BRPI0709699A2 - inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina - Google Patents

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BRPI0709699A2
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Susan L Lindquist
Tiago Outeiro
Richard Labaudiniere
James Fleming
Christine Ellen Bulawa
Charlotte Weigel
Feng Liang
Sandeep Gupta
Amy Ripka
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Foldrx Pharmaceuticals Inc
Whitehead Inst Biomedical Res
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Abstract

<B>INIBIÇçO DA TOXIDEZ DA ALFA-SINUCLEINA <D>A presente invenção refere-se a compostos e composições para o tratamento ou a melhora de um ou mais sintomas de toxicidade de a-sinucleina, doenças mediadas por a-sinucleina ou doenças em que fibrilas de a-sinucleina são um sintoma ou causa da doença.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIÇÃO DATOXIDEZ DA ALFA-SINUCLEINA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
O presente pedido reivindica o benefício do pedido de patentenorte-americano provisório n° de série 60/787.113, depositado em 29 demarço de 2006, cujo teor integral é aqui incorporado a título de referência.
DECLARAÇÃO QUANTO À PESQUISA PATROCINADA PELO GOVERNO FEDERAL
Os fundos usados para o suporte de alguns dos estudos aquidescritos foram fornecidos pela concessão número NIH NS 44829 concedidapelos Institutos Nacionais de Saúde. O governo pode ter determinados direi-tos na invenção.
CAMPO
O objeto aqui apresentado refere-se aos compostos, à composi-ção e aos métodos de inibir a toxicidade de α-sinucleina. Os compostos po-dem ser usados nos métodos de tratamento de doenças mediadas por fibri-las de α-sinucleina, tais como o mal de Parkinson.
ANTECEDENTES
O mal de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo que é pá-tologicamente caracterizado pela presença de corpos de Lewis intracito-plásmicos (Lewy em Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Sprin-ger, Berlim, páginas 920 a 933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp.Neurol. 52: 183-191, 1993), cujos componentes principais são filamentosque consistem em α-sinucleina (Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA95: 6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosci. Lett. 259: 83-86, 1999), uma pro-teína de 140 aminoácidos (Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:11282-11286, 1993). Duas mutações dominantes na α-sinucleina que cau-sam o surgimento precoce do mal de Parkinson familial foram descritas, su-gerindo que os corpos de Lewy contribuem mecanisticamente para a dege-neração dos neurônios no mal de Parkinson e nos distúrbios correlatos (Po-Iimeropoulos et al., Science 276: 2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Ge-net. 18: 106 108, 1998; Zarranz et al., Ann. Neurol. 55: 164-173, 2004). Amutação de triplicação e de duplicação do gene de α-sinucleina foram liga-das ao surgimento precoice do mal de Parkinson (Singleton et al., Science302: 841, 2003; Chartier-Harlin et al. Lancet 364: 1167-1169, 2004; Ibanez etal., Lancet 364: 1169-1171, 2004). Os estudos in vitro demonstraram que aα-sinucleina recombinante pode formar de fato fibrilas parecidas com corposde Lewy (Conway et al., Nature Med. 4: 1318-1320, 1998; Hashimoto et al.,Brain Res. 799: 301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274: 9843-9846,1999). Ambas as mutações de α-sinucleina ligadas ao mal de Parkinsonaceleram este processo de agregação, demonstrando que tais estudos in vitro podem ter relevância para a patogênese do mal de Parkinson. A agre-gação de α-sinucleina e a formação de fibrilas satisfazem os critérios de umprocesso de polimerização dependente da nucleação (Wood et al., J. Biol.Chem. 274: 19509-19512, 1999). A este respeito, a formação de fibrilas deα-sinucleina se parece com aquela das fibrilas de β-amilóide de Alzheimer (Αβ). A proteína recombinante de α-sinucleina, e o componente não-Αβ (co-nhecido como NAC), que é um fragmento de peptídeo de 35 aminoácidos deα-sinucleina, têm ambos a capacidade de formar fibrilas quando incubados a37°C, e são positivos com manchas amilóides tais como o vermelho Congo(demonstrando uma birefringência de vermelho/verde quando vistos sob luz polarizada) e Tioflavin S (demonstrando uma fluorescência positiva) (Hashi-moto et al., Brain Res. 799: 301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sei.USA 90: 11282-11286, 1993).
As sinucleinas constituem uma família de proteínas neuronaispré-sinápticas pequenas, compostas por α-, β- e γ-sinucleinas, das quaissomente os agregados da α-sinucleina foram associados com várias doen-ças neurológicas (lan et al., Clinicai Neurose. Res. 1: 445-455, 2001; Troja-nowski and Lee, Neurotoxicology 23: 457-460, 2002). O papel das sinuclei-nas (e em particular da α-sinucleina) na etiologia de uma série de doençasneurodegenerativas e/ou amilóides foi desenvolvido a partir de várias obser-vações. Patologicamente, a α-sinucleina foi identificada como um compo-nente principal dos corpos de Lewy, das inclusões de sinais indicativos domal de Parkinson, e um fragmento da mesma foi isolado de placas amilóidesde uma doença neurológica diferente, o mal de Alzheimer. Bioquimicamente,foi demonstrado que a α-sinucleina recombinante forma fibrilas do tipo ami-lóide que recapitularam as características uItraestruturais da a-sinucleinaisolada de pacientes com demência com corpos de Lewy, mal de Parkinsone atrofia de múltiplos sistemas. Além disso, a identificação de mutações den-tro do gene de α-sinucleina, muito embora em casos raros de mal de Parkin-son familial, demonstrou uma ligação inequívoca entre a patologia da sinu-cleina e doenças neurodegenerativas. O desenvolvimento comum da a-sinucleina em um espectro de doenças tais como o mal de Parkinson, a de-mência com corpos de Lewy, a atrofia de múltiplos sistemas e a variante docorpo de Lewy do mal de Alzheimer, conduziu à classificação destas doen-ças sob o termo bem amplo de "sinucleinaopatias".
Acredita-se que a fibrilização e a agregação de α-sinucleina de-sempenham um importante papel na disfunção neuronal e na morte dos neu-rônios dopaminérgicos no PD. As mutações na α-sinucleina ou na triplicaçãogenômica de α-sinucleina do tipo selvagem (que conduz à sua superexpres-são) causam determinadas formas familiais raras do mal de Parkinson. Osmodelos in vitro e in vivo sugerem que a superexpressão da α-sinucleina dotipo selvagem induz a morte de células neuronais. Vide, por exemplo, Poli-meropoulos, et al. (1997) Science 276(5321): 2045-7, Kruger, et al. (1998)Nat. Genet. 18(2): 106-8, Singleton, et al. (2003) Science 302(5646): 841,Miller, et al. (2004) Neurology 62(10): 1835-8, Hashimoto, et al. (2003) AnnN.Y. Acad. Sei. 991: 171-88, Lo Bianco, et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. U.S. A. 99(16): 10813*8, Lee1 et al. (2002) Proc Natl. Acad. Sei. U. S. A.99(13): 8968-73, Masliah, et al. (2000) Science 287(5456): 1265-9, Auluck,et al. (2002) Science 295(5556): 865-8, Oluwatosin-Chigbu et al. (2003) Bio-chem Biophis Res Commun 309(3): 679-84, Klucken et al. (2004) J. Biol.Chem. 279(24): 25497-502. A proteção de neurônios contra os efeitos tóxi-cos da α-sinucleina é uma estratégia promissora para o tratamento do malde Parkinson e outras sinucleinopatias tais como a demência de corpo deLewy.
Desse modo, há uma necessidade quanto a compostos e com-posições que impeçam a toxicidade e/ou a agregação da α-sinucleina e/oupromovam a desagregação das fibrilas de α-sinucleina. Tais compostos ecomposições são úteis no tratamento ou na melhora de um ou mais sinto-mas de doenças e distúrbios mediados pela α-sinucleina, ou doenças e dis-túrbios em que a formação de fibrilas de α-sinucleina está implicada, e queincluem, mas sem ficar a eles limitados, o mal de Parkinson, a demênciacom corpos de Lewy, a atrofia de múltiplos sistemas e a variante do corpo deLewy do mal de Alzheimer.
SUMÁRIO
Compostos, as composições que contêm os compostos, e osmétodos de uso dos compostos como inibidores de α-sinucleina são aquiprovidos. Também são providos os métodos para o tratamento ou a melhorade um ou mais sintomas das doenças e dos distúrbios associados com atoxicicade da α-sinucleina. Também são providos os métodos para o trata-mento ou a melhora de um ou mais sintomas das doenças e dos distúrbiosassociados com a formação de fibrilas de α-sinucleina. Tais doenças e dis-túrbios incluem, mas sem ficar a eles limitados, o mal de Parkinson e a de-mência de corpo de Lewy. Outras doenças e distúrbios incluem tauopatiastais como, mas sem ficar a ele limitadas, o mal de Alzheimer.
O uso de algum dos compostos descritos para o tratamento ou amelhora de um ou mais sintomas das doenças e dos distúrbios associadoscom a toxicicade de α-sinucleina ou a formação de fibrilas de α-sinucleinatambém é contemplado. Além disso, o uso de qualquer um dos compostosdescritos para a fabricação de um medicamento para o tratamento das do-enças e dos distúrbios associados com a toxicidade de α-sinucleina ou aformação de fibrilas de α-sinucleina também é contemplado.
Em várias modalidades, os compostos para ser usados nascomposições e os métodos aqui providos são de acordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:
m é 1 ou 2;
η é O, 1, 2, ou 3;
cada X é independentemente N ou CH;
cada um de R1 e Z é independentemente R51 C(O)R5, COOR5,C(O)NR5R5, ou S(0)mR5;
cada um de R2 e R3 é independentemente H, halo, pseudohalo,CN, SR5, R5, OR5, OC(O)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO2, C(O)R5,C(O)C(O)R5, C(O)NR5R5, S(0)mR5, S(0)mNR5R5, NR5C(O)NR5R5,NR5C(O)C(O)R51 NR5C(O)R5, NR5(COOR5)1 NR5C(O)R8, NR5S(0)mNR5R5,NR5S(0)mR5, NR5S(0)mR8, NR5C(O)C(O)NR5R5, ou NR5C(O)C(O)NR5R6;
R4 é independentemente H; halo, pseudohalo, CN, SR5, OR5,OC(O)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO2, C(O)R5, C(O)C(O)R5, C(O)NR5R5,S(0)mR5, S(0)mNR5R5, NR5C(O)NR5R5, NR5C(O)C(O)R5, NR5C(O)R5,NR5(COOR5)1 NR5C(O)R81 NR5S(0)mNR5R5, NR5S(0)mR5, NR5S(0)mR8,NR5C(O)C(O)NR5R5, ou NR5C(O)C(O)NR5R6; ou alquila, arila, aralquila, he-teroarila, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e
cada um de R5, R6 e R8 é independentemente H ou alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterocicli-Ia opcionalmente substituída.
Em várias modalidades, R1 é H.
Em várias modalidades, o composto é representado pela Fórmu-la Ib ou Ic
Em várias modalidades, R2 é H, halo, CN, NO2, NH2, ou alquilaC1-C1O opcionalmente substituída por um a três halos independentes, SR5,OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ouC(O)NR5R5. Em algumas modalidades, R2 é H, F, Cl, Br, CF3, CCI3, CN,NO2, ΝΗ2, ou alquila CrC6. Em algumas modalidades, R2 é arila, heteroari-la, aralquila, ou heteroaralquila, cada uma delas substituído por: H, halo,SR5, OR5, OC(O)R51 NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ouC(O)NR5R5; ou arila, alquila C1-C1O, ou alquenila C2-CiO, cada uma delas opcionalmente substituída por um a três arilas independentes, halo, SR5,OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR51 NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ouC(O)NR5R5. Os grupos arila, heteroarila, aralquila, ou heteroaralquila opcio-nalmente substituídos em R2 podem ser tal como descrito na descrição deta-lhada, ou podem ser selecionados, por exemplo, entre fenila, naftila, benzila, fenil etileno, naftil metileno, fenóxi metileno, naftilóxi metileno, piridil metile-no, benzofuril metileno, diidrobenzofuril metileno, benzodioxol metileno, in-danil metileno, furila, tienila, piridila, benzotienila, e benzofurila. Os substitu-intes opcionais para os grupos arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquilaem R2 podem ser tal como descrito na descrição detalhada, ou em algumas modalidades eles podem ser selecionados de: H, F, Cl, Br, OH, alcóxi C1-C6,amino, alquilamino C1-C6, COOH, CÔO-alquila CrC6, de NO2, CN1 ou C(O)-alquila CrC6; ou alquila CrC6, alquenila C2-C6, ou arila opcionalmente subs-tituída por fenila, F, Cl, Br1 alcóxi CrC6l COOH1 COO-alquila C1-C61 NO2l ouCN.
Em várias modalidades, R2 é fenila, naftila, benzofurila, benzoti-enila, furila, ou tienila, cada uma delas opcionalmente substituída por: halo,CN1 amino, alquilamino, hidróxi alquila C1-C61 S- alquila C1-C61 alcóxi C1-C61haloalcóxi C1-C6, COOH, COO-alquila C1-C6, C(0)-alquila C1-C6, ou cicloal-quila C3-C6; ou arila, aralquila, O-arila, ou O-aralquila opcionalmente haloge- nada. Em algumas modalidades, R2 é opcionalmente fenila substituída, nafti-la, benzofurila, benzotienila, furila, tienila, fluoronaftila, benzilóxi fenila, (clo-robenzil)óxi fenila, hidróxi metil fenila, ciclohexil fenila, clorofenila, cianofeni-Ia1 fenil carboxila, fenil carboxil alquila, fenil alcanoila, fenil alquilamino, triflu-orometóxi fenila, alcóxifenila, fenóxi fenila, bifenila, ou alquil-S-fenila. Em algumas modalidades, R2 é aralquila, aralquenila, ou heteroaralquila, cadauma delas opcionalmente substituída por halo, CN, amino, alquilamino, S-alquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C61 haloalquila C1-C6, alquinila C2-C6, arila, haloarila, ou heteroarila. Em algumas modalidades, R2 é CH2,CH(CH3), CH=CH, ou CH2CH2, cada um deles substituído por fenila, naftila,tetraidronaftila, piridila, indanila, benzofurila, benzodioxolila, diidrobenzofura-nila, ou tetraidronaftila, em que cada fenila, naftila, tetraidronaftila, piridila,indanila, benzofurila, benzodioxolila, diidrobenzofuranila, ou tetraidronaftilaem R2 é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes seleciona-dos do grupo que consiste em F, Cl, CF3; alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, acetile-nila, CN, alquilamino, e fenila. Em determinadas modalidades, R2 éCH(CH3)-fenila, CH=CH-fenila, CH2CH2-fenila, CH2-naftila, CH2-(metilnaftila), CH2-(fluoronaftila), CH2-piridila, CH2-indanila, CH2-benzofurila, CH2-benzodioxolila, CH2-diidrobenzofuranila, CH2-tetraidronaftila, diclorobenzila, (cloro, trifluorometil)benzila, (flúor, trifluorome-til)benzila, (flúor, cloro)benzila, dimetil benzila, (metil, flúor)benzila, dimetóxibenzila, (acetilenil)benzila, cianobenzila, (dimetilamino)benzila, metóxi benzi-la, ou fenil benzila.
Em várias modalidades, R3 é H; alquila C1-C10 ou alquenila C2-C10, cada uma delas opcionalmente substituída por um a três halos, CF3,SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5,C(O)NR5R5; cicloalquila C3-C10; ou alquinila C2-C10. Em algumas modalida-des, R3 é H, alquila CrC8 opcionalmente substituída por um a três halos,OR5, NR5R5, COOR5, C(O)R5, C(O)NR5R5, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; ou ciclopropila, ciclopropil metila, ciclobutila, ciclobutil metila, ciclopentila,ciclopentil metila, ciclohexila, ou ciclohexil metila. Em determinadas modali-dades, R3 é arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, ou hete-rociclialquila, cada uma delas substituída por: H, alquila, halo, OR5,OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O)NR5R5, ou C(O)NR5R5;ou arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída. Os gruposarila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclialquilarepresentados por R3 podem ser tal como descrito na descrição detalhadaou podem ser selecionados, por exemplo, entre benzila, piridila, piridil meti-leno, furila, tienila, tetraidrofurila, ou tetraidrotienila. Os substituintes para osgrupos arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, ou heteroci-clialquila representados por R3 podem ser tal como descrito na descriçãodetalhada, ou podem ser selecionados, por exemplo, entre: H, F, Cl, Br, SR5,OR5, NR5R5;COOR5, NO2, CN, C(O)R5; ou alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ouarila opcionalmente substituída por fenila, F, Cl, Br, SR5, OR5, COOR5, NO2,ou CN.
Em várias modalidades, R3 é opcionalmente arila substituída;alquila C1-C10 opcionalmente substituída por arila ou cicloalquila C3-C10; ci-cloalquila C3-C10; alquenila C2-C10, ou alquinila C2-C10. Em algumas moda-lidades, R3 é propenila opcionalmente substituída, propinila, benzila, ciclobu-tila, ciclopropil metila, 2,2-dimetil propila, ciclohexila, ciclopentila, ciclopropila,fenil etileno, etila, 2-propila, metila, fenila, nitrofenila, sec-butila, ou terc-butila.
Em várias modalidades, R4 é independentemente arila; heteroa-rila; alquila C1-C10 ou alquenila C2-C10, cada uma delas opcionalmentesubstituída por um a três arilas independentes, R7, ou heteroarila; alquinilaC2-C10; halo; haloalquila; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5;NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(0)mR5; S(0)mNR5R5;NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8;NR5S(0)mNR5R5; NR5S(0)mR5; NR5S(0)mR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; ouNR5C(O)C(O)NR5R6. Em algumas modalidades, R4 é: H; OR5; OC(O)R5;NR5R5; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; ou C(O)NR5R5; ou alquilaCrC1O opcionalmente substituída por um a três halos, OR5, OC(O)R5,NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ou C(O)NR5R5. Em deter-minadas modalidades, R4 é uma arila opcionalmente substituída, aralquila,heteroarila, ou heteroaralquila, em que os grupos arila, aralquila, heteroarila,ou heteroaralquila podem ser tal como descrito na descrição detalhada oupodem ser selecionados, por exemplo, entre fenila, benzila, piridila, piridilmetileno, furila, furil metileno, tienila, tienil metileno, pirazolila, pirazolil meti-leno. Os substituintes opcionais para os grupos arila, aralquila, heteroarila,ou heteroaralquila opcionalmente substituídos representados por R4 podemser tal como descrito na descrição detalhada, ou podem ser selecionados,por exemplo entre: H, CF3, CCI3, amino, alcóxi C1-C6, COOH, COO-alquilaCrC6, 0C(0)-alquila CrC6, fenóxi, ou alquilfenóxi; ou alquila CrC6 opcio-nalmente substituída por amino, COOH, COO-alquila CrC6 ou 0C(0)-alquilaCrC6, ou um ou dois alcóxis CrC6. Em algumas modalidades, os substituin-tes opcionais são halo, CF3, SR51 OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, C(O) NR5R5, N(R5)C(O)R51 N(R5)(COORs), ouS(0)mNR5R5. Em determinadas modalidades, os substituintes opcionais sãoF, Cl, OU, amino, NO2, alcóxi Ci-C6, alquila C1-C6, fenóxi, ou alquilfenóxi; oufenila, imidazolila, ou morfolino opcionalmente substituído por F, Cl, amino,NO2l alcóxi CrC6, ou alquila CrC6.
Em várias modalidades, em que R4 é independentemente amino,alquilamino, ou arila, heteroarila, ou alquila C1-C1O opcionalmente substituí-da por halo, CF3l O-alquila CrC6, ou arilóxi. Em algumas modalidades, R4 épiridila, alquila CrC6 alcóxi CrC6-alquila CrC61 (alquila CrC6)fenóxi-alquilaCrC61 alquila CrC61 amino, ou halofenila. Em determinadas modalidades, R4 é piridila, CH(OCH2CH3)2, terc-butil-fenóxi metileno, metila, etila, amino, ouclorofenila. Em algumas modalidades, R4 é piridila ou alquila CrC6. Em al-gumas modalidades, R4 é piridila, metila, ou etila.
Em várias modalidades, o composto é selecionado dos compos-tos nas FIGURAS 1a, 1b, 1c, Id1 1e ou 1f. Em algumas modalidades, o com- posto é selecionado dos compostos nas FIGURAS 1a, 1b ou 1f. Em deter-minadas modalidades, o composto é selecionado dos compostos nas FIGU-RAS 1a e 1b, 1b e 1f, 1a e 1f, 1a, 1b ou 1f. Em várias modalidades, os com-postos não incluem os compostos de uma ou mais das FIGURAS 1c, 1de/ou 1e; por exemplo, em algumas modalidades, o composto não é um com- posto nas FIGURAS 1c, 1d ou 1e. Em algumas modalidades, os compostosnão incluem os compostos de uma ou mais das FIGURAS 1c, 1d, 1e e/ou 1f.
Em várias modalidades, quando R1 e Z são H1 R2 é 5-N02-fur-2-ila, ou fenila opcionalmente substituída por um único 4-CI, 4-CH3, ou 4-0CH3; e R3 é fenila, ciclohexila, ou alquila C1-C4 acíclica não-substituída; e o composto está na forma de uma base livre; então R4 não é H, alquila CrC4não-substituída, ou fenila opcionalmente substituída por 4-CI ou 4-CH3. Emvárias modalidades, quando R1 e Z são H1 R2 é CN ou CH2CN; e R3 é CH3,ou fenila opcionalmente substituída por 4-N02; então R4 não é C02-alquilaou CCI3. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é ciclopentila, eR4 é 4-piridila não-substituída, então R2 não é CF3; CN, Br, Cl, ou NO2. Emvárias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é ciclopentila, e R4 é opcio-nalmente 4-piridila substituída, então R2 não é alquila C1-C4 opcionalmentesubstituída por F. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é alquilaC1-C4 não-substituída, ciclopentila, ou fenila, e R4 é piridila não-substituída,então R2 não é CH3 não-substituído, benzila, ou CH2-pirid-4-ila, e então R2não é H quando o composto está na forma de uma base livre. Em váriasmodalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila C1-C2 não-substituída,benzila, ou CH2-piridila; e R4 é 4-piridila não-substituída, então R3 não é umpar solitário, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por C02-alquila, dial-quilamino, ou ciclopentila solitário; benzila opcionalmente substituída por Cl,CN, ou CH3; ciclobutila não-substituída, ciclopentila, 3-tetraidrofurila, ou 2-biciclo[2.2.1]heptila; e R3 não é H quando o composto está na forma de umabase livre. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é H, um parsolitário, ciclopentila, 3-(5-3-(5-etil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indolila); benzilanão-substituída; alquila C1-C4 opcionalmente substituída por 0CH3; fenilaopcionalmente substituída por Cl, 3-N02, 4-N02, ou 4-Me; ou ribofuranose; eR4 é 2-furila opcionalmente substituída por 5-N02; 5-NH2-pirazol-4-ila opcio-nalmente substituída por metil ou fenila opcionalmente cloretada; fenila op-cionalmente substituída por imidazolila, 4-Cl, 4-OH, ou 4-N02; alquila CrC4opcionalmente substituída por F ou acetato; ou benzila não-substituída; en-tão R2 não é alquila C1-C2 não-substituída, e quando o composto está naforma de uma base livre R2 não é H. Em várias modalidades, quando R1 e Zsão H, R3 é H ou um par solitário, e R4 é fenila opcionalmente substituída porOH, NH2, NO2, NHC(0)NHPhS02F, NHC(0)PhS02F; fur-2-ila com um gru-po 5-N02 opcional, 3-NH2-pirazol-4-ila; alquila C1-C4 opcionalmente substitu-ída por F ou C02-alquila; ou piridila não-substituída ou benzila; então R2 nãoé CN, e R2 não é H quando o composto está na forma de uma base livre. Emvárias modalidades, quando R3 é terc-butila, R4 é H; R1 e Z são H ou acetila,ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila opcionalmente substituído, ou benzoilasubstituída; então R2 não é H ou Br; fenila opcionalmente 3 ou 4-substituídapor OCH3, fenóxi ou benzilóxi, ou substituída somente com um único Cl, 4-CF3, 4-F, 4-alquila CrC4, ou 4-fenila; benzila opcionalmente substituída porCl, F, ou CH3; naftila não-substituída, CH2-naftila, ou OCH2-naftila; ou tien-2-ila ou benzotien-2-ila não-substituída.
Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é nitrofurila,ou fenila opcionalmente substituída por halo, alquila, ou alcóxi; e R3 é alqui-la, cicloalquila, ou fenila não-substituída; então R4 não é H, alquila não-substituída, ou fenila opcionalmente substituída por Cl ou alquila. Em algu-mas modalidades, quando R1 e Z são H1 R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila,ou fenila opcionalmente substituída por NO2; então R4 não é C02-alquila ouCCI3. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é cicloalquila, eR4 é opcionalmente piridila substituído, então R2 não é CF3; CN, Br, Cl, ouNO2, ou alquila opcionalmente substituída por F. Em algumas modalidades,quando R1 e Z são H1 R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, eR4 é piridila não-substituída, então R2 não é H ou alquila, benzila não-substituída, ou CH2-piridila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H,R2 é H ou alquila, benzila não-substituída, ou CH2-piridila; e R4 é piridilanão-substituída, então R3 não é H, um par solitário, alquila opcionalmentesubstituída por C02-alquila, dialquilamino, ou cicloalquila; benzila opcional-mente substituída por Cl, CN, ou alquila; cicloalquila não-substituída, biciclo-alquila, ou tetraidrofurila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H,R2 é H ou alquila não-substituída, e R3 é H, um par solitário, cicloalquila, umaheteroarila tricíclica substituída por alquila; benzila não-substituída; alquilaC1-C4 opcionalmente substituída por 0CH3; fenila opcionalmente substituídapor Cl, NO2, ou Me; ou ribofuranose; então R4 não é furila opcionalmentesubstituída por NO2; NH2-pirazolila opcionalmente substituída por metila oufenila opcionalmente cloretada; fenila opcionalmente substituída por imidazo-lila, Cl, OH, ou NO2; alquila CrC4 opcionalmente substituída por F ou aceta-to; ou benzila não-substituída. Em algumas modalidades, quando R1 e Z sãoH, R3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é fenila opcio-nalmente substituída por OH, NH2, NO2, NHC(0)NHPhS02F,NHC(0)PhS02F; furila opcionalmente substituída por NO2, NH2-pirazolila;alquila C1-C4 opcionalmente substituída por F ou C02-alquila; ou piridilanão-substituída ou benzila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são Hou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmentesubstituído, R3 é terc-butila, e R4 é H, então R2 não é H ou Br; fenila opcio-nalmente substituída por Cl, CF3, F, alquila C1-C4, fenila, ou 0CH3, fenóxi oubenzilóxi; benzila opcionalmente sunstituída por Cl, F, ou CH3; naftila não-substituída, CH2-naftila, ou 0CH2-naftila; ou tienila não-substituída ou ben-zotienila.
