BRPI0709508A2 - método para preparar derivados de lisobactina - Google Patents
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Abstract
<B>MéTODO PARA PREPARAR DERIVADOS DE LISOBACTINA.<D> O presente invento se refere a um método par epsipeptidas ciclicas tendo a seguinte fórmula (I) por ciclização intramolecular.
Description
Método para preparar derivados de lisobactina.
Refere-se o presente invento a um método para preparardepepsipeptidas cíclicas da seguinte fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R1 é H ou CH3,
em que R2 é hidrogênio, cicloalquila C3-C6, cicloalcenila C5-C6, cicloalquilmetila C3-C6lheterociclilmetila de 5 a 7 membros, metila, etila, n-propila, isopropila, 1-metil-prop-1-ila,2-metil-prop-1-ila, 2,2-dimetil-prop-1-ila, 1,1 -dimetil-prop-1 -ila, 1-etil-prop-1-ila, 1-etil-1-metil-prop-1-ila, n-butila, 2-metil-but-1-ila, 3-metil-but-1-ila, 1 -etil-but-1 -ila, t-butila, 4-metil-pent-1-ila, n-hexila, alcenila ou arila,
em que R2 pode ser substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidosindependentemente entre outros a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi,amino, ciano, trimetilsilila, alquila, alcóxi, benzilóxi, cicloalquila C3-C6, arila, heteroarila de5 a 10 membros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,alquilcarboila, alcoxicarbonila, arilcarbonila e benziloxicarbonilamino,em que a arila e a heteroarila por sua vez podem ser substituídas com 0, 1, 2 ou 3substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste dehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquila, alcóxi e fenila,em que R3 é hidrogênio ou uma alquila C1-C4,
ou
em que R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anelcicloalquila C3-C6 ou um anel heterociclila de 5 a 7 membros, pelo que os anéiscicloalquila e heterociclila podem ser substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintesescolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste detrifluorometila, alquila, alcóxi e alquilcarbonila,em que R4 é alquila, cicloalquila C3-C6, heterociclila de 5 a 7 membros, arila, heteroarilade 5 ou 6 membros, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, cicloalquilcarbonila C3-C6,heterociclilcarbonila de 5 a 7 membros, arilcarbonila, heteroarilcarbonila de 5 ou 6membros, ou alquilaminocarbonila,
em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alcoxicarbonila,cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila ealquilaminocarbonila podem ser substituídas com O1 1, 2 ou 3 substituintes escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi,amino, alquilamino e fenila,e
em que a alquilaminocarbonila é substituída com um substituinte amino ou alquilamino,eem que a alquilcarbonila pode ser substituída com mais 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi,trimetilsilila, alcóxi, alquiltio, benzilóxi, cicloalquila C3-C6, fenila, naftila, heteroarila de 5 amembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilóxi,benziloxicarbonila e benziloxicarbonilamino,
em que a fenila e a heteroarila por sua vez podem ser substituídas com 0, 1, 2 ou 3substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste dehalogênio, hidróxi, nitro, alquila, alcóxi e fenila,ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono na alquilcarbonila juntamente com oátomo ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila C3-C6 ou um anelheterociclila de 5 a 7 membros,
em que o anel cicloalquila e o anel heterociclila podem ser substituídos com 0, 1, 2 ou 3substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste detrifluorometila, alquila e alcóxi,ou
em que o anel cicloalquila pode ser fundido com benzeno,
em que R5 é hidrogênio, alquila C1-C4, ciclopropila ou ciclopropilmetila,
ou
em que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam umanel heterociclila de 5 a 7 membros, em que o anel heterociclila pode ser substituído com0, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, alquila, alcóxi e alquilamino,bem como os compostos úteis neste método.
As depsipeptidas cíclicas descritas acima incluem, entreoutros, os dois produtos naturais descritos abaixo, que são chamados de Iisobactina ekatanosina A. Estas substâncias são inibidoras da biosíntese da parede celular e assimtêm atividade antibacterial.
Iisobactina, R = CH3katanosina A, R = HA parede celular bacterial é sintetizada por um número deenzimas (biossíntese da parede celular) e é essencial para a sobrevivência e reproduçãodos microorganismos. A estrutura desta macromolécula, bem como as proteínas eintermediários de biossíntese ("precursores") envolvidos na sua síntese, são altamenteconservados dentro da bactéria. Devido a sua natureza essencial e uniformidade, abiossíntese da parede celular é um ponto ideal de ataque para novos antibióticos.
A vancomicina e a penicilina são inibidores da biossíntese da parede celular e representam exemplos bem sucedidos da potência de antibióticosdeste princípio de ação. Eles têm sido empregados clinicamente por várias décadas parao tratamento de infecções bacteriais, especialmente com patógenos gram-positivos.Devido à crescente ocorrência de micróbios resistentes, por exemplo estafilococosresistentes a meticilina, pneumococos resistentes a penicilina e enterococos resistentes avancomicina, e recentemente também pela primeira vez estafilococos resistentes avancomicina, estas substancias estão crescentemente perdendo sua eficácia terapêutica.
Até hoje, a Iisobactina tem sido obtida por fermentaçãousando por exemplo Lysobacter sp. SC 14067. É adicionalmente conhecido a partir dopedido de patente internacional WO 2004/099239 A1 remover as duas unidades Ieucinaque formam o segmento linear e substituí-las por outros grupos. Até hoje não é conhecidauma forma de preparar lisobactina, katanosina A ou seus derivados tendo variações nosegmento linear por síntese completa.
É assim um objetivo do presente invento descrever ummétodo para preparar depsipeptidas cíclicas de fórmula (I) mencionada acima.
Este objetivo é alcançado por um método para preparardepsipeptidas cíclicas de fórmula (I) por ciclização intramolecular de um composto daseguinte fórmula (II)
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em que de R1 a R5 são definidos como acima,
em que X é OH1 um éster ativo, um pseudohalogênio (p.ex. uma azida) ou um halogênio,
e
em que PG é H ou um grupo protetor adequado,
e subseqüente desproteção do intermediário cíclico para formar a depsipeptida cíclica defórmula (I).
Este método é caracterizado pelo fato que o β-hidroxi ex-amino ácido (aqui β-fenilserina = β-hidroxifenilalanina) esterificado em O3 é quimicamenteativado na etapa de ciclização e então se comporta como um doador acila. A ciclizaçãoocorre por uma ligação amida (formação de lactama) e não por uma reação deesterificação (formação de lactona).
O método é adicionalmente caracterizado pelo fato dosegmento cíclico da estrutura de laço da depsipeptida é preparado por uma ciclização noaminoácido cabeça de ponte (aqui β-hidroxifenilalanina).
Para os fins do presente invento, os substituintes têm oseguinte significado, a menos que seja especificado de outra forma.Alquil per se e "ale" e "alquil" em alcoxi, alquilamino, alquilearbonil, alcoxicarbonil,alquilaminocarbonil e alquilcarbonilamino, representa um radical alquila de cadeia linearou ramificada geralmente tendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4, particularmentepreferencialmente de 1 a 3, átomos de carbono, por meio de exemplo epreferencialmente metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-pentila e n-hexila.Alcóxi, por meio de exemplo e preferencialmente, representa metoxi, etoxi, n-propoxi,isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi e n-hexoxi.
Alcenil representa um radical alcenila de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6átomos de carbono. Dá-se preferência a um radical alcenila de cadeia linear ouramificada tendo de 2 a 4, preferencialmente de 2 a 3 átomos de carbono. Exemplos quepodem ser preferencialmente mencionados são: vinil, alil, n-prop-1-en-1-il, n-but-2-en-1-il,2-metilprop-1-en-1-il e 2-metilprop-2-en-1-il.
Alquilamino representa um radical alquilamino tendo um ou dois substituintes alquila(escolhidos independentemente um do outro), por meio de exemplo e preferencialmentemetilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, Ν,Ν-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino eN-n-hexil-N-metilamino.
Arilamino representa um radical arilamino tendo um substituinte arila e opcionalmente umsubstituinte adicional tal como, por exemplo, arila ou alquila, por meio de exemplofenilamino, naftilamino, fenilmetilamino ou difenilamino.
Alquilcarbonila representa um radical alquilearbonila tendo um substituinte alquila, pormeio de exemplo e preferencialmente metilearbonila, etilearbonila, n-propilearbonila,isopropilcarbonila, t-butilearbonila, n-pentilearbonila e n-hexilcarbonila.Alcoxicarbonila, representa um radical alcoxicarbonila tendo um substituinte alcóxi, pormeio de exemplo e preferencialmente, representa metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, t-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.
Cicloalquilcarbonila representa um radical cicloalquilcarbonila tendo um substituintecicloalquila, por meio de exemplo e preferencialmente ciclopropilcarbonila,ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila e ciclohexilcarbonila.Heterociclilcarbonila representa um radical heterociclilcarbonila tendo um substituinteheterociclila, por meio de exemplo e preferencialmente tetrahidrofuran-2-ilcarbonila,pirrolidin-2-ilcarbonila, pirrolidin-3-ilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila,morfolinilcarbonila e perhidroazepinilcarbonila.
Arilcarbonila representa um radical arilcarbonila tendo um substituinte arila, por meio deexemplo e preferencialmente fenilcarbonila, naftilcarbonila e fenantrenilcarbonila.
Heteroarilcarbonila representa um radical heteroarilcarbonila tendo um substituinteheteroarila, por meio de exemplo e preferencialmente tienilcarbonila, furilcarbonila,pirrolilcarbonila, tiazolilcarbonila, oxazolilcarbonila, imidazolilcarbonila, piridilcarbonila,pirimidilcarbonila, piridazinilcarbonila, indolilcarbonila, indazolilcarbonila,benzofuranilcarbonila, benzotiofenilcarbonila, quinolinilcarbonila e isoquinolinilcarbonila.
Alquilcarbonilamino representa um radical alquilcarbonilamino tendo um substituintealquila, por meio de exemplo e preferencialmente metilcarbonilamino, etilcarbonilamino,n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino, n-pentilcarbonilaminoe n-hexilcarbonilamino.
20 Arilcarbonilamino representa um radical arilcarbonilamino tendo um substituinte arila, pormeio de exemplo e preferencialmente fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino efenantrenilcarbonilamino.
