem halogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dosseguintes: alquila, alquenila, ciclo-alquila, arila, arilalquila,isopinocanfeíla, hidróxi, alcóxi, e carbonilalcóxi, onde se maisde um R7 estiver presente, os grupos R7 podem opcionalmente serligados juntos para formar uma ciclo-alquila opcionalmentesubstituída (por exemplo, 9-BBN), uma ciclo-alquenilaopcionalmente substituída, Lima hetero-alquila opcionalmentesubstituída ou um anel de hetero-alquenila opcionalmentesubstituída; ρ pode ser um inteiro de 1 a 3; e q pode ser uminteiro de 1 a 4. Em uma forma de incorporação, o meioorganometálico é (R4)p-B (R7) 3_p. Em certas formas de incorporação, omeio organometálico é (R4)p-B (R7) 3_p, em que R4 é 2-ciclo-hexenila.
Em algumas formas de incorporação, o meio organometálico é(R4)p-B(R7)3-J,, em que R4 é 2-ciclo-hexenila, ρ é 1, e os dois gruposR7 são tomados juntos para formar uma ciclo-alquila opcionalmentesubstituída. Em outra forma de incorporação, o meio organometálicoé R4-MgR7. Em certas formas de incorporação, o meio organometálicoé R4-MgR7, em que R4 é 2-ciclo-hexenila. Em algumas formas deincorporação, o meio organometálico é R4-MgR7, em que R4 é 2-ciclo-hexenila e R7 é um halogênio (por exemplo, cloro).
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (IX) e(X) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:<formula>formula see original document page 36</formula>
Como outro exemplo, os compostos das fórmulas(IX) e (X) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Estruturas exemplificativas de compostos dasfórmulas (IX) e (X) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 36</formula>Várias rotas sintéticas podem ser usadas paratransformar um composto da fórmula (X) em Salinosporamida A e seusanálogos. Em uma forma de incorporação, a síntese pode procederatravés do composto intermediário da fórmula (XV). Rotassintéticas exemplificativas são mostradas para os Esquemas 7-1 a7-5.
Esquema 7-1
<formula>formula see original document page 37</formula>Esquema 7-2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Conforme mostrado na etapa (i) do Esquema 7-1, ogrupo hidróxi secundário C-5 de um composto da fórmula (X) podeser protegido com um meio de grupo protetor satisfatório paraformar um composto da fórmula (Xp) , em que R1, R3, R4 e PGi podemser iguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (X);e PG2 pode ser um meio de grupo protetor. Uma lista não-limitativade meios de grupo protetor satisfatórios que podem ser usados paraproteger o grupo hidróxi secundário C-5 de um composto da fórmula(X) inclui um éter de metila substituído (por exemplometóximetila), uma etila substituída, uma benziletila substituída,tetra-hidropiranila, ura éter de silila (por exemplo trimetil-silila, trietil-silila, tri-isopropil-silila, t-butildimetil-silila, ou t-butildifenil-silila), um éster {por exemplo éster debenzoato), ou um carbonato (por exemplo metóximetilcarbonato).
Alternativamente, em algumas formas de incorporação, o grupohidróxi secundário C-5 de um composto da fórmula (X) podepermanecer desprotegido, conforme mostrado no Esquema 7-2.
Os compostos das fórmulas (X) e (Xp) podem ter asseguintes estruturas e estereoquímica:<formula>formula see original document page 39</formula>
Como exemplos, os compostos das fórmulas (X) e(Xp) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 39</formula>O aminal de um composto da fórmula (Xp) pode serclivado usando-se um ácido satisfatório (por exemplo ácidotríflico, HCli PTSA, PPTS, TFA, ácido sulfônico de cânfora), paraformar um composto da fórmula (XIp), conforme mostrado no Esquema7-1. Em exemplos nos quais o hidróxi secundário C-5 estádesprotegido, o mesmo ou outro ácido pode ser usado para formar umcomposto da fórmula (XI) a partir de um composto da fórmula (X) .Veja-se o Esquema 7-2. Os substituintes e meios de grupo protetor(R1, R3, R4, PGi, e PG2 onde aplicável) para compostos das fórmulas(XI) e (XIp) podem ser iguais aos descritos com respeito aocomposto da fórmula (Xp).
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos das fórmulas (X), (Xp), (XI), e (XIp) são mostradasabaixo:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Como outro exemplo, os compostos das fórmulas(X), (Xp), (XI), e (XIp) podem ter as seguintes estruturas eestereoquímica:<formula>formula see original document page 41</formula>
Por exemplo, os compostos das fórmulas (X), (Xp),(XI) e (XIp) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula>
Conforme mostrado no Esquema 7-1, etapa (k) , ogrupo álcool primário C-15 de um composto da fórmula (XIp) podeser transformado em R5 para formar um composto da fórmula (XIIp).Semelhantemente, quando o grupo hidróxi secundário C-5 estádesprotegido, o grupo álcool primário C-15 de um composto dafórmula (XI) pode ser transformado em R5 para formar um compostoda fórmula (XII). Veja-se o Esquema 7-2. R3, R4, PG1., (e PG2 ondeaplicável) dos compostos das fórmulas (XII) e (XIIp) podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (Xp); eR5 pode ser selecionado do grupo que consiste em -C(=0)0R6,-C (=0) SR6, -C (=0)NR5R5, -C(=0)Z, em que cada R6 pode ser selecionadoindependentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ou variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes:alquila C1-C24, acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila,p-nitrofenila, pentafluorofenila, pentafluoroetila,trifluoroetila, tricloroetila, e hetero-arila; e Z pode ser umhalogênio. Por exemplo, o grupo álcool primário pode serconvertido em um ácido carboxílico usando-se condições de oxidaçãoapropriadas, tal como oxidação de Jones. Alternativamente, o grupoácido carboxílico pode ser preparado a partir do grupo álcoolprimário do composto da fórmula (XI) ou (XIp) por meio de umaldeído. 0 grupo álcool primário do composto da fórmula (XI) ou(XIp) pode ser convertido primeiro em aldeído, usando-se iamoxidante apropriado tal como periodinano de Dess-Martin, TPAP,reagente de oxidação de Swern, PCC, ou PDC, e então o aldeídoresultante pode adicionalmente ser oxidado para ácido carboxílicousando-se oxidantes apropriados, tal como uma combinação declorito de sódio/fosfato de sódio dibásico/2-metila-2-buteno. Sedesejado, o ácido carboxílico pode então ser convertido em uméster, um tio-éster, halidas ácidas (por exemplo, cloreto ácido)ou um anidrido usando um álcool apropriado, tiol {por exemplo,tiofenol, cistina), tionila ou cloreto de oxalila, ácidocarboxílico (por exemplo, ácido acético, ácido benzóico), e/ouanidrido (por exemplo, anidrido acético).
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (XI),(XIp), (XII) e (XIIp) podem ter as seguintes estruturas eestereoquimica:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Outras estruturas exemplares e estereoquimica doscompostos das fórmulas (XI), (XIp), (XII) e (XIIp) incluem asseguintes estruturas e estereoquimica:
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>
Estruturas exemplificativas de compostos dasfórmulas (XI), (XIp), (XII), e (XIIp) são como se segue:
<formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>
Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (XII) pode ter a estrutura mostrada no Esquema 7-2, com acondição de que se um composto da fórmula (XII) tem a estrutura eestereoquímica do composto da fórmula (XII-IA), então R5 não podeser -C (=0) OR6, em que R6 é t-butila.
Um composto da fórmula (XIV) pode ser sintetizadoremovendo-se quaisquer meios de grupo protetor no composto dafórmula (XII) e/ou (XIIp) para formar um composto da fórmula(XIII), e então clivando-se o hemi-acetal do composto da fórmula
(XIII). Em algumas formas de incorporação, R3, R4, e R5 doscompostos das fórmulas (XIII) e (XIV) podem ser iguais aosdescritos com respeito ao composto da fórmula (XIIp). Um métodopara clivar redutivamente o hemi-acetal pode ser o de usar umreagente redutor satisfatório, tal como boro-hidreto de sódio. Emuma forma de incorporação, a formação de um composto da fórmula
(XIV) a partir de um composto da fórmula (XII) ou (XIIp) pode serrealizada em uma única etapa. Em outra forma de incorporação, omeio de grupo protetor PGi no composto da fórmula (XII) pode serinicialmente removido para formar um composto da fórmula (XIII) , eentão o hemi-acetal resultante pode ser clivado redutivamente paraformar um composto da fórmula (XIV). Em outra forma deincorporação, os meios de grupo protetor PGi e PG2 no composto dafórmula (XIIp) podem ser removidos simultaneamente ouseqüencialmente para formar um composto da fórmula (XIII), e entãoo hemi-acetal resultante pode ser clivado redutivamente paraformar um composto da fórmula (XIV). Se os meios de grupo protetorno composto da fórmula (XIIp) são removidos seqüencialmente, elespodem ser removidos em qualquer ordem para formar um composto dafórmula (XIII).
Os compostos das fórmulas (XII), (XIIp), (XIII),e (XIV) pode ter as seguintes estruturas e estereoquimica:
<formula>formula see original document page 46</formula>
Estruturas exemplificativas de compostos dasfórmulas (XII), (XIIp), (XIII), e (XIV) são mostradas abaixo:<formula>formula see original document page 47</formula>
Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (XIV) pode ser sintetizado removendo-se quaisquer meios degrupo protetor no composto da fórmula (XII) e/ou (XIIp), eclivando-se redutivamente o hemi-acetal resultante do composto dafórmula (XIII), com a condição de que se o composto da fórmula(XII) tem a estrutura e estereoquímica dos compostos de fórmula(XII-IA) , então R5 não pode ser -C(=0)0R6, em que R6 é t-butila. Emoutras formas de incorporação, um composto da fórmula (XIV) podeser sintetizado removendo-se quaisquer meios de grupo protetor nocomposto da fórmula (XII) e/ou (XIIp), e clivando-se redutivamenteo hemi-acetal resultante do composto da fórmula (XIII), com acondição de que se o composto da fórmula (XIII) tem a estrutura eestereoquímica dos compostos de fórmula (XIII-IA) , então R5 nãopode ser -C (=0) OR6, em que R6 é t-butila.
Em uma forma de incorporação, um composto dafórmula (XIII) pode ter a estrutura e estereoquímica de umcomposto da fórmula (XIII-IA) , com a condição de que R5 não podeser -C(=0)0R6, em que R6 é t-butila. Em uma forma de incorporação,um composto da fórmula (XIV) pode ter estrutura aqui mostrada, coma condição de que se o composto da fórmula (XIV) tem a estrutura eestereoquímica do composto da fórmula (XIV-IA) , então R5 não podeser -C(=0)0R6, em que R6 é hidrogênio, metila, ou t-butila.
Finalmente, na etapa (m) dos Esquemas 7-1 e 7-2um composto da fórmula (XV) pode ser formado tratando-se umcomposto da fórmula (XIV) com uma base apropriada (por exemplo,BOPCl/piridina, trietilamina), para induzir uma reação delactonização e formar o anel heterocíclico de 4 membros, onde R3,R4, e R5 podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dafórmula (XII) ou (XIIp) . Em uma forma de incorporação, se R5 forum éster, ele pode ser transformado primeiro em um ácidocarboxílico, um ácido ativado (por exemplo, halida ácido), ou uméster ativado (por exemplo, éster de p-nitrofenila., éster depentafluorofenila, éster de pentafluoroetila, éster detrifluoroetila, éster de tricloroetila, um tio-éster, etc.), antesde ser tratado com um reagente apropriado para induzir a reação delactonização. Por exemplo, quando R5 for ácido carboxílico, elepode ser tratado com uma base apropriada para afetar a reação delactonização. Em algumas formas de incorporação, se R5 for umaamida, ele pode ser transformado primeiro em um ácido carboxílico,um ácido ativado, ou um éster ativado, como aqueles aquidescritos, antes de ser tratado com uma base apropriada parainduzir a reação de lactonização.
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (XIV)e (XV) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em outro exemplo, os compostos das fórmulas (XIV)e (XV) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:<formula>formula see original document page 49</formula>
Estruturas exemplificativas de compostos dasfórmulas (XIV) e (XV) são como se segue:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma forma de incorporação, R5 do composto dafórmula (XIV-IA) pode ser um ácido carboxilico. Em algumas formasde incorporação, R5 do composto da fórmula (XIV-IA) pode ser umácido ativado (por exemplo, cloreto ácido). Em certas formas deincorporação, R5 do composto da fórmula (XIV-IA) pode ser um ésterativado tal como éster de p-nitrofenila, éster depentafluorofenila, éster de pentafluoroetila, éster detrifluoroetila, éster de tricloroetila, tio-éster, etc. Em umaforma de incorporação, R5 do composto da fórmula (XIV-IB) pode serum ácido carboxílico. Em algumas formas de incorporação, R5 docomposto da fórmula (XIV-IB) pode ser um ácido ativado (porexemplo, cloreto ácido). Em certas formas de incorporação, R5 docomposto da fórmula (XIV-IB) pode ser um éster ativado tal comoéster de p-nitrofenila, éster de pentafluorofenila, éster depentafluoroetila, éster de trifluoroetila, éster de tricloroetila,tio-éster, etc.
Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (XV) pode ser sintetizado executando-se uma reação delactonização em um composto da fórmula (XIV), com a condição deque se os compostos das fórmulas (XIV) e (XV) têm as mesmasestruturas e estereoquímica que os compostos das fórmulas (XIV-IA)e (XV-lA) , então R5 não pode ser -C(=0)0R6, em que R6 é hidrogênio.Em outras formas de incorporação, a reação de lactonização incluia condição adicional de que R6 não pode ser metila ou t-butila,quando os compostos das fórmulas (XIV) e (XV) têm as estruturas eestereoquímica dos compostos das fórmulas (XIV-IA) e (XV-IA). Emalgumas formas de incorporação, um composto da fórmula (XV) podeser sintetizado executando-se uma reação de lactonização em umcomposto da fórmula (XIV) e/ou (XIV-A) , com a condição de que seR5 for -C(=0)OR6, em que R6 é hidrogênio, metila ou t-butila, entãoR4 não pode ser isopropila. Em uma forma de incorporação, umcomposto da fórmula (XV) pode ter a estrutura mostrada aqui, com acondição de que se o composto da fórmula (XV) tem a estrutura eestereoquímica do composto da fórmula (XV-A) e R3 é metila, entãoR4 não pode ser 2-ciclo-hexenila. Em algumas formas deincorporação, iam composto da fórmula (XV) pode ter a estruturaaqui mostrada, com a condição de que se R3 é metila, então R4 nãopode ser isopropila, ciclo-hexila, ou fenila. Em uma forma deincorporação, um composto da fórmula (XV) pode ter a estruturamostrada aqui, com a condição de que se o composto da fórmula (XV)tem a estrutura e estereoquímica do composto da fórmula (XV-A) eR3 é metila, então R4 não pode ser isopropila.Um composto da fórmula (XV) também pode sersintetizado a partir de um composto da fórmula (X), como mostradono Esquema 7-3. Modificando a seqüência de proteção/desproteção,um composto da fórmula (XV) também pode ser obtido a partir de umcomposto da fórmula (X) conforme mostrado nos Esquemas 7-4 e 7-5.
Esquema 7-3
<formula>formula see original document page 51</formula>Esquema 7-4
<formula>formula see original document page 52</formula>Esquema 7-5
<formula>formula see original document page 53</formula>
* PG3 pode ser igual ou diferente nos dois compostos da fórmula XXVImostrada acima
Um composto da fórmula (XXIII) pode sersintetizado removendo-se o meio de grupo protetor no composto dafórmula (X) e abrindo-se redutivamente o hemi-acetal. 0 meio degrupo protetor pode ser removido usando-se métodos já conhecidos,e o hemi-acetal pode ser aberto redutivamente usando-se um agenteredutor (por exemplo, boro-hidreto de sódio). Em algumas formas deincorporação, os substituintes (e meio de grupo protetor, ondeaplicável) (Ri, R3, R4, e PG1) para o composto das fórmulas (X) e(XXIII) podem ser selecionados dos seguintes: Ri pode serhidrogênio ou uma alquila Ci-C6 não-substituída ou substituída; R3pode ser variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes:alquila Ci-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenilaC3-C6, arila, ou arilalquila,· R4 pode ser selecionado do grupo queconsiste de variantes substituídas ou não-substituídas dosseguintes: alquila Ci-Ci2, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12, ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12,hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila,acila, acilalquila, alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila,aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de umaamino-alquila, carbóxi-alquila, sal de uma carbóxi-alquila,alquilamino-alquila, sal de uma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila,alquiltio-alquila, ariltio-alquila, carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila,tiociano-alquila, alquila de ácido borônico, alquila de ésterborônico, guanidino-alquila, sal de guanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila, alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal de uma fosf ono-óxi-alquila,(alquilfosfo-óxi)alquila, fosforilalquila, sal de umafosforilalquila, (alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, salde uma piridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada.
Os compostos das fórmulas (X) e (XXIII) podem teras seguintes estruturas e estereoquimica:<formula>formula see original document page 55</formula>
Como exemplos, os compostos das fórmulas (X) e(XXIII) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>
Se desejado, os grupos hidróxi primário C-13 esecundário C-5 de um composto da fórmula (XXIII) podem serprotegidos usando-se meios de grupo protetor adequados, conformeaqui descrito, para formar um composto da fórmula (XXIVp), comomostrado no Esquema 7-3. Alternativamente, somente grupo hidróxiprimário C-13 de um composto da fórmula (XXIII) pode ser protegidopara formar um composto da fórmula (XXIV), conforme mostrado noEsquema 7-4 e 7-5. Em algumas formas de incorporação, R1, R3, e R4do composto da fórmula (XXIV) podem ser iguais aos descritos comrespeito ao composto da fórmula (X) , e PG3 pode ser um meio degrupo protetor. Em certas formas de incorporação, PG3 pode serselecionado do grupo que consiste de arilcarbonilas substituídasou não-substituídas (por exemplo, benzoíla); alquila carbonilasubstituída ou não-substituída (por exemplo acetila) ; éter demetila substituída (por exemplo metóximetila); éter de etilasubstituída; éter de benzila substituída (por exemplo benzila, 4-metóxibenzila); éter de tetra-hidropiranila; éteres de silila (porexemplo, trimetil-silila, trietil-silila, tri-isopropil-silila, t-butildimetil-silila, ou t-butildifenil-silila) ; carbonatos (porexemplo metóximetilcarbonato); e sulfonatos (por exemplo mesilato,tosilato). Em uma forma de incorporação, R1, R3 e R4 do composto dafórmula (XXIVp) pode ser igual ao descrito com respeito aocomposto da fórmula (X)', e PG2 e PG3 podem ser meios de grupoprotetor. Em algumas formas de incorporação, PG3 não pode ser umaalquila carbonila (por exemplo, -C(=0)CH2CH3). Em outras formas deincorporação, PG3 não pode ser um sulfonato (por exemplo,metilato).Como um exemplo, os compostos das fórmulas(XXIII), (XXIV), e (XXIVp) podem ter as seguintes estruturas eestereoquímica:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Outros exemplos das estruturas e estereoquímicados compostos das fórmulas (XXIII), (XXIV), e (XXIVp) incluem oseguinte:
<formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>
Semelhantemente à etapa (j) dos Esquemas 7-1 e 7-2, o aminal de um composto da fórmula (XXIV) pode ser clivadousando-se um ácido adequado conforme aqui descrito, para formar vimcomposto da fórmula (XXV) . No caso onde o hidróxi secundário C-5foi protegido, o aminal de um composto da fórmula (XXIVp) tambémpode ser clivado usando-se um ácido adequado para formar umcomposto da fórmula (XXVp). Em algumas formas de incorporação, R3e R4 do composto da fórmula (XXV) podem ser iguais aos descritoscom respeito ao composto da fórmula (X) , e PG3 pode ser um meio degrupo protetor. Em algumas formas de incorporação, R3 e R4, e PG2para o composto da fórmula (XXVp) podem ser iguais aos descritoscom respeito ao composto da fórmula (X) , e PG2 e PG3 podem sermeios de grupo protetor.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos das fórmulas (XXIV) e (XXV) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
Exemplos adicionais das estruturas eestereoquímica dos compostos das fórmulas (XXIVp) e (XXVp) podemser como se segue:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Os compostos das fórmulas (XXIV), (XXIVp), (XXV),e (XXVp) também podem ter as seguintes estruturas eestereoquímica:<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>
Conforme mostrado jio Esquema 7-5, o aminal docomposto da fórmula (XXIV) pode ser primeiro clivado usando-se umdos métodos aqui descritos para formar um composto da fórmula(XXV). O grupo hidróxi secundário C-5 do composto da fórmula (XXV)pode ser então protegido com um meio de grupo protetor apropriadopara formar um composto da fórmula (XXVp). Em algumas formas deincorporação, R3, R4, PG2, e PG3 dos compostos das fórmulas (XXV) e(XXVp) podem ser iguais aos descritos nos parágrafos precedentes.
Estruturas exemplificativas de compostos das
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (XXV)e (XXVp) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma forma de incorporação, o grupo álcoolprimário do composto da fórmula (XXV) e/ou (XXVp) pode sertransformado em R5 para formar um composto da fórmula (XXVI) e/ou(XXVIp) , respectivamente (vejam-se os Esquemas 7-3 e 7-4,respectivamente).
