BRPI0709644A2 - sal, processo para a preparação de um sal, solução aquosa, uso de um sal, composição famacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, e, produto - Google Patents

Abstract

SAL, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM SAL, SOLUçãO AQUOSA, USO DE UM SAL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, PRODUTO. O sal de potássio, sódio, amónio, usina, dietilamina, trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiamina e etanolamina do composto da fórmula geral (I): onde R^ 1^ é halo ou ciano; R^ 2^ é alquila C~ 1~-C~ 4~; e R^ 3^ é quinolina ou fenil substituida com metano sulfonila; pode ser sintetizado por um método novo e são substancialmente mais solúveis do que os ácidos livres iniciais em uma faixa de solventes.

Description

"SAL, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL, SOLUÇÃOAQUOSA, USO DE UM SAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, PRODUTO"

A presente invenção refere-se a compostos que são úteis comoprodutos farmacêuticos. Especialmente, a invenção refere-se a sais que sãoespecialmente solúveis em uma faixa de solventes. A invenção também serefere a métodos para a preparação destes sais, composições contendo osmesmos e seu uso no tratamento e prevenção de doenças alérgicas, tais comoasma, rinite alérgica e dermatite atópica e outras doenças inflamatóriasmediadas por prostaglandina D2 (PGD2) agindo no receptor CRTH2 sobre ascélulas contendo eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2.

PGD2 é um eicosanóide, uma classe de mediador químicosintetizado por células em resposta a danos locais no tecido, estímulo normale estímulo hormonal ou através de rotas de ativação celular. Os eicosanóidesse ligam a receptores específicos da superfície da célula em uma largavariedade de tecidos através do corpo e mediam vários efeitos nestes tecidos.PGD2 é conhecido como produzindo as células masto, macrófagos e linfócitosTh2 e são detectados em concentrações elevadas nas vias respiratórias depacientes asmáticos afetados com antígeno (Murray et al, (1986), N. Engl. J.Med. 315: 800 - 804). A instilação de PGD2 nas vias respiratórias podeprovocar várias características da resposta asmática, incluindo abroncoconstrição (Hardy et al., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209 - 213;Dampson et al, (1997) Thorax 52:513-518)ea acumulação de eosinófilos(Emery et al, (1989) J. Appl. Physiol. 67: 952 - 962).

O potencial do PGD2 aplicado exogenamente para induzirrespostas inflamatórias foi confirmado pelo uso de camundongos transgênicossuperexpressando a sintase do PGD2 humano que apresenta uma inflamaçãoeosinofílica exagerada no pulmão e a produção de citoquina Th2 em respostaao antígeno (Fujitani et al, (2002) J. Immunol. 168: 443 - 449).

O primeiro receptor específico para PGD2 a ser descoberto foio receptor DP que é ligado à elevação dos níveis intercelulares de cAMP. Noentanto, o PGD2 é considerado como mediando muito da sua atividade pró-inflamatória através da interação com um receptor acoplado à proteína Gdenominado CRTH2 (molécula homologa de receptor quimioatraenteexpresso sobre as células Th2) que é expressos pelos linfócitos, eosinófilos ebasófilos de Th2 (Hirai et al, (2001) J. Exp. Med. 193: 255 - 261, eEP0851030 e EP-A-1211513 e Bauer et al, EP-A-1170594). Parece claro queo efeito do PGD2 na ativação dos linfócitos e eosinófilos Th2 é mediadaatravés de CRTH2 porque os agonistas CRTH2 seletivos 13,14 diidro-15-queto- PGD2 (DK- PGD2 e 15R-metil- PGD2 podem elicitar esta resposta e osefeitos do PGD2 são bloqueados por um anticorpo anti-CRTH2 (Hirai et al.,2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349 - 355). Aocontrário, o agonista DP seletivo BW245C não promove a migração delinfócitos ou eosinófilos Th2 (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J.Allergy Clin. Immunol. 108: 982 - 988). Baseado nesta evidência, antagonizaro PGD2 no receptor CRTH2 é uma estratégia atraente para tratar ocomponente inflamatório das doenças alérgicas dependentes de Th2, taiscomo asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

A EP-A-1170594 sugere que o método ao qual ele se referepode ser usado para a identificação de compostos que são utilizados notratamento de asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica, doençasautoimunes, ferimentos de reperfusão e uma quantidade de condiçõesinflamatórias, todas as quais são mediadas pela ação do PGD2 no receptorCRTH2.

Compostos que se ligam ao CRTH2 são ensinados na WO-A-03066046 e na WO-A-03066047. Estes compostos não são novos mas foramapresentados primeiramente, juntamente com compostos semelhantes, na GB1356834, GB 1407658 e na GB 1460348, onde eles foram declarados comotendo atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. A WO-A-03066046 e a WO-A-03066047 ensinam que os compostos com os quais elesse relacionam são moduladores da atividade do receptor CRTH2 e portantosão utilizados no tratamento ou prevenção das doenças obstrutivas das viasrespiratórias, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) euma quantidade de outras doenças, incluindo várias condições de ossos ejuntas, pele e olhos, trato GI, sistema nervoso central e periférico e outrostecidos, assim como a rejeição de alo-enxerto.

A PL 65781 e a JP 43-24418 também se referem a derivadosde indol que são semelhantes em estrutura à indometacina, e da mesma formaque a indometacina, são considerados como tendo uma atividade anti-inflamatória e antipirética. Assim sendo, apesar disto não ter sido consideradona época em que estes documentos foram publicados, os compostos que elesdescrevem são inibidores de COX, uma atividade que é bastante diferentedaquela dos compostos da presente invenção. Na realidade, os inibidores deCOX são contra-indicados no tratamento de muitas das doenças e condições,por exemplo, asma e doença inflamatória do intestino grosso, para os quais oscompostos da presente invenção são úteis, apesar deles algumas vezes seremutilizados para tratar condições artríticas.

Verificou-se uma série de ácidos indol acéticos que sãoantagonistas especialmente ativos de PGD2 no receptor CRTH2.

A W0-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-Ol51849 e WO-A-0164205 todos se referem a ácidos indol acéticos. No entanto, estescompostos são considerados como sendo inibidores de reductase aldose úteisno tratamento de diabetes melitus (W0-A-9950268 , WO-A-0032180 e WO-A-0164205) ou agentes hipouricêmicos (WO-A-0151849).

A US 4.363.912 também se refere a ácidos indol acéticos quesão considerados como sendo inibidores da sintetase tromboxano e comosendo úteis no tratamento de condições, tais como trombose, doençaisquêmica do coração e derrame. Os compostos são todos substituídos comum grupo piridila.