Alquilaminocarbonila representa um radical alquilaminocarbonila tendo um ou doissubstituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro), por meio de exemplo epreferencialmente metilaminocarbonila, etilaminocarbónila, n-propilaminocarbonila,isopropilaminocarbonila, t-butilaminocarbonila, n-pentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, N,N-dimetilaminocarbonila, Ν,Ν-dietilaminocarbonila, N-etil-N-metilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilaminocarbonila eN-n-hexil-N-metilaminocarbonila.
Cicloalquila representa um grupo cicloalquila tendo geralmente de 3 a 6 átomos decarbono, por meio de exemplo e preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila eciclohexila.
Cicloalcenila representa um grupo cicloalcenila tendo geralmente 5 ou 6 átomos decarbono e uma ou duas ligações duplas, por meio de exemplo e preferencialmenteciclopent-1-en-1-il, ciclopent-2-en-1-il, ciclopent-3-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohex-2-en-1-il e ciclohex-3-en-1-il.
Arila representa um radical carbocíclico aromático, de mono- a tri-cíclico, geralmentetendo de 6 a 14 átomos de carbono; por meio de exemplo e preferencialmente fenila,naftila e fenantrenila.
Heterociclila representa um radical heterocíclico mono- ou policíclico, preferencialmentemono- ou bicíclico, geralmente tendo de 5 a 7 átomos no anel e até 3, preferencialmenteaté 2, heteroátomos e/ou heterogrupos dentre a série N, O, S, SO1 SO2. Os radicaisheterociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados. Dá-se preferência aradicais heterociclila monocíclicos saturados de 5 a 7 membros tendo até doisheteroátomos da série O1 N e S, tais como por meio de exemplo e preferencialmente,tetrahidrofuran-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila eperhidroazepinila.
Heteroarila representa um radical mono- ou bicíclico aromático geralmente tendo 5 a 10átomos, preferencialmente 5 ou 6 átomos no anel e até 5, preferencialmente 4heteroátomos a partir da série S, O e N1 por meio de exemplo e preferencialmente: tienila,furila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila,indolila, indazolila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila e isoquinolinila.
Aminoácido ligado a carbonila representa um aminoácido que é ligado via o grupocarbonila à função ácido do aminoácido. Dá-se preferência a este respeito aos a-aminoácidos na configuração L ou D, em particular α-aminoácidos de ocorrência naturaltais como, por exemplo, glicina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-prolina, L-fenilalanina, L-triptofano ou α-aminoácidos na configuração D não natural tais como, porexemplo, D-alanina, D-valina, D-leucina, D-isoleucina, D-prolina, D-fenilalanina, D-triptofano ou aminoácidos não naturais tendo um grupo lateral ligado ao átomo decarbono α do aminoácido, tais como, por exemplo, C3-C6-cicloalquilmetila, C3-C6-cicloalquila, etila, n-propila, 2,2-dimetilpropila, t-butila, 3-metilbutila, n-hexila ou alila, ou ascadeias laterais formam um anel com o átomo de carbono α do aminoácido, tais como,por exemplo, ciclopropila (aminoácido: ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico),ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, ou β-aminoácidos (para nomenclatura, vide D.Seeback, M. Overhand, F.N.M. Kühnle, B. Martinoni, L. Oberer, U. Hommel, H. Widmer,Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 913-941), tais como, por exemplo, β-alanina, β-fenilalanina, β-Aib (α-metilalanina) ou derivados do ácido 2,3-diaminopropiônico (p.ex. ácido 2,3-diamino-3-fenilpropiônico).
Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente flúor e cloro.
O termo éster ativo inclui todos os ésteres ativos conhecidosdos técnicos da área. Exemplos de ésteres ativos preferidos do presente invento incluemésteres cianometila, ésteres p-nitrofenila, ésteres o-nitrofènila, ésteres 2,4-dinitrofenila,ésteres 2,4,5-triclorofenila, ésteres pentaclorofenila, ésteres pentafluorofenila (Pfp),ésteres N-hidroxiftalimida, ésteres N-hidroxisuccinamida (O-Su), ésteres 1-hidroxipiperidina, ésteres 5-cloro-8-hidroxiquinolina.A ciclização intramolecular envolve a formação de umaligação amida que pode em princípio ser alcançada por qualquer processo conhecido dostécnicos da área.
A ciclização ocorre portanto pelo ataque nucleofílico descritoabaixo.
Se X representa um éster ativo, um pseudohalogênio ou umhalogênio, a reação geralmente ocorre em solventes inertes, onde apropriado napresença de uma base, preferencialmente numa faixa de temperatura de -30 a 50°C, sobpressão atmosférica.
Exemplos de solventes inertes são tetrahidrofurano, cloretode metileno, piridina, dioxano, clorofórmio, éter dietílico, t-butil-metil-éter, acetato de etilaou dimetilformamida, com preferência para cloreto de metileno ou dimetilformamida.
Exemplos de bases são trietilamina, triisopropiletilamina ouN-metilmorfolina, com preferência para triisopropiletilamina.
Se X representa OH1 a reação geralmente ocorre emsolventes inertes na presença de um agente desidratante, onde apropriado na presençade uma base, preferencialmente numa faixa de temperatura de -30 a 50°C sob pressãoatmosférica.
Exemplos de solventes inertes são halohidrocarbonos, taiscomo diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonos tais como benzeno, nitrometano,dioxano, dimetilformamida ou acetonitrila. Também é possível empregar uma mistura desolventes. Os solventes particularmente preferidos são diclorometano e dimetilformamida.
Exemplos de reagentes desidratantes adequados sãocarbodiimidas tais como, por exemplo Ν,Ν'-dietil-, N,N-dipropil-, Ν,Ν-diisopropil-, N1N-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida(EDC), N-ciclohexil-carbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) oucompostos carbonílicos tais como carbonildiimidazol ou compostos 1,2-oxazolium taiscomo 2-eti-5-fenil-1,2-oxazolium 3-sulfato ou perclorato de 2-t-butil-5-metil-isooxazoliumou compostos acilamino tais como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina ou anidridopropanofosfônico ou cloroformato de isobutila ou cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriaziloxitri(dimetilamino)fosfônio ouhexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'-tetrametilurônio (HBTU),tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU) ouhexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP)1 ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri(pirrolidino)fosfônio (PyBOP)1 ou N-hidroxisuccinamida, ou misturas destes combases.
Exemplos de bases são carbonatos de metais alcalinos taiscomo, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato desódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trialquilaminas, porexemplo trietilamina, N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina.
A reação é preferencialmente executada com HATU empresença de 4-metilmorfolina.
Os compostos de fórmula (II) carregam grupos protetoresquando apropriado, de modo que nestes casos a ciclização intramolecular do compostode fórmula (II) é executada pela remoção dos grupos protetores por métodos conhecidosdos técnicos da área.
A expressão "grupo protetor adequado", como usada, incluitodos os grupos protetores conhecidos dos técnicos da área e que podem ser usadospara mascarar uma função específica e depois disso podem ser removidos sem iniciaralterações adicionais na molécula a ser desprotegida.Por exemplo, grupos hidróxi primários ou secundáriospodem ser protegidos como éteres cliváveis, em particular como éteres metoximetila,benziloximetila, p-metoxibenziloximetila, benzila, t-butila, tetrahidropiranila, alila, p-clorofenila, p-nitrofenila ou trifenilmetila. Os éteres silila representam uma possibilidadeadicional para proteger grupos hidróxi, por exemplo éteres trimetilsilila (TMS)1 t-butildimetilsilila (TBDMS), triisopropilsilila (TIPS), t-butildifenilsilila (TBDPS) ou trifenilsilila.Os grupos hidróxi também podem ser adicionalmente protegidos por grupos éster, porexemplo por ésteres acetila, benzoila, propionila, cloroacetila, tricloroacetila,trifluoroacetila ou crotila. Além destes, os carbonatos tais como, por exemplo, carbonatode metila, carbonato de alila, carbonato de benzila são também adequados para protegerálcoois. É adicionalmente possível usar ésteres de ácido sulfúrico ou de ácidos sulfônicostais como, por exemplo, sulfato, alilsulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) oumetilsulfonato como grupos protetores para álcoois.
Os grupos protetores preferidos para grupos hidróxi são oséteres t-butílicos ou éteres silila, especialmente os éteres t-butildimetilsilila.
Os grupos protetores adequados para o grupo guanidinosão em princípio os mesmos dos grupos hidróxi, com preferência neste caso para ogrupo (2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonila (grupo PMC).
Os grupos carbóxi podem ser protegidos na forma de seusésteres alquila, silila, arilalquila ou arila, por exemplo como ésteres metila, etila, t-butila,trimetilsilila, t-butildimetilsilila, benzila, picolila, tricloroetila ou trimetilsilila. Os gruposcarbóxi também podem estar protegidos na forma de várias amidas, anilidas ouhidrazidas, por exemplo como Ν,Ν-dimetilamida, pirrolidinilamida, piperidinilamida, o-nitroanilida, Ν-7-nitroindolilamida ou N-fenilhidrazida. Além destas, eles também podemser protegidos como ortoésteres, por exemplo como ortoésteres trimetila. Os ácidoscarboxílicos são preferencialmente protegidos na forma de seus ésteres, especialmentecomo ésteres metila ou trimetilsililetila.
Os grupos particularmente adequados para proteger gruposamino são aqueles que têm carbamatos cliváveis, por exemplo os gruposmetoxicarbonila, t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz ou Z), aliloxicarbonila(aloc), 9-fluoroenilmetoxi-carbonila (Fmoc)1 2-trimetilsililetilcarbonila, 1-adamantilcarbonila, m-nitrofenila. Os grupos amino também podem ser adicionalmenteprotegidos na forma de amidas ou imidas facilmente cliváveis, por exemplo comoformamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, benzoilamida, o-nitrofenilacetamida, ftalimida, tetracloro-ftalimida ou nitroftalimida. Uma possibilidadeadicional para proteger grupos amino é formar aminas cliváveis com grupos alquilaparticulares tais como, por exemplo, o grupo t-butila, o grupo metila, o grupo trifenilmetila,o grupo ferrocenilmetila ou o grupo alila, ou com grupos arila tais como, por exemplo, ogrupo 2,4-dinitrofenila.
