BRPI0709595A2 - inibidores de nf-kapab heterocìclicos - Google Patents

inibidores de nf-kapab heterocìclicos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0709595A2
BRPI0709595A2 BRPI0709595-3A BRPI0709595A BRPI0709595A2 BR PI0709595 A2 BRPI0709595 A2 BR PI0709595A2 BR PI0709595 A BRPI0709595 A BR PI0709595A BR PI0709595 A2 BRPI0709595 A2 BR PI0709595A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
group
haloalkyl
hydroxyalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
BRPI0709595-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Johann Leban
Harald Schimitt
Kristina Wolf
Stefano Pegoraro
Andreas Wuzik
Rolf Krauss
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US11/375,259 external-priority patent/US7601745B2/en
Priority claimed from PCT/EP2006/002396 external-priority patent/WO2007016979A2/en
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Priority claimed from PCT/EP2007/002265 external-priority patent/WO2007104557A2/en
Publication of BRPI0709595A2 publication Critical patent/BRPI0709595A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

<B>INIBIDORES DE NF-KAPAB HETEROCìCLICOS.<D> A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (Ih) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ou uma base, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estereoisómero destes, em que A é NR^ 2^, S ou O; R^ 3a^ é H, OH, SH, NH~ 2~, -C(NR^ 7^)NR^ 7^R^ 8^, -(CH~ 2~)~arila, -(CH2)~ p~NR^ 7^R^ 8^, -C(O)NR^ 7~R^ 8^, -N=CR^ 7^R^ 8^, -NR^ 7^C(O)R^ 8^, alquila, cicloalquila, hidro-xialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidroxial- quilamino, halogênio, arila, ou heteroarila; R^ 3^ é H, -C(O)NR^ a^R^ b^, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroariIa, OH, SH, NR^ 4^OR^ 5^, NH~ 2~, hidroxialquilamino, alquilamino, alcóxi, cicloalquila, hetero-cicloalquila, hidroxialquila, ou haloalquilóxi; X é NR^ 2^, O, ou S; Z é NouCR^ 2^.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE NF-KAPAB HETEROCÍCLICOS".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (Ia),(lb), (Ic)1 (Ih), (II), ou (III) ou um estereoisômero destes ou possíveis saisfarmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ou uma base, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. Os compostosda invenção podem ser utilizados como um medicamento e são excepcio-nalmente úteis para o tratamento de doenças associadas com hiperprolifera-ção e proliferação anormal de células em mamíferos, especialmente em se-res humanos. Em particular, eles são úteis para o tratamento de doençascaracterizadas por uma hiperproliferação de células Τ. A presente invençãorefere-se aos compostos que são adequados para a terapia de doenças quepodem ser tratadas por modulação de séries de reação celulares em eucari-otos, por exemplo câncer, distúrbios imunológicos ou inflamatórios, e infec-ções virais, aos processos para a preparação destes compostos, e ao seuuso.
Homeostase de célula T é crucial para a manutenção de tolerân-cia imune. Defeitos na homeostase de célula T podem resultar em patologiaauto-imune. Doenças autoimunes incluem um amplo espectro de entidadesclinicamente distintas que compartilham uma etiologia comum, uma respostaimune autodirecionada, mal-orientada. Esta resposta imune pode tambémser a conseqüência de um transplante de órgão. A evidência sugere um pa-pel principal de reatividade de célula T em doenças autoimunes. Avaliaçãode respostas proliferativas em linfócitos T é um ensaio amplamente utilizadopara avaliar a competência imune (Killestein, J. e outro. J. NeuroimmunoL133,217-24,2002).
É Utilizada uma técnica não-radioativa para a avaliação de proli-feração de célula T in vitro (Messele, T. e outro. Clinicai and Diagnostic La-boratory Immunoiogy 687-692, 2000). Células mononucleares sangüíneasperiféricas (PBMCs) foram isoladas do sangue humano obtido de doadoresvoluntários. PBMCs foram isoladas por centrifugação em tubos ACCUSPINutilizando-se HISTOPAQUE. PBMCs foram estimuladas com PHA e a proli-feração celular foi avaliada com um kit de ELISA de incorporação BromUridincolorimétrico Roche.
A regulação da resposta imune é controlada por uma variedadede séries de reação de sinalização tais como sinalização de receptor de TNFou de célula T (Chen, G. e outro. Science 296, 1634-1635, 2002). Para ca-racterizar outros alvos de compostos que descobrimos ser ativos no ensaiode proliferação de célula T, testamos os compostos quanto a sua capacida-de de inibir o proteassoma humano.
A principal atividade proteolítica neutra no citosol e núcleo é aproteassoma, uma partícula 20S (700 kDa) com múltiplas atividades de pep-tidase. A renovação contínua de proteínas celulares pela série de reação deubiquitina-proteassoma é utilizada pelo sistema imune para avaliar a presen-ça de proteínas intracelulares anormais (Dantuma, N.P. e outro. Nat. Biote-chnoi. 2000, 18(5), 538-43; Goldberg, AL. e outro. Nature 357, 375, 1993). Asérie de reação de ubiquitina-proteassoma desempenha um papel essencialna regulação da atividade de NF-κΒ, sendo responsável pela degradação doinibidor ΙκΒ-α. A fim de ser alvejado para degradação pela proteassoma,ΙκΒ-α deve primeiro sofrer fosforilação seletiva em resíduos de serina 32 e36, seguida por ubiquitinilação (Chen, ZJ. e outro. Cell 84, 853-862, 1996;Brown, K. e outro. Science 267, 1485,1995). NF-κΒ, um fator de transcrição,regula a transcrição de um grupo importante de genes, envolvidos em res-postas inflamatórias (Baeuerle, PA. e outro. Cell 87, 1, 13-20,1996). Inibido-res de proteassoma bloqueam a degradação de ΙκΒ-α e ativação de NF-κΒ(Traeckner e outro. EMBO J. 13, 5433, 1994).
Literatura que descreve inibidores de proteassoma foi descritaem revisões (Adams, J. e outro. Ann. fíev. Med. Chem. 31, 279-288,1996) eem patentes US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183,WO 99/37666.
Aqui é descrito novas entidades químicas com atividade inibitóriade proteassoma.
NF-κΒ (Fator Nuclear-κΒ) é um fator de transcrição eucarióticoda família rei, que está localizado no citoplasma em um complexo inativo,como um homo- ou heterodímero. Predominantemente existe como um hete-rodímero composto de subunidades p50 e p65, ligado às proteínas inibitóriasda família IkB, geralmente ΙκΒ-α (D. Thanos e outro, Cell 80, 529,1995). NF-κΒ é ativado em resposta aos diferentes estímulos, entre os quais citocinasinflamatórias, radiação UV, ésteres de forbol, infecções virais e bacterianas.A estimuiação dispara a liberação de NF-κΒ de IkB em conseqüência dafosforilação e a seguinte degradação da proteína ΙκΒ-α (Ρ.A. Baeuerle e ou-tro, Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995) pela proteassoma. Uma vez que é estabelecido livre, NF-κΒ não transloca nenhum núcleo onde ele liga-se aoDNA em sítios de κΒ específicos e induz a transcrição de uma variedade degenes que codificam proteínas envolvidas no controle das respostas inflama-tórias e imunes, entre outras interleucinas, TNF-α, a NO-sintase e a ciclooxi-genase 2 (S. Grimm e outro, J. Biochem. 290, 297,1993). Conseqüentemen-te, NF-κΒ é considerado um mediador precoce das respostas inflamatórias eimunes e está envolvido no controle de proliferação celular e na patogênesede várias doenças humanas, tais como artrite reumatóide (H. Beker e outro,Clin. Exp. Immunol. 99, 325,1995), isquemia (A. Salminen e outro, Biochem.Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995), arterioesclerose (A.S. Baldwin, An-nals Rev. Immunol. 212, 649, 1996), bem como na patogênese de AIDS. Ainibição da transcrição de gene mediada por NF-κΒ pode ser realizada atra-vés da inibição de fosforilação da proteína inibitória IkB, inibição de degra-dação de IkB, inibição de translocação nuclear de NF-κΒ (p50/p65), a inibi-ção da ligação NF-kB-DNA ou transcrição de DNA mediada por NF-κΒ- (J.C.Epinat e outro, Oncogene 18, 6896,1999).
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral(la) ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ou umabase, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estereoisômerodestes,<formula>formula see original document page 5</formula>
R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxial-quila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;R1 é independentemente alquila, cicloalquila, hidroxialquila, haloal-quila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;Xé CO, CS ou SO2;Yé CO, CS ou SO2;Z é NR2', S, ou O;
R2é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Re, cicloalquila, haloalquila, hidroxi-alquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;Rc é independentemente H, OH, SH, NROR1, NH2, alquilamino, hi-droxialquilamino, halogênio, CONRdRe, alcóxi, alquila, cicloalqui-la, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;Rd é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;
R7,R7 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilaou arila;
R8 é H, NH2, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;Re independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila, cicloalquila, alqui-lamino, aril hidroxialquilamino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)pí0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4")NR4' -benzimidazolila,-C(NR41)NR4IDenztiazoIiIa, -C(NR41)NR4benz-oxazolila, ou hete-roarila;
R4, R4", R5 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,
-C(NR7)NR7R81 -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R8,
-N=CR7R81 -NR7C(O)R81 halogênio, heteroarila, ou aril
ρ é 1 a 6;
q é 1 a 6;
R2 é independentemente
<formula>formula see original document page 6</formula>
R5 é independentemente H1 COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6,alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halo-gênio, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalquiló-xi, arila ou heteroarila;R6 é independentemente H, alquila, cicloalquila, amino, haloalquila,hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, arila ou heteroari-la;
em que
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum C-1-C6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a cinco átomos de carbono, um grupo C1Cei-alquenilalinear ou ramificada ou um grupo C2-C6-alquinila linear ou ramificada, quepodem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
os resíduos de C1-C6-alquila, C2-C6-^lquenila e C2-C6-alquinilapodem ser selecionados do grupo compreendendo -CH3, -C2H5, -CH=CH2,-C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2l -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,-C=C-CH3l -CH2-C=CH, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2Hs,-C(CH3)3, -C5Hi 1, -CeHi3l -C(Ru)3, -C2(R1)5, -CH2-C(R1)3, -C3(R')7, -C2H4-C(R1)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3,-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH1 -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7,-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3,-C3He-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5,-CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2,-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2,-CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H5-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH,-CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C-C H2-C H=C H2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH,-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2,-C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C(CH3)-C=CH, -C=C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7,-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9,-C3H5-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4He-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3, -CH2-C=C-C3H7, -C2H4-C=C-C2H5;
R' é independentemente Η, -CO2R", -CONHR", -CRO, -SO2NR", -NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;
R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci- cloalquila, arila, ou heteroarila;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podemser substituídos por um grupo Ε, E sendo O, S, SO, SO2, N, ou NR", R" sen- do como definido acima; o resíduo de C3-C8-cicloalquila pode ser selecio-nado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5, -Cido-C4H7, -ciclo-C5H9,-Cido-C6Hi 1, -CiClo-C7Hi3, -ciclo-C8H-i5, morfolina-4-ila, piperazinila, 1-al-quilpiperazína-4-ila;
um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmente um grupo metóxi,etóxi, isopropóxi, f-butóxi ou pentóxi;
um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -C(R10)3, -CR10(R10)2,-CRl0(R10)R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10)2, -CH2-CR10(R10)R10", -C3(R10)7, ou -C2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10" represen-tam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente um -OC(R10)3, -OCR10(R10)2,-OCRi0(R10)R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10)2, -OCH2-CR10(R10)R10", -OC3(R10)7 ou -OC2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10" repre-sentam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ouN-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é cloro, bromo, flúor ou iodo;
um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituídos por um oumais substituintes de R', onde R' é como definido acima; o grupo arila é pre-ferivelmente um grupo benzila, um grupo fenila, -o-C6H4- R', -m-C6H4- R',-p-C6H4- R', 1-naftila, 2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N, eS. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por e-xemplo, este grupo pode ser selecionado de um tiadiazol, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, o-xazol-4-ila, oxazol-5-ila, isooxazol-3-ila, isooxazol-4-ila, isooxazol-5-ila, ben- zooxazol-2-ila, benzooxazol-4-ila, benzooxazol-5-ila, benzoisooxazol-3-ila,benzoisooxazol-4-ila, benzoisooxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxa-diazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila,1,2,4-tiadiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, benzoisotia-zol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoisotiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1- imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, 3-pirida-zinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,3,5-triazol-6-ila, 2,4-dimetóxi-1,3,5-triazol-6-ila, 1 H-tetrazol-2-ila, 1 H-tetrazol-3-ila, tetrazolila, acridila, furazano, indazolila, fenazinila, carbazolila, fenoxazini-la, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila,1-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindo- lila, 2-indolinila, 3-indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila,benzo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ila, ben-zotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7-ila, benzo-triazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, benzimi-dazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzimidazol-7-ila, benzo- tiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetraidroquinolini-la, isoquinolinila, tetraidro-isoquinolinila, purina, ftalazina, pteridina, tiatetraa-zaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina, isotiazolopirimidina, pirazolotri-azina, pirazolopirimidina, tetra-hidrotieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin- 3-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-6-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila, imidazopiridazina, imida-zopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazolopiridi-na, triazolopirazina, triazolopirimidina, ou grupo 4-[1,2)4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-5-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-3-ila, e triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituído por umou mais substituintes de R', em que R' é como definido acima.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral(Ib) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ou uma ba-se, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estereoisômerodestes,
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
R1 é-C(O)R71-C(O)CHR7R8,-C(O)NR7R8,-C(O)OR71-R7C(O)R81 ou-C(S)R7;
R9 independentemente representa H1 -CN, -OH1 -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R81 -S02-alquila,-SO2R4', SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO-haloalquila, -NO2l -NR4'-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila,-NR4-CO-alquila, -NR4'(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialqui-la, cicloalquila, alquilamino, aril hidroxialquilamino, alcóxi, al-quiltio, -0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3l -C(NR4")NR4'-benzimida-zolila, -C(NR4')NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila,-(CH2)pNR7COR8, ou heteroarila;
R4 é H1 alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialqui-lamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;
ou R1 e R4 juntamente com o X ao qual eles estão ligados formam um sis-tema de anel monocíclico ou policíclico saturado ou pelo menosparcialmente insaturado de 3 a 8 membros, em que pelo menosum átomo de anel é um heteroátomo selecionado de O, N, e S, eo anel opcionalmente tem um ou mais substituintes de R9;X é Ν, OU CR2';
Y é CO, CS ou SO2;
Z é NR2", S, ou O;
R2" é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Re, cicloalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;
R2' é H, alquila, -C(O)N R4', -C(O) R4', cicloalquila, haloalquila, hidro-
xialquila, hidróxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;
R41 R4 , R5 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,
-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R81
-N=CR7R81 -NR7C(O)R81 halogênio, heteroarila, ou arila;
ρ é 1 a 6;
q é 1 a 6;
Ra é independentemente H, OH, SH, NH2, alquila, cicloalquila, hi-
droxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidro-
xialquilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;
Rb é independentemente H, OH, SH, NH2, alquila, cicloalquila, hi-
droxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidro-xialquilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;
Rc é independentemente H1 OH, SH, NR4OR5', NH2, alquilamino,hidroxialquilamino, halogênio, CONRdRe, alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroari-la;
Rd é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,
-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,
haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;
R71 R7 independentemente representam H1 alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;
R8 é H, NH2l alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxi-
alquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;Re independentemente representa Η, -CN1 -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO-haloalquila, -NO2,-NR4'-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-C0-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila, cicloalquila, alqui-lamino, hidróxi-alquilamino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3l -C(NR4")NR4'benz-imidazolila,-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, arila ouheteroarila;
R2 é independentemente
<formula>formula see original document page 12</formula>
A é N, O, ou CR2';
R5 é independentemente H, SOR7, SO2R7, SO3R7, -C(O)R7,
-C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8, -C(S)R7,-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8,-N=CR7R8, -NR7C(O)R7', alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alqui-lamino, hidroxialquilamino, halogênio, -OH, -SH, alquiltio, hidro-xialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila ou heteroarila;
η é O a 2;
em que
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum C1-C6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a cinco átomos de carbono, um grupo C2-C6-Blquenilalinear ou ramificada ou um C2-C6alquinila linear ou ramificada, que podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R1; os resí-duos de C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila podem ser sele-cionados do grupo compreendendo -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH1 -C3H7,-CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3l -C=C-CH3l-CH2-C=CH1 —C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2Hs, -C(CH3)3, -CsHn',-C6Hi3l -C(R11)3, -C2(R')5. -CH2-C(R1)3, -C3(R')7, -C2H4-C(R1)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CsCH1 —C=C-C2Hs, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2,-CH=CH-C=CH1 -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3,-C3Hg-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5,-CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2,-C(CH3)=CH-CH=CH2l -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2,-CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3Hg-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5l -CH2-C=C-CH=CH2l -CH2-CH=CH-C=CH,-CH2-C=C-C=CH1 -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH,-C(CH3)=CH-CH=CH2l -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2l-C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C(CH3)-C=CH, -C=C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7,-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2,-C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4Hs-CH=CH2l -CH=CH-C4Hg,-C3H5-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3, -CH2-C=C-C3H7, -C2H4-C=C-C2H5;
R' é independentemente H, -CO2R", -CONHRn1 -CRO, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-C0-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;
