BRPI0709477A2 - uso de um composto - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a composições que contém um composto da fórmula (I) mostrado abaixo: Cada variável é definida no relatório descritivo. Também são apresentados métodos de utilização destas composições para o tratamento da acne, psoríase e úlcera infectiva da pele.
Description
USO DE UM COMPOSTO
ANTECEDENTES
A inflamação é a resposta da defesa do corpo a umferimento, uma infecção, ou uma estimulação antigênica. Sobdeterminadas condições, a inflamação persiste bem após aremoção dos agentes causadores. Por exemplo, ela co-existefreqüentemente com a dermatite, a asma, e indicaçõesrelacionadas com a angiogênese. Uma série de agentesterapêuticos foi desenvolvida para inibir reaçõesinflamatórias indesejadas. No entanto, muitos deles não sãosatisfatórios devido à fraca eficácia ou aos efeitoscolaterais. Desse modo, continua havendo uma demanda quanto aum novo tratamento para a inflamação indesejada.
A infecção microbiana é uma causa principal dainflamação. Por exemplo, a infecção com Propionibacteriumacnes conduz à acne vulgaris (espinhas), úlcera da pele, e ainflamação associada. Os antibióticos são geralmenteutilizados para o tratamento da infecção causada por P. acnesou outros micróbios. No entanto, uma vez que os micróbiostendem a desenvolver resistência, novos agentes terapêuticosainda estão sendo procurados para o tratamento da infecçãomicrobiana.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
A presente invenção refere-se a métodos ecomposições para o tratamento de distúrbios relacionados coma inflamação ou infecções microbianas.
Em um aspecto, a presente invenção apresenta ummétodo de inibição da atividade de 5-lipoxigenase, ou detratamento da acne, da psoriase, da dermatite atópicacrônica, ou da ulcer infectiva da pele com um composto denaftalenodiona da fórmula (I)<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
cada um de Rl e R4 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, ou C(O)Ra; cada um de R2, R3, R5 e R7 é,independentemente, H, halogênio, ciano, aminotio,alquilsulfonila C1-C6, arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6,ORb, SRb, ou NHRb; R6 é alquila Cl-C6 ou C(O)Rc,- e cada um deR8 e R9 é, independentemente, H, halogênio, ciano, aminotio,alquilsulfonila C1-C6, arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ouORd; em que cada um de Ra e Rc é, independentemente, alquilaCl -C6; e cada um de Rb e Rd é, independentemente, H oualquila C1-C6.
Com referência à fórmula (I) , um subconjunto decompostos de naftalenodiona descritos acima são aqueles emque R6 é C(O)Rc. Nesses compostos, Rc pode ser CH3, CH(CH3)2,CH=CH(CH3)2 ou CH(CH3) (CH2CH3) ; cada um de RI, R2, R3 , R4 , R5e R7 pode ser H; e cada um de R8 e R9 pode ser CH3. Oscompostos de naftalenodiona exemplificadores incluem:
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acetato de (R)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila<formula>formula see original document page 4</formula>
acetato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila
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isobutirato de (R)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l, 4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila
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isobutirato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila
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3-metilbut-2-enoato de (R)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila
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3-metilbut-2-enoato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l, 4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila
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2-metilbut-2-enoato de (R)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila, e
<formula>formula see original document page 5</formula>
2-metilbut-2-enoato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metil-3-enila.
O termo "alquila" refere-se a uma porçãohidrocarboneto saturada ou insaturada, lunear ou ramificada,tal como -CH3, -CH2-CH=CH2, ou -C3H7 ramificado. Os gruposalquila aqui mencionados incluem porções tanto substituídasquanto não-substituídas. Os possíveis substituintes nosgrupos alquila incluem, mas sem ficar a eles limitados,alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8,cicloalquenila C5-C8, cicloalquila C3-C20, heterocicloalquilaC1-C20, alcóxi C1-C10, arila, arilóxi, heteroarila,heteroarilóxi, amino, alquilamino Cl-ClO, dialquilamino Cl-C20, arilamino, diarilamino, hidroxila, halogênio, tio,alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonila C1-C10,arilsulfonila, acilamino, aminoacila, amonotiacila, amidino,guanidina, ureido, ciano, nitro, acila, tiocaila, acilóxi,carboxila, e éster carboxílico.
Os compostos de naftalenodiona acima mencionadostambém podem ser utilizados no tratamento da infecção por ummicróbio, por exemplo, Propionibacterium acne, ou na promoçãoda recuperação de ulceração da pele causada pela infecçãomicrobiana. Os exemplos de infecção também incluem adermatite pustular. Especificamente, é possível administrar,a um indivíduo com necessidade do mesmo, uma quantidadeeficaz de tal composto ou composição de naftalenodiona.
Também dentro do âmbito da presente invenção éincluso (1) o uso dos compostos descritos acima no tratamentode uma doença da pele mediada por 5-Iipoxigenase (porexemplo, psoríase e dermatite atópica crônica) ou umainfecção por micróbio (por exemplo, acne), ou no tratamentode úlcera infectiva da pele; e (2) o uso do composto namanufatura de um medicamento para as aplicações que acabam deser mencionadas.