Em determinadas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é nitro-furila ou fenila opcionalmente substituída; e R3 é alquila, cicloalquila, ou feni-la não-substituída; então R4 não é H, alquila não-substituída, ou fenila opcio-nalmente substituída. Em determinadas modalidades, quando R1 e Z são H,R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila, ou fenila opcionalmente substituída porNO2; então R4 não é C02-alquila ou CCl3. Em determinadas modalidades,quando R1 e Z são H, R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, eR4 é opcionalmente piridila substituída, então R2 não é H ou CF3; CN, Br, Cl,NO2, alquila, haloalquila, benzila, ou CH2-piridila. Em determinadas modali-dades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila, benzila não-substituída, ouCH2-piridila; e R4 é piridila não-substituída, então R3 não é H, um par solitá-rio, alquila, dialquilamino, ou cicloalquila opcionalmente substituída; benzilaopcionalmente substituída; cicloalquila, bicicloalquila, ou tetraidrofurila. Emdeterminadas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila, e R3 éH, um par solitário, cicloalquila, uma heteroarila tricíclica substituída por al-quila; benzila; alquila, alcóxi alquila; fenila opcionalmente substituída; ou ri-bofuranose; então R4 não é furila opcionalmente substituída, NH2-pirazolila,fenila, alquila ou benzila. Em determinadas modalidades, quando R1 e Z sãoH, R3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é uma fenilaopcionalmente substituído; furila, pirazolila; alquila, piridila ou benzila. Emdeterminadas modalidades, quando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z éacetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, eR4 é H, então R2 não é H ou Br; fenila, fenóxi opcionalmente substituído,benzilóxi, benzila, naftila, CH2-naftila, 0CH2-naftila, tienila ou benzotienila.
Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é nitrofurilaou fenila opcionalmente substituída; e R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila; en-tão R4 não é H, alquila, ou fenila opcionalmente substituída. Em algumasmodalidades, quando R1 e Z são H, R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila oufenila opcionalmente substituída; então R4 não é C02-alquila ou CCI3. Emalgumas modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é alquila, cicloalquila, oufenila não-substituída, e R4 é piridila opcionalmente substituída, então R2não é H, CN, Br, cl, NO2, alquila, haloalquila, benzila, ou CH2-piridila. Emalgumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila, benzila não-substituída, ou CH2-piridila; e R4 é piridila não-substituída, então R3 não é H,um par solitário, alquila opcionalmente substituída, dialquilamino, ou cicloal-quila; benzila opcionalmente substituída; cicloalquila, bicicloalquila, ou tetrai-drofurila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila,e R3 é H, um par solitário, cicloalquila, uma heteroarila tricíclica substituída,benzila, alquila, alcóxi alquila; fenila opcionalmente substituída; ou um açú-car; então R4 não é furila, pirazolila, fenila, alquila ou benzila opcionalmentesubstituída. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é H ou umpar solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é uma fenila opcionalmente subs-tituída, furila, pirazolila, alquila, piridila ou benzila. Em algumas modalidades,quando quando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila,ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, e R4 é H, então R2não é H ou Br; fenila, fenóxi opcionalmente substituído, benzilóxi, benzila,naftila, CH2-naftila, 0CH2-naftila, tienila ou benzotienila.
Em algumas modalidades, o composto é um dentre:<formula>formula see original document page 15</formula>
Em várias modalidades, os compostos para o uso nas composi-ções e os métodos aqui apresentados são de acordo com a fórmula la:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:
n pode ser 0,1,2, ou 3;
R2 pode ser H, halo, pseudohalo, (CH2)n-Y, ou (CH=CH)n-Y,onde Y pode ser arila, heteroarila, alquila, ou cicloalquila não-substituída ousubstituída;
R3 pode ser alquila substituída ou não-substituída, alquenila, al-quimia, arila, aralquila, cicloalquila, (cicloalquila de CH2)n, ou adamantila;
R4 pode ser Η, NH2, NR5R6, NR5COR6, ou alquila ou arila não-substituída ou substituída;
R1, Z, R5, e R6 podem ser selecionados independentemente deH, alquila não-substituída ou substituída, aralquila, arila, alcarila, ou cicloal-quila, COR7, onde R7 é alquila ou arila não-substituída ou substituída,S02R8, onde R8 é arila ou arila substituída, e (CH2)n-cicloalquila, onde acicloalquila pode ser substituída; e
X pode ser CH ou N.
Em algumas modalidades, os possíveis substituintes para Y po-dem ser selecionados entre halo, pseudohalo, alquila, cicloalquila, arila, a-ralquila, NO2, alcóxi, arilóxi, arilalquióxi, CF3, OCF3, CN, NR5R6, NR5COR6,(CH2)nOR6, SR6, C02H, C02R6, CONR6R5, COR6, e S02NR5R6.
Em algumas modalidades, os possíveis substituintes para R4incluem halo, alquila, cicloalquila, arila, aralquila, NO2, alcóxi, arilóxi, arilal-quióxi, CF3, OCF3, CN, NR5R6, NR5COR6, (CH2)nOR6, SR6, C02H, C02R6,CONR6R5, COR6, e S02NR5R6. Em algumas modalidades, os substituintespara os grupos R4 são halo ou alquila.
Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é0.
Em algumas modalidades, cada X é N.
Em algumas modalidades, cada um de R1 e Z é independente-mente hidrogênio, ou alquila, aril carbonila, aralquil carbonila, haloaril carbo-nila, aril sulfonila, aralquil sulfonila, ou haloaril sulfonila substituída ou não-substituída.
Em algumas modalidades, cada um de R1 e Z é independente-mente hidrogênio, metila, COR71 onde R7 é metila, fenila, tolila, 2-clorofenila,ou 4-fluorofenila, ou S02R8, onde R8 é fenila, tolila, ou 4-clorofenila. Em al-gumas modalidades, R1 é H e Z é H. Em algumas modalidades, R1 é metilae Z é H.
Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, halo, ou arila, hete-roarila, aralquila, ou aralquenila substituída ou não-substituída.
Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, bromo, fenila, tolila,estirenila, benzila, naftila, naftil metila, 4-bifenila, 3-metil fenila, 4-etil fenila, A-isopropil fenila, 4-(n-butil)fenila, 4 terc-butil fenila, 4-ciclohexil fenila, 2-metóxifenila, 4-metóxi fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometóxi fenila, 3,4-fluorofenil metila, 4-hidróxi metil fenila, A-(dimetilamino)fenila, 4-(etóxi carbonil)fenila, 4-(hidróxi carbonil) fenila, A-(fenóxi)fenila, 4-(2-naftil metil)fenila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-benzofurila, 4-acetofenona, ou 2-benzotienila.
Em algumas modalidades, R3 é alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, arila, ou aralquila.
Em algumas modalidades, R3 é metila, etila, isopropila, terc-butila, 2-dimetilpropila, 2-propenila, 2-propinila, 2-metil butila, ciclobutila, ci-clopentila, ciclohexila, ciclopropil metila, fenila, ou benzila.
Em várias modalidades, R4 é hidrogênio, amino, ou arila substi-tuída ou não-substituída. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, amino,tolila, ou 4-clorofenila. Em algumas modalidades, R4 é H. Em algumas moda-lidades, R4 é amino.
Também são apresentados derivados farmaceuticamente acei-táveis, os quais incluem os sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, solvatos,hidratos e pró-fármacos dos compostos aqui descritos.
Também são apresentadas as composições farmacêuticas quecontêm os compostos aqui apresentados e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Em várias modalidades, as composições farmacêuticas são formu-ladas para a administração de uma só dosagem.
Também são apresentados os métodos para o tratamento ou amelhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados pela a-sinucleina. Tais doenças e distúrbios incluem, mas sem ficar a eles limita-dos, o mal de Parkinson, a demência com corpos de Lewy, a atrofia de múl-tiplos sistemas e a variante do corpo de Lewy do mal de Alzheimer.
São apresentados métodos para o tratamento ou a melhora deum ou mais sintomas associados com a toxicidade da α-sinucleina. São a-presentados métodos para a prevenção da formação de fibrilas de a-sinucleina. São apresentados métodos para o rompimento ou a desagrega-ção de fibrilas de α-sinucleina. Em outras modalidades, são apresentadosmétodos para a restauração de tráfego de vesícula e/ou mudanças de inver-são no metabolismo de lipídios. Em uma outra modalidade, são apresenta-dos métodos para o retardamento ou a inversão ou a melhora da neurode-generação.
Na prática dos métodos, são administradas quantidades eficazesdos compostos ou das composições que contêm concentrações terapeuti-camente eficazes dos compostos.São apresentados artigos de fabricação que contêm o materialde acondicionamento, um composto ou a composição aqui apresentada queé útil para o tratamento ou a melhora de um ou o mais sintomas de doençasou distúrbios mediados pela α-sinucleina, e uma etiqueta que indica que ocomposto ou a composição é útil para o tratamento ou a melhora de um oumais sintomas de doenças ou distúrbios mediados pela a-sinucleina.
Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são indi-cados nos desenhos em anexo e na descrição a seguir. Outras característi-cas, objetivos e vantagens da invenção serão aparentes a partir da descri-ção e dos desenhos, e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As FIGURAS 1a e 1b mostram as estruturas para determinadoscompostos, por exemplo, de acordo com a fórmula Ia ou a fórmula I, tal co-mo aqui descrito.
As FIGURAS 1c e 1d mostram as estruturas para determinadoscompostos.
A FIGURA 1e mostra as estruturas para determinados compos-tos de base livre.
A FIGURA 1f mostra as estruturas para determinados compos-tos como sais de cloridreto.
As FIGURAS 2 a 4 mostram uma atividade dependente de dosede cinco compostos aqui descritos em um ensaio de inibição da toxicidadede α-sin na levedura. Os compostos foram diluídos em série em cavidadescontendo a cepa expressando α-sin no meio mínimo contendo 0,1 M deMOPS, pH 6,0. Após 24 horas a 30°C, o crescimento foi determinado aomedindo OD6OO. Vide também o Exemplo 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A. Definições
A menos que esteja definido de alguma outra maneira, todos ostermos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que énormalmente compreendido por um elemento versado na técnica à qual per-tence a presente invenção. Todas as patentes, pedidos de patentes, pedidosde patentes publicados e outras publicações são incorporados a título dereferência em sua totalidade. Na eventualidade de haver uma pluralidade dedefinições para um termo neste caso, os termos nesta seção prevalecem, amenos que esteja indicado de alguma outra maneira.
Tal como aqui empregado, α-sinucleina refere-se a uma proteínaem uma família de proteínas estruturalmente relacionadas que são expres-sas proeminentemente no sistema nervoso central. As proteínas a-sinucleina agregadas formam lesões no cérebro que são sinais indicativosde algumas doenças neurodegenerative (sinucleinaopatias). O gene para aα-sinucleina, que é denominado SNCA1 está no cromossoma 4q21. Umaforma de mal de Parkinson hereditário é devida às mutações no SNCA. Umaoutra forma de mal de Parkinson hereditário é devida a um triplicação doSNCA.
Tal como aqui empregado, os derivados farmaceuticamente a-ceitáveis de um composto incluem sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres,acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solva-tos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos. Tais derivados podem ser prepa-rados de imediato por elementos versados nesta técnica ao empregar méto-dos sconhecidos para tal derivatização. Os compostos produzidos podemser administrados aos animais ou os seres humanos sem efeitos tóxicossubstanciais e são farmaceuticamente ativos ou são pró-fármacos.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem ficara eles limitados, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, a-ralquila, heteroaralquila, cicloalquila e heterociclila de grupos ácidos, osquais incluem, mas sem ficar a eles limitados, ácidos carboxílicos, ácidosfosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidosborônico. Os enol éteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas semficar a eles limitados, derivados da fórmula C=C(OR) onde R é hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, ciclo-alquila ou heterociclila.
Os enol ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas semficar a eles limitados, derivados da fórmula C=C(OC(O)R) onde R é hidrogê-πιο, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila,cicloalquila ou heterociclila. Os solvatos e os hidratos farmaceuticamenteaceitáveis são complexos de um composto com um ou mais moléculas desolvente ou de água, ou 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou um a cercade 2, 3 ou 4, moléculas de solvente ou de água.
Na presente invenção também são incluídos os sais farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos apresentados. Estes compostos apre-sentados podem ter um ou mais prótons suficientemente ácidos que podemreagir com uma base orgânica ou inorgânica apropriada para formar um salde adição de base. Quando é indicado que um composto tem um átomo dehidrogênio ligado a um átomo de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, é contem-plado que o composto também inclui os sais do mesmo onde tal átomo dehidrogênio foi reagido com uma base orgânica ou inorgânica apropriada paraformar um sal de adição de base. Os sais de adição de base incluem aque-les derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos, carbonatos, bicar-bonatos, de amônio ou de metais alcalinos ou alcalino terrosos, e similares,e bases orgânicas tais como alcóxidos, alquil amida, alquil e aril aminas, esimilares. Tais bases úteis na preparação dos sais da presente invençãoincluem desse modo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxi-do de amônio, o carbonato de potássio, e similares.
Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos-tos apresentados podem incluir aqueles formados através da reação doscompostos apresentados com um equivalente de uma base apropriada paraformar um sal monovalente (isto é, o composto tem a única carga negativaque é balanceada por um contracátion farmaceuticamente aceitável, por e-xemplo, um cátion monovalente) ou com dois equivalentes de uma base a-propriada para formar um sal divalente (por exemplo, o composto tem umacarga negativa de dois elétrons que é balanceada por dois contracátionsfarmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, dois cátions monovalentes far-maceuticamente aceitáveis ou um único cátion divalente farmaceuticamenteaceitável). "Farmaceuticamente aceitável" significa que o cátion é apropriadopara a administração a um indivíduo. Os exemplos incluem cátions de me-tais alcalinos, tais como, mas sem ficar a eles limitados, Li+, Na+, K+; cétionsde metais alcalino terrosos, tais como, mas sem ficar a eles limitados, Ba2+,Mg2+, Ca2+; cátions de metais de transição, tais como, mas sem ficar a eleslimitado, Zn2+ e outros sais de metais; e NR4+, em que cada R é independen- temente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído (por exem-plo, um grupo hidróxi alquila, um grupo aminoalquila ou um grupo do amônioalquila) ou um grupo arila opcionalmente substituído, ou dois grupos R, to-mados em conjunto, formam um anel heterocíclico não-aromático opcional-mente substituído opcionalmente fundido a um anel aromático. Por exemplo,os sais podem ser formados com aminas que incluem, mas sem ficar a eleslimitadas, Ν,Ν'-dibenzil etileno diamina, cloroprocaina, colina, amônia, dieta-nolamina e outras hidróxi alquilaminas, etileno diamina, N-metil glucamina,procaina, N-benzil fenetil amina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-1'-il metilbenzimidazol, dietilamina e os outras alquilaminas, piperazina e tris(hidróxi metil)aminometano. Em algumas modalidades, o cátion farmaceuticamenteaceitável é Li+, Na+, K+, NH3(C2H5OH)+ ou N(CH3)3(C2H5OH)+.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresen-tados com um grupo suficientemente básico, tal como uma amina, podemser formados através da reação dos compostos apresentados com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal de adição de ácido. Os ácidosnormalmente empregados para formar os sais de adição de ácido a partirdos compostos com grupos básicos podem incluir ácidos inorgânicos taistais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácidosulfúrico, o ácido fosfórico, e similares, e ácidos orgânicos tais como o ácido p-tolueno sulfônico, o ácido metano sulfônico, o ácido oxálico, o ácido p-bromofenil sulfônico, o ácido carbônico, o ácido succínico, o ácido cítrico, oácido benzóico, o ácido acético, e similares. Os exemplos de tais sais inclu-em nitratos, boratos, trifluoroacetatos, sulfatos, pirosulfatos, bissulfatos, sulfi-tos, bissulfitos, fosfatos, fosfatos mono-hidrogenados, fosfatos diidrogena- dos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propi-onatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, butiratos, valeratos, iso-butiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succina-tos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, ascorbatos, salicilatos, benzoatos, clorobenzoatos, metil benzo-atos, dinitro benzoatos, hidróxi benzoatos, metóxi benzoatos, ftalatos, sulfo-natos, benzeno sulfonatos, tolueno sulfonatos, xileno sulfonatos, fenil aceta-tos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, gama-hidróxi butiratos,glicolatos, tartratos, metano sulfonatos, propano sulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, mandelatos, e similares. Em determina-das modalidades, o composto apresentado forma um sal farmaceuticamenteaceitável com HCI, HF, HBr, Hl, ácido trifluoracético, ou ácido sulfúrico. Emmodalidades particulares, o composto apresentado forma um sal farmaceuti-camente aceitável com o ácido sulfúrico.
Várias modalidades são dirigidas aos sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos aqui descritos, em contraposição à base livre dosrespectivos compostos. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamenteaceitável é o cloridreto. Por exemplo, a FIGURA 1f mostra os sais de clori-dreto dos compostos de base livres correspondentes na FIGURA 1e.
Também são incluídos solvatos farmaceuticamente aceitáveis.Tal como aqui empregado, o termo "solvato" refere-se a um composto dapresente invenção ou um sal do mesmo, que também inclui uma quantidadeestequiométrica ou não-estequiométrica de solvente, por exemplo, a água ouum solvente orgânico, ligada por forças intermoleculares não-covalentes.
Tal como aqui empregado, tratamento refere-se a qualquer ma-neira em que um ou mais dos sintomas de uma doença ou de um distúrbiosão melhorados ou então alterados de uma maneira benéfica. O tratamentotambém engloba qualquer uso farmacêutico das presentes composições, talcomo o uso para o tratamento das doenças ou dos distúrbios em que a for-mação de fibrilas de α-sinucleina está implicada.
Tal como aqui empregado, a melhora dos sintomas de um dis-túrbio particular pela administração de um composto ou uma composiçãofarmacêutica particular refere-se a qualquer diminuição, quer seja permanen-te ou temporária, durável ou transitória, que puder ser atribuída ou associadacom a administração da composição.Tal como aqui empregado, IC50 refere-se a uma quantidade,uma concentração ou uma dosagem de um composto de teste particular queatinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como a modulaçãoda formação de fibrilas de α-sinucleina, em um ensaio que mede tal resposta.
Tal como aqui empregado, EC50 refere-se a uma dosagem, umaconcentração ou uma quantidade de um composto de teste particular queacarreta uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima deuma resposta particular que é induzida, provocada ou potencializada pelocomposto de teste particular.
Tal como aqui empregado, um pró-fármaco é um composto que,mediante a administração in vivo, é metabolizado por uma ou mais etapasou processos ou então é convertido à forma biológica, farmacêutica ou tera-peuticamente ativa do composto. Para produzir um pró-fármaco, o compostofarmaceuticamente ativo é modificado de maneira tal que o composto ativoserá regenerado por processos metabólicos. O pró-fármaco pode ser proje-tado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transpor-te de uma fármaco, para mascarar os efeitos colaterais ou a toxicidade, paramelhorar o sabor de uma fármaco, ou para alterar outras características oupropriedades de uma fármaco. Em virtude do conhecimento de processosfarmacodinâmicos e do metabolismo da fármaco in vivo, os elementos ver-sados nesta técnica, uma vez que um composto farmaceuticamente ativoseja conhecido, podem projetar pró-fármacos do composto (vide, por exem-plo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, OxfordUniversity, New York, páginas 388 a 392).
Deve ser compreendido que os compostos aqui apresentadospodem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser de configura-ção (R) ou (S), ou podem ser uma mistura dos mesmos. Desse modo, oscompostos aqui apresentados podem ser enantiomericamente puros, ou po-dem ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas. No caso de resí-duos de aminoácidos, tais resíduos podem ser da forma L ou D. A configura-ção para resíduos de aminoácidos de ocorrência natural é geralmente L.Quando não for especificado, o resíduo é da forma L. Tal como aqui empre-gado, o termo "aminoácido" refere-se aos α-aminoácidos que são racêmicos,ou de configuração tanto de D quanto L. A designação "d" que precede umadesignação de aminoácido (por exemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) refere-se aoisômero D do aminoácido. A designação "dl" que precede uma designaçãode aminoácido (por exemplo, dIPip) refere-se a uma mistura dos isômeros Le D do aminoácido. Deve ser compreendido que os centros quirais dos com-postos aqui apresentados podem ser submetidos a uma epimerização in vi-vo. Dessa maneira, um elemento versado na técnica irá reconhecer que aadministração de um composto em sua forma (R) é equivalente, para oscompostos que são submetidos à epimerização in vivo, à administração docomposto em sua forma (S).
Tal como aqui empregado, substancialmente puro significa sufi-cientemente homogêneo para parecer livre de impurezas imediatamente de-tectáveis tal como determinado por métodos de análise padrão, tais como acromatografia de camada fina (TLC), a eletroforese de gel, a cromatografialíquida de alto desempenho (HPLC) e a espectrometria de massa (MS), utili-zados pelos elementos versados na técnica para avaliar tal pureza, ou sufi-cientemente puro de maneira tal que uma purificação adicional não devealterar de maneira detectável as propriedades físicas e químicas, tais comoas atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos para apurificação dos compostos para produzir compostos substancialmente qui-micamente puros são conhecidos dos elementos versados na técnica. Umcomposto substancialmente quimicamente puro pode, no entanto, ser umamistura de estereoisômeros. Em tais exemplos, uma purificação adicionalpode aumentar a atividade específica do composto.
Tal como aqui empregado, as cadeias de carbono de "alquila","alquenila" e "alquinila", se não for especificado, contêm de 1 a 20 carbonos,ou 1 ou 2 a 16 carbonos, e são lineares ou ramificadas. As cadeias de car-bono de alquenila de 2 a 20 carbonos, em determinadas modalidades, con-têm de 1 a 8 ligações duplas e as cadeia de carbono de alquenila de 2 a 16carbonos, em determinadas modalidades, contêm de 1 a 5 ligações duplas.As cadeias de carbono de alquinila de 2 a 20 carbonos, em determinadasmodalidades, contêm de 1 a 8 ligações triplas, e as cadeia de carbono dealquinila de 2 a 16 carbonos, em determinadas modalidades, contêm de 1 a5 ligações triplas. Os grupos alquila, alquenila e alquinila exemplificadoresneste caso incluem, mas sem ficar a eles limitados, metila, etila, propila, iso-propila, isobutila, n-butila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, terc-pentila, isohexila, alila (propenila) e propargil (propinila). Tal como aqui em-pregado, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior referem-se àscadeias de carbono que têm de cerca de 1 ou cerca de 2 carbonos até cercade 6 carbonos. Tal como aqui empregado, "alqu(en)(in)la" refere-se a umgrupo alquila que contém pelo menos uma ligação dupla e pelo menos umaligação tripla.Tal como aqui empregado, "cicloalquila" refere-se a um sistemade anel mono- ou multicíclico saturado, em determinadas modalidades de 3a 10 átomos de carbono, e em outras modalidades de 3 a 6 átomos de car-bono; cicloalquenila e cicloalquinila referem-se a sistemas de anel mono- oumulticíclicos que incluem respectivamente pelo menos uma ligação dupla epelo menos uma ligação tripa. Os grupos cicloalquenila e cicloalquinila po-dem, em determinadas modalidades, conter de 3 a 10 átomos de carbono,com os grupos cicloalquenila, em outras modalidades, contendo de 4 a 7átomos de carbono, e os grupos cicloalquinila, em outras modalidades, con-tendo de 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anel dos grupos cicloal-quila, cicloalquenila e cicloalquinila podem ser compostos por um anel oudois ou mais anéis que podem ser unidos em uma forma fundida, ligada ouspiro conectada. "Cicloalqu(en)(in)ila" refere-se a um grupo cicloalquila quecontém pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.Tal como aqui empregado, "arila" refere-se a grupos monocícli-cos ou multicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos que contêm de 6a 19 átomos de carbono. Os exemplos de grupos "arila" incluem fenila, bife-nila, e similares. Os grupos arila também incluem sistemas de anel aromáti-cos policíclicos fundidos tais como naftila, tetraidronaftila, pirenila, antracila,9,10-diidroantracila, fluorenila, indenila, indanila, e similares, em que um anelaromático carbocíclico é fundido a um ou mais outros anéis arila, cicloalquila,ou cicloalifáticos.
Tal como aqui empregado, "heteroarila" refere-se a um sistemade anel aromático monocíclico ou multicíclico opcionalmente substituído, emdeterminadas modalidades, de cerca de 5 a cerca de 15 membros onde umou mais, nas várias modalidades 1 a 3, dos átomos no sistema de anel sãoum heteroátomo, os quais incluem, mas sem ficar a eles limitados, o nitrogê-nio, o oxigênio ou o enxofre. O grupo heteroarila pode ser opcionalmentefundido a um anel benzeno. Os exemplos de grupos heteroarila incluem piri-dila opcionalmente substituída, pirimidila, pirazinila, triazinila, piranila, pirroli-la, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-trizaolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, tienila,tiazoila, isotiazolila, furanila, oxazolila, isooxazolila, e similares. Os grupos deheteroarila também incluem sistemasde anel aromáticos policíclicos em queum anel heteroarila é fundido a um ou mais outros anéis heteroarila, arila,heterociclila, cicloalquila, ou cicloalifáticos, por exemplo, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila, quinazolinila, naftiridila, piridopirimidila,benzotienila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, tienopiridila, tiazolopiridila, iso-tiazolopiridila, benzofuranila, benzooxazolila, benzoisooxazolila, furanopiridi-la, oxazolopiridila, isooxazolopiridila, indolila, isoindolila, benzimidazolila,benzopirazolila, pirrolopiridila, isopirrolopiridila, imidazopiridila, pirazolopiridi-la, e similares.