Em algumas formas de incorporação, o composto dafórmula (XXVp) pode ser transformado diretamente em um composto dafórmula (XXVI) conforme mostrado no Esquema 7-5. Em uma forma deincorporação, o meio de grupo protetor, PG2, no composto dafórmula (XXVp) pode ser removido simultaneamente com atransformação do álcool primário C-15 para o grupo R5 para formarum composto da fórmula (XXVI). Alternativamente, em uma forma deincorporação, PG2 pode ser removido antes ou depois datransformação do álcool primário.
A transformação do grupo álcool primário C-15para um grupo R5 pode ser alcançada usando-se o mesmo ou um métodosemelhante ao descrito na etapa (k) dos Esquemas 7-1 e/ou 7-2. Emalgumas formas de incorporação, R3, R4, e R5 dos compostos dasfórmulas (XXVI) e (XXVIp) podem ser iguais aos descritos comrespeito aos compostos das fórmulas (XII) ou (XIIp) dos Esquemas7-1 e/ou 7-2, e PG2 e PG3 podem ser meios de grupo protetor.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos das fórmulas (XXV), (XXVp) , (XXVI) , e (XXVIp) podemter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>
Outros exemplos das estruturas e estereoquimicados compostos das fórmulas (XXV), (XXVp), (XXVI), e (XXVIp) sãomostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>
Em algumas formas de incorporação, o grupoprotetor PG3 em compostos das fórmulas (XXVI) e (XXVIp) pode serremovido para formar um composto das fórmulas (XXVII) e (XXVIIp) ,respectivamente. Veja-se o Esquema 7-5. O hidróxi primário C-13 dos compostos das fórmulas (XXVII) e (XXVIIp) pode ser entãoreprotegido com o mesmo ou um grupo protetor diferente. Porexemplo, em uma forma de incorporação, um grupo benzoíla queprotege o hidróxi C-13 em um composto da fórmula (XXVI) ou (XXVIp)pode ser removido, e substituído com um grupo protetor TBS ou TES.
Métodos satisfatórios para remover grupos protetores sãoconhecidos por aqueles qualificados na arte. Por exemplo, um grupoprotetor benzoíla (PG3 = Bz) pode ser removido usando-se uma baseadequada tal como K2CO3 para formar um composto da fórmula (XXVII)ou (XXVIIp).
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos das fórmulas (XXVI), (XXVIp), (XXVII) e (XXVIIp) sãomostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplos adicionais das estruturas eestereoquímica dos compostos das fórmulase (XXVIIp) podem ser como se segue:<formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplos adicionais das estruturas eestereoquímica dos compostos das fórmulas (XXVI), (XXVIp), (XXVII)e (XXVIIp) podem ser como. se segue:
<formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula>
Usando uma base apropriada, um composto dafórmula (XXVIII) e/ou (XXVlllp) pode ser sintetizado por meio deuma reação de lactonização de um composto da fórmula (XXVI) e(XXVIp), respectivamente. Vejam-se os Esquemas 7-3, 7-4 e 7-5; Emalgumas formas de incorporação, R3, R4, R5 (e PG2, onde forpertinente) para os compostos das fórmulas (XXVIII) e (XXVIIIp)podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dasfórmulas (XXVI) e (XXVIp) , e PG3 pode ser um meio de grupoprotetor. Em uma forma de incorporação, R5 do composto da fórmula(XXVI) ou (XXVIp) pode ser um ácido carboxílico. Em uma forma deincorporação, R5 do composto da fórmula (XXVI) ou (XXVIp) pode serum ácido ativado (por exemplo, cloreto ácido). Em certas formas deincorporação, R5 do composto da fórmula (XXVI) ou (XXVIp) pode serum éster ativado como éster de p-nitrofenila, éster depentafluorofenila, éster de pentafluoroetila, éster detrifluoroetila, éster de tricloroetila, tio-éster, etc.
Em algumas formas de incorporação, vim composto dafórmula (XXVIII) pode ser sintetizado executando-se uma reação delactonização em um composto da fórmula (XXVI) com a condição deque se os compostos das fórmulas (XXVIII) e (XXVI) têm as mesmasestruturas e estereoquímica dos compostos das fórmulas (XXVIII-1A)e (XXVI-IA) , então R5 não pode ser -C(=0)0R6, em que R6 éhidrogênio. Em outras formas de incorporação, a reação delactonização inclui a condição adicional de que R6 não pode sermetila ou t-butila, quando os compostos das fórmulas (XXVIII) e(XXVI) têm as estruturas e estereoquímica dos compostos dasfórmulas (XXVIII-1A) e (XXVI-IA) . Em uma forma de incorporação, ocomposto da fórmula (XXVIII) pode ter a estrutura aqui mostrada,com a condição de que se R4 é 2-ciclo-hexenila e R3 é metila, entãoPG3 não pode ser -C (=OJCH2CH3 e/ou mesilato. Em uma forma deincorporação, se o composto da fórmula (XXVIII) tem a estrutura eestereoquímica do composto da fórmula (XXVIII-A) , e se R4 é2-ciclo-hexenila e R3 é metila, então PG3 não pode ser -C (=OJCH2CH3e/ou mesilato.
Como um exemplo, os compostos das fórmulas (XXVI)e (XXVIII) podem ter as estruturas e estereoquímica mostradasabaixo:
<formula>formula see original document page 72</formula>
Outras estruturas exemplificativas eestereoquímica de compostos das fórmulas (XXVIp) e (XXVIIIp) sãocomo se segue:
<formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplos adicionais das estruturasestereoquímica dos compostos das fórmulas (XXVI), (XXVIp)(XXVIII), e (XXVIllp) são mostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula>
Na etapa final mostrada nos Esquemas 7-3, 7-4 e7-5, quaisquer meios de grupo protetor podem ser removidos de umcomposto da fórmula (XXVIII) e/ou (XXVHIp) para formar umcomposto da fórmula (XV), respectivamente. Em algumas formas deincorporação, R3 e R4 (e PG2, onde for pertinente) dos compostos(XXVIII), (XXVIlIp) e (XV) podem ser iguais aos descritos comrespeito ao composto das fórmulas (XXVI) ou (XXVIp) , e PG3 podeser um meio de grupo protetor. Em outra forma de incorporação, osgrupos protetores PG2 e PG3 podem ser removidos de um composto dafórmula (XXVIlIp) de uma maneira gradativa, para formar umcomposto da fórmula (XV) ; os grupos protetores podem ser removidosem qualquer ordem. Ainda em outra forma de incorporação, os gruposprotetores PG2 e PG3 são removidos simultaneamente de um compostoda fórmula (XXVIIIp) para formar um composto da fórmula (XV). Emuma forma de incorporação, um composto da fórmula (XV) pode ter aestrutura aqui mostrada, com a condição de que se o composto dafórmula (XV) tem a estrutura e estereoquímica do composto dafórmula (XV-A) e R3 é metila, então R4 não pode ser 2-ciclo-hexenila.
Os compostos das fórmulas (XXVIII), (XXVlllp) e(XV) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Além disso, os compostos das fórmulas (XXVIII) ,(XXVII Ip) e (XV) podem ter as estruturas e estereoquímicamostradas abaixo:<formula>formula see original document page 76</formula>
Usando uma base apropriada, um composto dafórmula (XV) também pode ser sintetizado por meio de uma reação delactonização de um composto da fórmula (XXVII), conforme mostradono Esquema 7-5, ou por uma reação de lactonização de um compostoda fórmula (XXVIIp) seguida por desproteção. Em algumas formas deincorporação, R3, R4, R5, (e PG2, onde for pertinente) para oscompostos das fórmulas (XXVII), (XXVIIp), e (XV) podem ser iguaisaos descritos com respeito ao composto das fórmulas (XVII) ou(XVIIp).
Como um exemplo, os compostos das fórmulas(XXVII), (XXVIIp), (XVp) e (XV) podem ter as estruturas eestereoquímica mostradas abaixo:<formula>formula see original document page 77</formula>Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (XV) pode ser sintetizado executando-se uma reação delactonização em um composto da fórmula (XXVII), com a condição deque se os compostos das fórmulas (XXVII) e (XV) têm as mesmasestruturas e estereoquimica que os compostos das fórmulas (XXVII-1A) e (XV-IA) , então R5 não pode ser -C(=0)0R6, em que R6 éhidrogênio. Em outras formas de incorporação, a reação delactonização inclui a condição adicional de que R6 não pode sermetila ou t-butila quando os compostos das fórmulas (XXVII) e (XV) têm as estruturas e estereoquimica dos compostos das fórmulas(XXVII-IA) e (XV-IA) . Em algumas formas de incorporação, umcomposto da fórmula (XV) pode ser sintetizado executando-se umareação de lactonização em um composto da fórmula (XXVII) e/ou(XXVII-A) , com a condição de que se R5 for -C(=0)0R6, em que R6 é hidrogênio, metila ou t-butila, então R4 não pode ser isopropila.Em uma forma de incorporação, um composto da fórmula (XV) pode tera estrutura aqui mostrada, com a condição de que se o composto dafórmula (XV) tem a estrutura e estereoquimica do composto dafórmula (XV-A) e R3 é metila, então R4 não pode ser 2-ciclo- hexenila. Em uma forma de incorporação, um composto da fórmula(XV) pode ter a estrutura aqui mostrada, com a condição de que seo composto da fórmula (XV) tem a estrutura e estereoquimica docomposto da fórmula (XV-A) e R3 é metila, então R4 não pode serisopropila. Em uma forma de incorporação, um composto da fórmula (XVp) pode ter a estrutura aqui mostrada, com a condição de que seR3 é metila e R4 é isopropila, então PG2 não pode ser DMIPS ou TBS.Em algumas formas de incorporação, um composto da fórmula (XVp)pode ter a estrutura aqui mostrada, com a condição de que se ocomposto da fórmula (XVp) tem a estrutura e estereoquimica do composto da fórmula (XVp-A) , R3 é metila e R4 é isopropila, entãoPG2 não pode ser DMIPS ou TBS.
Em uma forma de incorporação, um composto dafórmula (XXVII) pode ter a estrutura aqui mostrada, com a condiçãode que se o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura e estereoquimica do composto da fórmula (XXVII-A) , R3 é metila, e R5é -C (=O) OR6, em que R6 é metila, H ou t-butila, e então R4 não podeser 2-ciclo-hexenila. Em uma forma de incorporação, um composto dafórmula (XXVIIp) pode ter a estrutura aqui mostrada, com acondição de que se o composto da fórmula (XXVIIp) tem a estruturae estereoquímica do composto da fórmula (XXVIIp-A); R3 é metila; R5é -C (=0) OR6, em que R6 é hidrogênio ou metila; e PG2 é TBS ouDMIPS; então R4 não pode ser isopropila.
Outras estruturas exemplificativas eestereoquímica dos compostos das fórmulas (XXVII), (XXVIIp), (XVp)e (XV) são como se segue:
<formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula>
Conforme mostrado no Esquema 7-6, um composto dafórmula (XV) pode ser adicionalmente transformado substituindo-seo grupo hidróxi primário C-13 do composto da fórmula (XV) paraformar um composto da fórmula (XVI), em que R3 e R4 podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (X) e Xpode ser um halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, e I). Se desejadoou necessário, R4, em algumas formas de incorporação, pode serprotegido e/ou desprotegido uma ou várias vezes em quaisquer dasetapas sintéticas aqui descritas.Esquema 7-6
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XV) e (XVI) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplos adicionais das estruturas eestereoquímica dos compostos de fórmula (XV) e (XVI) são mostradosabaixo:<formula>formula see original document page 82</formula>
Em uma forma de incorporação, a Salinosporamida Apode ser sintetizada clorando-se um composto da fórmula (XV), ondeR4 é 2-ciclo-hexenila e R3 é metila.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (XVI) pode ser preparado substituindo-se o grupo hidróxiprimário C-13 do composto da fórmula (XV) , com a condição de queos compostos de fórmula (XV) e (XVI) não podem ser os compostosdas fórmulas (XV-IA) e (XVI-IA). Em certas formas de incorporação,se o composto da fórmula (XVI) tem a estrutura e estereoquímica docomposto da fórmula (XVI-A) , então R4 não pode ser isopropila ou2-ciclo-hexenila, quando R3 for metila e X é cloro.
Em uma forma de incorporação, o grupo hidróxiprimário C-13 do composto da fórmula (XV) pode ser convertido emum grupo abandonador, conforme mostrado no Esquema 7-7. Uma listanão-Iimi tativa de grupos abandonadores (LG - leaving groups)adequados inclui grupos sulfonato abandonadores (por exemplotosilato, (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf), tripsilato(OTps), e mesitilato (OMst) ). Em uma forma de incorporação, R3 e R4podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula(X). Se desejado, o hidróxi secundário C-5 pode ser protegido ouoxidado antes da conversão do grupo hidróxi secundário C-13 docomposto da fórmula (XV). Depois que o grupo abandonador foiadicionado, o centro de C-5 pode ser desprotegido e/ou reduzidopara um grupo hidróxi.
Esquema 7-7
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XV) e (XXXX) com vim grupo abandonadoracoplado ao oxigênio C-13 são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 83</formula>)<formula>formula see original document page 84</formula>
0 grupo abandonador dos compostos de fórmula(XXXX) pode ser deslocado com um nucleófilo (Nu), usando métodosconhecidos por aqueles qualificados na arte, para formar umcomposto da fórmula (XXXXI). Veja-se o Esquema 7-8. Em uma formade incorporação, R3 e R4 podem ser iguais aos descritos comrespeito ao composto da fórmula (XXXX). Nucleófilos adequadosincluem, mas não são limitados a, R9S", CN~, R9O", ânion de halida,NR9aR9b", N3", -CO2R9, R9OH, e R9SH, em que R9, R9a e R9b podem, cadaum, ser selecionados independentemente do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12, ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12,hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila,acila, e acila de alguila, em que R9a e R9b podem ser tomados juntospara formar uma ciclo-alquila opcionalmente substituída.
Esquema 7-8
<formula>formula see original document page 85</formula>
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos das fórmulas (XXXX) e (XXXXI) incluem:
<formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula>
Em algumas formas de incorporação, o grupohidróxi primário C-13 do composto da fórmula (XV) pode seroxidado. Por exemplo, em uma forma de incorporação, o grupohidróxi primário C-13 pode ser oxidado para um aldeído, paraformar um composto da fórmula (XXX) . Veja-se o Esquema 7-9. Em umaforma de incorporação, R3 e R4 de um composto da fórmula (XXX)podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula(XVII). Se desejado, o hidróxi secundário C-5 pode ser protegidoou permanecer desprotegido durante a oxidação.Esquema 7-9
<formula>formula see original document page 87</formula>
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos das fórmulas (XV) e (XXX) são mostradas abaixe:
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplos adicionais das estruturas eestereoquímica dos compostos das fórmulas (XV) e (XXX) incluem osseguintes:<formula>formula see original document page 88</formula><formula>formula see original document page 89</formula>
Um composto da fórmula (XXX) pode seradicionalmente transformado, conforme mostrado na etapa (n) doEsquema 7-10. Em uma forma de incorporação, uma reação de Wittigpode ser usada para converter um composto da fórmula (XXX) noscompostos das fórmulas (XXXI), em que R3 e R4 podem ser iguais aosdescritos com respeito ao composto da fórmula (XXX), R' pode serhidrogênio, halogênio, -C(=0)R", -C(=0)0R", -C(=0)N(R")2,-C (=0) SR", -CN, -(CH2)nOH, e -(CH2)nX; R" pode ser um hidrogênio ouuma variante substituída ou não-substituída dos seguintes:alquila, alquenila, alcóxi, arilóxi, e arilalcóxi, e quando maisde um R" estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes; Xpode ser um halogênio; e η pode ser 0, 1, 2, 3, ou 4. Condições ereagentes apropriados são conhecidos por aqueles qualificados naarte, e incluem reagentes de Wittig tais como ilidas de fosfôniode trifenila. Em uma forma de incorporação, η pode ser 0. Em outraforma de incorporação, η pode ser 1. Ainda em outra forma deincorporação, η pode ser 2. Ainda em mais uma forma deincorporação, η pode ser 3. Em uma forma de incorporação, η podeser 4.
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XXX), e (XXXI) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 90</formula><formula>formula see original document page 91</formula>
A hidrogenação seletiva da ligação dupla decadeia lateral do composto da fórmula (XXXI) pode formar umcomposto da fórmula (XXXIII), conforme mostrado na etapa (o) doEsquema 7-10. Em uma forma de incorporação, R3, R4 e R1 de umcomposto da fórmula (XXXIII) podem ser iguais aos descritos comrespeito ao composto da fórmula (XXXI). Em algumas formas deincorporação, um composto da fórmula (XXXIII) pode ter a estruturaaqui mostrada, com a condição de que se R3 é metila e R1 éhidrogênio ou cloro, então R4 não pode ser isopropila, ciclo-hexila, ou fenila.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos das fórmulas (XXXI), e (XXXIII) são mostradasabaixo:
<formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula>
Em certas formas de incorporação, os compostosdas fórmulas (XXXI) e (XXXIII) podem ter as seguintes estruturas eestereoquímica:
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em outra forma de incorporação, a redução não-seletiva do composto da fórmula (XXXl-A) ou (XXXl-B) pode serusada para obter os compostos das fórmulas (XXXII),respectivamente. Em algumas formas de incorporação, um composto dafórmula (XXXII) pode ter a estrutura aqui mostrada, com a condiçãode que R' não pode ser hidrogênio ou cloro.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Um composto da fórmula (XXX) também pode -serusado para formar vim composto da fórmula (XXXIV) usando-se umreagente organometálico, conforme mostrado na etapa (p) do Esquema7-10. Reagentes organometálicos satisfatórios incluem, mas não sãolimitados a, compostos de organolítio, compostos de organotina,compostos de organocupratos, organozinco, e compostos deorganopaládio, metal carbonilas, metalocenos, complexos decarbina, e organometalóides (por exemplo, organoboranos eorganosilanos). Em algumas formas de incorporação, o meioorganometálico pode ser selecionados do grupo que consiste emR8-MgR7, R8-ZnR7, R8-Li, (R8)p-B (R7) 3-p, e (R8) q-Sn (R7) 4-q; em que R7pode ser selecionado do grupo que consiste em halogênio, ouvariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquila,alquenila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, isopinocanfeíla,hidróxi, alcóxi, e carbonilalcóxi, em que se mais de um R7 estiverpresente, os grupos R7 podem opcionalmente ser ligados juntos paraformar uma ciclo-alquila opcionalmente substituída (por exemplo,9-BBN), uma ciclo-alquenila opcionalmente substituída, uma hetero-alquila opcionalmente substituída ou um anel de hetero-alquenilaopcionalmente substituída; ρ pode ser um inteiro de 1 a 3; e qpode ser um inteiro de 1 a 4, e R8 pode ser selecionado do grupoque consiste de variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila, alquenila, ciclo-alquila, arila, arilalquila.Em uma forma de incorporação, o meio organometálico é(R8)p-B (R7) 3_p. Em certas formas de incorporação, o meioorganometálico é (R8)P-B(R7) 3-p, em que R8 é -(CH2)aOH. Em algumasformas de incorporação, o meio organometálico é (R8)p-B(R7) 3-p, emque R8 é -(CH2)aOH, ρ é 1, e os dois grupos R7 são tomados juntospara formar uma ciclo-alquila opcionalmente substituída. Em outraforma de incorporação, o meio organometálico é R8-MgR7. Em certasformas de incorporação, o meio organometálico é R8-MgR7, em que R8é -(CH2)aOH. Em algumas formas de incorporação, o meioorganometálico é R8-MgR7, em que R8 é -(CH2)aOH e R7 é um halogênio(por exemplo, cloro) . Em algumas formas de incorporação, R3 e R4 deum composto da fórmula (XXXIV) podem ser iguais aos descritos comrespeito ao composto da fórmula (XXVI). Em uma forma deincorporação, a pode ser 1. Em outra forma de incorporação, a podeser 2. Ainda em outra forma de incorporação, a pode ser 3. Em maisuma forma de incorporação, a pode ser 4. Em uma forma deincorporação, a pode ser 5. Em uma forma de incorporação, a podeser 6. Ainda em outra forma de incorporação, a pode ser > 7.
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XXX) e (XXXIV) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 95</formula><formula>formula see original document page 96</formula>
Em certas formas de incorporação, F0 pode ser-(CH2)aOH, em que a pode ser selecionado do grupo que consiste em1, 2, 3, 4, 6, ou 7. Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XXXIV-IB) quando R8 é -(CH2)aOH sãomostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 96</formula><formula>formula see original document page 97</formula>
Quando R8 é -(CH2)aOH, um composto da fórmula(XXXIV) pode ser halogenado para formar um composto da fórmula(XXXV), em que X é um halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, e I) ,conforme mostrado no Esquema 7-11. Em algumas formas deincorporação, R3 e R4 de um composto da fórmula (XXXV) podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (XXVI).