Os carbamatos são preferencialmente usados para protegero grupo amino, e dentre estes em particular os grupos t-butoxicarbonila (Boc),benziloxicarbonila (CBz ou Z), ou 9-fluoroenilmetoxi-carbonila (Fmoc).
Os grupos protetores listados aqui servem meramente comoexemplo, e não representam uma listagem exaustiva de todas as possibilidades. Umtratamento mais extensivo desta área deve ser encontrado entre outros em T. W. Greene1P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Edition1 John Wiley & SonsInc. 1999.
Os grupos representados por PG como usado aqui em umamolécula podem ser grupos protetores adequados iguais ou diferentes ou combinaçõesde grupos protetores idênticos ou diferentes com H ou exclusivamente H.
O composto de fórmula (II) é preferencialmente umcomposto da seguinte fórmula (IIa)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que X e R1 são como definido acima,
em que R6 é isopropilmetil, tert-butilmetil, 2,2-dimetilbut-1-il, 2-etil-2-metilbut-1-il, 2,2-dietilbut-1-il, 2,2-dimetilpent-1-il, 3-piridilmetil, 4-trifluorometil-3-piridilmetil, benzil outrimetilsililmetil,
em que R7 é is isopropilmetil, t-butilmetil, 2,2-dimetilbut-1-il, 2-etil-2-metilbut-1-il, 2,2-dietilbut-1-il, 2,2-dimetilpent-1-il, trimetilsililmetil ou benzil, e
em que PG é H ou um grupo protetor adequado.R6 é preferencialmente isopropilmetil, t-butilmetil ou 3-piridilmetil e em particular R6 éisopropilmetil.
R7 é preferencialmente isopropilmetil, t-butilmetil ou trimetilsililmetil e em particular R7 éisopropilmetil.
X é preferencialmente OH.
R1 é preferencialmente CH3.
Numa forma de realização adicional do presente invento, ocomposto (II) é preparado pelo acoplamento de um composto da seguinte fórmula (III)com um composto da seguinte fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que de R1 a R5 são como definido acima,
em que Y é OH, um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado,
e, onde apropriado, a desproteção parcial ou completa do intermediário, e ondeapropriado a conversão do grupo carbóxi da 3-hidroxifenilalanina em um grupo defórmula -C(=0)X, em que X é como definido acima.
O composto de fórmula (III) é em particular um composto daseguinte fórmula (IIIa)<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R6 e R7 são como definido acima, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado.
O acoplamento pode ocorrer sob a mesma ou sobcondições diferentes como descrito acima para a ciclização intramolecular. Oacoplamento ocorre portanto pelo ataque nucleofílico ilustrado abaixo.
A conversão do grupo carbóxi da 3-hidroxifenilalanina emum grupo de fórmula -C(=0)X pode ocorrer por meio de métodos conhecidos dostécnicos da área.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Os grupos protetores presentes no intermediário podemcorresponder inteiramente, parcialmente, ou não corresponder com aqueles do produtodesejado. Estes podem ser removidos, substituídos ou anexados onde apropriado pormeio de métodos conhecidos dos técnicos da área.
Numa outra forma de realização do presente invento, umcomposto de fórmula (III) é preparado pelo acoplamento de um composto da seguintefórmula (V) com um composto da seguinte fórmula (VI)<formula>formula see original document page 15</formula>
em que de R2 a R5 são como definido acima,
em que Z é OH1 um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, e
em que PG é H ou um grupo protetor adequado,
e, onde apropriado, a desproteção parcial ou completa do intermediário.
O composto (V) é portanto em particular um composto daseguinte fórmula (Va)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R6 e R7 são como definido acima e,
em que PG é H ou um grupo protetor adequado.
O acoplamento pode ocorrer sob condições iguais oudiferentes das descritas acima para o acoplamento mencionado ou a ciclizaçãointramolecular. O acoplamento portanto ocorre pelo ataque nucleofílico ilustrado abaixo.
<formula>formula see original document page 15</formula>Os grupos protetores presentes no intermediário podemcorresponder parcialmente, completamente ou não corresponder com aqueles do produtodesejado. Estes podem ser anexados, removidos ou substituídos onde apropriado pormeio de métodos conhecidos dos técnicos da área.
O presente invento adicionalmente se refere a um compostoda seguinte fórmula (III)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que de R2 a R5 são como definido acima, e
em que PG é H ou um grupo protetor adequado,
em particular um composto da seguinte fórmula (IIIa)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R6 e R7 são como definido acima, e
em que PG é H ou um grupo protetor adequado,
em especialmente um composto da seguinte fórmula (IIIb)<formula>formula see original document page 17</formula>
O presente invento adicionalmente se refere a um métodopara preparar um composto de fórmula (III) pelo acoplamento de um composto de fórmula(V) com um composto de fórmula (VI) e, onde apropriado, a desproteção parcial oucompleta do intermediário.
O presente invento adicionalmente se refere a um compostoda seguinte fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Z é OH1 um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado,em particular um composto da seguinte fórmula (VIa)bem como a um método para preparar um composto de fórmula (VI) pelo acoplamento deum composto da seguinte fórmula (VII) com um composto da seguinte fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que PG é H ou um grupo protetor adequado, e
onde apropriado, a completa ou parcial desproteção do intermediário.
Os compostos de fórmulas (VII) e (VIII) portanto são emparticular compostos das seguintes fórmulas (Vila) e (Vllla), respectivamente.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os métodos de preparação do presente invento e apreparação dos compostos do presente invento são explicados em mais detalhes pelosseguintes esquemas de síntese relativos à síntese de lisobactina.
O método é baseado numa construção modular de váriosfragmentos que são então combinados para produzir um composto de fórmula (II). Ocomposto de fórmula (II) é então submetido a uma ciclização intramolecular e, ondeapropriado, desprotegido a fim de se obter o produto final desejado.
Emergiu surpreendentemente disto que, influenciado pelaescolha dos blocos de construção e pela seqüência com que eles são montados, podemser preparadas as moléculas de cadeia aberta da fórmula (II) já tendo uma ligação ésterem sua cadeia. Foi adicionalmente descoberto que estes compostos de cadeia abertapodem ser ciclizados na presença da ligação éster para produzir as depsipeptidas cíclicasdesejadas.
De acordo com o esquema de síntese 1, um fragmento 1 ésintetizado partindo de ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico e Boc-glicina éster N-hidroxisuccinimida.<formula>formula see original document page 19</formula>
Esquema de síntese 2
Um fragmento 3 é preparado de acordo com o esquema desíntese 3 partindo de N2-(benziloxicarbonil)-D-leucina e L-Ieucinato de metila de acordocom o esquema de síntese 3. Os compostos de fórmula (I) com quaisquer radicais de R2a R5 podem ser preparados pela substituição dos dois derivados de Ieucina nesta etapa.
Os fragmentos 2 e 3 são então acoplados de acordo com oesquema de síntese 4, parcialmente desprotegidos e o intermediário resultante é reagidocom N2-(t-butoxicarbonil)-03-t-butil-L-serina a fim de obter uma desproteção adicional deum fragmento 4 parcialmente desprotegido.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema de síntese 3<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema de síntese 4
O fragmento 4 obtido desta forma é acoplado com ofragmento 1 de acordo com o esquema de síntese 5 a fim de obter um fragmento 5 apósa desproteção parcial.<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema de síntese 5O fragmento 5 é então acoplado com um fragmento 6 deacordo com o esquema de síntese 6. Este fragmento 6 é um pentapeptídeo que pode serpreparado por métodos conhecidos. Em vez de lisobactina, é possível prepararkatanosina A pela substituição da Ieucina na posição 2 no fragmento 6 com uma valina. A desproteção do intermediário resultante resulta num fragmento 7 que representa umcomposto de fórmula (II). Uma ciclização intramolecular e subseqüente desproteção deacordo com o esquema de síntese 7 resulta na depsipeptida cíclica desejada, no caso alisobactina.<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema de síntese 7Exemplo
Síntese inicial de Iisobactina
Abreviações
abs. absoluto
aq. aquoso
Boc N-t-butoxicarbonila
cone. concentrado
DCC diciclohexilcarbodiimida
DIEA Ν,Ν-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
EDC hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilenodiaminotetraacético
eq. equivalente(s)
fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonila
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,NlN',N'-tetrametilurônio
HOBT hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol
LHMDS lítio-hexametildisilazida
min minuto(s)
MTBE metil t-butil éter
NMM N-metilmorfolina
org. orgânico
RT temperatura ambiente
sat. saturado
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TBTU tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino)
metileno]-N-metilmetanamínioTFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMG Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilguanidina
XPHOS diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina
Material e métodos
Métodos analíticos - HPLC/UV
Método 1
Tipo de instrumento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Fenomenex Synergi 2 μHidro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico,eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A->2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; taxa de fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5min/3.0 min/4.5 min. 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV: 210 nm.Método 2
Instrumento: HP 1100 com Detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60mm χ 2.1 mm,3.5 μίτι; eluente: A = 5 mL de HCIO4 (70%)/L de H2O1 B = ACN; gradiente: 0 min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min. 2%B, 10 min 2%B; taxa de fluxo: 0.75mL/min; temp. da coluna: 30°C; detecção: UV 210 nm.
Método 3
Instrumento: Agilent 1100 com DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), amostrador automático (G1313A), desgaseificador de solvente (G1379A) e coluna termostatizada(G1316A); coluna: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6 χ 150 χ 5 mm; temperatura dacoluna: 30°C; eluente A: 0.05% 70% ácido perclórico em água; eluente B: acetonitrila;taxa de fluxo: 2.00 mL/min; gradiente: 0-1 min 10% B, rampa, 4-5 min 90% B1 rampa, 5.5min 10% B.
Método 4
Tipo de instrumento HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; coluna: Zorbax 300 mSB-C18 3.5μ, 4.6 mm χ 150 mm; eluente A: 1 L de água + 0.1% TFA1 eluente B: 60% acetonitrila emágua com 0.1% TFA; gradiente: 0.0 min 10%B, rampa, 18.0 min 80%B, 20.0 min 100%B,25.0 min 100%B. Taxa de fluxo: 1 mL/min; forno: 40°C; Detecção UV: 210 nm.