Os detalhes de uma ou mais realizações da invençãosão apresentados na descrição a seguir. Outrascaracterísticas, objetos e vantagens da invenção serãoaparentes a partir da descrição e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção é baseada em parte nadescoberta inesperada que determinados compostos denaftalenodiona são eficazes na inibição de 5-Iipoxigenase ena inibição do crescimento de uma série de micróbios. Estaenzima está presente em determinadas células, por exemplo,aquelas que produzem leucotrienos. Trata-se de uma enzimaessencial à biossíntese dos leucotrienos, mediadoresimportantes em processos inflamatórios e alérgicos.Consequentemente, esses compostos de naftalenodiona podem serutilizados no tratamento de distúrbios inflamatórios, porexemplo, dermatite relacionada com inflamação, na inibição daatividade de 5-lipoxigenase.
Consequentemente, dentro do âmbito da presenteinvenção é incluída uma composição que contém um veículoapropriado e um ou mais dos compostos de naf talenodionadescritos na seção de descrição resumida acima. A composiçãopode ser uma composição farmacêutica que contém um veículofarmaceuticamente aceitável ou uma composição cosmética quecontém um veículo apropriado cosmeticamente aceitável.
Preferivelmente, um composto de naftalenodiona é adicionado àcomposição na forma pura. Um composto puro refere-se a umcomposto substancialmente livre de moléculas naturalmenteassociadas, isto é, pelo menos 75% puro em peso seco. Apureza pode ser medida por qualquer método padrão apropriado,por exemplo, pela análise de HPLC. 0 composto denaftalenodiona descrito acima pode ser quimicamentesintetizado ou purificado de ervas. Por exemplo, ele pode serisolado das plantas da família Boraginaceael incluindoArnebia euchroma (Royle) Johnst., Lithospermum erythrorhizonSied et Zucc., Lappula myosotis V. Wolf, e Onosma paniculatumBur et Franch.
Os exemplos das composições da presente invençãoincluem, mas sem ficar a eles limitados, alimentos, aditivosde alimentos, suplementos nutritivos, e preparados cosméticose farmacêuticos. Eles podem estar na forma de comprimidos,suspensões, implantes, soluções, emulsões, cápsulas, pós,xaropes, composições líquidas, pomadas, loções, cremes,pastas, géis, ou algo do gênero.Como um suplemento dietético, nutrientesadicionais, tais como sais minerais ou aminoácidos, podem serincluídos. Uma composição dietética também pode ser umabebida ou um produto alimentício. Conforma aqui empregado, ostermos "bebida" e "alimento" referem-se de maneira ampla aquaisquer tipos de materiais líquidos e sólidos/semi-sólidos,respectivamente, que são utilizados para alimentar um animal,e para sustentar o crescimento normal ou acelerado de umanimal, incluindo um ser humano. Os exemplos do produto debebida incluem, mas sem ficar a eles limitados, bebidas àbase de chá, suco, café e leite. Os exemplos do produtoalimentício incluem geléia, biscoitos, cereais, chocolates,barras de lanche, extratos de ervas, produtos derivados doleite (por exemplo, sorvete, e iogurte) , produtos de feijãosoja (por exemplo, tofu), e produtos de arroz.
Uma composição da presente invenção pode incluir umveículo. Dependendo do tipo da composição, um veículo podeser um veículo dietético apropriado, um veículo cosmético, ouum veículo farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de umveículo farmaceuticamente aceitável incluem, mas sem ficar aeles limitados, veículos compatíveis, adjuvantes, aditivos ediluentes para obter uma composição utilizável como uma formade dosagem.
Um "veículo farmaceuticamente aceitável", depois deser administrado a ou sobre um indivíduo, não causa efeitosfisiológicos indesejáveis. 0 veículo na composiçãofarmacêutica deve ser "aceitável" também no sentido de que écompatível com o ingrediente ativo e, preferivelmente, capazde estabilizar o mesmo. Um ou mais agentes solubilizantespodem ser utilizados como veículos farmacêuticos para aaplicação de um composto ativo de naftalenodiona. Os exemplosde outros veículos incluem o óxido de silício coloidal, oestearato de magnésio, a celulose, o lauril sulfato de sódio,e o amarelo # 10 da D&C.
A composição descrita acima, em qualquer uma dasformas descritas acima, pode ser utilizada para o tratamentode distúrbios ou infecções relacionadas com inflamação poruma série de micróbios. Por exemplo, ela pode ser utilizadano tratamento de erupções maculares, sarampo, dor degarganta, carbúnculos, queimaduras, úlceras anais, úlceradiabética do pé, hemorróidas, crostas infectadas, escarasprovocadas por permanência na cama, feridas externas, oudermatite gotejante. O termo "tratamento" refere-se àadministração de uma quantidade eficaz de uma composição dainvenção a um indivíduo que tem uma das doenças ou condiçõesdescritas acima, um sintoma de tal doença, ou umapredisposição para tal doença ou condição, para a finalidadede conferir um efeito terapêutico, por exemplo, para curar,aliviar, alterar, afetar, melhorar ou impedir a doença ou acondição, o sintoma da mesma, ou a predisposição para amesma.