Qualquer anel recitado como um substituinte neste caso podeser ligado através de qualquer átomo substituível no anel.
Tal como aqui empregado, um grupo "heteroarílio" é um grupoheteroarila que é carregado positivamente em um ou em mais dos heteroá-tomos.
Tal como aqui empregado, "heterociclila" refere-se a um sistemade anel não-aromático monocíclico ou multicíclico opcionalmente substituído,em várias modalidades de 3 a 10 membros, em uma outra modalidade de 4a 7 membros, em uma outra modalidade de 5 a 6 membros, a onde um oumais, em determinadas modalidades, 1 a 3, dos átomos no sistema de anelsão um heteroátomo, os quais incluem, mas sem ficar a eles limitados, onitrogênio, o oxigênio ou o enxofre. Os exemplos de grupos heterociclila in-cluem oxazolinila, tiazolinila, oxazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, te-traidrotiofenila, morfolino, tiomorfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila,tiazolidinila, e similares. Nas modalidades onde o(s) heteroátomo(s) é(são) onitrogênio, o nitrogênio é opcionalmente substituído por alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicli-la, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, acila, guanidino, ou o nitrogênio podeser quaternizado para formar um grupo amônio onde os substituintes sãoselecionados tal como acima.
Tal como aqui empregado, "par solitário", quando se refere auma variável de substituição em um átomo de nitrogênio, significa que a va-riável de substituição representa o par de elétrons da estrutura de Lewis pa-ra o nitrogênio correspondente, e nenhum grupo funcional substituinte é li-gado à posição indicada.
Tal como aqui empregado, "aralquila" refere-se a um grupo al-quila em que um dos átomos de hidrogênio da alquila é substituído por umgrupo arila.
Tal como aqui empregado, "heteroaralquila" refere-se a um gru-po alquila em que um dos átomos de hidrogênio da alquila é substituído porum grupo heteroarila.
Tal como aqui empregado, "halo", "halogênio" ou "haleto" refe-rem-se a F, Cl, Br ou I.
Tal como aqui empregado, os pseudohaletos ou grupos dopseudohalo são grupos que se comportam de maneira substancialmentesimilar aos haletos. Tais compostos podem ser usados da mesma maneira eser tratados da mesma maneira que os haletos. Os pseudohaletos incluem,mas sem ficar a eles limitados, cianeto, cianato, tiocianato, selenocianato,trifluorometóxi, e azida.
Tal como aqui empregado, "haloalquila" refere-se a um grupoalquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos porhalogênio. Tais grupos incluem, mas sem ficar a eles limitados, clorometila,trifluorometila e 1,2-cloro fluoroetila.Tal como aqui empregado, "haloalcóxi" refere-se a RO em que Ré um grupo haloalquila.
Tal como aqui empregado, "sulfinila" ou "tionila" referem-se aS(O)-. Tal como aqui empregado, "sulfonila" ou "sulfurila" referem-se a S(0)2-. Tal como aqui empregado, "sulfo" refere-se a S(O)O-.
Tal como aqui empregado, "carbóxi" refere-se a um radical diva-lente, C(O)O-.
Tal como aqui empregado, "aminocarbonila" refere-se aC(0)NH2.
Tal como aqui empregado, "alquilaminocarbonila" refere-se aC(O)NHR em que R é alquila, a qual inclui alquila inferior. Tal como aquiempregado, "dialquilaminocarbonila" refere-se a C(O)NR1R em que R1 e Rsão independentemente alquila, a quaal inclui alquila inferior; "carboxamida"refere-se a grupos da fórmula NR1COR em que R1 e R são independente-mente alquila, a qual inclui alquila inferior.
Tal como aqui empregado, "diarilaminocarbonila" refere-se aC(O)NRR1 em que R e em R1 são selecionados independentemente de arila,a qual inclui arila inferior, tal como fenila.
Tal como aqui empregado, "arilalquilaminocarbonila" refere-se a C(O)NRR1 em que um de R e R1 é arila, a qual inclui arila inferior, tal comofenila, e o outro de R e R1 é alquila, a qual inclui alquila inferior.
Tal como aqui empregado, "arilaminocarbonila" refere-se aC(O)NHR em que R é arila, a qual inclui arila inferior, tal como fenila.
Tal como aqui empregado, "hidróxi carbonila" refere-se a COOH.
Tal como aqui empregado, "alcóxi carbonila" refere-se a C(O)ORem que R é alquila, a qual inclui alquila inferior.
Tal como aqui empregado, "arilóxi carbonila" refere-se a C(O)ORem que R é arila, a qual inclui arila inferior, tal como fenila.
Tal como aqui empregado, "alcóxi" e "alquiltio" referem-se a RO- e RS-, em que R é alquila, a qual inclui alquila inferior.
Tal como aqui empregado, "arilóxi" e "ariltio" referem-se a RO- eRS-, em que R é arila, a qual inclui arila inferior, tal como fenila.Tal como aqui empregado, "alquileno" refere-se a um grupo hi-drocarboneto alifático divalente linear, ramificado ou cíclico, em determina-das modalidades linear ou ramificado, em várias modalidades contendo de 1a cerca de 20 átomos de carbono, em uma outra modalidade contendo de 1a 12 carbonos. Em uma outra modalidade, um alquileno inclui alquileno infe-rior. Ao longo do grupo alquileno, podem ser opcionalmente inseridos um oumais grupos oxigênio, enxofre, os quais incluem os grupos S(=0) e S(=0)2,ou átomos de nitrogênio substituídos ou não-substituídos, os quais incluemos grupos -NR- e -N+RR-, onde o(s) substituinte(s) de nitrogênio é(são) al-quila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou COR1, onde R1 é alquila,arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -OY ou -NYY, onde Y é hidrogê-nio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila. Os grupos alquile-no incluem, mas sem ficar a eles limitados, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-(CH2)3-), metileno dióxi (-0-CH2-0-) e etileno dióxi (-0-(CH2)2-0-). O termo "alquileno inferior" refere-se ao grupos alquileno quetêm de 1 a 6 carbonos. Em determinadas modalidades, os grupos alquilenosão alquileno inferior, o qual inclui alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como aqui empregado, "azaalquileno" refere-se a -(CRR)n-NR-(CRR)m-, onde cada um de η e m é independentemente um número in-teiro positivo de 0 a 4. Tal como aqui empregado, "oxaalquileno" refere-se a-(CRR)n-0-(CRR)m-, onde cada um de η e m é independentemente um nú-mero inteiro positivo de 0 a 4. Tal como aqui empregado, "tiaalquileno" refe-re-se a -(CRR)n-S-(CRR)m-, -(CRR)n-S(=0) -(CRR)m-, e -(CRR)n-S(=0)2-(CRR)m-, onde cada um de η e m é independentemente um número inteiropositivo de 0 a 4.
Tal como aqui empregado, "alquenileno" refere-se a um grupohidrocarboneto alifático divalente linear, ramificado ou cíclico, em várias mo-dalidades, linear ou ramificado, em determinadas modalidades contendo de2 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e emoutras modalidades de 1 a 12 carbonos. Em outras modalidades, os gruposdo alquenileno incluem um alquenileno inferior. Ao longo do grupo alquenile-no podem ser opcionalmente inseridos um ou mais átmos de oxigênio, enxo-fre ou nitrogênio substituído ou não-substituído, onde o substituinte de nitro-gênio é alquila. Os grupos alquenileno incluem, mas sem ficar a eles limita-dos, -CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CH2. O termo "alquenileno inferior" refere-se aos grupos alquenileno que têm de 2 a 6 carbonos. Em determinadasmodalidades, os grupos alquenileno são um alquenileno inferior, o qual incluium alquenileno de 3 a 4 átomos de carbono.Tal como aqui empregado, "alquinileno" refere-se a grupo hidro-carboneto alifático divalente linear, ramificado ou cíclico, em determinadasmodalidades linear ou ramificado, em várias modalidades contendo de 2 acerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla, em umaoutra modalidade de 1 a 12 carbonos. Em uma outra modalidade, o alquini-leno inclui um alquinileno inferior. Ao longo do grupo alquinileno podem seropcionalmente inseridos um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitro-gênio substituído ou não-substituído, onde o substituinte do nitrogênio é al-quila. Os grupos alquinileno incluem, mas sem ficar a eles limitados, -C=C-C=C-, -C=C- e -C=C-CH2-. O termo "alquinileno inferior" refere-se as gruposalquinileno que têm de 2 a 6 carbonos. Em determinadas modalidades, osgrupos alquinileno são um alquinileno inferior, o qual inclui um alquinileno de3 a 4 átomos de carbono.Tal como aqui empregado, "alqu(en)(in)ileno" refere-se a umgrupo hidrocarboneto alifático divalente linear, ramificado ou cíclico, em de-terminadas modalidades linear ou ramificado, em várias modalidades con-tendo de 2 a cerca de 20 átomos de carbono e a pelo menos uma ligaçãotripla, e pelo menos uma ligação dupla; em uma outra modalidade de 1 a 12arbonos. Em outras modalidades, o alqu(en)(in)ileno inclui um al-qu(en)(in)ileno inferior. Ao longo do grupo alquinileno podem ser opcional-mente inseridos um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio subs-tituído ou não-substituído, onde o substituinte do nitrogênio é alquila. Osgrupos alqu(en)(in)ileno incluem, mas sem ficar a eles limitados, -C=C-(CH2)n-C=C-, onde η é 1 ou 2. O termo "alqu(en)(in)ileno inferior" refere-seaos grupos alqu(en)(in)ileno que têm até seis carbonos. Em determinadasmodalidades, os grupos alqu(en)(in)ileno têm cerca de quatro átomos decarbono.
Tal como aqui empregado, "cicloalquileno" refere-se a um siste-ma de anel mono- ou multicíclico saturado divalente, em determinadas mo-dalidades de 3 a 10 átomos de carbono, em outras modalidades de 3 a 6átomos de carbono; cicloalquenileno e cicloalquinileno referem-se aos sis-temas de anel mono- ou multicíclicos divalentes que incluem respectivamen-te pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla. Os gruposcicloalquenileno e cicloalquinileno podem, em determinadas modalidades,conter de 3 a 10 átomos de carbono, com grupos cicloalquenileno em de-terminadas modalidades contendo de 4 a 7 átomos de carbono e grupos ci-cloalquinileno em determinadas modalidades contendo de 8 a 10 átomos decarbono. Os sistemas de anel dos grupos cicloalquileno, cicloalquenileno ecicloalquinileno podem ser compostos por um anel ou dois ou mais anéisque podem ser unidos junto de uma maneira fundida, ligada ou spiro conec-tada. "Cicloalqu(en)(in)ileno" refere-se a um grupo cicloalquileno que contémpelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.
Tal como aqui empregado, "arileno" refere-se a um grupo aro-mático divalente monocíclico ou policíclico, em determinadas modalidadesmonocíclico, em várias modalidades contendo de 5 a cerca de 20 átomos decarbono e pelo menos um anel aromático, em uma outra modalidade de 5 a12 carbonos. Em outras modalidades, o arileno inclui um arileno infeerior. Osgrupos arileno incluem, mas sem ficar a eles limitados, 1,2-, 1,3- e 1,4-fenileno. O termo "arileno inferior" refere-se aos grupos arileno que têm 6carbonos.
Tal como aqui empregado, "heteroarileno" refere-se a um siste-ma de anel aromático divalente monocíclico ou multicíclico, em várias moda-lidades de cerca de 5 a cerca de 15 átomos no(s) anel(anéis), onde um oumais, em determinadas modalidades 1 a 3, dos átomos no sistema de anelsão um heteroátomo, isto é, um elemento com exceção do carbono, o qualinclui, mas sem ficar a eles limitado, o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre. Otermo "heteroarileno inferior" refere-se as grupos heteroarileno que têm 5 ou6 átomos no anel.Tal como aqui empregado, "heterociclileno" refere-se a um sis-tema de anel não-aromático monocíclico ou multicíclico divalente, em deter-minadas modalidades de 3 a 10 membros, em vários das modalidades de 4a 7 membros, em outras modalidades de 5 a 6 membros, onde um ou mais,os quais incluem 1 a 3, dos átomos no sistema de anel são um heteroátomo,isto é, um elemento com exceção do carbono, o qual inclui, mas sem ficar aeles limitado, o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre.
Tal como aqui empregado, "alquila substituída" "alquenila substi-tuída", "alquinila substituído", "cicloalquila substituída", "cicloalquenila substi-tuída", "cicloalquinila substituída", "arila substituída", "heteroarila substituí-da", "heterociclila substituída", "alquileno substituído", "alquenileno substituí-do", "alquinileno substituído", "cicloalquileno substituído", "cicloalquenilenosubstituído", "cicloalquinileno substituído", "arileno substituído", "heteroarile-no substituído" e "heterociclileno substituído" referem-se aos grupos alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroari-la, heterociclila, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloal-quenileno, cicloalquinileno, arileno, heteroarileno e heterociclileno, respecti-vamente, que são substituídos por um ou mais substituinte, em determina-das modalidades um, dois, três ou quatro substituintes, onde os substituintessão tal como aqui definido. "Opcionalmente substituído".
Os substituintes opcionais apropriados para um átomo substituí-vel de qualquer um dos grupos precedentes, por exemplo, grupos alquila,cicloalquila, alifático, cicloalifático, alquileno, alquenileno, alquinileno, hete-roalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, heterocíclico, arila e hete-roarila, são os substituintes que não interferem substancialmente na ativida-de farmacêutica dos compostos apresentados. Um "átomo substituível" é umátomo que tem uma ou mais valências ou cargas disponíveis para formaruma ou mais ligações covalentes ou iônicas correspondentes com um subs-tituinte. Por exemplo, um átomo de carbono com uma valência disponível(por exemplo, -C(H)=) pode formar uma ligação simples para um grupo al-quila (por exemplo, -C(-alquil)=), um átomo de carbono com duas valênciasdisponíveis (por exemplo, -C(H2)-) pode formar uma ou duas ligações smi-pies para um ou dois substituintes (por exemplo, -C(alquil)(H)-, -C(alquil)(Br))-, ou a uma ligação dupla para um substituinte (por exemplo, -C(=0)-), e similares. As substituições aqui contempladas incluem somenteas substituições que formam compostos estáveis.
Por exemplo, os substituintes opcionais apropriados para áto-mos de carbono substituíveis incluem -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -(S)Ra, -OC(S)Ra, -C(S)ORa, - C(O)SRa,-C(S)SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra1 -S03Ra, -OSO2Ra1 -0S03Ra, -PO2RaRb, -OPO2RaRb, -P03RaRb, -0P03RaRb, -N(RaRb), -C(O)N(RaRb), -C(O)NRaNRbSO2Rc, -C(O)NRaSO2R01 -C(O)NRaCN, -SO2N(RaRb), -SO2N(RaRb), -NRcC(O)Ra1 -NRcC(O)ORa1 -NRcC(O)N(RaRb)1 -C(NRc)-N(RaRb)1 -NRd-C(NRc)-N(RaRb)1 -NRaN(RaRb)1 -CRc=CRaRb, -C=CRa, =O1=S1 =CRaRb1 =NRa, =NORa, =NNRa, alquila opcionalmente substituída, ci-cloalquila opcionalmente substituída, alifático opcionalmente substituído, α-cloalifático opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituí-do, benzila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e he-teroarila opcionalmente substituída, em que cada um de Ra-Rd é indepen-dentemente -H ou um alifático opcionalmente substituído, cicloalifático op-cionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, benzilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarilaopcionalmente substituída, ou, -N(RaRb), tomados em conjunto, compõemum grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
Os substituintes apropriados para os átomos de nitrogênio quetêm duas ligações covalentes para outros átomos incluem, por exemplo, al-quila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alifá-tico opcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmente substituído, hete-rocíclico opcionalmente substituído, benzila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CN, -NO2,-ORa, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -S03Ra, -N(RaRb), -C(O)N(RaRb)1 -C(O)NRaNRbSO2Rc1 -C(O)NRaSO2Rc1 -C(O)NRaCN1 -SO2N(RaRb)1 -SO2N(RaRb)1 -NRcC(O)Ra1 -NRcC(O)ORa, -NRcC(O)N(RaRb)1 e similares.Um grupo contendo nitrogênio, por exemplo, uma heteroarila ouum heterociclo não-aromático, pode ser substituído por oxigênio para formarum N-óxido, por exemplo, tal como um N-óxido de piridila, um N-óxido depiperidila, e similares. Por exemplo, em várias modalidades, um átomo denitrogênio de anel em um grupo heterocíclico ou heteroarila contendo nitro-gênio pode ser substituído para formar um N-óxido.
Os substituintes apropriados para os átomos de nitrogênio quetêm três ligações covalentes para outros átomos incluem -OH, alquila, e al-cóxi (preferivelmente alquila C1-6 e alcóxi). Os átomos de nitrogênio de anelsubstituídos que têm três ligações covalentes para outros átomos de anelsão carregados positivamente, o que é balanceado pelos contra-ânions quecorrespondem àqueles encontrados em sais farmaceuticamente aceitáveis,tais como cloreto, brometo, fluoreto, iodeto, formato, acetato, e similares. Osexemplos de outros contra-ânions apropriados são fornecidos na seção a-baixo referente aos sais farmacologicamente aceitáveis apropriados.
Também deve ser compreendido que determinados compostosapresentados podem ser obtidos como estereoisômeros diferentes (por e-xemplo, diastereômeros e enantiômeros), e que a invenção inclui todas asformas isoméricas e misturas racêmicas dos compostos presentados e osmétodos de tratamento de um indivíduo com ambos os isômeros puros emisturas dos mesmos, os quais incluem misturas racêmicas. Os estereoisô-meros podem ser separados e isolados ao empregar qualquer método apro-priado, tal como a cromatografia.
Também deve ser compreendido que determinados compostosapresentados podem existir como tautômeros ou ser representados comotais. Os tautômeros são compostos que podem ser interconvertidos pela mi-gração de um átomo de hidrogênio ou próton em combinação com a troca deuma ligação simples e ligações duplas adjacentes. Nas soluções onde a tau-tomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros pode ser obti-do. A relação exata dos tautômeros depende de vários fatores, os quais in-cluem a temperatura, o solvente e o pH.
Tal como aqui empregado, "alquilideno" refere-se a um grupodivalente, tal como =CR1R", que é unido a um átomo de um outro grupo, for-mando uma ligação dupla. Os grupos alquilideno incluem, mas sem ficar aeles limitados, metilideno (=CH2) e etilideno (=CHCH3). Tal como aqui em-pregado, "arilalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno em que R1 ou R" éum grupo arila. Os grupos "cicloalquilideno" são aqueles onde R1 e R" sãoligados para formar um anel carbocíclico. Os grupos "heterociclilideno" sãoaqueles onde pelo menos um de R' e R" contém um heteroátomo na cadeia,e R1 e R" são ligados para formar um anel heterocíclico.
Tal como aqui empregado, "amido" refere-se ao grupo divalente-C(O)NH-. "Tioamido" refere-se ao grupo divalente -C(S)NH-. "Oxiamido"refere-se ao grupo divalente -OC(O)NH-. "Tiaamido" refere-se a grupo diva-lente -SC(O)NH-. "Ditiaamido" refere-se ao grupo divalente -SC(S)NH-. "U-reido" refere-se ao grupo divalente -HNC(O)NH-. "Tioureido" refere-se aogrupo divalente -HNC(S)NH-.
Tal como aqui empregado, "semicarbazida" refere-se a -NHC(O)NHNH-. "Carbazato" refere-se ao grupo divalente -OC(O)NHNH-."Isotiocarbazato" refere-se ao grupo divalente -SC(O)NHNH-. "Tiocarbazato"refere-se ao grupo divalente -OC(S)NHNH-. "Sulfonil hidrazida" refere-se aogrupo divalente -S02NHNH-. "Hidrazida" refere-se ao grupo divalente -C(O)NHNH-. "Azo" refere-se ao grupo divalente -N=N-. "Hidrazinila" refere-se ao grupo divalente -NH-NH-.
Onde o número de qualquer substituinte não é especificado (porexemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes presentes. Porexemplo, "haloalquila" pode incluir um ou mais dos mesmos halogênios ouhalogênios diferentes.
Tal como aqui empregado, as abreviaturas para quaisquer gru-pos de proteção, aminoácidos e outros compostos, são, a menos que estejaindicado de alguma outra maneira, de acordo com o seu uso comum, abre-viaturas reconhecidas, ou da IUPAC-IUB Commission on Biochemical No-menclature (vide, (1972) Biochem. 11: 942 944).
B. Compostos
Os compostos aqui apresentados para o uso nas composições eos métodos aqui apresentados exibem uma atividade in vitro e in vivo contraas doenças e distúrbios mediados pela α-sinucleina. Em várias modalidades,os compostos tratam ou melhoram um ou mais sintomas associados com atoxicidade da α-sinucleina. Em várias modalidades, os compostos afetam aagregação da α-sinucleina ou de seus fragmentos. Em uma outra modalida-de, os compostos não afetam a agregação, mas ainda exercem um efeitoterapêutico sobre a toxicidade da α-sinucleina.
Em várias modalidades, os compostos para o uso nas composi-ções e os métodos aqui apresentados são de acordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:
m é 1 ou 2;n é O, 1, 2, ou 3;
cada X é independentemente N ou CH;
cada um de R1 e Z é independentemente R^5, C(O)R^5, COOR^5,C(O)NR^5R^5, ou S(O)mR^5;
cada um de R^2 e R^3 é independentemente H, halo, pseudohalo,CN, SR^5, R^5, OR^5, OC(O)R^5, NR^5R^5, NR^5R^6, COOR^5, NO2, C(O)R^5,C(O)C(O)R^5, C(O)NR^5R^5, S(0)mR^5, S(0)mNR^5R^5, NR^5C(O)NR^5R^5,NR^5C(O)C(O)R^5, NR^5C(O)R^5, NR^5(COOR^5), NR^5C(O)R^8, NR^5S(0)mNR^5R^5,NR^5S(0)mR^5, NR^5S(0)mR^8, NR^5C(O)C(O)NR^5R^5, ou NR^5C(O)C(O)NR^5R^6;
R^4 é independentemente H; halo, pseudohalo, CN, SR^5, OR^5,OC(O)R^5, NR^5R^5, NR^5R^6, COOR^5, NO2, C(O)R^5, C(O)C(O)R^5, C(O)NR^5R^5,S(0)mR^5, S(0)mNR^5R^5, NR^5C(O)NR^5R^5, NR^5C(O)C(O)R^5, NR^5C(O)R^5,NR^5(COOR^5)1 NR^5C(O)R^8, NR^5S(O)ImNR^5R^5, NR^5S(0)mR^5, NR^5S(0)mR^8,NR^5C(O)C(O)NR^5R^5, ou NR^5C(O)C(O)NR^5R^6; ou alquila, arila, aralquila, he-teroarila, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e
cada um de R^5, R^6 e R^8 é independentemente H ou alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterocicli-Ia opcionalmente substituída.Em várias modalidades, R1 é H.Em várias modalidades, o composto é representado por Fórmula
Ib ou Ic
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em várias modalidades, R é H, halo, CN, NO2, NH2, ou alquilaC1-C1O opcionalmente substituída por um a três halos independentes, SR5,OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN1 C(O)R5, OC(O) NR5R5, ouC(O)NR5R5. Em algumas modalidades, R2 é H, F, Cl, Br, CF3, CCI3, CN,NO2, NH2, ou alquila CrC6. Em algumas modalidades, R2 é arila, heteroari-la, aralquila, ou heteroaralquila, cada uma delas substituída por: H, halo,SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ouC(O)NR5R5; ou arila, alquila C1-C1O, ou alquenila C2-CiO, cada uma delasopcionalmente substituída por uma a três arilas independentes, halo, SR5,OR5, OC(O)R51 NR5R5; COOR51 NO2, CN1 C(O)R5, OC(O) NR5R5, ouC(O)NR5R5. Os grupos arila, heteroarila, aralquila, ou heteroaralquila opcio-nalmente substituídos em R2 podem ser tal como descrito na descrição deta-lhada, ou podem ser selecionados, por exemplo, entre fenila, naftila, benzila,fenil etileno, naftil metileno, fenóxi metileno, naftilóxi metileno, piridil metile-no, benzofuril metileno, diidrobenzofuril metileno, benzodioxol metileno, in-danil metileno, furila, tienila, piridila, benzotienila, e benzofurila. Os substitu-intes opcionais para os grupos arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquilaem R2 podem ser tal como descrito na descrição detalhada, ou em algumasmodalidades eles podem ser selecionados de: H, F, Cl, Br, OH, alcóxi C1-C6,amino, alquilamino C1-C6, COOH, CÔO-alquila Ci-C6, de NO2, CN, ou C(O)-alquila CrC6; ou alquila CrC6l alquenila C2-C6, ou arila opcionalmente subs-tituída por fenila, F, Cl, Br, alcóxi C1-C6, COOH1 COO-alquila C1-C6, NO2l ouCN.
Em várias modalidades, R2 é fenila, naftila, benzofurila, benzoti-enila, furila, ou tienila, cada uma delas opcionalmente substituída por: halo,CN, amino, alquilamino, hidróxi alquila C1-C6, S- alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,haloalcóxi C1-C6, COOH, COO-alquila C1-C6, C(O)-alquila C1-C6, ou cicloal-quila C3-C6; ou arila, aralquila, O-arila, ou O-aralquila opcionalmente haloge-nada. Em algumas modalidades, R2 é opcionalmente fenila substituída, nafti-la, benzofurila, benzotienila, furila, tienila, fluoronaftila, benzilóxi fenila, (clo-robenzil)óxi fenila, hidróxi metil fenila, ciclohexil fenila, clorofenila, cianofeni-la, fenil carboxila, fenil carboxil alquila, fenil alcanoila, fenil alquilamino, triflu-orometóxi fenila, alcóxifenila, fenóxi fenila, bifenila, ou alquil-S-fenila. Emalgumas modalidades, R2 é aralquila, aralquenila, ou heteroaralquila, cadauma delas opcionalmente substituída por halo, CN, amino, alquilamino, S-alquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, alquinila C2-C6, arila, haloarila, ou heteroarila. Em algumas modalidades, R2 é CH2,CH(CH3), CH=CH, ou CH2CH2, cada um deles substituído por fenila, naftila,tetraidronaftila, piridila, indanila, benzofurila, benzodioxolila, diidrobenzofura-nila, ou tetraidronaftila, em que cada fenila, naftila, tetraidronaftila, piridila,indanila, benzofurila, benzodioxolila, diidrobenzofuranila, ou tetraidronaftilaem R2 é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes seleciona-dos do grupo que consiste em F, Cl, CF3; alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, acetile-nila, CN, alquilamino, e fenila. Em determinadas modalidades, R2 éCH(CH3)-fenila, CH=CH-fenila, CH2CH2-fenila, CH2-naftila, CH2-(metilnaftila), CH2-(fluoronaftila), CH2-piridila, CH2-indanila, CH2- benzofurila, CH2-benzodioxolila, CH2-diidrobenzofuranila, CH2-tetraidronaftila, diclorobenzila, (cloro, trifluorometil)benzila, (flúor, trifluorome-til)benzila, (flúor, cloro)benzila, dimetil benzila, (metil, flúor)benzila, dimetóxibenzila, (acetilenil)benzila, cianobenzila, (dimetilamino)benzila, metóxi benzi-la, ou fenil benzila.