Método 5
Tipo de instrumento HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; coluna: Zorbax 300 mSB-C18 3.5μ, 4.6 mm χ 150 mm; eluente A: 1 L de água + 0.1% TFA, eluente B: 60% acetonitrila emágua com 0.1% TFA; gradiente: 0.0 min 10%B, 2.00 min 10% B, rampa, 50.0 min 80%B,52.0 min 100%B, 55 min 100% B. Taxa de fluxo: 0.7 mL/min; forno: 40°C; Detecção UV:210 nm.
Método 6
Agilent 1100 com DAD (G1315B), bomba binária (G1312A), amostrador automático(G1313A), desgaseificador (G1379A) e coluna termostatizada (G1316A); coluna:Fenomenex Gemini 5 μ C-18, 50 χ 2 mm; temperatura do forno: 40°C; eluente A: água + 0.1% ácido fórmico; eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 2.00 mL/min; gradiente: 0-1 min0% B, rampa, 0-5 min 100% B, 5.50 min 100% B.Método 7
Daicel Chiralpak AD-H 5 μιτι 250 mm χ 2.0 mm, n-heptano/etanol 95+5, taxa de fluxo: 0.2mL/min, Detecção UV at 220 nm.
Métodos analíticos - HPLC/MS. MALD1. HR-MS
Método 8
Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento HPLC: Waters Alliance2795/HP 1100; coluna: Fenomenex Synergi 2 μ Hidro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm;eluente Α: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A ->4.5 min 5%A; taxa de fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno:50°C; Detecção UV: 210 nm.Método 9
Tipo de instrumento MS: Micromass ZQj Tipo de instrumento HPLC: Waters Alliance2795/HP 1100; coluna: Fenomenex Gemini 3 μ C-18 100 Á, 30 mm χ 3 mm; eluente A: 1 Lde água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50%ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A;taxa de fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno: 50°C; DetecçãoUV: 210 nm.Método 10
Detecção UV: 210 nm. Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumentoHPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Fenomenex Synergi 2u Hidro-RP Mercury 20 mm χ4 mm; eluente A: 11 de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L deacetonitrila + 0.5 mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A ->3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; taxa de fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2mL/min; forno: 50°C; Detecção UV: 210 nm.Método 11
Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: ThermoHypersil GOLD 3μ 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico,eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 100%A->0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; forno: 50°C; taxa defluxo: 0.8 mL/min; Detecção UV: 210 nm.Método 12
Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: ThermoHyPURITY Aquastar 3μ 50 mm χ 2.1 mm; eluente A: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácidofórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; forno:50°C; taxa de fluxo: 0.8 mL/min; Detecção UV: 210 nm.Método 13
Instrumento: Micromass LCT; ionização: ESI positiva/negativa; HP1100 com DAD eamostrador automático; forno 40°C; coluna: Waters Symmetry C-18, 50 χ 2.1 mm, 3.5μΓη; eluente A: 0.1% ácido fórmico/acetonitrila, eluente B: 0.1% ácido fórmico/água; taxade fluxo: 0.5 mL/min; gradiente: 0-1 min 0% A, 1-6 min 90% A, 6-8 min 100% A, 8-10 min100% A, 10-15 0% A.Método 14
Os espectros TOF-HR-MS-ESI+ foram registrados com um instrumento Micromass LCT(voltagem do capilar: 3.2 KV1 voltagem do cone: 42 V, temperatura da fonte: 120°C,temperatura de desolvatação: 280°C). Uma bomba seringa (Harvard Apparatus) foi usadapara distribuição da amostra. Leucina-encefalina (Tir-GIy-GIy-Fe-Leu) foi usada comopadrão.
Métodos preparativos de separação - HPLC. cromatografia gel
Método 15
Instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bomba binária; coluna: Nucleodur Ci8Graviti, Macherey-Nagel1 5 μιτι; 250 χ 21 mm; eluente A: água/0.05%-0.1% TFA1 eluenteB: acetonitrila; gradiente: 0-8 min 5%B, 8-40 min 5-60%B, 40-60 min 60%B,60-75 min 60-100%B, 75-80 min 100%B, e então regeneração da coluna decromatografia; taxa de fluxo: 7-15 mL/min; UV detector 210 nm.
Método 16
Instrumento: GiIsonAbimed HPLC; sistema de bomba binária; coluna: KromasiI-IOOA Ci8,5 μm; 250 χ 30 mm; eluente A: água/0.05-0.5% TFA1 eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-5min 5%B1 5.01-10 min 10%B, 10.01-20 min 40%B, 20.01-27 min 50%B, 27.01-40 min60%B1 40.01-45 min 90%B, 45.01-60 min 100%B; taxa de fluxo: 15-60 mL/min; UVdetector 210 nm.
Método 17
Gilson Abimed HPLC; detecção UV 210 nm; coluna: Kromasil RP-18 5 μΐη, 100 Â, 250 χ20 mm; eluente A: água + 0.05% TFA1 eluente B: acetonitrila + 0.05% TFA: taxa de fluxo:10 mL/min; 0-3 min 5% B1 rampa, 35 min 90% B.
Método 18
Gilson Abimed HPLC; detecção UV 210 nm; coluna: Gromsil ODS-4HE 10 μαι, 250 χ 40mm; eluente A: água + 0.05% TFA, eluente B: acetonitrila + 0.05% TFA: taxa de fluxo: 20mL/min; 0-3 min 10% B1 rampa, 30-35 min 90% B1 35-40 min 90% B.
Método 19
Gilson Abimed HPLC; detecção UV 210 nm; coluna: Waters Symmetry-Prep™ C-18, 7μm, 300 x 19 mm; eluente A: água + 0.05% TFA1 eluente B: acetonitrila + 0.05% TFA:taxa de fluxo: 10 mL/min; 0-3 min 10% B1 rampa, 30-38 min 90% B1 38-45 min 10% B.
Método 20
Cromatografia em gel foi executada em Sefadex LH-20 (Pharmacia) sem pressão. Foramtomadas frações (coletor de frações ISCO Foxi 200) de acordo com a atividade UV(detecção UV para 254 nm, Knauer). Dimensões da coluna: 32 χ 7 cm (escala de 1000-100 μmol); 30 χ 4 cm (escala de 100-10 μιτιοΙ); 25 χ 2 cm (escala de 10-1 μηιοΙ). Metanolfoi usado como eluente.
Método 21
Gilson Abimed HPLC; detecção UV 210 nm; coluna: Biotage Flash40 RP-18 ou módulocompatível Varian Metaflash C18 40M, 35 μηπ, 150 χ 40 mm; eluente A: água + 0.05%TFA1 eluente Β: acetonitrila + 0.05% TFA: taxa de fluxo: 40 mL/min; 0-3 min 10% B1rampa, 30-38 min 90% B1 38-45 min 10% B.
Métodos gerais de trabalhoProcedimento 1O material de partida foi tomado em 30% TFA (solução emdiclorometano) e agitado à temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi entãodestilado em vácuo, durante o que a temperatura do banho não deveria exceder 30°C. Oproduto foi então secado até peso constante sob bomba de vácuo a óleo.
A. Preparação dos compostosComposto de exemplo 1A: N2-(t-butoxicarbonil)-L-alotreonina
<formula>formula see original document page 30</formula>
L-alo-treonina (3.15 g, 26.44 mmol) é dissolvida em água-dioxano (1+2, 75 mL), di-t-butildicarbonato (6.35 g, 29.09 mmol, 1.1 equivalentes) e trietilamina (4.79 mL, 34.38 mmol,1.3 equivalentes) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente de umdia para o outro. O solvente é então removido em vácuo. O resíduo é recolhido emacetato de etila e extraído com ácido cítrico 1 Μ. A fase aquosa é extraída várias outrasvezes com acetato de etila até que o produto não seja mais detectável nela (HPLC,método 3). Os extratos orgânicos combinados são então secados sobre sulfato de sódio,concentrados e secados até peso constante sob bomba de vácuo a óleo. O produto éreagido mais tarde sem purificação adicional. Rendimento: 6.5 g de produto bruto.HPLC (método 3): Rt = 3.23 min. LC-MS (método 11): Rt = 2.51 min, MS (ESlneg): m/z(%) = 217.8 (100) [M-H]"
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 1.08 (d, J = 5.4 Hz1 3H), 1.38 (s, 9H), 3.72-3.84(m, 2H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H).Composto de exemplo 2A: N2-(t-butoxicarbonil)-L-alotreoninato de benzila
<formula>formula see original document page 31</formula>
O método foi executado em analogia com a seguinte literatura: S. B. Cohen1 R. Halcomb,J. Am. Chem. Soc 2004, 124, 2534-2543. W. Jiang, J. Wanner1 R. J. Lee, P.-Y. Bounaud,D. L. Boger1 J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 1877-1887.
O composto de exemplo 1A (6.8 g de produto bruto, 26.44 mmol) é recolhido em metanol(177 ml), e carbonato de césio (5.56 g, 17.06 mmol, 0.63 equivalentes) é adicionado e amistura é agitada até que a dissolução esteja completa. O solvente é então removido pordestilação, DMF (42 mL) e então brometo de benzila (4.06 mL, 34.12 mmol, 1.26equivalentes) são adicionados. A mistura é deixada a agitar por 16 h e então a maioria doDMF é removida em vácuo. O resíduo é recolhido em água e extraído com 3 porções dediclorometano. As fases org. combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas em vácuo. O produto bruto é purificado em Biotage RP18-Flash (água-acetonitrila gradiente: 0-5 min 10% ACN1 3-30 min 10-90% ACN1 30-35 min 90% ACN;taxa de fluxo: 20 mL/min). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas.Rendimento: 5.00 g (16.16 mmol, 52% da teoria) do composto do título.HPLC (método 3): Rt = 4.36 min.
LC-MS (método 8): Rt = 2.39 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 332.6 (25) [M+H]+.1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 1.09 (d, J = 6.4, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.82 (m, 1H),3.95 (dd, J = 6.4, J = 8.1 Hz), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 12.7 Hz1 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H).