A WO-A-9603376 se refere a compostos que são consideradoscomo sendo inibidores de sPLA2 que são úteis no tratamento de asmabrônquica e rinite alérgica. Estes compostos são amidas ou hidrazidas aoinvés de ácidos carboxílicos.

A JP 2001247570 se refere a um método de produção de ácido3-benzotiazolilmetil indol acético, que é considerado como sendo um inibidorde reductase aldose.

A US 4.859.692 se refere a compostos que são consideradoscomo sendo antagonistas de leucotrieno, úteis no tratamento de condições,tais como asma, febre do feno e rinite alérgica, assim como certas condiçõesinflamatórias, tais como bronquite, eczema atópico e ectópico. No entanto, J.Med. Chem., 6 (33), 1781 - 1790 (1990), que tem o mesmo autor que estepedido de patente anterior, ensina que os compostos com um grupo de ácidoacético sobre o indol nitrogênio não têm uma atividade peptidoleucotrienosignificativa. Em vista disto, é muito surpreendente que os compostos dapresente invenção, que têm todos um grupo de ácido acético no indolnitrogênio, são úteis para o tratamento de condições, tais como asma, febre defeno e rinite alérgica.

A US 4.273.782 é direcionada para ácidos indol acéticosimidazola substituídos que são considerados como sendo úteis no tratamentode condições, tais como trombose, doença isquêmicas do coração, derrame,ataque isquêmico transitório, enxaqueca e complicações vasculares dediabetes. Não há nenhuma menção no documento de condições mediadas pelaação de PGD2 no receptor CRTH2.

A US 3.557.142 se refere a ácidos e ésteres carboxílicos 3-substituídos-1 -indol que são considerados como sendo úteis no tratamento decondições inflamatórias.

A W0-A-03/097598 se refere a compostos que sãoantagonistas do receptor CRTH2. Eles não têm um substituinte aromático.

Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342 - 346 (1986) se refere a umprocesso para a preparação de ácidos indol acéticos imidazola substituídos apartir dos correspondentes ésteres. Os compostos aos quais eles se referemsão considerados como sendo inibidores de sintetase tromboxano.

A EP-A-0539117 se refere a derivados do ácido indol acéticoque são considerados como sendo antagonistas de leucotrieno.

A US 2003/0153751 se refere a compostos que são inibidoresde sPLA2. Todos os compostos exemplificados têm substituintes volumososnas posições 2 e 5 do sistema indol.

A US 2004/011648 apresenta derivados do ácido indol acéticoque são inibidores de PAI-1. Não há nenhuma sugestão de que os compostospossam ter atividade antagonista do CRTH2.

A WO 2004/058164 refere-se a compostos que sãoconsiderados como sendo moduladores da inflamação alérgica e de asma. Nãohá nenhuma demonstração de qualquer atividade para os derivados de ácidoindol acético.

Compostos que se ligam no receptor CRTH2 são apresentadosna WO-A-03/097942 e na WO-A-03/097598. Estes compostos são ácidosindol acéticos e na WO-A-03/097042 o sistema indol é fundido nas posições2-3 em um anel carboxílico de 5-7 membros. Na W0-A-03/097598 existe umgrupo pirrolidina na posição indol 3.

A W0-A-03/I01981 e a W0-A-03/I01961 ambos se referem aum composto que é considerado como sendo antagonista de CRTH2 e que sãoácidos indol acéticos com um grupo -S- ou -SO2- ligado na posição indol 3.

No nosso pedido de patente WO-A-2005/044260, nósapresentamos ácidos indol carboxílicos que são antagonistas de CRTH2especialmente ativos. O documento também ensina sais destes compostos eespecificamente sais de lítio, que são intermediários na preparação dos ácidoslivres.

dos compostos da WO-A-2005/044260 apresentam propriedadessurpreendentes. Para que um composto seja útil na medicina, é vantajoso queele seja capaz de se dissolver em um solvente aquoso. No entanto, quando nóstentamos dissolver os ácidos livres da WO-A-2005/044260 em uma largafaixa de solventes, nós descobrimos que eles eram na melhor das hipótesesmuito solúveis em qualquer dos solventes que nós utilizamos, incluindo água.Seria esperado que um sal fosse mais solúvel em um solvente aquoso do que oácido livre de origem, mas os inventores atuais descobriram que certos sais dealguns compostos apresentados na WO-A- 2005/044260, inesperadamente,têm inesperadamente, uma solubilidade elevada em meio aquoso. Estasolubilidade elevada não se aplica a todos os sais dos compostos escolhidos eisto é também inesperado.

apresentado um sal de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina,trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiamina ou etanolamina de umcomposto da fórmula geral (I):

No entanto, nós descobrimos agora que certos sais de alguns

Assim sendo, em um primeiro aspecto da presente invenção éonde R1 é halo ou ciano; e

R2 é alquila C1-C4 ; e

R3 é quinolila ou fenila substituído com metano sulfonila.Espera-se que os sais sejam mais solúveis do que oscompostos de ácido livre dos quais ele são derivados, mas a solubilidade dossais da presente invenção em água variou de 65 a cerca de 1700 vezes mais doque aquela do composto inicial e este grau de melhoria na solubilidade éinesperado. A solubilidade dos sais em outros solventes era também muitomaior do que aquela dos ácidos livres iniciais.

Sais especialmente solúveis da presente invenção são o sal depotássio ou sal de sódio, o sal de etanolamina e o sal de piperazina.

Nos compostos preferidos da fórmula geral (I),independentemente ou em qualquer combinação:

R1 é flúor; e

R2 é metila;

R3 é 2-quinolila ou 4-metanosulfonilfenila.

Compostos especialmente preferidos da presente invenção sãoos sais de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina, TRIS, piperazina,etilenodiamina ou etanolamina de:

ácido (5-flúor-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) acético(composto 1); e ácido [5[flúor-3-(4- metanosulfonilbenzil)-2-metil-indol-l-il]acético (composto 2).

Conforme discutido acima, os sais dos compostos da fórmulageral (I) são ensinados na WO-A-2005/044260 e poderão ser preparados pelosmétodos apresentados naquele documento. Na WO-A- 005/044260, oscompostos da fórmula geral (I) foram preparados inicialmente como sais delítio pela hidrólise de um éster, utilizando hidróxido de lítio. É tambémpossível preparar-se outros sais de todos os compostos ensinados na WO-A-2005/044260 pela hidrólise do éster correspondente com uma base escolhida,por exemplo, de hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e hidróxido desódio.