Um distúrbio relacionado com inflamação écaracterizado por uma inflamação local ou sistêmica, aguda oucrônica. Os exemplos incluem dermatoses inflamatórias (porexemplo, dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite decontato alérgica, urticária, vasculite necrotizante,vasculite cutânea, vasculite de hipersensibilidade, miositeeosinofílica, polimiosite, dermatomiosite, e fasciiteeosinofílica), doenças inflamatórias do intestino (porexemplo, mal de Crohn e colite ulcerativa), doenças do pulmãode hipersensibilidade (por exemplo, pneumonite dehipersensibilidade, pneumonia eosinofílica,hipersensibilidade do tipo retardada, doença do pulmãointersticial ou ILD, fibrose pulmonar idiopática, e ILDassociada com a artrite reumatóide), psoríase, asma, e rinitealérgica. Os exemplos também incluem doenças autoimunes (porexemplo, artrite reumatóide, artrite psoriática, lupuserithematosus sistêmico, miasthenia gravis, diabetes juvenilprecoce, glomerulonefrite, troidite autoimune, espondiliteancilositica, esclerose sistêmica, e esclerose múltipla),doenças inflamatórias agudas e crônicas (por exemplo,anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade,alergias a drogas, alergias a picadas de insetos, rejeição aaloenxertos, e doença de enxerto-versus-hospedeiro) , síndromede Sjogren, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana,câncer (por exemplo, do cérebro, da mama, da próstata, docólon, dos rins, do ovário, da tiróide, do pulmão, e câncerhematopoiético), e metástase de tumor.
Uma "quantidade eficaz" refere-se à quantidade deum composto ativo de naftalenodiona que é requerida paraconferir um efeito terapêutico em um indivíduo tratado. Asdoses eficazes irão variar, conforme reconhecido peloselementos versados na técnica, dependendo dos tipos dedoenças tratados, da via de administração, do uso deexcipientes, e da possibilidade de co-uso com um outrotratamento terapêutico.
Uma composição farmacêutica da presente invençãopode ser administrada parenteralmente, oralmente, nasalmente,rectalmente, topicamente, ou bucalmente. O termo"parenteral", tal como aqui empregado, refere-se a umainjeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular,intra-articular, intra-arterial, intrasinovial, intrasternal,intratecal, intralesional ou intracranial, bem como qualquera técnica apropriada de infusão.
Uma composição injetável estéril pode ser umasolução ou uma suspensão em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável atóxico, tal como uma solução em1,3-butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveisque podem ser empregados são incluídos o manitol, a água, umasolução de Ringer7 e uma solução isotônica de cloreto desódio. Além disso, óleos fixos são empregadosconvencionalmente como um solvente ou meio de suspensão (porexemplo, mono- ou diglicerldeos sintéticos). Ácidos graxos,tal como o ácido oléico e os seus derivados de glicerídeossão úteis na preparação de produtos injetáveis, uma vez quesão óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como oóleo de oliva ou o óleo de rícino, especialmente nas suasversões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleotambém podem conter um diluente ou um dispersante de álcoolde cadeia longa, carbóxi metil celulose, ou agentesdispersates similares. Outros tensoativos ou estabilizantesgeralmente utilizados, tais como Tweens ou Spans ou outrosagentes emulsificantes ou intensificadores dabiodisponibilidade que são geralmente utilizados namanufatura de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outrasfarmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados paraa finalidade de formulação.
Uma composição para a administração oral pode serqualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindocápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões, esoluções aquosas. No caso de comprimidos, os veículosgeralmente utilizados incluem a lactose e o amido de milho.Agentes lubrificantes, tal como o estearato do magnésio,também são tipicamente adicionados. Para a administração oralem uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem a lactosee o amido de milho seco. Quando as suspensões ou emulsõesaquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo podeser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa combinada comos agentes emulsificantes ou de suspensão. Caso desejado,determinados agentes adoçantes, flavorizantes ou corantespodem ser adicionados.
Uma composição em aerossol nasal ou de inalaçãopode ser preparada de acordo com as técnicas bem conhecidasno estado da técnica da formulação farmacêutica. Por exemplo,tal composição pode ser preparada como uma solução em soluçãosalina, empregando o álcool benzilico ou outros conservantesapropriados, promotores de absorção para intensificar abiodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentessolubilizantes ou dispersantes conhecidos no estado datécnica.
Uma composição que tem um composto ativo denaftalenodiona também pode ser administrada na forma desupositórios para a administração retal.
Uma composição tópica contém uma quantidade segurae eficaz de um veículo dermatologicamente aceitávelapropriado para a aplicação à pele. Geralmente, umacomposição tópica pode ser sólida, semi-sólida, cremosa, oulíquida. Ela pode ser um produto cosmético ou dermatológicona forma de uma pomada, uma loção, uma espuma, um creme, umgel, uma emulsão, uma suspensão ou uma solução. Os detalhessobre veículos dermatologicamente aceitáveis são fornecidos aseguir.