R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podemser substituídos por um grupo E1 E sendo O, S, SO, SO2, N1 ou NR", R" sen-do como definido acima; o resíduo de C3-C β—cicloalquila pode ser selecio-nado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5, -CiClo-C4H7, -ciclo-C5H9)-CiClo-C6H1I, -CiClo-C7H13, -ciclo-C8H15, morfolina-4-ila, piperazinila, 1-alquilpiperazina-4-ila;
um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmente um grupo metóxi,etóxi, isopropóxi, f-butóxi ou pentóxi;
um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -C(R10)3, -CR10(R10)2,-CR10(R10)R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10)2, -CH2-CR10(R10)R10", -C3(R10)7, ou-C2H4-C(R10)3, em que R101 R10', R10" represen-tam F, Cl, Brou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente a -OC(R10)3, -OCR10(R10)2,-OCRi0(R10)R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10)2, -OCH2-CR10(R10)R10", -OC3(R10)7 ou -OC2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10" repre-sentam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ouN-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é cloro, bromo, flúor ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituídos por um oumais substituintes de R', onde R1 é como definido acima; o grupo arila é pre-ferivelmente um grupo benzila, um grupo fenila, -o-C6H4- R', -m-C6H4- R',-P-C6H4- R', 1-naftila, 2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N, eS. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por e- xemplo, este grupo pode ser selecionado de um grupo tiadiazol, tiazol-2-ila,tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isooxazol-3-ila, isooxazol-4-ila, isooxazol-5-ila,benzooxazol-2-ila, benzooxazol-4-ila, benzooxazol-5-ila, benzoisooxazol-3-ila, benzoisooxazol-4-ila, benzoisooxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, benzoiso-tiazol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoisotiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila,1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila,1,3,5-triazol-6-ila, 2,4-dimetóxi-l ,3,5-triazol-6-ila, 1/-/-tetrazol-2-ila, 1H-tetra- zol-3-ila, tetrazolila, acridila, furazano, indazolila, fenazinila, carbazolila, fe-noxazinila, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 1-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila, 2-indolinila, 3-indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, benzo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ila, benzotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7-ila,benzotriazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, ben-zimidazol-4-ila, benz-imidazol-5-ila, benzimidazol-e-ila, benzimidazol-7-ila,benzotiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetraidro-quinolinila, isoquinolinila, tetraidro-isoquinolinila.purina, ftalazina, pteridina,tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, iso-tiazolopirazina, isotiazolopirimidina,pirazolotriazina, pirazolopirimidina, tetraidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pira-zolo[5,1-c][1,2,4]triazina, imidazopiridazina, imidazo-pirimidina, imidazopiridi-na, imidazolotriazina, triazolotriazina, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-3-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2,3-diidroben-zo[1,4]-dioxin-6-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila,triazolopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina, 4-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piri-din-3-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-5-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-3-ila, e triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituído porum ou mais substituintes de R', em que R' é como definido acima.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral(Ic) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ou uma ba-se, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estereoisômerodestes,
<formula>formula see original document page 16</formula>
independentemente representa H, alquila, cicloalquila, hidroxial-quila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;X é CO, CSouSO2;
é CO, CS ou SO2;é NR2", S, ou O;
é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Re, cicloalquila, haloalquila, hidroxi-alquila, hidróxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;
R4 , R4", R5 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8,-N=CR7R81 -NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;
ρ é 1 a 6;
q é 1 a 6;
m é O a 4;é O, ou 1;
é 0, ou 1;
é 0, ou 1;
é independentemente H1 OH1 SH1 NR4OR5', NH2, alquilamino,hidroxialquilamino, halogênio, CONRdRe1 alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;
é independentemente H, OH1 SH, NR4OR5', NH2, alquilamino,hidroxialquilamino, halogênio, CONRdRe1 alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;
é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;
independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloalquila,hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;
é H, NH2, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila, cicloalquila, alqui-lamino, hidroxialquil-amino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3( -C(NR4 )NR4benz-imidazolila,-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benz-oxazolila, arila ouheteroarila;
é independentemente H, OH, SH, NR4OR5, NH2, hidroxialquila-mino, alquilamino, halogênio, CONRdRe, alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroari-Ia;
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum C1-C6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a cinco átomos de carbono, um grupo C2-C6-alquenilalinear ou ramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
os resíduos de Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinilapodem ser selecionados do grupo compreendendo -CH3, -C2H5, -CH=CH2,-C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,-C=C-CH3, -CH2-ChCH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,-C(CH3)3, -C5Hi 1, -C5Hi3, -C(R11)3, -C2(R1)5, -CH2-C(R1)3, -C3(R1)7, -C2H4-C(R1)3, -C2H4-CH=CH2l -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3l-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2l -CH(CH3)-C3H7,-CH2-CH(CH3)-C2H5l -CH(CH3)-CH(CH3)2l -C(CH3)2-C2H5l -CH2-C(CH3)3l-C3H5-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5l-CH2-CH=CH-CH=CH2l -CH=CH-CH=CH-CH3l -CH=CH-CH2-CH=CH2l-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2l -CH=CH-C(CH3)=CH2l-CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H5-C=CH1 -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3l -CH2-C=C-C2H5l -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH,-CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH,-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2,-C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C(CH3)-C=CH1 -C=C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2l -C2H4-CH(CH3)-C2H5l -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7,-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5l -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2,-C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3l -C4Hs-CH=CH2i -CH=CH-C4Hg1-C3H5-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3l -CH2-C=C-C3H7, -C2H4-C=C-C2H5;
R1 é independentemente H1 -CO2Rn1 -CONHR", -CRO, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-C0-alquila, -CN1 alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH1-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;
R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podemser substituídos por um grupo Ε, E sendo O, S, SO, SO2, N, ou NR", R" sen-do como definido acima; o resíduo de C3-C8-cicloalquila pode ser selecio-nado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9,-cícIo-C6Hh, -cíci0-C7H13, -CiClo-C8Hi5, morfolina-4-ila, piperazinila, 1-alquilpiperazina-4-ila;
um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmente um grupo metóxi,etóxi, isopropóxi, f-butóxi ou pentóxi;
um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -O(R10)3, -CR10(R10)2,-CR10(R10)R10", -C2(R10)5i -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10)2, -CH2-CR10(R10)R10", -C3(R10)7, ou -C2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10" represen-tam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente um -OC(R10)3, -OCR10(R10)2,-OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10)2, -OCH2-CR10(R10)R10", -OC3(R10)7 ou -OC2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10" repre-sentam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HOaIquiI)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ouN-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é cloro, bromo, flúor ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituídos por um oumais substituintes de R', onde R' é como definido acima; o grupo arila é pre-ferivelmente um grupo benzila, um grupo fenila, -O-C6H4- R', -ITi-CeH4- R11-P-C6H4- R', 1-naftila, 2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N, eS. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por e-xemplo, este grupo pode ser selecionado de um grupo tiadiazol, tiazol-2-ila,tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isooxazol-3-ila, isooxazol-4-ila, isooxazol-5-ila,benzooxazol-2-ila, benzooxazol-4-ila, benzooxazol-5-ila, benzoisooxazol-3-ila, benzoisooxazol-4-ila, benzoisooxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4- oxadiazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, benzoiso-tiazol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoisotiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila,1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila,1,3,5-triazol-6-ila, 2,4-dimetóxi-1,3,5-triazol-6-ila, 1 H-tetrazol-2-ila, 1 H-tetra- zol-3-ila, tetrazolila, acridila, furazano, indazolila, fenazinila, carbazolila, fe-noxazinila, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 1-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila, 2-indolinila, 3-indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, benzo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ila, benzotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7-ila,benzotriazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, ben-zimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzimidazol-7-ila,benzotiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetraidro-quinolinila, isoquinolinila, tetraidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina, tetraidroisoquinolinila, purina, ftalazina, pteridina, tiatetraa-zaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina, isotiazolopirimidina, pirazolotri-azina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina, imidazo-pirimidina, imidazopiri-dina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazolopiridina, triazolo-pirazina, tria-zolopirimidina, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-3-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-6-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila, 4-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piri-din-3-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-5-ila, 1-furo[2,3-c] piri-din-3-ila, e triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituídopor um ou mais substituintes de R', em que R1 é como definido acima.
A presente invenção também refere-se aos compostos da fórmu-la geral (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ouuma base, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estereoi-sômero destes,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 é -C(O)R7a, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8,ou -C(S)R7b;
R2 é H, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalquila, hidroxial-quila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila,ou R1 e R2 juntamente com o átomo de N ou o átomo de C aoqual eles estão ligados formam um sistema de anel monocíclicoou policíclico saturado ou pelo menos parcialmente insaturadode 3 a 8 membros, em que pelo menos um ou mais dos átomosde carbono no anel é um heteroátomo selecionado de O, N, e S1e o anel pode ser substituído por um ou mais R9;é H, C1-C6-alquila, C2-C6-aIqueniIa, cicloalquila, haloalquila, hi-droxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)parila, -(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;é H, -C(O)NRaRb1 halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroari-la, OH, SH, NR4OR5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcó-xi, cicloalquila, heterocicloalquila, hidroxialquila, ou haloalquilóxi;é H, OH, SH1 NH2, alcóxi, haloalquilóxi, halogênio, alquila,-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R81-N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila, heterocicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila,ou arila;
é halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8,-C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila, heterocicloal-quila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,heteroarila, ou arila;
é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R81 -N=CR7R81 -NR7C(O)R8, cicloalquila,heterocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino,alquilamino, heteroarila, ou arila;
independentemente representa H1 -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R81 -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, cicloalquila, alquilamino,alcóxi, alquiltio, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3l -C(NR4 )NR4benzimidazolila,
-C(NR4')NR4benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxial-quila, hidróxi-cicloalquila, hidroxialquilamino, heterocicloalquila,arila ou heteroarila;
R4', R4", R5' independentemente são H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)parila, haloalquila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, cicloalquila, heterocicloalquila, hidroxialquila, hidro-xialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;
R7, R7, R8 independentemente são H, halogênio, alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, al-quilamino, arilamino heteroarila, ou arila;
R7a é cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, hete-roarila, ou arila;
R7b é H, halogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalqui-la, hidroxialquila, hidroxialquilamino, heteroarila, ou arila;
A é CO ou SO2;
X é NR2', O, ou S;
Z é N ou CR2';
R2' é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Rb, cicloalquila, heterocicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila, ou arila;
ρ é 1 a 6;
q é 1 a 6;
R9 independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, alcóxi, alquil-tio, -CO2R4', -C(O)R4a, -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4R5', -SO2-alquila, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO-haloalquila, -NO2, -NR4'-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila,
-NR4'-CO-alquila, -NR4'(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila,cicloalquila, halogênio, haloalquila, alquilamino,
-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3> -C(NR41)NR4 benzimidazolila,
-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxici-cloalquila, hidroxialquilamino, haloalquilóxi, heterocicloalquila,-(CH2)pNR7COR8, arila, ou heteroarila;
em que
um grupo C1C6-alquila, se não estabelecido de outra maneira,denota um C1C6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeialinear ou ramificada de um a cinco átomos de carbono, que podem opcio-nalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R1;
um grupo C2-C6-alquenila, se não estabelecido de outra manei-ra, denota um C2-C6-alquenila linear ou ramificada, preferivelmente umacadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono, que podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum CrC6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a seis átomos de carbono, um grupo C2-C6-alquenila linearou ramificada ou um grupo C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podemser substituídos por um ou mais substituintes de R';
R' é independentemente H, -CO2R", -CONHR", -CRO, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;
R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podemser substituídos por um grupo R1 sendo como definido acima; o resíduo deC3-C8-cicloalquila pode ser selecionado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5, -CiClo-C4H7, -CiClo-C5Hg, -CiClo-C6H11, -Cido-C7H13, -CiClo-C8H15;
um grupo heterocicloalquila denota um sistema de anel não-aromático contendo dois a dez átomos de carbono e pelo menos um hetero-átomo selecionado de O, N, e S1 em que um ou mais dos átomos de carbonono anel podem ser substituídos por R1 sendo como definido acima; gruposheterocicloalquila preferidos são morfolina-4-ila, piperazinila, 1-alquilpipe-razina-4-ila, piperidinila, pirrolidinila, azepano-1-ila;
um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmente um grupo metóxi,etóxi, isopropóxi, f-butóxi ou pentóxi;
um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -C(R10)3, -CR10(R10)2,-CR10(R10)R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10)2, -CH2CRi0(R10)R10",-C3(R10)7, ou -C2H4C(R10)3, em que R10, R10', R10" representam F, Cl, Br ou I,preferivelmente F;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente um -OC(R10)3, -OCR10(R10)2,-OCRi0(R10)R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10)2,-OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7i ou -OC2H4C(R10)3, em que R101 R10', R10"representam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R', onde R' é como definido acima; o grupo arila é preferivelmente umgrupo benzila, um grupo fenila, -o-C6H4-R', -iti-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-naftila,2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila, R' sendo como definido acima;um grupo arilamino denota um grupo HN-arila ou N-diarila, ogrupo arila sendo como definido acima;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N, eS. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por e-xemplo, este grupo pode ser selecionado de um grupo tiadiazol, tiazol-2-ila,tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isooxazol-3-ila, isooxazol-4-ila, isooxazol-5-ila,benzooxazol-2-ila, benzooxazol-4-ila, benzooxazol-5-ila, benzoisooxazol-3-ila, benzoisooxazol-4-ila, benzoisooxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, benzoiso-tiazol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoisotiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirroíila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila,1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila,1,3,5-triazol-6-ila, 2,4-dimetóxi-1,3,5-triazol-6-ila, 1 H-tetrazol-2-ila, 1H-tetra-zol-3-ila, tetrazolila, acridila, furazano, indazolila, fenazinila, carbazolila, fe-noxazinila, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 1-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila, 2-indolinila, 3-indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, benzo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1 -ila, benzotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7-ila,benzotriazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, ben-zimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzimidazol-7-ila,benzotiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetraidro-quinolinila, isoquinolinila, tetraidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-3-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-6-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila> tetraidroisoquinolinila, pu-rina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina,isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina,imidazo-pirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazo-lopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina, 4-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-5-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-3-ila,e triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituído por um oumais substituintes de R11 em que R1 é como definido acima.
Os seguintes compostos são excluídos da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
R1 independentemente representa hidrogênio, alquila, cicloalquila,hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, arila substituída,heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila ou arilalquila subs-tituída;
R2 independentemente representa-NR3R4,
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou
R3 independentemente representa alquila, cicloalquila, alcóxi, alqui-
lamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalqui-lóxi, arila ou heteroarila,
R4 independentemente representa alquila, cicloalquila, alcóxi, alqui-lamina, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila ouheteroarila;
R5 independentemente representa H, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6,SO3R6, alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6,halogênio, -OH, -SH1 alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloal-quilóxi, arila ou heteroarila;
R6 independentemente representa H, alquila, cicloalquila, -NH2, al-quilamina, arila ou heteroarila;
R7 independentemente representa H, alquila, cicloalquila, alcóxi,-OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, arila, ou heteroarila;
ρ é 0, ou1;
q é 0, ou1;
X é CO ou SO2.