No entanto, tão logo seja obtido o ácido livre da fórmula geral(I), provou-se ser difícil converter o mesmo de volta para um sal. Usualmente,os sais podem ser preparados dissolvendo-se um ácido livre em um solventeapropriado e adicionando-se uma base e, na realidade, desta forma é possívelpreparar-se quantidades pequenas de sais dos compostos da fórmula geral (I).No entanto, como os ácidos livres da fórmula geral (I) são somente muitosolúveis na maioria dos solventes, não ficou provado ser viável o uso destemétodo de preparação de sal em larga escala. Foi portanto necessário que osinventores desenvolvessem um método modificado para a preparação emlarga escala dos sais da presente invenção.

Assim sendo, em um segundo aspecto da invenção, éapresentado um processo para a preparação de um sal de potássio, sódio,amônio, lisina, dietilamina, trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiaminaou etanolamina de um composto da fórmula geral (I) conforme definidoacima, o processo sendo composto das etapas de:

a) adição no ácido livre inicial da fórmula geral (I) de cerca de8 a 20 volumes de acetonitrila e cerca de 2 a 3 equivalentes molares de umabase apropriada;

b) se necessário, a adição na mistura de água suficiente para adissolução da base;

c) o aquecimento da mistura entre 40 e 60°C;

d) permitir que a mistura se resfrie até cerca de 15 a 25°C; e

e) recolher o sal precipitado.

Bases apropriadas para o uso na preparação de sais dainvenção são: hidróxido de amônio, lisina, hidróxido de potássio, hidróxidode sódio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, piperazina e trometamina(TRIS).

E preferível que, na etapa (a), cerca de 10 volumes deacetonitrila sejam adicionados no ácido livre inicial e que sejam utilizadoscerca de 2 equivalentes molares da base.

O sal precipitado poderá ser recolhido por filtração e poderáser lavado utilizando-se um solvente apropriado, como acetonitrila.

Os compostos da fórmula geral (I) poderão ser preparadosconforme apresentado no nosso pedido de patente co-pendente W0-A-2005/044260 e um método especifico para compostos especiais da fórmula geral(I) é apresentado nos exemplos abaixo.

Conforme mencionado acima, os sais da presente invenção,surpreendentemente, são solúveis em uma faixa de solventes aquosos eportanto, em um outro aspecto da presente invenção, é apresentada umasolução aquosa composta pelo menos de 3 mg/ml de um sal escolhido de salde potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina, trometamina (TRIS),piperazina, etilenodiamina ou etanolamina de um composto da fórmula geral(I). A solução aquosa, de preferência, é composta pelo menos de 10 mg/ml deum sal escolhido de sal de potássio, sódio, piperazina ou etanolamina de umcomposto da fórmula geral (I) e mais de preferência, ele é composto pelo menos de 30 mg/ml do sal de potássio, sódio, piperazina ou etanolamina deum composto da fórmula geral (I).

Os sais dos compostos da fórmula geral (I) são úteis em ummétodo para o tratamento de doenças ou condições mediadas pela ação dePGD2 no receptor CRTH2, o método sendo composto da administração a um paciente necessitando de tal tratamento de uma quantidade apropriada de umsal de um composto da fórmula geral (I).

Assim sendo, em um outro aspecto da invenção, é apresentadoum sal de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina, trometamina (TRIS),piperazina, etilenodiamina ou etanolamina de um composto da fórmula geral (I) para uso em medicina.

Os sais são especialmente úteis para o tratamento ouespecialmente para o uso no tratamento ou prevenção de doenças e condiçõesmediadas por PGD2 no receptor CRTH2.

Tais doenças e condições incluem asma alérgica, rinitealérgica perenial, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidadede contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, especialmenteconjuntivite alérgica, bronquite eosinofílica, alergias a alimentos, gastrenteriteeosinofílica, doença inflamatória do intestino grosso, colite ulcerativa edoença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por PGD2,por exemplo, doenças autoimunes, tais como síndrome de hiper IgE e lupuseritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição aaloenxerto, ferimento de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica,assim como artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite; e tambémdoenças neuro- degenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson,derrame e esclerose lateral amiotrófica.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentado o uso de umsal de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina, trometamina (TRIS),piperazina, etilenodiamina ou etanolamina de um composto da fórmula geral(I) na preparação de um agente para o tratamento de asma alérgica, rinitealérgica perenial, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidadede contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, especialmenteconjuntivite alérgica, bronquite eosinofílica, alergias a alimentos, gastro-enterite eosinofílica, doença inflamatória do intestino grosso, colite ulcerativae doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas porPGD2, por exemplo, doenças autoimunes, tais como síndrome de hiper IgE elupus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição aaloenxerto, ferimento de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica,assim como artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite, e doençasneurodegenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, derramee esclerose lateral amiotrófica.

Os sais dos compostos da fórmula geral (I) devem serformulados de uma forma apropriada, dependendo das doenças ou condiçõesque se requer que eles tratem.Assim sendo, em um outro aspecto da invenção, é apresentadauma composição farmacêutica composta de um sal de potássio, sódio,amônio, lisina, dietilamina, trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiaminaou etanolamina de um composto da fórmula geral (I) juntamente com umexcipiente ou carreador farmacêutico. Outros materiais ativos poderãotambém estar presentes, conforme seja considerado apropriado ouaconselhável para a doença ou condição que está sendo tratada ou prevenida.

O carreador ou, se mais de um está presente, cada um doscarreadores, deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outrosingredientes da formulação e não prejudicial ao recipiente.

As formulações incluem aquelas adequadas para administraçãooral, retal, nasal, bronquial (inalada), tópica (incluindo gotas para os olhos,bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo a administraçãosubcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e poderá ser preparadapor quaisquer métodos bem conhecidos na arte de farmácia.

A composição poderá ser preparada colocando-se emassociação o agente ativo definida acima com o carreador. Em geral, asformulações são preparadas colocando-se em associação uniformemente eintimamente o agente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidosfinamente divididos ou ambos, e então, se necessário, formatando-se oproduto. A invenção se estende a métodos para a preparação de umacomposição farmacêutica, composta da colocação de um sal ou um compostoda fórmula geral (I) em conjunto ou associado com um carreadorfarmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.

As formulações para administração oral da presente invençãopoderão ser apresentadas como: unidades distintas, tais como cápsulas, sachêse tabletes, cada um deles contendo uma quantidade predeterminada do agenteativo; como pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão do agenteativo em um líquido aquoso ou em um líquido não aquoso; ou como umaemulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo; oucomo uma pílula grande, etc.