Os compostos de naftalenodiona descritos acimapodem ser selecionados principalmente quanto à sua eficáciano tratamento das doenças descritas acima por um ensaio invitro (vide os Exemplos 1-5 a seguir) e então isto éconfirmado pelas experiências com animais e porexperimentações clínicas. Outros métodos também serãoaparentes aos elementos versados na técnica.
Uma composição da presente invenção pode serutilizada sozinha ou em combinação com outros ingredientesbiologicamente ativos. Sozinha ou em combinação com outrosingredientes ativos, ela pode ser administrada a um indivíduoem uma única dose ou em doses múltiplas por um período detempo. Vários padrões de administração serão aparentes aoselementos versados na técnica. As faixas de dosagem para aadministração da composição são aquelas suficientementegrandes para produzir o efeito desejado. A dosagem não deveser demasiadamente grande de modo a causar quaisquer efeitoscolaterais adversos, tais como reações cruzadas nãodesejadas, e outros ainda. Geralmente, a dosagem irá variarcom a idade, o peso, o sexo, a condição, e a extensão de umacondição em um indivíduo, e a finalidade pretendida. Adosagem pode ser determinada por um elemento versado natécnica sem experimentação inadequada. A dosagem pode serajustada na eventualidade de quaisquer contraindicações,tolerância, ou condições similares. Os elementos versados natécnica podem avaliar imediatamente tais fatores e, com basenessas informações, determinar a concentração eficazparticular de uma composição da presente invenção a serutilizada para uma finalidade pretendida.
Também dentro do âmbito da presente invenção, éincluída uma composição cosmética. Esta composição contém umaquantidade segura e eficaz de um veículo dermatologicamenteaceitável que é apropriado para a aplicação tópica à pele.Ela permite que um composto de naftalenodiona ativo e ocomponente opcional sejam aplicados à pele a umaconcentração(ões) apropriada(s). 0 veículo pode desse modoagir como um diluente, dispersante, solvente, ou algo dogênero para assegurar que os materiais ativos sejam aplicadose distribuídos uniformemente sobre o alvo selecionado a umaconcentração apropriada. 0 veículo pode ser sólido, semi-sólido, ou líquido. Preferivelmente, ele está na forma de umaloção, um creme, ou um gel, particularmente um que tem umaespessura ou ponto de elasticidade suficiente para impedirque os materiais ativos sedimentem. 0 veículo pode ser inerteou possuir ele mesmo benefícios dermatológicos. Ele tambémdeve ser física e quimicamente compatível com os componentesativos aqui descritos, e não deve prejudicar indevidamente aestabilidade, a eficácia, ou outros benefícios do usoassociados com a composição.
O tipo de veículo utilizado na composição cosméticadepende do tipo de forma do produto da composição. Umacomposição cosmética pode ser produzida em uma amplavariedade de formas do produto, tais como aquelas conhecidasno estado da técnica. Estas incluem, mas sem ficar a eleslimitadas, loções, cremes, géis, bastões, sprays, pomadas,pastas, e mousses. Estas formas do produto podem compreenderdiversos tipos de veículos incluindo, mas sem ficar a eleslimitados, soluções, aerossóis, emulsões, géis, sólidos, elipossomas.
Os veículos preferidos podem conter um diluentehidrofílico dermatologicamente aceitável. Os diluenteshidrofílicos apropriados incluem a água, diluenteshidrofílicos orgânicos, tais como álcoois monoídricos C1-C4 eglicóis e polióis de baixo peso molecular (incluindo opropileno glicol, o polietileno glicol, por exemplo, com umMW de 200-600) , o polipropileno glicol, por exemplo, com umMW de 425-2025, glicerol, butileno glicol, 1,2,4-butanotriol,ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, iso-propanol,ésteres de sorbitol, éteres etoxilados, éteres propoxilados,e as combinações destes. A composição compreendepreferivelmente pelo menos aproximadamente 60% de diluentehidrofílico.
Os veículos preferidos também contêm uma emulsãoque tem uma fase hidrofílica, especialmente uma fase aquosa,e uma fase hidrofóbica, por exemplo, um lipídio, um óleo, ouum material oleoso. Também é do conhecimento do elementoversado na técnica que a fase hidrofílica será dispersa nafase hidrofóbica, ou vice-versa, para formar fases dispersase sólidas respectivamente hidrofílica ou hidrofóbica,dependendo dos ingredientes da composição. A expressão "fasedispersa", um termo bem conhecido do elemento versado natécnica, refere-se a uma fase que existe como partículas ougotículas suspensas dentro e circundadas por uma fasecontínua. A fase dispersada também é conhecida como faseinterna ou descontínua. A emulsão pode ser ou conter (porexemplo, em uma emulsão tripla ou uma outra emulsão de fasesmúltiplas) uma emulsão do tipo óleo-em-água ou um emulsão dotipo água-em-óleo, tal como uma emulsão do tipo água-em-silicone. As emulsões do tipo óleo-em-água compreendemtipicamente de 1% a 50% (preferivelmente de 1% a 30%) da fasehidrofóbica dispersa, e de 1% a 99% (preferivelmente de 40% a90%) da fase hidrofílica contínua; as emulsões do tipo água-em-óleo compreendem tipicamente de 1% a 98% (preferivelmentede 40% a 90%) da fase hidrofílica dispersada e de 1% a 50%(preferivelmente de 1% a 30%) da fase hidrofóbica contínua. Aemulsão também pode compreender uma rede de gel, tal comoaquela descrito em G. M. Eccleston, Application os EmulsionStability Theories to Mobile and Semisolid O/W Emulsions,Cosmetics & Toiletries, Vol. 101, novembro de 1996, páginas73-92, aqui incorporado a título de referência. Ascomposições aqui preferidas são as emulsões do tipo óleo-em-água.