Em uma forma de incorporação, a pode ser 1. Em outra forma deincorporação, a pode ser 2. Ainda em outra forma de incorporação,a pode ser 3. Em mais uma forma de incorporação, a pode ser 4. Emuma forma de incorporação, a pode ser 5. Em outra forma deincorporação, a pode ser 6. Ainda em outra forma de incorporação,a pode ser > 7.
Esquema 7-11
<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XXXXII) e (XXXV) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 98</formula><formula>formula see original document page 99</formula>
A estereoquímica do grupo hidróxi secundário docomposto da fórmula (XVI-B) pode ser invertida (por exemplo, poruma transformação de Mitsunobu) para formar um composto da fórmula(XVI-A).<formula>formula see original document page 100</formula>
Em uma forma de incorporação, a Salinosporamida Apode ser sintetizada a partir de um composto com a estrutura eestereoquímica da fórmula (XVI-IB), como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 100</formula>
Alternativamente, a estereoquímica do hidróxisecundário C-5 pode ser invertida por meio de um processo demulti-etapas, por exemplo, oxidando o hidróxi secundário para umacetona e então reduzindo a cetona em um hidróxi secundário deestereoquímica oposta. Em um método, o composto da fórmula (XVI-B)pode ser oxidado com um agente oxidante satisfatório (por exemplo,periodinano de Dess-Martin, TPAP/NMO, reagente de oxidação deSwern, PCC, ou PDC) , para formar o composto da fórmula (XXII) . Emalgumas formas de incorporação do composto da fórmula (XXII), R4não pode ser ciclo-hexenila substituída ou não-substituída, ciclo-hexa-1,3-dienila não-substituída, ciclo-hexa-1,3-dienilasubstituída com TMSO, fenila não-substituída, fenila substituídacom TMSO, quando R3 é metila e X é halogênio. Em uma forma deincorporação, se o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura eestereoquímica do composto da fórmula (XXII-A), então R4 não podeser ciclo-hexenila substituída ou não-substituída, ciclo-hexa-1,3-dienila não-substituída, ciclo-hexa-1,3-dienila substituída comTMSO, fenila não-substituída, fenila substituída com TMSO, quandoR3 é metila e X é halogênio. 0 composto da fórmula (XXII) podeentão ser reduzido a um composto da fórmula (XVI-A) , usando-se umreagente químico satisfatório tal como boro-hidreto de sódio. Emalgumas formas de incorporação, a redução pode ser realizada pormeio de transformação enzimática seletiva. Em certas formas deincorporação, a enzima redutora é uma ceto-reductase tal comoKRED-EXP-ClA e/ou KRED-EXP-BlY.
<formula>formula see original document page 101</formula>
Em outra forma de incorporação, a SalinosporamidaA pode ser sintetizada a partir de uma combinação com a estruturae estereoquímica da fórmula (XVI-IB), como se segue:
<formula>formula see original document page 101</formula>
Além disso, a estereoquímica do hidróxisecundário C-5 pode ser invertida a qualquer momento, depois daadição do grupo R4 ao composto da fórmula (X) . Por exemplo, aestereoquímica do hidróxi secundário C-5 pode ser invertida noscompostos das fórmulas (X), (Xp), (XI), (XIp), (XII), (XIIp),(XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXIV), (XXIVp), (XXV), (XXVp),(XXVI), (XXVIp) , (XXII), (XXVIII), e (XXVIIIp). Em uma forma deincorporação, a estereoquímica do hidróxi secundário C-5 pode serinvertida em um processo de uma etapa, conforme aqui descrito (porexemplo, por meio de uma transformação de Mitsunobu). A inversãotambém pode acontecer em um processo multi-etapas. Em uma forma deincorporação, o grupo hidróxi secundário C-5 pode ser oxidadousando-se um agente oxidante apropriado (por exemplo, periodinanode Dess-Martin, TPAP/NMO, reagente de oxidação de Swern, PCC, ouPDC) para um grupo ceto, e então reduzido para um grupo hidróxiusando-se um agente redutor satisfatório tal como boro-hidreto desódio. Em outra forma de incorporação, o grupo ceto pode serreduzido por meio de transformação enzimática seletiva. Em certasformas de incorporação, a enzima redutora é uma ceto-reductase talcomo KRED-EXP-CIA e/ou KRED-EXP-BlY.
Um método alternativo para sintetizarSalinosporamida A e seus análogos a partir do composto da fórmula(V) pode proceder por meio de um composto da fórmula (XVII) . 0Esquema 8-1 mostra um método para sintetizar um composto dafórmula (XVII) a partir de um composto da fórmula (V) . 0 Esquema8-2 mostra um método para sintetizar um composto da fórmula (XVII)a partir de um composto da fórmula (X) . Os Esquemas 9-1 e 9-2mostram métodos para sintetizar Salinosporamida A e seus análogosa partir de um composto da fórmula (XVII).Esquema 8-1
<formula>formula see original document page 103</formula>
Para algumas das formas de incorporação aquidescritas, as etapas (d) e (e) do Esquema 8-1 podem ser iguais àsdescritas acima com respeito ao Esquema 6.
Na etapa (f2) do Esquema 8-1, R4 pode seradicionado a um composto da fórmula (VII) usando-se um meioorganometálico contendo pelo menos um R4 para formar um compostoda fórmula (XVII), em que Ri pode ser hidrogênio ou alquila Ci-C6não-substituída ou substituída; R2 pode ser um hidrogênio ouvariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaCi-C6, arila ou arilalquila; R3 pode ser variantes substituídas ounão-substituídas das seguintes: alquila Ci-C6, uma ciclo-alquilaC3-C6, lima alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, ouarilalquila; PGi pode ser um meio de grupo protetor, e R4 pode serselecionado do grupo que consiste de variantes substituídas ounão-substituídas dos seguintes: alquila Ci-C12, alquenila C2-Ci2,alquinila C2-Ci2, ciclo-alquila C3-C12, ciclo-alquenila C3-C12,ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila,arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila) alquila, acila, acilalquila, alquilóxi-carbonilóxi,carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal decarbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de uma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila, carbóxi,ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácido borônico,alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada. Em algumas formasde incorporação, R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de uma carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal deuma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal deguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada. Meiosorganometálicos satisfatórios são aqui descritos.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos das fórmulas (VII) e (XVII) são mostradas abaixo:<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplos das estruturas dosfórmulas (VII) e (XVII) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 105</formula>
Um composto da fórmula (XVII) também pode sersintetizado a partir de um composto da fórmula (X) pela oxidaçãodo grupo álcool secundário do composto da fórmula (X) , de acordocom o Esquema 8-2. O composto da fórmula (X) pode ser sintetizadoconforme descrito no Esquema 6.
Esquema 8-2
<formula>formula see original document page 105</formula>
Estruturas exemplificativas dos compostos dasfórmulas (X) e (XVII) são como se segue:<formula>formula see original document page 106</formula>
Adicionalmente, um composto da fórmula (XVII)pode ser obtido por meio do Esquema 8-3 sintético.Esquema 8-3
<formula>formula see original document page 107</formula>
Um composto da fórmula (VII) pode ser sintetizadoa partir de um composto da fórmula (V) por meio das etapas (d) e(e) do Esquema 8-3, que são descritas acima com respeito aoEsquema 6. 0 éster do composto da fórmula (VII) pode sertransformado em um ácido carboxílico usando-se métodos conhecidospor aqueles qualificados na arte (por exemplo, hidrólise por LiOH,tioatos alcalinos tais como LiSMe, NaSMe, LiSC2H5, etc.), o qualpode ser transformado mais adiante em halida ácida usando-se* umreagente satisfatório (por exemplo cloreto de oxalila, SOCl2 etc.)para formar um composto da fórmula (XXXVI) . Em uma forma deincorporação, R1, R3 e PGi do composto da fórmula (XXXVI) podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (VII) , eX é um halogênio.
Exemplos das estruturas dos compostos dasfórmulas (VII) e (XXXVI) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 107</formula><formula>formula see original document page 108</formula>
0 ácido carboxílico/halida ácida do composto dafórmula (XXXVI) pode ser reagido com um hidrocloreto de N,0-dimetil-hidroxilamina apropriado [HCl.HNMe(OMe)] para formar aamida de Weinreb correspondente, em que Ri, R3 e PGi podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (VlI) , eR' ' ' e R'''' podem ser, cada um, independentemente selecionados dogrupo que consiste em alquila (por exemplo, metila), alcóxi (porexemplo, metóxi).
As estruturas exemplificativas dos compostos dasfórmulas (XXXVI) e (XXXVII) são como se segue:
<formula>formula see original document page 108</formula><formula>formula see original document page 109</formula>
A amida de Weinreb do composto da fórmula(XXXVII) pode ser reagida com um meio organometálico apropriadocontendo pelo menos um R4 para formar um composto da fórmula(XVII). Em uma forma de incorporação, R1, R3 e PG1 podem ser iguaisaos descritos com respeito ao composto da fórmula (VIl) , e R4 podeser selecionado do grupo que consiste de variantes substituídas ounão-substituídas dos seguintes: alquila C1-C12, alquenila C2-C12,alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12, ciclo-alquenila C3-C12,ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila,arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila) alquila, acila, acilalquila, alquilóxi-carbonilóxi,carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal decarbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de uma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila, carbóxi,ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácido borônico,alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada. Em algumas formasde incorporação, R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de uma carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal deuma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalguila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal deguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada. Meiosorganometálicos satisfatórios são aqui descritos,
Em certas formas de incorporação, os compostosdas fórmulas (XXXVII) e (XVII) podem ter as seguintes estruturas eestereoquímica:
<formula>formula see original document page 110</formula>
Um método para obter Salinosporamida A e seusanálogos a partir de um composto da fórmula (XVII) é mostrado noEsquema 9-1:<formula>formula see original document page 111</formula>
Conforme mostrado na etapa (g2) do Esquema 9-1, oaminal de um composto da fórmula (XVII) pode ser clivado paraformar um composto da fórmula (XVIII) usando-se um reagente ácido(por exemplo, ácido tríflico ou HCl). Em algumas formas deincorporação, Ri, R3, R4 e PGi de um composto da fórmula (XVIII)podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula(XVII) .
Como um exemplo, os compostos de fórmula (XVII) e(XVIII) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:<formula>formula see original document page 112</formula>
Estruturas exemplificativas dos compostos dasfórmulas (XVII) e (XVIII) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 112</formula>
Na etapa (h2), o grupo álcool primário C-15 de umcomposto da fórmula (XVIII) pode ser convertido em R5, que podeser selecionado do grupo que consiste em -C(=O)OR6, -C (=0)SR6,-C (=0)NR6R6 e -C (=0) Z, em que cada R6 pode ser selecionadoindependentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ou variantes substituídas ou não-substituidas das seguintes:alquila Ci-C24, acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila,p-nitrofenila, péntafluorofenila, pentafluoroetila,trifluoroetila, tricloroetila, e hetero-arila; e Z pode ser umhalogênio. A conversão do grupo álcool primário em R5 pode seralcançada convertendo-se o grupo álcool em um ácido carboxílico(R6=H), usando-se condições de oxidação apropriadas tal comooxidação de Jones. Alternativamente o grupo ácido carboxílico podeser preparado a partir do grupo álcool primário do composto dafórmula (XVIII) através de um aldeído. O grupo álcool primário docomposto da fórmula (XVIII) pode ser convertido primeiro emaldeído usando-se um oxidante apropriado, tal como periodinano deDess-Martin, TPAP, reagente de oxidação de Swern, PCC, ou PDC, eentão o aldeído resultante pode ser oxidado mais adiante paraácido carboxílico usando-se oxidantes apropriados, tal como umacombinação de clorito de sódio/fosfato de sódio dibásico/2-metila-2-buteno. Se desejado, o ácido carboxílico pode então serconvertido em um éster, um tio-éster, ou num anidrido para formarum composto da fórmula (XIX) usando-se um álcool apropriado, tiol(por exemplo tiofenol, cistina), ácido carboxílico (por exemploácido benzóico, ácido acético), ou anidrido (por exemplo, anidridoacético). Em algumas formas de incorporação, R3 e R4 de um compostoda fórmula (XIX) podem ser iguais aos descritos com respeito aocomposto da fórmula (XVIII).
Os compostos das fórmula (XVIII) e (XIX) podemter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 113</formula>
Por exemplo, os compostos das fórmulas (XVIII) e(XIX) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 113</formula>
Na etapa (i2) do Esquema 9-1, um composto dafórmula (XX) pode ser sintetizado removendo-se o meio de grupoprotetor no composto da fórmula (XIX), e abrindo-se redutivamenteo hemi-acetal resultante. Como um exemplo, o hemi-acetal pode serredutivamente aberto usando-se um agente redutor (por exemplo,boro-hidreto de sódio). Em algumas formas de incorporação, R3, R4,e R5 de um composto da fórmula (XX) podem ser iguais aos descritoscom respeito ao composto da fórmula (XIX).
Estruturas exemplificativas e a estereoquímica decompostos das fórmulas (XIX) e (XX) podem ser como se segue:
Por exemplo, os compostos das fórmulas (XIX) e(XX) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 114</formula>
Usando uma base apropriada (por exemploBOPCl/piridina), um composto da fórmula (XXI) pode ser sintetizadoa partir de um composto da fórmula (XX) por meio de uma reação delactonização, conforme mostrado na etapa (j2) do Esquema 9-1. Emuma forma de incorporação, R3, R4, e R5 de um composto da fórmula(XXI) podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dafórmula (XX).
Exemplos das estruturas e estereoquímica decompostos das fórmulas (XX) e (XXI) são mostrados abaixo:<formula>formula see original document page 115</formula>
Por exemplo, os compostos das fórmulas (XX) e(XXI) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Conforme mostrado na etapa (k2) do Esquema 9-1,iim composto da fórmula (XXI) pode ser adicionalmente transformadosubstituindo-se o hidróxi primário do composto da fórmula (XXI)para formar um composto da fórmula (XXII). Em algumas formas deincorporação, R3 e R4 de um composto da fórmula (XXII) podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (XXI), eX pode ser um halogênio.
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos das fórmulas (XXI) e (XXII) são mostradas abaixo:<formula>formula see original document page 116</formula>
Por exemplo, os compostos das fórmulas (XXI) e(XXII) podem ter as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 116</formula>
Conforme mostrado na etapa (I2) do Esquema 9-1, ogrupo cetona C-5 acoplado ao carbono adjacente a R4 de um compostoda fórmula (XXII) pode ser reduzido para um grupo hidróxisecundário usando-se um agente redutor satisfatório (por exemplo,boro-hidreto de sódio) ou uma enzima, para formar um composto dafórmula (XVI). Em uma forma de incorporação, o composto da fórmula(XXII) pode ser reduzido ao composto da fórmula (XVI-A) e/ou (XVI-B).
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XXII) e (XVI) são mostrados abaixo:<formula>formula see original document page 117</formula>
Como outro exemplo, os compostos das fórmulas(XXII) e (XVI) podem ter as seguintes estruturas e estereoquímica:
<formula>formula see original document page 117</formula>
Se desejado, a estereoquímica do hidróxisecundário do composto da fórmula (XVI-B) pode ser invertida emuma única etapa ou num processo multi-etapas, conforme aquidescrito.
Um composto da fórmula (XXI) também pode serusado para sintetizar um composto da fórmula (XV) , conformemostrado no Esquema 9-1. O grupo ceto C-5 do composto da fórmula(XXI) pode ser reduzido usando-se um agente redutor apropriado,tais como aqueles aqui descritos, para formar um composto dafórmula (XV). O hidróxi primário C-13 do composto da fórmula <XV)pode ser usado para obter Salinosporamida A ou seus análogossegundo os Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, que 7-10 e 7-11 aquidescritos. A estereoquímica do hidróxi secundário do composto dafórmula (XVI-B) pode ser invertida em uma única etapa ou numprocesso de multi-etapas, tais como aqueles descritos.Em certas formas de incorporação, os compostosdas fórmulas (XXI), (XV), e (XVI) podem ter as seguintesestruturas e estereoquimica:
<formula>formula see original document page 118</formula>Em algumas formas de incorporação, os compostosda fórmula (XV) podem ser sintetizados por meio do Esquema 9-2.
Esquema 9-2
<formula>formula see original document page 119</formula>
Um composto da fórmula (XXI) pode ser sintetizadoa partir de um composto da fórmula (XVII) através das etapas (g2),(h2), (i2) e (j2) do Esquema 9-2, que são descritas acima comrespeito ao Esquema 9-1. 0 grupo ceto C-5 do composto da fórmula(XXI) pode ser reduzido a um grupo hidróxi secundário usando-se umagente redutor satisfatório (por exemplo, boro-hidreto de sódio)ou uma enzima, para formar um composto heterocíclico da fórmula(XV), por exemplo, os compostos (XV-A) e/ou (XV-B), em que R3, R4,e X podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dafórmula (XXII).
Estruturas exemplificativas e a estereoquímicados compostos (XXI) e (XV) são mostradas abaixo:<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto da fórmula (XV) pode então ser usadopara obter Salinosporamida A ou seus análogos segundo os Esquemas7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10 e 7-11 aqui descritos.
Outro método para obter Salinosporamida A e seusanálogos a partir de um composto da fórmula (XVII) é mostrado noEsquema 9-3.Esquema 9-3
<formula>formula see original document page 121</formula>
Precedendo a clivagem do aminal, o grupo cetonade um composto da fórmula (XVII) pode ser protegido usando-se ummeio/meios de grupo protetor adequados para formar um composto dafórmula (XVIIp). Em algumas formas de incorporação, R1, R3, R4, ePGi podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dafórmula (XVII), cada Y pode ser um oxigênio ou enxofre, e Ra e Rbpodem ser, cada um, independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6, em queRa e Rb podem ser opcionalmente ligados juntos para formar umahetero-ciclila com 5, 6, 7, ou 8 membros, opcionalmentesubstituída.
Conforme mostrado no Esquema 9-3, um composto dafórmula (XVIIp) pode ser transformado em um composto da fórmula (XXIIp) seguindo-se os métodos descritos com respeito às etapas(g2) , (h2) , (i2) , (D2)/ e (k2) do Esquema 9-1. Conforme mostrado noEsquema 9-3, o(s) meio/meios de grupo protetor, Y-Ra e Y-Rb, podemser removidos de um composto da fórmula (XXIIp) usando-se ummétodo satisfatório para obter iam composto da fórmula (XXII) . Para cada etapa, os substituintes dos compostos de cetona protegidospodem ser selecionados dos mesmos grupos descritos com respeitoaos compostos desprotegidos correspondentes. Por exemplo, R3,. R4,-PGi e R5 de um composto da fórmula (XIXp) pode ser selecionado dosmesmos grupos que um composto da fórmula (XIX). Em algumas formas de incorporação, os compostos das fórmulas (XVIIp), (XVIIIp),(XIXp), (XXp), (XXIp) e (XXIIp), podem ter as mesmas estruturase/ou estereoquímica que os compostos não-protegidoscorrespondentes do Esquema 9-1, exceto que o grupo ceto carbonilaé protegido com um ou mais grupos protetores adequados.
Finalmente, o grupo cetona acoplado ao carbonoadjacente a R4 de um composto da fórmula (XXII) pode ser reduzidoa um grupo hidróxi usando-se um agente redutor satisfatório (porexemplo, boro-hidreto de sódio) ou uma enzima, para formar umcomposto da fórmula (XVI), incluindo (XVI-A) e/ou (XVI-B) , em que R3, R4, e X podem ser iguais aos descritos com respeito ao compostoda fórmula (XXII).
Em uma forma de incorporação, os compostos dafórmula (XV) podem ser sintetizados a partir de um composto dafórmula (XVII), conforme mostrado no Esquema 9-4.Esquema 9-4
<formula>formula see original document page 123</formula>
Um composto da fórmula (XXIp) pode sersintetizado a partir de um composto da fórmula (XVII) por meio dasetapas (g2), (h2), (i2) e (j2) do Esquema 9-4, que são descritosacima com respeito ao Esquema 9-1. 0(s) meio/meios de grupoprotetor, Y-Ra e Y-Rb, podem ser removidos de um composto dafórmula (XXIp) usando-se um método adequado para obter um compostoda fórmula (XXI). Em uma forma de incorporação, R3 e R4 podem seriguais aos descritos com respeito ao composto da fórmula (XVII). 0grupo ceto C-5 do composto da fórmula (XXI) pode ser reduzido a umgrupo hidróxi secundário usando-se um agente redutor satisfatório(por exemplo, boro-hidreto de sódio) ou uma enzima, para formar umcomposto da fórmula (XV) , incluindo (XV-A) e/ou (XV-B) , em que R3e R4 podem ser iguais aos descritos com respeito ao composto dafórmula (XXII). 0 composto da fórmula (XV) pode então ser usadopara obter Salinosporamida A ou seus análogos segundo os Esquemas7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, e 7-11 aqui descritos.