Composto do exemplo 3A: trifluoroacetato de L-alotreoninato de benzila
<formula>formula see original document page 31</formula>
530 mg do composto do exemplo 2A são reagidos de acordo com o procedimento 1 com8.0 mL da solução TFA. O produto bruto (589 mg, quant.) é reagido mais tarde sempurificação adicional.
HPLC (método 3): Rt = 3.18 min.
LC-MS (método 11): Rt = 2.24 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 210.0 (100) [M+H]+.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 1.15 (d, J = 6.6 Hz1 3H), 4.09-4.10 (m, 2H), 5.26(s, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 8.34 (br. S1 2H).
Composto do exemplo 4 A: [N2-(t-butoxicarbonil)-L-isoleucil]-L-alotreoninato de benzila
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do exemplo 3A (2.30 g, 7.12 mmol) e N-(t-butoxicarbonil)-L-isoleucina (2.14g, 9.25 mmol, 1.3 equivalentes) são dissolvidos em DMF (21.0 mL). 4-metilmorfolina (1.3ml_, 12.02 mmol, 1.7 equivalentes) e HATU (3.52 g, 9.25 mmol, 1.3 equivalentes) sãoadicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura completa éentão purificada por cromatografia, primeiro de acordo com o método 20 esubseqüentemente de acordo com o método 21. As frações contendo o produto sãocombinadas e liofilizadas. Rendimento: 1.75 g (4.14 mmol, 58% da teoria) como umsólido amorfo de cor bege claro.
HPLC (método 3): R, = 4.59 min.
LC-MS (método 8): Rt = 2.56 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 423.8 (70) [M+H]+.1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.74-0.78 (m, 6H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.10 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.64-1.66 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 7.3, J = 7.3Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.6 Hz), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.7. Hz, 1H), 6.70 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz).
HR-TOF-MS (método 14): C22H35N206 calc. 423.2490, encontrado 423.2489 [M+H]+.
Composto do exemplo 5A: trifluoroacetato de L-isoleucil-L-alotreoninato de benzila
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do exemplo 4A (224 mg, 0.53 mmol) é tratado com 8.0 mL da solução TFAde acordo com o procedimento 1. 253 mg de produto bruto do exemplo 5A (cerca de 91%puro, 0.53 mmol, quant.) são obtidos e são reagidos sem purificação adicional.HPLC (método 3): Rt = 3.51 min.
LC-MS (método 8): Rt = 1.58 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 323.6 (100) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.77-0.86 (m, 6H), 1.02 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4Hz1 3Η), 1.45 (m, 1Η), 1.77 (m, 1Η), 3.97 (m, 1Η), 4.34 (m, 1Η), 5.11 (d, J = 12.5 Hz1 1H),5.16 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 7.37-7.39 (m, 5H), 7.47 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 3H), 8.69 (d,J = 7.3 Hz1 1H).
Composto do exemplo 6A: [N2-(t-butoxicarbonil)-D-arginil]-L-isoleucil-L-alotreoninato debenzila
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do exemplo 5A (253 mg 91% puro, 0.53 mmol) e N2-(Y-butoxicarbonil)-D-arginina (145 mg, 0.53 mmol, 1 equivalente) são dissolvidos em DMF (3.0 ml_). 4-metilmorfolina (76 μL, 0.70 mmol, 1.3 equivalentes) e HATU (221 mg, 0.58 mmol, 1.1equivalentes) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 16 h. Amistura completa é então posta em uma coluna HPLC e purificada por cromatografia(método 18). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento:364 mg (0.53 mmol, 99% da teoria) do composto do título.HPLC (método 3): Rt = 3.91 min.
LC-MS (método 8): R, = 2.04 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 579.9 (100) [M+H]+.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 0.72-1.16 (m, 8H), 1.37 (s, 9H), 1.46 (m, 2H),1.60 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.33 (m, 1H),5.07-5.14 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8), 8.33(m, 1H).
Composto do exemplo 7A: bis-trifluoroacetato de D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato debenzila
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do exemplo 6A (237 mg, 0.34 mmol) é tratado com 2.0 mL da solução TFAde acordo com o procedimento 1. 255 mg de produto bruto do composto do exemplo 7 A(94% puro, 0.34 mmol, quant.) são obtidos e são reagidos sem purificação adicional.HPLC (método 3): R, = 3.42 min.
LC-MS (método 11): R, = 2.42 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 479.3 (50) [M+H]+.1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.73-0.81 (m, 5H), 1.11-1.19 (m, 5H), 1.33-1.49(m, 3H), 1.74 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 6.8, J = 7.1 Hz1 1H),4.46 (dd, J = 7.3, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J. = 12.5 Hz), 7.36(m, 5H), 7.61 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz1 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Composto do exemplo 8A: trifluoroacetato de [N2-(t-butoxicarbonil)-L-leucil]-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de benzila
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do exemplo 7A (240 mg, 0.34 mmol) e N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina (79 mg,0.34 mmol, 1 equivalente) são dissolvidos em diclorometano-DMF (5+1, 6 mL).Diisopropiletilamina (296 μL, 1.70 mmol, 5 equivalentes) e HATU (194 mg, 0.51 mmol, 1.5equivalentes) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 h. Amistura completa é então posta em uma coluna de cromatografia por gel e purificada porcromatografia (método 20, eluente é metanol). As frações contendo o produto sãocombinadas e concentradas. Rendimento: 146 mg (0.18 mmol, 53% da teoria) docomposto do título.
HPLC (método 3): Rt = 4.15 min.
LC-MS (método 8): R, = 1.92 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 692.8 (100), [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 0.72-1.23 (m, 22H), 1.37 (s, 9H), 1.38-1.71 (m,3H), 3.08 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.07-5.15 (m, 2H),6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.47 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 7.93 (d, J =9.0 Hz1 1H), 8.35 (d, J = 7.3 Hz1 1H).
Composto do exemplo 9A: bistrifluoroacetato de L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de benzila<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do exemplo 8A (220 mg, 0.27 mmol) é tratado com 2.0 mL da solução TFAde acordo com o procedimento 1. 223 mg de produto bruto do exemplo 9A (0.27 mmol,quant.) são obtidos e são reagidos sem purificação adicional.HPLC (método 2): Rt = 3.80.
LC-MS (método 11): Rt = 2.54 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 592.4 (2) [M+H]+.1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.73-1.11 (m, 13H), 1.22-1.74 (m, 12H), 3.11 (m,4H), 3.60 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 7.8, J = 8.6 Hz11H), 4.64 (dd, J = 7.8, J = 13.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.7 Hz,1H), 7.35 (m, 5H), 7.58 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz11H), 8.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
Composto de exemplo 10A: trifIuoroacetato de [(3R)-N2-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreoninato de benzila
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do exemplo 9A (223 mg, 0.27 mmol) e N-(t-butoxicarbonil)-(3R)-3-hidroxi-L-Ieucina (89 mg, 0.33 mmol, 1.22 equivalentes) são dissolvidos em DMF (6 mL), e asolução é resfriada até -20°C. 4-metilmorfolina (150 μί, 1.36 mmol, 5 equivalentes) eHATU (165 mg, 0.44 mmol, 1.6 equivalentes) são adicionados, e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por 16 h. A mistura completa é então posta em uma coluna decromatografia por gel e purificada por cromatografia (método 20, eluente é metanol). Asfrações contendo o produto são combinadas e concentradas. Rendimento: 188 mg (0.20mmol, 74% da teoria) do composto do título.HPLC (método 3): Rt = 4.24 min.
LC-MS (método 9): Rt = 1.99 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 821.9 (100) [M+H]+.1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.71-0.90 (m, 15H), 1.00 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4Hz1 3H), 1.24-1.26 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.42-1.71 (m, 6H), 3.06-3.17 (m, 3H), 3.45 (m,1H), 3.61 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.54 (d, J = 7.8Hz1 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.45 (d, J = 9.0 Hz1 1H), 7.35 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.85 (d, J= 7.8 Hz1 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz1 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 8.35 (d, J =7.6 Hz1 1H).Composto de exemplo 11 A: trifluoroacetato de [(3R)-N2-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonina
O composto do exemplo 10A (100 mg, 0.11 mmol) é dissolvido em ácido acético glacial(4.3 mL), é adicionado paládio 10% sobre carbono ativo (22 mg), e a mistura éhidrogenada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador éfiltrado e o filtrado é liofilizado. O produto bruto é purificado por cromatografia (método17). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. 58 mg (60 μπιοΙ, 55%da teoria) do composto do título são obtidos.
HPLC (método 3): Rt = 3.75 min.
LC-MS (método 9): Rt = 1.80 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 731.8 (100) [M+H]\Composto de exemplo 12A: ácido [N2-(t-butoxicarbonil)-glicil]-(3S)-3-hidroxi-04-metil-L-aspártico
<formula>formula see original document page 36</formula>O hidrocloreto de ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico (447 mg, 2.24mmol) é dissolvido em DMF (9 mL). A solução é resfriada até 0°C, éster Boc-glicina N-hidroxisuccinimida (763 mg, 2.91 mmol, 1.3 equivalentes), DMAP (14 mg, 0.11 mmol,0.05 equivalentes) e finalmente DIEA (1170 μΐ_, 6.72 mmol, 3 equivalentes) sãoadicionados. A mistura é deixada a aquecer lentamente até a temperatura ambiente e éentão agitada por mais 2 h. A mistura é acidificada com ácido acético glacial, misturadacom acetonitrila e cromatografada em Sefadex LH 20 (método 20). As frações contendo oproduto são combinadas, concentradas e cromatografadas novamente (método 21). Asfrações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. O produto resultante (761 mg,quant.) é reagido mais tarde sem purificação adicional. Para fins analíticos, uma amostrapura é obtida por HPLC (método 19).HPLC (método 3): R, = 3.15 min.
LC-MS (método 8): Rt= 1.17 min, MS (ESIpoS) = 321.2 [M+H]+.[a]20Na = +39° (c = 0.55, MeOH).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 1.40 (s, 9H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.61 (s, 3H),4.29 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.99 Hz1 1H).13C-NMR (d6-acetona, 126 MHz, DEPT) δ (ppm) = 28.5 (CH3), 42.2 (CH2)1 51.8 (CH3),53.7 (CH), 56.0 (CH), 79.2 (quat), 169.6 (quat), 169.7 (quat), 172.8 (quat), 173.8 (quat).HR-TOF-MS (método 14): C12H22N208 [M+H]+ calc: 321.1298, encontrado: 321.1299.