Os exemplos preferidos de uma composição cosméticada presente invenção têm uma viscosidade aparente deaproximadamente 5.000 a aproximadamente 2 00.000 mPa.s(centipoises). Por exemplo, as loções preferidas têm umaviscosidade aparente de aproximadamente 10.000 aaproximadamente 40.000 mPa.s; e os cremes preferidos têm umaviscosidade aparente de aproximadamente 30.000 aaproximadamente 160.000 mPa.s. A viscosidade aparente podeser determinada ao utilizar um viscômetro Brookfield DVII RV,eixo TD, a 5 rpm, ou algo equivalente. A viscosidade édeterminada em uma composição depois que a composição tiversido colocada para estabilizar depois da sua preparação,geralmente pelo menos 24 horas sob condições de 25°C ± 1°C epressão ambiente após a preparação da composição. Aviscosidade aparente é medida com a composição a umatemperatura de 250C ± 1°C, trinta segundos após a rotação doeixo.
A composição cosmética da presente invenção éformulada geralmente para ter um pH de 9,5 ou menos egeralmente tem um pH na faixa de 4,5 a 9, e maispreferivelmente de 5 a 8,5. Alguns exemplos, particularmenteaqueles que contêm um agente ativo adicional tal como o ácidosalicílico, requerem um pH mais baixo a fim de que oingrediente ativo adicional seja completamente eficaz. Estascomposições são formuladas geralmente para terem um pH de 2,5a 5, e mais preferivelmente de 2,7 a 4.
A composição cosmética pode conter uma amplavariedade de componentes opcionais, contanto que taiscomponentes opcionais sejam física e quimicamente compatíveiscom os componentes essenciais aqui descritos, e nãoprejudiquem inadequadamente a estabilidade, a eficácia ououtros benefícios de uso associados com as composições. Oscomponentes opcionais podem ser dispersos, dissolvidos, oualgo do gênero no veículo das presentes composições.
Os componentes opcionais exemplificadores incluememolientes, absorventes de óleo, agentes microbicidas,aglutinantes, agentes tampão, desnaturantes, adstringentescosméticos, analgésicos externos, formadores de película,umectantes, agentes opacificantes, perfumes, pigmentos,agentes suavizadores e curadores da pele, conservantes,propelentes, intensificadores da penetração na pele,solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, agentes delimpeza, agentes espessantes, agentes solubilizantes, ceras,filtros solares, agentes de bronzeamento sem a luz solar,antioxidantes e/ou removedores de radicais, agentes dequelação, agentes anti-acne, agentes anti-inflamatórios,agentes de escamação/esfoliantes, hidróxi ácidos orgânicos,vitaminas, e extratos naturais. Os exemplos de tais materiaissão descritos em Harry1S Cosmeticology, 7a Ed., Harry &Wilkinson (Hill Publishers, London 1982); em PharmaceuticalDosage Forms -- Disperse Systems; Lieberman, Rieger & Banker,Vols. 1 (1988) & 2 (1989); Mareei Decker. Inc.; em TheChemistry and Manufacture of Cosmetics, 2a Ed., deNavarre(Van Nostrand 1962-1965) ; e no The Handbook of CosmeticScience and Technology, Ia Ed. Knowlton & Pearce (Elsevier1993) também podem ser utilizados na presente invenção.
A composição cosmética da presente invenção épreparada geralmente pelos métodos convencionais conhecidosno estado da técnica de preparação de composições tópicas.Tais métodos envolvem tipicamente a misturação dosingredientes em uma ou mais etapas a um estado relativamenteuniforme, com ou sem aquecimento, resfriamento, aplicação devácuo, e outros ainda.
A composição cosmética é útil para regular oumelhorar a condição da pele, inclusive para regular rugasvisíveis ou táteis ou descontinuidades na pele, por exemplo,rugas visíveis ou táteis ou descontinuidades na textura ou nacor da pele, mais especialmente aquelas associadas com ainflamação da pele, o envelhecimento, ou outros fatoresinternos (por exemplo, mudanças bioquímicas dentro da pele)ou fatores externos (por exemplo, radiação ultravioleta,poluição ambiental, vento, calor, baixa umidade, tensoativosinóspitos, e abrasivos). As condições de regulação da pelepodem ser executadas profilática ou terapeuticamente. Aregulação profilática inclui o retardamento, a minimização,ou a prevenção de rugas visíveis ou táteis oudescontinuidades na pele. A regulação terapêutica, por outrolado, inclui a melhora, a diminuição, a minimização ou oapagamento de tais rugas ou descontinuidades. A regulação dacondição da pele envolve a melhora da sensação da aparênciada pele, por exemplo, ao conferir uma aparência ou sensaçãomais suave e a redução dos sinais de envelhecimento.