Em certas formas de incorporação, os compostosdas fórmulas (XXIp), (XXI), e (XV) podem ter as seguintes
<formula>formula see original document page 124</formula>
Métodos adicionais para sintetizarSalinosporamida A e seus análogos são mostrados abaixo, nosEsquemas 9-5 e 9-6. O PGi do composto das fórmulas (XVII) ou(XVIIp) pode ser removido e o hemi-acetal resultante pode seraberto redutivãmente, conforme descrito acima, para formarcompostos das fórmulas (XXXVIII) e (XXXVIllp), respectivamente. Oaminal dos compostos das fórmulas (XXXVIII) e (XXXVIllp) pode serclivado conforme aqui descrito para formar compostos das fórmulas(XXXIX) e (XXXIXp), respectivamente. O grupo álcool primário C-15dos compostos das fórmulas (XXXIX) e (XXXIXp) pode ser convertidoem R5 usando-se os métodos aqui descritos, em que R5 pode serselecionado do grupo que consiste em -C(=0)0R6, -C(=0)SR6,-C (=(D)NR6R6 e -C (=0) Z, cada R6 pode ser selecionadoindependentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ou variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes:alquila C1-C24, acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila,p-nitrofenila, pentafluorofenila, pentafluoroetila,trifluoroetila, tricloroetila, e hetero-arila; e Z pode ser umhalogênio. Depois da transformação de R5, um composto da fórmula(XVI) pode ser formado conforme descrito acima com respeito aosEsquemas 9-1 e 9-3. Se desejado, o grupo hidróxi primário C-13pode ser protegido durante a oxidação do grupo hidróxi C-15 doscompostos das fórmulas (XXXIX) e (XXXIXp), e então removido sedesejado.
Esquema 9-5
<formula>formula see original document page 125</formula>Esquema 9-6
<formula>formula see original document page 126</formula>
Métodos adicionais para sintetizar compostos dafórmula (XV) são mostrados nos Esquemas 9-7 e 9-8. 0 PGi docomposto das fórmulas (XVII) ou (XVIIp) pode ser removido e ohemi-acetal resultante pode ser redutivamente aberto, conformedescrito acima, para formar compostos das fórmulas (XXXVIII) e(XXXVIIIp), respectivamente. 0 aminal dos compostos das fórmulas(XXXVIII) e (XXXVIIIp) pode ser clivado conforme aqui descritopara formar compostos das fórmulas (XXXIX) e (XXXIXp),respectivamente. O grupo álcool primário C-15 dos compostos dasfórmulas (XXXIX) e (XXXIXp) pode ser convertido em R5 usando-se osmétodos aqui descritos, em que R5 pode ser selecionado do grupoque consiste em -C (=0) OR6, -C (=0) SR6, -C (=0) NR6R6 -C(=0)Z; cada R6pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C24, acila, alquilacila,arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila, pentafluorofenila,pentafluoroetila, trifluoroetila, tricloroetila, e hetero-arila, eZ pode ser um halogênio. Depois da transformação de R5, umcomposto da fórmula (XVI) pode ser formado conforme descrito acimacom respeito aos Esquemas 9-1, 9-2, 9-3, e 9-4. Um composto dafórmula (XV) obtido pelos métodos dos Esquemas 9-7 e/ou 9-8 podeentão ser usado para sintetizar Salinosporamida A ou seus análogossegundo os Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, e 7-11 conforme aquidescrito.
Esquema 9-7
<formula>formula see original document page 127</formula>Esquema 9-8
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplos das estruturas e estereoquímica doscompostos das fórmulas (XXXVIII) e (XXXIX)abaixo:<formula>formula see original document page 129</formula>
Em algumas formas de incorporação, os compostosde fórmula (XXXVIIIp) e (XXXIXp) podem ter as mesmas estruturase/ou estereoquímica que os compostos não-protegidoscorrespondentes das fórmulas (XXXVIII) e (XXXIX), exceto que ogrupo ceto carbonila é protegido com um ou mais grupos protetoressatisfatórios.
Em uma forma de incorporação, a Salinosporamida A(composto XVI-IA) pode ser obtida a partir de um composto dafórmula (XXII) , em que R4 é 2-ciclo-hexenila, R3 é metila e X écloro.<formula>formula see original document page 130</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto dafórmula (XXII-I) pode ser convertido em um composto da fórmula(XVI-B). Se desejado, a estereoquímica do hidróxi secundário C-5do composto da fórmula (XVI-B) pode ser invertida em uma única etapa ou num processo multi-etapas para resultar um composto dafórmula (XVI-A), conforme aqui previamente descrito.
A Salinosporamida A ou seus análogos também podeser obtida a partir do composto das fórmulas (XXI) e/ou (XXIp). Emuma forma de incorporação, o hidróxi primário C-13 dos compostosdas fórmulas (XXI) e (XXIp) pode ser modificado segundo osprocedimentos mostrados nos Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, e7-11 aqui descritos. A redução do grupo ceto C-5 para um grupohidróxi usando-sé um agente redutor apropriado (por exemplo, boro-hidreto de sódio), para produzir Salinosporamida A ou seus análogos, pode ocorrer em qualquer etapa mostrada nos Esquemas7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, e 7-11.
A estereoquímica do hidróxi secundário C-5 podeser invertida a qualquer momento, usando um dos métodos aquidescritos ou um método conhecido por aqueles qualificados na arte. Por exemplo, a estereoquímica do hidróxi secundário C-5 pode serinvertida no composto da fórmula (XV) . Em uma forma deincorporação, a estereoquímica do hidróxi secundário C-5 pode serinvertida em um processo de uma etapa, conforme aqui descrito (porexemplo, por meio de uma transformação de Mitsunobu) .
A inversão também pode acontecer em um processo multi-etapas. Em uma forma deincorporação, o grupo hidróxi secundário C-5 pode ser oxidado,usando-se um agente oxidante apropriado (por exemplo, periodinanode Dess-Martin, TPAP/NMO, reagente de oxidação de Swern, PCC, ouPDC) , para um grupo ceto e então reduzido a um grupo hidróxiusando-se um agente redutor satisfatório tal como boro-hidreto de sódio. Em outra forma de incorporação, o grupo ceto pode serreduzido através de transformação enzimática seletiva. Em certasformas de incorporação, a enzima redutora é uma ceto-reductase talcomo KRED-EXP-CIA e/ou KRED-EXP-B1Y.
Em algumas formas de incorporação, R4 não pode ser 2-ciclo-hexenila em quaisquer dos compostos e métodos aquidescritos. Em outras formas de incorporação, R4 é 2-ciclo-hexenilaem quaisquer dos compostos e métodos aqui descritos. Em algumasformas de incorporação, R4 não pode ser isopropila em quaisquerdos compostos e métodos aqui descritos. Em outras formas de incorporação, R4 é isopropila em quaisquer dos compostos e métodosaqui descritos.
EXEMPLOS
Compostos comercialmente disponíveis foramobtidos da empresa Sigma-Aldrich e foram usados sem purificação, amenos quando declarado. Os espectros COSY de 1H NMR, 13C NMR, e 1H-1H foram registrados a 500 MHz em um espectrômetro de Bruker, e asmudanças químicas são dadas em δ-valores [ppm] referenciados aoclorofórmio de pico de solvente residual (CDCl3) a 7,24 e 77,00,respectivamente. Os dados de LC-MS foram obtidos de uma CLAP(Cromatografia Líquida de Alta Pressão) Agilent HPllOO equipadacom um detector de PDA Agilent (a fase móvel foi uma mistura deCH3CN e H2O) e um sistema MSD. As rotações ópticas foram obtidas deum polarímetro automático Autopol-III e o ponto de fusão foiobtido de um aparato Mel-Temp.
EXEMPLO 1
SÍNTESE DE (I-I)<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma suspensão de hidrocloreto de metil-éster D-serina (25 g, 160,67 mmol) em pentano (800 mL) foramadicionados, à temperatura ambiente, aldeído de t-butila (20,73 g,241 mmol) e Et3N (17,85 g, 176,74 mmol). A mistura de reação foirefluxada por 15 horas a 50 2C usando um aparato de Dean-Stark. Amistura de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente,filtrada por celite, e o bolo de celite foi lavado com pentano (2χ 40 mL) . O filtrado combinado foi concentrado sob pressãoreduzida e secado sob alto vácuo para dispor o produto, I-I (24,5g, 131 mmol, rendimento de 81,5%) como um óleo claro que pode serusado sem purificação adicional. O composto I-I foi caracterizadopor 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) . Veja-se a figura 2.
EXEMPLO 2
SÍNTESE DO PRECURSOR DE ESTER DO COMPOSTO (II-I)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Método A
A uma solução de t-butilaceto-acetato (30 g, 0,19mol) em THF seco (800 mL) a 0 2C, foi adicionado t-BuOK (23,41 g,95% peso/peso, 0,21 mol), e a solução foi mexida duranteaproximadamente 15 minutos. Alilabromida (18,39 g, 0,152 mol) foiadicionada e a solução foi mexida a 0 2C por 15 min adicionais.Foi permitido então que a mistura de reação se aquecesse àtemperatura ambiente e mexida durante aproximadamente 5 horas sobuma atmosfera de N2. A mistura de reação acima foi então resfriadaa O °C, extinta com H2O (300 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 200mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentradasob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia de flash de gel de sílica (5 cm ID χ 45 cm) usandoum gradiente de solvente de 100% de hexanos (1,5 L) a 1,5% deE t OAc / hexano s (3 L) a 2,5% de EtOAc/hexanos (1 L) a 4% deEtOAc/hexanos (700 mL) , para dispor produto puro (14,5 g, 0,073mol, rendimento de 38,5%). Alternativamente, o produto bruto foipurificado através de destilação fracionada (banho de óleo a 130aC, 90-95 0C bp) sob alto vácuo (12 mm Hg) para dispor o produto,o precursor de éster do composto (II-I) (rendimento de 66%).
Método B
A uma solução de t-BuOK (50g, 95% peso/peso, 0,42mol) em THF seco (1,5 L) a 0 2C foi adicionado t-butilaceto-acetato (65 g, 0,41 mol), e a solução foi mexida duranteaproximadamente 15 minutos sob uma atmosfera de N2. Alilabromida(47 g, 0,3 9 mol) foi adicionada lentamente e a solução foi mexidaa 0 0C durante aproximadamente 20 horas. Foi permitido que amistura de reação se aquecesse à temperatura ambiente e mexidadurante 15 horas adicionais. A mistura de reação foi então extintacom H2O (1 L) a 0 9C e extraída com EtOAc (3 χ 0,5 mL). A faseorgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0produto bruto foi purificado através de destilação fracionada(banho de óleo a 130 9C, 90-95 0C bp) sob alto vácuo (12 mm Hg)para dispor o produto, o precursor de éster do composto (II-I) (54g, 0,27 mol, rendimento de 66%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ):5,68(m, 1H) , 5,03 (br dd, J=I, 17 Hz, 1H) , 4,97 (br dd, J = 1,10 Hz,1H) , 3,35 (t, J = 7,5 1H), 2,48 (br t, J=7,0, 2H) , 2,16 (s, 3H),1,39 (s, 9H). Veja-se a figura 3.
EXEMPLO 3
SÍNTESE DO PRECURSOR DE ÉSTER PROTEGIDO DOCOMPOSTO (11-1)<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma solução do precursor de éster (45 g, 0,23mol) em hexanos (1,6 L) foi adicionado etileno glicol (70,5 g,1,15 mol) e PPTS (2,85 g, 0,011 mol). A mistura de reação foirefluxada a 95 aC usando um aparato de Dean-Stark durante 6 dias(Nota: 28,5 g, 0,46 mol de etileno glicol foi acrescentado àmistura de reação a cada dois dias para manter sua concentração),então resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foientão neutralizada com 800 μL de Et3N e diluída com H2O (500 mL). Acamada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada sobpressão reduzida para dispor o produto, o precursor de ésterprotegido do composto (II-I) (44 g, 0,18 mmol, rendimento de 80%)que pode ser usado para a próxima etapa sem purificação. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) (δ):5,72 (m, 1H), 5,06 (dd, J=I, 17 Hz, 1H), 4,97(d, J = 10 Hz, 1H), 3,94 (m, 4H), 2,60 (dd, J=3,6, 11,5 Hz, 1H),2,43 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H) , 1,42 (s, 9H) , 1,38 (s, 3H) . Veja-se afigura 4.
EXEMPLO 4
SÍNTESE DO COMPOSTO (II-I)
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma solução de éster com precursor de meios degrupo protetor (28 g, 0,115 mol) em CH2Cl2 (28 mL) a 0 2C, foiadicionado ácido trifluoro-acético (TFA limpo, 56 mL, 0,727 mol),e a solução foi mexida por aproximadamente 5 min. Foi entãopermitido que a mistura de reação se aquecesse à temperaturaambiente e mexida durante uma hora. A mistura de reação foidiluída com CH2Cl2 (400 mL) e extraída com água resfriada com gelo(3 χ 300 mL) . A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentradasob pressão reduzida e secada sob alto vácuo duranteaproximadamente uma hora (para remover o TFA residual) para disporo produto, o composto II-I (15,5 g, 0,083 mol, rendimento de 72%)como um óleo amarelo claro que pode ser usado para a próxima etapasem purificação. 0 composto II-I foi caracterizado por 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) : 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 5,77 (m, 1H) , 5,10(br dd, J=I, 17 Hz, 1H) , 5,02 (br d, J = 10 Hz, IR) , 4,00 (m, 411),2,76 (dd, J=3,8, 11,0 Hz, 1H) , 2,43 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H) . Veja-sea figura 5.
EXEMPLO 5
SÍNTESE DO COMPOSTO (III-I)
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução do composto II-I (4,8 g, 25,81mmol) em CH2Cl2 seco (200 mL) a 0 2C foram adicionados Et3N (7,82g, 77,42 mmol) e cloreto de metano-sulfonila (5,89 g, 51,62 mmol),e a solução foi mexida por aproximadamente 10 min. Então ocomposto I-I (5,31 g, 28,4 mmol) foi adicionado, e foi permitidoque a mistura de reação se aquecesse à temperatura ambientelentamente e mexida por aproximadamente 15 hr. Então a mistura dereação foi extinta com H2O (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 χ 100 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentradasob pressão reduzida para obter uma mistura de dois diastereômeros(3:2). Veja-se a figura 6b. 0 produto bruto foi purificado atravésde cromatografia de flash de sílica (3 cm ID χ 30 cm) usando umgradiente de solvente de 19:1 (500 mL) a 9:1 (500 mL) a 17:3 (500mL) a 4:1 (1,5 L) a 3:1 (1 L) de hexanos/EtOAc, para dispor oproduto, o composto III-I (6 g, 16,9 mmol, rendimento de 65,5%). Ocomposto III-I foi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) . Veja-se a figura 6. MS (ESI) m/z 356 [M+H].
EXEMPLO 6
SÍNTESE DO COMPOSTO (IV-I)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Método A: A uma solução do composto III-I (6 g,16,9 mmol) em CH3CN (350 mL) , foi adicionada iodida de sódio (3,3g, 21,97 mmol) e hepta-hidrato de cloreto de cério (III) (9,45 g,25,35 mmol), e a mistura de reação foi mexida a 60-65 0C durante 4horas (o progresso da reação pode ser monitorado por LC-MS) . Amistura de reação acima foi então extinta com água (200 mL) eextraída com EtOAc (3 χ 150 mL) . A camada orgânica combinada(névoa) foi concentrada sob pressão reduzida para remover todo oCH3CN/EtOAc, deixando aproximadamente 20 mL de H2O (parte solúveldo CH3CN) que foi extraída mais adiante com EtOAc (100 mL) . Acamada orgânica foi secada em Na2SO4, e concentrada sob pressãoreduzida para dispor o produto IV-I (4,4 g, 14,2 mmol, rendimentode 83,5%) como uma mistura de dois diastereômeros (3:2). Veja-se afigura 7e. Se desejado, o produto pode ser usado para a próximaetapa sem purificação. O composto IV-I foi caracterizado por1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) e NOESY (CDCl3, 500 MHz) . Veja-se asfiguras 7a e 7b. MS (ESI) m/z 312 [M+H] . Uma porção do produto foipurificada adicionalmente por CLAP de fase reversa usando umacoluna C-18 (150 mm χ 21 mm), e um sistema de solvente isocráticode 40% de acetonitrila em H2O a uma taxa de fluxo de 14,5 mL/minpara dispor os diastereômeros individuais IV-IA e IV-IB comoamostras puras. Os diastereômeros IV-IA e IV-IB foramcaracterizados por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz). Veja-se as figuras 7c e 7d.
Composto IV-IA: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 5,73(m, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,05 (d, J = 10,1 Hz, 1H),4,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7,6Hz, 1H), 3,80, (s, 3H) , 3,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,60 (m, 2H),2,27 (s, 3H), 0,91 (s, 9H); MS (ESI) m/z 312 [M+H]+.
Composto IV-IB: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 5,76(m, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 5,18 (br d, J = 17,3 Hz, 1H) , 5,08 (d,J=10,1 Hz, 1H) , 4,88 (m, 1H) , 4,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,88 (m,1H) , 3,81, (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,21(s, 3H) , 0,86 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 312 [M+H] + .
Método B: Uma mistura do composto III-I (175 mg,0,493 mmol) e iodo (12,52 mg, 0,0493 mmol) em acetona (20 mL) foirefluxada a 56 2C durante uma hora. A mistura de reação foi entãoresfriada à TAmb (temperatura ambiente), a acetona foi removidasob pressão reduzida, e o produto de reação bruto foi dissolvidoem CH2Cl2 (20 mL). A solução de CH2Cl2 foi lavada sucessivamente com5% de tiosulfato de sódio aquoso (10 mL), H2O (10 mL) e salmoura(10 mL). A fase orgânica resultante foi secada em Na2SO4,concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna de pluguede gel de sílica (2,5 cm ID χ 6 cm) usando um gradiente desolvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (100 mL) a 4:1 (100 mL) a 3:1 (100mL) a 7:3 (100 mL) de hexanos/EtOAc, para dispor o produto,composto IV-I (97 mg, 0,312 mmol, rendimento de 63,3%).
Método C: Uma mistura do composto III-I (500 mg,1,40 mmol) e LiBF4 (200 mg, 2,1 mmol) em CH3CN (6 mL, umedecido com2% de H2O) foi mexida a 70 aC durante 1,5 a 2 hr (o progresso dareação pode ser monitorado por LC-MS). A mistura de reação acimafoi então resfriada rapidamente a 0 sC, filtrada por um plugue desilica curto e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foipurificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica(1,25 cm ID χ 5 cm) usando um gradiente de solvente de 19:1 (50mL) a 9:1 (50 mL) a 4:1 (50 mL) de hexanos/EtOAc para dispor oproduto purificado, composto IV-I (260 mg, 0,84 mmol, rendimentode 60%).
EXEMPLO 7SÍNTESE DO COMPOSTO (V-IA)
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução do composto IV-I (26 g, 83,6 mmol)em THF seco (2,7 L) a TArtib foi adicionado t-BuOK (4,68 g, 41,8mmol). A mistura de reação foi mexida a TAmb por 15 min sob umaatmosfera de N2 e então extinta com H2O (900 mL) e extraída comEtOAc (3 χ 400 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com umasolução de salmoura saturada, secada em Na2SO4 e concentrada sobpressão reduzida. A mistura de reação foi dissolvida em 1:1 deéter:hexanos (75 mL cada) e transferida para um prato decristalização, onde foi permitido que ficasse para se cristalizar.
Depois de uma hora, os cristais (Ia colheita) foram separados,decantando-se o licor de origem ("licor mãe"). Os cristais foramlavados com éter (2 χ 10 mL) e hexanos (2 χ 10 mL). 0 licor deorigem e as lavagens, combinados, foram concentrados sob pressãoreduzida e redissolvidos em 1:1 de éter:hexanos (50 mL cada), e oprocesso de cristalização foi repetido conforme descrito acima. Oscristais (2a colheita) foram separados, decantando-se o licor deorigem. Os cristais foram lavados com éter (2 χ 10 mL) e hexanos(2 χ 10 mL). As duas colheitas de cristais foram combinadas paraobter o composto V-IA (13,5 g, 43,4 mmol, rendimento de 51,9%através de cristalização). 0 licor de origem foi cromatografado emuma coluna de flash de gel de sílica (30 χ 4 cm) usando gradientede solvente de 19:1 (500 mL) a 9:1 (1 L) a 17:3 (500 mL) deEtOAc/hexanos para obter o composto XXIX-I (2,47 g), o composto V-IA (3,05 g), o composto V-IB (250 mg, como uma mistura) e ocomposto V-IC (1,81 g). As duas colheitas de cristais foramcombinadas para obter um rendimento total de 63,6% do composto V-IA. O composto V-IA foi obtido como um material cristalinoincolor. As estruturas dos compostos V-1B, V-IC, e XXIX-I sãomostradas abaixo.
Composto V-IA: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 5,96(m, 1H) , 5,15 (br dd, J = 1,5, 17,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 10,1 Hz,1H) , 4,93 (s, 1H) , 4,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,26 (d, J = 8,9 Hz,1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,10 (t, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,31(m, 1H) , 1,96 (s, 1H) , 1,30 (s, 3H) , 0,87 (s, 9H) . 13C-NMR (CDCl3,125 MHz) (δ): 177,9, 171,8, 136,7, 116,6, 96,7, 80,4, 79,2, 68,0,53,3, 52,6, 36,5, 27,9, 25,0 (3xCH3), 23,0, M.P. 113-114 2C(cristais obtidos a partir de 1:1; éter de dietila:hexanos). [a]22D8,4 (c 0,96, CH3CN). MS (ESI) m/z 312 (M+H). Veja-se a figura 8.