Composto do exemplo 13A: [N2-(t-butoxicarbonil)-glicil]-(35)-3-hidroxi-L-asparagina
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do exemplo 12A (353 mg, 1.10 mmol) é dissolvido em 25% amônia aquosa(1.70 mL), e a mistura é agitada em RT por cerca de 2 h. Tão logo a reação sejacompletada (detecção por HPLC, método 3), a mistura é concentrada até a secagem sobbomba de vácuo a óleo, e o resíduo é purificado por HPLC (método 17). As fraçõescontendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 172 mg (51% da teoria)do composto do título como um sólido incolor.HPLC (método 3): Rt = 2.70 min.
LC-MS (método 11): Rt = 2.21 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 306 (70) [M+H]+.Composto do exemplo 14A: (3R)-3-hidroxifenilalanina<formula>formula see original document page 38</formula>
Este composto de exemplo é sintetizado de acordo com o método de Belokon (Υ. N.
Belokon, K. A. Kochetkov1 N. S. Ikonnikov, Τ. V. Strelkova, S. R. Harutiunyan, A. S.
Saghiyan1 Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 481-485).
LC-MS (método 12): Rt = 0.41 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 182.1 (100) [M+H]\
[a]20Na = -21° (c = 0.1, MeOH). Lit (D. Alcer, G. Hamblett, L. M. Harwood, S. M. Robertson1
D. J. Watkin, C. E. Williams, Tetrahedron 1998, 54, 6089-6098): [a]22Na = -20° (c = 0.8,
MeOH).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.84 (d, J = 4.5 Hz1 1H), 4.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H).
Composto do exemplo 15A: N-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxifenilalanina
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do exemplo 14A (0.5 g, 2.76 mmol) é recolhido em 1,4-dioxano-água (2+1, 9mL), e trietilamina (500 μί, 3.59 mmol, 1.3 equivalentes) e di-t-butil dicarbonato (660 mg,3.04 mmol, 1.3 equivalentes) são adicionados. A mistura é agitada à temperaturaambiente por 16 h e então terminada usando ácido cítrico 1M. A mistura é extraída comvárias porções de acetato de etila até que o produto não seja mais detectável numa faseaquosa por HPLC (método 3). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfatode sódio e concentradas. 759 mg (2.70 mmol, 98% da teoria) do composto do título sãoobtidos como um óleo incolor no resíduo.HPLC (método 3): R, = 3.89 min.
LC-MS (método 8): R, = 1.87 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 282.3 (40) [M+H]+.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 1.27 (s, 9H, COC(CH3)3), 4.21 (m, 1H), 5.09 (s,1H), 6.30 (d, J = 9.8 Hz), 7.22-7.34 (m, 5H).HPLC Quiral (método 7): e.e. 94.1%.
Composto do exemplo 16A: N-butoxicarbonil-(3R)-3-hidroxifenil-alaninato de metila<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do exemplo 16A (331 mg, 1.11 mmol) é dissolvido em diclorometano-metanol(5+1, 12 mL), resfriado até 0°C, e trimetilsilildiazometano (2M em THF, 1.66 mL, 3.32mmol, 3 equivalentes) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada a O0C por mais 30min e então umas poucas gotas de TFA são adicionadas até que ocorra a descoloração.
O solvente é destilado, e como resíduo permanece o composto do título (345 mg, 95%puro de acordo com HPLC) em rendimento quantitativo como um óleo amarelado.HPLC (método 3): Rt = 4.26 min.
LC-MS (método 8): Rt = 2.11 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 296.3 (50) [M+H]+.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 1.27 (s, 9H, COC(CH3)3), 3.60 (s, 3H, OCH3),4.31 (dd, J = 3.8, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H).
Composto do exemplo 17A: trifluoroacetato de (3R)-3-hidroxi-fenilalaninato de metila
O composto do exemplo 16A (345 mg, 1.17 mmol) é dissolvido em 30% TFA emdiclorometano (10 mL) e agitado em RT por 15 min. O solvente é então destilado. Oresíduo é secado até peso constante sob bomba de vácuo a óleo. Rendimento: 401 mg(quant.) como um óleo amarelo que é empregado sem purificação adicional na próximaetapa.
HPLC (método 3): R, = 2.51 min.
LC-MS (método 8): Rt = 0.30 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 196.1 (20) [M+H]+.
Composto do exemplo 18A: [N2-(benziloxicarbonil)-D-leucil]-L-leucinato de metila<formula>formula see original document page 40</formula>
N2-(benziloxicarbonil)-D-leucina (BACHEM Cat No z13351.) (6.37 g, 24 mmol) e L-Leucinato de metila (3.49 g, 24 mmol, 1 eq.) são dissolvidos em DMF (75 mL) at 0°C, eentão NMM (5.28 mL, 48 mmol, 2 eq.) e HATU (13.69 g, 36 mmol, 1.5 eq.) sãoadicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por três horas. MTBE e umasolução saturada de bicarbonato de sódio são adicionados, e a extração é executada. Afase aquosa é extraída novamente com uma segunda porção de MTBE, e as fasesorgânicas combinadas são então lavadas com ácido cítrico 1M e novamente com umasolução saturada de bicarbonato de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em duas porções(Biotage 40M, ciclohexano/acetato de etila 3+1). As frações contendo o produto sãocombinadas e liofilizadas. Rendimento: 7.85 g (80% da teoria) do composto do título.HPLC (método 3): Rt = 4.82 min.
LCMS (método 8): Rt = 2.65 min; MS (ESlpos.): m/z (%) = 393 (100) [M+H]+.[a]20Na = -5.2° (c = 0.52, MeOH).
1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.77-0.92 (m, 12H), 1.31-1.66 (m, 6H), 3.60 (s,3H), 4.10 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 6H), 8.23 (d, 1H).13C-NMR (126 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) = 21.1 (CH3)1 21.5 (CH3), 22.8 (CH3), 22.9 (CH3),24.2 (CH), 41.0 (CH2)1 50.0 (CH), 51.8 (CH3, OCH3), 52.9 (CH), 65.3 (CH2, OCH2Ph),127.6 (CH, ar-C), 127.7 (CH, ar-C), 128.3 (CH, ar-C), 137.1 (C quat, ar-C), 155.8 (C quat,NCOC(CH3)3), 172.4 (C quat, C=0), 172.9 (C quat, C=0).Composto do exemplo 19A: [N2-(benziloxicarbonil)-D-leucil]-L-leucina
O composto do exemplo 18A (7.70 g, 19.62 mmol) é recolhido em 200 mL of THF/água(3+1), resfriado até 0°C, e hidróxido de lítio monohidratado (1.65 g, 39.24 mmol, 2 eq.) éadicionado. A mistura é deixada a agitar a 0°C até que de acordo com monitoramentoHPLC (método 3) a reação tenha se completado (cerca de 45 min). A maioria do THF édestilada em vácuo, a mistura é ajustada em cerca de pH 4 pela adição de ácido cítrico, ea mistura é extraída com 2 porções de acetato de etila. As fases org. combinadas sãosecadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto é obtido como umasubstância amorfa incolor num rendimento of 6.87 g (89% da teoria) do composto do título.
HPLC (método 3): R, = 4.45 min.
LC-MS (método 8): Rt = 2.39 min, MS (ESIpos) m/z (%) = 379 (100) [M+H]+, 757 (40)[2M+H]+.
[a]20Na = +4.7° (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300 MHz,d6-DMSO) δ (ppm) = 0.77-0.92 (m, 12H), 1.34-1.68 (m, 6H), 4.04-4.26(m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 6H), 8.12 (d, 1H), 12.50 (br. s, 1H).HR-TOF-MS (método 14): C20H31N205 [M+H]+ calc. 379.2228, encontrado 379.2216.
Composto do exemplo 20A: [N2-(benziloxicarbonil)-D-leucil]-L-leucil-(3R)-3-hidroxifenilalaninato de metila
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto do exemplo 19A (550 mg, 1.45 mmol) e o composto do exemplo 17A (449mg, 1.45 mmol, 1 equivalente) são dissolvidos em DMF (12 mL) at 0°C. 4-metil-morfolina(320 μL 2.9 mmol, 2 equivalentes) e HATU (663 mg, 1.74 mmol, 1.2 equivalentes) sãoentão adicionados, e a mistura é agitada a 0°C por 15 min. Subseqüentemente, mais A-metilmorfolina (160 μί, 1.45 mmol, 1 equivalente) é adicionada, e a mistura é agitada emRT por 16 h. A mistura é então extraída entre acetato de etila e bicarbonato de sódioconc., e a fase orgânica é lavada com ácido cítrico 0.5M e novamente com bicarbonatode sódio conc., secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado porcromatografia (método 17). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas.Rendimento: 626 mg (1.13 mmol, 78% da teoria) do composto do título.HPLC (método 3): R, = 4.69 min.
LC-MS (método 8): R, = 2.58 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 556.5 (100) [M+H]+.1H NMR (300 MHz1 d6-DMSO) δ (ppm) = 0.76-0.88 (m, 12H), 1.23-1.60 (m, 6H), 3.54 (s,3H, OCff3), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 8.3, J = 14.9 Hz1-IH), 4.52 (dd, J = 4.1, J = 7.7Hz, 1H), 5.02-5.06 (m, 3H), 5.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 11H), 8.01 (d, J = 8.7Hz1 1 Η), 8.08 (d,J = 8.5 Hz1 1Η).
Composto do exemplo 21A: [N2-(benziloxi)carbonil-D-leucil]-L-leucil-(3R)-3-hidroxifenilalanina
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto do exemplo 20A (650 mg, 1.17 mmol) é dissolvido sob argônio em THF-água(2+1, 30 mL). A 0°C, uma solução aquosa de hidróxido de lítio (57 mg, 2.40 mmol, 4equivalentes em 8.65 mL de água) é adicionada gota a gota. A reação se completa após45 min (HPLC, método 1). Ácido acético glacial é adicionado, e a mistura é concentrada.O produto bruto é purificado por cromatografia (método 16). As frações contendo oproduto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 618 mg (98% da teoria) do compostodo título.