A presente invenção, refere-se também aos compostos da fór-mula geral (Ih) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácidoou uma base, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estere-oisômero destes,
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que
é NR2', S ou O;
é 0 a 4;
é 0, ou 1;
é independentemente H, OH1 SH, NH2, alquila, cicloalquila, hi-droxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidro-xialquilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;
é H, OH, SH, NH2, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8,
-C(O)NR7R81 -N=CR7R8, -NR7C(O)R81 alquila, cicloalquila, hidro-xialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidroxial-quilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,
-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;
R1 é -C(O)R7a1 -C(O)CHR7R81 -C(O)NR7R8, -C(O)OR71 -R7C(O)R81ou -C(S)R7b;
R2 é H1 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalquila, hidroxial-quila, hidroxialquilamino, alquilamino, ou heteroarila;
ou R1 e R2 juntamente com o átomo de N ou o átomo de C ao qual eles es-tão ligados formam um sistema de anel monocíclico ou policícli-co saturado ou pelo menos parcialmente insaturado de 3 a 8membros, em que pelo menos um ou mais dos átomos de car-bono no anel é um heteroátomo selecionado de O, N, e S, e oanel pode ser substituído por um ou mais R9;
R4a é H, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, cicloalquila, haloalquila, hi-droxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)Parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;
R3 é H1 -C(O)NRaRb, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroari-la, OH, SH, NR4OR5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcó-xi, cicloalquila, heterocicloalquila, hidroxialquila, ou haloalquilóxi;
Ra é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,heterocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino,alquilamino, heteroarila, ou arila;
Rb independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4',-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, cicloalquila, alquilamino,alcóxi, alquiltio, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4)NR4 benzimidazolila,-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxial-quila, hidróxi-cicloalquila, hidroxialquilamino, heterocicloalquila,arila ou heteroarila;R4', R4", R5' independentemente são Η, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)parila, haloalquila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, cicloalquila, heterocicloalquila, hidroxialquila, hidro-xialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;
R7, R7, R8 independentemente são H, halogênio, alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, al-quilamino, arilamino heteroarila, ou arila;
R7a é cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, hete-roarila, ou arila;
R7b é H, halogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalqui-la, hidroxialquila, hidroxialquilamino, heteroarila, ou arila;
X é NR2', O, ou S;
Z é N ou CR2';
R2' é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Rb, cicloalquila, heterocicloalquila,
haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila, ou arila;
ρ é 1 a 6;
q é 1 a 6;
R9 independentemente representa H, -CN, -OH, -SH1 alcóxi, alquil-tio, -CO2R4', -C(O)R4a, -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4R5', -SO2-alquila, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO-haloalquila, -NO2, -NR4'-S02-haloalquila, -NR4"-S02-alquila,-NR4-CO-alquila, -NR4(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila,cicloalquila, halogênio, haloalquila, alquilamino,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR41)NR4 benzimidazolila,
-C(NR4 )NR4benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxici-cloalquila, hidroxialquilamino, haloalquilóxi, heterocicloalquila,-(CH2)pNR7COR8, arila, ou heteroarila;
em que
um grupo CrC6-alquila, se não estabelecido de outra maneira,denota um CrC6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeialinear ou ramificada de um a cinco átomos de carbono, que podem opcio-nalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
um grupo C2-C6-alquenila, se não estabelecido de outra manei-ra, denota um C2-C6-alquenila linear ou ramificada, preferivelmente umacadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono, que podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum CrC6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a seis átomos de carbono, um grupo C2-C6-alquenila linearou ramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podem sersubstituídos por um ou mais substituintes de R';
R1 é independentemente H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN1 alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;
R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podemser substituídos por um grupo R1 sendo como definido acima; o resíduo deC3-Ce-cicloalquila pode ser selecionado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5, -Cido-C4H7, -CiClo-C5H9, -ciclo-C6Hn, -Cido-C7H13, -ciclo-C8H15;
um grupo heterocicloalquila denota um sistema de anel não-aromático contendo dois a dez átomos de carbono e pelo menos um hetero-átomo selecionado de O, N, e S, em que um ou mais dos átomos de carbonono anel podem ser substituídos por R' sendo como definido acima; gruposheterocicloalquila preferidos são morfolina-4-ila, piperazinila, 1-alquilpipera-zina-4-ila, piperidinila, pirrolidinila, azepano-1-ila;
um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmente um grupo metóxi,etóxi, isopropóxi, f-butóxi ou pentóxi;um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -C(R10)3, -CR10(R10)2,-CR10(R10)R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10)2, -CH2CRi0(R10)R10",-C3(R10)7, ou -C2H4C(R10)3, em que R10, R10', R10" representam F, Cl, Br ou I,preferivelmente F;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente um -OC(R10)3, -OCR10(R10)2,-OCRi0(R10)R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10)2,-OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, ou -OC2H4C(R10)3, em que R10, R10', R10"representam F1 Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R1, onde R1 é como definido acima; o grupo arila é preferivelmente umgrupo benzila, um grupo fenila, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -P-C6H4-R11 1-naftila,2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila, R' sendo como definido acima;
um grupo arilamino denota um grupo HN-arila ou N-diarila, ogrupo arila sendo como definido acima;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N, eS. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por e-xemplo, este grupo pode ser selecionado de um grupo tiadiazol, tiazol-2-ila,tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isooxazol-3-ila, isooxazol-4-ila, isooxazol-5-ila,benzooxazol-2-ila, benzooxazol-4-ila, benzooxazol-5-ila, benzoisooxazol-3-ila, benzoisooxazol-4-ila, benzoisooxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, benzoiso-tiazol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoisotiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila,1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-tnazol-5-ila,1,3,5-triazol-6-ila, 2,4-dimetóxi-1,3,5-triazol-6-ila, 1 H-tetrazol-2-ila, 1H-tetra-zol-3-ila, tetrazolila, acridila, furazano, indazolila, fenazinila, carbazolila, fe-noxazinila, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 1-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila, 2-indolinila, 3-indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, benzo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ila, benzotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7-ila,benzotriazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, ben-zimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzimidazol-7-ila,benzotiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetraidro-quinolinila, isoquinolinila, tetraidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-3-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-6-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila, tetraidroisoquinolinila, pu-rina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina,isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina,imidazo-pirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazo-lopiridina1 triazolopirazina, triazolopirimidina, 4-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-5-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-3-ila,e triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituído por um oumais substituintes de R', em que R1 é como definido acima.
Os seguintes compostos são excluídos da fórmula (Ih):
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que
R1 independentemente representa hidrogênio, alquila, cicloalquila,hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, arila substituída,heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila ou arilalquila subs-tituída;
R2 independentemente representa -NR3R4,
<formula>formula see original document page 34</formula>
R3 independentemente representa alquila, cicloalquila, alcóxi, alqui-lamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalqui-lóxi, arila ou heteroarila;
R4 independentemente representa alquila, cicloalquila, alcóxi, alqui-lamina, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila ouheteroarila;
R5 independentemente representa H, COR6, CO2R61 SOR6, SO2R6,SO3R6, alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6,halogênio, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloal-quilóxi, arila ou heteroarila;
R6 independentemente representa H, alquila, cicloalquila, -NH2, al-quilamina, arila ou heteroarila;
R7 independentemente representa H, alquila, cicloalquila, alcóxi,-OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, arila, ou heteroarila;
ρ é O, ou 1;q é O, ou 1;
X é CO ou SO2.
Na fórmula (Ih), os seguintes substituintes são preferidos, sozi-nhos ou em combinação:
X é preferivelmente S ou O, mais preferivelmente S.
R3a é preferivelmente H.
Em uma modalidade preferida, Z é CR2 e R1 e R2 juntamentecom o átomo de C aos quais eles estão ligados formam um anel saturado de6 membros. Em outra modalidade preferida, Z é N e R1 e R2 juntamente como átomo de N aos quais eles estão ligados formam um anel saturado de 6membros.
R9 é preferivelmente heteroarila, arila ou benzila, mais preferi-velmente heteroarila. R9 é ainda mais preferivelmente tienopirimidina, quina-zolina, purina, pirazolopirimidina ou triazolpirimidina. Ainda mais preferivel-mente, R9 é tienopirimidina.
t é preferivelmente 0.
r é preferivelmente 1.
R2a é preferivelmente OH, alquila, arila ou heteroarila, mais pre-ferivelmente alquila, especialmente metila.
A presente invenção refere-se também aos compostos da fórmu-la geral (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com um ácido ouuma base, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, ou um estereoi-sômero destes,
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que
R1 é -C(O)R71 -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8, ou-C(S)R7;
R2 é Η, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalquila, hidroxial-quila, alquilamino, hidroxialquilamino, ou heteroarila;
ou R1 e R2 juntamente com o átomo de N ou o átomo de C ao qual eles es-tão ligados formam um sistema de anel monocíclico ou policícli-
co saturado ou pelo menos parcialmente insaturado de 3 a 8membros, em que pelo menos um ou mais dos átomos de car-bono no anel é um heteroátomo selecionado de O, N, e S, e oanel pode ser substituído por um ou mais R9;
R3 é H, -C(O)NRaRb, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroari-la, OH, SH, NR4OR51 NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcó-xi, cicloalquila, heterocicloalquila, hidroxialquila, ou haloalquilóxi;
Ra é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,heterocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino,alquilamino, heteroarila, ou arila;
Rb independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4'(CH2)pheterociclo, alquila, cicloalquila, alquilamino,alcóxi, alquiltio, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4")NR4'benzimidazolila,-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxial-quila, hidróxi-alquilamino, arila, heterocicloalquila, ou heteroarila;
R6 é halogênio, -C(O)R7, -C(O)CHR7R81 -C(O)NR7R8, -C(O)OR71-R7C(O)R8, -C(S)R7, -C(NR7)NR7R81 -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8,-C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R7', alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, al-quilamino, heteroarila, ou arila;
R7, R7, R8 independentemente são H, halogênio, alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, al-quilamino, -NHarila, heteroarila, ou arila;
A é CO ou S02;
X é NR2', O, ou S;
Y é N, CR2' ou se Y é O então R6 é ausente;
5 Z é N ou CR2'; se Z é CH então X é O ou NR2'
R2' é H, alquila, -C(O)NR21 -C(O)Rb, cicloalquila, heterocicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila, ou arila;
η é O a 2;
ρ é 1 a 6;
q é 1 a 6;
R9 independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R41-C(O)R4a1 -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4R5', -S02-alquila, -SO2R4',
SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,
-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,
-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, al-quilamino, alcóxi, alquiltio, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi,hidroxialquilamino, hidroxialquila, hidroxicicloalquila, arila,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4")NR4'benzimidazolila,
-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila,
-(CH2)pNR7COR8, ou heteroarila;R4', R4", R5' independentemente são H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalquila, hidroxi-
alquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;R4a é H1 C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, cicloalquila, haloalquila, hi-
droxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)parila, -(CH2)pNR7R81 -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;
em que
um grupo C1-C6-alquila, se não estabelecido de outra maneira,denota um C1-C6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeialinear ou ramificada de um a cinco átomos de carbono, que podem opcio-nalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
um grupo C2-C6-alquenila, se não estabelecido de outra manei-ra, denota um C2-C6-alquenila linear ou ramificada, preferivelmente umacadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono, que podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes de R';
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum CrC6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a seis átomos de carbono, um grupo C2-C6-alquenila linearou ramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podem sersubstituídos por um ou mais substituintes de R';
R' é independentemente H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;
R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;
um heterociclo denota um grupo heterocicloalquila ou um grupoheteroarila;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podemser substituídos por um grupo R1 sendo como definido acima; o resíduo deC3-C8-cicloalquila pode ser selecionado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5, -CiClo-C4H7, -CiClo-C5H9, -ciclo-C6Hn, -ciclo-C7Hi3, -ciclo-C8Hi5;
um grupo heterocicloalquila denota um sistema de anel não-aromático contendo dois a dez átomos de carbono e pelo menos um hetero-átomo selecionado de O, N, e S, em que um ou mais dos átomos de carbonono anel podem ser substituídos por R' sendo como definido acima; gruposheterocicloalquila preferidos são morfolina-4-ila, piperazinila, 1-alquilpipera-zina-4-ila, piperidinila, pirrolidinila, azocano-1-ila;um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmente um grupo metóxi,etóxi, isopropóxi, f-butóxi ou pentóxi;
um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -C(R10)3, -CR10(R10)2,-CR10(R10)R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10)2, -CH2CRi0(R10)R10",-C3(R10)7, ou -C2H4C(R10)3, em que R101 R10', R10" representam F, Cl, Br ou I,preferivelmente F;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente um -OC(R10)3, -OCR10(R10)2,-OCR10(R10)R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10)2,-Och2CR10(R10)R10", -OC3(R10)7, ou -OC2H4C(R10)3, em que R10, R10', R10"representam F, Cl, Br ou I, preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R', onde R1 é como definido acima; o grupo arila é preferivelmente umgrupo benzila, um grupo fenila, -O-C6H4-R', -In-C6H4-R', -P-C6H4-R', 1-naftila,2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila, R' sendo como definido acima;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N, eS. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por e-xemplo, este grupo pode ser selecionado de um grupo tiadiazol, tiazol-2-ila,tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isooxazol-3-ila, isooxazol-4-ila, isooxazol-5-ila,benzooxazol-2-ila, benzooxazol-4-ila, benzooxazol-5-ila, benzoisooxazol-3-ila, benzoisooxazol-4-ila, benzoisooxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, ísotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, benzoiso-tiazol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoisotiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila,1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila,1,3,5-triazol-6-ila, 2,4-dimetóxi-1,3,5-triazol-6-ila, 1 H-tetrazol-2-ila, 1H-tetra-zol-3-ila, tetrazolila, acridila, furazano, indazolila, fenazinila, carbazolila, fe-noxazinila, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 1-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila, 2-indolinila, 3-indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, benzo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ila, benzotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7-ila,benzotriazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, ben-zimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzimidazol-7-ila,benzotiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetraidro-quinolinila, isoquinolinila, tetraidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-3-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-6-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila, tetraidroisoquinolinila, pu-rina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina,isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina,imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazo-lopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina, 4-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-5-ila, 1-furo[2,3-c]piridin-3-ila,e triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituído por um oumais substituintes de R', em que R1 é como definido acima.
Em uma modalidade preferida da invenção, nos compostos dafórmula (Ia), Z é S, Y é CO, X é CO1 R é H, Rc é H, e R1 é arila, benzila, ou
<formula>formula see original document page 41</formula>
heteroarila, R é 4 W , e R5 é arila, benzila ou heteroarilaopcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida da invenção, nos compostos dafórmula (Ia), Z é O, Y é CO, X é CO, R é H, Rc é H, e R1 é arila, benzila, ou
<formula>formula see original document page 41</formula>
heteroarila, R é ^^^ W , e R5 é arila, benzila ou heteroarilaopcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida da invenção, nos compostos dafórmula (lb), Z é S, Y é CO, X forma um anel piperidina juntamente com R1 eI ^^ .
R4, Ra e Rb é Η, Rc é H ou metila, R2 é ^^^ , e R5 é arila,benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em uma modalidade preferida da invenção, nos compostos dafórmula (Ib), Z é O, Y é CO, X forma um anel piperidina juntamente com R1 eR4, Ra e Rb é H, Rc é H ou metila, R2 é ^^^ , e R5 é arila,benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade preferida, nos compostos da fórmula (Ic), ré 1,Y é CO, Z é O, é O, s é 1, X é CO, Rc é H, metila, etila, metóxi, alquila- ^^ .mino, morfolino, N-metilpiperazina, CF3, ou OCF, R ée R5 é arila, benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade preferida, nos compostos da fórmula (Ic), ré 1 ,Y é CO1 Z é S11 é O1 s é O1 Rc é H1 metila, etila, metóxi, alquilamino, mor-folino, N-metilpiperazina, CF3, ou OCFi R é^^^, e R5 é
arila, benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade preferida, nos compostos da fórmula (Ic), ré 1,Y é CO1 Z é S,
t é O, s é 1, X é CO, Rc é H, metila, etila, metóxi, alquilamino, morfolino, N-metilpiperazina, CF3, ou OCF, R é , e R5 é arila, benzilaou heteroarila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade preferida, nos compostos da fórmula (Ic), ré 1,Y é CO, Z é O,
t é O, s é O, Rc é H, metila, etila, metóxi, alquilamino, morfolino, N-—e—N N-R5
metilpiperazina, CF3, ou OCF, R é
, e R5 é arila, benzi-la ou heteroarila opcionalmente substituída.
Uma modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (III), são os compostos da fórmula (llla),
<formula>formula see original document page 42</formula>
R3, R", Ra, R'a e Z são definidos como acima.
Preferivelmente, R3 é H, Me, OMe, CF3, OCF3, Cl, OH ou SH,mais preferivelmente H, Me, OMe, CF3, OCF3, ainda mais preferivelmente H.
Preferivelmente, Z é N.
Preferivelmente, R4 é H.
Preferivelmente, R7a é arila ou heteroarila, mais preferivelmentearila, ainda mais preferivelmente fenila. Mais preferivelmente, R7a é substitu-ído por um ou dois substituintes de R', mais preferivelmente por um substitu-inte de R'. Em uma modalidade particularmente preferida, R7a é 2-trifluorometoxifenila. Em outra modalidade particularmente preferida, R7a é 2-metoxifenila. Em outra modalidade particularmente preferida, R7a é 2-clorofenila. E em ainda outra modalidade particularmente preferida, R7a é 2-metilfenila.