O composto V-IA também foi caracterizado por13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) e 1H-1H COSY NMR (CDCl3, 500 MHz) . Veja-seas figuras 9 e 10. A estrutura do composto V-IA foi confirmadaatravés de cristalografia de raios-X, conforme mostrado na figura11.
<formula>formula see original document page 139</formula>
Composto V-IB: 0 composto V-IB foi purificadoatravés de CLAP de fase reversa usando o gradiente de solvente de30% a 70% de CH3CN/H20 durante mais de 30 min., a uma taxa de fluxode 14,5 mL/min para obter um composto puro. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)(δ): 5,88 (m, 1H) , 5,09 (br dd, J = 1,5, 17 Hz, 2H), 4,9 (s, 1H) ,4,52 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,2 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,68(m, 1H) , 2,51 (t, J = 7 Hz, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 1,29 (s, 3H) , 0,89(s, 9H) . Veja-se a figura 25. MS (ESI) m/z 312 [M+H] + . A estruturafoi confirmada através de cristalografia de raios-X, figura 26.
Composto V-IC: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 5,93(m, 1H) , 5,16 (br dd, J=I, 17 Hz, 1H) , 5,06 (br d, J = 10 Hz,1Η), 4,88 (s, 1Η), 4,58 (d, J = 9,5 Hz, 1Η), 3,96 (d, J = 9,5 Hz,1Η) , 3,79 (s, 3Η) , 3,43 (dd, J = 6,3, 8,5 Hz, 1Η) , 2,53 (m, 1Η) ,2,17 (m, 1Η), 1,27 (s, 3Η) , 0,86 (s, 9Η) . Veja-se a figura 27.13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) (δ): 175,8, 171,5, 135,8, 116,9, 96,2,80,9, 78,3, 68,8, 53,3, 52,6, 36,5, 28,8, 25,0, 20,2. Veja-se afigura 28. MS (ESI) m/z 312 [M+H] + . A estereoquímica relativa foideterminada por NOESY, figura 29.
Composto XXIX-1: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 5,81(m, 1H), 5,04 (br dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H) , 4,78 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,18 (d, J = 8,5 Hz,1H), 2,97 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 0,91 (s, 9H) . Veja-sea figura 30. 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) (δ): 178,4, 170,0, 151,9,133,4, 132,8, 116,1, 96,9, 78,0, 70,5, 52,9, 35,2, 27,6, 24,7,12,1. Veja-se a figura 31. MS (ESI) m/z 294 [M+H]+.
EXEMPLO 8
SÍNTESE DO COMPOSTO (VI-I)
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução do composto V-IA combinação (530mg, 1,7 mmol) em THF/H2O (1:1, 12 mL) foi adicionado NMO (50% empeso/peso de solução aquosa, 750 μΐ;, 3,4 mmol) e OsO4 (2,5% empeso, em 2-metila-2-propanol, 1,1 mL, 0,085 mmol). A misturaresultante foi mexida à TAmb durante 17 horas. Então, NaIO4 (250mg, 1,16 mmol) foi acrescentado à mistura de reação acima e elafoi mexida por 3 hr adicionais a 25 2C. A mistura de reação foiextinta com Na2S2O3 saturado (10 mL) e NaHCO3 saturado (10 mL), eextraída com CH2Cl2 (3 χ 20 mL) . A camada orgânica combinada foisecada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produtobruto foi purificado através de cromatografia de flash de sílica(1,25 cm ID χ 5 cm) usando um gradiente de solvente de 19:1 (50mL) a 9:1 (50 mL) a 4:1 (50 mL) de hexanos/EtOAc para dispor ocomposto VI-I (170 mg, 0,54 mmol, 94%) como uma mistura dediastereômeros. O composto VI-I foi caracterizado por 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz). Veja-se a figura 12. MS (ESI) m/z 314 [M+H].
EXEMPLO 9
SÍNTESE DO COMPOSTO (VII-I)
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de composto VI-I (170 mg, 0,54mmol) em CH2Cl2 seco (3 mL) foi adicionado BnOH (170 μΐ, 1,64 mmol)seguido por BF3-Et2O (20 μΐ, 0,16 mmol). A mistura de reação foimexida a 25 0C durante 15 horas. Então Et3N (100 μΐ, 0,7 mmol) foiacrescentado à mistura de reação acima, que foi diretamenteconcentrada, seguido por cromatografia de coluna de flash desílica (1,25 cm ID χ 5 cm) usando um gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (50 mL) a 4:1 (50 mL) de hexanos/EtOAc para dispor ocomposto VII-Ia (83 mg, 0,21 mmol) e o composto VII-Ib (104 mg,0.26 mmol). Rendimento total de 86% para o composto VII-Ia e parao composto VII-Ib.
composto VII-Ia: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 7,30(m, 5H), 5,24 (dd, J = 4,4, 6,3 Hz, 1H) , 4,77 (s, 1H) , 4,72 (d,J=12,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,45 (d, J = 11,7 Hz,1H), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,36 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 2,81 (ddd, J = 1,0, 6,3, 14,2 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,37 (s,3H), 0,86 (s, 9H). Veja-se a figura 13.
Composto VII-Ib: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (δ): 7,27(m, 5H), 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,65(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 4,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 4,21(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 2,60(d, J = 13,2 Hz, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,23 (s, 3H) , 0,82 (s, 9H) . MS(ESI) m/z 404 [M+H], Veja-se a figura 14.A estrutura do composto VII-Ib foi confirmadapela estrutura do cristal, conforme mostrado na figura 15.
EXEMPLO 10
SÍNTESE DO COMPOSTO (VIII-Ib)
<formula>formula see original document page 142</formula>
A lima solução do composto VII-Ib (40 mg, 0,1mmol) em THF seco (2 mL) a -20 aC foi adicionado LiAlH4 (2,0 M, 75μL, 0,15 mmol). Foi permitido que a mistura de reação se aquecesseaté -5 2C em 10 min e mexida durante 20 min adicionais. A misturade reação foi então extinta com tartrato de sódio de potássioaquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 5 ml) . A camadaorgânica combinada foi secada com MgSO4 e concentrada sob pressãoreduzida, para obter um produto bruto que foi purificado atravésde cromatografia de flash de sílica (coluna 1,25 cm ID χ 10 cm)usando um gradiente de solvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (100 mL) a4:1 (200 mL) de hexanos/EtOAc para dispor o produto, o compostoVIII-Ib (19 mg, 0,051 mmol, rendimento de 50%). O composto VIII-Ibfoi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) . Veja-se a figura 16.
MS (ESI) m/z 376 [M+H].
EXEMPLO 11
SÍNTESE DO COMPOSTO (VIII-Ia)<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução do composto VII-Ia (90 mg, 0,22mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (2Msolução em THF, 558 μL, 1,1 mmol,) e ela foi mexida à TAmb. Depoisde 15 minutos de agitação, foi acrescentado metanol (100 μL)mistura de reação à TAmb (a temperatura ambiente foi mantidaresfriando-se a mistura de reação com um banho de água). Depois de3 horas de agitação adicional, a mistura de reação foi extinta comH2O (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL). A camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) , secada emNa2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dispor o produto, ocomposto VIII-Ia como um óleo claro (75 mg, 0,2 mmol, rendimentode 90,9%) que pode ser usado na próxima etapa sem nenhumacromatografia de coluna. O composto VIII-Ia foi caracterizado por1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) . Veja-se a figura 17. MS (ESI) m/z 376[M+H] e 398 [M+Na].
EXEMPLO 12
SÍNTESE DO COMPOSTO (IX-Ib)
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução do composto VIII-Ib (30 mg, 0,08mmol) em CH2Cl2 seco (1 ml) foi adicionado NMO (28 mg, 0,24 mmol) eTPAP (3,0 mg, 0,008 mmol). A mistura resultante foi mexida à TAmbdurante 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada epurificada através de cromatografia de flash de sílica (coluna1,25 cm ID χ 10 cm) usando um gradiente de solvente de 19:1 (50mL) a 9:1 (100 mL) a 17:3 (200 mL) de hexanos/EtOAc para dispor oproduto, o composto IX-lb, como um óleo claro (27 mg, 0,072 inmol,rendimento de 90%). O composto IX-Ib foi caracterizado por 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz). Veja-se a figura 18. MS (ESI) m/z 374 [M+H].
EXEMPLO 13
SÍNTESE DO COMPOSTO (IX-Ia)
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de álcool, o composto VIII-Ia (40mg, 0,107 mmol) em CH2Cl2 seco (3 ml), foram adicionados NMO (37,5mg, 0,32 mmol) e TPAP (3,78 mg, 0,01 mmol). A mistura de reaçãofoi mexida à TAmb durante 18 horas. A mistura de reação acima foientão concentrada e purificada através de cromatografia de flashde sílica (coluna 2,5 cm ID χ 6 cm), usando um gradiente desolvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (100 mL) a 17:3 (200 mL) dehexanos/EtOAc para dispor o produto, composto IX-la, como umsólido branco (34 mg, 0,091 mmol, rendimento de 85,5%). O compostoIX-Ia foi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz). Veja-se afigura 19. MS (ESI) m/z 374 [M+H] e 396 [M+Na].
EXEMPLO 14
SÍNTESE_DE_9-CICLO-HEX-2-ENILA-9-BORABICICLO[3.3.1]NONANO<formula>formula see original document page 145</formula>
ciclo-hexa-l,3-dieno 9-B BN
9-ciclo-hexa-2-enila-9-BBN
A uma solução do compostoborabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) em THF (0,5 m, 10,0 ml, 5,0 mmol)foi adicionado 1,3-ciclo-hexadienO (97%) (490 μΐ, 5,0 mmol) emexida por 24 hr à TAmb para dispor uma solução de 9-ciclo-hexa-2-enila-9-ΒΒΝ em THF (0,5 m) que foi diretamente usada para seacoplar com o composto da fórmula IX-I.EXEMPLO 15
SÍNTESE DO COMPOSTO (X-IbB)
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução do composto IX-Ib (20 mg, 0,053mmol) em THF (0,5 ml) a -78 2C, foi adicionada a solução de 9-ciclo-hexa-2-enila-9-BBN (veja-se o Exemplo 12) em THF (0,5 m, 320μΐ, 0,16 mmol). Foi permitido que a mistura de reação se aquecesseà TAmb durante 1,5 hr, e ela foi mexida por 10 hr adicionais àTAmb. Etilamina (16 μΐ, 0,265 mmol) foi então acrescentada àmistura de reação acima, e a agitação continuou por 16 hradicionais à TAmb. A mistura de reação foi então concentrada sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através decromatografia de flash de sílica (coluna 1,25 cm ID χ 10 cm),usando um gradiente de solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (100 mL) a17:3 (200 mL) de hexanos/EtOAc para dispor o produto, o compostoX-IbB, como um sólido branco (17,0 mg, 0,037 mmol, 70,4%) que foicristalizado a partir de hexanos/etil-éter (1:1). O composto X-IbBfoi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) , e 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) . Veja-se as figuras 20 e 21. A estrutura do composto X-IbBfoi confirmada através de raios-X da estrutura cristalina. Veja-sea figura 22. MS (ESI) m/z 456 [M+H] e 478 [M+Na].
EXEMPLO 16
SÍNTESE DO COMPOSTO (X-IAB)
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de aldeído, o composto IX-Ia (60mg, 0,161 mmol) em THF (2,0 mL) a -78 sC foi adicionado à soluçãode 9-ciclo-hexa-2-enila-9-BBN em THF (0,5 m, 0,96 mL, 0,48 mmol),e foi permitida que a mistura de reação se aquecesse à TAmbdurante 1,5 hr, e ela foi mexida por 10 hr adicionais à TAmb.Etilamina (50 μl, 0,81 mmol) foi então acrescentada à mistura dereação acima, e a agitação continuou por 16 hr adicionais à TAmb.A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia deflash de sílica (coluna 1,25 cm ID χ 10 cm) usando um gradiente desolvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (200 mL) de hexanos/EtOAc, paradispor um produto puro, um composto X-IaB (52,0 mg, 0,114 mmol,70,9%). O composto X-IaB foi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) , e 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) . Veja-se as figuras 23 e 24. MS(ESI) m/z 456 [M+H.] e 478 [M+Na] .
EXEMPLO 17
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXII-I)<formula>formula see original document page 147</formula>
A lima solução do composto XVI-IB (3,5 mg, 11,2(mol) em CH2Cl2 (1 ml) em um frasco de cintilação (20 ml) foiadicionado o periodinano de Dess-Martin (23,7 mg; 56 μιαοί) e umabarra de agitação magnética. A mistura de reação foi mexida à TAmbdurante aproximadamente 16 horas. 0 progresso da reação foimonitorado por CLAP analítica. A mistura de reação foi entãofiltrada por um filtro de membrana (0,2 jjm) e purificada atravésde CLAP de fase normal usando uma coluna de sílica Phenomenex LunaIOu (25 cm χ 21,2 mm ID), um detector ELSD, um gradiente desolvente de 25% a 80% de EtOAc/hexanos durante 19 min, 80 a 100%de EtOAc/hexanos durante 1 min, mantendo a 100% de EtOAc por 5min., a uma taxa de fluxo de 14,5 ml/min para dispor um compostopuro da fórmula XXII-1. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,54 (s, 3H) ,1,59 (m, 2H), 1,66-1,70 (m, 1H) , 1,73-1,80 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) ,2,0-2,11 (m, 2H) , 3,09 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,63 (brs, 1H) , 3,83-3,88 (m, 1H) , 3,89-3,93 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 5,92(dd, 1H, J = 2,5, 10 Hz), 9,70 (s, 1H, NH); MS (ESI), m/z 312(M+H)+ e 334 (M+Na)+.
EXEMPLO 18
SÍNTESE DO COMPOSTO (XVI-IA) POR REDUÇÃO QUÍMICA<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto da fórmula XVI-IA foi sintetizadoreduzindo-se o grupo ceto do composto da fórmula XXII-I com um oumais agentes redutores comuns sob várias condições de reação,conforme mostrado na Tabela 1.
TABELA Ia
<table>table see original document page 148</column></row><table>
a - Pouca ou nenhuma degradação ao produto foiobservada usando-se os seguintes reagentes: 1. NaBH4 em 10% de A1203Básico; 2. K-Selectrida; 3. KS-Selectrida; 4. BTHF-(R)-CBS; 5. BTHF-(S)-CBS; 6. NaBH(OAc)3; 7. (CH3)4NBH(OAc)3; e 8. iPrMgC 1;
b - Derivados de meti Ia e de éster de etila foramformados quando foi usado MeOH e EtOH, respectivamente.
EXEMPLO 19
SÍNTESE DO COMPOSTO (XVI-IA) A PARTIR DO COMPOSTO(XXII-I) POR REDUÇÃO ENZIMÁTICA
<formula>formula see original document page 149</formula>
Método A: 0 composto XXII-I foi sujeito a reduçãoenzimática usando ceto-reductases KRED-EXP-C1A e KRED-EXP-BlY(BioCatalytics, Pasadena, CA). 20 mM do composto XXII-I (62 mg,adicionado como uma solução de DMSO, 0,4 mL), 60 mg de KRED-EXP-ClA ou KRED-EXP-B1Y, 50 mM de formato de sódio, 1 mM NAD+ e 30 mgde FDH-101 foram dissolvidos em 10 mL de tamponante de fosfato(150 mM, pH 6,9). A reação foi mexida a 30 0C durante 1 hora antesde ser extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramevaporadas até secar, usando um concentrador de vácuo (speed-vacuum), resultando o produto, o composto XVI-1A, como um póbranco sólido. A análise de CLAP (coluna C18 de fase reversa (ACEC18, 5 m 150 χ 4/6 nm) ) e de NMR demonstrou somente a formação deXVI-IA, conforme mostrado na Tabela 2. Ambos KRED-EXP-C1A e KRED-EXP-BlY apresentaram formação de produto. Nenhuma formaçãodetectável do outro álcool diastereomérico, o composto da fórmulaXVI-IB, foi observado.TABELA 2
<table>table see original document page 150</column></row><table>
1 - Inclui uma pequena impureza semelhante ao composto (XXII-I) norendimento calculado
As reações (escala de 10-100 mg) foram executadasem KRED-EXP-CIA e KRED-EXP-BlY usando glicose e de-hidrogenase deglicose (GDH) como um co-fator reciclador a um pH=6,9 (O Método Bé o procedimento otimizado). Os produtos foram extraídos com EtOAce analisados por CLAP. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
TABELA 3
<table>table see original document page 150</column></row><table>
a - Em pH de 6,9 usando GDH, NAD, glicoseb - Baseado em análise de CLAP de extrato orgânico
c - Rendimento de 40% recuperado depois de purificação por cromatografiade coluna de flash. Alguns produtos de decomposição foram detectados emcamada aquosa
d - Rendimento de 90% recuperado depois de purificação por cromatograf iade coluna de flash
e - Rendimento de 85% recuperado depois de purificação por cristalizaçãoConforme mostrado na Tabela 3, quando a ceto-reductase KRED-EXP-C1A foi usada, a conversão de XXII-I para XVI-IA foi 70% completa depois de 1 h em uma escala de 10 mg. Baseadona análise de CLAP do extrato orgânico, a conversão foi 90%completa quando o tempo de reação foi aumentado para 3 h, mas aavaliação subseqüente do extrato aquoso revelou que uma porção doproduto tinha se decomposto, que é um produto de hidróliseesperado que se forma na solução aquosa. O produto de decomposiçãotem a estrutura mostrada abaixo. A decomposição foi minimizadaquando soluções bifásicas (50% de t-BuOAc aquoso, n-BuOAc, TBME)foram usadas, mas a porcentagem de conversão foi geralmente muitobaixa mesmo com tempos de reação mais longos (20-24 h), exceto em50% de TBME aquoso. Das duas ceto-reductases, a ceto-reductaseKRED-EXP-BlY foi superior à KRED-EXP-C1A na conversão de XXII-I emXVI-IA. Dobrando as concentrações de KRED-EXP-B1Y e GDH ediminuindo o tempo de reação, resultou em rendimentos melhores edecomposição mínima do produto (2-5%).
Produto de decomposição:
<formula>formula see original document page 151</formula>
Método B: veja-se o Exemplo 31.
EXEMPLO 20
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXIII-IB) ATRAVÉS DO (X-IbB)
<formula>formula see original document page 151</formula>Método A: 1) HCl (0,5 Μ); 2) NaBH4Método Β: 1) Na/NH3 (líq.); 2) NaBH4Método A: A uma solução do X-IbB (400 mg, 0,88mmol) em THF (20 mL) foi adicionado HCl aquoso (0,5 M, 2 mL) . Amistura de reação foi aquecida a 60 0C e mexida por 10 hr a estatemperatura. A mistura de reação acima foi diluída com H2O (20mL) , então extraída com EtOAc (2 χ 20 mL) e CH2Cl2 (3 χ 20 mL) . Afase orgânica combinada foi secada em MgSO4 e concentrada sobpressão reduzida. 0 resíduo bruto foi re-dissolvido em THF/H2O(2:1; 22,5 mL) , então NaBH4 (100 mg, 2,63 mmol) foi adicionado emexido a 25 0C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída comH2O (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 20 mL) e CH2Cl2 (3 χ 20 mL) ,e a fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressãoreduzida, para dispor XXIII-IB como um sólido branco bruto (260mg, 81%) que pode ser usado na próxima etapa sem purificação. 0composto XXIII-IB foi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) , e13C-NMR (CDCl3, 125 MHz). Veja-se as figuras 32 e 33. MS (ESI) m/z368,3 [Μ+ΗΓ.
Método B: Metal de sódio (Na, 30mg, 1,30 mmol)foi dissolvido em amônio líquido (3 mL) a -78 aC e a mistura azulescuro resultante foi mexida por 5 min. Uma solução de X-IbB (30mg, 0,066 mmol) em THF seco (0,5 ml) foi acrescentada lentamente àmistura de reação acima e mexida a -78 2C por 2 hr adicionais.Cloreto de amônio sólido (NH4Cl, 40 mg) foi acrescentadolentamente à mistura de reação, a qual foi então permitido que seaquecesse à TAmb (removendo-se o banho de acetona/gelo seco). Aamônia foi evaporada durante o aquecimento. O resíduo branco foilavado com salmoura e extraído com EtOAc. A fase orgânica foiconcentrada para dispor um hemi-acetal bruto, que foi diretamenteusado na próxima reação sem purificação.
A uma solução do hemi-acetal acima em THF:H2O(2:1; 1,5 mL) foi adicionado NaBH4 (8 mg, 0,20 mmol). A mistura dereação foi mexida por 1 hr à TAmb e então diluída com salmoura eextraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada com MgSO4,concentrada sob pressão reduzida e purificada através decromatograf ia de flash de sílica (EtOAc em hexanos, 10% a 30%) ,para dispor triol XXIII-IB como um óleo claro (18 mg, 0,049 mmol,rendimento de 74,2% em duas etapas). 0 composto XXIII-IB foicaracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) , e 13C-NMR (CDCl3, 125MHz). Veja-se as figuras 32 e 33. MS (ESI) m/z 368,3 [M+H]+.