Em várias modalidades, R3 é H; alquila C1-C10 ou alquenila C2-C10, cada uma delas opcionalmente substituída por um a três halos, CF3,SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5,C(O)NR5R5; cicloalquila C3-C1O; ou alquinila C2-C1O. Em algumas modalida-des, R3 é H, alquila C1 -C8 opcionalmente substituída por um a três halos,OR5, NR5R5, COOR5, C(O)R5, C(O)NR5R5, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; ou ciclopropila, ciclopropil metila, ciclobutila, ciclobutil metila, ciclopentila,ciclopentil metila, ciclohexila, ou ciclohexil metila. Em determinadas modali-dades, R3 é arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, ou hete-rociclialquila, cada uma delas substituída por: H, alquila, halo, OR5,OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O)NR5R5, ou C(O)NR5R5;ou arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída. Os gruposarila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclialquilarepresentados por R3 podem ser tal como descrito na descrição detalhadaou podem ser selecionados, por exemplo, entre benzila, piridila, piridil meti-leno, furila, tienila, tetraidrofurila, ou tetraidrotienila. Os substituintes para osgrupos arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, ou heteroci-clialquila representados por R3 podem ser tal como descrito na descriçãodetalhada, ou podem ser selecionados, por exemplo, entre: H, F, Cl, Br, SR5,OR5, NR5R5;COOR5, NO2, CN, C(O)R5; ou alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ouarila opcionalmente substituída por fenila, F, Cl, Br, SR5, OR5, COOR5, NO2,ou CN.
Em várias modalidades, R3 é opcionalmente arila substituída;alquila C1-C1O opcionalmente substituída por arila ou cicloalquila C3-C1O; ci-cloalquila C3-C1O; alquenila C2-C1O, ou alquinila C2-C1O. Em algumas moda-lidades, R3 é propenila opcionalmente substituída, propinila, benzila, ciclobu-tila, ciclopropil metila, 2,2-dimetil propila, ciclohexila, ciclopentila, ciclopropila,fenil etileno, etila, 2-propila, metila, fenila, nitrofenila, sec-butila, ou terc-butila.
Em várias modalidades, R4 é independentemente arila; heteroa-rila; alquila C1-C1O ou alquenila C2-C1O, cada uma delas opcionalmentesubstituída por um a três arilas independentes, R7, ou heteroarila; alquinilaC2-C1O; halo; haloalquila; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5;NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(0)mR5; S(0)mNR5R5;NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COORs); NR5C(O)R8;NR5S(0)mNR5R5; NR5S(0)mR5; NR5S(0)mR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; ouNR5C(O)C(O)NR5R6. Em algumas modalidades, R4 é: H; OR5; OC(O)R5;NR5R5; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; ou C(O)NR5R5; ou alquilaC1-C1O opcionalmente substituída por um a três halos, OR5, OC(O)R51NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ou C(O)NR5R5. Em deter-minadas modalidades, R4 é uma arila opcionalmente substituída, aralquila,heteroarila, ou heteroaralquila, em que os grupos arila, aralquila, heteroarila,ou heteroaralquila podem ser tal como descrito na descrição detalhada oupodem ser selecionados, por exemplo, entre fenila, benzila, piridila, piridilmetileno, furila, furil metileno, tienila, tienil metileno, pirazolila, pirazolil meti-leno. Os substituintes opcionais para os grupos arila, aralquila, heteroarila,ou heteroaralquila opcionalmente substituídos representados por R4 podemser tal como descrito na descrição detalhada, ou podem ser selecionados,por exemplo entre: H, CF3, CCl3, amino, alcóxi CrC6, COOH, COO-alquilaC1-C6, 0C(0)-alquila C1-C6, fenóxi, ou alquilfenóxi; ou alquila C1-C6 opcio-nalmente substituída por amino, COOH, COO-alquila C1-C6 ou 0C(0)-alquilaC1-C6, ou um ou dois alcóxis C1-C6. Em algumas modalidades, os substituin-tes opcionais são halo, CF3, SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN,C(O)R51 OC(O) NR5R5, C(O) NR5R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)(COOR5)5 ouS(O)ITiNR5R5. Em determinadas modalidades, os substituintes opcionais sãoF, Cl, OU, amino, NO2, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6, fenóxi, ou alquilfenóxi; oufenila, imidazolila, ou morfolino opcionalmente substituído por F, Cl, amino,NO2, alcóxi C1-C6, ou alquila C1-C6.
Em várias modalidades, em que R4 é independentemente amino,alquilamino, ou arila, heteroarila, ou alquila C1-C1O opcionalmente substituí-da por halo, CF3, O-alquila C1-C6, ou arilóxi. Em algumas modalidades, R4 épiridila, alquila C1-C6 alcóxi C1-C6-alquila C1-C6, (alquila C1-C6)fenóxi-alquilaC1-C61 alquila C1-C6, amino, ou halofenila. Em determinadas modalidades, R4é piridila, CH(OCH2CH3)2, terc-butil-fenóxi metileno, metila, etila, amino, ouclorofenila. Em algumas modalidades, R4 é piridila ou alquila C1-C6. Em al-gumas modalidades, R4 é piridila, metila, ou etila.
Em várias modalidades, o composto é selecionado dos compos-tos nas FIGURAS 1a, 1b, 1c, 1 d, 1e ou 1f. Em algumas modalidades, o com-posto é selecionado dos compostos nas FIGURAS 1a, 1b ou 1f. Em deter-minadas modalidades, o composto é selecionado dos compostos nas FIGU-RAS 1a e 1b, 1b e 1f, 1a e 1f, 1a, 1b ou 1f. Em várias modalidades, os com-postos não incluem os compostos de uma ou mais das FIGURAS 1c, 1 de/ou 1e; por exemplo, em algumas modalidades, o composto não é um com-posto nas FIGURAS 1c, 1d ou 1e. Em algumas modalidades, os compostosnão incluem os compostos de uma ou mais das FIGURAS 1c, 1 d, 1e e/ou 1f.Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é 5-N02-fur-2-ila, ou fenila opcionalmente substituída por um único 4-CI, 4-CH3, ou 4-OCH3; e R3 é fenila, ciclohexila, ou alquila CrC4 acíclica não-substituída; e ocomposto está na forma de uma base livre; então R4 não é H, alquila C1-C4não-substituída, ou fenila opcionalmente substituída por 4-CI ou 4-CH3. Emvárias modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é CN ou CH2CN; e R3 é CH3,ou fenila opcionalmente substituída por 4-N02; então R4 não é C02-alquilaou CCI3. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é ciclopentila, eR4 é 4-piridila não-substituída, então R2 não é CF3; CN, Br, Cl, ou NO2. Emvárias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é ciclopentila, e R4 é opcio-nalmente 4-piridila substituída, então R2 não é alquila C1-C4 opcionalmentesubstituída por F. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é alquilaCrC4 não-substituída, ciclopentila, ou fenila, e R4 é piridila não-substituída,então R2 não é CH3 não-substituído, benzila, ou CH2-pirid-4-ila, e então R2não é H quando o composto está na forma de uma base livre. Em váriasmodalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila Ci-C2 não-substituída,benzila, ou CH2-piridila; e R4 é 4-piridila não-substituída, então R3 não é umpar solitário, alquila Ci-C4 opcionalmente substituída por C02-alquila, dial-quilamino, ou ciclopentila solitário; benzila opcionalmente substituída por Cl,CN, ou CH3; ciclobutila não-substituída, ciclopentila, 3-tetraidrofurila, ou 2-biciclo[2.2.1]heptila; e R3 não é H quando o composto está na forma de umabase livre. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é H, um parsolitário, ciclopentila, 3-(5-etil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indolila); benzila não-substituída; alquila CrC4 opcionalmente substituída por OCH3; fenila opcio-nalmente substituída por Cl, 3-N02, 4-N02) ou 4-Me; ou ribofuranose; e R4 é2-furila opcionalmente substituída por 5-N02; 5-NH2-pirazol-4-ila opcional-mente substituída por metil ou fenila opcionalmente cloretada; fenila opcio-nalmente substituída por imidazolila, 4-CI, 4-OH, ou 4-N02; alquila C1-C4 op-cionalmente substituída por F ou acetato; ou benzila não-substituída; entãoR2 não é alquila C1-C2 não-substituída, e quando o composto está na formade uma base livre R2 não é H. Em várias modalidades, quando R1 e Z são H,R3 é H ou um par solitário, e R4 é fenila opcionalmente substituída por OH,NH2, NO2, NHC(0)NHPhS02F, NHC(0)PhS02F; fur-2-ila com um grupo 5-NO2 opcional, 3-NH2-pirazol-4-ila; alquila C1-C4 opcionalmente substituídapor F ou C02-alquila; ou piridila não-substituída ou benzila; então R2 não éCN, e R2 não é H quando o composto está na forma de uma base livre. Emvárias modalidades, quando R3 é terc-butila, R4 é H; R1 e Z são H ou acetila,ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila opcionalmente substituído, ou benzoilasubstituída; então R2 não é H ou Br; fenila opcionalmente 3 ou 4-substituídapor 0CH3, fenóxi ou benzilóxi, ou substituída somente com um único Cl, 4-CF3, 4-F, 4-alquila C1-C4, ou 4-fenila; benzila opcionalmente substituída porCl, F, ou CH3; naftila não-substituída, CH2-naftila, ou 0CH2-naftila; ou tien-2-ila ou benzotien-2-ila não-substituída.
Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é nitrofurila,ou fenila opcionalmente substituída por halo, alquila, ou alcóxi; e R3 é alqui-la, cicloalquila, ou fenila não-substituída; então R4 não é H, alquila não-substituída, ou fenila opcionalmente substituída por Cl ou alquila. Em algu-mas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila,ou fenila opcionalmente substituída por NO2; então R4 não é C02-alquila ouCCl3. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é cicloalquila, eR4 é opcionalmente piridila substituída, então R2 não é CF3; CN, Br, Cl, ouNO2, ou alquila opcionalmente substituída por F. Em algumas modalidades,quando R1 e Z são H, R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, eR4 é piridila não-substituída, então R2 não é H ou alquila, benzila não-substituída, ou CH2-piridila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H,R2 é H ou alquila, benzila não-substituída, ou CH2-piridila; e R4 é piridilanão-substituída, então R3 não é H, um par solitário, alquila opcionalmentesubstituída por C02-alquila, dialquilamino, ou cicloalquila; benzila opcional-mente substituída por Cl, CN, ou alquila; cicloalquila não-substituída, biciclo-alquila, ou tetraidrofurila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H,R2 é H ou alquila não-substituída, e R3 é H, um par solitário, cicloalquila, umaheteroarila tricíclica substituída por alquila; benzila não-substituída; alquilaC1-C4 opcionalmente substituída por 0CH3; fenila opcionalmente substituídapor Cl, NO2, ou Me; ou ribofuranose; então R4 não é furila opcionalmentesubstituída por NO2; NH2-pirazolila opcionalmente substituída por metila oufenila opcionalmente cloretada; fenila opcionalmente substituída por imidazo-lila, Cl, OH, ou NO2; alquila C1-C4 opcionalmente substituída por F ou aceta-to; ou benzila não-substituída. Em algumas modalidades, quando R1 e Z sãoH, R3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é fenila opcio-nalmente substituída por OH, NH2, NO2, NHC(0)NHPhS02F,NHC(0)PhS02F; furila opcionalmente substituída por NO2, NH2-pirazolila;alquila C1-C4 opcionalmente substituída por F ou C02-alquila; ou piridilanão-substituída ou benzila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são Hou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmentesubstituído, R3 é terc-butila, e R4 é H, então R2 não é H ou Br; fenila opcio-nalmente substituída por Cl, CF3, F, alquila C1-C4, fenila, ou 0CH3, fenóxi oubenzilóxi; benzila opcionalmente sunstituída por Cl, F, ou CH3; naftila não-substituída, CH2-naftila, ou 0CH2-naftila; ou tienila não-substituída ou ben-zotienila.
Em determinadas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é nitro-furila ou fenila opcionalmente substituída; e R3 é alquila, cicloalquila, ou feni-la não-substituída; então R4 não é H, alquila não-substituída, ou fenila opcio-nalmente substituída. Em determinadas modalidades, quando R1 e Z são H,R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila, ou fenila opcionalmente substituída porNO2; então R4 não é C02-alquila ou CCI3. Em determinadas modalidades,quando R1 e Z são H, R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, eR4 é opcionalmente piridila substituída, então R2 não é H ou CF3; CN, Br, Cl,NO2, alquila, haloalquila, benzila, ou CH2-piridila. Em determinadas modali-dades, quando R1 e Z são H1 R2 é H ou alquila, benzila não-substituída, ouCH2-piridila; e R4 é piridila não-substituída, então R3 não é H, um par solitá-rio, alquila, dialquilamino, ou cicloalquila opcionalmente substituída; benzilaopcionalmente substituída; cicloalquila, bicicloalquila, ou tetraidrofurila. Emdeterminadas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila, e R3 éH, um par solitário, cicloalquila, uma heteroarila tricíclica substituída por al-quila; benzila; alquila, alcóxi alquila; fenila opcionalmente substituída; ou ri-bofuranose; então R4 não é furila opcionalmente substituída, NH2-pirazolila,fenila, alquila ou benzila. Em determinadas modalidades, quando R1 e Z sãoH, R3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é uma fenilaopcionalmente substituído; furila, pirazolila; alquila, piridila ou benzila. Emdeterminadas modalidades, quando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z éacetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, eR4 é H, então R2 não é H ou Br; fenila, fenóxi opcionalmente substituído,benzilóxi, benzila, naftila, CH2-naftila, OCH2-naftila, tienila ou benzotienila.
Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é nitrofurilaou fenila opcionalmente substituída; e R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila; en-tão R4 não é H, alquila, ou fenila opcionalmente substituída. Em algumasmodalidades, quando R1 e Z são H, R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila oufenila opcionalmente substituída; então R4 não é C02-alquila ou CCI3. Emalgumas modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é alquila, cicloalquila, oufenila não-substituída, e R4 é piridila opcionalmente substituída, então R2não é H, CN, Br, cl, NO2, alquila, haloalquila, benzila, ou CH2-piridila. Emalgumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila, benzila não-substituída, ou CH2-piridila; e R4 é piridila não-substituída, então R3 não é H,um par solitário, alquila opcionalmente substituída, dialquilamino, ou cicloal-quila; benzila opcionalmente substituída; cicloalquila, bicicloalquila, ou tetrai-drofurila. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R2 é H ou alquila,e R3 é H, um par solitário, cicloalquila, uma heteroarila tricíclica substituída,benzila, alquila, alcóxi alquila; fenila opcionalmente substituída; ou um açú-car; então R4 não é furila, pirazolila, fenila, alquila ou benzila opcionalmentesubstituída. Em algumas modalidades, quando R1 e Z são H, R3 é H ou umpar solitário, e R2 é H ou CN1 então R4 não é uma fenila opcionalmente subs-tituída, furila, pirazolila, alquila, piridila ou benzila. Em algumas modalidades,quando quando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila,ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, e R4 é H, então R2não é H ou Br; fenila, fenóxi opcionalmente substituído, benzilóxi, benzila,naftila, CH2-naftila, 0CH2-naftila, tienila ou benzotienila.
Em algumas modalidades, o composto é um dentre:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em várias modalidades, os compostos para o uso nas composi-ções e os métodos aqui apresentados são de acordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 45</formula>
10 ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:η pode ser 0,1, 2, ou 3;
R2 pode ser H, halo, pseudohalo, (CH2)n-Y, ou (CH=CH)n-Y, on-de Y pode ser arila, heteroarila, alquila, ou cicloalquila não-substituída ousubstituída;
R3 pode ser alquila substituída ou não-substituída, alquenila, al-quimia, arila, aralquila, cicloalquila, (cicloalquila de CH2)n, ou adamantila;
R4 pode ser Η, NH2, NR5R6, NR5COR6, ou alquila ou arila não-substituída ou substituída;
R1, Z, R5, e R6 podem ser selecionados independentemente deΗ, alquila não-substituída ou substituída, aralquila, arila, alcarila, ou cicloal-quila, COR07, onde R07 é alquila ou arila não-substituída ou substituída,SO2R081 onde R8 é arila ou arila substituída, e (CH2)n-cicloalquila, onde acicloalquila pode ser substituída; e
X pode ser CH ou N.
Em algumas modalidades, os possíveis substituintes para Y po-dem ser selecionados entre halo, pseudohalo, alquila, cicloalquila, arila, a-ralquila, NO2, alcóxi, arilóxi, arilalquióxi, CF3, OCF3, CN, NR5R61 NR5COR6,(CH2)nOR6, SR6, C02H, C02R6, CONR6R51 COR6, e S02NR5R6.
Em algumas modalidades, os possíveis substituintes para R4incluem halo, alquila, cicloalquila, arila, aralquila, NO2, alcóxi, arilóxi, arilal-quióxi, CF3, OCF3, CN1 NR5R6, NR5COR61 (CH2)nOR6, SR6, C02H, C02R6,CONR6R5, COR6, e S02NR5R6. Em algumas modalidades, os substituintespara os grupos R4 são halo ou alquila.
Em algumas modalidades, η é 1. Em algumas modalidades, η é 0.
Em algumas modalidades, cada X é N.
Em algumas modalidades, cada um de R1 e Z é independente-mente hidrogênio, ou alquila, aril carbonila, aralquil carbonila, haloaril carbo-nila, aril sulfonila, aralquil sulfonila, ou haloaril sulfonila substituída ou não-substituída.
Em algumas modalidades, cada um de R1 e Z é independente-mente hidrogênio, metila, COR7, onde R7 é metila, fenila, tolila, 2-clorofenila,ou 4-fluorofenila, ou S02R8, onde R8 é fenila, tolila, ou 4-clorofenila. Em al-gumas modalidades, R1 é H e Z é H. Em algumas modalidades, R1 é metila e Z é H.
Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, halo, ou arila, hete-roarila, aralquila, ou aralquenila substituída ou não-substituída.
Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, bromo, fenila, tolila,estirenila, benzila, naftila, naftil metila, 4-bifenila, 3-metil fenila, 4-etil fenila, 4-isopropil fenila, 4-(n-butil)fenila, 4 terc-butil fenila, 4-ciclohexil fenila, 2-metóxifenila, 4-metóxi fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometóxi fenila, 3,4-fluorofenil metila, 4-hidróxi metil fenila, A-(dimetilamino)fenila, 4-(etóxi carbonil)fenila, 4-(hidróxi carbonil) fenila, A-(fenóxi)fenila, 4-(2-naftil metil)fenila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-benzofurila, 4-acetofenona, ou 2-benzotienila.
Em algumas modalidades, R3 é alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, arila, ou aralquila.
Em algumas modalidades, R3 é metila, etila, isopropila, terc-butila, 2-dimetilpropila, 2-propenila, 2-propinila, 2-metil butila, ciclobutila, ci-clopentila, ciclohexila, ciclopropil metila, fenila, ou benzila.
Em várias modalidades, R4 é hidrogênio, amino, ou arila substi-tuída ou não-substituída. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, amino,tolila, ou 4-clorofenila. Em algumas modalidades, R4 é H. Em algumas moda-lidades, R4 é amino.
Os compostos de acordo com a fórmula I também são indicadosnas FIGURAS 1a, 1b, 1c, 1d, 1e e 1f, por exemplo, nas FIGURAS 1a, 1b e1f, nas FIGURAS 1a e 1b, ou na FIGURA 1a.
C. Preparação dos Compostos
Os compostos para o uso nas composições e nos métodos aquiapresentados podem ser obtidos junto a fontes comerciais (por exemplo,Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl), podem ser preparados pelos métodosbem-conhecidos dos versados na técnica, ou podem ser preparados pelosmétodos aqui mostrados, tanto a seguir quanto nos exemplos. Um versadona técnica deve ser capaz de preparar todos os compostos para o uso aquipor meio de modificação rotineira destes métodos ao usar os materiais departida apropriados.
Alguns dos compostos aqui apresentados podem ser produzidopelas vias sintéticas mostradas a seguir. Por exemplo, os Esquemas 1 a 7demonstram uma série de métodos para executar a substituição genérica deum núcleo de pirazolo-pirimidina com vários grupos R e Ar.Esquema 1
(Processo A)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 2
(Processo B)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 3
(Processo C)
<formula>formula see original document page 48</formula>Esquema 4
<formula>formula see original document page 49</formula>Esquema 7(Processo L)
<formula>formula see original document page 50</formula>
As sínteses dos compostos particulares preparados pelos es-quemas mostrados acima também são demonstradas nos exemplos.
Além disso, as transformações de grupo funcional da químicasintética úteis na síntese de toda a gama dos compostos apresentados sãoconhecidas no estado da técnica e incluem, por exemplo, aquelas descritasem R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Regants for OrganicSynthesis (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons (1995). Os preceitos integrais desses do-cumentos são aqui incorporados a título de referência. Por exemplo, come-çando com as sínteses acima, é possível preparar os produtos finais quetêm um substituinte tal como -OH. As técnicas apropriadas para converter ogrupo -OH em um outro substituinte apresentado, tal como um halogênio,são bem-conhecidas. Por exemplo, -OH pode ser convertido em Cl, por e-xemplo, ao usar um reagente de cloretação tal como o cloreto de tionila ou aN-clorosuccinimida, opcionalmente em combinação com a irradiação ultra-violeta.
Os grupos de proteção e as estratégias apropriados para prote-ger e desproteger os grupos funcionais ao usar os grupos de proteção úteisna síntese dos compostos apresentados são conhecidos no estado da técni-ca e incluem, por exemplo, aqueles descritas em T. W. Greene e P. G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley andSons (1991), cujos preceitos integrais são aqui incorporados a título de refe-rência. Por exemplo, os grupos de proteção de hidroxila apropriados inclu-em, mas sem ficar a eles limitadosos, éteres de metila substituídos metilasubstituídos (por exemplo, metóxi metila, benzilóxi metila), éteres de etilasubstituídos (por exemplo, etóxi metila, etóxi etila), éteres de benzila (benzi-Ia, nitrobenzila, halobenzila), éteres de silila (por exemplo, trimetil silila), és-teres, e similares. Os exemplos de grupos de proteção de amina apropriadosincluem benzilóxi carbonila, terc-butóxi carbonila, terc-butila, benzila e fluo-renil metilóxi carbonila (Fmoc). Os exemplos de grupos de proteção de tiolapropriados incluem benzila, terc-butila, acetila, metóxi metila, e similares.
As reações aqui descritas podem ser realizadas em qualquersolvente apropriado para os reagentes e os produtos em uma reação parti-cular. Os solventes apropriados são aqueles que facilitam a reação pretendi-da mas não reagem com os reagentes ou os produtos da reação. Os solven-tes apropriados podem incluir, por exemplo: solventes de éter, tais como oéter dietílico ou o tetraidrofurano; solventes de cetona, tais como a acetonaou a metil etil cetona; solventes halogenados, tais como o diclorometano, oclorofórmio, o tetracloreto de carbono, ou o tricloroetano; solventes aromáti-cos, tais como o benzeno, o tolueno, o xileno, ou a piridina; solventes orgâ-nicos apróticos polares, tais como o acetonitrila, o sulfóxido de dimetila, a30 dimetil formamida, a N-metil pirrolidona, a hexametil fosforamida, o nitrome-tano, o nitrobenzeno, ou outros ainda; solventes próticos polares, tais comoo metanol, o etanol, o propanol, o butanol, o etileno glicol, o tetraetileno gli-col, ou outros ainda; hidrocarbonetos não-polares, tais como o pentano, ohexano, o ciclohexano, o ciclopentano, o heptano, o octano, ou outros ainda;solventes de amina básicos, tais como a piridina, a trietileamina, ou outrosainda; e outros solventes conhecidos no estado da técnica.
As reações ou os reagentes que são sensíveis à água podemser manipulados sob condições anidras. As reações ou os reagentes quesão sensíveis ao oxigênio podem ser manipulados sob uma atmosfera iner-te, tal como o nitrogênio, hélio, neônio, argônio, e similares. As reações ouos reagentes que são sensíveis à luz podem ser manipulados no escuro oucom uma iluminação apropriadamente filtrada.
As reações ou os reagentes que são sensíveis à temperatura,por exemplo, os reagentes que são sensíveis à alta temperatura ou às rea-ções que são exotérmicas, podem ser realizadas sob condições de tempera-tura controlada. Por exemplo, as reações que são fortemente exotérmicas podem ser realizadas enquanto são resfriadas até uma temperatura reduzi-da.
As reações que não são fortemente exotérmicas podem ser rea-lizadas a temperaturas mais altas para facilitar a reação pretendida, por e-xemplo, mediante o aquecimento até a temperatura de refluxo do solvente da reação. As reações também podem ser realizadas sob condições de irra-diação de microondas. Por exemplo, em várias modalidades do método, oprimeiro e o segundo reagentes são reagidos em conjunto sob a irradiaçãode microondas.
As reações também podem ser realizadas à pressão atmosféri-ca, a uma pressão reduzida comparada à pressão atmosférica, ou umapressão elevada comparada à pressão atmosférica. Por exemplo, uma rea-ção de redução pode ser realizada na presença de uma alta pressão de gáshidrogênio em combinação com um catalisador de hidrogenação.