Preferivelmente, R5 é arila ou heteroarila, mais preferivelmenteheteroarila. A heteroarila contém preferivelmente 2 átomos de nitrogênio e éparticularmente preferivelmente 2-imidazolila ou 2-benzoimidazolila, aindamais preferivelmente 2-benzoimidazolila. Em outra modalidade preferida, aheteroarila contém 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de enxofre e é particu-larmente preferivelmente 2-tiazolila ou 2-benzotiazolila, ainda mais preferi-velmente 2-benzotiazolila. A heteroarila mais preferivelmente é substituídapor um a quatro substituintes de R', mais preferivelmente por um ou doissubstituintes de R'. Em uma modalidade particularmente preferida, R5 é 5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ila. Em outra modalidade particularmente prefe-rida, R5 é 5,6-dimetil-1H-benzotiazol-2-ila.
Preferivelmente, R é -S02-alquila, -NO2, halogênio, -CO2H, -OH,haloalquilóxi, alcóxi ou alquila. Particularmente preferido para R1 são os se-guintes: metanossulfonila, nitro, flúor, cloro, bromo, grupo carboxila, hidroxi-la, trifluormetóxi, metóxi, etóxi, metila, etila ou trifluoroetila.
Em uma modalidade preferida X é O. Em outra modalidade pre-ferida X é S. Em ainda outra modalidade preferida X é NR2.
Em uma modalidade preferida do composto da fórmula (llla), R3é H, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; R4, R5, R7a são definidos como acima; X éNR2, O ou S; e Z é como definido acima.
Outra modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (III) são os compostos da fórmula (llla), com R7a = -NH-arila.
Outra modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (III), são os compostos da fórmula (lllb),<formula>formula see original document page 44</formula>
em que
R3 é Η, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; R5 é definido como acima;X é NR2', O ou S; se Z é N então X é NR2', O ou S; se Z é CR2' então X é O;Y1 é O ou NR21 R2 é como definido acima.
Outra modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (III), são os compostos da fórmula (lllc),
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que
R111 R12 independentemente representam H, -CN, -OH1 -SH,-CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -S02-alquila, -SO2R4', SO3R4',-N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2, -NR4'-S02-haloalquila,-NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila, -NR4' (CH2)pheteroarila, alquila, cicloal-quila, alquilamino, alcóxi, alquiltio, -0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3)-C(NR4")NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'benztiazolila, hidroxialquila de-C(NR41)NR4benzoxazolila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilamino, halogênio,haloalquila, haloalquilóxi, arila, arilalquila ou um heterociclo; R41 R4", R5 sãodefinidos como acima; R3 é H, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; X é NR2, O ouS; R4 é definido como acima;
R7 e R7 são definidos como acima; R11', R12 independentementerepresentam H1 -CN1 -OH1 -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -SO2-alquila, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila,-NO2, -NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila, -NR4'(CH2)pheteroarila, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4")NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'bem-ztiazolila, hidroxialquila de -C(NR4 )NR4benzoxazolila, hidroxicicloalquila,hidroxialquil-amino, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi, arila, arilalquila ouum heterociclo; e R4, R4", R5 são definidos como acima.
Uma modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (III), são os compostos da fórmula (llld),
finido como acima; R7 e R7 são definidos como acima; Y" e R11, R12 sãodefinidos como acima sob a fórmula (IIIo); Y' é O ou NR2 e R2 é como defini-do acima.
Outra modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (III), são os compostos da fórmula (llle),em que
R3 é H, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; X é NR2', O ou S; R4 é de-em que
R31 R4 e R5 são definidos como acima; X é O ou S; R11 e R12 sãodefinidos como acima sob a fórmula (IIIo); e se Z é Ν, X é NR2 , O ou S; se Zé CH1 X é O.
Outra modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (III), são os compostos da fórmula (lllf),
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que
Z é N ou CH; R3 é H1 metila, metóxi, CF3, ou OCF3; X é NR2', Oou S; R4 é definido como acima; R7 e R7 são definidos como acima; R2 écomo definido acima; Y" e R111 R11, R12, R12 são definidos como acima sob afórmula (IIIc).Uma modalidade preferida da invenção são os compostos dafórmula (lha),
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que
R1 é COR7a;
R2 e R3a são H;
Aé NH;
R7 é como definido acima;
Z é N;
X é NR2', O ou S;
R3 é H, metila, etila, metóxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperazina, CF3, ou OCF3;
t é O;
r é 1; e
R2a é arila, benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Outra modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (Ih), são os compostos da fórmula (lha), em que R7a é arila, benzila ouheteroarila opcionalmente substituída.
Outra modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (Ih), são os compostos da fórmula (Ihb),
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que
R3a é H;Aé NH;
X é NR2', O ou S;
Y1 é O ou NR2';
R2 é como definido acima;
R3 é H, metila, etila, metóxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperazina, CF3, ou OCF3;
téO;
ré 1; e
R2a é arila, benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Na fórmula (Ihb), os seguintes substituintes são preferidos, sozi-nhos ou em combinação:
Z é preferivelmente CR2.
Y1 é preferivelmente NR2'. Em uma modalidade preferida, o R2no NR2 de Y é preferivelmente heteroarila substituída ou não-substituída.Em outra modalidade preferida, o R2 no NR2 de Y é arila. Em ainda outramodalidade preferida, o R2 no NR2 de Y é benzila. Em uma modalidademais preferida, o R2 no NR2 de Y é pirimidina ou triazina. Em outra modali-dade mais preferida, o R2' no NR2' de Y é uma heteroarila bicíclica substituí-da ou não-substituída. Mais preferivelmente tienopirimidina, quinazolina, pu-rina, pirazolopirimidina ou triazolpirimidina, ainda mais preferivelmente tieno-pirimidina.
Em uma modalidade preferida, X é S. Em outra modalidade pre-ferida, X é O. Em ainda outra modalidade preferida, X é NR2'.
R3 é preferivelmente H.
R2a é preferivelmente arila ou heteroarila, mais preferivelmentefenila.
Outra modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (Ih), são os compostos da fórmula (lhe),<formula>formula see original document page 49</formula>
em que
R3a é Η; A é NH; X é NR2', O ou S;
R11 e R12 independentemente representam H1 -CN, -OH, -SH,-CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -S02-alquila, -SO2R4', SO3R4',-N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2, -NR4'-S02-haloalquila,-NR4-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila, -NR4' (CH2)pheteroarila, alquila, cicloal-quila, alquilamino, alcóxi, alquiltio, -0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4)NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'benztiazolila, hidroxialquila de -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila,haloalquilóxi, arila, arilalquila ou um heterociclo;
R4, R4'', R5' são definidos como acima;
R2 é como definido acima;
R3 é H, metila, etila, metóxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperazina, CF3, ou OCF3;
té 0;
ré 1; e
R2a é arila, benzila ou heteroarila opcionalmente substituída.
Na fórmula (lhe), os seguintes substituintes são preferidos, sozi-nhos ou em combinação:
Z é preferivelmente CR2.
Em uma modalidade preferida, X é S. Em outra modalidade pre-ferida, X é O. Em ainda outra modalidade preferida, X é NR2.
R11 é preferivelmente -H, -CN, -OH, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, mais preferivelmente -CN.
R12 é preferivelmente H.
R2a é preferivelmente arila ou heteroarila, mais preferivelmentefenila.Uma modalidade preferida da invenção, nos compostos da fór-mula (II), são os compostos da fórmula (IIa),
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que
R1 e R2 são definidos como acima; Z é definido como acima; X éO ou S; R3 é H, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; R11 e R12 são definidos comoacima sob a fórmula (lllc).
Uma modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (II), são os compostos da fórmula (llb),
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que
R1 e R2 são definidos como acima; Z é definido como acima; X éO ou S; R3 é H, metila, metóxi, CF3, ou OCF3.
Outra modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (II), são os compostos da fórmula (IIc),<formula>formula see original document page 51</formula>
em que
X é O ou S; R3 é Η, metila, metóxi, CF3l ou OCF3; Y' é NR2'.
Outra modalidade mais preferida da invenção, nos compostos dafórmula (II), são os compostos da fórmula (11d),
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que
Z é definido como acima; R3 é H, metila, metóxi, CF3, ou OCF3lR11, R11' e R12, R12' são definidos como acima.
Além disso, a presente invenção fornece métodos para prepara-ção dos compostos da invenção tais como compostos da fórmula (Ia), (Ib),(Ic), (Ih), (II), ou (III).Os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) podemser obtidos por meio de vários métodos.
Piperidin-4il-tiazol-4-carboxamida pode ser preparado por váriosmétodos descritos na literatura. Um tal exemplo é a oxidação dos 2,5- diidrotiazóis apropriados como descrito em Houben-Weyll 2002, 730. Os dii-drotiazóis podem também ser sintetizados por métodos descritos na mesmareferência ou descritos em You, S., Razavi, H., Kelly, J.W. Angew. Chem.2003, 115, 87 ou Katritzky, AR., Cai, C., Suzuki, K., Singh, SK. J. Org.Chem. 2004, 69, 811-814 e referências em ambos os documentos. Métodosalternativos foram descritos por Yasuchika, S. e outro. Heterocycles, Vol. 57,N0 5, 2002.
Os compostos das fórmulas (II), (lc), e (III) transportando um ou-tro substituinte sobre o heterociclo podem ser obtidos por meio de váriosmétodos descritos em Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p. 155; e Vol. 74, p. 229; J. Org. Chem., 1975, Vol. 40, N0. 10, página 1521, J. Am. Chem. Soe.96:19/18 de Setembro de 1974; J. Org. Chem., 1990, 55, 4484-4487; Che-mische Berichte 1968, 101 (1), 302-307; Agricultura! Chemistry and Bioteeh-nology, 2002, 45 (1), página 37-42.
Uma possibilidade para a síntese de substituinte de benziminda- zol substituído da fórmula (III) é descrita em Synthesis, 2006, 4, 597-602.
Uma possibilidade para a síntese de compostos da fórmulas (III-a, c e lia, b) (vide esquema 1) compreende uma etapa de reagir um compos-to da fórmula (V) com um composto da fórmula (VI) sob condições de aco-plamento de amida clássicas, como por exemplo HBTU, IPr2NEt, DMF1 0°C a temperatura ambiente para obter o intermediário (VII). Outra alternativa paraesta etapa pode ser a reação de (V) com o cloreto de ácido correspondentede (VI) para produzir (VII). Em uma segunda etapa, o composto (VII) é sapo-nificado com uma solução de NaOH a 1 M, obtendo o ácido esperado (VIII)quase em produção quantitativa. Esta etapa pode ser realizada sob condi- ções acídicas também. Finalmente, outra etapa de acoplamento de amida(com aminas primárias ou secundárias), que funciona similarmente à etapa 1descrita acima, completa a síntese para os compostos dos tipos (llla, c e lia,e b).
Esquema 1
Síntese de derivados dos tipos (llla, c) e (lia, b)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Compostos lidando com as estruturas (lllb, d, e, f) e (llc, d) po-dem ser sintetizados de acordo com o procedimento exibido no esquema 2.Aqui, um heterociclo (IX) é reagido com um composto bromo (X), por meiode uma reação de substituição nucleofílica, para ganhar um éster bicíclico(XI), que é em seguida saponificado sob condições bem-conhecidas e pa-drão ao ácido (XII), completando a síntese com outra etapa de acoplamentocomo descrito no esquema 1 acima.Esquema 2
Síntese de derivados dos tipos (lllb, d, e, f) e (llc, d), com Z = N
<formula>formula see original document page 54</formula>
No caso de Z = CH, compostos tipo estruturas (lllb, d, e, f) e(11c, d) podem facilmente ser sintetizados seguindo um protocolo delineadono esquema 3, em que um heterociclo (XIII) é convertido no composto (XV)por uma etapa de ciclocondensação. Após saponificação, (XVI) é acopladocom uma amina para produzir o produto desejado (lllb, d, e, f) ou (llc, d).Esquema 3
Síntese de derivados dos tipos (lllb, d, e, f) e (llc, d), com Z = CH
<formula>formula see original document page 55</formula>
Compostos da presente invenção transportando um substituintede piperidin-4-ila na posição 2 do anel de tiazol podem, por exemplo, serpreparados como mostrado no seguinte esquema. Esta rotina sintética éparcialmente descrita em WO 2004/058750.<formula>formula see original document page 56</formula>
Ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)tiazol-4-carboxílicopode ser convertido na amida R1 apropriada por acoplamento com HBTU,DIPEA em DMF. As diferentes aminas R1 são comercialmente disponíveisou podem ser facilmente sintetizadas. O grupo de proteção Boc pode serremovido sob condições-padrão, tal como tratamento com TFA durante 2 a 3horas a 0° ou com 4 N de HCI em dioxano durante 2 a 3 horas. O derivadode piperidino desprotegido, sal de HCI, pode em seguida ser convertido nasamidas correspondentes, uréias e análogos heterocíclicos de N como segue.
Compostos piperidino substituídos por uréia podem ser sinteti-zados por acoplamento com isocianatos comercialmente disponíveis na pre-sença de DIPEA. Compostos piperidino substituídos com heterociclos po-dem ser sintetizados por procedimentos-padrão, tais como acoplamento como cloroheterociclo correspondente na presença de uma base. Alternativa-mente, compostos piperidino substituídos com heterociclos podem ser obti-dos por acoplamento cruzado mediado por paládio. Como uma outra alterna-tiva, derivados de hidroxipiridina podem ser acoplados ao composto piperidi-no pelo método de acoplamento HBTU.Uma rotina alternativa para compostos da presente invençãotransportando um substituinte de piperidin-4-ila na posição 2 do anel de tia-zol é mostrada no seguinte esquema.
O grupo de proteção Boc pode ser removido sob condições- padrão, tal como tratamento com TFA durante 2 a 3 horas a 0o ou com 4 Nde HCI em dioxano durante 2 a 3 horas. O derivado de piperidino desprote-gido, sal de HCI, pode em seguida ser convertido no análogo heterocíclicode N correspondente por vários métodos como descrito acima.
Para os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) a- cima, o termo "estereoisômero" significa isomerismo cis/trans ou E/Z. Maisparticularmente, as possíveis ligações duplas presentes nos vários substitu-intes dos compostos da presente invenção podem ser de configuração E ouZ. Estes isômeros geométricos puros ou impuros, sozinhos ou como umamistura, formam uma parte integral dos compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III). O termo "estereoisômero" inclui também todas as formasisoméricas, sozinhas ou como mistura, resultando da presença de um oumais eixos e/ou centros de simetria nas moléculas, e resultando na rotaçãode um raio de luz polarizada. Mais particularmente, inclui enantiômeros ediastereômeros, em forma pura ou como uma mistura.
Os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) a seremutilizados de acordo com a invenção podem formar sais com bases ou áci-dos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitá-veis compreendem sem limitação sais inorgânicos ou orgânicos não-tóxicostais como acetato derivados de ácido acético, derivados de aconitato de áci-do aconítico, derivados de ascorbato de ácido ascórbico, derivados de ben-zoato de ácido benzóico, derivados de cinamato de ácido cinâmico, deriva-dos de citrato de ácido cítrico, derivados de embonato de ácido embônico,derivados de enantato de ácido heptanóico, derivados de formiato de ácidofórmico, derivados de fumarato de ácido fumárico, derivados de glutamatode ácido glutâmico, derivados de glicolato de ácido glicólico, derivados decloreto de ácido hidroclórico, derivados de brometo de ácido hidrobrômico,derivados de Iactato de ácido lático, derivados de maleato de ácido maléico,derivados de malonato de ácido malônico, derivados de mandelato de ácidomandélico, derivados de metanossulfonato de ácido metanossulfônico, deri-vados de naftalina-2-sulfonato de ácido naftalina-2-sulfônico, derivados denitrato de ácido nítrico, derivados de perclorato de ácido perclórico, deriva-dos de fosfato de ácido fosfórico, derivados de ftalato de ácido ftálico, deri-vados de salicilato de ácido salicílico, derivados de sorbato de ácido sórbico,derivados de estearato de ácido esteárico, derivados de sucinato de ácidosucínico, derivados de sulfato de ácido sulfúrico, derivados de tartarato deácido tartárico, derivados de tolueno-p-sulfato de ácido p-tolueno-sulfônico eoutros. Tais sais podem ser produzidos por métodos conhecidos por alguémversado na técnica e descritos na técnica anterior.
Outros sais tipo derivados de oxalato de ácido oxálico, que nãosão considerados como farmaceuticamente aceitáveis podem ser apropria-dos como intermediários para a produção de compostos da fórmula (Ia), (Ib),(Ic), (Ih), (II), ou (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, ou um estereoisômero destes.
A invenção abrange os sais farmaceuticamente aceitáveis, comoindicado acima, porém também sais que permitem uma cristalização ou se-paração adequada dos compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III),tais como os sais obtidos com aminas quirais.