Uma composição cosmética é aplicada topicamente àpele em uma quantidade segura e eficaz. A quantidadeaplicada, a freqüência da aplicação, e o período de usovariam extensamente dependendo dos níveis ativos de umadeterminada composição e do nível de regulação desejado.Tipicamente, a composição pode ser aplicada uma vez por dia.No entanto, as taxas da aplicação podem variar deaproximadamente uma vez por semana até aproximadamente trêsvezes por dia ou mais.
A composição cosmética da presente invençãopropicia uma melhora visível na condição da peleessencialmente imediatamente depois da aplicação dacomposição à pele. Tal melhora imediata envolve cobrir oumascarar imperfeições da pele tais como descontinuidadestexturais (incluindo aquelas associadas com a inflamação dapele ou o envelhecimento, por exemplo, poros ampliados), ou aprovisão de um tom ou uma cor mais uniforme da pele. Acomposição também propicia uma melhora visível na condição dapele depois da aplicação tópica crônica, por exemplo, umasemana, um ano, ou no tempo de vida do indivíduo.
A regulação da condição da pele é preferivelmenteexecutada ao aplicar uma composição na forma de uma loção, umcreme, um cosmético, ou algo do gênero para a pele que deveser deixado na pele por um período prolongado para algunsbenefícios estéticos, profiláticos, terapêuticos ou outrosainda, isto é, uma composição "que fica na pele" . Depois deter aplicado a composição à pele, a composição "que fica napele" é preferivelmente deixada na pele por um período depelo menos quinze minutos e até de doze horas.
Os exemplos específicos a seguir devem serinterpretados como meramente ilustrativos, e não limitadoresdo restante da descrição de maneira alguma. Sem elaboraçãoadicional, acredita-se que o elemento versado na técnicapode, com base na presente descrição, utilizar a presenteinvenção até a sua extensão mais ampla. Todas as publicaçõesaqui citadas são aqui incorporadas a título de referência emsua totalidade. Além disso, nenhum mecanismo proposto abaixorestringe de nenhuma maneira o âmbito da invençãoreivindicada.
Exemplo 1:
Uma série de compostos foi isolado de Arnebiaeuchorma (Royle) Johnst. Especificamente, 1,65 kg da erva foiembebido em 32 litros de acetona por três dias antes dafiltração através de um filtro de malha 200. 0 materialfiltrado foi concentrado sob vácuo para se obter um extratode erva. Cem miligramas deste extrato foram dissolvidos em 50ml de metanol a 100%. A solução foi submetida à sonicação portrinta minutos e filtrada através de uma membrana de 0,45 μτη.Ela foi sujeitada à HPLC e eluída com metanol a 75%. Seiscompostos foram detectados e separados por meio de HPLC. Ascondição cromatográficas para a HPLC analítico eram: fasemóvel: (A) H20:CH3CN:AcOH = 800 ml:200 ml:10 ml, (B)H20:CH3CN:MeOH:AcOH = 100 ml:450 ml:450 ml:1 ml; vazão, 0,8ml/min; comprimento de onda da deteção, 515 nm; temperaturada coluna, 40°C; gradiente, linear de 10% B a 100% de B;tempo de operação, 60 minutos.
Para cada composto, as frações que contêm o mesmoforam agregadas. O solvente nas frações agregadas foiremovido sob vácuo para se obter um resíduo. Cada resíduo foidividido entre acetato de etila e água. A fração aquosa foidescartada. O acetato de etila foi então removido sob vácuopara se obter (R)-5,8-didróxi-2-(l-hidróxi-4-metilpent-3-enil)naftaleno-1,4-diona ("SK"), acetato de (R)-I-(5,8-diidróxi-1,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila ("ASK"), 5,8-diidróxi-2-(4-metilpent-3-enil)naftaleno-1,4-diona ("DSK"), isobutirato de (R)-1-(5,8-diidróxi-l,4 -dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila ("ISK"),β,β-dimetacrilato de (R)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l, 4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila ("BSK"), e 2-metilbutanoato de 1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l, 4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila ("MBSK"). Cada umdos compostos isolados foi examinado sob um microscópioquanto á sua cor, formato, forma de cristal, e aparência. Osresultados são resumidos na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1. Compostos isolados de Arnebia euchorma
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo 2:
Os efeitos dos compostos acima mencionados (1 ou 10μΜ) assim como os extratos preparados a partir de Arnebiaeuchorma na atividade da 5-Iipoxigenase foram estudados porum método modificado em relação àqueles descritos em Carteret al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256(3): 929-937, eSafaihi et al., Planta Medica, 2000, 66:110-113). Foiverificado que eles inibiram a atividade da 5-lipoxigenase. 0ácido nordiidroguaiarético (NDGA), o gaiato deepigalocatequin-3 (EGCG), e Ciclpirox Olamine foramutilizados como controles positivos. Os resultados sãoresumidos nas Tabelas 2A e 2B abaixo:Tabela 2B. Inibição de 5-Lipoxigenase II
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A 5-lipoxigenase é conhecida como uma enzima chavena biossíntese dos leucotrienos, importantes mediadores emprocessos inflamatórios e alérgicos. Os resultados sugeremque estes compostos têm atividades anti-inflamatórias eantialérgicas duplas. A experiência foi repetida utilizandovárias concentrações dos compostos. Resultados similaresforam obtidos.