As reações podem ser realizadas a relações estequiométricas dos reagentes, ou onde um ou os mais reagentes estão em excesso. Porexemplo, na última etapa do esquema 3, processo C, o primeiro reagente, oorganohalogênio 3-bromo-1 -terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina,pode ser usado a uma razão molar em relação ao reagente boronato de arilarepresentado por ArB(OH)2 de cerca de 20:1, 10:1, 5:1, 2,5:1, 2:1, 1,5:1,1,3:1, 1,2:1,1,1:1,1:1, 0,91:1, 0,83:1, 0,77:1, 0,67:1, 0,5:1, 0,4:1, 0,2:1, 0,1:1ou 0,5:1. Tipicamente, o primeiro reagente pode ser usado a uma razão mo-lar em relação ao segundo reagente de cerca de 5:1, 2,5:1, 2:1, 1,5:1, 1,3:1,1,2:1,1,1:1,1:1, 0,91:1, 0,83:1, 0,77:1, 0,67:1, 0,5:1, 0,4:1. Em determinadasmodalidades, o primeiro reagente pode ser usado a uma razão molar emrelação ao segundo reagente de cerca de 1,5:1, 1,3:1, 1,2:1, 1,1:1, 1:1,0,91:1, 0,83:1, 0,77:1, ou 0,67:1. Preferivelmente, o primeiro reagente podeser usado a uma razão molar em relação ao segundo reagente entre cercade 1,1:1 e 0,9:1, tipicamente de cerca de 1:1. A mesma razão ou razões dife-rentes podem ser usadas para outros reagentes nesta ou em outras rea-ções.D. Formulação de composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas aqui apresentadas contêm quan-tidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aqui apre-sentados que são úteis no tratamento ou na melhora de um ou de mais dossintomas das doenças ou dos distúrbios associados com a tocixidade da a-sinucleina, a formação de fibrilas de α-sinucleina, ou em que a formação defibrilas de α-sinucleina é implicada, e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel. As doenças ou os distúrbios associados com a toxicidade de a-sinucleina e/ou a formação de fibrilas de α-sinucleina incluem, mas sem ficara eles limitados, o mal de Parkinson e a demência de corpo de Lewy. Osveículos farmacêuticos apropriados para a administração dos compostosaqui apresentados incluem veículos conhecidos dos elementos versados natécnica como apropriados para o modo de administração particular.
Além disso, os compostos podem ser formulados como o únicoingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combina-dos com outros ingredientes ativos.
As composições contêm um ou mais compostos aqui apresenta-dos. Os compostos, em várias modalidades, são formulados em preparadosfarmacêuticos apropriados, tais como soluções, suspensões, comprimidos,comprimidos dispersíveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberaçãosustentada, ou elixires, para a administração oral ou em soluções ou sus-pensões estéreis para a administração parenteral, bem como a preparaçãode emplastro transdermal e inaladores de pós secos. Em várias modalida-des, os compostos descritos acima são formulados em composições farma-cêuticas ao usar as técnicas e os procedimentos bem-conhecidos no estadoda técnica (vide, por exemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical DosageForms, Quarta Edição 1985, 126).
Nas composições, concentrações eficazes de um ou mais com-postos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis são misturadas comum veículo farmacêutico apropriado. Os compostos podem ser derivatizadoscomo os sais, ésteres, enol éteres ou ésteres, os acetais, cetais, ortoésteres,hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-fármacoscorrespondentes antes da formulação, tal como descrito acima. As concen-trações dos compostos nas composições são eficazes para a aplicação deuma quantidade, com a administração, que trata ou melhora um ou mais dossintomas das doenças ou dos distúrbios associados com a toxicidade da a-sinucleina, a formação de fibrilas de α-sinucleina ou em que a toxicidadee/ou a formação de fibrilas de α-sinucleina estão implicadas.
Em várias modalidades, as composições são formuladas para aadministração de uma única dosagem. Para formular uma composição, afração em peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou então mis-turada em um veículo selecionado a uma concentração eficaz tal que a con-dição tratada é aliviada ou um ou os mais sintomas são aliviados.
O composto ativo é incluído no veículo farmaceuticamente acei-tável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamenteútil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado. Aconcentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamenteao testar os compostos em sistemas in vitro e in vivo aqui descritos (vide,por exemplo, o EXEMPLO 1) e no pedido de patente U.S. n°. 10/826.157,depositado em 16 de abril de 2004, e na publicação de pedido de patenteU.S. n°. 2003/0073610, e então extrapolados dos mesmos para dosagenspara seres humanos.
A concentração do composto ativo na composição farmacêuticairá depender das taxas de absorção, de inativação e de excreção do com-posto ativo, das características físico-químicas do composto, da programa-ção de dosagem, e da quantidade administrada, assim como de outros fato-res conhecidos dos elementos versados na técnica. Por exemplo, a quanti-dade que é aplicada é suficiente para aliviar um ou mais dos sintomas dasdoenças ou dos distúrbios associados com a formação de fibrilas de a-sinucleina ou em que a formação de fibrilas de α-sinucleina está implicada,tal como aqui descrito.
Em várias modalidades, uma dosagem terapeuticamente eficazdeve produzir uma concentração de soro do ingrediente ativo de cerca de0,1 ng/ml a cerca de 50- 100 pg/ml. As composições farmacêuticas, em umaoutra modalidade, devem prover uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cer-ca de 2.000 mg do composto por quilograma do peso do corpo por dia. Asformas de unidades de dosagem farmacêuticas são preparadas para provercerca de 0,01 mg, 0,1 mg ou 1 mg a cerca de 500 mg, 1.000 mg ou 2.000mg, e em várias modalidades de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do in-grediente ativo ou de uma combinação de ingredientes essenciais por formade unidade de dosagem.
O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou podeser dividido em um número de doses menores a serem administradas a in-tervalos do tempo. Deve ser compreendido que a dosagem precisa e a dura-ção do tratamento são uma função da doença que está sendo tratada e po-dem ser determinadas empiricamente ao usar protocolos de testes conheci-dos ou pela extrapolação dos dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser a-notado que as concentrações e os valores de dosagem também podem vari-ar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser compreendido ain-da que para qualquer indivíduo particular os regimens de dosagem específi-cos devem ser ajustados em relação ao tempo de acordo com a necessida-de individual e o julgamento profissional da pessoa que for administrar ousupervisionar a administração das composições, e que as faixas de concen-tração aqui indicadas são apenas exemplificadoras e não se prestam a limi-tar o âmbito ou a prática das composições reivindicadas.Nos casos em que os compostos exibem uma solubilidade insu-ficiente, métodos para a solubilização de compostos podem ser usados. Taismétodos são conhecidos dos elementos versados nesta técnica e incluem,mas sem ficar a eles limitados, o uso de cosolvents, tal como o sulfóxido dedimetila (DMSO), o uso de tensoativos, tal como TWEEN®, ou a dissoluçãoem bicarbonato de sódio aquoso. Os derivados dos compostos, tais comopró-fármacos dos compostos, também podem ser usados na formulação decomposições farmacêuticas eficazes.Com a misturação ou a adição do(s) composto(s), a mistura re-sultante pode ser uma solução, uma suspensão, uma emulsão ou outrosainda. A forma da mistura resultante depende de uma série de fatores, osquais incluem o modo pretendido de administração e a solubilidade do com-posto no carreador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficien-te para melhorar os sintomas da doença, do distúrbio ou da condição tratadae pode ser determinada empiricamente.As composições farmacêuticas são providas para a administra-ção aos seres humanos e aos animais em forma de unidade de dosagem,tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou sus-pensões parenterais estéreis, e soluções ou suspensões orais, e emulsõesdo tipo óleo-em-água que contêm quantidades apropriadas dos compostosou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostosfarmacêutica e terapeuticamente ativos e os derivados dos mesmos, em vá-rias modalidades, são formulados e administrados em forma de dosagemunitária ou em forma de múltiplas dosagens. As formas de uma só dose talcomo aqui empregadas referem-se às unidades fisicamente distintas apro-priadas para indivíduos humanos e animais e são acondicionadas individu-almente como é conhecido no estado da técnica. Cada dose unitária contémuma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo sufici-ente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o car-reador, o veículo ou o diluente farmacêutico requerido. Os exemplos de for-mas de dose uniotária incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsu-las acondicionados individualmente. As formas de dose unitária podem seradministradas em frações ou em múltiplos das mesmas. Uma forma de do-ses múltiplas é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticasacondicionadas em um único recipiente a ser administrado na forma de doseúnica segregada. Os exemplos de formas de doses múltiplas incluem fras-cos, garrafas de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de pinta ou de galãos.Desse modo, a forma de doses múltiplas é um múltiplo das doses unitáriasque não são segregadas no acondicionamento.
As composições líquidas farmaceuticamente administráveis po-dem, por exemplo, ser preparadas ao dissolve, dispersar, ou então ao mistu-rar um composto ativo tal como definido acima e adjuvantes farmacêuticosopcionais em um veículo tal como, por exemplo, a água, uma solução salina,dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, e similares, para formar desse mo-do uma solução ou uma suspensão. Caso desejada, a composição farma-cêutica a ser administrada também pode conter quantidades menores desubstâncias auxiliares atóxicas, tais como agentes umectantes, agentes e-mulsificantes, agentes solubilizantes, agentes tampão do pH, e similares, porexemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolauratode sorbitan, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, e ou-tros de tais agentes.
Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem sãoconhecidos, ou serão aparentes, aos elementos versados nesta técnica; porexemplo, vide Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Com-pany, Easton, Pa., 15th Edition, 1975.
Formas de dosagem ou composições que contêm o ingredienteativo na faixa de 0,005% a 100% em que o restante é composto pelo veículoatóxico podem ser preparadas. Os métodos para a preparação destas com-posições são conhecidos dos elementos versados na técnica. As composi-ções contempladas podem conter de 0,001% a 100% de ingrediente ativo,nas várias modalidades de 0,1 a 95%, e em uma outra modalidade de 75 a 85%.1. Composições para a administração oral
As formas de dosagens orais farmacêuticas são tanto sólidas,quanto em gel quanto líquidas. As formas de dosagem sólidas incluem com-primidos, cápsulas, grânulos, e pós a granel. Os tipos de comprimidos oraisincluem losangos mastigáveis prensados e comprimidos que podem ser re-vestidos entericamente, revestidos com açúcar ou revestidos com película.As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, ao passo que osgrânulos e os pós podem ser providos na forma não-efervescente ou efer-vescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos dos elemen-tos versados na técnica.
a. Composições sólidas para a administração oral
Em determinadas modalidades, as formulações são formas dedosagem sólidas, e em várias modalidades cápsulas ou comprimidos. Oscomprimidos, pílulas, cápsulas, trochas e similares podem conter um oumais dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: umaglutinante; um lubrificante; um diluente; um glidante; um agente desinte-grante; um agente corante; um agente adoçante; um agente flavorizante; umagente umectante; um revestimento emético; e um revestimento de película.Os exemplos dos aglutinantes incluem celulose microcristalina, goma de tra-gacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, me-laço, polvinil pirrolidina, povidona, crospovidonas, sacarose e pasta de ami-do. Os lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou de cál-cio, licopódio e o ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, Iacto-se, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato de dicálcio. Os glidantesincluem, mas sem ficar a ele limitados, o dióxido de silício coloidal. Os agen-tes desintegrantes incluem a croscarmelose sódica, o glicolato de amido só-dico, o ácido algínico, o amido de milho, o amido de batata, a bentonita, ametil celulose, o ágar e a carbóxi metil celulose. Os agentes corantes inclu-em, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certifi-cados aprovados, e as misturas dos mesmos; e corantes FD e C insolúveisem água suspensos em hidrato de alumina. Os agentes adoçantes incluem asacarose, a lactose, o manitol e agentes adoçantes artificiais tais como asacarina, e qualquer número de sabores secados por aspersão. Os agentesflavorizantes incluem os sabores naturais extraídos das plantas tais comofrutas e misturas sintéticas dos compostos que produzem uma sensaçãoagradável, tais como, mas sem ficar a eles limitados, hortelã pimenta e sali-cilato de metila. Os agentes umectantes incluem o monostearato de propile-no glicol, o monooleato de sorbitan, o monolaurato de dietileno glicol e o éterlaural de polioxietileno. Os revestimentos eméticos incluem ácidos graxos,gorduras, ceras, shellac, shellac amoniado e ftalatos de acetato de celulose.
Os revestimentos de película incluem a hidróxi etil celulose, a carbóxi metilcelulose sódica, o polietileno glicol 4000 e o ftalato de acetato de celulose.
O composto, ou o derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, poderia ser provido em uma composição que o protegesse do am-biente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formuladaem um revestimento entérico que mantenha a sua integridade no estômagoe libere o composto ativo no intestino. A composição pode também ser for-mulada em combinação com um antiácido ou um outro ingrediente do gêne-ro.
Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula, ela po-de conter, além do material do tipo acima, um veículo líquido tal como umóleo graxo. Além disso, as formas da unidade de dosagem podem contervários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosa-gem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Oscompostos também podem ser administrados como um componente de umelixir, uma suspensão, um xarope, uma pastilha, um polvilho, uma goma demascar, ou algo do gênero. Um xarope pode conter, além dos compostosativos, a sacarose como um agente adoçante e determinados conservante,tinturas, corantes e sabores.
Os materiais ativos também podem ser misturados com outrosmateriais ativos que não pejudicam a ação desejada, ou com materiais quesuplementam a ação desejada, tais como antiácidos, bloqueadores de H2, ediuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou um derivado farmaceuti-camente aceitável do mesmo tal como aqui descrito. Concentrações maiselevadas, de até cerca de 98% em peso do ingrediente ativo, podem ser in-cluídas.
Em todas as modalidades, os comprimidos e as formulações dascápsulas podem ser revestidos tal como é conhecido dos elementos versa-dos na técnica a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingredienteativo. Desse modo, por exemplo, eles podem ser revestidos com um reves-timento entericamente digestível convencional, tal como o salicilato de fenila,ceras e ftalato de acetato de celulose.
b. Composições líquidas para a administração oral
As formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas,emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânu-Ios não-efervescentes e preparados efervescentes reconstituídos de grânu-Ios efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xa-ropes. As emulsões são do tipo óleo-em-água ou do tipo água-em-óleo.
Os elixires são preparados hidroalcoólicos claros, adoçados. Osveículos farmaceuticamente aceitáveis usados nos elixires incluem solven-tes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por e-xemplo, sacarose, e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sis-tema bifásico em que um líquido é disperso na forma de glóbulos pequenosem todo um outro líquido. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usadosnas emulsões são líquidos não-aquosos, agentes emulsificantes e conser-vantes. As suspensões usam agentes de suspensão e conservantes farma-ceuticamente aceitáveis. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usa-das em grânulos não-efervescentes, a serem reconstituídas como uma for-ma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umec-tantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulosefervescentes, a serem reconstituídas como uma forma de dosagem orallíquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Osagentes corantes e flavorizantes são usados em todas as formas de dosa-gem acima.
Os solventes incluem a glicerina, o sorbitol, o álcool etílico e xa-rope. Os exemplos dos conservantes incluem a glicerina, metil e propil para-beno, ácido benzóico, benzoato de sódio, e álcool. Os exemplos dos líquidosnão-aquosos utilizados nas emulsões incluem o óleo mineral e o óleo de ca-roço de algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina,acácia, tragacanto, bentonita, e tensoativos tais como o monooleate de poli-oxietileno sorbitan. Os agentes de suspensão incluem a carbóxi metil celulo-se sódica, a pectina, o tragacanto, o Veegum e a acácia. Os agentes ado-çantes incluem a sacarose, xaropes, a glicerina e agentes adoçantes artifici-ais tais como a sacarina. Os agentes umectantes incluem o monostearato depropileno glicol, o monooleato de sorbitan, o monolaurato de dietileno glicol e o Iauril éter de polioxietileno. Os ácidos orgânicos incluem os ácidos cítrico etartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem o bicarbonato de sódio e ocarbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer um dos corantesFD e C solúveis em água certificados aprovados, e as misturas dos mesmos.Os agentes flavorizantes incluem os sabores naturais extraídos de plantas tais como frutas, e as misturas sintéticas dos compostos que produzem umasensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão,por exemplo, carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicérides, nas vá-rias modalidades é encapsulada em uma cápsula de gelatina. Tais soluções, e a preparação e o encapsulamento das mesmas, são apresentadas naspatentes U.S. nQs. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma dedosagem líquida, a solução, por exemplo, por exemplo, em um polietilenoglicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquidofarmaceuticamente aceitável, por exemplo, a água, para ser medida facil- mente para a administração.
Alternativamente, as formulações orais líquidas ou semi-sólidaspodem ser preparadas ao dissolver ou dispersar o composto ativo ou o salem óleos vegetais, glicóis, triglicérides, ésteres de propileno glicol (por e-xemplo, carbonato de propileno) e em outros de tais veículos, e ao encapsu- lar estas soluções ou suspensões em envoltórios de cápuslas de gelatinadura ou mole. Outras formulações úteis incluem aquelas indicadas nas pa-tentes U.S. n-s. RE28.819 e 4.358.603. De modo resumido, tais formulaçõesincluem, mas sem ficar a eles limitadas, aquelas que contêm um compostoaqui apresentado, um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, o qual inclui,mas não fica a eles limitado, 1,2-dimetóxi metano, diglime, triglime, tetragli-me, polietileno glicol-350-éter dimetílico, polietileno glicol-550-éter dimetílico,polietileno glicol-750-éter dimetílico, em que 350, 550 e 750 referem-se aopeso molecular médio aproximado do polietileno glicol, e um ou mais antio-xidantes, tais como hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilado(BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidróxi cumarinas, etano-lamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfó-rico, ácido tiodipropiônico e os seus ésteres, e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, mas sem ficar a elas limitadas, so-luções alcoólicas aquosas, as quais incluem um acetal farmaceuticamenteaceitável. Os álcoois usados nestas formulações incluem quaisquer solven-tes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis que têm um ou maisgrupos hidroxila, os quais incluem, mas sem ficar a eles limitados, de propi-leno glicol e etanol. Os acetais incluem, mas sem ficar a eles limitados, ace-tais de di(alquila inferior) de aldeídos de alquila inferior tais como o acetal dedietil acetaldeído.
2. Injetáveis, soluções e emulsões
A administração parenteral, nas várias modalidades caracteriza-das pela injeção, tanto subcutânea, quanto intramuscular quanto intraveno-samente, também é aqui contemplada. Os injetáveis podem ser preparadoem formas convencionais, como soluções ou como suspensões líquidas,formas sólidas apropriadas para a solução ou a suspensão em um líquidoantes da injeção, ou como emulsões. Os injetáveis, as soluções e as emul-sões também contêm um ou mais excipientes. Os excipientes apropriadossão, por exemplo, a água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. Alémdisso, caso desejado, as composições farmacêuticas a ser administradastambém podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares atóxi-cas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tampão dopH, estabilizantes, intensificadores da solubilidade, e outros de tais agentes,tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, oleato detrietanolamina e ciclodextrinas.O implante de um sistema de liberação lenta ou de liberaçãosustentada, tal que um nível constante de dosagem seja mantido (vide, porexemplo, a patente U.S. n° 3.710.795) também é aqui contemplado. De ma-neira resumida, um composto aqui apresentado é disperso em uma matrizinterna sólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibuti-la, cloreto de polivinila plastificado ou não-plastificado, náilon plastificado,tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliiso-butileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila,borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, copolímeros de carbonato desilício, polímeros hidrofílicos tais como hidrogéis de ésteres de ácidos acríli-co e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinilahidrolisado parcialmente reticulado, que é circundado por uma membranapolimérica exterior, por exemplo, de polietileno, polipropileno, copolímerosde etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros deetileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borra-cha de neopreno, polietileno cloretado, cloreto de polivinila, copolímeros decloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propile-no, ionômero de tereftalato de polietileno, borracha de butila, borrachas deepicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etile-no/acetato de vinila/álcool vinílico, e copolímero de etileno/vinilóxi etanol,que é insolúvel nos fluidos do corpo. O composto se difunde através damembrana polimérica exterior em uma etapa de controle da taxa de libera-ção. A porcentagem do composto ativo contida em tais composições paren-terais é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem comoda atividade do composto e das necessidades do indivíduo.A administração parenteral das composições inclui administra-ções intravenosa, subcutânea e intramuscular. Os preparados para a admi-nistração parenteral incluem soluções estéreis prontas para a injeção, produ-tos solúveis secos estéreis, tais como os pós liofilizados, prontos para sercombinados com um solvente imediatamente antes do uso, os quais incluemcomprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para a injeção,produtos insolúveis secos estéreis prontos para ser combinados com umveículo imediatamente antes do uso e emulsões estéreis. As soluções po-dem ser aquosas ou não-aquosas.
Se forem administrados intravenosamente, os veículos apropria-dos incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fos-fato (PBS), e soluções que contêm agentes espessantes e solubilizantes,tais como a glicose, o polietileno glicol e o polipropileno glicol, e as misturasdestes.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados nos prepara-dos parenterais incluem veículos aquosos, veículos não-aquosos, agentesmicrobicidas, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais,agentes de suspensão e de dispersão, agentes emulsificantes, agentes se-questrantes ou de quelação, e outras substâncias farmaceuticamente acei-táveis.
Os exemplos de veículos aquosos incluem a injeção de cloretode sódio, a injeção de Ringer, a injeção de dextrose isotônica, a injeção deágua estéril, e a injeção de dextrose e de Ringer lactada. Os veículos paren-terais não-aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, o óleo de caroçode algodão, o óleo de milho, o óleo de gergelim e o óleo de amendoim. Osagentes microbicidas a concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas de-vem ser adicionados aos preparados parenterais acondicionados nos recipi-entes de doses múltiplas que incluem fenóis ou cresóis, elementos mercuri-ais, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil e propil p-hidróxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto do benzetônio. Os a-gentes isotônicos incluem o cloreto de sódio e a dextrose. Os tampões inclu-em o fosfato e o citrato. Os antioxidantes incluem o bissulfato de sódio. Osanestésicos locais incluem o cloridreto de procaina. Os agentes de suspen-são e de dispersão incluem a carbóxi metil celulose sódica, a hidróxi propilmetil celulose e a polivinil pirrolidona. Os agentes emulsificantes incluem opolisorbate 80 (TWEEN® 80). Um agente seqüestrador ou de quelação deíons de metais inclui o EDTA. Os veículos farmacêuticos também incluem oálcool etílico, o polietileno glicol e o propileno glicol para veículos miscíveisem; e o hidróxido de sódio, o ácido clorídrico, o ácido cítrico ou o ácido lácti-co para o ajuste do pH.
A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajusta-da de modo que uma injeção propicie uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, do peso eda condição do paciente ou do animal tal como é conhecido no estado datécnica.
Os preparados parenterais de uma só dose são acondicionadosem uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todos os pre- parados para a administração parenteral devem ser estéreis, tal como é co-nhecido e praticado no estado da técnica.
De maneira ilustrativa, a infusão intravenosa ou intra-arterial deuma solução aquosa estéril que contém um composto ativo é um modo efi-caz de administração. Uma outra modalidade é uma solução ou suspensão aquosa estéril ou oleosa que contém um material ativo injetado tal como ne-cessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
Os injetáveis são destinados à administração local e sistêmica.Em várias modalidades, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formuladapara conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% em peso/pesoaté cerca de 90% em peso/peso ou mais, em determinadas modalidadesmais de 1% em peso/peso do composto ativo em relação ao(s) tecido(s) tra-tado(s).
O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou umaoutra apropriada, ou pode ser derivatizado para produzir um produto ativomais solúvel ou para produzir uma pró-fármaco. A forma da mistura resultan-te depende de uma série de fatores, os quais incluem o modo pretendido deadministração e a solubilidade do composto no veículo ou carreador selecio-nado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da con-dição e pode ser determinada empiricamente. 3. Pós Iiofilizados
Os pós Iiofilizados também são de interesse aqui, os quais po-dem ser reconstituídos para a administração como soluções, emulsões eoutras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formulados comosólidos ou géis.
O pó Iiofilizado estéril é preparado ao dissolver um compostoaqui apresentado, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo,em um solvente apropriado. O solvente pode conter um excipiente que me-lhore a estabilidade ou um outro componente farmacológico do pó ou a solu-ção reconstituída, preparada a partir do pó. Os excipientes que podem serusados incluem, mas sem ficar a eles limitados, a dextrose, sorbital, frutose,xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose, ou um outro agente a-propriado. O solvente também pode conter um tampão, tal como citrato, fos-fato de sódio ou de potássio ou um outro tal tampão conhecido dos elemen-tos versados na técnica, em várias modalidades, a um pH mais ou menosneutro. A filtração estéril subseqüente da solução seguida pela liofilizaçãosob as condições padrão conhecidas dos elementos versados na técnicaprovê a formulação desejada. Em várias modalidades, a solução resultanteserá separada em porções em frascos para a liofilização. Cada frasco iráconter uma única dosagem ou múltiplas dosagens do composto. O pó Iiofili-zado pode ser armazenado sob condições apropriadas, tal como de cerca de4°C à temperatura ambiente.
A reconstituição deste pó Iiofilizado com água para a injeção for-nece uma formulação para ser usada na administração parenteral. Para areconstituição, o pó Iiofilizado é adicionado à água estéril ou a um outro veí-culo apropriado. A quantidade precisa depende do composto selecionado.Tal quantidade pode ser determinada empiricamente.
4. Administração tópica
As misturas tópicas são preparadas tal como descrito para aadministração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução,uma suspensão, uma emulsão ou algo do gênero, e é formulada como cre-mes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tintu-ras, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, banda-gens, enplastros dermais ou quaisquer outras formulações apropriadas paraa administração tópica.Os compostos ou os derivados farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos podem ser formulados como aerossóis para a aplicação tópica,tal como por inalação (vide, por exemplo, as patentes U.S. n-s. 4.044.126,4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para a aplicação de umesteróide útil para o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente aasma). Essas formulações para a administração ao trato respiratório podemestar na forma de um aerossol ou de uma solução para um nebulizador, oucomo um pó microfino para a insuflação, sozinho ou em combinação comum veículo inerte tal como a lactose. Em tal caso, as partículas da formula-ção, em várias modalidades, irão ter diâmetros de menos de 50 micra, e emvárias modalidades de menos de 10 micra.