Os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) acimatambém compreendem os pró-fármacos destes compostos. O termo "pró-fármaco" como utilizado aqui refere-se aos compostos que assim que admi-nistrados ao paciente não são por si próprios farmaceuticamente ativos ('pró-fármacos') porém que são quimicamente e/ou biologicamente transformadosem sua forma farmacêutica ativa (compostos da fórmula (Ia), (Ib)1 (Ic)1 (Ih),(II), ou (III)) in vivo, isto é no indivíduo ao qual o composto é administrado.Pró-fármacos incluem, por exemplo, compostos da invenção em que gruposhidróxi, amina ou sulfidrila são ligados a qualquer grupo que, quando admi-nistrado a um paciente, cliva-se para formar os grupos hidróxi, amina ou sul-fidrila. Desse modo, exemplos representativos de pró-fármacos incluem, po-rém não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de gru-pos funcionais álcool, sulfidrila e amina dos compostos da presente inven-ção. Além disso, no caso de ácido carboxílico (-COOH), ésteres podem serempregados, tais como metil ésteres, etil ésteres, ésteres duplos e similares.
Ésteres podem ser ativos por sua própria conta e/ou ser hidrolisáveis sobcondições in vivo no corpo humano.
Os compostos de acordo com a invenção e medicamentos pre-parados com eles são geralmente úteis para o tratamento de distúrbios deproliferação celular, para o tratamento ou profilaxia de doenças e condiçõesimunológicas (como por exemplo doenças inflamatórias, doenças neuroimu-nológicas, doenças autoimunes ou outras).
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode doenças que são causadas por proliferação celular maligna, tais comotodas as formas de tumores sólidos, Ieucemias e linfomas. Portanto os com-postos de acordo com a invenção e medicamentos preparados com eles sãogeralmente úteis para regular a ativação celular, proliferação celular, sobre-vivência celular, diferenciação celular, ciclo celular, maturação celular e mor-te celular ou para induzir alterações sistêmicas no metabolismo tais comoalterações no metabolismo de açúcar, lipídeo ou proteína. Eles podem tam-bém ser utilizados para suportar poiese de geração celular, incluindo gera-ção e desenvolvimento de célula sangüínea (efeito pró-hematopoiético) apósdepleção ou destruição de células, como causado por, por exemplo, agentestóxicos, radiação, ímunoterapia, defeitos de desenvolvimento, mal nutrição,mal absorção, desregulação imune, anemia e similares ou para fornecer umcontrole terapêutico de degradação e geração de tecido, e modificação tera-pêutica de manutenção celular e tecidual e homeostase de célula sangüínea.
Estas doenças e condições incluem porém não são limitadas acâncer como hematológico (por exemplo leucemia, linfoma, mieloma) ou tu-mores sólidos (por exemplo mama, próstata, fígado, bexiga, pulmão, esôfa-go, estômago, colorretal, genitourinário, gastrointestinal, pele, pancreático,cérebro, uterino, cólon, cabeça e pescoço, cervical, e ovário, melanoma, as-trocitoma, câncer de pulmão de célula pequena, glioma, carcinoma de célulaescamosa e basal, sarcomas como sarcoma de Kaposi e osteossarcoma) oupara o tratamento de doenças que são curadas ou abrandadas pela inibiçãode uma ou diversas cinases e/ou fosfatases. Os compostos de acordo com ainvenção e medicamentos preparados com eles são particularmente úteispara o tratamento de câncer de próstata, melanoma, câncer de ovário e mie-loma múltiplo.
"Tratamento" de acordo com a presente invenção é pretendidosignificar cura completa ou parcial de uma doença, ou alívio de uma doençaou interrupção da progressão de uma determinada doença.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção refere-se ao usodos compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) ou um sal farmaceu-ticamente aceitável ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, ou umestereoisômero destes se desejado com adjuvantes e aditivos apropriadospara a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção deuma doença caracterizada por hiperproliferação de queratinócitos e/ou célu-las T, especialmente distúrbios inflamatórios e distúrbios imunes, preferivel-mente selecionados do grupo consistindo em doença de Addison, alopéciaem áreas, espondilite anquilosante, anemia hemolítica (anemia hemolítica),anemia perniciosa (anemia perniciosa), afta, estomatite aftosa, artrite, distúr-bios arterioscleróticos, osteoartrite, artrite reumatóide, aspermiogênese, as-ma brônquica, asma auto-imune, hemólise auto-imune, doença de Bechet,doença de Boeck, doença do intestino inflamatória, linfoma de Burkitt, doen-ça de Crohn, corioidite, colite ulcerosa, doença celíaca, crioglobulinemia,dermatite herpetiforme, dermatomiosite, diabetes tipo I dependente de insu-lina, diabetes juvenil, diabetes insípido idiopática, diabetes melito dependen-te de insulina, doenças desmielinizantes autoimunes, contratura de Dupuy-tren, encefalomielite, enceíalomielite alérgica, endoftalmia facoanafilática,enterite alérgica, síndrome enteropática auto-imune, eritema nodoso de le-pra, paralisia facial idiopática, síndrome de fadiga crônica, febre reumática,glomérulo nefrite, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, doença deHarnman-Rich, doença de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, perda de audi-ção súbita, perda de audição sensoneural, hepatite crônica, doença deHodgkin, hemoglobinúria paroxística, hipogonadismo, ileíte regional, iríte,leucopenia, leucemia, lúpus eritematoso disseminado, lúpus eritematoso sis-têmico, lúpus eritematoso cutâneo, Iinfogranuloma maligno, mononucleoseinfecciosa, miastenia grave, mielite transversa, mixedema idiopático primá-rio, nefrose, oftalmia simpática, orquite granulomatosa, pancreatite, pênfigo,pênfigo vulgar, poliarterite nodosa, poliartrite crônica primária, polimiosite,poliradiculite aguda, psoríase, púrpura, piodermatite gangrenosa, tireoiditede Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidose, esclerose atáxica, esclerosesistêmica progressiva, esclerite, esclerodermia, esclerose múltipla, esclerosedisseminada, atrofia espênica adquirida, infertilidade devido a anticorposantiespermatozóides, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica idiopática,timoma, uveíte anterior aguda, vitiligo, AIDS, HIV, SCID e doenças associa-das com vírus Epstein Barr tais como síndrome de Sjorgren, Iinfoma de célu-la B associado com vírus (AIDS ou E6V), doenças parasíticas tais como Lei-shmania, e estados de doença imunossupressora tais como infecções viraisapós transplantes de aloenxerto, AIDS, câncer, diabetes por hepatite ativacrônica, síndrome de choque tóxico e intoxicação alimentar.
Os compostos de acordo com a invenção e medicamentos pre-parados com eles são particularmente úteis para o tratamento de doençasautoimunes e doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide, esclerosemúltipla, doença do intestino inflamatória (em particular colite e crohn mor-bus), doenças da pele inflamatórias (em particular neurodermite e psoríase)e lúpus eritematoso.
Além disso, a invenção refere-se a um método de tratamento ouprevenção de doenças que compreende a administração de uma quantidadeeficaz de compostos da (Ia), (Ib), (lc), (Ih)1 (II), ou (III) ou um sal farmaceuti-camente aceitável ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, ou umestereoisômero destes.
A invenção também fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um composto da fórmula (Ia), (Ib), (lc), (Ih), (II), ou (III), emforma livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacosfarmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um diluente ou veículo far-maceuticamente aceitável portanto.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso decompostos da fórmula (Ia), (Ib), (lc), (Ih), (II), ou (III), ou um sal farmaceuti-camente aceitável ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um es-tereoisômero destes se desejado com adjuvantes e aditivos apropriados pa-ra a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de do-enças de pele nas quais as células T desempenham um papel; especialmen-te preferivelmente as doenças de pele são selecionadas do grupo consistin-do em psoríase, dermatite atópica, alopécia em áreas, alopécia total, alopé-cia subtotal, alopécia universal, alopécia difusa, lúpus eritematoso da pele,líquen plano, dermatomiosite da pele, eczema atópico, morféia, escleroder-mia, psoríase vulgar, psoríase capitis, psoríase em gota, psoríase inversa,alopécia em áreas tipo ofíase, alopécia androgenética, eczema de contatoalérgico, eczema de contato irritativo, eczema de contato, pênfigo vulgar,pênfigo foliáceo, pênfigo vegetante, penfigóide de mucosa cicatrizante, pen-figóide bolhosa, penfigóide mucosa, dermatite, dermatite herpetiforme (do-ença de Duhring), urticária, necrobiose lipoídica, eritema nodoso, líquen vi-dal, prurigo simples, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatose por IgA line-ar, dermatoses leves polimórficas, eritema solar, líquen escleroso e atrófico,exantema da pele, exantema por fármaco, púrpura crônica progressiva, ec-zema diidrótico, Eczema, exantema por fármaco fixo, reação da pele fotoa-lérgica, líquen simples eriorale, dermatite e "Doença de Enxerto versus Hos-pedeiro", acne, rosácea, cicatrização, quelóides e vitiligo.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utili-zados para o tratamento de doenças resultando de isquemia e/ou dano dereperfusão de órgãos e/ou de partes do corpo selecionados do grupo com-preendendo coração, cérebro, membro periférico, rim, fígado, baço e pul-mão, e/ou nas quais a disfunção endotelial é associada com doenças sele-cionadas de um grupo compreendendo infartos tais como infarto miocárdicoe isquemia de membro crítica, e/ou nas quais a disfunção endotelial é asso-ciada com doenças selecionadas do grupo compreendendo doenças isquê-micas tais como doença arterial oclusiva periférica, por exemplo isquemia daperna crítica, infarto miocárdico e doenças isquêmicas de órgãos, por exem-plo do rim, baço, cérebro e pulmão.
Os compostos desta invenção também podem ser aplicados pa-ra a prevenção e o tratamento de doenças ou distúrbios neurológicos (doen-ças ou distúrbios associados com o sistema nervoso e cerebral), incluindoporém não limitados a, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Doença deCreutzfeld-Jacob, Demência por Corpo de Lewy, esclerose lateral amiotrófi-ca, acidente vascular cerebral, epilepsia, esclerose múltipla, miastenia grave,Doença de Huntington, Síndrome de Down, surdez nervosa, e doença deMeniere.)· Outras doenças e distúrbios neurológicos serão evidentes paraaqueles versados na técnica e são abrangidos pela definição como utilizadonesta invenção. Os compostos de acordo com a invenção e medicamentospreparados com eles são particularmente úteis para o tratamento de aciden-te vascular cerebral, dano de reperfusão e mal de Alzheimer.
Os compostos da presente invenção podem também ser utiliza-dos para doenças que são causadas por infestações protozoárias em sereshumanos e animais. Tais protozoários patogênicos humanos e veterináriossão preferivelmente parasitas ativos intracelulares da phylum Apicomplexaou Sarcomastigophora, especialmente Trypanosoma, Plasmodia, Leishma-nia, Babesia e Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia eTrichomonadia. Estas substâncias ativas ou fármacos correspondentes sãoespecialmente adequados para o tratamento de Malária trópica, causada porPlasmodium falciparum, Malária tercã, causada por Plasmodium vivax ouPlasmodium ovale e para o tratamento de Malária quartã, causada porPlasmodium malariae. Eles são também adequados para o tratamento deToxoplasmose, causada por Toxoplasma gondii, Cocidiose, causada porexemplo por Isospora belli, Sarcosporidiose intestinal, causada por Sar-cocystis suihominis, disenteria causada por Entamoeba histolytica, Criptos-poridiose, causada por Cryptosporidium parvum, doença de Chagas, causa-da por Trypanosoma cruzi, doença do sono, causada por Trypanosoma bru-cei rhodesiense ou gambiense, a cutânea e visceral bem como outras for-mas de Leishmaniose. Eles são também adequados para o tratamento deanimais infectados por protozoários patogênicos veterinários, tipo Theileriaparva, o patógeno causando febre da Costa Oriental de bovino, Trypanoso-ma congolense congolense ou Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma bru-cei brucei, patógenos causando doença de gado Nagana na África, Trypa-nosoma brucei evansi causando Surra, Babesia bigemina, o patógeno cau-sando febre de Texas em gado e búfalos, Babesia bovis, o patógeno cau-sando Babesiose bovina Européia bem como Babesiose em cães, gatos eovelha, Sarcocystis ovicanis e ovifelis, patógenos causando Sarcocistioseem ovelha, gado e porcos, Cryptosporidia, patógenos causando Criptospori-dioses em gado e pássaros, espécies Eimeria e Isospora, patógenos cau-sando Cocidiose em coelhos, gado, ovelha, cabras, porcos e pássaros, es-pecialmente em frangos e perus. O uso dos compostos da presente inven-ção é preferido em particular para o tratamento de infecções por Malária ouCocidiose, ou para a preparação de um fármaco ou substância alimentarpara o tratamento destas doenças. Este tratamento pode ser profilático oucurativo. No tratamento de malária, os compostos da presente invenção po-dem ser combinados com outros agentes antimalária.
Os compostos da presente invenção podem também ser utiliza-dos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças infecciosas causadas entreoutros por bactérias e viroses, incluindo infecções oportunistas em um ma-mífero, incluindo um ser humano. O referido método compreende administrarao mamífero uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula geral(Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,eficaz para prevenir e/ou tratar a referida doença infecciosa e/ou infecçãooportunista.A doença infecciosa pode ser selecionada do grupo compreen-dendo AIDS, Doença Alveolar Hidátide (AHD, Equinococose), Amebíase (In-fecção por Entamoeba histolytica), Infecção por Angiostrôngilo, Anisaquíase,Antraz, Babesiose (Infecção por Babesia), Infecção por Balantídio (Balanti- díase), Infecção por Baylisascaris (Nematódeo Raccoorí), Bilhárzia (Esquis-tossomíase), Infecção por Blastocistos hominis (Blastomicose), Boreliose,Botulismo, Diarréia brainerd, Brucelose, BSE (Encefalopatia EsponjiformeBovina), Candidíase, Capilaríase (Infecção por Capillaria), CFS (Síndromede Fadiga Crônica), Doença de Chagas (Tripanossomíase Americana), Vari- cela (vírus Varicella-Zosteή, Infecção por Chlamydia pneumoniae, Cólera,Síndrome de Fadiga Crônica, CJD (Doença de Creutzfeldt-Jakob), Clonor-quíase (Infecção por Clonorchis), CLM (Cutaneous Larva Migrans, Infecçãopor Ancilóstomo duodenal), Cocidioidomicose, Conjuntivite, CoxsackievirusA16 (Doença da Mão, Pé e Boca), Criptococose, Infecção por Criptosporídio (Criptosporidiose), mosquito Culex (Vetor de Vírus West Nile), CutaneousLarva Migrans (CLM), ciclosporíase (Infecção por Cielospora), Cisticercose(Neurocisticercose), Infecção por Citomegalovírus (CMV), Dengue / Febre daDengue, Infecção por Dipilídio (Tênia de Pulga de Gato e Cão), Febre He-morrágica por vírus Ebola1 Equinococose (Doença Alveolar Hidátide), Ence- falite, Infecção por Entamoeba coli, Infecção por Entamoeba díspar, Infecçãopor Entamoeba hartmanni, Infecção por Entamoeba histolytica (Amebíase),Infecção por Entamoeba polecki, Enterobíase (Infecção por Oxiúro), Infecçãopor Enterovírus (Não Pólio), Infecção por vírus Epstein-Barr, Infecção porEscherichia coli, Infecção transportada por alimento, Doença do pé e boca, Dermatite Fúngica, Gastroenterite, Doença Estreptocócica do grupo A, Do-ença Estreptocócica do grupo B, doenças causadas por infecções estafilo-cócicas (Staphylococcus aureus e outras espécies de Staphyloeoeeus), do-enças causadas por infecções com pseudomonas aeruginosa e outras espé-cies de pseudomonas, infecções por Burkholderia eepaeia, Doença de Han- sen tLepra), Síndrome Pulmonar por Hantavírus, Infestação de Piolhos naCabeça (Pediculose), Infecção por Helicobaeter pylori, Doença Hematológi-ca, Infecção por Hendra vírus, Hepatite, Herpes Zoster (Herpes Zoster), In-fecção por HIV, Erliquiose Humana, Infecção por Parainfluenza vírus huma-no, Influenza, Isosporíase (Infecção por Isospora), Febre Lassa, Leishmaní-ase, calazar (calazar, Infecção por Leishmania), Lepra, Piolhos (Piolhos cor-porais, Piolhos de cabeça, Piolhos púbicos), Doença de Lyme, Febre Hemor-rágica de Marburg, Sarampo, Meningite, Doenças transportadas por mosqui-to, Infecção por Complexo por Micobactéria avium (MAC), Infecção por Nae-gleria, Infecções Nossocomiais, Infecção por Amebas Intestinais NãoPato-gênicas, Oncocercíase (Cegueira de Rio), Opistorcíase (Infecção por Opis-thorcis), Infecção por Parvovírus, Peste, PCP (Pneumonia por Pneumocystiscarinii), Pólio, Febre Q, Raiva, Infecção por Vírus Sincicial Respiratório(RSV), Febre Reumática, Febre do Vale Rift, Cegueira de Rio (Oncocercía-se), Infecção por Rotavírus, Infecção por Nematódeos, Salmonelose, Enteri-tide por Salmonella, Escabiose, Shigelose, Herpes Zoster, doença do sono,Varíola, Infecção Estreptocócica, Infecção por Tênia (Infecção por Tênia),Tétano, Síndrome de Choque Tóxico, Tuberculose, Úlceras (Doença de Úl-cera Péptica), Febre do Vale, Infecção por Vibrio parahaemolyticus, Infecçãopor Vibrio vuinificus, Febre Hemorrágica Viral, Verrugas, doenças infeccio-sas transportadas por água, Infecção por vírus West Niie (Encefalite de WestNile), Coqueluche, Febre Amarela. Os compostos de acordo com a invençãoe medicamentos preparados com eles são particularmente úteis para o tra-tamento de doenças virais, tais como hepatite B, hepatite C, infecções porvírus influenza (em particular infecções por vírus influenza A), AIDS (Infec-ções por HIV) e infecções por vírus papiloma humano.