EXEMPLO 21
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXIII-IB) ATRAVÉS DO (X-IaB)
<formula>formula see original document page 153</formula>
Metal de sódio (Na, 20 mg, 0,88 mmol) foidissolvido em amônia líquida (3 ml) a -78 2C e a mistura azulescuro resultante foi mexida por 5 min. Uma solução do compostoX-IaB (20 mg, 0,044 mmol) em THF seco (0,5 ml) foi acrescentadalentamente à mistura de reação acima e mexida, a -78 aC por 2 hradicionais. Cloreto de amônio sólido (NH4Cl, 30 mg) foiacrescentado lentamente à mistura de reação, a qual foi entãopermitido que se aquecesse à TAmb (removendo-se o banho deacetona/gelo seco). A amônia foi evaporada durante o aquecimento.0 resíduo branco foi lavado com salmoura e extraído com EtOAc. Afase orgânica foi concentrada para dispor um hemi-acetal bruto,que foi diretamente usado na próxima reação sem purificação.
A uma solução do hemi-acetal acima em THF:H2O(2:1; 1,5 mL) foi adicionado NaBH4 (5 mg, 0,13 mmol). A mistura dereação foi mexida por 1 hr à TAmb e então diluída com salmoura eextraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada com MgSO4,concentrada sob pressão reduzida e purificada através decromatografia de flash de sílica (EtOAc em hexanos, 10% a 30%) ,para dispor triol XXIII-IB como um óleo claro (11,3 mg, 0,031mmol, rendimento de 70% em duas etapas) . Os espectros de 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) e 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) foram iguais aosmostrados nas figuras 32 e 33, respectivamente. MS (ESI) m/z 368,3[M+H].EXEMPLO 22
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXIV-IB) VIA (XXIII-lB-Bz)
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução do composto XXIII-IB (120 mg, 0,33mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado Et3N (120 μL 0,86 mmol) ecloreto de benzoila (BzCl, 60 μL 0,52 mmol). A mistura de reaçãofoi mexida a 25 °C por 10 hr. Então a mistura de reação foidiretamente concentrada sob pressão reduzida e o produtoresultante foi purificado através de cromatografia de flash desílica (EtOAc em hexanos, 10% a 30%), para dispor XXIV-IB-Bz (136mg, 0,29 mmol, 87%). O composto XXIV-IB-Bz foi caracterizado por1H-NMR (CDCl3, 500 MHz). Veja-se a figura 34. MS (ESI) m/z 472,3[M+H] +.
EXEMPLO 23
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXV-IB-Bz) POR (XXIV-IB-Bz)
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução do composto XXIV-IB-Bz (136 mg,0,29 mmol) em CF3CH2OH (2 mL) foi adicionado 1,3-propanoditiol (200μL 2 mmol) e uma quantidade catalítica de HCl aquoso (12 N, 10μL). A mistura de reação foi mexida a 60 0C por 3-4 hr,concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foientão purificado através de cromatografia de flash de sílica(EtOAc em hexanos, 20% a 80%), para dispor XXV-IB-Bz (110 mg, 0,27mmol, 94%). O composto XXV-IB-Bz foi caracterizado por 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz), e 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz). Veja-se as figuras 35e 36. MS (ESI) m/z 404,3 [M+H]+.
EXEMPLO 24
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXVp-IB-BzZ-TMS) POR MEIO DO
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução do composto XXV-IB-Bz (70 mg, 0,17mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado Et3N (480 μL, 3,47 mmol) eTMSCl (220 μL, 1,74 mmol), e a solução foi mexida a 25 0C por 12hr. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) eextraída com CH2Cl2 (3 χ 5 mL). A fase orgânica combinada foisecada em MgSO4, concentrada sob pressão reduzida e entãopurificada através de cromatografia de flash de sílica (EtOAc emhexanos, 20% a 80%), para dispor XXVp-IB-Bz-TMS (44 mg, 0,093mmol, rendimento de 53%). 0 composto XXVp-lB-Bz-TMS foicaracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz), e 13C-NMR (CDCl3, 125MHz). Veja-se as figuras 37 e 38. MS (ESI) m/z 476,3 [M+H] +.
EXEMPLO 25
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXVI-IB-Bz) POR MEIO DO(XXVP-lB-Bz-TMS)<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução do composto XXVp-IB-Bz-TMS (120 mg,0,25 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (118 mg, 0,278 mmol) e a mistura de reação foi mexida a 25°C por 2 hr. A reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (3mL) e NaHCO3 aquoso saturado (2 mL) e extraída com CH2Cl2 (2x5mL). A fase orgânica combinada foi secada em MgSO4 e concentradasob pressão reduzida, para dispor o aldeído bruto como um póbranco que foi usado para a próxima etapa sem purificação.
A uma solução do recentemente preparado aldeídoacima em t-Bu0H/H20 (2:1; 4,5 mL) foi adicionado NaH2PO4 (400 mg,3,33 mmol) e a mistura de reação foi resfriada a 0 °C. Então 2-metila-2-buteno (2 M em THF, 3,70 mL, 7,57 mmol) e NaClO2 (175 mg,1,93 mmol) foram seqüencialmente adicionados e mexidos a 0 °Cdurante 1,5 hr. A mistura de reação foi então diluída com salmoura(5 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 5 mL) . A fase aquosa foiacidif içada com HCl (0,5 m) para um pH de 3,0 e extraída com CH2Cl2(3 χ 5 mL). A fase orgânica combinada foi secada em MgSO4 econcentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo sólidobranco que foi purificado através de CLAP de fase reversa usandouma coluna ACE 5μ C18 (150 χ 21 mm de D. I.) e um gradiente desolvente de 10% a 100% de CH3CN/H20/0,05%TFA durante 22 min,mantendo-se a 100% de CH3CN/0,05%TFA por 3 min a uma taxa de fluxode 14,5 mL/min, para dispor o ácido carboxílico XXVI-IB-Bz (66 mg,0,16 mmol, rendimento de 62,6% em duas etapas). O ácidocarboxílico XXVI-IB-Bz foi caracterizado por 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) , e 13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) . Veja-se as figuras 39 e 40. MS(ESI) m/z 418,2 [M+H]\
EXEMPLO 26SÍNTESE DO COMPOSTO (XV-IB) VIA (XXVI-IB-Bz]
<formula>formula see original document page 157</formula>
Método A: 1) K2CO3, MEOH; H+; 2) TBSCL, imid. ; 3)
BOPCL; 4) HF.Pir
A uma solução do composto XXVI-IB-Bz (14 mg,0,033 mmol) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado K2CO3 (14 mg, 0,10mmol) e a mistura de reação foi mexida a 25 0C por 15 hr. EntãoHCl aquoso (200 μm, 1,0 m) foi acrescentado a esta mistura dereação, que foi diretamente concentrada e secada sob alto vácuopara dispor XXVII-IB, no qual o grupo benzoila foi substituído porhidrogênio, como um resíduo branco, que foi diretamente usado napróxima etapa sem purificação adicional.
A uma solução do produto obtido a partir da etapaanterior em CH2Cl2 (0,50 ml), foram adicionados imidazola (7,0 mg,0,10 mmol) e TBSCl (10 mg, 0,066 mmol), e a mistura foi mexida a25 °C durante 10 hr. Então a mistura de reação foi diretamenteconcentrada sob pressão reduzida e bem secada por alto vácuo paradispor XXVI-1B-TBS como um resíduo branco, que foi diretamenteusado na próxima etapa sem purificação adicional.
A uma solução do composto XXVI-1B-TBS em CH3CN(0,40 ml) foram adicionados piridina (0,40 ml) e BOPCl (17 mg,0.066 mmol) , e a mistura de reação foi mexida a 25 °C por 16 hr.Então a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, eos produtos purificados por cromatografia de gel de sílica usandogradientes de EtOAc/hexanos (20% a 80%), para dispor os compostosXXVIII-IB-TBS (5,0 mg; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) Veja-se a figura 41)e XV-IB (3,0 mg) como um sólido branco,
A uma solução do composto XXVIII-1B-TBS acima(5,0 mg) em THF (0,5 ml) foram adicionadas piridina (30 μΐ) eHF.piridina (30 μl) , e a mistura de reação foi mexida a 25 °C por2 hr em um tubo de plástico. Então a mistura de reação foi extintacom NaHCO3 aquoso saturado (1 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 χ 1,0ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4, concentrada sob pressãoreduzida e purificada por cromatograf ia de flash de gel de sílicausando um gradiente de EtOAc/hexanos (20% a 80%), para dispor XV-IB (4,0 mg, 0,013 mmol). Rendimento global = 73%. O composto XV-IBfoi caracterizado por 1H-NMR (acetona-d6, 500 MHz) , e 13C-NMR(acetona-d6, 125 MHz) . Veja-se as figuras 42 e 43. MS (ESI) m/z296 [M+H] +.
Método Β: 1) K2CO3, MEOH; H+; 2) TESCl, imid.; 3)BOPCL; 4) HF.Pir 28%
A uma solução do composto XXVI-IB-Bz (240 mg,0,575 mmol) em MeOH (3,0 ml) foi adicionado K2CO3 (240 mg, 1,74mmol) , e a mistura de reação foi mexida a 25 aC por 15 hr. EntãoHCl aquoso (600 μl, 1,0 m) foi acrescentado a esta mistura dereação, que foi diretamente concentrada e secada sob alto vácuo,para dispor XXVII-IB como um resíduo branco que foi diretamenteusado para a próxima etapa sem purificação adicional.
A iima solução do produto obtido a partir da etapaanterior em CH2Cl2 (5,0 ml), foram adicionados imidazola (195 mg,2,87 mmol) e TESCl (0,39 ml, 2,30 mmol) e a mistura de reação foimexida a 25 aC por 18 hr. Então a mistura de reação foidiretamente concentrada sob pressão reduzida e bem secada por altovácuo para dispor XXVI-1B-TES como um resíduo branco, que foidiretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional.
A uma solução do composto XXVI-IB-TES em CH3CN(3,0 ml) foram adicionados piridina (3,0 ml) e BOPCl (290 mg, 1,15mmol), e a mistura de reação foi mexida a 25 aC por 18 hr. Então amistura de reação foi filtrada por um plugue curto de sílica; ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida e secado através dealto vácuo para dispor TES-P-Iactona XXVIII-1B-TES como um resíduobranco, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificaçãoadicional.
A uma solução do resíduo de TES-B-Iactona acima(XXVIII-IB-TES) em THF (5,0 ml) foram adicionadas piridina (150μl) e HF.piridina (150 μ), e a mistura de reação foi mexida a 25°C por 5-6 hr em um tubo de plástico. Então a mistura de reaçãofoi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml) e extraída comCH2Cl2 (3 χ 10 ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4,concentrada sob pressão reduzida e purificada através decromatografia de flash de sílica (EtOAc em hexanos, 10% a 80%),para dispor β-lactona XV-IB (47,0 mg, 0,16 mmol). Rendimentoglobal = 28%.
EXEMPLO 27
SÍNTESE DO COMPOSTO (XVI-IB) ATRAVÉS DO (XV-IB)
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução do composto XV-IB (35 mg, 0,118mmol) obtido do Exemplo 26 em CH3CN (250 μL), foram adicionadospiridina (250 μL) e Ph3PCl2 (80 mg, 0,24 mmol) e a mistura dereação foi mexida à TAmb por 18 hr. Então a mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia deflash de gel de silica usando um gradiente de EtOAc/hexanos (5% a20%), para dispor XVI-IB (21 mg, rendimento de 57%). O compostoXVI-IB foi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) e 13C-NMR(CDCl3, 125 MHz). Veja-se as figuras 44 e 45. MS (ESI) m/z 314[M+H]+. HRMS (ESI) m/z 314,1151 [M+H]+ (calculado para C15H2IClNO4,314,1159, Δ = -2,4 ppm).
EXEMPLO 28
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXII-I) ATRAVÉS DO (XVI-IB)
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução do composto XVI-IB (10 mg, 32 fimol)obtido do Exemplo 27 em CH2Cl2 (4 mL) em um frasco de fundo redondo(25 mL), foi adicionado periodinano de Dess-Martin (20,35 mg, 48pmol) e vima barra de agitação magnética. A mistura de reação foimexida à TAmb durante aproximadamente 2 horas, então extinta comNa2S2O3 aquoso saturado (5 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (5 ml), eentão extraída com CH2Cl2 (2 χ 5 ml). A fase orgânica foi secada emNa2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto brutoresultante foi então purificado através de cromatografia de colunade flash de silica (0,4 cm de D.I. χ 3 cm) usando um gradiente desolvente de 19:1 (5 mL) a 9:1 (5 mL) a 17:3 (5 mL) a 4:1 (10 mL)de hexanos/EtOAc, para dispor XXII-I (6 mg, 19,3 μιηοΐ, rendimentode 60,3%). 0 composto XXII-I foi caracterizado por 1H NMR (CDCl3,500 MHz). Veja-se a figura 46. MS (ESI), m/z 312 [M+H]+ e 334[M+Na]+.
EXEMPLO 29SÍNTESE DO COMPOSTO (XVI-IA) ATRAVÉS DO (XXII-I)POR REDUÇÃO ENZIMATICA
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução do composto XXII-I (6 mg, 19,3μmol) em DMSO (0,4 mL) obtido do Exemplo 28 em um frasco de fundoredondo (25 mL) , 600 μL de tamponante de fosfato de potássio (150mM, pH 6,9), 12 mg de ceto-reductase KRED-EXP-B1Y, 1,2 mg de de-hidrogenase de glicose (GDH) , 300 μL de glicose (50 mM) e 300 μLde NAD (1 mM) foram adicionados. A mistura de reação acima foimexida a 37-39 °C por aproximadamente 40 min e então extraída comEtOAc (2 χ 10 mL) ; a fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4 econcentrada sob pressão reduzida. Isto dispôs aproximadamente 5 mgde XVI-IA. (rendimento de 82,7%) como um produto bruto, que foipurificado mais adiante através de CLAP de fase normal usando umacoluna de Silica Phenomenex Luna 10μ (25 cm χ 21,2 mm de D.I.),usando um gradiente de solvente de 25% a 80% de EtOAc/hexanos por19 min, 80 a 100% de EtOAc/hexanos por 1 min, mantendo a 100% deEtOAc durante 5 min, a uma taxa de fluxo de 14,5 mL/min emonitorando-se a purificação através de detecção por espalhamentode luz evaporativa (ELSD) para dispor 2 mg de XVI-IA puro. [a]D -70 s (c 0,05, CH3CN). O composto XVI-IA foi caracterizado por 1H-NMR (DMS0-d6, 500 MHz ]
C-NMR (DMSO-de, 125 MHz). Veja-se asfiguras 47 e 49. Os espectros de 1H NMR estavam em completaconcordância com aqueles de uma amostra autêntica de XVI-IA(figuras 48 e 50 respectivamente) . MS (ESI) m/z 314 [M+H] + .HRESIMS m/z 314,1173 [M+H]+ (calculado para Ci5H2IClNO4, 314,1159, Δ= 4,5 ppm).
EXEMPLO 30
SÍNTESE DO COMPOSTO (XXII-I) ATRAVÉS DO (XVI-IB)(OBTIDO COMO UM DERIVADO SEMI-SINTÉTICO DE UM PRODUTO DEFERMENTAÇÃO DE SALINOSPORA)
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução do composto XVI-IB (75 mg, 0,24mmol) (obtido como um derivado semi-sintético de XVI-1A, que foiobtido por fermentação de Salinospora tropica conforme descrito napatente U.S. n° 7,176,232, concedida em 13 de fevereiro de 2007,que está aqui incorporada como referência em sua totalidade) emCH2Cl2 (35 mL) em um frasco de fundo redondo (150 mL) , foiadicionado o periodinano de Dess-Martin (202,5 mg; 0,48 mmol) euma barra de agitação magnética. A mistura de reação foi mexida àTAmb durante aproximadamente 3 horas, durante as quais o progressoda reação foi monitorado por CLAP analítica. A mistura de reaçãofoi então extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (40 ml) e NaHCO3aquoso saturado (40 ml), e extraída com CH2Cl2 (2 χ 40 ml). A faseorgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada por pressão reduzidapara dispor XXII-I (70 mg, 0,22 mmol, rendimento de 94%). 1H NMR(DMSO-de, 500 MHz) (1,54 (s, 3H), 1,59 (m, 2H) , 1,66-1,70 (m, 1H) ,1,73-1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 2H) , 2,0-2,11 (m, 2H), 3,09 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 3,63 (br s, 1H) , 3,83-3,88 (m, 1H) , 3,89-3,93 (m, 1H) ,5,50 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 5,92 (dd, 1H, J = 2,5, 10 Hz), 9,70(S, 1H, NH); MS (ESI), m/z 312 [M+H]+ e 334 [M+Na] + .
EXEMPLO 31SÍNTESE DO COMPOSTO (XVI-IA) ATRAVÉS DO (XXII-I)POR REDUÇÃO ENZIMATICA
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução do composto XXII-I (50 mg, 0,16mmol) obtido do Exemplo 30 em DMSO (1 mL) em um frasco de fundoredondo (25 mL), 5 mL de tamponante de fosfato de potássio (150mM, pH 6,9), 100 mg de ceto-reductase KRED-EXP-BlY, 10 mg de de-hidrogenase de glicose (GDH), 2,5 mL de glicose (50 mM) e 2,5 mLde NAD (1 mM) foram adicionados. A mistura de reação acima foimexida a 37-39 0C por 40 min e então extraída com EtOAc (2 χ 25mL); a fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentradasob pressão reduzida, para obter um produto bruto que foicristalizado em 1:1 de acetona:heptano (6 mL) em um frasco decintilação de 20 mL (por evaporação lenta sob gás de nitrogênio),para dispor XVI-IA como um sólido cristalino branco (42 mg, 0,13mmol, rendimento de 85%). A estrutura do composto XVI-IA foiconfirmada por comparação de seus mp, rotação específica eespectros 1H- e 13C-NMR, com aqueles de uma amostra autêntica.
EXEMPLO 32
SÍNTESE DE CLORETO DE ZINCO 2-CICLO-HEXENILA
<formula>formula see original document page 163</formula>A uma solução de 1,3-ciclo-hexadieno (0,96 g, 12mmol, d = 0,84, 1143 μΜ e Pd(PPh3) 4 (462, 2 mg, 0,4 mmol) -embenzeno (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado Bu3SnH(1,16 g, 4 mmol, d = 1,098, 1,06 mL) por gotejamento à temperaturaambiente e mexido durante 15 minutos. Depois que o solvente foiremovido em rotavap, o produto foi purificado em cromatografia deflash de sílica (coluna 1,5 cm de D.I. χ 20 cm) usando umgradiente de solvente de 10:0 (100 mL) a 19:1 (100 mL) a 9:1 (100mL) de hexanos/EtOAc, para dispor ciclo-hexeniltributiltina (3,5 g, 9,4 mmol, rendimento de 78,6%) como um líquido claro. A ciclo-hexeniltributiltina foi caracterizada por 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) .Veja-se a figura 51.
A uma solução de ciclo-hexeniltributiltina (0,92g, 2,5 mmol) em THF (5 mL) a -78 0C sob nitrogênio, foi adicionado nBuLi (1 mL, 2,5 M de solução em hexano, 2,5 mmol). Depois de umaagitação adicional de 30 min., ZnCl2 (340 mg, 2,5 mmol, dissolvidoem 2 ml de THF) foi adicionado e a agitação continuou por 30 min a-78 °C, para dispor cloreto de zinco 2-ciclo-hexenila.
EXEMPLO 33
SÍNTESE DO COMPOSTO X-Ia
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução do composto IX-Ia (30 mg, 0,08mmol) em 5 mL de THF a -78 °C, 1 mL de cloreto de zinco de ciclo-hexenila (recentemente preparado; Exemplo 32) foi adicionado emexido a -78 0C por aproximadamente 3 hr. A reação foi extinta com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 15 mL) . A fase orgânicacombinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressãoreduzida, para render o produto bruto que foi purificado atravésde cromatograf ia de flash de sílica (coluna 2,5 cm de D.I. χ 6 cm)usando um gradiente de solvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (50 mL) a17:3 (50 mL) a 8:2 (50 mL) a 7:3 (50 mL) de hexanos/EtOAc, paradispor um derivado de ciclo-hexeno puro X-Ia (26 mg, 0,057 mmol,rendimento de 71,4%). O composto X-Ia foi caracterizado por 1H-NMR(CDGl3, 500 MHz) , e 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) . Veja-se as figuras 52e 53. MS (ESI) m/z 456,3 [M+H]+ e 478.3 [M+Na]+.