Exemplo 3:
Os compostos e os extratos acima mencionados foramestudados quanto às suas atividades contra Propionibacteriumacnes, um agente bacteriano causador de acne vulgaris(espinhas). Especificamente, a inibição pelos compostos ouextratos no crescimento de bactérias (ATCC6919) foramexaminados por um método modificado em relação àquelesdescritos em Modugno et al. , Antimicrobial Agents andChemotherapy, 1994, 38:2362-2368 e Misiek et al. ,Antimicrobial Agents Chemtherapy, 1973, 3:40-48 (1973). Osresultados são resumidos na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3. Atividade anti-Propionibacterium acnes
<table>table see original document page 21</column></row><table>Os resultados demonstram que os compostos e osextratos acima mencionados podem ser utilizados no tratamentode infecções por Propionibacterium aenes.
Exemplo 4:
Os compostos e os extratos acima mencionados foramestudados quanto às suas atividades contra Staphylococcusaureus. 0 Staphylococcus aureus, uma bactéria que é umcolonizador comum da pele e da mucosa humana, pode causarvárias infecções da pele, infecções do trato urinário,pneumonia, bacteraemia, e envenenamento de alimentos. Emboraa maior parte das cepas desta bactéria seja sensível a muitosantibióticos (por exemplo, meticilina), algumas delas sãoresistentes ao antibiótico.
Neste exemplo, a inibição pelos compostos ouextratos acima mencionados no crescimento de Staphyloeoeeusaureus resistente à meticilina (ATCC33591) foi estudada porum método modificado em relação àqueles descritos em Modugnoet al., Antimicrobial agent and Chemotherapy, 1994, 38:2362-2368, e Misiek et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy,1973, 3:40-48. Os resultados são resumidos na Tabela 4abaixo:
Tabela 4. Atividade de Staphyloeoeeus aureus anti-resistente à metacilina
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Os resultados demonstram que os compostos e osextratos acima mencionados podem ser utilizados no tratamentode infecções por Staphylococcus aureus, por exemplo,Staphylococcus aureus resistente à meticilina ("MRSA").
As experiências acima em Staphyloeoeeus aureus ePropionibaeterium aenes foram repetidas utilizando váriasconcentrações dos compostos. As faixas eficazes daconcentração são resumidas na Tabela 5 abaixo:
Tabela 5. Atividade Microbicida
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 5:
SK e ASK foram estudados quanto às suas atividadescontra Candida albieans. A Candida albieans (algumas vezesindicada como monilia) é um fungo que está normalmentepresente na pele e nas membranas mucosas tais como a vagina,a boca, ou o reto. Ela também pode se deslocar através dacorrente do sangue e afetar a garganta, os intestinos, e asválvulas do coração. Uma infecção com ela causa afta,assadura de fralda, vaginalitis monialisis (geralmenteconhecida como uma infecção de levedura), oncomicose decandida, paronichia, balanite, e danos ao esôfago e ao tratodigestivo. Uma infecção na corrente sangüínea pode afetar osrins, o coração, os pulmões, os olhos, ou outros órgãos,causando febre alta, calafrios, anemia, e algumas vezes umaassadura ou um choque. Aqui, a inibição pelos compostos ouextratos acima mencionados no crescimento de Candida albieans(ATCC10231) foram estudados por um método modificado emrelação àqueles descritos em Modugno et al. e Misiek et al. ,(supra). Os resultados são resumidos na Tabela 6 abaixo:Tabela 6. Atividade anti-Candida albicans
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Os resultados demonstram que SK e ASK e os extratospodem ser utilizados no tratamento de infecções por Candidaalbicans.
OUTRAS REALIZAÇÕES
Todas as características apresentadas nesterelatório descritivo podem ser combinadas em qualquercombinação. Cada característica apresentada neste relatóriodescritivo pode ser substituída por uma característicaalternativa que serve para uma finalidade idêntica,equivalente, ou similar. Desse modo, a menos que estejaindicado expressamente de alguma outra maneira, cadacaracterística apresentada é apenas um exemplo de uma sériegenérica de características equivalentes ou similares.
A partir da descrição acima, o elemento versado natécnica pode verificar facilmente as característicasessenciais da presente invenção, e, sem que se desvie docaráter e do âmbito da mesma, pode fazer várias mudanças emodificações na invenção para adaptá-la aos vários usos econdições. Desse modo, outras realizações também estão dentrodo âmbito das seguintes reivindicações.