Para composições para administração oral (por exemplo,tabletes e cápsulas), o termo "carreador aceitável" inclui carreadores, taiscomo excipientes comuns, como por exemplo, agentes de aglutinação, porexemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona(Povidona), metil celulose, etil celulose, carboximetil celulose de sódio,hidroxipropilmetil celulose, sacarose e amido; cargas e carreadores, porexemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina,caulim, manitol, fosfato di-cálcico, cloreto de sódio e ácido algínico; elubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de sódio e outrosestearatos metálicos, estearato de glicerol ácido esteárico, fluido de silicone,ceras de talco, óleos e sílica coloidal. Agentes de sabor, como hortelã-pimenta, óleos de gaultéria, sabor de cereja e semelhantes, também podem serutilizados. Poderá ser desejável adicionar-se um agente corante para fazercom que a forma de dosagem seja rapidamente identificável. Os tabletespoderão também ser revestidos por métodos bem conhecidos na arte.

Um tablete poderá ser feito por compressão ou moldagem,opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletescomprimidos poderão ser preparados por compressão em uma máquinaadequada, o agente ativo na forma de escoamento livre como um pó ougrânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluenteinerte, conservante, agente ativo de superfície ou de dispersão. Os tabletesmoldados poderão ser feitos por moldagem em uma máquina adequada, umamistura de composto em pó umidificada com um diluente líquido inerte. Ostabletes, opcionalmente, poderão ser revestidos ou cortados, e poderão serformulados para produzirem uma liberação lenta ou controlada do agenteativo.

Outras formulações adequadas para a administração oralincluem losangos compostos do agente ativo em uma base com sabor,usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compostas do agenteativo em uma base inerte como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, esoluções para bucais compostas do agente ativo em um carreador líquidoadequado.

Para a aplicação tópica na pele, poderá ser feito um compostoda fórmula geral (I) na forma de creme, ungüento, geléia, solução oususpensão, etc. Formulações de creme ou de ungüento que poderão ser usadaspara a droga são formulações convencionais bem conhecidas na arte, comopor exemplo, conforme aqueles descrito nos livros de texto standard deprodutos farmacêuticos, tais como a Farmacopéia Britânica.

Os sais do composto da fórmula geral (I) poderão ser usadospara o tratamento do trato respiratório, através de administração nasal,bronquial ou bucal, por exemplo, de aerossóis ou aspersões que podemdispersar o ingrediente ativo farmacológico na forma de um pó ou na formade gotas de uma solução ou suspensão. As composições farmacêuticas compropriedades de dispersão de pó usualmente contêm, além do ingredienteativo, um propelente líquido com um ponto de ebulição abaixo da temperaturaambiente e, se desejado, auxiliares, tais como tensoativos líquidos ou sólidosaniônicos ou não iônicos e/ou diluentes. As composições farmacêuticas nasquais o ingrediente ativo farmacológico está em solução contêm, além disto, opropelente adequado, e além disso, se necessário, um solvente e/ou umestabilizante adicional. Ao invés do propelente, pode ser usado arcomprimido, sendo possível para isto que ele seja produzido conforme orequerido, por intermédio de um dispositivo adequado de compressão eexpansão.

As formulações parenterais geralmente serão estéreis.

Tipicamente, a dose do sal será em torno de 0,01 a 100 mg/kgpara manter a concentração da droga no plasma em uma concentração efetivapara inibir o PGD2 no receptor CRTH2. A quantidade exata de um sal de umcomposto da fórmula geral (I) que é terapeuticamente efetiva, e a rota pelaqual esse sal é melhor administrado, é rapidamente determinada por umapessoa com conhecimento normal na arte, comparando-se o nível de sanguedo agente com a concentração requerida para se ter um efeito terapêutico.

Os sais de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina,trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiamina ou etanolamina doscompostos da fórmula geral (I) poderão ser utilizados em combinação comum ou mais agentes ativos, que são úteis no tratamento das doenças econdições listadas acima, apesar destes agentes ativos não seremnecessariamente inibidores de PGD2 no receptor CRTH2.

Assim sendo, a composição farmacêutica descrita acima,adicionalmente poderá conter um ou mais destes agentes ativos.

É também apresentado o uso de um sal de potássio, sódio,amônio, lisina, dietilamina, trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiaminaou etanolamina de um composto da fórmula geral (I) na preparação de umagente para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 noreceptor CRTH2, onde o agente também é composto de um agente ativoadicional útil para o tratamento das mesmas doenças e condições.

Estes agentes ativos adicionais que poderão ter um modocompletamente diferente de ação, incluem terapias existentes para doençasalérgicas e outras doenças inflamatórias, incluindo:agonistas β, tais como salmeterol;corticosteróide como fluticasona;

anti-histaminas tais como loratidina; antagonistas deleucotrieno como montelucasto;

terapias de anticorpos anti-IgE como omalizumabe;

anti-infecciosos tais como o ácido fusídico (especialmente parao tratamento de dermatite atópica);anti-fungo como clotrimazola (especialmente para otratamento de dermatite atópica);

imunossupressores tais como tacrolimus e especialmente,pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele.

Os antagonistas CRTH2 poderão também ser combinados comterapias que estão sendo desenvolvidas para indicações inflamatórias,incluindo:

outros antagonistas de PGD2 atuando em outros receptores,tais como antagonistas DP;

inibidores de fosfodiesterase do tipo 4 como cilonilaste;drogas que modulam a produção de citoquina tais comoinibidores de enzima de conversão TNFa (TACE);

drogas que modulam a atividade das citoquinas Th2 IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais de bloqueio e receptores solúveis;Agonistas PPAR-γ tais como rosiglitazona;inibidores de 5-Iipoxigenase tais como zileuton.Ainda em um outro aspecto da invenção, é apresentado umproduto composto de um sal de potássio, sódio, amônio, lisina,dietilamina, trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiamina ouetanolamina da fórmula geral (I) e um ou mais agentes listados acimacomo uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou emseqüência no tratamento de uma doença ou condição mediada pela açãode PGD2 no receptor CRTH2.

A invenção será agora descrita em maiores detalhes comreferência aos seguintes exemplos e ao desenho não limitantes.

A figura 1 é uma representação de uma placa com 96 poços naqual cada linha na direção χ contém uma base diferente, exceto a oitava linhaque foi deixada em branco e na qual solventes de cristalização diferentes empotencial podem ser adicionados em cada fila na direção y.Nos exemplos, foram utilizadas as seguintes abreviaturas.