EXEMPLO 34
SÍNTESE DO COMPOSTO X-Ib
<formula>formula see original document page 165</formula>
A lima solução do composto IX-Ib (35 mg, 0,094mmol) em 5 mL de THF a -78 °C, 1,2 mL de cloreto de zinco deciclo-hexenila (recentemente preparado; Exemplo 32) foi adicionadoe mexido a -78 °C por aproximadamente 3 hr. A reação foi extintacom H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 20 mL). A fase orgânicacombinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressãoreduzida para obter um resíduo líquido. Este resíduo foidissolvido em 5 mL de hexanos e foi permitido que permanecesse emrepouso por uma hora. Um sólido branco se precipitou do resíduo,que foi separado decantando-se o solvente. O material sólido foilavado posteriormente com hexanos (2 χ 2 mL) e secado em alto-vácuo para dispor X-Ib puro (32 mg, 0,066 mmol, rendimento de75%) . O composto X-Ib foi caracterizado por 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) , e 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) . Veja-se as figuras 54 e 55. MS(ESI) m/z 456,3 [M+H]+ e 478,3 [M+Na]+. A estereoquímica foideterminada através de cristalografia de raios-X (Veja-se a figura56) .
EXEMPLO 35
INIBIÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE DE PROTEASOMA 20SPELO COMPOSTO XVI-IA OBTIDO POR FONTES SINTÉTICA E DE FERMENTAÇÃOO composto XVI-IA conforme obtido sinteticamente,usando um método aqui descrito, e através de fermentação conformedescrito na patente U.S. n° 7,144,723, que está aqui incorporadacomo referência em sua totalidade. Ambos os compostos XVI-IAsintético e de fermentação foram preparados como uma soluçãopadrão de 20 mM em DMSO, e armazenados em pequenas alíquotas a 80°C. A proteasoma 20S de músculo purificado de coelho foi obtida daBoston Biochem (Cambridge, MA). Para aumentar a atividadesemelhante à quimiotripsina do proteasoma, o tamponante de ensaio(20 mM de HEPES, pH 7,3, 0,5 mM de EDTA, e 0,05% de Triton X100)foi suplementada com SDS resultando em uma concentração de SDSfinal de 0,035%. O substrato usado foi suc-LLVY-AMC, um substratode peptida fluorogênica especificamente clivado pela atividadesemelhante à de quimiotripsina do proteasoma. Os ensaios foramexecutados a uma concentração de proteasoma de 1 μg/ml em umvolume final de 200 μΐ em placas de microtíter de 96 recipientes.
Ambos os compostos XVI-IA sintético e de fermentação foramtestados com curvas de resposta à dose de oito pontos comconcentrações finais variando de 500 nM a 158 pM. Depois da adiçãodos compostos de teste aos proteasomas 20S de coelho, as amostrasforam pré-incubadas a 37 0C durante cinco minutos em um leitor demicroplacas de 96 recipientes Fluoroskan Ascent de temperaturacontrolada (Thermo Electron, Waltham, MA). Durante esta etapa depré-incubação, o substrato foi diluído 25 vezes em tamponante deensaio contendo SDS. Depois do período de pré-incubação, asreações foram iniciadas pela adição de 10 μl do substrato diluídoe as placas foram retornadas ao leitor de placas. A concentraçãofinal de substrato nas reações foi de 20 μΜ. A fluorescência dosubstrato de peptida clivado foi medida a Xex=390 nm e λem=460 nm.
Todos os dados foram coletados a cada cinco minutos durante 2horas e plotados como a média dos pontos de dados duplicados. Osvalores de IC50 (a concentração de droga na qual 50% dafluorescência relativo máxima é inibida) foram calculados porPrism (GraphPad Software) usando uma resposta à dose sigmoidal,modelo de inclinação variável. Para avaliar a atividade doscompostos contra a atividade como de caspase do proteasoma 20S, asreações foram executadas conforme descrito acima exceto que Z-LLE-AMC foi usado como o substrato de peptida. Ambos os compostos XVI-IA sintético e de fermentação foram testados a concentraçõesvariando de 5 μιη a 1,6 nM. Para a avaliação destes compostoscontra a atividade semelhante à tripsina do proteasoma 20S, o SDSfoi omitido do tamponante de ensaio e Boc-LRR-AMC foi usado como osubstrato de peptida. A concentração dos compostos de teste usadosnestes ensaios variou de 500 nM a 158 pM.
Os resultados (valores de IC50) mostrados naTabela 4 e nas figuras 57-59 ilustram que ambos os compostos XVI-IA sintético e de fermentação têm atividade inibidora semelhantecontra as atividades semelhante à quimiotripsina, semelhante àtripsina e semelhante à caspase do proteasoma 20S in vitro.
TABELA 4: INIBIÇÃO IN VITRO DE PROTEASOMAS 2 OSPURIFICADOS DE COELHO PELOS COMPOSTOS SINTÉTICO E DE FERMENTAÇÃODA FÓRMULA XVI-IA
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EXEMPLO 3 6
EFEITOS NA ATIVIDADE semelhante à QUIMIOTRIPSINADE PROTEASOMAS EM CÉLULAS RPMI 8226 PELOS COMPOSTOS XVI-IA OBTIDOSSINTETICAMENTE E A PARTIR DE FERMENTAÇÃO
RPMI 8226 (ATCC, CCL-155), a linhagem de célulasde mieloma múltiplo humano, foi cultivada em meio RPMI 1640suplementado com 2 mM de L-Glutamina, 1% dePenicilina/Streptomicina, 10 mM de HEPES e 10% de Soro BovinoFetal a 37 °C, 5% de CO2 e 95% de ar umedecido. Para avaliar osefeitos inibidores na atividade semelhante à quimiotripsina doproteasoma 20S, os compostos de teste preparados em DMSO foramadequadamente diluídos em meio de cultura e adicionados a 1 χ106/ml células RMPl 8226 na concentração final de 1,5 ou 10 nM.Foi usado DMSO como o controle de veículo em uma concentraçãofinal de 0,1%. Depois de 1 hr de incubação das células RMPI 8226com os compostos, as células foram empelotadas por centrifugação a2.000 rpm durante 10 segundos, à temperatura ambiente, e lavadas3x com Ix de Salina Tamponada de Fosfato de Dubach resfriada(DPBS, Mediatech, Herndon, VA) . As células lavadas com DPBS foramlisadas em gelo por 15 min em tamponante de líse (20 mM de HEPES,0,5 mM de EDTA, 0,05% de Triton X-100, pH 7,3) suplementado com umcoquetel inibidor de protease (Roche Diagnostics, Indianapolis,IN). Os restos de células foram empelotados por centrifugação a14.000 rpm por 10 min, 4 °C, e os supernatantes (= lisados decélula) foram transferidos para um novo tubo. A concentração deproteína foi determinada pelo equipamento de ensaio de proteínaBCA (Pierce Biotechnology, Rockford, IL). A atividade semelhante àquimiotripsina do proteasoma 20S nos lisados de células RPMI 8226foi medida usando-se o substrato de peptida fluorogênica Suc-LLVY-AMC no tamponante de ensaio de proteasoma (20 mM de HEPES, 0,5 mMde EDTA, pH 8,0) contendo uma concentração final de 0,035% de SDS.As reações foram iniciadas pela adição de 10 pL de 0,4 mM de Suc-LLVY-AMC (preparado diluindo-se uma solução de 10 mM da peptida emDMSO 1:25 com tamponante de ensaio) a 190 μL dos lisados decélulas em uma placa de microtíter Costar de 96 recipientes eincubados no leitor de placas Fluoroskan Thermo Lab Systems a 37°C. A fluorescência do substrato de peptida clivado foi medida aXex. = 3 90 nm e Xem = 4 60 nm. Todos os dados foram coletados a cadacinco minutos durante 2 horas. A proteína total usada para cadaensaio foi de 20 μg. A concentração final de Suc-LLVY-AMC e DMSOfoi de 20 (M e 0,2%, respectivamente. Depois da subtração do fundo(os valores dos recipientes contendo tamponante e substrato naausência de lisado de célula), a atividade do composto de testefoi expressa como % de inibição conforme normalizado para aatividade de proteasoma observada nas células de controle tratadascom DMSO.
Os resultados na Tabela 5 mostram que a exposiçãode células RPMI 8226 aos compostos XVI-IA sintético ou defermentação resultou em uma inibição dependente da dose daatividade semelhante à quimiotripsina do proteasoma 20S. Alémdisso, um perfil de inibição semelhante foi observado quando ascélulas foram expostas ao composto XVI-IA obtido por fermentação,ou ao composto XVI-IA obtido sinteticamente.TABELA 5: INIBIÇÃO DA ATIVIDADE COMO DEQUIMIOTRIPSINA DO PROTEASOMA EM CÉLULAS RPMI 8826 PELOS COMPOSTOSXVI-IA SINTÉTICO E DE FERMENTAÇÃO
<table>table see original document page 169</column></row><table>
Os exemplos descritos acima são apresentadossomente para ajudar na compreensão das formas de incorporação.
Assim, aqueles qualificados na arte apreciarão que os métodospodem prover derivados dos compostos.
Os qualificados na arte apreciariam prontamenteque a presente invenção está bem adaptada para executar osobjetivos e obter as finalidades e vantagens mencionadas, bem comoaquelas inerentes. Os métodos e procedimentos aqui descritos sãopresentemente representativos das formas de incorporaçãopreferidas e são exemplif icativos, e não são planejados comolimitações do escopo da invenção. Mudanças e outros usos queestejam englobados dentro do espírito da invenção ocorrerãoàqueles qualificados na arte.
Será prontamente aparente para o qualificado naarte que substituições e modificações variadas podem ser feitas àsformas de incorporação aqui descritas, sem fugir do escopo eespírito da invenção.
Todas as patentes e publicações mencionadas norelatório descritivo são indicativas dos níveis daquelesqualificados na arte aos quais a invenção pertence. Todas aspatentes e publicações estão aqui incorporadas por meio dereferência na mesma extensão como se cada publicação individualfosse especificamente e individualmente indicada para serincorporada como referência.
A invenção aqui descrita ilustrativamente podeser adequadamente praticada na ausência de qualquer elemento ouelementos, limitação ou limitações que não estejam aquiespecificamente descritos. Os termos e expressões que foramempregados são usados como termos de descrição e não de limitação,e não há nenhuma intenção de que o uso de tais termos e expressõesindique a exclusão de equivalentes das características mostradas edescritas, ou de suas porções. É reconhecido que váriasmodificações são possíveis dentro do escopo da invenção. Assim,deve ser entendido que embora a presente invenção tenha sido aquidescrita especificamente por formas de incorporação preferidas ecaracterísticas opcionais, a modificação e a variação dosconceitos aqui descritos podem ser recorridas por aquelesqualificados na arte, e tais modificações e variações sãoconsideradas como inclusas dentro do escopo das formas deincorporação da invenção.

Claims (185)

1. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método desíntese química compreendendo as etapas de:(a) reagir um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 171</formula>com um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 171</formula>para formar um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 171</formula>(b) desproteger o composto da fórmula (III) paraformar um composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 171</formula>(c) executar uma reação de aldol intramolecularno composto da fórmula (IV) para formar um composto da fórmula(V):<formula>formula see original document page 172</formula>(d) clivar a ligação dupla de carbono-carbono docomposto da fórmula (V) e ciclizar a ligação dupla clivada com ogrupo hidróxi terciário para formar um composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 172</formula>(e) proteger o hemi-acetal do composto da fórmula(VI) para formar um composto da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 172</formula>(f) reduzir o grupo COOR2 do composto da fórmula(VII) a iam álcool, para formar um composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 172</formula>(g) oxidar o álcool do composto da fórmula (VIII)para formar um composto da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 173</formula>(h) acrescentar R4 ao composto da fórmula (IX)reagindo o composto da fórmula (IX) com um meio organometálicocontendo pelo menos um R4 para formar um composto da fórmula (X):<formula>formula see original document page 173</formula>(i) remover PG1 no composto da fórmula (X) eabrir redutivamente o hemi-acetal do composto da fórmula (X) paraformar um composto da fórmula (XXIII):<formula>formula see original document page 173</formula>(j) proteger o grupo hidróxi primário do compostoda fórmula (XXIII) para formar um composto da fórmula (XXIV):<formula>formula see original document page 174</formula>(k) clivar o grupo aminal do composto da fórmula(XXIV) para formar um composto da fórmula (XXV):<formula>formula see original document page 174</formula>(1) proteger o álcool secundário do composto dafórmula (XXV) para formar um composto da fórmula (XXVp):<formula>formula see original document page 174</formula>(m) converter o grupo álcool primário e remover omeio de grupo protetor PG2 no álcool secundário do composto dafórmula (XXVp) para formar um composto da fórmula (XXVI):<formula>formula see original document page 175</formula>(η) remover ο meio de grupo protetor PG3 noálcool primário do composto da fórmula (XXVI) para formar umcomposto da fórmula (XXVII):<formula>formula see original document page 175</formula>(o) proteger o álcool primário do composto dafórmula (XXVII) com o meio de grupo protetor PG3 para formar umcomposto da fórmula (XXVI), em que o PG3 pode ser igual oudiferente do PG3 na etapa (m):<formula>formula see original document page 175</formula>(p) executar uma reação de lactonização nocomposto da fórmula (XXVI) para formar um composto da fórmula(XXVIII):<formula>formula see original document page 176</formula>(q) remover o meio de grupo protetor PG3 nocomposto da fórmula (XXVIII) para formar um composto da fórmula(XV) :<formula>formula see original document page 176</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste emvariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada;R5 é selecionado do grupo que consiste em-C (=0) OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 e -C(=0)Z;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Ci-C24,acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Ra e Rb são cada um independentemente selecionadosdo grupo que consiste em variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ealquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem ser opcionalmente ligadosjuntos para formar uma hetero-ciclila com 5, 6, 7, ou 8 membros,opcionalmente substituída;Y é oxigênio ou enxofre;Z é um halogênio; ePG1 e PG3 são, cada um, um meio de grupo protetor.
2. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de compreender substituir o grupohidróxi primário do composto da fórmula (XV) para formar umcomposto da fórmula (XVI), em que o composto da fórmula (XVI) tema seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 178</formula>em que X é um halogênio.
3. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de compreender substituir o grupohidróxi primário do composto da formula (XV) para formar umcomposto da fórmula (XVI-B), em que o composto da fórmula (XVI-B)tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 178</formula>em que X é um halogênio.
4. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-3, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente as etapasde:(1) oxidar o grupo hidróxi secundário do compostoda fórmula (XVI-B), em que o composto da fórmula (XVI-B) tem aseguinte estrutura:<formula>formula see original document page 178</formula>para formar um composto da fórmula (XXII):<formula>formula see original document page 179</formula>(2) reduzir o grupo ceto do composto da fórmula(XXII) para formar um composto da fórmula (XVI-A) , em que ocomposto da fórmula (XVI-A) tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 179</formula>
5. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-3, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente as etapasde:(1) inverter a estereoquímica do centro decarbono do hidróxi secundário do composto da fórmula (XVI-B), emque o composto da fórmula (XVI-B) tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 179</formula>para formar um composto da fórmula (XVI-A), emque o composto da fórmula (XVI-A) tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 180</formula>
6. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato que PGi e PG2 são cada umindependentemente selecionados do grupo que consiste em benzila,uma benzila substituída, uma alquilcarbonila, umaarilalquilcarbonila, um éter de metila substituída, um éter deetila substituída, um éter de benzila substituída, um éter detetra-hidropiranila, um éter de silila, um éster, e um carbonato.
7. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato que o meio organometálico é selecionadodo grupo que consiste em um composto de organomagnésio, umcomposto de organolítio, um composto de organotina, um composto deorganocupratos, um composto de organozinco, um composto deorganoboro, e um composto de organopaládio, um metal carbonila, ummetaloceno, um complexo de carbina, e um organometalóide.
8. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato que:o meio organometálico é selecionado do grupo queconsiste em R4-MgR7, R4-ZnR7, -Li, (R4)P-B(R7) 3_p, e (R4) q-Sn(R7) 4.q;R7 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dosseguintes: alquila, alquenila, ciclo-alquila, arila, arilalquila,isopinocanfeíla, hidróxi, alcóxi, e carbonilalcóxi, onde se maisde um R7 estiver presente, os grupos R7 podem opcionalmente serligados juntos para formar um anel de ciclo-alquila, ciclo-alquenila, hetero-alquila ou hetero-alquenila opcionalmentesubstituído;ρ é iam inteiro de 1 a 3; eq é um inteiro de 1 a 4.
9. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato que R4 é 2-ciclo-hexenila.
10. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato que R3 é metila.
11. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato que R5 é -C(=0)OR6; e R6 éhidrogênio ou alquila Ci-C24 substituída ou não-substituída.
12. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato que R5 é -C(=0)Z; e Z é um halogênio.
13 . "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método paraformar um composto da fórmula (X) a partir de um composto dafórmula (V) , compreendendo as etapas de:clivar a ligação dupla carbono-carbono docomposto da fórmula (V) e ciclizar a ligação dupla clivada com ogrupo hidróxi terciário;transformar -COOR2 em um aldeído, em que R2 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6,arila, e arilalquila; eadicionar R4 ao aldeído usando um meioorganometálico contendo pelo menos um R4, em que R4 é selecionadodo grupo que consiste de variantes substituídas ou não- substituídas dos seguintes: alquila C1-C12, alquenila C2-C12,alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12, ciclo-alquenila C3-C12,ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila,arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila) alquila, acila, acilalquila, alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal decarbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de uma alquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila, carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácido borônico,alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada.
14. "SÍNTESE TOTAL· DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método paraformar um composto da fórmula (XV) a partir de um composto dafórmula (X), compreendendo as etapas de:clivar iam grupo aminal;remover PG1 e abrir redutivamente o hemi-acetal,em que PGi é um meio de grupo protetor; e1formar um anel de lactona de quatro membros.
15. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato que a clivagem do grupoaminal é antes da remoção de PGi e da abertura redutiva do hemi-acetal, e antes da formação do anel de lactona de quatro membros.
16. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato que a clivagem do grupoaminal é depois da remoção de PGi e da abertura redutiva do hemi-acetal, mas antes da formação do anel de quatro membros.
17. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método paraformar um composto da fórmula (XVII) a partir de um composto dafórmula (V), compreendendo as etapas de:clivar a ligação dupla carbono-carbono docomposto da fórmula (V) e ciclizar a ligação dupla clivada com ogrupo hidróxi terciário; eadicionar R4 depois da ciclização com o grupohidróxi terciário usando um meio organometálico contendo pelomenos um R4, em que R4 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalguila, hetero-arilalquila, (ciclo-alguila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada, incluindo alquila poli-halogenada.
18. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método paraformar um composto da fórmula (XXII) a partir de um composto dafórmula (XVII), compreendendo as etapas de:clivar um grupo aminal;remover PG1 e abrir redutivamente o hemi-acetal,em que PG1 é um meio de grupo protetor;formar um anel de quatro membros por meio de umareação de lactonização; eremover quaisquer grupos protetores em umacetona.
19. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato que a clivagem do grupoaminal é antes da remoção de PGi e da abertura redutiva do hemi-acetal, e antes da formação do anel de quatro membros por meio deuma reação de lactonização.
20. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato que a clivagem do grupoaminal é depois da remoção de PGi e da abertura redutiva do hemi-acetal, mas antes da formação do anel de quatro membros por meiode uma reação de lactonização.
21. "SÍNTESE TOTAL DE SAL INO S P ORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (III), compreendendo as etapas de:reagir um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 184</formula>com um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 184</formula>para formar um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 184</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;Y é oxigênio ou enxofre; eRa e Rb são cada um independentemente selecionadosdo grupo que consiste de variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ealquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem ser opcionalmente ligadosjuntos para formar uma hetero-ciclila com 5, 6, 7, ou 8 membros,opcionalmente substituída.
22. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (I) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 185</formula>o composto da fórmula (II) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 185</formula>o composto da fórmula (III) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 185</formula>
23. "SÍNTESE TOTAL", de acordoreivindicação 21, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (I) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 186</formula>o composto da fórmula (II) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 186</formula>o composto da fórmula (III) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 186</formula>
24. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (IV) incluindo desproteger ocomposto da fórmula (III) para formar um composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 186</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila Ci-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;Y é oxigênio ou enxofre; eRa e Rb são cada um independentemente selecionadosdo grupo que consiste de variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ealquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem ser opcionalmente ligadosjuntos para formar uma hetero-ciclila com 5, 6, 7, ou 8 membros,opcionalmente substituída.
25. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 24, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (III) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 187</formula>o composto da fórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 187</formula>
26. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (III) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 187</formula>o composto da fórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 188</formula>
27. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (V) compreendendo executar umareação de aldol intramolecular no composto da fórmula (IV) paraformar um composto da fórmula (V):<formula>formula see original document page 188</formula>em que:Ri é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila; eR3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C5, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila.
28. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 27, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 189</formula>o composto da fórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 189</formula>
29. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 27, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 189</formula>
30. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 27, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 190</formula>o composto da fórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 190</formula>
31. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 27, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 190</formula>o composto da fórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 190</formula>
32. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (Vl) incluindo clivar a ligaçãodupla do composto da fórmula (V) e ciclizar a ligação duplaclivada com o grupo hidróxi terciário para formar um composto dafórmula (VI):<formula>formula see original document page 191</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila Ci-C6, arila, e arilalquila; eR3 é selecionado do grupo que consiste de variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila.
33. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 32, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 192</formula>
34. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 32, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 192</formula>o composto da fórmula (VI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 192</formula>
35. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (VII) compreendendo proteger osubstituinte hidróxi ligado ao anel heterociclico contendooxigênio do composto da fórmula (VI) para formar um composto dafórmula (VII):<formula>formula see original document page 193</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila; ePG1 é um meio de grupo protetor.
36. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 35, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (VI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 193</formula>o composto da fórmula (VII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 193</formula>
37. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 35, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (VI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 194</formula>o composto da fórmula (VII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 194</formula>
38. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (VIII) compreendendo reduzir ogrupo COOR2 do composto da fórmula (VII) em um álcool, para formarum composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 194</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila; ePG1 é um meio de grupo protetor.
39. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 38, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (VII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 195</formula>
40. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 38, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (VII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 195</formula>o composto da fórmula (VIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 195</formula><formula>formula see original document page 196</formula>
41. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (IX) compreendendo oxidar o grupoálcool do composto da fórmula (VIII) em um aldeído para formar umcomposto da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 196</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila; ePG1 é um meio de grupo protetor.
42. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 41, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (VIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 196</formula><formula>formula see original document page 197</formula>o composto da fórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 197</formula>
43. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 41, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (VIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 197</formula>
44. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (X) compreendendo adicionar R4 aocomposto da fórmula (IX) reagindo o composto da fórmula (IX) comum meio organometálico contendo pelo menos um R4 para formar umcomposto da fórmula (X):<formula>formula see original document page 198</formula>em que:Ri é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-Cx2, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG1 é um meio de grupo protetor.
45. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 44, caracterizada pelo fato que o meioorganometálico é 9-ciclo-hexa-2-enila-9-borabiciclo[3.3.l]nonano.
46. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 44, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 199</formula>o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 199</formula>
47. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 44, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 199</formula>o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 199</formula><formula>formula see original document page 200</formula>
48. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 44, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 200</formula>o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 200</formula>
49. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 44, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 200</formula>o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 201</formula>
50. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXIII) compreendendo remover omeio de grupo protetor no composto da fórmula (X) e abrirredutivamente o hemi-acetal para formar um composto da fórmula(XXIII):<formula>formula see original document page 201</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaCi-C12, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-Ci2,ciclo-alquenila C3-Ci2, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alguila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila( sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosfori]alquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePGi é um meio de grupo protetor.
51. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 50, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 202</formula>o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 202</formula>
52. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 50, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 203</formula>o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 203</formula>
53. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 50, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 203</formula>o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 203</formula>
54. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 50, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (X) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 204</formula>o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 204</formula>
55. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXIV) compreendendo proteger ogrupo hidróxi primário do composto da fórmula (XXIII) para formarum composto da fórmula (XXIV):<formula>formula see original document page 204</formula>R1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ounão-subs t i tuida;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila,-R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-Ci2, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-Ci2, ciclo-alquinila C3-Ci2, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila,- carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG3 é um meio de grupo protetor.
56. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 55, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 206</formula>o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 206</formula>
57. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 55, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 206</formula>o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 206</formula>
58. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 55, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 207</formula>o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 207</formula>
59. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 55, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 207</formula>o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 208</formula>
60. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXV) incluindo clivar o grupoaminal do composto da fórmula (XXIV) para formar um composto dafórmula (XXV):<formula>formula see original document page 208</formula>em que:R1 é um hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaCi-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG3 é um meio de grupo protetor.
61. "SÍNTESE TOTAL" de acordo com areivindicação 60, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 209</formula>o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 209</formula>
62. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 60, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 210</formula>o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:R4.<formula>formula see original document page 210</formula>
63. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 60, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 210</formula>o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 211</formula>
64. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 60, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 211</formula>o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 211</formula>
65. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXVp) compreendendo proteger oálcool secundário do composto da fórmula (XXV) para formar umcomposto da fórmula (XXVp):<formula>formula see original document page 212</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-Ci2, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acílalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi) alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG2 e PG3 são meios de grupo protetor.
66. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 65, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 213</formula>o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:
67. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 65, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 213</formula>o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 214</formula>
68. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 65, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 214</formula>o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 214</formula>
69. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 65, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 215</formula>o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 215</formula>
70. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXVI) compreendendo converter ogrupo álcool primário e remover o meio de grupo protetor PG2 noálcool secundário do composto da fórmula (XXVp) para formar umcomposto da fórmula (XXVI):<formula>formula see original document page 215</formula>R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas <ias s-eguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-Ci2, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi) alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada, R5 é selecionado do grupo que consiste em-C(=0)0R6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 e -C (=0) Z;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C24,acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ePG2 e PG3 são meios de grupo protetor.
71. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 70, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 217</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 217</formula>
72. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 217</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 217</formula>
73. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 70, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 218</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 218</formula>
74. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 70, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 218</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 219</formula>
75. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXVII) compreendendo remover omeio de grupo protetor PG3 no álcool primário do composto da fórmula (XXVI) para formar um composto da fórmula (XXVII):<formula>formula see original document page 219</formula>variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3- C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de uma<formula>formula see original document page 219</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste dealquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alçpiila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada, R5 é selecionado do grupo que consiste em-C (=0) OR6, -C(=0)SR6, -C (=0) NR6R6 e -C(=0)Z;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Ci-C2^acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ePG3 é um meio de grupo protetor.
76. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 75, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVl) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 220</formula>o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 221</formula>
77. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 75, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 221</formula>o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 221</formula>
78. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 75, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 222</formula>o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 222</formula>
79. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 75, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 222</formula>o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 223</formula>
80. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXVI) compreendendo proteger oálcool primário do composto da fórmula (XXVII) com o meio de grupoprotetor PG3 para formar iam composto da fórmula (XXVI) , em que oPG3 pode ser igual ou diferente do PG3 na reivindicação 57:<formula>formula see original document page 223</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-Ci2,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, car-bóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi) alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada, ;R5 é selecionado do grupo que consiste em-C (=0) OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 e -C(=0)Z;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C2-S/acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ePG3 é um meio de grupo protetor.
81. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 80, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 224</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 225</formula>
82. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 80, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 225</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 225</formula>
83. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 80, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 226</formula>ο composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 226</formula>
84. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 80, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 226</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 227</formula>
85. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXVIII) compreendendo executaruma reação de lactonização no composto da fórmula (XXVI) paraformar um composto da fórmula (XXVIII):<formula>formula see original document page 227</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, ciclo-alquila C3-Ci2,ciclo-alquenila C3-Ci2, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de uma guanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada.- ;R5 é selecionado do grupo que consiste em-C(=0)0R6, -C (=OJSR6, -C(=0)NR6R6 e -C (=0) Z ;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Ci-C24/acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ePG3 é um meio de grupo protetor.
86. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 85, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 228</formula>o composto da fórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 229</formula>
87. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 85, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 229</formula>o composto da fórmula (XXVIII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 229</formula>
88. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 85, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 230</formula>o composto da fórmula (XXVIII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 230</formula>
89. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 85, caracterizada pelo fato que:o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 230</formula>o composto da fórmula (XXVIII) tem a estrutura<formula>formula see original document page 231</formula>
90. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XV) compreendendo executar umareação de lactonização no composto da fórmula (XXVII) para formarum composto da fórmula (XV):<formula>formula see original document page 231</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituidas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-Ci2, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalguilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada, ;R5 é selecionado do grupo que consiste em-C(=0)0R6, -C (=0) SR6, -C(=0)NR6R6 e -C (=0) Z ;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila Cx-C2^acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ecom a condição que o composto da fórmula (XXVII)e o composto da fórmula (XV) não podem ter as seguintes estruturase estereoquímica:<formula>formula see original document page 232</formula>onde R5 é -C(=0)OR6; e R6 é hidrogênio, metila out-butila.
91.'SÍNTESETOTAL",deacordocomreivindicação 90, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 233</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 233</formula>com a condição que R5 não pode ser -C(=0)OR6, emque R6 é hidrogênio, metila ou t-butila; quando R4hexenila e R3 é metila.
92. "SÍNTESE TOTAL", de acorcreivindicação 90, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 233</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 234</formula>
93. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 90, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 234</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 234</formula>com a condição que R5 não é -C (=0) OR6, onde R6 éhidrogênio, metila ou t-butila.
94. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 90, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 235</formula>o composto da fórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 235</formula>
95. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XV) compreendendo remover o meiode grupo protetor PG3 no composto da fórmula (XXVIII) para formarum composto da fórmula (XV):<formula>formula see original document page 235</formula>R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila) alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal de uma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG3 é um meio de grupo protetor.
96. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 95, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 236</formula>o composto da fórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 237</formula>
97. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 95, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 237</formula>o composto da fórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 237</formula>
98. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 95, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 238</formula>ο composto da fórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 238</formula>
99. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 95, caracterizada pelo fato que o compostofórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 238</formula>o composto da fórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 239</formula>
100. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XVI) incluindo substituir o grupohidróxi primário do composto da fórmula (XV) para formar umcomposto da fórmula (XVI):<formula>formula see original document page 239</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-Ci2,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ecom a condição que o composto da fórmula (XV) e ocomposto da fórmula (XVI) não pode ter as estruturas seguintes eestereoquímica:<formula>formula see original document page 240</formula>onde R3 é metila,- R4 é 2-ciclo-hexenila,- e X écloro;
101. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 100, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 240</formula>o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 241</formula>com a condição que se R3 é metila e X é cloro,então R4 não pode ser 2-ciclo-hexenila.
102. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 100, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 241</formula>o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 241</formula>
103. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 100, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 242</formula>o composto da fórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 242</formula>
104. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XXII) compreendendo oxidar ogrupo álcool ligado ao carbono C-5 adjacente a R4 de um compostoda fórmula (XVI) para uma cetona, para formar um composto dafórmula (XXII):<formula>formula see original document page 242</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; eX é um halogênio.
105. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 104, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 244</formula>o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 244</formula>
106. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 104, caracterizada pelo fato que o compostofórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 244</formula>o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 245</formula>
107. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 104, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 245</formula>o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page </formula>
108. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 104, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 246</formula>o composto da fórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 246</formula>
109. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XVI) compreendendo reduzir acetona ligada ao carbono adjacente a R4 de um composto da fórmula(XXII) em um álcool para formar um composto heterocíclico dafórmula (XVI) :<formula>formula see original document page 246</formula>R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaCi-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaCi-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-Ci2, ciclo-alquinila C3-Ci2, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo- alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila, alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de uma piridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; eX é um halogênio.
110. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 109, caracterizada pelo fato que a redução compreende usar uma enzima ou NaBH4 como um agente redutor.
111. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 110, caracterizada pelo fato que a enzima éselecionada do grupo que consiste em KRED-EXP-BlY e KRED-EXP-C1A.
112. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação 109, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 248</formula>o composto da fórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 248</formula>
113. "SÍNTESE TOTAL", de acordo comreivindicação 109, caracterizada pelo fato que o compostofórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 248</formula>o composto da fórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 249</formula>
114. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 109, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 249</formula>o composto da fórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 249</formula>
115. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 109, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXII) tem a estrutura:o composto da fórmula (XVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 250</formula>
116. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um método parapreparar um composto da fórmula (XVI-A) incluindo inverter aestereoquímica do grupo hidróxi secundário do composto da fórmula(XVI-B) para formar um composto heterocíclico da fórmula (XVI-A):<formula>formula see original document page 250</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquila Ci-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-Ci2,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido, azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila. sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal de uma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; eX é um halogênio.
117. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 116, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XVI-B) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 252</formula>o composto da fórmula (XVI-A) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 252</formula>
118. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (III):<formula>formula see original document page 252</formula>em que:Ri é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaCi-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;Y é oxigênio ou enxofre; eRa e Rb são cada um independentemente selecionadosdo grupo que consiste de variantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ealquinila C2-C6, em que Ra e Rb podem ser opcionalmente ligadosjuntos para formar uma hetero-ciclila com 5, 6, 7, ou 8 membros,opcionalmente substituída.
119. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 118, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (III) tem a estrutura:
120. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 118, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (III) tem a estrutura:
121. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (IV):<formula>formula see original document page 254</formula>em que:Ri é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C5, arila, e arilalquila; eR3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, um ciclo-alquila C3-C6, um alquenila C2-C6, ciclo-alquenilaC3-C6, arila, e arilalquila.
122. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 121, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 254</formula>
123. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 121, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (IV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 254</formula>
124. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (V):<formula>formula see original document page 255</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila; eR3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, um ciclo-alquila C3-C6, um alquenila C2-C6, ciclo-alquenilaC3-C6, arila, e arilalquila.
125. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 124, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 255</formula>
126. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação 124, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 256</formula>
127. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 124, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 256</formula>
128. "SÍNTESE TOTAL", de com areivindicação 124, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (V) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 256</formula>
129. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (VI):em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila; eR3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila.
130. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 129, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (VI) tem a estrutura:
131. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 129, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (VI) tem a estrutura:
132. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (VII):<formula>formula see original document page 258</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, ou variantes substituídas ou não-substituídas dasseguintes: alquila C1-C6, arila, e arilalquila;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila; ePGi é um meio de grupo protetor.
133. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 132, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (VII) tem a estrutura:
134. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 132, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (VII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 259</formula>
135. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (VIII):<formula>formula see original document page 259</formula>não-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6, arila, e arilalquila; ePGi é um meio de grupo protetor.
136. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 135, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (VIII) tem a estrutura .<formula>formula see original document page 259</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ou<formula>formula see original document page 259</formula>
137. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 135, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (VIII) tem a estrutura:
138. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender ura composto aafórmula (IX):em que:Ri é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaCi-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila; ePGi é um meio de grupo protetor.<formula>formula see original document page 260</formula>
139. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 138, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 261</formula>
140. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 138, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (IX) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 261</formula>
141. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (X):<formula>formula see original document page 261</formula>em que:Ri é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaCi-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste de variantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaCi-Ci2, alquenila C2-Ci2, alquinila C2-Ci2, ciclo-alquila C3-Ci2,ciclo-alquenila C3-Ci2, ciclo-alquinila C3-Ci2, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila, alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal de uma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePGi é um meio de grupo protetor.
142. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 141, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (X) tem a estrutura:
143. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a reivindicação 141, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (X) tem a estrutura:
144. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 141, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (X) tem a estrutura:
145. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 141, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (X) tem a estrutura:
146. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XXIII):<formula>formula see original document page 264</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulf onilóxi-alquila, f osf ono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi) alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePGi é um meio de grupo protetor.
147. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 146, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 265</formula>
148. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 146, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 265</formula>
149. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 146, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 265</formula>
150. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 146, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 266</formula>
151. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XXIV):<formula>formula see original document page 266</formula>em que:R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ounão-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alguilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG3 é iim meio de grupo protetor.
152. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a-151, caracterizada pelo fato que o composto datem a estrutura:<formula>formula see original document page 267</formula>
153. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com a-151, caracterizada pelo fato que o composto datem a estrutura:<formula>formula see original document page 267</formula>
154. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 151, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 268</formula>
155. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 151, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXIV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 268</formula>
156. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XXV):<formula>formula see original document page 268</formula>,em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12/ arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG3 é um meio de grupo protetor.
157. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 156, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 270</formula>
158. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 156, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 270</formula>
159. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 156, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 270</formula>
160. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 156, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 271</formula>
161. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender iJin composto dafórmula (XXVp):<formula>formula see original document page 271</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila)alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, a-riltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalguila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ePG2 e PG3 são meios de grupo protetores.
162. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 161, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 272</formula>
163. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 161, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 272</formula>
164. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 161, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 273</formula>
165. "SÍNTESE TOTAL", dereivindicação 161, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVp) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 273</formula>
166. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XXVI):<formula>formula see original document page 273</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi) alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada,;R5 é selecionado do grupo que consiste em-C (=0) OR6, -C (=0) SR6, -C (=ONR6R6 e -C(=0)Z;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C24,acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ePG3 é um meio de grupo protetor.
167. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 166, caracterizada pelo fato que o meio de grupoprotetor PG3 é selecionado do grupo que consiste em benzoíla, TBS,e TES.
168. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 166, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 275</formula>
169. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 166, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 275</formula>
170. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 166, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 276</formula>
171. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 166, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVI) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 276</formula>
172. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XXVII):<formula>formula see original document page 276</formula>R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada, ;R5 é selecionado do grupo que consiste em-C (=0) OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 e -C(=0)Z;cada R6 pode ser selecionado independentemente dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ou variantessubstituídas ou não-substituídas das seguintes: alquila C1-C24,acila, alquilacila, arilacila, arila, arilalquila, p-nitrofenila,pentafluorofenila, pentafluoroetila, trifluoroetila,tricloroetila, e hetero-arila;Z pode ser um halogênio; ecom a condição que o composto da fórmula (XXVII)não pode ter a estrutura e estereoquímica de um composto dafórmula (XXVII-A):<formula>formula see original document page 278</formula>OH (XXVII-A)onde R3 é metila; R4 é 2-ciclo-hexenila, R5 é-C (=0) OR6, e R6 é hidrogênio, metila, ou t-butila.
173. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 172, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 278</formula>OH (XXVII -A)com a condição que quando R3 é metila; R5 é-C(=0)0R6; e R6 é hidrogênio, metila, ou t-butila, então R4 nãopode ser 2-ciclo-hexenila.
174. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 172, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 278</formula>
175. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 172, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 279</formula>com a condição que R5 não é -C (=0)0R6, onde R6 éhidrogênio, metila ou t-butila.
176. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 172, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 279</formula>
177. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XXVIII):<formula>formula see original document page 280</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-Ci2, alquenila C2-Ci2i alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi) alquila,fosforilalquila, sal de uma fosf orilalquila,(alquilfosforila) alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada, ;PG3 é um meio de grupo protetor; ecom a condição que o composto da fórmula (XXVIII)não pode ter a estrutura e estereoquímica de um composto dafórmula (XXVIII-A):<formula>formula see original document page 281</formula>onde R3 é metila; R4 é 2-ciclo-iiexeriila; e PG3 é-C(=0)CH2CH3 ou mesilato.
178. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 177, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 281</formula>com a condição que se R4 é 2-ciclo-hexenila e R3 émetila então PG3 não pode ser -C(=0)CH2CH3 ou mesilato.
179. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 177, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 282</formula>
180. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 177, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 282</formula>
181. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 177, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XXVIII) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 282</formula>
182. "SÍNTESE TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A E SEUSANÁLOGOS", caracterizada pelo fato de compreender um composto dafórmula (XV) :<formula>formula see original document page 283</formula>em que:R3 é selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas das seguintes: alquilaC1-C6, ciclo-alquila C3-C6, alquen.ila C2-C6, ciclo-alquenila C3-C6,arila, e arilalquila;R4 pode ser selecionado do grupo que consiste devariantes substituídas ou não-substituídas dos seguintes: alquilaC1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, ciclo-alquila C3-C12,ciclo-alquenila C3-C12, ciclo-alquinila C3-C12, hetero-ciclila C3-C12, arila, hetero-arila, arilalquila, hetero-arilalquila, (ciclo-alquila) alquila, (hetero-ciclila)alquila, acila, acilalquila,alquilóxi-carbonilóxi, carbonilacila, aminocarbonila, azido,azido-alquila, amino-alquila, sal de uma amino-alquila, carbóxi-alquila, sal de carbóxi-alquila, alquilamino-alquila, sal de umaalquilamino-alquila, di-alquilamino-alquila, sal de uma di-alquilamino-alquila, fenila, alquiltio-alquila, ariltio-alquila,carbóxi, ciano, alcano-sulfonilalquila, alcano-sulfinilalquila,alcóxi-sulfinilalquila, tiociano-alquila, alquila de ácidoborônico, alquila de éster borônico, guanidino-alquila, sal de umaguanidino-alquila, sulfo-alquila, sal de uma sulfo-alquila,alcóxi-sulfonilalquila, sulfo-óxi-alquila, sal de uma sulfo-óxi-alquila, alcóxi-sulfonilóxi-alquila, fosfono-óxi-alquila, sal deuma fosfono-óxi-alquila, (alquilfosfo-óxi)alquila,fosforilalquila, sal de uma fosforilalquila,(alquilfosforila)alquila, piridinilalquila, sal de umapiridinilalquila, sal de uma hetero-arilalquila e alquilahalogenada incluindo alquila poli-halogenada; ecom a condição que o composto da fórmula (XV) nãopode ter a estrutura e estereoquímica de um composto da fórmula(XV-A) :<formula>formula see original document page 284</formula>onde R3 é metila,- e R4 é 2-ciclo-hexenila; ecom a condição que o composto da fórmula (XV) nãopode ter a estrutura:<formula>formula see original document page 284</formula>onde R3 é metila; e R4 é ciclo-hexila, isopropilaou fenila.
183. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 182, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 284</formula>com a condição que se R3 for metila, então R4 nãopode ser 2-ciclo-hexenila, ciclo-hexila, isopropila, ou fenila.
184. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 182, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 285</formula>com a condição que se R3 for metila, então R4 nãopode ser ciclo-hexila, isopropila, ou fenila.
185. "SÍNTESE TOTAL", de acordo com areivindicação 182, caracterizada pelo fato que o composto dafórmula (XV) tem a estrutura:<formula>formula see original document page 285</formula>
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