Os compostos podem ser formulados para a aplicação local outópica, tal como para a aplicação tópica à pele e às membranas mucosas, talcomo no olho, na forma de géis, cremes e loções e para a aplicação ao olhoou para a aplicação intracisternal ou intra-espinal. A administração tópica écontemplada para a aplicação transdermal e também para a administraçãoaos olhos ou à mucosa, ou para terapias de inalação. As soluções nasais docomposto ativo sozinho ou em combinação com outros excipientes farma-ceuticamente aceitáveis também podem ser administradas.
Estas soluções, particularmente aquelas destinadas ao uso of-tálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01% - 10%,com um pH de cerca de 5-7, com sais apropriados.5. Composições para outras vias de administração
Outras vias de administração, tais como emplastros transdermal,os quais incluem dispositivos iontoforéticos e eletroforéticos, e a administra-ção retal, também são aqui contempladas.
Os emplastros transdermais, os quais incluem dispositivos ioto-foréticos e eletroforéticos, são bem-conhecidos dos versados na técnica. Porexemplo, tais emplastros são apresentados nas patentes U.S. n-s.6.267.983, 6.261.595, 6.256.533, 6.167.301, 6.024.975, 6.010715,5.985.317, 5.983.134, 5.948.433, e 5.860.957.
Por exemplo, as formas de dosagens farmacêuticas para a ad-ministração retal incluem supositórios, cápsulas e comprimidos retais para oefeito sistêmico. Os supositórios retais que são aqui utilizados referem-se acorpos sólidos para a inserção no reto, os quais derretem ou amolecem àtemperatura do corpo e liberam um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utili-zadas em supositórios retais são bases ou veículos e agentes para elevar oponto de fusão. Os exemplos de bases incluem a manteiga de cacau (óleode teobroma), glicerina-gelatina, carbocera (polioxietileno glicol) e misturasapropriadas de mono-, di- e triglicérides de ácidos graxos. As combinaçõesdas várias bases podem ser usadas. Os agentes para elevar o ponto de fu-são dos supositórios incluem o espermacete e a cera. Os supositórios retaispodem ser preparados pelo método de compressão ou por meio de molda-gem. O peso de um supositório retal, em várias modalidades, é de cerca de2 a 3 g.
Os comprimidos e as cápsulas para a administração retal sãofabricados ao usar a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pormeio dos mesmos métodos que para as formulações para a administraçãooral.
6. Formulacões-alvo
Os compostos aqui apresentados, ou os derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, também podem ser formulados para serfocados em um tecido particular, receptor, ou uma outra área do corpo doindivíduo a ser tratado. Muitos de tais métodos de focalização são bem-conhecidos dos elementos versados na técnica. Todos tais métodos de foca- lização são aqui contemplados para o uso nas presentes composições. Paraexemplos não-limitadores de métodos de focalização, vide, por exemplo, aspatentes U.S. nos. 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865,6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975,6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.
Em várias modalidades, suspensões lipossomais, as quais in-cluem Iipossomas focados em tecidos, tais como Iipossomas focados emtumores, também podem ser apropriadas como veículos farmaceuticamente""aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com os métodos conhe-cidos dos elementos versados na técnica. Por exemplo, as formulações delipossomas podem ser preparadas tal como descrito na patente U.S. ns.4.522.811. De maneira resumida, Iipossomas tais como as vesículas multi-lamelares (MLV) podem ser formados através da secagem de fosfatidil coli-na de ovo e fosfatidil serina do cérebro (razão molar de 7:3) no interior deum frasco. Uma solução de um composto aqui apresentado nos cátions diva-lentes sem solução salina tamponada por fosfato (PBS) é adicionada e ofrasco é agitado até que a película de lipídio esteja dispersa. As vesículasresultantes são lavadas para remover o composto não-encapsulado, trans-formadas em péletes através de centrifugação, e então resuspensas em PBS.
7. Artigos de fabricação
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis po-dem ser acondicionados como artigos de fabricação que contêm material deacondicionamento, um composto ou o derivado farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ali provido, que é eficaz para a modulação da formação de fibrilasde α-sinucleina, ou para o tratamento ou a melhora de um ou mais sintomasdas doenças ou dos distúrbios em que a formação de fibrilas de a-sinucleinaestá implicada, dentro do material de acondicionamento, e uma etiqueta queindica que o composto ou a composição, ou o derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo, é usado para modular a formação de fibrilas de a-sinucleina, ou para o tratamento ou a melhora de um ou mais sintomas dasdoenças ou dos distúrbios em que a formação de fibrilas de α-sinucleina es-tá implicada.
Os artigos de fabricação aqui apresentados contêm materiais deacondicionamento. Os materiais de acondicionamento para o uso no acondi-cionamento de produtos farmacêuticos são bem-conhecidos dos versadosna técnica. Vide, por exemplo, as patentes U.S. nQs. 5.323.907, 5.052.558 e5.033.252. Os exemplos de materiais de acondicionamento farmacêuticoincluem, mas sem ficar a eles limitados, placas de bolhas, garrafas, tubos,inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes, seringas, garrafas, e qual-quer material de acondicionamento apropriado para uma formulação sele-cionada e um modo pretendido de administração e de tratamento. Uma am-pla disposição de formulações dos compostos e das composições aqui apre-sentados é contemplada, bem como uma variedade de tratamentos paraqualquer doença ou distúrbio em que a formação de fibrilas de a-sinucleinaé implicada como um mediador ou um contribuinte para os sintomas ou acausa.
8. Formulações de Liberação Sustentada
Também são apresentadas formulações de liberação sustentadapara aplicar os compostos ao alvo desejado (isto é, o cérebro ou órgãos sis-têmicos) a elevados níveis de circulação (entre 10"9 e 10"4 M). Em uma de-terminada modalidade para o tratamento do mal de Alzheimer ou do mal deParkinson, os níveis de circulação dos compostos são mantidos até 10"7 M.
Os níveis estão circulando no paciente sistemicamente, ou em várias moda-lidades, presentes no tecido do cérebro, e em uma outra modalidade locali-zados nos depósitos de amilóide ou de fibrilas de α-sinucleina no cérebro ouem outros tecidos.
Deve ser compreendido que os níveis do composto são manti-dos por um determinado período de tempo tal como desejado e pode serfacilmente determinado pelo elemento versado na técnica. Em várias moda-lidades, a administração de uma formulação de liberação sustentada é efe-tuada de modo que um nível constante do composto terapêutico seja manti-do entre 10"8 e 10"6 M entre 48 a 96 horas nos soros.
Tais formulações de liberação sustentada e/ou cronometradapodem ser obtidas por meios de liberação sustentada de dispositivos de a-plicação que são bem-conhecidos dos versados na técnica, tais como aque-les descritos nas patentes U.S. n9s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809;3.598.123; 4.008.719; 4.710.384; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767;5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556 e 5.733.566, cujas descriçõesde cada uma delas estão aqui incorporaras a título de referência. Estascomposições farmacêuticas podem ser usadas para prover a liberação lentaou sustentada de um ou mais dos compostos ativos ao usar, por exemplo, ahidróxi propil metil celulose, outras matrizes de polímeros, géis, membranaspermeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, mi-cropartículas, lipossomas, microseferas, ou outros ainda. As formulações de liberação sustentada apropriadas conhecidas dos elementos versados natécnica, as quais incluem aquelas aqui descritas, podem ser selecionadas deimediato para o uso com as composições farmacêuticas aqui apresentadas.Desse modo, as formas de dosagem única apropriadas para a administraçãooral, tais como, mas sem ficar a eles limitadas, comprimidos, cápsulas, cáp- sulas de gel, cápsulas revestidas, pós, e similares, que são adaptados paraa liberação sustentada são aqui contempladas.
Em várias modalidades, a formulação de liberação sustentadacontém o composto ativo tal como, mas sem ficar a eles limitado, a celulosemicrocristalina, a maltodextrina, a etil celulose, e o estearato de magnésio.Tal como descrito acima, todos os métodos conhecidos para o encapsula-mento que são compatíveis com as propriedades dos compostos apresenta-dos são aqui contemplados. A formulação de liberação sustentada é encap-sulada ao revestir partículas ou grânulos das composições farmacêuticasaqui apresentadas com uma espessura variada de polímeros lentamentesolúveis ou por meio de microencapsulamento. Em várias modalidades, aformulação de liberação sustentada é encapsulada com um material de re-vestimento de espessura variada (por exemplo, de cerca de 1 mícron a 200micra) que permitem a dissolução da composição farmacêutica cerca de 48horas a cerca de 72 horas após a administração a um mamífero. Em umaoutra modalidade, o material de revestimento é um aditivo aprovado paraalimentos.
Em uma outra modalidade, a formulação de liberação sustenta-da é um dispositivo de dissolução de matriz que é preparado ao comprimir ofármaco com um veículo de polímero lentamente solúvel em um comprimido. Em várias modalidades, as partículas revestidas têm uma faixa de tamanhoentre cerca de 0,1 e cerca de 300 micra, tal como apresentado nas patentesU.S. nQs. 4.710.384 e 5.354.556, que são aqui incorporadas a título de refe-rência em suas totalidades. Cada uma das partículas está na forma de umamicromatriz, com o ingrediente ativo distribuído uniformemente por todo opolímero.São apresentadas formulações de liberação sustentada tais co-mo aquelas descritas na patente U.S. n9. 4.710.384, que é aqui incorporadaa título de referência em sua totalidade, com uma porcentagem relativamen-te elevada de plastificante no revestimento a fim de permitir uma flexibilidadesuficiente para impedir a ruptura substancial durante a compressão. A quan-tidade específica de plastificante varia dependendo da natureza do revesti-mento e do plastificante particular usado. A quantidade pode ser determina-da empiricamente de imediato ao testar as características de liberação doscomprimidos formados. Se o medicamento for liberado rapidamente demais,mais plastificante é então usado. As características de liberação também sãouma função da espessura do revestimento. Quando quantidades substanci-ais de plastificante são usadas, a capacidade de liberação sustentad do re-vestimento diminui. Desse modo, a espessura do revestimento pode ser au-mentada ligeiramente para compensar um aumento na quantidade de plasti-ficante. Geralmente, o plastificante em tal modalidade estará presente emuma quantidade de cerca de 15 a 30% do material de liberação sustentadano revestimento, em várias modalidades de 20 a 25%, e a quantidade derevestimento será de 10 a 25% do peso do material ativo, e em uma outramodalidade de 15 a 20% do peso do material ativo. Qualquer plastificantefarmaceuticamente aceitável convencional pode ser incorporado no revesti-mento.Os compostos aqui apresentados podem ser formulados comouma formulação de liberação sustentada e/ou cronometrada. Todos os pro-dutos farmacêuticos de liberação sustentada têm um objetivo comum de me-lhorar a terapia com fármaco em relação ao que foi obtido por suas contra-partes não-sustentadas. Idealmente, o uso de um preparado de liberação30 sustentada idealmente projetado no tratamento médico é caracterizado porum mínimo de substância do fármaco sendo empregada para curar ou con-trolar a condição. As vantagens das formulações de liberação sustentadapodem incluir: 1) atividade ampliada da composição, 2) freqüência de dosa-gem reduzida, e 3) conformidade com o paciente aumentada. Além disso, asformulações de liberação sustentada podem ser usadas para afetar o tempodo início da ação ou outras características, tais como níveis da composiçãono sangue, e desse modo podem afetar a ocorrência de efeitos colaterais.
As formulações de liberação sustentada aqui apresentadas sãoprojetadas para liberar inicialmente uma quantidade da composição terapêu-tica que produz o efeito terapêutico desejado de imediato, e a liberação deoutras quantidades de composições para manter gradual e continuamenteeste nível do efeito terapêutico por um período de tempo prolongado. A fimde manter este nível constante no corpo, a composição terapêutica deve serliberada da forma de dosagem a uma taxa que substitua a composição queestá sendo metabolizada e excretada do corpo.
A liberação sustentada de um ingrediente ativo pode ser estimu-Iada por vários indutores, por exemplo, o pH, a temperatura, enzimas, a á-gua, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Os preparados para a administração oral podem ser apropria-damente formulados para propiciar uma liberação controlada do compostoativo. Em várias modalidades, os compostos são formulados como pós deliberação controlada de microparículas distintas que podem ser formuladasde imediato na forma líquida. O pó de liberação sustentada compreende aspartículas que contêm um ingrediente ativo e opcionalmente um excipientecom pelo menos um polímero atóxico.
O pó pode ser disperso ou suspenso em um veículo líquido emanter as suas características de liberação sustentada por um período detempo útil. Estas dispersões ou suspensões têm uma estabilidade química euma estabilidade em termos da taxa de dissolução. O pó pode conter umexcipiente que compreende um polímero, que pode ser solúvel, insolúvel,permeável, impermeável ou biodegradável. Os polímeros podem ser políme-ros ou copolímeros. O polímero pode ser um polímero natural ou sintético.
Os polímeros naturais incluem polipeptídeos (por exemplo, a zeina), polissa-carídeos (por exemplo, a celulose), e o ácido algínico. Os polímeros sintéti-cos representativos incluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles descri-tos na coluna 3, linhas 33-45 da patente U.S. ne. 5.354.556, que é aqui in-corporada a título de referência em sua totalidade. Oss polímeros particu-larmente apropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles des-critos na coluna 3, linha 46-coluna 4, linha 8 da patente U.S. n9. 5.354.556que é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.
As composições de liberação sustentada aqui apresentadas po-dem ser formuladas para a administração parenteral, por exemplo, por inje-ções intramusculares ou por implantes para tecidos subcutâneos e váriascavidades do corpo e dispositivos transdermais. Em várias modalidades, asinjeções intramusculares são formuladas como suspensões aquosas ou deóleo. Em uma suspensão aquosa, o efeito de liberação sustentada é devido,em parte, a uma redução na solubilidade do composto ativo com a comple-xação ou uma diminuição na taxa de dissolução. Uma abordagem similar é tomada com suspensões e soluções de óleo, em que a taxa de liberação deum composto ativo é determinada ao separar o composto ativo fora do óleono meio aquoso circundante. Somente os compostos ativos que são solúveisem óleo e têm as características desejadas de separação são apropriados.Os óleos que podem ser usados para a injeção intramuscular incluem, massem ficar a eles limitados, os óleos de gergelim, oliva, amendoim, milho,amêndoa, soja, caroço de algodão, e rícino.
Uma forma altamente desenvolvida de aplicação do fármaco queconfere liberação sustentada por períodos de tempo que variam de dias aanos consiste no implante de um dispositivo polimérico contendo fármacosubcutaneamente ou em várias cavidades do corpo. O material de polímerousado em um implante, que deve ser biocompatível e atóxico, inclui, massem ficar a eles limitado, hidrogéis, silicones, polietilenos, copolímeros deetileno-acetato de vinila, ou polímeros biodegradáveis.
E. Avaliação da atividade dos compostos
A atividade dos compostos aqui apresentados como modulado-res da toxicidade da α-sinucleina pode ser medida em ensaios padrão (vide,por exemplo, o pedido de patente U.S. nQ. 10/826.157, depositado em 16 deabril de 2004; a publicação de pedido de patente U.S. n9. 2003/0073610; e oEXEMPLO 1 ali constante). A atividade pode ser medida em um ensaio decélula de levedura integral ao usar o protocolo de seleção de 384 cavidadese uma medição da densidade óptica. A expressão de α-sinucleina humana na levedura inibe o crescimento de uma maneira dependente do número decópias (vide, por exemplo, Outeiro, et al. (2003) Sciences 302(5651): 1772-5). A expressão de uma cópia de a-sin::GFP não tem nenhum efeito nocrescimento, ao passo que duas cópias resultam na inibição completa. Acessação do crescimento é acompanhada por uma mudança na localização de a-sin::GFP. Nas células com uma cópia, a-sin::GFP se associa com amembrana do plasma de uma maneira altamente seletiva. Quando a expres-são é duplicada, a α-sinucleina migra para o citoplasma, onde forma gran-des inclusões que são similares aos corpos de Lewy vistos nos neurôniosdoentes.
Os compostos aqui apresentados foram selecionados neste en-saio para o resgate da toxicidade de α-sinucleina. De maneira resumida, acepa humanizada é exposta aos compostos nas placas de 384 cavidadessob condições que induzem a expressão da α-sinucleina. Após uma incuba-ção por 24 ou 48 horas, ou ambas, o crescimento é medido. Os compostosque inibem a toxicidade irão restaurar o crescimento e são detectados comoum aumento na turvação (OD6oo)·
Ensaios adicionais podem ser usados para selecionar os com-postos para avaliar a sua capacidade de modular a toxicidade da a-sinucleina. Estes ensaios incluem, por exemplo, a seleção dos compostosque modulam a toxicidade induzida pela α-sinucleina em células de neuro-glioma humanas (vide, por exemplo, McLean et al. 2004) Biochem BiophysRes Commun. (321(3): 665-69) ou em vermes ou nos neurônios primários(vide, por exemplo, Cooper et al. (2006) Science 313(5785): 324-8 e materi-ais suplementares).
F. Métodos de uso dos compostos e das composições
São aqui apresentados os métodos para a inibição ou a preven-ção da toxicidade e/ou a formação de fibrilas de α-sinucleina, métodos paraa inibição ou a prevenção do crescimento de fibrilas de α-sinucleina, e méto-dos para causar a desmontagem, o rompimento e/ou a desagregação defibrilas de α-sinucleina e depósitos de proteínas associadas com a a-sinucleina. Os métodos podem ser métodos in vitro ou in vivo.
Em determinadas modalidades, as doenças da sinucleina ousinucleinaopatias tratadas ou cujos sintomas são melhoradas pelos compos-tos e pelas composições aqui apresentados incluem, mas sem ficara elaslimitados, as doenças associadas com a formação, a deposição, a acumula-ção, ou a persistência de fibrilas de sinucleina, as quais incluem fibrilas de a-sinucleina. Em determinadas modalidades, tais doenças incluem o mal deParkinson, o mal de Parkinson familial, a doença do corpo de Lewy, a varian-te de corpo de Lewy do mal de Alzheimer, a demência com corpos de Lewy,a atrofia de múltiplos sistemas, e o complexo de demência de Parkinsonismode Guam.
Na prática dos métodos in vitro, quantidades variadas dos com-postos ou das composições aqui apresentados podem ser colocadas emcontato com uma célula, por exemplo, uma célula, tal como uma célula delevedura que expressa a α-sinucleina humana, e os efeitos do composto sãoavaliados. Na prática dos métodos in vivo, quantidades eficazes dos com-postos ou das composições aqui apresentados são administradas a um ma-mífero, por exemplo, um ser humano, uma vaca, um cavalo, um porco, ummacaco, um rato, um camundongo, um carneiro, um cão, um gato, ou umcoelho. Tais quantidades são suficientes para obter uma concentração tera-peuticamente eficaz do composto ou do componente ativo da composição invivo.
G. Terapia de Combinação
Os compostos e as composições aqui apresentados tambémpodem ser usados em combinação com outros ingredientes ativos. Em umaoutra modalidade, os compostos podem ser administrados em combinação,ou seqüencialmente, com um outro agente terapêutico. Tais outros agentesterapêuticos incluem aqueles conhecidos para o tratamento ou a melhora deum ou mais sintomas de doenças da α-sinucleina. Tais agentes terapêuticosincluem, mas sem ficar a eles limitados, o cloridreto de donepezil (Aracept),o tartrato de rivastigmine (Exelon), o cloridreto de tacrine (Cognex) e bromi-dreto de galantamina (Reminila).
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são fornecidos para finalidades ilustrati-vas apenas e não se prestam a limitar o âmbito da invenção.
EXEMPLO 1
Seleção de g-Sinucleina (aS)
Cepas de Levedura
W303 parental: MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15leu2-3,112/leu2-3,112
trp1-1/trp1-1 ura3-1/ura3-1 can1-100/can1-100Fenótipo: requer adenina, histidina, leucina, triptofano e uracilapara o crescimento. Resistente à canavanina.
Fx 109: MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-
1/ura3-1
GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1 -100/can1 -100pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX
Fenótipo: Incapaz de crescer em galactose devido à expressãoda aS. Requer histidina, leucina e adenina para o crescimento. Resistente àcanavanina e à canamicina. Hipersensível a fármacos.
Meios e Reagentes
Com base no genótipo da cepa a ser testada, escolher o suple-mento apropriado para os meios sintéticos. As cepas que contêm construtosintegrados (por exemplo, aS) devem ser cultivadas no meio que mantém aseleção para o construto (vide abaixo). CSM (Qbiogene) é uma mistura deaminoácidos comercialmente disponível para o cultivo de Saccharomycescerevisiae. Pode ser obtido com a ausência de um ou mais aminoácidos talcomo necessário. Para as cepas aS e de controle, os meios que não contêmtriptofano e uracila (-Trp-Ura) devem ser usados (disponível junto à Qbioge-ne, Inc., Carlsbad, CA).
Para obter o meio sintético líquido, misturar os componentes lis-tados nas tabelas V, Vl e VII. Depois que os componentes estiverem dissol-vidos, esterilizar por meio de filtração ("Millipore Stericup Cat#SCGPU11 RE)em um frasco estéril.
Tabela V. Meio Completo Sintético
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Tabela VI. Fontes de Carbono
<table>table see original document page 78</column></row><table>Tabela VII. CSM
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Protocolo de Seleção de 384 Cavidades Utilizando Densidade Óptica
Dia 1
Inocular um volume apropriado do meio de SRafinose-Trp-Uracom a cepa Fx-109.
Incubar com agitação a 30°C durante toda a noite até que ascélulas alcancem a fase Iog ou Iog médio (OD6OO 0,5 - 1,0; 0,1 OD6OO cor-responde a ~ 1,75 χ 10 células E6).
Dia 2
Girar as células à temperatura ambiente, remover o meio, e re-suspender em um volume equivalente do meio de SGaIactose-Trp-Ura. Me-dir OD6OO e diluir as células até 0,001. Transferir roboticamente 30 μΙ dasuspensão das células (MicroFill, Biotek) para cada cavidade de uma placade 384 cavidades (NUNC 242757).
Adicionar 100 nl do fármaco em DMSO (Cybio) a cada cavidade(concentração final 17 μg/ml do fármaco e 0,333% de DMSO).
Para os controles positivos, adicionar glicose até as concentra-ções finais de 0,1% e 1%. (Nota: a daunorubicina pode ser um controle adi-cional com base em Biochem J. 368: 131 6, 2002, mas não foi aqui testado).
Incubar as placas a 30°C sem agitação em uma câmara umidifi-cada por 24 e/ou 48 horas.
Dia 3 (24 horas mais tarde) e/ou dia 4 (48 horas mais tarde)
Fazer a leitura de OD650 (Envision, Perkin Elmer) e tambémexaminar visualmente as cavidades quanto ao crescimento da cultura delevedura.
ResultadosOs compostos aqui apresentados foram ensaiados tal comodescrito acima e mostraram uma MRC (concentração mínima de resgate) demenos de cerca de 300 μΜ.EXEMPLO 2Os compostos de acordo com a fórmula I foram preparados aousar os esquemas e os processos descritos acima e/ou indicado a seguir.O Processo A, também descrito acima sob Preparação dosCompostos, foi usado para preparar o seguinte composto:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de 5-amino-1 H-pirazol-4-carbonitrila comercialmen-te disponível (16,22 g, 0,15 mol) e formamida (84,6 ml) foi aquecida a 180-Cpor quatro horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi resfriadaaté a temperatura ambiente e os cristais foram separados, lavados com á-gua e secados, para se obter o produto (18,6 g, 91%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (11,75 g,0,09 mol) (Etapa A) e N-iodo succinimida (25,45 g, 0,11 mol) em dimetil for-mamida (300 ml) foi agitada a 509C por 24 horas. Uma segunda batelada deN-iodo succinimida (3,92 g, 0,02 mol) foi adicionada, e a solução foi agitadapor mais 24 horas. Em repouso à temperatura ambiente, um precipitado foiformado, o qual foi separado por meio de filtração e lavado com dimetil for-mamida e etanol, para se obter 10,05 g do composto do título. O materialfiltrado foi concentrado a vácuo até cerca da metade do volume original e500 ml de água foram adicionados. O produto precipitado foi separado pormeio de filtração e lavado com etanol, para se obter uma segunda bateladado produto (10,53 g, rendimento combinado de 20,58 g, 90,6%); LC/MS, APIES, Pos, (M+H)+, 262,1.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 81</formula>
3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (1,0 g, 3,83 mmol)(Etapa B), ciclopropil metanol (0,83 g, 11,51 mmol) e trifenil fosfina (2,01 g,7,66 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano anidro (50 ml) e agitados a0-C. Azodicarboxilato de dietila (1,33 g, 7,63 mmol) foi adicionado lentamen-te e a solução foi agitada a 0-C por quinze minutos. A solução foi colocadapara aquecer até a temperatura ambiente e agitada por uma hora. O solven-te foi evaporado a vácuo e o produto foi adsorvido em sílica-gel. A cromato-grafia de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila,50:50 a 20:80) seguida pelo trituração com acetonitrila resultou no compostodo título (0,77 g, 63,6%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 316,1.
Etapa D:
1-ciclopropilmetil-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina(0,12 g, 0,38 mmol) (Etapa C), ácido 4-clorofenil borônico (0,65 g, 0,42mmol), tetraquistrifenil fosfina paládio (0,03 g, 0,02 mmol) e carbonato desódio (0,09 g, 0,85 mmol) foram misturados em 1,2-dimetóxi etano (10 ml) eágua (5 ml), e a solução foi refluxada sob argônio por seis horas. A água foiadicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2 χ 25 ml). A evapo-ração do solvente seguida pelo cromatografia de vaporização com sílica-gel(eluente, hexano : acetato de etila, 50:50 a 10:90) resultou no composto dotítulo (0,04 g, 35,1%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 300,1.