Claims (29)
1. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I):<formula>formula see original document page 25</formula>caracterizado por ser na fabricação de ummedicamento para inibir a atividade da 5-desoxigenase naqual:cada um de Rl e R4 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, ou C(O) Ra;cada um de R2, R3, R5 e R7 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ORb, SRb, ou NHRb;R6 é alquila C1-C6 ou C(O) Rc; ecada um de R8 e R9 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ou ORd; em que cada um deRa e Rc é, independentemente, alquila C1-C6; e cada um de Rbe Rd é, independentemente, H ou alquila C1-C6.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a 5-Iipoxigenase está em umacélula.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R6 é C(O)Rc.
4. USO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Rc é CH3, CH(CH3)2,CH=CH(CH3)2, ou CH(CH3)(CH2CH3).
5. USO, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que cada um de RI, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
6. USO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que cada um de RI, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
7. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é acetato de (R)-1-(5, 8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-- 3-enila ou acetato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l, 4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila.
8. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I):<formula>formula see original document page 26</formula>caracterizado por ser na preparação de ummedicamento para tratamento de acne na qual:cada um de Rl e R4 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, ou C(O)Ra;cada um de R2, R3, R5 e R7 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfoniIa C1-C6, alquila C1-C6, ORb, SRb, ou NHRb;R6 é alquila C1-C6 ou C(O)Rc; ecada um de R8 e R9 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfoniIa Cl-C6, alquila Cl-C6, ou ORd; em que cada um deRa e Rc é, independentemente, alquila Cl-C6; e cada um de Rbe Rd é, independentemente, H ou alquila C1-C6.
9. USO, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R6 é C(O)Rc.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que Rc é CH3, CH(CH3)2,CH=CH(CH3)2, ou CH(CH3)(CH2CH3).
11. USO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
12. USO, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
13. USO, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o composto é acetato de (R)-1-(5, 8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-- 3-enila ou acetato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l, 4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila.
14. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I):<formula>formula see original document page 27</formula>caracterizado por ser na preparação de ummedicamento para tratamento de psoríase na qual:cada um de Rl e R4 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, OU C(O)Ra;cada um de R2, R3, R5 e R7 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfoniIa C1-C6, alquila C1-C6, ORb, SRb, ou NHRb;R6 é alquila C1-C6 ou C(O)Rc; ecada um de R8 e R9 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ou ORd; em que cada um deRa e Rc é, independentemente, alquila Cl-C6; e cada um de Rbe Rd é, independentemente, H ou alquila Cl-C6.
15. USO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que R6 é C(O)Rc.
16. USO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que Rc é CH3, CH(CH3) 2,CH=CH(CH3)2, ou CH(CH3)(CH2CH3).
17. USO, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que cada um de RI, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
18. USO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que cada um de RI, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
19. USO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o composto é acetato de (R)-1-(5, 8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-methilpent-3-enila ou acetato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila.
20. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I):<formula>formula see original document page 28</formula>caracterizado por ser na preparação de ummedicamento para tratamento de dermatite atópica crônica naqual:cada um de Rl e R4 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, ou C(O)Ra;cada um de R2, R3, R5 e R7 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfoniIa C1-C6, alquila C1-C6, ORb, SRb, ou NHRb;R6 é alquila C1-C6 ou C(O)Rc,- ecada um de R8 e R9 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ou ORd; em que cada ura deRa e Rc é, independentemente, alquila C1-C6; e cada um de Rbe Rd é, independentemente, H ou alquila C1-C6.
21. USO, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que R6 é C(O)Rc.
22. USO, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que Rc é CH3, CH(CH3)2,CH=CH(CH3)2, ou CH(CH3)(CH2CH3).
23. USO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que cada um de RI, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
24. USO, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que o composto é acetato de (R)-I-(5, 8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila ou acetato de (S)-1-(5,8-diidróxi-l,4-dioxo-l,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-eniIa.
25. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I):<formula>formula see original document page 29</formula>caracterizado por ser na preparação de ummedicamento para tratamento de úlcera infectiva da pele naqual:cada um de Rl e R4 é, independentemente, H, alquilaC1-C6, ou C(O)Ra;cada um de R2, R3, R5 e R7 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ORb, SRb, ou NHRb;R6 é alquila C1-C6 ou C(O)Rc,- ecada um de R8 e R9 é, independentemente, H,halogênio, ciano, aminotio, alquilsulfonila C1-C6,arilsulfonila C1-C6, alquila C1-C6, ou ORd; em que cada um deRa e Rc é, independentemente, alquila Cl-C6; e cada um de Rbe Rd é, independentemente, H ou alquila C1-C6.
26. USO, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que R6 é C(O)Rc.
27. USO, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que Rc é CH3, CH(CH3)2,CH=CH(CH3)2, ou CH(CH3)(CH2CH3).
28. USO, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que cada um de RI, R2, R3, R4, R5,e R7 é H; e cada um de R8 e R9 é CH3.
29. USO, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o composto é acetato de (R)-1-(5 , 8-diidróxi-l,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-- 3-enila ou acetato de (S)-1-(5,8-diidróxi-1,4-dioxo-1, 4-diidronaftalen-2-il)-4-metilpent-3-enila.
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