HPLC (método 1): Rt = 2.44 min.
LC-MS (método 13) R, = 6.04; MS (ESIpos) m/z (%) = 542.5 (100) [M+H]+, 183.8 (80)
[2M+H]+; MS (ESIneg) m/z (%) = 540.4 (40) [M-H]"; 1081.70 (100) [2M-H]"
Composto de exemplo 22A: 2-(trimetilsilil)etil-N2-[benziloxicarbonil-D-leucil]-L-leucil-
(3R)-3-hidroxi-L-fenilalaninato
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto do exemplo 21A (150 mg, 277 μmοl) e 2-(trimetilsilil)etanol (790 μl, 5.54mmol, 20 equivalentes) e algumas peneiras moleculares de 4 Â são dissolvidos emdiclorometano seco (3.0 mL) e agitados a -30°C por cerca de 1 h. DCC (114 mg, 553 mol,2 equivalentes) e DMAP (34 mg, 277 μΓηοΙ, 1 equivalente) são então adicionados, e amistura é agitada de um dia para o outro e deixada a atingir a temperatura ambientelentamente durante isto. A mistura é então concentrada em vácuo e cromatografada(método 16). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento:108 mg (60% da teoria) do composto do título.HPLC (método 1): Rt = 3.14 min.
LC-MS (método 10): Rt = 2.97 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 642.3 (100) [M+H]+.Composto de exemplo 23A: /V2-[(benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{[N2-(t-butoxicarbonil)-03-(t-butil)-L-seril]oxi}-L-fenilalanínato de 2-(trimetilsilil)etila
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto do exemplo 22A (104 mg, 162 μίτιοΙ) e N2-(t-butoxicarbonyi)-03-t-butil-L-serina (47 mg, 178 μηποΙ, 1.1 equivalentes) são dissolvidos em diclorometano seco (2.0mL) e algumas peneiras moleculares de 4 Á são adicionadas. DCC (70 mg, 340 mol, 2.1equivalentes) e DMAP (23 mg, 194 μηιοΙ, 1.2 equivalentes) são então adicionados, e amistura é agitada de um dia para o outro e deixada lentamente a atingir a temperaturaambiente durante isto. A mistura é então concentrada em vácuo e cromatografada(método 16). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento:120 mg (84% da teoria) do composto do título.HPLC (método 1): R, = 3.49 min.
LC-MS (método 10): Rt = 3.38 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 885.6 (100) [M+H]+.HR-TOF-MS (método 14): C46H73N4O11Si calc. 885.5040, encontrado 885.5031 [M+H]+.Composto de exemplo 24A: trifluoroacetato de A/2-[(benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{[03-(t-butil)-L-seril]oxi}-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etila<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do exemplo 23A (117 mg, 132 μmol) é dissolvido em diclorometano (3 mL).TFA 15% em diclorometano (20 mL) é adicionado e, após 10 min, a mistura éconcentrada até a secagem. O resíduo é purificado por cromatografia (método 16). Asfrações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 100 mg (83% dateoria).
HPLC (método 1): Rt = 2.40 min.
LC-MS (método 10): Rt = 2.28 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 785.4 (100) [M+H]+.Composto de exemplo 25A: N2-[(benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{[N2-(t-butoxicarbonil)glicil-(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil-03-(t-butil)seril]oxi}-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etila
<formula>formula see original document page 44</formula>
107 μmol, 1 equivalente) são dissolvidos em DMF (2.0 mL) e resfriados até -30°C. HATU(122 mg, 320 μmol, 3 equivalentes) e 4-metilmorfolina (86 mg, 854 μηιοΙ, 8 equivalentes)são adicionados, e a mistura é então deixada lentamente a aquecer até cerca de 4°C e édeixada a permanecer nesta temperatura por 12h. A solução de reação écromatografada (método 15), e as frações contendo o produto são combinadas eliofilizadas. Rendimento: 92 mg (89% da teoria) do composto do título.
HPLC (método 1): Rt = 3.22 min.
LC-MS (método 9): Rt = 3.21 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1072.6 (100) [M+H]+; MS(ESlneg): m/z (%) = 1070.5 (100) [M-H]"
HR-TOF-MS (método 14): C52H82N7O15Si calc. 1072.5633, encontrado 1072.5667 [M+H]+.Composto do exemplo 26A: trifluoroacetato de N2-[(benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{[glicil-(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil-03-(t-butil)seril]oxi}-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etila
O composto do exemplo 25A (90 mg, 84 μηηοΙ) é dissolvido em diclorometano (3.0 mL).TFA 15% em diclorometano (20 mL) é adicionado e, após 10 min, a mistura éconcentrada até a secagem. O resíduo é purificado por cromatografia (método 16). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 73 mg (80% dateoria) do composto do título.
HPLC (método 1): Rt = 2.65 min.
LC-MS (método 10): R, = 2.13 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 972.6 (100) [M+H]+; MS(ESlneg): m/z (%) = 970.7 (100) [M-H]-HR-TOF-MS (método 14): C47H74N7O13Si calc. 972.5109, encontrado 972.5103 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Composto de exemplo 27A: trifluoroacetato de A/2-[(benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{[N2-(t-butoxicarbonil)-(3R)-3-hidroxi-L-leucil-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil-03-(t-butil)seril]oxi}-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etila107 μmol, 1 equivalente) são dissolvidos em DMF (0.5 mL) e resfriados até -30°C. HATU(10.5 mg, 27.6 μίτιοΙ, 3 equivalentes) e 4-metilmorfolina (7.5 mg, 74 μΐηοΙ, 8 equivalentes)são adicionados, e a mistura é então lentamente deixada a aquecer até cerca de 4°C e édeixada a ficar nesta temperatura por 12 h. A solução de reação é cromatografada(método 15), e as frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas.Rendimento: 10.7 mg (65% da teoria) do composto do título.
HPLC (método 1): R, = 2.99 min.
LC-MS (método 9): Rt = 2.40 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1685.8 (50) [M+H]+; MS(ESlneg): m/z (%) = 1683.8 (50) [M-H]", 1728.8 (100) [M+HCOOH]\
HR-TOF-MS (método 14): C80H134N15O22SÍ calc. 1684.9592, encontrado 1684.9573[M+H]+.
Composto do exemplo 28A: trifluoroacetato de A/2-[(Benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{N2-(t-butoxicarbonil)-(3R)-3-hidroxi-L-leucil-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-Lalotreonil-glicil-(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil-03-(t-butil)seril]oxi}-L-fenilalanina<formula>formula see original document page 47</formula>
Método A:
O composto do exemplo 27A (10 mg, 5.6 μηιοΙ) é dissolvido em THF abs. (0.5 mL). TBAF(17.4 mg, 67 μηηοΙ, 12 equivalentes) é adicionado, e a mistura é agitada em RT por 1 h.De acordo com análise HPLC (método 1), a reação está completada, e a reação é paradacom ácido acético glacial (6 μί), e a mistura é concentrada e cromatografada (método15). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 2.5 mg(cerca de 69% puro, 18% da teoria) do composto do título.
Método B:
O composto 27A (25 mg, 13.9 μπιοΙ) é dissolvido em THF abs. (2.5 mL). Sulfato de sódio(anidro, 200 mg, 1.4 mmol) é adicionado e a suspensão é agitada por 30 min. A soluçãode TBAF (1 M anidro em THF, 84 μΙ, 6 equivalentes) é adicionada, e a mistura é agitadaem RT por 45 minutes. De acordo com a análise HPLC (método 1), a reação estácompletada. A reação é parada com ácido acético glacial (16 μί), e a mistura é filtrada,concentrada e cromatografada (método 15). Rendimento: 21 mg (>95% puro, 89% dateoria) do composto do título.
HPLC (método 6): R, = 2.99 min.
LC-MS (método 9): Rt = 2.34 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1585.6 (20) [M+H]+; MS(ESlneg): m/z (%) = 1583.4 (100) [M-H]'
HR-TOF-MS (método 14): C75H12IN15O23 cale. 1584.8884, encontrado 1584.8843 [M+H]+.Composto de exemplo 29A: bis-trifluoroacetato de N2-[(benziloxi)carbonil]-D-leucil-L-leucil-(3R)-3-{[(3R)-3-hidroxi-L-leucil-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil-seril]oxi}-L-fenilalanina
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do exemplo 28A (2.5 mg, 1.5 μmοl) é reagido com triisopropilsilano (12.5 μL)e água (2.8 μΙ_), e 0.5 mL of TFA é adicionado. A mistura é então agitada à temperaturaambiente por 1 h e finalmente o solvente é removida em vácuo. O resíduo écromatografado (método 15). As frações contendo o produto são combinadas eliofilizadas. Rendimento: 2 mg (82% da teoria) do composto do título.HPLC (método 6): Rt = 2.00 min.LC-MS (método 9): Rt = 1.60 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 714.9 (100) [M+2H]2+; MS(ESIneg) m/z (%) = 1427.7 (100) [M-H]"
HR-TOF-MS (método 14): C66H106N15O20 cale. 1428.7734, encontrado 1428.7700 [M+H]+.Composto do exemplo 30A: trifluoroacetato de N-benziloxicarbonil-lisobactina<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto do exemplo 29A (1.0 mg, 1.1 μηηοΙ) é dissolvido em DMF (0.9 mL) e resfriadoaté -15°C. HATU (1.2 mg, 3.3 μηποΙ, 3 equivalentes) e 4-metilmorfolina (11 μΙ_ de umasolução de 100 μΙ de 4-metilmorfolina em 0.9 mL de DMF1 8.7 μηιοΙ, 8 equivalentes) sãoadicionados, e a mistura é então lentamente deixada a aquecer até cerca de 4°C e éagitada à temperatura ambiente por 3 h. A solução de reação é cromatografada (método15), e as frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento: 1.2 mg(73% da teoria) do composto do título.
HPLC (método 1): Rt = 2.17 min.