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Exemplo 1 - Síntese do ácido (5-flúor-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il)-acético (composto 1)

Estágio 1: Síntese de etil-(5-flúor-2-metilindolil-l-acetato)

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<formula>formula see original document page 17</formula>

5-flúor-2-metilindol (0,45 kg, 3,017 moles, 1,0% em peso),carbonato de potássio em pó (1,251 kg, 9,05 moles, 2,78% em peso) eacetonitrila (9,0 litros, 20 volumes) foram colocados em um frasco flange de20 litros de 15 a 25°C. Foi adicionado bromo acetato de etila (0,671 litros,2,67 moles, 1,49 volumes) e a suspensão resultante foi aquecida e mantida emrefluxo durante 18h, após cujo tempo a análise de verificação em processo porintermédio de 1H NMR1 indicou 87% de conversão. Foi feita uma outra cargade bromo acetato de etila (0,333 litros, 1,32 moles, 0,74 volumes) e carbonatode potássio em pó (z0,626 kg, 4,53 moles, 1,39% em peso) e foramestabelecidas condições de refluxo por mais 6h. A análise de verificação emprocesso através de 1H NMR1 indicou 98,4% de conversão. Os teores dofrasco foram deixados se resinarem até 15 a 250C durante 16h. Os sólidosforam removidos por filtração e a torta do filtro foi lavada com acetonitrila(2x, 1 litro, 2x 2vol). Os filtrados combinados foram concentrados até asecura sob vácuo até 40°C (banho de água) para a produção do estágio 1como um óleo marrom (1,286 kg). O produto cru foi purificado porintermédio de cromatografia de expansão a seco utilizando-se um gradiente deeluição de heptano para heptano:tolueno para tolueno, para produzir etil -(5-flúor-2-metilindolil-1 -acetato) como um sólido diferente de branco (0,573 kg,80,7% teórico, corrigido para tolueno residual). As frações misturadas foramsubmetidas outra vez à cromatografia conforme apropriado.

Estágio 2: Síntese do éster etílico do ácido (5-flúor-2-metil-3-quinoIin-2-ilmetilindo-l-il)-acético

<formula>formula see original document page 18</formula>

Etil-(5-flúor-2-metilindolil-l-acetato) (0,573 kg, 2,44 moles,1,0% em peso) e quinolina-2-carboxaldeído (0,418 kg, 2,66 moles, 0,735%em peso) como uma solução em diclorometano (5,73 litros, 10 volumes) a 0 a5°C foram tratados com trietilsilano (1,369 litros, 8,51 moles, 2,39 volumes)seguido pela adição gota a gota de ácido trifluoro-acético ( 0,561 litros, 7,28moles, 0,98 volumes) de 0 a 10°C. A solução vermelho escuro resultante foiaquecida e mantida em refluxo durante 3h, após o que foi feita uma análise deverificação em processo através de 1H NMR2 que indicou o término dareação. A reação foi resfriada de 15 a 25°C e resinada outra vez pela adiçãode solução saturada de bicarbonato de sódio (11,5 litros, 20 volumes) durante0,5 horas (nota: formação de espuma e desprendimento de gás), as camadasforam separadas, a camada aquosa foi extraída com diclorometano (lx 2,8litros, Ix 5,0 volumes), os orgânicos combinados foram lavados com soluçãoaquosa de cloreto de sódio a 20%, peso/peso, (lx 3,0 litros, Ix 5 volumes) esecados sobre sulfato de sódio (0,6 kg, 1,5% em peso). A suspensão foifiltrada, a torta do filtro foi lavada com diclorometano ( 2 χ 0,6 litros, 2x 1,05volumes) e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo até 40°C(banho de água) para produzir o éster etílico do ácido (5-flúor-2-metil-3-quinolin-2-ilmetilindo-l-il)-acético como um sólido oleoso marrom (1,227kg, 133,8% teórico) contaminado com subprodutos relacionados com silila.

Estágio 3: Acido (5-flúor-2-metiI-3-quinolin-2-ilmetiIindo-l-il)-acético

<formula>formula see original document page 19</formula>

Para fins dos cálculos de alimentação do estágio 3, foiestimado que a reação do estágio 2 tinha progredido com um rendimento100% teórico.

Foi adicionado hidróxido de potássio (0,486 kg, 0,53% empeso) como uma solução em água (5,5 litros, 6 volumes) em uma solução deéster etílico do ácido (5-flúor-2-metil-3-quinolin-2-ilmetilindo-l-il)-acético(considerados 0,916 kg, 2,44 moles, 1% em peso) em tetraidrofurano ( 3,66litros, 4 volumes), de tal forma que a mistura da reação foi deixada entrar emexoterma até 30 a 35°C. A reação foi mantida entre 30 e 35°C durante 2hapós o que a análise TLC3 acetato de etila:tolueno l:l;visualização: UV)indicou o término da reação pela ausência do material inicial. Foi adicionadoterc-butil metil éter ( 4,6 litros, 5 volumes) e as fases foram separadas de talforma que o material interfacial foi retido com a fase aquosa. A camadaaquosa foi lavada adicionalmente com terc-butil metil éter ( 4,6 litros, 5volumes), foi concentrada a vácuo entre 35 e 40°C (banho de água) duranteaté 1 hora para a remoção dos orgânicos residuais e então foi resfriada até 15a 25°C. A suspensão resultante foi acidulada com ácido clorídrico aquoso(2M, 3,44 litros, 3,75 volumes) até um pH de 5,5, de tal forma que atemperatura foi mantida na faixa de 20 a 25°C (notou-se que a solução ficoucom uma cor vermelho profunda durante a acidulação). A suspensão foienvelhecida durante 1 hora de 15 a 25 °C, o pH foi confirmado como sendo5,5, a suspensão foi filtrada (lentamente) e os sólidos foram recolhidos,lavados com água (lxlvol, 1x 0,92 litros). A torta úmida foi azeo-seca comtolueno ( 35 litros) até que o teor de água ficou em 0,3% por meio de análiseKarl Fisher produzindo o produto bruto como um sólido púrpura (0,767 kg,90,5% teórico corrigido para 5,6%, peso/peso, de tolueno).