Os compostos de acordo com a invenção e medicamentos pre-parados com eles são também particularmente úteis para o tratamento dearterioesclerose.
Os compostos de acordo com a invenção e medicamentos pre-parados com eles são também particularmente úteis para o tratamento deosteoporose.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso deum composto ou uma composição da presente invenção para a preparaçãode um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença carac-terizada por hiperproliferação de células.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso deum composto ou uma composição da presente invenção para a preparaçãode um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença resul-tando de isquemia e/ou dano de reperfusão de órgãos e/ou de partes docorpo selecionadas do grupo compreendendo coração, cérebro, membroperiférico, rim, fígado, baço e pulmão, e/ou na qual a disfunção endotelial éassociada com doenças selecionadas de um grupo compreendendo infartostais como infarto miocárdico e isquemia de membro crítica, e/ou na qual adisfunção endotelial é associada com doenças selecionadas do grupo com-preendendo doenças isquêmicas, infarto miocárdico e doenças isquêmicasde órgãos.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso deum composto ou uma composição da presente invenção para a preparaçãode um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúr-bios neurológicos selecionados do grupo compreendendo mal de Alzheimer,mal de Parkinson, Doença de Creutzfeld-Jacob, Demência por Corpo deLewy, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, epilepsia,esclerose múltipla, miastenia grave, Doença de Huntington1 Síndrome deDown, surdez nervosa, e doença de Meniere.
Os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) e seussais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados aos animais,preferivelmente aos mamíferos, e em particular aos humanos, cães e fran-gos como produtos terapêuticos por si próprios, como misturas de um com ooutro ou na forma de preparações farmacêuticas que permitem uso enteralou parenteral e que como constituintes ativos contêm uma dose eficaz depelo menos um composto da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) ou um saldeste, além de aditivos e excipientes farmaceuticamente inócuos habituais.Os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) podem também seradministrados na forma de seus sais, que são obteníveis por reação dosrespectivos compostos com ácidos e bases fisiologicamente aceitáveis.
A produção de medicamentos contendo os compostos da fórmu-Ia (la), (Ib)1 (Ic), (Ih), (II), ou (III) de acordo com a invenção e sua aplicaçãopode ser realizada de acordo com métodos farmacêuticos bem-conhecidos.
Ao mesmo tempo que os compostos da fórmula (la), (Ib), (Ic),(Ih), (II), ou (III) de acordo com a invenção para uso na terapia podem seradministrados na forma do composto químico bruto, é preferido introduzir oingrediente ativo, opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitá-vel em uma composição farmacêutica juntamente com um ou mais adjuvan-tes, excipients, veículos, tampões, diluentes, e/ou outros auxiliares farma-cêuticos habituais. Tais sais dos compostos podem ser anidrosos ou solva-tados.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece medicamen-tos compreendendo compostos da fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) deacordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou um estereoisômero destes, jun-tamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis destes, e,opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. 0(s) veícu-lo(s) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(is) com osoutros ingredientes da formulação e não nocivos ao recipiente destes.
Um medicamento da invenção pode ser aqueles adequados pa-ra administração oral, retal, brônquica, nasal, tópica, bucal, sublingual,transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo cutânea, subcutânea, intra-muscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, infusão ouinjeção intraocular), ou aqueles em uma forma adequada para administraçãopor inalação ou insuflação, incluindo administração de aerossol líquido epós, ou por sistemas de liberação sustentada. Exemplos adequados de sis-temas de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de políme-ros hidrofóbicos sólidos contendo o composto da invenção, cujas matrizespodem ser na forma de artigos moldados, por exemplo películas ou micro-cápsulas.
Os compostos de acordo com a invenção, juntamente com umadjuvante, veículo, ou diluente convencional, podem desse modo ser colo-cados na forma de medicamento e dosagens unitárias destes. Tais formasincluem sólidos, e em particular formas de comprimidos, cápsulas carrega-das, pó e pélete, e líquidos, em particular soluções aquosas ou não aquosas,suspensões, emulsões, elixires, e cápsulas carregadas com os mesmos,todos para uso oral, supositórios para administração retal, e soluções injetá-veis estéreis para uso parenteral. Tal medicamento e formas de dosagemunitárias deste podem compreender ingredientes convencionais em propor-ções convencionais, com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais,e tais formas de dosagens unitárias podem conter qualquer quantidade efi-caz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagemdiária pretendida a ser empregada.
O composto utilizável de acordo com a invenção pode ser admi-nistrado em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral.Será óbvio para aqueles versados na técnica que as seguintes formas dedosagem podem compreender, como o componente ativo, um composto dafórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) de acordo com a invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável ou estereoisômero deste.
Para preparar um medicamento de um composto da fórmula (Ia),(Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III), veículos farmaceuticamente aceitáveis podem sersólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos,pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículosólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di-luentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de sus-pensão, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de comprimido,ou um material encapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido bem dividido que está em umamistura com o componente ativo bem dividido. Em comprimidos, o compo-nente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação neces-sária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho deseja-dos. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magné-sio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, me-tilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteigade cacau, e similares. O termo "preparação" é pretendido incluir a formula-ção do composto ativo com material encapsulante como veículo fornecendouma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circunda-do por um veículo, que está desse modo em associação com ele. Similar-mente, selos e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas,selos, e losangos podem ser utilizados como formas sólidas adequadas paraadministração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de fusão baixa, tal comouma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeirofundida e o componente ativo é disperso homogeneamente nesse lugar, co-mo por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida emmoldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e desse modo solidificar-se. Composições adequadas para administração vaginal podem ser apre-sentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou s-prays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidosna técnica ser apropriados. Preparações líquidas incluem soluções, suspen-sões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol.Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formula-das como soluções em solução de polietileno glicol aquosa.
Os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II), ou (III) de acor-do com a presente invenção podem desse modo ser formulados para admi-nistração parenteral (por exemplo por injeção, por exemplo injeção em boloou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitáriaem ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou emrecipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As compo-sições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsõesem veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulaçãotais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternati-vamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamentoasséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituiçãocom um veículo adequado, por exemplo água livre de pirogênio, estéril, an-tes do uso.
Soluções adequadas aquosas para uso oral podem ser prepara-das dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando agentes co-lorantes, flavorizantes, estabilizantes e espessantes adequados, como dese-jado. Suspensões adequadas aquosas para uso oral podem ser preparadaspor dispersão do componente ativo bem dividido em água com material vis-coso, tais como gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem-conhecidos.
São também inclusas preparações de forma sólida que são pre-tendidas ser convertidas, concisamente antes do uso, em preparações deforma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções,suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, além do compo-nente ativo, agentes colorantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões, ado-çantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
Em uma modalidade da presente invenção, o medicamento éaplicado topicamente ou sistemicamente ou por meio de uma combinaçãodas duas rotinas.
Em uma modalidade especialmente preferida da presente inven-ção o medicamento é aplicado topicamente. Isto reduz possíveis efeitos co-laterais e limita o tratamento necessário àquelas áreas afetadas.
Preferivelmente o medicamento é preparado na forma de umungüento, um gel, um emplasto, uma emulsão, uma loção, uma espuma, umcreme de um sistema de emulsão anfifílica ou de fase mista (fase mista ó-leo/água-água/óleo), um lipossoma, um transferssoma, uma pasta ou um pó.
Ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados comuma base oleosa ou aquosa com a adição de agentes espessantes e/ou ge-Iificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base oleosaou aquosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes,agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agen-tes espessantes, ou agentes de coloração.
Composições adequadas para administração tópica na boca in-cluem losangos compreendendo o agente ativo em uma base flavorizada,geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina ou saca-rose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo emum veículo líquido adequado.
Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidadenasal por métodos convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipetaou spray. As composições podem ser fornecidas em forma de múltiplas do-ses ou dose única. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto podeser obtido pelo paciente administrando um volume pré-determinado, apropri-ado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtidopor exemplo por meio de uma bomba em spray fIavorizante de medição.
Administração ao trato respiratório pode também ser obtida pormeio de uma formulação aerossol em que o ingrediente ativo é fornecido emum pacote pressurizado com um propelente adequado tal como um cloroflu-orocarbono (CFC) por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano,ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. Oaerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal comolecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por provisão de uma válvulamedidora.
Alternativamente o ingrediente ativo pode ser fornecido na formade um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto em uma baseem pó adequada tais como lactose, amido, derivados de amido tais comohidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente oveículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó podeser apresentada em forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou car-tuchos de, por exemplo, gelatina, ou pacotes de empola dos quais o pó podeser administrado por meio de um inalador.
Em composições pretendidas para administração ao trato respi-ratório, incluindo composições intranasais, o composto geralmente terá umtamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de 5 mícrons ou me-nos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidosna técnica, por exemplo por micronização.
Quando desejado, composições adaptadas para fornecer libera-ção sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser um preparação enpacotada, o pacote conten-do quantidades distintas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas, epós enpacotados em frasconetes ou ampolas. Também, a forma de dosa-gem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou losango propria-mente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes emforma empacotada. Comprimidos ou cápsulas para administração oral e lí-quidos para administração intravenosa e infusão contínua são composiçõespreferidas.
Outros detalhes sobre técnicas para formulação e administraçãopodem ser encontrados na última edição de Remington1S PharmaceuticalSciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).
Composições farmacêuticas podem também conter dois ou maiscompostos da fórmula (Ia), (Ib)1 (Ic), (Ih), (II), ou (III) ou seus sais farmacolo-gicamente aceitáveis e também outras substâncias terapeuticamente ativas.
Desse modo, os compostos da presente invenção podem serutilizados na forma de um composto sozinho ou em combinação com outroscompostos ativos - por exemplo com medicamentos anteriormente conheci-dos para o tratamento das doenças anteriormente mencionadas, por meiodos quais no último caso um aditivo favorável, o efeito de amplificação é ob-servado. Quantidades adequadas a serem administradas aos humanos po-dem variar de 5 a 500 mg.
Para preparar as preparações farmacêuticas, excipientes orgâ-nicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes podem ser utilizados. Parapreparar pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelati-na duras, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes, talco,ácido esteárico ou seus sais etc. podem ser utilizados. Excipientes para cáp-sulas de gelatina macias e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras,polióis semi-sólidos e líquidos, óleos endurecidos ou naturais etc. excipien-tes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo,água, sacarose, açúcar invertido, glicose, polióis etc., excipientes adequadospara a produção de soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois,glicerol, polióis ou óleos vegetais.
A dose pode variar dentro de amplos limites e deve ser ajustadaàs condições individuais em cada caso individual. Para os usos acima a do-se apropriada variará dependendo do modo de administração, da condiçãoparticular a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, entretanto, resultadossatisfatórios são obtidos em taxas de dosagem de cerca de 1 a 100 mg/kgde peso corporal do animal preferivelmente 1 a 50 mg/kg. Em geral, taxas dedosagem adequadas para mamíferos maiores, por exemplo seres humanos,podem ser da ordem de cerca de 10 mg a 3 g/dia, convenientemente admi-nistradas de uma vez, em doses divididas 2 a 4 vezes ao dia, ou em formade liberação sustentada.
Em geral, uma dose diária de aproximadamente 10 mg a 5000mg, preferivelmente 50 a 500 mg, por indivíduo humano é apropriada no ca-so da administração oral. No caso de outras formas de administração tam-bém, a dose diária é em faixas similares. Para liberação tópica, dependendoda permeabilidade da pele, do tipo e da severidade da doença e dependen-do do tipo da formulação e freqüência de aplicação, concentrações diferen-tes de compostos ativos dentro do medicamento podem ser suficientes paraextrair um efeito terapêutico por aplicação tópica. Preferivelmente a concen-tração de um composto ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável desteou um derivado fisiologicamente funcional ou um estereoisômero deste den-tro de um medicamento de acordo com a invenção é na faixa entre 1 pmol/le 100 mmols/l.
Os seguintes exemplos e figuras são incluídos para demonstraras modalidades preferidas da invenção. Deve ser apreciado por aquelesversados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguemrepresentam técnicas descobertas pelos inventores funcionarem bem naprática da invenção, e desse modo podem ser consideradas modos preferi-dos para sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica devem, Ievan-do em consideração a presente descrição, apreciar que muitas alteraçõespodem ser feitas nas modalidades específicas que são descritas sem afas-tar-se do espírito e escopo da invenção como mencionado nas reivindica-ções anexas. Todas as referências citadas são incorporadas aqui por refe-rência.
Exemplos
Abreviações: min, minuto(s); h, hora(s); r.t., temperatura ambien-te; t-, terc-.
Espectros de RMN: Bruker Avance 300 MHz. Os espectros fo-ram registrados em 300 MHz (1H-RMN), respectivamente, utilizando-se opico de solvente residual como um padrão interno (DMSO-afe, 6h = 2,49;CD3OD1 δΗ = 3,31; CDCI3, δΗ = 7,26; CD3CN, δΗ = 1,93; (CD3)2CO, δΗ =2,05).
LC/ESI-MS analítica: Sistema de Distribuição de Multissolvente 2χ Waters 600. 50 μΙ de Ioop de amostra. Coluna, Chromolith Speed RODRP18e (Merck, Darmstadt), 50 χ 4,6 mm, com 2 pm de pré-filtro (Merck). E-Iuente A, H2O + 0,1% de HCO2H; eluente B, MeCN. Gradiente, 5% de B a100% de B dentro de 5 min; fluxo, 3 ml/min. Espectrômetro de massa quá-druplo simples Waters LCZ com fonte de eletrovaporização. Método MS, MS8 min PM-80-800-20V; varredura de modo de íon positivo/negativo, m/z 80 -800 em 1 s; capilar, 3,5 kV; voltagem do cone, 20 V; voltagem multiplicadora,400 V; temperatura da sonda e gás de dessolvação, 120° C e 350° C, res-pectivamente. Detector de Absorvência Waters 2487 Dual λ, fixado em 254nm.
HPLC-MS Preparativa: Sistema de Distribuição de Multissolven-te Waters 600 com cabeças de bomba preparativas. 2000 μΙ ou 5000 μΙ deIoop de amostra. Coluna, Waters X-Terra RP18, 7 μηπ, 19 χ 150 mm comcartucho protetor X-Terra RP18 de 7 μιη, 19x10 mm; utilizado em taxa defluxo de 20 ml/min ou YMC ODS-A, 120 Á, 40 χ 150 mm com cartucho prote-tor X-Terra RP18 de 7 μιτι, 19x10 mm; utilizado em taxa de fluxo de 50ml/min. Preparação de solvente: MeCN - H2O - HCO2H 80:20:0,05 (v:v:v).Eluente A, H2O + 0,1% de HCO2H; eluente B, MeCN. Diferentes gradienteslineares de 5 - 100% de eluente B, adaptados à amostra. Volume de inje-ção: 500 μΙ - 2000 μΙ dependendo da amostra. Espectrômetro de massaquádruplo simples Waters ZQ com fonte de eletrovaporização. Varredura demodo de íon positivo ou negativo m/z 80 - 800 em 1 s; capilar, 3,5 kV ou 3,0kV; voltagem do cone, 20 V; voltagem multiplicadora, 400 V; temperatura dasonda e gás de dessolvação, 120° C e 350° C, respectivamente. Coletor deFração Il Waters com coleção de fração iniciada por massa. Detector de dis-posição de foto diodo Waters 996.
Síntese de t-butil éster de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico
Mono-terc-butil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (1,0eq, 21,8 mmols) foi dissolvido sob condições inertes em 35 ml de N,N-dimetilformamida seco. Cloridrato de Ο,Ν-dimetil-hidroxilamina (1,03 eq, 22,5mmols), monoidrato de benzotriazol-1-ol (1,03 eq, 22,5 mmols) e trietilamina(1,5 eq, 32,7 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi resfriadapara 0°C, cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1,0 eq,21,8 mmols) foi adicionado durante um período de 10 minutos e a mistura foivigorosamente agitada a 0°C durante Iheem temperatura ambiente duran-te 18 h.