O processo B, também descrito acima sob Preparação dosCompostos, foi usado para preparar o seguinte composto:<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução agitada de malononitrila (2,08 g, 31,5 mmol) em50 ml de tetraidrofurano anidro a O9C1 foi lentamente adicionado hidreto desódio (60%, 2,52 g, 63 mmol) em porções, e a solução foi agitada por dezminutos. Uma solução de cloreto de 4-flúor benzoila (5,0 g, 31,5 mmol) emtetraidrof urano (25 ml) foi adicionada lentamente através de um funil de adi-ção e a solução foi agitada à temperatura ambiental por uma hora. Ácidoclorídrico diluído (1 mol/l, 100 ml) foi adicionado e o produto foi extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, e eva-porada, para se obter um resíduo, o qual foi triturado com hexano, para seobter o composto do título (4,98 g, 83,9%); LC/MS, API ES, Neg, (Μ H),187,0.Etapa B:
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-(4-flúor-benzoil)malononitrila (4,98 g, 26,47 mmol) (Etapa A) foidissolvido em uma mistura de acetonitrila anidro (100 ml) e metanol (10 ml),e foi adicionado trimetil silil diazometano (solução 2M em éter dietílico, 19,9ml, 39,8 mmol). A solução foi agitada a O9C sob uma atmosfera de nitrogê-nio, e Ν,Ν-diisopropil etil amina (6,84 g, 52,9 mmol) foi adicionada lentamen-te. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e evaporadacom solvente a vácuo. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e purificado pormeio de cromatografia (eluente, hexano : acetato de etila, 80:20 a 70:30),para se obter o composto do título (2,83 g, 52,9%) como um óleo; LC/MS,Api Es, Pos, (Μ+Η)+, 203,0).
Etapa C:
<formula>formula see original document page 83</formula>
2[(4-flúor-fenil)metóxi-metileno]malononitrila (2,80 g, 13,85mmol) (Etapa B) foi dissolvido em etanol anidro (75 ml), e cloridreto de t-butilhidrazina (1,73 g, 13,88 mmol) foi adicionado. A solução foi refluxada porduas horas e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado por meio decromatografia de coluna de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano :acetato de etila, 80:20 a 30:70), para se obter o composto de título (3,02 g,84,4%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 259.1).
Etapa D:
(0,82 g, 3,16 mmol) foi misturado com formamida (5 ml), e a mistura foi a-quecida a 180SC sob uma atmosfera de nitrogênio por três horas. Com o res-friamento, o produto separou como um material cristalino, o qual foi separa-do por meio de filtração, lavado com água e secado, para se obter o com-posto do título (0,73 g, 81,1%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 286,1.
5-amino-1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
O processo C, também descrito acima sob Preparação dos
Compostos, foi usado para preparar o seguinte composto:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa A:Uma mistura de cloridreto de t-butil hidrazina (4,67 g, 53 mmol) etrietilamina (5,35 g, 53 mmol) em etanol anidro (250 ml) foi agitada, e etóximetileno malononitrila (6,47 g, 53 mmol) foi adicionado lentamente em por-ções. A mistura foi aquecida ao refluxo por três horas. O solvente foi removi-do a vácuo e o produto foi cristalizado de acetato de etila - hexano, seguidopelo éter, para se obter o composto do título como cristais marrom pálidoclaros (5,6 g, 64,4%); LC/MS, API ES, Neg, (Μ H), 163,0.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de 5-amino-1-terc-butil-1H-pirazol-4-carbonitrila10 (5,5 g, 33,5 mmol) (Etapa A) e formamida (68 ml) foi aquecida a 1859C portrês horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi adicionada à águae extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma so-lução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela lavagem com água esalmoura. A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio anidro) e o sol-15 vente foi removido a vácuo, para se obter um resíduo, o qual foi cristalizadode uma pequena quantidade de éter, para se obter o composto do título(3,91 g, 60,9%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 192,1.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 84</formula>
1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (1,6 g, 8,37 mmol) (Etapa B) foi suspendida em água (30 ml) e bromo (2,68 g, 16,7mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por umahora, seguida por uma agitação a 100e C por uma hora. Após o resfriamento,o produto precipitado foi separado por meio de filtração. O resíduo foi agita-do em 50 ml de uma solução aquosa de sulfito de sódio hidrogenada a 5% por meia hora, e a solução foi tratada com 10 ml de bicarbonato de sódioaquoso saturado. O precipitado foi separado por meio de filtração, lavadocom água e secado, para se obter o composto do título (1,46 g, 64,6%);LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 270,0 e 272,0.Etapa D:
3-bromo-1-terc-butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (351
mg, 1,3 mmol) (Etapa C), ácido tianafteno-2-borônico (255 mg, 1,43 mmol),tetraquistrifenil fosfina paládio (90 mg, 0,07 mmol) e carbonato de sódio (330mg, 3,11 mmol) foram misturados em 1,2-dimetóxi etano (20 ml) e água (10ml), e a solução foi refluxada sob argônio por seis horas. Água foi adiciona-da, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 χ 25 ml). A evaporaçãodo solvente seguida pelo cromatografia de vaporização com sílica-gel (elu-ente, hexano : acetato de etila, 80:20 a 65:35) resultou no composto do títulocomo um pó desbotado (136 mg, 31,5%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+,324,1.
O processo D, também descrito acima sob Preparação dos
Compostos, foi usado para preparar o seguinte composto:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução agitada de 4-nitroindol (2,5 g, 15,4 mmol) em 50ml de acetona a O9C, foram adicionados 4,32 g (76,9 mmol) de hidróxido de20 potássio em pó, e a solução foi agitada por cinco minutos. Iodeto de etila(4,8 g, 30,8 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada vigorosamente por15 minutos à temperatura ambiente. Tolueno (300 ml) foi adicionado, e omaterial insolúvel foi removido por meio de filtração. A solução foi lavadacom ácido cítrico aquoso a 5%, seguido pela água, secada (sulfato de sódioanidro) e removida com solvente a vácuo. O resíduo foi triturado com acetatode etila - hexano (7:3), para se obter o composto do título (2,6 g, 88,7%);LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 191,1.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de 1 -etil-4-nitro-1 H-indol (2,93 g, 15,4 mmol) (Eta-pa A) em tetraidrofurano anidro (100 ml) foi agitada a -78QC. N-bromo succi-nimida (3,56 g, 20,0 mmol) foi adicionada lentamente, e a solução foi agitadaa essa temperatura por duas horas. Gel de sílica (8,0 g) foi adicionado, e asolução foi evaporada a vácuo, para se obter uma pasta, a qual foi submeti-da à cromatografia de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano : acetatode etila, 90:10 a 80:20). O composto do título foi isolado como um sólidoamarelo pálido (2,48 g, 59,9%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 269,0 e 271,0.
Etapa C:
3-bromo-1 -etil-4-nitro-1 H-indol (349,8 mg, 1,3 mmol) (Etapa B),ácido 4-metil fenil borônico (194,4 mg, 1,43 mmol), tetraquistrifenil fosfinapaládio (90,1 mg, 0,08 mmol) e carbonato de sódio (330,7 mg, 3,12 mmol)foram misturados em 1,2-dimetóxi etano (20 ml) e a água (10 ml), e a solu-ção foi refluxada sob argônio por seis horas. Água foi adicionada, e o produ-to foi extraído com acetato de etila (3 χ 25 ml). A evaporação do solventeseguida pelo cromatografia de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano :acetato de etila, 90:10 a 80:20) resultou no composto do título (220 mg,60,4%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 281,1.
Etapa D:
1 -etil-4-nitro-3-o-tolil-1 H-indol (220 mg, 0,78 mmol) (Etapa C) foidissolvido em uma mistura de metanol e acetato de etila (3:1, 50 ml), e Pd/Ca 10% (22 mg) foi adicionado. Gás hidrogênio foi borbulhado suavementeatravés da solução por duas horas. O catalisador foi removido por meio defiltração e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado por meio decromatografia de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano : acetato deetila, 90:10 a 80:20) e resultou o composto do título (65 mg, 33,3%) comoum óleo incolor; LC/MS, Api Es, Pos, (M+H)+, 251,2.
O processo E, também descrito acima sob Preparação dosCompostos, foi usado para preparar o seguinte composto:
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de 2-metil-3-nitro-fenilamina (5,5 g, 36,15 mmol)em ácido acético glacial (250 ml) foi agitada a 0QC. Nitrito de sódio (2,5 g,36,15 mmol) dissolvido em água (6 ml) foi adicionado a solução agitada deuma vez, e a agitação foi continuada por 15 minutos. O precipitado amarelofoi removido por meio de filtração e descartado, e a solução foi agitada àtemperatura ambiente por quatro horas. O solvente foi removido a vácuo, eágua (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi separado por meio de filtraçãoe secado, para se obter o produto bruto. A purificação por meio de cromato-grafia com sílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila, 70:30 a 50:50) resul-tou no composto do título (4,0 g, 67,8%).
<formula>formula see original document page 87</formula>Hidreto de sódio (60%, 0,40 g, 10 mmol) foi suspenso em dimetilformamida anidra (8 ml) e agitado a -10-C. 4-nitro-1 H-indazol (1,0 g, 6,13mmol) (Etapa A) dissolvido em dimetil formamida (8 ml) foi adicionado len-tamente, e a solução foi agitada por vinte minutos a essa temperatura. Iode-to de etila (1,05 g, 6,73 mmol) foi adicionado em gotas, e a solução foi agita-da à temperatura ambiente por duas horas. A solução foi então despejadasobre água gelada, e o produto foi extraído com cloreto de metileno. A análi-se através de TLC e de LC-MS indicou a presença de dois produtos isoméri-cos, os quais foram separados por meio de cromatografia de coluna comsílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila, 80:20 a 60:40), para se obter ocomposto do título, 1-etil-4-nitro-1 H-indazol (0,43 g, 37,0%), LC/MS, API ES,Pos, (M+H)+, 192,1, e o 2-etil-4-nitro-2H-indazol isomérico (0,48 g, 41,1%);LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 192,1.Etapa C:
<formula>formula see original document page 88</formula>
1-etil-4-nitro-1 H-indazol (0,43 g, 2,26 mmol) (Etapa B) foi dissol-vido em ácido acético glacial (15 ml), e bromo (0,47 g, 2,94 mmol) foi adicio-nado. A solução foi agitada a 809 C por 30 minutos e uma segunda bateladade bromo (0,11 g, 0,68 mmol) foi adicionada, e a solução foi agitada pormais trinta minutos. A solução foi adicionada a uma solução aquosa satura-da de bicarbonato de sódio, e o produto foi extraído com diclorometano. Acamada orgânica foi lavada com água e secada (sulfato de magnésio anidro)e solvente foi evaporado a vácuo, para se obter um produto bruto. O com-posto do título foi purificado por meio de cromatografia de coluna de vapori-zação com sílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila, 80:20 a 70:30) (0,59g, 96,7%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 270,0 e 272,0.Etapa D:<formula>formula see original document page 89</formula>
3-bromo-1-etil-4-nitro-1H-indazol (0,59 g, 2,18 mmol) (Etapa C),ácido 4-metil fenil borônico (0,36 g, 2,65 mmol), tetraquistrifenil fosfina palá-dio (0,15 g, 0,13 mmol) e carbonato de sódio (0,55 g, 5,19 mmol) foram mis-turados em 1,2-dimetóxi etano (20 ml) e água (10 ml), e a solução foi reflu-xada sob argônio por oito horas. Água foi adicionada, e o produto foi extraídocom acetato de etila (3 x 25 ml). A evaporação do solvente seguida pelacromatografía de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano : acetato deetila, 90:10 a 80:20) resultou no composto do título (0,50 g, 81,5%); LC/MS,API ES, Pos, (M+H)+, 282,1.
Etapa E:
1 -etil-4-nitro-3-p-tolil-1 H-indazol (0,50 g, 1,77 mmol) (Etapa D) foidissolvido em uma mistura de metanol (80 ml) e acetato de etila (20 ml), ePd/C a 10% (50 mg) foi adicionado. Gás hidrogênio foi borbulhado suave-mente através da solução com agitação à temperatura ambiente por duashoras. O catalisador foi removido por meio de filtração em Celite, e o materi-al filtrado foi evaporado a vácuo. A purificação por meio de cromatografia devaporização com sílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila, 90:10 a 85:15)resultou no composto do título (0,33 g, 74,1%); LC/MS, API ES, Pos,(M+H)+, 252,1.
O Processo F, descrito a seguir, foi usado para preparar o se-guinte composto:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de 5-amino-1-terc-butil-3-(4--flúor-fenil)-1H-pirazole-4-carbonitrila (1,0 g, 3,87 mmol), carbonato de guanidina (1,22 g,6,77 mmol) e trietilamina (5 ml) foi aquecida em um tubo lacrado a 205-C porduas horas e meia. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetatode etila (4 χ 30 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, se-cada (sulfato de sódio anidro) e evaporada. Uma fração do produto bruto(1/4) foi submetida à HPLC de fase reversa e o pico desejado foi associado(gradiente de água-acetonitrila, 0,05% de ácido trifluoro acético, 70:30 a10:90, 20 minutos, gradiente linear; fluxo, 15 ml/min; coluna, PhenomenexLuna 5μ C18, 100 χ 21,2 mm; UV 254 e 218 nm). A evaporação do solventeseguida pela cristalização de éter resultou no composto do título (55 mg,18,9%); LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 301,1.
O processo G, descrito a seguir, foi usado para preparar os se-guintes compostos:
<formula>formula see original document page 90</formula>
Hidreto de sódio (60%, 22 mg, 0,55 mmol) foi suspenso em di-metil formamida anidra (5 ml) e agitado a 0-C. 1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (142,6 mg, 0,5 mmol) dissolvida em 1ml de dimetil formamida foi adicionada, e a solução foi agitada por dez minu-tos. Iodeto de metila (354,9 mg, 2,5 mmol) foi adicionado, e a solução foiagitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Água foi adicionada, eo produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e salmoura, secada (sulfato de sódio anidro) e evaporada, para seobter uma mistura do produto. A cromatografia de vaporização com sílica-gel(eluente, hexano : acetato de etila, 90:10 a 70:30) resultou nos compostosdo título, [1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]dimetilamina (66,5 mg, 42,4%), LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 314,1, e [1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]metil amina (41,5 mg, 27,7%),LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 300,1.O processo Η, descrito a seguir, foi usado para preparar os se-guintes compostos:
<formula>formula see original document page 91</formula>
1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina(142,6 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em 2 ml de piridina anidra, e a soluçãofoi agitada a 0-C. Cloreto de acetila (196,3 mg, 2,5 mmol) foi adicionado emgotas, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite.Água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódio anidro) eevaporada, para se obter uma mistura do produto. A cromatografia de vapo-rização com sílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila, 90:10 a 70:30) re-sultou nos compostos do título, N-acetil-N-[1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]acetamida (45,0 mg, 24,3%), LC/MS, API ES,Pos, (M+H)+ 370,1, e N-[1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]acetamida (12,7 mg, 7,8%), LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+328,1.
O Processo I, descrito a seguir, foi usado para preparar o se-guinte composto:
1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina(142,6 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em 2 ml de piridina anidra, e a soluçãofoi agitada a O9C. Cloreto de benzoila (351,4 mg, 2,5 mmol) foi adicionadoem gotas, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante toda anoite. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódioanidro) e evaporada, para se obter uma mistura do produto. O resíduo foiagitado em acetonitrila e o precipitado foi separado por meio de filtração. Acromatografia de vaporização com sílica-gel (eluente, hexano : acetato deetila, 90:10 a 70:30) resultou no composto do título (75,0 mg, 38,5%),LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+ 390,1.
O Processo J, descrito a seguir, foi usado para preparar o se-guinte composto:
<formula>formula see original document page 92</formula>
1-terc-butil-3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (100 mg, 0,33 mmol) foi dissolvida em 3 ml de clorofórmio anidro, e HCI ete-real (solução 1M, 0,4 ml, 0,4 mmol) foi adicionado. A solução foi colocadaem repouso à temperatura ambiente por uma hora. Com a evaporação par-cial do solvente, um precipitado foi formado, o qual foi separado por meio dedecantação, e o resíduo foi lavado com uma pequena quantidade de éter e dioxano, para se obter o composto do título (80 mg, 71,6%), LC/MS, API ES,Pos, (M+H)+, íon paterno para a base livre, 302,1.
O Processo K, descrito abaixo, foi usado para preparar o seguin-te composto:
<formula>formula see original document page 92</formula>
3-bromo-1-terc-butil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ilamina (351mg, 1,3 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etila(395 mg, 1,43 mmol), tetraquistrifenil fosfina paládio (90 mg, 0,07 mmol) ecarbonato de sódio (330 mg, 3,11 mmol) foram misturados em 1,2-dimetóxietano (20 ml) e a água (10 ml), e a solução foi refluxada sob argônio por seishoras. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (3 χ25 ml). A evaporação do solvente seguida pelo cromatografia de vaporiza-ção com sílica-gel (eluente, hexano : acetato de etila, 80:20 a 60:40) resultouno composto do título, o qual foi cristalizado de metanol (80 mg, 18,1%);LC/MS, API ES, Pos, (M+H)+, 340,1.
O Processo L, também descrito acima sob Preparação dos
Compostos, foi usado para preparar o seguinte composto:
Etapa A:
Cloreto de tionila (22,3 ml, 0,3 mol) foi adicionado a ácido 4-metilbenzóico (27,1 g, 0,2 mol) em etanol (200 ml), e a solução foi agitada duran-te toda a noite. O solvente foi evaporado, para se obter o éster etílico de áci-do 4-metil benzóico (30g, 91%) como um líquido viscoso.
Etapa B:
A uma solução agitada de acetonitrila (48 ml, 0,92 mol) e tolueno(100 ml), hidreto de sódio (22 g, 0,92 mol) foi adicionado em porções. Apósuma agitação a 50QC por duas horas, éster etílico de ácido 4-metil benzóico(30 g, 0,18 mol) (Etapa A) em tolueno (100 ml) foi adicionado e refluxado porquatro horas. Os solventes foram evaporados então sob vácuo. O resíduo foiresfriado bruscamente com gelo (200 ml) e extraído com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, sacada sobre sulfato de sódioanidro, concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna, parase obter 3-oxo-3-p-tolil propionitrila, 22 g (77%).Etapa C:
<formula>formula see original document page 94</formula>
3-oxo-3-p-tolil propionitrila (22 g, 0,14 mol) (Etapa B) foi dissolvi-do em isopropanol (500 ml), trietilamina (40 ml, 0,28 mol) foi adicionada, e amistura foi agitada por cinco minutos, e então cloridreto de t-butil hidrazinafoi adicionado, e a mistura foi refluxada por cinco horas sob nitrogênio. Areação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido avácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, sal-moura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtra-da, concentrada sob vácuo, carregada em uma coluna de sílica-gel e purifi-cada, para se obter 2-terc-butil-5-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina, 24 g (75%).Etapa D:
<formula>formula see original document page 94formula>
2-terc-butil-5-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (10 g, 0,044 mol) (EtapaC) foi agitada com (etóxi metileno)malonato de dietila (9,5 g, 0,044 mol) a120gC por quatro horas. A mistura foi dissolvida em diclorometano, adsorvi-da em sílica-gel e purificada por meio de cromatografia de coluna, para seobter o éster dietílico de ácido 2[(2-terc-butil-5-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamino)metileno]malônico, 10 g (57%).Etapa E:<formula>formula see original document page 95</formula>
Éster dietílico de ácido 2[(2-terc-butil-5-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamino)metileno]malônico (5 g, 12,5 mmol) (Etapa D) foi agitado em éterdifenílico (75 ml) a 190-C por 48 horas. A solução resultante foi resfriada atéa temperatura ambiente, despejada lentamente sobre uma coluna de sílica-gel e eluída com éter de petróleo, para se obter o éster etílico de ácido 1-terc-butil-4-hidróxi-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico, 1,1 g (25%)
Etapa F:
<formula>formula see original document page 95</formula>
Ácido 1 -terc-butil-4-hidróxi-3-p-tolil-1 H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico (1,1 g, 3,1 mmol) (Etapa E) foi refluxado em POCI3 por quatrohoras. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover o POCI3. O resí-duo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos foramsecados (sulfato de sódio anidro), filtrados, e o material filtrado foi concen-trado e purificado por meio de cromatografia de coluna, para se obter o ésteretílico de ácido 1-terc-butil-4-cloro-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico, 0,8 g (69%).
Etapa G:
<formula>formula see original document page 95</formula>Ester etílico de ácido 1-terc-butil-4-cloro-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico (0,8 g, 2,2 mmol) foi agitado em 25 ml de etanol satu-rado com amônia em um vaso de aço fechado a 110-C por doze horas. Amistura de reação resfriada foi concentrada e o resíduo foi triturado com étere filtrado. O material filtrado foi secado (sulfato de sódio anidro), filtrado,concentrado, e purificado por meio de cromatografia de coluna, para se obtero éster etílico de ácido 4-amino-1-terc-butil-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico, 0,5 g (66%).
Etapa H:
O éster etílico de ácido 4-amino-1-terc-butiI-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico (0,5 g, 1,4 mmol) foi agitado em etanol(95%) e hidróxido de sódio (0,24 g, 6,0 mmol) durante toda a noite a 50-C. Amistura foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em água (600 ml), filtrado, eacidificado com ácido acético. O precipitado formado foi coletado, lavadocom água e secado com ar, para se obter o ácido 4-amino-1-terc-butil-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico, 0,3 g (66%) como um sólidobranco; LC/MS, APCI, Neg, (Μ H), 323,3.
O Processo M, descrito a seguir, foi usado para preparar o seguinte composto:
RESPONDENTE CONSTANTE DA PÁGINA 87 DO TEXTO ORIGINAL
O ácido 4-amino-1 -terc-butil-3-p-tolil-1 H-pirazolo[3,4-d]piridina-5-carboxílico (Exemplo 12) (0,1 g, 0,3 mmol) foi aquecido a 180-C sob umaatmosfera de nitrogênio por 48 horas. O produto resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna, para se obter 20 mg (21 %) de 1-terc-butil-3-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-4-ilamina, como um sólido marrom pálido;LC/MS, APCI, Pos1 (M+H)+, 281,5.Uma vez que as modificações serão aparentes aos elementosversados na técnica, pretende-se que a invenção seja limitada somente peloâmbito das reivindicações em anexo.

Claims (78)

1. Método para o tratamento ou melhora de um distúrbio, carac-terizado pela toxicidade de α-sinucleina ou pela formação de fibrilas de a-sinucleina, caracterizado pelo fato de compreender a administração a umindivíduo ou o contato de uma célula com um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 98</formula>ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:m é 1 ou 2;m é O, 1, 2, ou 3;cada X é independentemente N ou CH;cada um de R1 e Z é independentemente R5, C(O)R5, COOR5,C(O)NR5R5, ou S(0)mR5;cada um de R2 e R3 é independentemente H, halo, pseudohalo,CN, SR5, R51 OR5, OC(O)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO2, C(O)R5,C(O)C(O)R5, C(O)NR5R5, S(0)mR5, S(0)mNR5R5, NR5C(O)NR5R5115 NR5C(O)C(O)R5, NR5C(O)R5, NR5(COOR5)1 NR5C(O)R8, NR5S(0)mNR5R5,NR5S(0)mR5, NR5S(0)mR8, NR5C(O)C(O)NR5R5, ou NR5C(O)C(O)NR5R6;R4 é independentemente H; halo, pseudohalo, CN, SR5, OR5,OC(O)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO2, C(O)R5, C(O)C(O)R5, C(O)NR5R5,S(0)mR5, S(0)mNR5R5, NR5C(O)NR5R51 NR5C(O)C(O)R5, NR5C(O)R5,20 NR5(COOR5)1 NR5C(O)R8, NR5S(0)mNR5R5, NR5S(0)mR5, NR5S(0)mR8,NR5C(O)C(O)NR5R51 ou NR5C(O)C(O)NR5R6; ou alquila, arila, aralquila, he-teroarila, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; ecada um de R5, R6 e R8 é independentemente H ou alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterocicli-25 Ia opcionalmente substituída.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o método épara a inibição ou a prevenção da toxicidade de α-sinucleina e/ou a forma-ção de fibrilas, a inibição ou a prevenção do crescimento de fibrilas de a-sinucleina, e/ou a causa de decomposição, rompimento e/ou desagregaçãode fibrilas de α-sinucleina e depósitos de proteínas associadas à a-sinucleina, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um mamífero ou o contato de uma célula com o composto da fórmula Ia:<formula>formula see original document page 99</formula>ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:η é O, 1, 2, ou 3;R2 é H, halo, pseudohalo, (CH2)n-Y, ou (CH=CH)n-Y, onde Y éarila, heteroarila, alquila, ou cicloalquila não-substituída ou substituída;R3 é alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila,arila, aralquila, cicloalquila, (cicloalquila de CH2)n, ou adamantila;R4 é Η, NH2, NR5R6, NR5COR61 ou alquila ou arila não-substituída ou substituída;R1, Z, R5, e R6 são selecionados independentemente de H, alqui- Ia não-substituída ou substituída, aralquila, arila, alcarila, ou cicloalquila,COR7, onde R7 é alquila ou arila não-substituída ou substituída, S02R8, on-de R8 é arila ou arila substituída, e (CH2)n-cicloalquila, onde a cicloalquilapode ser substituída; eX é CH ou N.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou-2, em que os substituintes para Y são selecionados do grupo que consisteem halo, pseudohalo, alquila, cicloalquila, arila, aralquila, N02, alcóxi, arilóxi,arilalcóxi, CF3, OCF3, CN, NR5R6, NR5COR6, (CH2)nOR6, SR6, C02H,C02R6, CONR6R5, COR6, e S02NR5R6.
4. Método, de acordo com as reivindicações 1-3, em que η é 1.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4,em que cada X é N.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5,em que R3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arilae aralquila substituída ou não-substituída.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6,em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ou ari-la, heteroarila, aralquila e aralquenila substituída ou não-substituída.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7,em que cada um de R1 e Z é selecionado independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio ou alquila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, haloaril-carbonila, arilsulfonila, aralquilasulfonila, e haloarilsulfonila substituída ounão-substituída.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,em que R1 é H e Z é H.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--8, em que R1 é metila e Z é H.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--10, em que R4 é H.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--10, caracterizado pelo fato de que R4 é NH2.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--12, em que o composto é selecionado dos compostos representados na FI-GURA 1a.
14. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que o métodoé para o tratamento ou a melhor de um ou mais sintomas de uma doença desinucleina ou sinucleinopatia em um mamífero, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao mamífero de um composto da fórmula I.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que a doençade α-sinucleina ou sinucleinopatia é mal Parkinson, mal de Parkinson famili-al, doença de corpo de Lewy, a variante de corpo de Lewy do mal de Al-zheimer, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos, ecomplexo de demência de parkinsonismo de Guam.
16. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que a doençade α-sinucleina ou sinucleinopatia é associada com a toxicidade de a-sinucleina.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto é representado pela Fórmula Ib:R3.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to é representado pela Fórmula Ic:-18, em que R1 é H.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou a reivindicação
20. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que:R2 é H, halo, alquila CN, NO2, NH2, ou alquila C1-C1O opcional-mente substituída por um a três halos independentes, SR5, OR5, OC(O)R5,NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5j OC(O) NR5R51 ou C(O)NR5R5.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que R2 é H,F, Cl, Br, CF3, CCI3, CN, NO2, NH2, ou alquila CrC6.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que R2 é ari--la, heteroarila, aralquila, ou heteroaralquila, cada uma delas substituída com:H, halo, SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5,OC(O) NR5R5, ou C(O)NR5R5; ouarila, alquila C1-C1O, ou alquenila C2-C1O, cada uma delas opcio-nalmente substituída por uma a três arilas independentes, halo, SR5, OR5,OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5, ou C(O)NR5R5.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que os gru-pos arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila opcionalmente substituídosem R2 são selecionados entre fenila, naftila, benzila, fenil etileno, naftil meti-leno, fenóxi metileno, naftilóxi metileno, piridil metileno, benzofuril metileno,diidrobenzofuril metileno, benzodioxol metileno, indanil metileno, furila, tieni-la, piridila, benzotienila e benzofurila.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que os subs-tituintes opcionais para os grupos arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila em R2 são:H, F, Cl, Br, OH, alcóxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, COOH,COO-alquila C1-C6, NO2, CN, ou C(0)-alquila C1-C6; ou alquila CrC6, alquenila C2-C6, ou arila opcionalmente substituídapor fenila, F, Cl, Br, alcóxi C1-C6, COOH, COO-alquila C1-C6, NO2, ou CN.
25. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que R3 é H;alquila C1-C1O ou alquenila C2-C1O, cada uma delas opcionalmente substituí-da por um a três halos, CF3, SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR51 NO2, CN,C(O)R5, OC(O) NR5R5, C(O)NR5R5; cicloalquila C3-C1O; ou alquinila C2-C1O.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que R3 é:H, alquila C1-Ce opcionalmente substituída por um a três halos,OR5, NR5R5, COOR5, C(O)R51 C(O)NR5R5, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6; ou ciclopropila, ciclopropil metila, ciclobutila, ciclobutil metila, ciclo-pentila, ciclopentil metila, ciclohexila ou ciclohexil metila.
27. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que R3 é ari-la, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclialquila,cada uma delas substituída por: H, alquila, halo, OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN,C(O)R5, OC(O)NR5R5, ou C(O)NR5R5; ouarila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que os gru-pos arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclial-quila representados por R3 são selecionados entre benzila, piridila, piridil me-tileno, furila, tienila, tetraidrofurila ou tetraidrotienila.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, em que os subs-tituintes para os grupos arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heteroci-clila ou heterociclialquila representados por R3 são:H, F, Cl, Br, SR5, OR5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5; oualquila CrC6, alquenila C2-C6 ou arila opcionalmente substituídapor fenila, F, Cl, Br, SR5, OR5, COOR5, NO2 ou CN.
30. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que R4 é in-dependentemente arila; heteroarila; alquila C1-C10 ou alquenila C2-C10, cadauma delas opcionalmente substituída por um a três arilas independentes, R7,ou heteroarila; alquinila C2-C10; halo; haloalquila; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5;NR5R5; NR5R6; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5;S(0)mR5; S(0)mNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5;NR5(COORs); NR5C(O)R8; NR5S(0)mNR5R5; NR5S(0)mR5; NR5S(0)mR8;NR5C(O)C(O)NR5R5; ou NR5C(O)C(O)NR5R6.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, em que R4 éH; OR5; OC(O)R5; NR5R5; COOR5; NO2; CN; C(O)R5;C(O)C(O)R5; ou C(O)NR5R5; oualquila C1-C1O opcionalmente substituída por um a três halos,OR5, OC(O)R5, NR5R5; COOR5, NO2, CN, C(O)R5, OC(O) NR5R5 ouC(O)NR5R5.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que R4 éH, CF3, CCI3, amino, alcóxi C1-C6, COOH, COO-alquila C1-C6, - 0C(0)-alquila CrC6, fenóxi ou alquilfenóxi; oualquila CrC6 opcionalmente substituída por amino, COOH,COO-alquila CrC6 ou 0C(0)-alquila CrC6, ou um ou dois alcóxis CrC6.
33. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que R4 é umaarila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila opcionalmente substituída, emque os substituintes opcionais são halo, CF3, SR5, OR5, OC(O)R5, NR5R5;COOR5, NO2, CN1 C(O)R5, OC(O) NR5R5, C(O) NR5R51 N(R5)C(O)R5,N(R5)(COORs) ou S(0)mNR5R5.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, em que os gru-pos arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila representados por R4 sãoselecionados entre fenila, benzila, piridila, piridil metileno, furila, furil metile-no, tienila, tienil metileno, pirazolila e pirazolil metileno.
35. Método, de acordo com a reivindicação 33, em que os gru-pos arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila opcionalmente substituídosrepresentados por R^4 são:F, Cl, OH, amino, NO2, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6, fenóxi, oualquilfenóxi; oufenila, imidazolila ou morfolino opcionalmente substituído por F,Cl, NO2, alcóxi C1-C6 ou alquila C1-C6.
36. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to é selecionado entre os compostos nas FIGURAS 1a, 1b, 1c, 1d, 1e ou 1f.
37. Composição, compreendendo um composto da fórmula I talcomo definido na reivindicação 1 ou um composto tal como definido nas FI-GURAS 1a, 1b, 1c, 1 d, 1e ou 1f, ou um sal ou um derivado farmaceutica-mente aceitável do mesmo, e um ou mais dentre cloridreto de donepezila(Aracept), tartrato de rivastigmina (Exelon), cloridreto de tacrina (Cognex) oubromidreto de galantamina (Reminil).
38. Composição, de acordo com a reivindicação 37, em que ocomposto é representado pela Fórmula I ou é um composto tal como indica-do nas FIGURAS 1a ou 1f, ou um sal ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um ou mais dos seguintes: cloridreto de donepezila(Aracept), tartrato de rivastigmina (Exelon), cloridreto de tacrina (Cognex) ebromidreto de galantamina (Reminil).
39. Método de inibição ou prevenção da toxicidade de a-sinucleina e/ou da formação de fibrilas, inibição ou prevenção do crescimen-to de fibrilas de α-sinucleina, e/ou da causa da decomposição, rompimentoe/ou desagregação de fibrilas de α-sinucleina e depósitos de proteínas as-sociadas à α-sinucleina, caracterizado pelo fato de compreender a adminis-tração a um mamífero ou o contatar de uma célula com a composição deacordo com a reivindicação 37.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, em que o métodoé para a inibição ou a prevenção da toxicidade de α-sinucleina e/ou a forma-ção de fibrila, a inibição ou a prevenção do crescimento de fibrilas de a-sinucleina e/ou da causa da decomposição, rompimento e/ou desagregaçãode fibrilas de α-sinucleina e depósitos de proteínas associadas à a-sinucleina, caracterizado pelo fato de compreender a administração a ummamífero ou o contato de uma célula com a composição de acordo com areivindicação 38, em que o composto da composição é representado pelaFórmula I ou é um composto tal como indicado nas FIGURAS 1a e 1f, ou umsal ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, em que o métodoé para o tratamento ou a melhora dos sintomas de uma doença de sinuclei-na ou sinucleinopatia, caracterizado pelo fato de compreender administrandoa um mamífero da composição de acordo com a reivindicação 37 ou 38.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que a doençade sinucleina ou sinucleinopatia é mal de Parkinson, mal de Parkinson fami-lial, doença de corpo de Lewy, variante de corpo de Lewy de mal de Alzhei-mer, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos, ou com-plexo de demência de parkinsonismo de Guam.
43. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que a doençade sinucleina ou sinucleinopatia é associada com a toxicidade de a-sinucleina.
44. Método, como definido na reivindicação 2, em que o métodoé para o tratamento ou a melhora de um ou mais sintomas de toxicidade deα-sinucleina em um mamífero, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao mamífero um composto da fórmula I.
45. Uso de um composto da fórmula I tal como definido em qual-quer uma das reivindicações 1-36 ou tal como indicado nas FIGURAS 1a,1b, 1c, 1d, 1e ou 1 f, caracterizado pelo fato de servir para a preparação deum medicamento para ser usado no tratamento ou na melhora de uma do-ença de sinucleina ou sinucleinopatia.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 45, em que o compostoé da fórmula I ou tal como indicado na FIGURA 1a ou 1f, caracterizado pelofato de servir para a preparação de um medicamento para ser usado no tra-tamento ou na melhora de uma doença de sinucleina ou sinucleinopatia.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelofato de que a dita doença sinucleica ou sinucleinopatia é mal de Parkinson,mal de Parkinson familial, doença de corpo de Lewy, variante de corpo deLewy de mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, atrofia de siste-mas múltiplos, ou complexo de demência de parkinsonismo de Guam.
48. Composto, de acordo com a fórmula I ou tal como indicadona FIGURA 1a ou 1f, caracterizado pelo fato de servir para o tratamento ou amelhora de uma doença de sinucleina ou sinucleinopatia.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, em que a dita de doença de sinucleina ou sinucleinopatia é mal de Parkinson, mal de Par-kinson familial, doença de corpo de Lewy, variante de corpo de Lewy de malde Alzheimer, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos,ou complexo de demência de parkinsonismo de Guam.
50. Método para a inibição ou a prevenção de toxicidade de a-sinucleina e/ou formação de fibrilas, inibição ou a prevenção do crescimentode fibrilas de α-sinucleina, e/ou da causa de decomposição, rompimentoe/ou desagregação de fibrilas de α-sinucleina e de depósitos de proteínasassociadas à α-sinucleina, caracterizado pelo fato de compreender a admi-nistração a um mamífero ou o contato de uma célula com Composto, como definido na reivindicação 48.
51. Método para o tratamento ou a melhora dos sintomas deuma doença de sinucleina ou sinucleinopatia, caracterizado pelo fato decompreender a administração a um mamífero do composto como definido nareivindicação 48.
52. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pelafórmula estrutural I:<formula>formula see original document page 106</formula>ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:m é 1 ou 2;η é 0, 1, 2, ou 3;cada X é independentemente N ou CH;cada um de R1 e Z é independentemente R5, C(O)R5j COOR5,C(O)NR5R5, ou S(0)mR5;cada um de R2 e R3 é independentemente H, halo, pseudohalo,CN, SR5, R5, OR5, OC(O)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO2, C(O)R5,C(O)C(O)R5, C(O)NR5R5, S(0)mR5, S(0)mNR5R5, NR5C(O)NR5R5,NR5C(O)C(O)R5, NR5C(O)R5, NR5(COOR5)1 NR5C(O)R8, NR5S(0)mNR5R5,NR5S(0)mR5, NR5S(O)ITiR8, NR5C(O)C(O)NR5R5, ou NR5C(O)C(O)NR5R6;R4 é independentemente H; halo, pseudohalo, CN, SR5, OR5,OC(O)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO2, C(O)R5, C(O)C(O)R5, C(O)NR5R5,S(O)IiiR5, S(0)mNR5R5, NR5C(O)NR5R5, NR5C(O)C(O)R5, NR5C(O)R5,NR5(COOR5)1 NR5C(O)R8, NR5S(0)mNR5R5, NR5S(0)mR5, NR5S(0)mR8,NR5C(O)C(O)NR5R5, ou NR5C(O)C(O)NR5R6; ou alquila, arila, aralquila, he-teroarila, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; ecada um de R5, R6 e R8 é independentemente H ou alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterocicli-la opcionalmente substituída,contanto que o composto não seja um composto indicado nasFIGURAS 1c, 1d ou 1e.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que:quando R1 e Z forem H, então:R2 é 5-N02-fur-2-ila, ou fenila opcionalmente substituída por umúnico 4-CI, 4-CH3 ou 4-OCH3; e R3 é fenila não-substituída, ciclohexila oualquila C1-C4 acíclica; e o composto está na forma de uma base livre; entãoR4 não é H, alquila C1-C4 não-substituída, ou fenila opcionalmente substituí-da por 4-CI ou 4-CH3;R2 é CN ou CH2CN; e R3 é CH3, ou fenila opcionalmente substi-tuída por 4-N02; então R4 não é C02-alquila ou CCl3;R3 é ciclopentila, e R4 é 4-piridila não-substituída, então R2 não éCF3; CN, Br, Cl, ou NO2;R3 é ciclopentila, e R4 é 4-piridila opcionalmente substituída, en-tão R2 não é alquila C1-C4 opcionalmente substituída por F;R3 é alquila C1-C4, ciclopentila, ou fenila não-substituída, e R4 épiridila não-substituída, então R2 não é CH3 não-substituído, benzila, ouCH2-pirid-4-ila, e então R2 não é H quando o composto está na forma deuma base livre;R2 é H ou alquila C1-C2 não-substituída, benzila, ou CH2-piridila;e R4 é 4-piridila não-substituída, então R3 não é um par solitário, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por C02-alquila, dialquilamino, ou ciclopentila;benzila opcionalmente substituída por Cl, CN, ou CH3; ciclobutila não-substituída, ciclopentila, 3-tetrahidrofurila ou 2-biciclo[2.2.1]heptila; e entãoR3 não é H quando o composto está na forma de uma base livre;R3 é H, um par solitário, ciclopentila, 3-(5-3-(5-etil-5H-[1,2,4] tria-zino[5,6-b]indolil)-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indolila); benzila não-substituída;alquila C1-C4 opcionalmente substituída por OCH3; fenila opcionalmentesubstituída por Cl, 3-NO2, 4-NO2, ou 4-Me; ou ribofuranose; e R4 é 2-furilaopcionalmente substituída por S-NO2; 5-NH2-pirazol-4-ila opcionalmentesubstituída por metila ou fenila opcionalmente cloretada; fenila opcionalmen-te substituída por imidazolila, 4-Cl, 4-OH, ou 4-N02; alquila C1-C4 opcional-mente substituída por F ou acetato; ou benzila não-substituída; então R2 nãoé alquila C1-C2 não-substituída, e quando o composto está na forma de umabase livre, então R2 não é H;R3 é H ou um par solitário, e R4 é fenila opcionalmente substituí-da por OH, NH2, NO2, NHC(0)NHFSO2F, NHC(0)FSO2F; fur-2-ila com umgrupo 5-NO2 opcional, 3-NH2-pirazol-4-il; alquila C1-C4 opcionalmente substi-tuída por F ou CO2-alquila; ou piridila não-substituída ou benzila; então R2não é CN1 e R2 não é H quando o composto está na forma de uma base li-vre; equando R3 é terc-butila; R4 é H; R1 e Z são H ou acetila, ou R1 éH e Z é acetila, SO2-fenila opcionalmente substituída, ou benzoila substituí-da; então R2 não é H ou Br; fenila opcionalmente substituída na posição 3 ou-4 por OCH3, fenóxi ou benzilóxi, ou substituída somente por um único Cl, 4-CF3, 4-F, 4-alquila CrC4, ou 4-fenila; benzila opcionalmente substituída porCl, F, ou CH3; naítila não-substituída, CH2-naftila, ou 0CH2-naftila; ou tien--2-ila ou benzotien-2-ila não-substituída.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 52, em que:quando R1 e Z forem H, então:R2 é nitrofurila, ou fenila opcionalmente substituída por halo, al-quila, ou alcóxi; e R3 é alquila, cicloalquila ou fenila não-substituída; então R4não é H, alquila não-substituída ou fenila opcionalmente substituída por Clou alquila;R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila, ou fenila opcionalmentesubstituída por NO2; então R4 não é C02-alquila ou CCI3;R3 é cicloalquila, e R4 é piridila opcionalmente substituída, entãoR2 não é CF3; CN, Br, Cl, ou NO2, ou alquila opcionalmente substituída porF;R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, e R4 é piridilanão-substituída, então R2 não é H ou alquila não-substituída, benzila, ouCH2-piridila;R2 é H ou alquila não-substituída, benzila, ou CH2-piridila; e R4 épiridila não-substituída, então R3 não é H, um par solitário, alquila opcional-mente substituída por C02-alquila, dialquilamino, ou cicloalquila; benzila op-cionalmente substituída por Cl, CN, ou alquila; cicloalquila não-substituída,bicicloalquila, ou tetraidrofurila;R2 é H ou alquila não-substituída, e R3 é H, um par solitário, ci-cloalquila, uma heteroarila tricíclica substituída por alquila; benzila não-substituída; alquila CrC4 opcionalmente substituída por 0CH3; fenila opcio-nalmente substituída por Cl, NO2, ou Me; ou ribofuranose; então R4 não éfurila opcionalmente substituída por NO2; NH2-pirazolila opcionalmentesubstituída por metila ou fenila opcionalmente cloretada; fenila opcionalmen-te substituída por imidazolila, Cl, OH, ou NO2; alquila CrC4 opcionalmentesubstituída por F ou acetato; ou benzila não-substituída; eR3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é fenilaopcionalmente substituída por OH, NH2, NO2, NHC(0)NHFS02F,NHC(0)FS02F; furila opcionalmente substituída por NO2, NH2-pirazolila;alquila C1-C4 opcionalmente substituída por F ou C02-alquila; ou piridilanão-substituída ou benzila; equando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, e R4 é H, en-tão R2 não é H ou Br; fenila opcionalmente substituída por Cl, CF3, F, alquilaCrC4, fenila, ou 0CH3, fenóxi ou benzilóxi; benzila opcionalmente substituí-da por Cl, F, ou CH3; naftila não-substituída, CH2-naftila, ou 0CH2-naftilA;ou tienila ou benzotienila não-substituída.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 52, em que:quando R1 e Z forem H, então:R2 é nitrofurila ou fenila opcionalmente substituída; e R3 é alqui-la, cicloalquila, ou fenila não-substituída; então R4 não é H, alquila não-substituída, ou fenila opcionalmente substituída;R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila, ou fenila opcionalmentesubstituída por NO2; então R4 não é C02-alquila ou CCI3;R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, e R4 é piridilaopcionalmente substituída, então R2 não é HoCF3; CN, Br, Cl, NO2, alquila,haloalquila, benzila, ou CH2-piridila;R2 é H ou alquila não-substituída, benzila, ou CH2-piridila; e R4 épiridila não-substituída, então R3 não é H, um par solitário, alquila, dialquila-mino, ou cicloalquila opcionalmente substituída; benzila opcionalmente subs-tituída; cicloalquila, bicicloalquila, ou tetrahidrofurila; R2 é H ou alquila, e R3 éH, um par solitário, cicloalquila, uma heteroarila tricíclica substituída por al-quila; benzila; alquila, alcóxi alquila; fenila opcionalmente substituída; ou ri-bofuranose; então R4 não é furila opcionalmente substituída, NH2-pirazolila,fenila, alquila ou benzila;R3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é umfenila opcionalmente substituída; furila, pirazolila; alquila, piridila ou benzila;equando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, e R4 é H, en-tão R2 não é H ou Br; fenila opcionalmente substituída, fenóxi, benzilóxi,benzila, naftila, CH2-naftila, 0CH2-naftila, tienila ou benzotienila.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 52, em que: quando R1 e Z forem H, então:R2 é nitrofurila ou fenila opcionalmente substituída; e R3 é alqui-la, cicloalquila, ou fenila; então R4 não é H, alquila, ou fenila opcionalmentesubstituída;R2 é CN ou CH2CN; e R3 é alquila ou fenila opcionalmente subs- tituída; então R4 não é C02-alquila ou CCI3;R3 é alquila, cicloalquila, ou fenila não-substituída, e R4 é piridilaopcionalmente substituída, então R2 não é H, CN, Br, cl, NO2, alquila, halo-alquila, benzila, ou CH2-piridila;R2 é H ou alquila não-substituída, benzila, ou CH2-piridila; e R4 é piridila não-substituída, então R3 não é H, um par solitário, um dialquilamino,ou alquila, cicloalquila, bicicloalquila, benzila opcionalmente substituída, outetraidrofurila;R2 é H ou alquila, e R3 é H, um par solitário, cicloalquila, umaheteroarila tricíclica substituída, benzila, alquila, alcóxi alquila; fenila opcio- nalmente substituída; ou um açúcar; então R4 não é furila, pirazolila, fenila,alquila ou benzila opcionalmente substituída;R3 é H ou um par solitário, e R2 é H ou CN, então R4 não é umafenila opcionalmente substituída, furila, pirazolila, alquila, piridila ou benzila;equando R1 e Z são H ou acetila, ou R1 é H e Z é acetila, S02-fenila, ou benzoila opcionalmente substituída, R3 é terc-butila, e R4 é H, en-tão R2 não é H ou Br; fenila, fenóxi opcionalmente substituído, benzilóxi,benzila, naftila, CH2-naftila, 0CH2-naftila, tienila ou benzotienila.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 52, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:cada X é independentemente N ou CH; eη é O, 1, 2, ou 3;R2 é H, halo, pseudohalo, (CH2)n-Y, ou (CH=CH)n-Y, onde Y éarila, heteroarila, alquila, ou cicloalquila não-substituída ou substituída;R3 é alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila,arila, aralquila, cicloalquila, (CH2)n-cicloalquila, ou adamantila;R4 é Η, NH2, NR5R6, NR5COR6, ou alquila ou arila não-substituída ou substituída;R1, Z, R5, e R6 são selecionados independentemente de H, alqui-la não-substituída ou substituída, aralquila, arila, alcarila, ou cicloalquila,COR7, onde R7 é alquila ou arila não-substituída ou substituída, S02R8, on-de R8 é arila ou arila substituída, e (CH2)n-cicloalquila, onde a cicloalquilapode ser substituída.
58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações- 52-57, em que R1 e Z são independentemente H, alquila C1-C6, C(0)-alquilaC1-C6, C(0)-arila, S(0)m-alquila C1-C6 ou S(0)m-arila, em que cada alquilaC1-C6 e arila representadas em R1 e Z é opcionalmente substituída por alqui-la C1-C6, alcóxi C1-C6, ou halo.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-57, em que Z é H e R1 é alquila C1-C6, C(0)-alquila C1-C6; ou C(0)-fenilaou S(0)2-fenila opcionalmente substituída por alquila C1-C6, F, ou Cl.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-57, em que cada um de R1 e Z é H.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52-57, em que o composto é representado por uma das fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 113</formula>
62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-52-57, em que R2 é fenila, naptila, benzofurila, benzotienila, furila, ou tienila,cada uma delas opcionalmente substituída por:halo, CN, amino, alquilamino, hidróxi alquila C1-C6, S-alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, COOH, COO-alquila C1-C6, C(0)-alquilaC1-C6, ou cicloalquila C3-C6; ouarila, aralquila, O-arila, ou O-aralquila opcionalmente halogenada.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, em que R2 éfenila, naptila, benzofurila, benzotienila, furila, tienila, fluoronaptila, benzilóxifenila, (clorobenzil)óxi fenila, hidróxi metil fenila, ciclohexil fenila, clorofenila,cianofenila, fenil carboxila, fenil carboxil alquila, fenil alcanoila, fenil alquila-mino, trifluorometóxi fenila, alcóxi fenila, fenóxi fenila, bifenila, ou alquil-S-fenila.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 63, em que R2 éaralquila, aralquenila ou heteroaralquila, cada uma delas opcionalmentesubstituída por halo, CN, amino, alquilamino, S-alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,haloalcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, alquinila C2-C6, arila, haloarila, ou hete-roarila.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizadopelo fato de que R2 é CH2, CH(CH3), CH=CH, ou CH2CH2, cada um delessubstituído por fenila, naftila, tetraidronaftila, piridila, indanila, benzofurila,benzodioxolila, diidrobenzofuranila ou tetraidronaftila, em que cada fenila,naptila, tetrahidronaftila, piridila, indanila, benzofurila, benzodioxolila, diidro-benzofuranila ou tetraidronaftila em R2 é opcionalmente substituída por umou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, CF3; al-quila C1-C6, alcóxi C1-C6, acetilenila, CN, alquilamino, e fenila.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 64, em que R2 éCH(CH3)-fenila, CH=CH-fenila, CH2CH2-fenila, CH2-naftila, CH2-(metilnaftila), CH2-(fluoronaftila), CH2-piridila, CH2-indanila, CH2-benzofuriia, CH2-benzodioxolila, CH2-diidrobenzofuranila, CH2-tetraidronaftila, diclorobenzila, (cloro, trifluorometil)benzila, (flúor, trifluorome-til)benzila, (flúor, cloro)benzila, dimetil benzila, (metila, flúor)benzila, dimetóxibenzila, (acetilenil)benzila, cianobenzila, (dimetilamino)benzila, metóxi benzi-la, ou fenil benzila.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 62, em que R3 éarila opcionalmente substituída; alquila C1-C10 opcionalmente substituída porarila ou cicloalquila C3-C10; cicloalquila C3-C10; alquenila C2-C10, ou alquinilaC2-C10.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, em que R3 épropenila, propinila, benzila, ciclobutila, ciclopropil metila, 2,2-dimetil propila,ciclohexila, ciclopentila, ciclopropila, fenil etileno, etila, 2-propila, metila, feni-la, nitrofenila, sec-butila, ou terc-butila.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 64, em que ocomposto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 114</formula>em que R4 é independentemente amino, alquilamino, ou arila, heteroarila, oualquila C1-C1O opcionalmente substituída por halo, CF3, O-alquila CrC6, ouarilóxi.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, em que R4 épiridila, alcóxi C1-C6-alquila C1-C6, (C1-C6 alquil)fenóxi-alquila C1-C6, alquilaC1-C6, amino, ou halofenila.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 70, em que R4 épiridila, CH(OCH2CH3)2, terc-butil-fenióxi metileno, metila, etila, amino, ouclorofenila.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 64, em que ocomposto é representado em que pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 115</formula>
73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, em que R4 épiridila ou alquila C1-C6.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 73, em que R4 épiridila, metila, ou etila.
75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-52-74, em que o composto é selecionado dos compostos apresentados nasFIGURAS 1a e 1b.
76. Composto, ou um sal ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura tal comoindicado nas FIGURAS 1a, 1b e 1f.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 76 ou um sal ouum derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode ter uma estrutura indicada na FIGURA 1a.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que o composto é um dentre:<formula>formula see original document page 115</formula>
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