EXEMPLO 2 - SOLUBILIDADE DO ÁCIDO LIVRE DO COMPOSTO 1Para produzir informação sobre a solubilidade intrínseca daforma não ionizada do composto 1 do aumento/redução potencial nasolubilidade que poderia ser obtido a partir da formação de sal, foi executadauma avaliação da solubilidade básica. 50 mg do composto 1 foram colocadasem um frasco, juntamente com 20 volumes de um determinado solvente. Amistura foi agitada de 15 a 25°C e se foi obtida uma solução mais clara, entãofoi adicionado mais sólido até que a solução ficou totalmente saturada. Se nãofoi obtida uma solução, então a mistura foi aquecida com agitação até refluxoe se necessário, foram adicionados outros 20 volumes de solvente. Asmisturas de DMSO, NMP e DMF foram aquecidas a 100°C. A mistura foientão resfriada entre 15 a 25°C. A tabela 1 resume os resultados.

Tabela 1R.T. = Temperatura ambiente

<table>table see original document page 20</column></row><table>Os resultados mostraram que o composto 1 é muito insolúvel(< 25 mg/ml) em uma variedade de solventes. Somente o NMP reteve 50 mgdo composto 1 em 20 volumes (i.e. > 50 mg/ml) de 15 a 25°C (após aobtenção de uma solução a 100°C).

Exemplo comparativo 3 - Tentativa de formação de sal utilizando-semétodo convencional

A triagem inicial de bases foi feita utilizando-se placas com 96poços para se conseguir uma produção elevada para permitir que cadacombinação de base e solvente fosse investigada. A técnica envolve adissolução da amostra em um solvente e a adição de um volume fixo(contendo 1 mg) da solução resultante em cada poço. Foram preparadassoluções de carga das bases e foram adicionadas nos poços em umaquantidade estequiométrica tal que cada linha na direção χ era uma baseespecífica, exceto para a oitava linha que foi deixada em branco. Os solventesde cristalização potencial diferentes foram então adicionados em cada fila nadireção y (figura 1). A placa foi então inspecionada em relação à formação decristal utilizando-se um microscópio invertido.

Foi escolhida uma larga triagem de solventes cobrindo a faixade polaridade de água a heptanos para a triagem inicial, para a investigaçãodos efeitos do solvente sobre a cristalização dos sais. Foram utilizados osseguintes solventes:

Agua, metanol, etanol, 2-propanol (IPA), acetonitrila (MeCN),tetraidrofiirano (THF), acetato de etila, (EtOAc) diclorometano (DCM),tolueno, terc-butil metil éter (TBME), acetona, heptanos.

As bases escolhidas para a triagem foram escolhidas da listaestão dos reagentes de formação de sal farmaceuticamente aceitáveis (fonte:"Handbook of Pharmaceutical salt Properties, Selection and use, edited byHeinrich Stahl and Camille G Wermuth; Wiley-VCH; ISBN 3-906390-26-8).

As bases foram divididas em três classes, com base noseguinte critério:

Classe 1 de bases

As bases da classe 1 são aquelas que são de uso irrestritoporque elas formam íons fisiologicamente ubíquos ou porque elas ocorremcomo metabólicos intermediários em rotas bioquímicas. A tabela 2 mostrauma lista de bases da classe 1, os seus valores de pKa e a composição dassoluções de carga usadas nas experiências descritas abaixo.

Tabela 2

<table>table see original document page 22</column></row><table>

N.B. Considerou-se o hidróxido de potássio como sendo 85%,peso/peso. Para a carga 2, foi utilizada amônia em MeOH a 2,7 N.

Bases da classe 2

Os agentes da classe 2 são considerados aqueles que não são deocorrência natural. No entanto, desde que durante a sua aplicação de profusão,eles tenham demonstrado uma baixa toxidez e uma boa tolerabilidade. A tabela 3mostra uma lista de bases da classe 2, os seus valores pKa e a composição dassoluções de carga usadas nas experiências descritas abaixo.

Tabela 3

<table>table see original document page 22</column></row><table>Bases da classe 3

As bases da classe 3 são aquelas que poderiam serinteressantes em circunstâncias específicas ou para a solução de problemasespecíficos. Algumas são atribuídas a esta classe porque elas têm a suaprópria atividade farmacológica e algumas têm sido utilizadas muito menosfreqüentemente no passado. A tabela 4 mostra uma lista de bases da classe 3,os seus valores pKa e a composição das soluções de carga usadas nasexperiências descritas abaixo.

Tabela 4

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Procedimento geral

Para se colocar quantidades de 1 mg em um prato com 96poços é necessário preparar-se uma solução do composto 1 e então adicionar-se porções apropriadas desta solução no prato. Seria desejável utilizar-se umsolvente volátil e posteriormente evaporar este solvente para deixar as porçõesde 1 mg nos poços. Infelizmente a solubilidade pobre do composto 1 nossolventes voláteis não permitiu que o método acima fosse seguido comexatidão. Foi aplicado o seguinte procedimento alternativo de carga:

200 mg de ácido livre foram dissolvidos em 5 ml de NMP paraproduzir uma solução de carga de 40 mg/ml. Foram adicionados 25 μΐ dasolução de carga em cada um dos 96 poços - o que de fato produziu 1 mg docomposto l/poço. Foram então adicionados 200 μl de solvente nos poçosapropriados juntamente com 10 μΐ da solução de base de carga (a composiçãodas soluções da base de carga é mostrada nas tabelas 2-4) para produzir umaestequiometria ácidoibase de 1:1. Os pratos com 96 poços foram entãoagitados na temperatura ambiente e foram visualizados após 1 hora e 18hutilizando-se um microscópio invertido com polaridade cruzada para seavaliar o grau de cristalinidade de qualquer sólido presente e produzir-se umaestimativa relativa da quantidade de material presente. Os 96 poçosindividuais foram classificados de acordo com uma escala de 1 a 5, onde 1 =nenhum cristal/solução clara e 5 sendo lotes de cristal (de forma que a luz domicroscópio era quase obscurecida).

Bases da classe 1

A triagem das bases da classe 1 foi executada de acordo com oprocedimento acima. Os resultados parecem falhos porque a fileira em branco(nenhuma base adicionada) teve uma avaliação elevada em relação aocrescimento do cristal. Em todos os casos, exceto no THF5 a adição desolvente provocou a precipitação do composto cristalino 1.

A triagem foi repetida, mas desta vez as bases foramadicionadas nas soluções NMP do composto 1 em cada poço juntamente com10 μl de água na fileira em branco e agitados durante 30 minutos antes daadição dos solventes. A inspeção do prato antes da adição do solventemostrou que haviam cristais na fileira em branco. Outra vez, os resultados nãoeram confiáveis porque a formação de cristal era exatamente como naprecipitação do composto 1 pela água (das soluções básicas) sendo sais.