O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi suspenso em400 ml de etilacetato. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com 100 ml de1 M de ácido cítrico, carbonato de sódio aquoso e duas vezes com 100 mlde salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido e o re-síduo foi purificado por destilação resultando em uma produção de 80%.Síntese de t-Butil éster de ácido 4-formil-piperidina-1 -carboxílico
Terc-butil éster de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico (1,0 eq, 16,4 mmols) foi dissolvido em 100 ml de tetraidrofuranoseco sob atmosfera inerte. Esta solução foi adicionada gota a gota duranteum período de 1 h a uma suspensão de Iitioalanato (3,0 eq, 49,6 mmols) em70 ml de tetraidrofurano seco a -50°C. Durante a adição da mistura, a tem-peratura foi mantida em - 50°C e em seguida deixada aquecer para 0°Cdentro de 3 h.A mistura foi resfriada para -78°C e interrompida bruscamentecuidadosamente com 100 ml de 1 M de ácido cítrico. A mistura foi aquecidaaté a temperatura ambiente e diluída com 400 ml de etilacetato. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída 3 vezes com 70 ml etilacetato.
As camadas orgânicas combinadas foram extraídas 3 vezes com 100 ml de1 M de ácido cítrico, carbonato de sódio aquoso e 2 vezes com 100 ml desalmoura, secadas sobre MgSO4 e filtradas. O solvente foi removido e o re-síduo foi purificado por destilação resultando em uma produção de 85%.Síntese de t-Butil éster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-4,5-diidro-tiazol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Terc-butil éster de ácido 4-formil-piperidina-1 -carboxílico (1,0 eq,13 mmols) foi dissolvido sob condições inertes em 40 ml de tolueno. A estasolução cloridrato de etiléster de L-cisteína(1,6 eq, 21 mmols) e trietilamina(1,6 eq, 21 mmols) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 14 h.A água gerada foi removida com uma Armadilha Dean & Stark.
O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 100 ml deetilacetato. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com 50 ml de 1 M deácido cítrico, carbonato de hidrogênio de potássio aquoso e 2 vezes com 50ml de salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido e oresíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel utilizando-se um gradi-ente de 4:1 de PE/ EA. Produção: 75%.
Síntese de t-Butil éster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico
Terc-butil éster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-4,5-diidro-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (1,0 eq, 8,7 mmols) foi dissolvido em 160 ml de tolu-eno sob condições inertes. A esta solução MnO2 (15,0 eq, 130 mmols) foiadicionado. A reação foi aquecida para 70°C sob agitação durante 5 h. Amistura foi filtrada sobre celita e o agente de filtração foi lavado 3 vezes com30 ml de tolueno e etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foramdestiladas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gelutilizando-se um gradiente de 95:5 de DCM/MeOH. Produção: 30%.Funcionalizacão de C-terminalTerc-butil éster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (1,0 eq, 2,9 mmols) foi dissolvido sob gás inerte em 40 ml dedioxano. Sob agitação 1,5 ml de 2 N de NaOH aquoso foi adicionado gota agota durante um período de 10 min. Posteriormente a mistura foi agitadadurante 2 h em temperatura ambiente.
A reação foi neutralizada com 2 N de HCI e o solvente foi evapo-rado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de etilacetato. A camadaorgânica foi extraída 3 vezes com 10 ml de 1 M de ácido cítrico e água, se-cada sobre MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido e o resíduo foi secadoa vácuo. Produção: 95%.
Terc-butil éster de ácido 4-(4-carbóxi-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (1 eq) foi dissolvido sob condições inertes em dimetilacetamidaseca (0,03 mmol/ml). A esta solução aril- ou alquilamina (1 eq), diisopropileti-lamina (2 eq) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (2 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitadadurante 12 h em temperatura ambiente.
O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido emetilacetato. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com 1 M de ácido cítrico,carbonato de hidrogênio de potássio aquoso e 2 vezes com salmoura, seca-da sobre MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido e o resíduo foi purificadopor cromatografia de sílica-gel utilizando-se um gradiente de 95:5 deDCM/MeOH. Produção: 40-80%.
Funcionalizacão de N-terminal
O substrato protegido por N foi tratado sob condição inerte com4 M de HCI/dioxano (0,03 mmol de substrato conc. em 1 mL de HCI/dioxano)e foi agitado durante 2 h em temperatura ambiente.
O solvente foi removido a vácuo para produzir o sal de HCI daamina livre sem outra purificação.
O composto amino livre (1 eq) foi dissolvido sob condições iner-tes em dimetilacetamida seca (0,03 mmol/ml). A esta solução ácido aril- oualquilcarboxílico (1 eq), diisopropiletilamina (2 eq) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiIuronio (2 eq) foram adicionados nestaseqüência e a mistura reacional foi agitada durante 12 h em temperaturaambiente.
O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido emetilacetato. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com 1 M de ácido cítrico,carbonato de hidrogênio de potássio aquoso e 2 vezes com salmoura, seca-da sobre MgSÜ4 e filtrada. O solvente foi removido e o resíduo foi purificadopor cromatografia de sílica-gel utilizando-se um gradiente de 95:5 deDCM/MeOH. Produção: 40-80%.
Síntese geral para os compostos do tipo (III) e (II)
Procedimento para a síntese de compostos do tipo (IIIa), (lllc), (IIa) e (IIb)
7,3x10"4 mol do derivado do ácido benzóico (VI) foram dissolvi-dos em 5 ml de DMF e 1 eq. de base de Hünig foi adicionado, agitando amistura reacional por alguns minutos, seguido pela adição de 1 eq. de HBTUe em seguida agitando em temperatura ambiente durante 2 min. Posterior-mente 1 eq. de etil éster de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico foi adicionado,agitando a mistura durante a noite na mesma temperatura. Subseqüente-mente, o solvente foi removido por filtração e o resíduo redissolvido em 5 mlde dioxano e tratado com 0,5 ml de uma solução de 1M de NaOH. Após areação ser concluída, o pH foi diminuído para 1-2 com uma solução de IMde HCI e o produto precipitado (VII) filtrado e secado a vácuo. Para a próxi-ma etapa, o intermediário (VII) foi dissolvido em 3 ml de DMF e 1 eq. de ba-se de Hünig foi adicionado, agitando a mistura reacional por alguns minutos,seguido pela adição de 1 eq. de HBTU e em seguida agitando em tempera-tura ambiente durante 2 min. Posteriormente 1 eq. do componente amino foiadicionado, agitando a mistura durante a noite na mesma temperatura. Sub-seqüentemente, o solvente foi removido por filtração e o produto bruto redis-solvido em 10 ml de acetato de etila, lavado duas vezes com 10 ml de ácidocítrico (solução a 1M), 10 ml de solução de NaHCO3 sat. e 10 ml de água. Afase orgânica foi em seguida evaporada e o resíduo secado sobre MgS04- Osolvente foi removido e a purificação final foi realizada por HPLC preparativacomo descrito acima.
Como uma segunda variante para a primeira etapa, o derivadode cloreto de ácido correspondente de (VI) pode ser reagido com o etil ésterde ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (1:1) utilizando-se 1,1 eq. de base deHünig.
Procedimento para a síntese de compostos do tipo (IIIb. d. e. f) e (Ilc. d)6,3x10 4 mol de etil éster de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico(X) foram dissolvidos em 10 ml de THF juntamente com 2,2 eq. da respecti-va piperazina (IX), deixando refluxar durante a noite. Posteriormente o sol-vente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por pTLC (PE/EE 2/1).
As segunda e terceira etapas da reação foram realizadas como descrito acima sob o procedimento para a síntese de compostos do tipo (IIIa)e (IIIc).
Para um protocolo de síntese dos compostos tipo (lllb, d, e, f eIIc, d) com Z = CH, vide WO 2004/058750.
Compostos exemplares da fórmula (Ia) da presente invenção incluem, porém não são limitados a, os seguintes:
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>1) Os dados biológicos referem-se aos resultados obtidos do ensaio de in-flamação NF-kB.
["+" significa 50-80% de inibição, "++" significa 80-90% e "+++" significa 90-100% de inibição].
Compostos exemplares da fórmula (Ic) da presente invençãoincluem, porém não são limitados a, os seguintes:
<table>table see original document page 82</column></row><table>
1) Os dados biológicos referem-se aos resultados obtidos do ensaio de in-flamação NF-kB.
["+" significa 50-80% de inibição, "++" significa 80-90% e "+++" significa 90-100% de inibição].Compostos exemplares da fórmula (II) da presente invenção in-cluem, porém não são limitados a, os seguintes:
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
1) Os dados biológicos referem-se aos resultados obtidos do ensaio de in-flamação NF-kB.
["+" significa 50-80% de inibição, "++" significa 80-90% e "+++" significa 90-100% de inibição].
Compostos exemplares da fórmula (Ih) da presente invençãoincluem, porém não são limitados a, os seguintes:
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
1) Os dados biológicos referem-se aos resultados obtidos do ensaio de in-flamação por NF-κΒ.
["+" significa uma EC50 de 30-100 μΜ,"++" significa uma EC50 de 10-30 μΜe "+++" significa uma EC50 menor do que 10 μΜ].
Ensaio de proteassoma:
A atividade quimiotríptica do proteassoma 20S (Immatics, Tübin-gen) foi determinada utilizando-se uma leitora de placa Tecan Ultra e Suc-LLVT-AMC como substrato (Bachem). Nas cavidades de uma placa de poli-propileno de 96 cavidades pretas, 2 μl do respectivo inibidor dissolvido emDMSO foram misturados com 50 μΙ de solução de substrato (25 mM de HE-PES, pH 7,5 a 20°C, 0,5 mM de EDTA e Suc-LLVT-AMC (na concentraçãoapropriada) e a reação foi iniciada adicionando-se 150 μΙ de solução de pro-teassoma (1,3 pg/ml de proteassoma 20S em 25 mM de HEPES, pH 7,5 a20°C, 0,5 mM de EDTA, 0,033% (peso/v) de SDS). A hidrólise do substratofoi seguida por espectroscopia por fluorescência (comprimento de onda deexcitação: 360 nm; comprimento de onda de emissão: 465 nm) durante 20min a 30°C e as velocidades iniciais foram calculadas e expressas comomudança em unidades de fluorescência relativa (RFU) por segundo.
Para determinar os valores de IC50 (concentração inibidora re-querida para 50% de inibição) pelo menos quatro concentrações inibidorasdiferentes foram aplicadas. Cada ponto de dados foi registrado em triplica-tas. As curvas foram ajustadas com o programa adequado a.
Ensaio de Proliferação de Linfócito T:
Inibição de monócitos sangüíneos periféricos estimulados(PBMC).
PBMCs foram isolados do sangue de voluntários sadios com aajuda de tubos Histopaque®-1077 de Sistema ACCUSPIN®, lavados e res-suspensos com 106 células/ml em meio Eagles modificado de Dulbecco,contendo 10% de soro de bezerro fetal e 2 mM de glutamina. As células fo-ram estimuladas com 2 pg/ml de fitoemoaglutinina na presença de compostoteste ou veículo absoluto durante 72 h. 4 h antes do fim do período de incu-bação, 5-bromo-2'-desoxiurridina (BrdU) foi adicionado para rotular a prolife-ração das células. Após a incubação, as células foram separadas por centri-fugação e o sobrenadante da cultura removido. BrdU incorporado foi quanti-ficado com a ajuda de um ensaio imunossorvente ligado à enzima. Para adeterminação dos valores de IC50 (concentração inibidora requerida para50% de inibição) pelo menos quatro concentrações inibidoras diferentes fo-ram aplicadas. Cada ponto de dados foi registrado em triplicatas. As curvasforam ajustadas com o programa adequado a.
Com base nos resultados obtidos no ensaio de proliferação delinfócito T, os compostos da presente invenção são adequados para tratardoenças inflamatórias ou doenças associadas com células T.Inibição de inflamação induzida por NF-kB:
Para determinar a atividade antiinflamatória dos compostos, oEnsaio Instantâneo PRINCESS® NINA de Cell Culture Service GmBH foiutilizado. Este ensaio é baseado nas células repórter A549-NF-kB-SEAPrecombinantes pré-semeadas em placas de base plana de 96 cavidades.Quando o gene repórter transfectado para SEAP (fosfatase alcalina embriô-nica secretada) está sob controle transcricional de um elemento responsivoa NF-kB-, a expressão deste repórter é ativada em estimulação com TNF-a.Secreção de SEAP no sobrenadante da cultura pode ser detectada pelosubstrato quimioluminescente CSPD®. Compostos testes que inibem a ati-vação de NF-κΒ mostram atividade de SEAP reduzida e leitura de Iumines-cência reduzida.
Após 18 h de reativação em 37°C, 5% de CO2 e 90% de umida-de relativa, as células foram incubadas com 0,01 até 100 μΜ de compostoteste durante 4,5 h antes da estimulação com 2 ng/ml de TNF-α. Após esti-mulação com TNF-α durante 22 h fosfatases endógenas foram inativadas esubstrato CSPD® foi suprido durante 40 min. Atividade de SEAP em seguidafoi quantificada avaliando-se a luminescência como unidades de luz relativa(RLU) utilizando-se uma leitora Tecan Ultra. Cada ponto de dados foi regis-trado em quadruplicatas e valores de EC50 foram calculados por meio defunção de ajuste e do Microsoft Excel Solver.