LC-MS (método 9): R, = 2.00 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 1410.8 (100) [M+H]+; MS(ESIneg) m/z (%) = 1408.7 (100) [M-H]"
HR-TOF-MS (método 14): C66H104N15O19 calc. 1410.7628, encontrado 1410.7639 [M+H]+.Composto do exemplo 31A: bistrifluoroacetato de Iisobactina<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do exemplo 30A (1.0 mg, 0.66 μπιοΙ) é dissolvido em dioxano (0.5 mL), 0.75mL de TFA aq. 0.1%. e uma ponta de espátula de 10% Pd/C são adicionados, e a misturaé hidrogenada sob pressão atmosférica em RT por 15 min. O produto é filtrado atéremover o catalisador, concentrado e purificado por cromatografia (método 15).Rendimento: 0.6 mg (61% da teoria) do composto do título.
HPLC (método 4): Rt = 16.31 min. A identidade do produto sintetizado 31A foi confirmadapor co-injeção com Iisobactina autêntica (obtida pelo método descrito no pedido depatente WO 2004/099239 (A1)).
HPLC (método 5) R1 = 38.10 min. A identidade do produto sintetizado 31Afoi confirmadapor co-injeção com Iisobactina autêntica (obtida pelo método descrito no pedido depatente WO 2004/099239 (A1)).
LC-MS (método 9): Rt = 1.40 min, MS (ESlpos): m/z (%) = 638.9 (100) [M+2H]2+, 1276.8(5) [M+H]+; MS (ESlneg): m/z (%) = 637.0 (100) [M-2H]2", 1274.7 (40) [M-H]"HR-TOF-MS (método 14): C58H98N15O17 calc. 1276.7260, encontrado 1276.7264 [M+H]+.
B. Avaliação da atividade fisiológica
O efeito in vitro dos compostos do presente invento pode sermostrado no seguinte ensaio.
Determinação da concentração inibitória mínima (MIC):
A MIC é determinada num teste de diluição líquida deacordo com as diretrizes NCCLS. Culturas de um dia para o outro de Staphylococcusaureus 133, Enterocococcus faecalis ICB27159 e Streptococcus pneumoniae G9a sãoincubadas com as substâncias de teste descritas em uma série de diluição de 1:2. Adeterminação da MIC é executada com uma contagem de células de 105 micróbios pormL de meio isosensiteste (Difco, Irvine/USA), com exceção de S. pneumoniae, que étestada em caldo BHI (Difco, Irvine/USA) com 10% de soro bovino numa contagemcelular de 106 micróbios por mL. As culturas foram incubadas a 37°C por de 18 a 24horas, S. pneumoniae na presença de 10% CO2.
A MIC é definida como a concentração mais baixa de cadasubstância em que nenhum crescimento bacterial ocorre. Os valores de MIC sãorelatados em μg/mL.
Nenhuma diferença significativa na atividade fisiológicasurgiu entre a Iisobactina preparada pela síntese completa e a Iisobactina fermentada.
Claims (19)
1. Método para preparar depsipeptidas cíclicas,caracterizado pelo fato das depsipeptidas cíclicas terem a seguinte fórmula (I)<formula>formula see original document page 52</formula>em que R1 é H ou CH3,em que R2 é hidrogênio, cicloalquila C3-C6, cicloalcenila C5-C6, cicloalquilmetila C3-C6,heterociclilmetila de 5 a 7 membros, metila, etila, n-propila, isopropila, 1-metil-prop-1-ila,2-metil-prop-1-ila, 2,2-dimetil-prop-1-ila, 1,1 -dimetil-prop-1 -ila, 1-etil-prop-l-ila, 1-etil-1-metil-prop-1-ila, n-butila, 2-metil-but-1-ila, 3-metil-but-1-ila, 1 -etil-but-1-iia, t-butila, 4-metil-pent-1-ila, n-hexila, alcenila ou arila,em que R2 pode ser substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidosindependentemente entre outros a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi,amino, ciano, trimetilsilila, alquila, alcóxi, benzilóxi, cicloalquila C3-C6, arila, heteroarila dea 10 membros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,alquilcarboila, alcoxicarbonila, arilcarbonila e benziloxicarbonilamino,em que a arila e a heteroarila por sua vez podem ser substituídas com 0, 1, 2 ou 3substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste dehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquila, alcóxi e fenila,em que R3 é hidrogênio ou uma alquila C1-C4,ouem que R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anelcicloalquila C3-C6 ou um anel heterociclila de 5 a 7 membros, pelo que os anéiscicloalquila e heterociclila podem ser substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintesescolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste detrifluorometila, alquila, alcóxi e alquilcarbonila,em que R4 é alquila, cicloalquila C3-C6, heterociclila de 5 a 7 membros, arila, heteroarilade 5 ou 6 membros, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, cicloalquilcarbonila C3-C6,heterociclilcarbonila de 5 a 7 membros, arilcarbonila, heteroarilcarbonila de 5 ou 6membros, ou alquilaminocarbonila,em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alcoxicarbonila,cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila ealquilaminocarbonila podem ser substituídas com 0, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi,amino, alquilamino efenila,eem que a alquilaminocarbonila é substituída com um substituinte amino ou alquilamino,eem que a alquilcarbonila pode ser substituída com mais 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi,trimetilsilila, alcóxi, alquiltio, benzilóxi, cicloalquila C3-C6, fenila, naftila, heteroarila de 5 a10 membros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilóxi,benziloxicarbonila e benziloxicarbonilamino,em que a fenila e a heteroarila por sua vez podem ser substituídas com 0, 1, 2 ou 3substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste dehalogênio, hidróxi, nitro, alquila, alcóxi e fenila,ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono na alquilcarbonila juntamente com oátomo ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila C3-C6 ou um anelheterociclila de 5 a 7 membros,em que o anel cicloalquila e o anel heterociclila podem ser substituídos com 0, 1, 2 ou 3substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste detrifluorometila, alquila e alcóxi,ouem que o anel cicloalquila pode ser fundido com benzeno,em que R5 é hidrogênio, alquila Ci-C4, ciclopropila ou ciclopropilmetila,ouem que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam umanel heterociclila de 5 a 7 membros, em que o anel heterociclila pode ser substituído com0, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, alquila, alcóxi e alquilamino,pela ciclização intramolecular de um composto da seguinte fórmula (II)em que de R1 a R5 são definidos como acima,em que X é OH1 um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado,e subseqüente desproteção do intermediário cíclico para formar a depsipeptida cíclica defórmula (I).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato que o composto de fórmula (II) é um composto da seguinte fórmula (IIa)em que X e R1 são como definido na reivindicação 1,em que R6 é isopropilmetil, tert-butilmetil, 2,2-dimetilbut-1-il, 2-etil-2-metilbut-1-il, 2,2-dietilbut-1-il, 2,2-dímetilpent-1-il, 3-piridilmetil, 4-trifluorometil-3-piridilmetil, benzil outrimetilsililmetil,em que R7 é is isopropilmetil, t-butilmetil, 2,2-dimetilbut-1-il, 2-etil-2-metilbut-1-il, 2,2-dietilbut-1-il, 2,2-dimetilpent-1-il, trimetilsililmetil ou benzil, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado.
3. "Método", de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato queR6 é isopropilmetil, t-butilmetil ou 3-piridilmetil, eR7 é isopropilmetil, t-butilmetil ou trimetilsililmetil.
4. "Método", de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato que R6 = R7 e é isopropilmetil.
5. "Método", de acordo com as reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato que X é OH.
6. "Método", de acordo com as reivindicações de 1 a 5,caracterizado pelo fato que R1 é CH3.
7. "Método", de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela preparação do composto de fórmula (II) pelo acoplamento de umcomposto da seguinte fórmula (III) com um composto da seguinte fórmula (IV)em que de R1 a R5 são como definido na reivindicação 1,em que Y é OH, um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado,e, onde apropriado, a desproteção parcial ou completa do intermediário, e ondeapropriado a conversão do grupo carbóxi da 3-hidroxifenilalanina em um grupo defórmula -C(=0)X, em que X é como definido na reivindicação 1.
8. "Método", de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (III) é um composto da seguintefórmula (IIIa)<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>em que R6 e R7 são como definido nas reivindicações de 2 a 4, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado.
9. "Método", de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pela preparação do composto de fórmula (III) pelo acoplamento de umcomposto da seguinte fórmula (V) com um composto da seguinte fórmula (VI)<formula>formula see original document page 57</formula>em que de R2 a R5 são como definido na reivindicação 1,em que Z é OH1 um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado,e, onde apropriado, a desproteção parcial ou completa do intermediário.
10. "Método", de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (V) é um composto da seguintefórmula (Va)<table>table see original document page 58</column></row><table>em que R6 e R7 são como definido nas reivindicações de 2 a 4 e,em que PG é H ou um grupo protetor adequado.
11. "Composto", caracterizado pelo fato de ter a seguintefórmula (III)<formula>formula see original document page 58</formula>em que de R2 a R5 são como definido na reivindicação 1, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado.
12. "Composto", de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de ter fórmula (IIIa)<formula>formula see original document page 58</formula>em que R6 e R7 são como definido nas reivindicações de 2 a 4, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado.
13. "Composto", de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula (IIIb)<formula>formula see original document page 59</formula>
14. "Método para preparar um composto", o composto deacordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender o acoplamentode um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 59</formula>em que de R2 a R5 são como definido acima,em que Z é OH, um éster ativo, um pseudohalogênio ou um hálogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado,e, onde apropriado, a desproteção parcial ou completa do intermediário.
15. "Composto", caracterizado pelo fato de ter a seguintefórmula (VI)<formula>formula see original document page 60</formula>em que Z é OH, um éster ativo, um pseudohalogênio ou um halogênio, eem que PG é H ou um grupo protetor adequado.
16. "Composto", de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula (VIa)
17. "Método para preparar um composto", o composto deacordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de compreender o acoplamentode um composto da seguinte fórmula (VII) com um composto da seguinte fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 60</formula>em que PG é H ou um grupo protetor adequado, eonde apropriado, a completa ou parcial desproteção do intermediário.
18. "Método", de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (VII) é um composto da seguintefórmula (VIIa)<formula>formula see original document page 61</formula>
19. "Método", de acordo com as reivindicações 17 ou 18,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (VIII) é um composto da seguintefórmula (VIIIa)<formula>formula see original document page 61</formula>
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