A experiência foi repetida outra vez, mas as soluçõesbásicas foram preparadas em NMP ao invés de água. Infelizmente, não foipossível preparar-se soluções de hidróxido de sódio, hidróxido de potássioou lisina. As inspeções do prato depois de 2h de agitação do pratosomente com o composto Iea base não mostraram nenhum cristalpresente. Os solventes apropriados foram então adicionados e o prato foiinspecionado depois de mais Ih e de 18h. Outra vez, a fileira em brancomostrou a presença de cristais, exceto para o poço de heptanos (neste casoresultou em uma mistura em duas fases e posteriormente não ocorreunenhuma precipitação).Bases da classe 2

A triagem dos contra-íons das bases da classe 2 foi executadade acordo com o método usado na terceira corrida das bases da classe 1(soluções NMP do composto 1 colocadas nos poços, soluções NMP de basescolocadas nos poços, agitadas durante 1 hora, a adição dos solventes, inspeçãoapós 1 hora e 18h). Assim como no caso das bases da classe 1, não haviamcristais/sais visíveis nos poços após a agitação do prato durante 1 horasomente com o composto Iea base. Ih após os solventes serem adicionados,haviam cristais em todos a betaína, 4-(2-hidroxietil) morfolina e os poços embranco. Os outros poços mostraram poucos ou nenhum cristal.

Para avaliar se ocorreu a formação de sal, estas reações foramescalonadas. Para cada combinação de base/solvente, foram colocadas em umfrasco 50 mg do composto 1 e foram dissolvidas em 25 volumes de NMP. Asolução da base em 10 volumes de NMP foi colocada no frasco de tal formaque a estequiometria entre a base e o composto 1 era de 1:1. Os frascos foramagitados durante 1 hora a 15 a 250C e então foram adicionados os solventesapropriados (200 volumes). Depois da agitação dos frascos durante 18h elesforam examinados. Qualquer sólido precipitado foi recolhido por filtração eanalisado por intermédio de IH NMR. Os resultados mostraram que não foiformado nenhum sal para qualquer das combinações de base/solvente - asamostras escalonadas precipitaram o composto 1 ou não produziram nenhum precipitado.

Bases da classe 3

A triagem das bases da classe 3 foi executada conforme atriagem das bases da classe 2. Outra vez os resultados eram difíceis de sereminterpretados. As fileiras de imidazola e de trietanolamina mostraram apresença de cristais tão logo foram adicionados os solventes. As fileiras deetanolamina e de acetato de zinco não produziram virtualmente nenhumcristal nos poços. Não foi obtida nenhuma conclusão desta experiência.Escalonamento

Os resultados das experiências de pratos com 96 poços nãoforam conclusivos. A raiz do problema se originou da insolubilidade docomposto 1. As experiências com o prato de 96 poços foram executadas natemperatura ambiente, o que pode ter tido um impacto em qualquer reaçãoacontecendo entre a base e o composto 1.

EXEMPLO 4 - FORMAÇÃO DE SAIS DO COMPOSTO 1

Conforme apresentado no exemplo 1, a síntese do composto 1envolve uma hidrólise de éster no estágio final para produzir o ácidocarboxílico. Isto é executado utilizando-se três equivalentes de hidróxido depotássio como a base em THF/água. É evidente que um sal de potássio deveser formado durante a hidrólise. Com isto em mente, foram adicionados 1 gdo composto 1 em um frasco juntamente com três equivalentes de hidróxidode potássio. Foi adicionada água (20 volumes) e a mistura foi aquecida a50°C até quase formar uma solução. Após o resfriamento até 15 a 25°C, foirecolhido um precipitado sólido através de filtração. A análise 1H NMRconfirmou que tinha sido formado um sal. Isto foi repetido utilizando-se trêsequivalentes de hidróxido de sódio, mas após o isolamento foi recolhido umsólido pegajoso que se dissolveu quando lavado com etanol.

As experiências foram repetidas utilizando-se acetonitrilacomo solvente com algumas gotas de água para auxiliar a dissolver a base.Nesta vez foram utilizados dois equivalentes da base e ambas as reaçõesproduziram os seus sais correspondentes.

Com base no sucesso deste método, todas as bases restantesforam então re-classificadas como se segue. 500 mg do composto 1 foramcolocadas em um frasco juntamente com dois equivalentes de base. Foramadicionados 10 volumes de acetonitrila (quando a base pareceu ser insolúvelfoi também adicionado um volume de água). As misturas foram aquecidas a50°C durante 10 minutos e então foram resfriadas a 15 a 25°C. Qualquerprecipitado foi recolhido por filtração e lavado com 5 volumes de acetonitrilaantes de ser seco no filtro. Os resultados são apresentados na tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Apesar de terem sido produzidos 13 sais na triagem, foidecidido que se analisariam somente 9 dos mesmos. O sal de l-(2-hidroxietil)pirrolidina não foi escolhido porque ele não forma um sólido.Os sais de magnésio, cálcio e zinco também foram rejeitados porqueformam pastas espessas nos frascos de reação que são difíceis de seremfiltradas.

Os 9 sais para estudos posteriores eram os sais de potássio, sódio,amônio, lisina, dietilamina, TRIS, piperazina, etilenodiamina e etanolamina. A 1HNMR mostrou uma estequiometria de 1:1 entre o composto Iea base e a maioriatinha perfis muito limpos. Os sais de lisina e de TRIS não eram tão limpos e oespectro sugeriu que provavelmente estava presente excesso de base (isto tambémfoi indicado para rendimentos > 100% para estes dois sais).EXEMPLO 5 - SOLUBILIDADE DE SAIS DO COMPOSTO 1

A solubilidade dos sais em água foi determinada por HPLC.Foram preparadas duas soluções standard A e B do composto 1. Estas duassoluções foram adicionalmente diluídas duas vezes para produzirem 6soluções com concentrações decrescentes do composto 1. As 6 soluçõesforam analisadas por HPLC e foi feito um gráfico de área contra peso.

Os sais foram colocados em um frasco juntamente com águagrau HPLC para produzir uma concentração de aproximadamente 100 mg/ml.As misturas foram agitadas durante 18h de 15 a 25°C e então foram filtradasatravés de filtros de membrana de PTFE Whatman® 1,0 μm. 50 μl de cadafiltrado foram colocados em um frasco volumétrico de 10 ml e o volume foicompletado até 10 ml com o diluente da amostra. As amostras foram entãoanalisadas através de HPLC.