Claims (19)

1. Composto da fórmula geral (Ih) ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes com um ácido ou uma base, ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis ou um estereoisômero destes,<formula>formula see original document page 102</formula>em queA é NR2', S ou O;t é O a 4;r é O, ou 1;R2a é independentemente H, OH1 SH, NH2, alquila, cicloalquila, hi-droxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidro-xialquilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;R3a é H, OH, SH, NH2, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8,-C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, alquila, cicloalquila, hidro-xialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidroxial-quilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;Rd é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;R1 é -C(O)R7a, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8,ou -C(S)R7b;R2 é H, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalquila, hidroxial-quila, hidroxialquilamino, alquilamino, ou heteroarila,ou R1 e R2 juntamente com o átomo de N ou o átomo de C ao qual eles es-tão ligados formam um sistema de anel monocíclico ou policícli-co saturado ou pelo menos parcialmente insaturado de 3 a 8membros, em que pelo menos um ou mais dos átomos de car-bono no anel é um heteroátomo selecionado de O, N, e S e oanel pode ser substituído por um ou mais R3;é H, -C(O)NRaRb, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroari-la, OH, SH, NR4OR5, NH2, hidroxialquilamino, alquilamino,alcóxi, cicloalquila, hetero-cicloalquila, hidroxialquila, ou haloal-quilóxi;Ra é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)PariIa,-(CH2)pNR7R8, arila, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, ciclo-alquila, heterocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialqui-lamino, alquilamino, ou heteroarila;Rb independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalqufla, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, cicloalquila, alquilamino,alcóxi, alquiltio, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4")NR4'benzimidazolila,-C(NR4')NR4'-benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxial-quila, hidróxi-cicloalquila, hidroxialquilamino, heterocicloalquila,arila ou heteroarila;R4,R4, R5' independentemente são H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)Parila, haloalquila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, cicloalquila, heterocicloalquila, hidroxialquila, hidro-xialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;R7, R7,R8 independentemente são H, halogênio, alquila, cicloalquila, hete-rocicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, al-quilamino, heteroarila de arilamino, ou arila;R7a é cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, hete-roarila, ou arila;R7b é H, halogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalqui-la, hidroxialquila, hidroxialquilamino, heteroarila, ou arila;X é NR2', O, ou S;Z é N ou CR2';R2' é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Rb, cicloalquila, heterocicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila, ou arila;ρ é 1 a 6;q é 1 a 6;R9 independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, alcóxi, alquil-tio, -CO2R4', -C(O)R4a, -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4R5', -SO2-alquila, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO-haloalquila, -NO2, -NR4'-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila,-NR4'-CO-alquila, -NR4(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila,cicloalquila, halogênio, haloalquila, alquilamino,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR41)NR4 benzimidazolila,-C(NR4')NR4-benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, hidroxici-cloalquila, hidróxi-alquilamino, haloalquilóxi, heterocicloalquila,-(CH2)pNR7COR8, arila, ou heteroarila;R4a é H1 Ci-Ce-alquila, C2-C6-alquenila, cicloalquila, haloalquila, hi-droxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, -C(NR7)NR7R8,-(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R81 -N=CR7R8,-NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;em queum grupo C1-C6-alquila, se não estabelecido de outra maneira,denota um C1-C6-alquila linear ou ramificada, que pode opcionalmente sersubstituído por um ou mais substituintes de R';R' é independentemente H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;um grupo C2-C6-alquenila, se não estabelecido de outra manei-ra, denota um C2-C6-alquenila linear ou ramificada, que pode opcionalmenteser substituído por um ou mais substituintes de R1;um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum grupo CrC6-alquila linear ou ramificada, um C2-C6-alquenila linear ouramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podem ser substi-tuídos por um ou mais substituintes de R1; R sendo definido como acima;um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos decarbono no anel podem ser substituídos por um ou mais substituintes de R';R sendo definido como acima;um grupo heterocicloalquila denota um sistema de anel não-aromático contendo dois a dez átomos de carbono e pelo menos um hetero-átomo selecionado de O, N1 e S, em que um ou mais dos átomos de carbonono anel podem ser substituídos por R' sendo como definido acima;um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima;um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HOaIquiI)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dial-quila, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo,ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R11 onde R é como definido acima;grupo arila sendo como definido acima;um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N1 eS, em que o grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel e o grupo he-terocíclico ou o anel fundido podem ambos ser substituídos independente-mente por um ou mais substituintes de R11 em que R é como definido acima;com a condição de que os seguintes compostos sejam excluídos<formula>formula see original document page 106</formula>em queR1 independentemente representa hidrogênio, alquila, cicloalquila,hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, arila substituída,heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila ou arilalquila subs-tituída;R2 independentemente representa -NR3R4,<formula>formula see original document page 106</formula>R3 independentemente representa alquila, cicloalquila, alcóxi, alqui-lamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalqui-lóxi, arila ou heteroarila;R4 independentemente representa alquila, cicloalquila, alcóxi, alqui-lamina, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila ouheteroarila;R5 independentemente representa H, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6,SO3R6, alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6,halogênio, -OH1 -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloal-quilóxi, arila ou heteroarila;R6 independentemente representa H1 alquila, cicloalquila, -NH2, al-quilamina, arila ou heteroarila;R7 independentemente representa H, alquila, cicloalquila, alcóxi,-OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, arila, ou heteroarila;pé O, ou 1;q éO, ou1;X é COouSO2,
2. Composto da fórmula geral (Ia) ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes com um ácido ou uma base, ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis ou um estereoisômero destes,<formula>formula see original document page 107</formula>R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxial-quila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;R1 é independentemente alquila, cicloalquila, hidroxialquila, haloal-quila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;X é CO, CS ou SO2;Y é CO, CS ou SO2;Z é NR2', S,ou O;R2' é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Re, cicloalquila, haloalquila, hidroxi-alquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;Rc é independentemente H, OH, SH, NROR1, NH2, alquilamino, hi-droxialquilamino, halogênio, CONRdRe, alcóxi, alquila, cicloalqui-la, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroarila;Rd é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilaou arila;é H, NH2, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila, cicloalquila, alqui-lamino, aril hidroxialquilamino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4)NR4' benzimidazolila,-C(NR4")NR4' benztiazolila, -C(NR4")NR4'benz-oxazolila, ou hete-roarila;R5 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8,-N=CR7R8, -NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arilaé 1 a 6;é 1 a 6;é independentementeé independentemente H, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6,alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halo-gênio, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, haloalquila, haloalquiló-xi, arila ou heteroarila;é independentemente H, alquila, cicloalquila, amino, haloalquila,hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, arila ou heteroari-la;em queum grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum grupo CrC6-alquila linear ou ramificada, um C2-C6-alquenila linear ouramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podem ser substi-tuídos por um ou mais substituintes de R1, R', sendo definido como acima.R' é independentemente H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos decarbono no anel podem ser substituídos por um grupo Ε, E sendo O, S, SO1SO2, N, ou NR", R" sendo como definido acima;um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima;um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R1, onde R1 é como definido acima;um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico aromáticode 5 a 10 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado deO, N, e S, em que o grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel e ogrupo heterocíclico ou o anel fundido podem ambos ser substituídos inde-pendentemente por um ou mais substituintes de R1, em que R1 é como defi-nido acima.
3. Composto da fórmula geral (Ib) ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes com um ácido ou uma base, ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis ou um estereoisômero destes,<formula>formula see original document page 110</formula>em queR1 é -C(O)R7, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR71 -R7C(O)R8, ou-C(S)R7;R9 independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R41-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4'(CH2)pheteroarila, heteroarila, hidroxialquila, cicloalquila, al-quilamino, aril hidroxialquilamino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C( N R4) N R4 be nzi m idazolila,-C(NR4")NR4'benztiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila,-(CH2)pNR7COR8, ou alquilaR4 é Η, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxialqui-lamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;ou R1 e R4 juntamente com o X ao qual eles estão ligados formam um sis-tema de anel monocíclico ou policíclico saturado ou pelo menosparcialmente insaturado de 3 a 8 membros, em que pelo menosum átomo de anel é um heteroátomo selecionado de O, N1 e S, eo anel opcionalmente tem um ou mais substituintes de R9;X é N, ou CR2';Y é CO1 CS ou SO2;Z é NR2", S, ou O;R2" é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Re, cicloalquila, haloalquila, hidroxi-alquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;R2' é H, alquila, -C(O)N R4', -C(O) R4', cicloalquila, haloalquila, hidro-xialquila, hidróxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;R4, R4, R5 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8,-N=CR7R8, -NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;ρ é 1 a 6;q é 1 a 6;Ra é independentemente H, OH, SH1 NH2, alquila, cicloalquila, hi-droxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidro-xialquilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;Rb é independentemente H, OH, SH, NH2, alquila, cicloalquila, hi-droxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, alcóxi, alquilamino, hidro-xialquilamino, halogênio, arila, ou heteroarila;Rc é independentemente H, OH, SH, NR4OR5', NH2, alquilamino,hidroxialquilamino, halogênio, CONRdRe1 alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroariIa;Rd é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;R7 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilaou arila;é H, NH2, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4'(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila, cicloalquila,alquilamino, hidróxi-alquilamino, alcóxi, alquiltio,-C(NR4)NR4'-benztiazolila, -C(NR4")NR4benzoxazolila, arila ouheteroarila;é independentemente<formula>formula see original document page 112</formula>é N, O, ou CR2';é independentemente H, SOR7, SO2R7, SO3R7, -C(O)R7,-C{0)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8, -C(S)R7,-C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R81-N=CR7R8, -NR7C(O)R7', alquila, cicloalquila, alcóxi, -NH2, alqui-lamino, hidroxialquilamino, halogênio, -OH, -SH, alquiltio, hidro-xialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila ou heteroarila;um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotagrupo C1-C6-alquila linear ou ramificada, um C2-C6-alquenila linear ouramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podem ser substi-tuídos por um ou mais substituintes de R'; R' sendo definido como acima;R1 é independentemente H, -CO2R", -CONHRn1-CRO, -SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH,-SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos decarbono no anel podem ser substituídos por um grupo Ε, E sendo O, S, SO,SO2, N, ou NR", R" sendo como definido acima;um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima;um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R', onde R1 é como definido acima;um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico aromáticode 5 a 10 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado deO, N, e S, em que o grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel e ogrupo heterocíclico ou o anel fundido podem ambos ser substituídos inde-pendentemente por um ou mais substituintes de R11 em que R1 é como defi-nido acima.
4. Composto da fórmula geral (Ic) ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes com um ácido ou uma base, ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis ou um estereoisômero destes,em queR1 independentemente representa H, alquila, cicloalquila, hidroxial-quila, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;X é CO, CS ou SO2;Y é CO, CS ou SO2;Z é NR2", S, ou O;R2" é H, alquila, -C(O)NR7, -C(O)Re, cicloalquila, haloalquila, hidroxi-alquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, ou arila;R4, R4", R5 independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino,C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, halogênio, heteroarila, ou arila;ρ é 1 a 6;q é 1 a 6;m é O a 4;r é O, ou 1;é O, ou 1;é 0, ou 1;é independentemente Η, OH, SH1 NR4OR5', NH2, alquilamino,hidroxialquilamino, halogênio, CONRdRe1 alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroari-la;é independentemente H, OH, SH, NR4OR5', NH2, alquilamino,hidroxialquilamino, halogênio, CONRdRe, alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroari-la;é H, halogênio, alquila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)parila,-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila,haloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, hete-roarila ou arila;independentemente representam H, alquila, cicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilaou arila;é H, NH2, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarila ou arila;independentemente representa H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4,-C(O)R4', -SO2NR4', -NR4R5', -C(O)NR7R8, -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -NO2,-NR4-S02-haloalquila, -NR4'-S02-alquila, -NR4'-CO-alquila,-NR4'(CH2)pheteroarila, alquila, hidroxialquila, cicloalquila,alquilamino, hidroxialquil-amino, alcóxi, alquiltio,-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3, -C(NR4")NR4'benzimidazolila,-C(NR4")NR4'-benztiazolila, -C(NR4")NR4'benz-oxazolila, arila ouheteroarila;é independentemente H, OH, SH, NR4OR5', NH2, hidroxialquila-mino, alquilamino, halogênio, CONRdRe, alcóxi, alquila, cicloal-quila, hidroxialquila, haloalquila, haloalquilóxi, arila, ou heteroari-la;em queum grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotaum grupo C-i-C6-alquila linear ou ramificada, um C2-C6-alquenila linear ouramificada ou um C2-C6-alquinila linear ou ramificada, que podem ser substi-tuídos por um ou mais substituintes de R'; R1 sendo definido como acima;R1 é independentemente H, -CO2R", -CONHR", -CRO1-SO2NR",-NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-S02-haloalquila, -NR"-S02-alquila, -SO2-alquila, -NR"-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, halo-alquilóxi, arila, ou heteroarila;R" é independentemente H, haloalquila, hidroxialquila, alquila, ci-cloalquila, arila, ou heteroarila;um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos decarbono no anel podem ser substituídos por um grupo Ε, E sendo O, S, SO,SO2, N, ou NR", R" sendo como definido acima;um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sen-do como definido acima;um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima;um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dialquila, o grupo alquila sendo como definido acima;um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes de R', onde R1 é como definido acima;um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico aromáticode 5 a 10 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado deO, N, e S, em que o grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel e ogrupo heterocíclico ou o anel fundido podem ambos ser substituídos inde-pendentemente por um ou mais substituintes de R11 em que R1 é como defi-nido acima.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, para o uso como um medicamento.
6. Composição contendo um composto de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 4, e um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ouprevenção de uma doença caracterizada por hiperproliferação de células.
8. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4,ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ou pre-venção de uma doença resultando de isquemia e/ou dano de reperfusão deórgãos e/ou de partes do corpo selecionadas do grupo compreendendo co-ração, cérebro, membro periférico, rim, fígado, baço e pulmão, e/ou na quala disfunção endotelial é associada com doenças selecionadas de um grupocompreendendo infartos tais como infarto miocárdico e isquemia de membrocrítica, e/ou na qual a disfunção endotelial é associada com doenças sele-cionadas do grupo compreendendo doenças isquêmicas, infarto miocárdicoe doenças isquêmicas de órgãos.
9. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4,ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ou pre-venção de doenças ou distúrbios neurológicos selecionados do grupo com-preendendo mal de Alzheimer1 mal de Parkinson, Doença de Creutzfeld-Jacob, Demência por Corpo de Lewy, esclerose lateral amiotrófica, acidentevascular cerebral, epilepsia, esclerose múltipla, miastenia grave, Doença deHuntington, Síndrome de Down, surdez nervosa, e doença de Meniere.
10. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 7,em que a doença é selecionada do grupo consistindo em psoríase, dermatiteatópica, alopécia em áreas, alopécia total, alopécia subtotal, alopécia univer-sal, alopécia difusa, lúpus eritematoso da pele, líquen plano, dermatomiositeda pele, eczema atópico, morféia, esclerodermia, psoríase vulgar, psoríasecapitis, psoríase em gota, psoríase inversa, alopécia em áreas tipo ofíase,alopécia androgenética, eczema de contato alérgico, eczema de contato irri-tativo, eczema de contato, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo vegetan-te, penfigóide de mucosa cicatrizante, penfigóide bolhosa, penfigóide muco-sa, dermatite, dermatite herpetiforme (doença de Duhring), urticária, necro-biose lipoídica, eritema nodoso, líquen vidal, prurigo simples, prurigo nodu-lar, prurigo agudo, dermatose por IgA linear, dermatoses leves polimórficas,eritema solar, líquen escleroso e atrófico, exantema da pele, exantema porfármaco, púrpura crônica progressiva, eczema diidrótico, Eczema, exantemapor fármaco fixo, reação da pele fotoalérgica, líquen simples eriorale, derma-tite e "Doença de Enxerto versus Hospedeiro", acne, rosácea, cicatrização,quelóides, vitiligo, ceratoses actínicas, hiperceratoses tipo hiperceratose epi-dermolítica, Hiperceratose Lenticular Persistente, ceratose pilosa e Ictioses.
11. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 7,em que a doença é selecionada do grupo consistindo em tumores sólidos ouhematológicos.
12. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 11,em que a doença é selecionada do grupo consistindo em câncer de próstata,melanoma, câncer de ovário e mieloma múltiplo.
13. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-4, ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ouprevenção de uma doença auto-imune ou um doença inflamatória.
14. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 13,em que a doença é artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença do intesti-no inflamatória, doenças da pele inflamatórias ou lúpus eritematoso.
15. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-4, ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ouprevenção de acidente vascular cerebral, dano de reperfusão e mal de Al-zheimer.
16. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-4, ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ouprevenção de uma doença viral.
17. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 16,em que a doença viral é hepatite B, hepatite C, infecções por vírus influenza,AIDS (infecções por HIV) e infecções por vírus papiloma humano.
18. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-4, ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ouprevenção de arterioesclerose.
19. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-4, ou a composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento ouprevenção de osteoporose.
BRPI0709595-3A 2006-03-15 2007-03-14 inibidores de nf-kapab heterocìclicos BRPI0709595A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/375,259 US7601745B2 (en) 2004-09-27 2006-03-15 Heterocyclic NF-kB inhibitors
US11/375,259 2006-03-15
PCT/EP2006/002396 WO2007016979A2 (en) 2005-07-29 2006-03-15 NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS
EPPCT/EP2006/002396 2006-03-15
PCT/EP2007/002265 WO2007104557A2 (en) 2006-03-15 2007-03-14 Novel heterocyclic nf-kb inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0709595A2 true BRPI0709595A2 (pt) 2011-07-19

Family

ID=39869768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0709595-3A BRPI0709595A2 (pt) 2006-03-15 2007-03-14 inibidores de nf-kapab heterocìclicos

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JP2009529555A (pt)
KR (1) KR20080104147A (pt)
AU (1) AU2007224659A1 (pt)
BR (1) BRPI0709595A2 (pt)
CA (1) CA2646223A1 (pt)
EA (1) EA200801838A1 (pt)
IL (1) IL193981A0 (pt)
MX (1) MX2008011696A (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ589691A (en) * 2008-05-05 2012-11-30 Merck Patent Gmbh Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN102281919A (zh) * 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
JP2014528412A (ja) * 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
AU2014283378B2 (en) * 2013-06-18 2018-09-27 4Sc Ag 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl compounds as DYRK kinase inhibitors
AP2016009347A0 (en) * 2014-01-29 2016-07-31 Neuropore Therapies Inc Heteroarly amides as inhibitors of protein aggregation
KR101693035B1 (ko) 2015-01-14 2017-01-06 충북대학교 산학협력단 １,２,３,４-테트라하이드로퀴놀린-２-카르복실산 ｎ-(치환)페닐아미드 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004067510A (ja) * 1997-12-26 2004-03-04 Mitsubishi Pharma Corp 新規イミダゾール誘導体
AU2002248432A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-28 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
FR2856685B1 (fr) * 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005079791A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
NZ553734A (en) * 2004-09-20 2011-01-28 4Sc Ag Novel thiazole derivatives as NF-kappaB inhibitors
SG172738A1 (en) * 2005-07-29 2011-07-28 4Sc Ag Novel heterocyclic nf-kb inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007224659A1 (en) 2007-09-20
CA2646223A1 (en) 2007-09-20
KR20080104147A (ko) 2008-12-01
JP2009529555A (ja) 2009-08-20
MX2008011696A (es) 2008-11-12
IL193981A0 (en) 2009-08-03
EA200801838A1 (ru) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7601745B2 (en) Heterocyclic NF-kB inhibitors
CN101987847B (zh) 新型杂环NF-κB抑制剂
AU2007224660A1 (en) Thiazoles as NF-KB inhibitors (proteasome inhibitors)
AU2005287692B2 (en) Novel heterocyclic NF-kappaB inhibitors
WO2007104557A2 (en) Novel heterocyclic nf-kb inhibitors
US20120022068A1 (en) NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
BRPI0614188A2 (pt) compostos inibidores heterocìclicos de nf-kappab, uso dos mesmos e composição farmacêutica
BRPI0709595A2 (pt) inibidores de nf-kapab heterocìclicos
MX2008001356A (en) NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS
EP1912982A2 (en) Novel heterocyclic nf- b inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE 6A. ANUIDADE(S).

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2225 DE 27/08/2013.