Utilizando-se o gráfico obtido a partir das soluções standardfoi possível calcular-se a quantidade de composto 1 nas amostras e portanto asolubilidade. Os resultados são listados na tabela 6 abaixo, juntamente com ospHs das misturas filtradas.

Os resultados mostram que todos os sais são mais solúveis doque o composto 1 em água. O sal de sódio é claramente o mais solúvel mas ossais de etanolamina e piperazina também têm uma solubilidade muitomelhorada (> 50 mg/ml). Os pHs das soluções dos sais estavamprincipalmente na faixa de 8 a 9, apesar dos sais de etilenodiamina e depotássio produzirem soluções muito básicas (pH 12).

Tabela 6

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Claims (22)

1. Sal de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina,trometamina (TRIS), piperazina, etilenodiamina ou etanolamina de umcomposto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 29</formula>onde R1 é halo ou ciano;R2 é alquila C1-C4; eR3 é quinolila ou fenila substituída com metano sulfonila.

2. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode ser um sal de potássio, um sal de sódio, um sal de etanolamina, ou um salde piperazina.

3. Sal de acordo com a reivindicação 1 ou na reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser constituído, no composto da fórmula geral (I),independentemente ou em qualquer combinação:R1 é flúor;R2 é metila;R3 é 2-quinolila ou 4-metanosulfonilfenila.

4. Sal de potássio, sódio, amônio, lisina, dietilamina, TRIS,piperazina, etilenodiamina ou etanolamina, caracterizado pelo fato de serconstituído de:ácido (5-flúor-2-metil-3 -quinolin-2-ilmetil-indol-1 -il)acético(composto 1); ouácido [5-flúor-3-(4-metanosulfonilbenzil)-2-metil-indol-1 -il]acético (composto 2).

5. Processo para a preparação de um sal como definido emqualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de compreender asetapas de:a) adição no ácido livre de origem de cerca de 8 a 20 volumesde acetonitrila e cerca de 2 a 3 equivalentes molares de uma base;b) se necessário, adição na mistura de água suficiente paradissolver a base;c) aquecimento da mistura entre 40 e 60°C;d) permitir que a mistura se resfrie até cerca de 15 a 25°C; ee) o recolhimento do sal precipitado.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato da base ser hidróxido de amônio, lisina, hidróxido de potássio,hidróxido de sódio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, piperazina outrometamina (TRIS).

7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou areivindicação 6, caracterizado pelo fato de na etapa (a), serem adicionadoscerca de IOvolumes de acetonitrila no ácido livre de origem.

8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7,caracterizado pelo fato de na etapa (a), serem utilizados cerca de 2equivalentes molares da base.

9. Solução aquosa, caracterizada pelo fato de ser compostapelo menos de 3 mg/ml de um sal como definido na reivindicação 1.

10. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de compreender pelo menos de 10 mg/ml de um salescolhido de sal de potássio, sódio, piperazina ou etanolamina de umcomposto da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1.

11. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de compreender pelo menos de 30 mg/ml de um salcomo definido na reivindicação 2.

12. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de se destinar ao uso em medicina.

13. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de se destinar ao tratamento ou prevenção de asmaalérgica, rinite alérgica perenial, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica,hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite,especialmente conjuntivite alérgica, bronquite eosinofílica, alergias aalimentos, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória do intestino grosso,colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocistose e também outras doençasmediadas por PGD2, por exemplo, doenças autoimunes, tais como síndromeda hiper IgE e lupus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla,rejeição a aloenxerto, ferimento de reperfusão, doença pulmonar obstrutivacrônica, assim como artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite; etambém doenças neuro-degenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal deParkinson, derrame e esclerose lateral amiotrófica.

14. Uso de um sal como definido em qualquer dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de se destinar à preparação de umagente para o tratamento de asma alérgica, rinite alérgica perenial, rinitealérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindodermatite de contato), conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica,bronquite eosinofílica, alergias a alimentos, gastrenterite eosinofílica, doençainflamatória do intestino grosso, colite ulcerativa e doença de Crohn,mastocistose e também outras doenças mediadas por PGD2, por exemplo,doenças autoimunes, tais como síndrome da hiper IgE e lupus eritematososistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição a aloenxerto, ferimentode reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artritereumatóide, artrite psoriática e osteoartrite; e também doenças neuro-degenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, derrame eesclerose lateral amiotrófica.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um sal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 4juntamente com um excipiente ou carreador farmacêutico.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-15, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração oral, nasal,bronquial ou tópica.

17. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 15a 17, caracterizada pelo fato de incluir ainda um ou mais agentes ativosadicionais que são úteis no tratamento das doenças mediadas por PGD2 doreceptor CRTH2 .

18. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato dos agentes ativos adicionais serem escolhidos de:agonistas β2 tais como salmeterol;corticosteróides como fluticasona;anti-histaminas, tais como loratidina;antagonistas de leucotrieno, tais como montelucasto; terapiasde anticorpo anti-IgE como oalizumabe;anti-infectantes como o ácido fusídico (especialmente para otratamento de dermatite atópica);anti-fungos como clotrimazola (especialmente para otratamento de dermatite atópica);imunosupressores, tais como tacrolimus e especialmentepimecrolimus, no caso de doença inflamatória da pele;outros antagonistas de PGD2 atuando em outros receptores,como antagonistas DP;inibidores de fosfodiesterase do tipo 4 como cilonilaste;drogas que modulam a produção de citoquina, como inibidoresde enzima de conversão de TNFa (TACE);drogas que modulam a atividade das citoquinas Th2 IL-4 e IL-tais como anticorpos monoclonais de bloqueio e receptores solúveis;agonistas PPAR-γ tais como rosiglitazona;inibidores de 5-Iipoxigenase como zileuton.

19. Processo para a preparação de uma composiçãofarmacêutica como definida em qualquer das reivindicações 15 a 18,caracterizado pelo fato de ser composto da colocação de um sal comodefinido em qualquer das reivindicações 1 a 4 em conjunto ou em associaçãocom um veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.

20. Produto, caracterizado pelo fato de compreender um salcomo definido em qualquer das reivindicações 1 a 4, e um ou mais dosagentes listados na reivindicação 1, como uma preparação combinada parauso simultâneo, separado ou em seqüência no tratamento de uma doença oucondição mediada pela ação de PGD2 no receptor CRTH2.

21. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato do agente também compreender um agente ativo adicional útil para otratamento de doenças e condições mediadas pela ação de PGD2 no receptorCRTH2 e/ou DP.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato do agente ativo adicional ser um dos agentes listados na reivindicação 15.