BRPI0709743A2 - tiazolil-diidro-indazol - Google Patents
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Abstract
<B>TIAZOLIL-DIIDRO-INDAZOL<D>A presente invenção refere-se aos novos tiazolil-diidro-indazóis de fórmula geral (1) em que os grupos R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ têm os significados dados nas reivindicações e relatório descritivo, os tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros e as misturas dos mesmos, e opcionalmente os sais, solvatos e hidratos de adição de ácido dos mesmos farmacologicamente aceitáveis, e processos para preparar esses tiazolil-diidro-indazóis e o uso dos mesmos como composições farmacêuticas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLIL-DIIDRO-INDAZOL".A presente invenção refere-se aos novos tiazolil-diidro-indazóisde fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que os grupos R1, R2 e R3 têm os significados dados nas reivindicaçõese especificações, os tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômerose as misturas dos mesmos, e opcionalmente os sais, solvatos e hidratos deadição de ácido dos mesmos farmacologicamente aceitáveis, e os processospara reparar esses tiazolil-diidro-indazóis e o uso dos mesmos como compo-sições farmacêuticas.ANTECEDENTES DA INVENÇÃOFosfatidilinositol-3-cinases (PI3-cinases) são uma subfamília dascinases de lipídeo que catalisam a transferência de um grupo fosfato para aposição 3'- do anel de inositol de fosfoinositídeos.Elas têm um papel em numerosos processos de células tais co-mo por exemplo, processos de crescimento e diferenciação de células, ocontrole das mudanças citoesqueletais e a regulagem dos processos detransporte intracelular (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001;70:535-602).PI3-cinases podem desempenhar uma parte em numerosos tu-mores, tais como por exemplo, câncer de mama, carcinoma ovariano oupancreático, em tipos de tumores tais como carcinomas do cólon, mama oupulmões, mas particularmente em doenças auto-imunes tais como doençade Crohn ou artrite reumatóide, por exemplo, ou no sistema cardiovascular,por exemplo, no desenvolvimento de hipertrofia cardíaca (Oudit et al., Circu-lation. 28 de outubro de 2003; 108(17):2147-52). Moduladores de cinase PI3-podem representar um possível método de terapia antinflamatória com efei-tos colaterais comparativamente menores (Ward and Finan, Curr OpinPharmacol. agosto de 2003;3(4):426-34).
Inibidores de PI3- cinases por tratarem doenças inflamatóriassão conhecidos na literatura. Dessa maneira, o WO 03/072557 descreve osderivados de 5-feniltiazol, o WO 04/029055 descreve azolpirimidinas anela-das e o WO 04/007491 descreve derivados de benzeno ligados a azolidino-na-vinila. Além do mais, as duas especificações, WO 04/052373 e WO04/056820, descrevem derivados de benzoxazina e benzoxazin-3-ona.
O objetivo da presente invenção é prover novos compostos que,em virtude de sua atividade farmacêutica como moduladores de PI3- cina-ses, podem ser usados terapeuticamente para o tratamento de doenças in-flamatórias ou alérgicas. Exemplos dessas incluem distúrbios respirtatóriosinflamatórios e alérgicos, distúrbios de pele inflamatórios e alérgicos, doen-ças ae oino iníiamaiório, doenças da mucosa nasai, doenças infiamatóriasou alérgicas que envolvem reações auto-imunes ou inflamação dos rins.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Surpreendentemente descobriu-se que o problema acima é re-solvido por meio de compostos de fórmula (I), em que os grupos R1 a R3 têmos significados dados aqui a seguir.
Particularmente, descobriu-se que os compostos de fórmula (I)atuam como inibidores de PI3- cinases, particularmente como inibidores dePI3-cinase gama. Dessa maneira os compostos de acordo com a invençãopodem ser usados por exemplo, para o tratamento de distúrbios respiratórios.
A presente invenção portanto refere-se aos compostos de fórmula geral (I),
<formula>formula see original document page 3</formula>
em queR1 denota hidrogênio, CO-CH3, CO-CH2-R4, CO-CHMe-R4, CO-OR4, CO-SR41 CO-NH2 ou CO-NHR4;
R2 denota um grupo selecionado dentre C3-6-cicloalquila, C1-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-6-cicloalquila, C5-6-cicloalquenila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquenila, C5-6-cicloalquinila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquinila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquinila- e C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquinila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dosgrupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2;
R3 denota um grupo selecionado dentre C6-C14-arila, C1-6-alquil-C6-C14-arila, C2-6-alquenil-C6-C14-arila, C2-6-alquinil-C6-Ci4-arila, C5-C10-heteroarila, C1-12-alquila-C5-C10-heteroarila, C3-12-alquenil-C5-C10-heteroarila,C3-12-alquinil-C5-C10-heteroarila, C3-6-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-6-cicloalquila,C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-6-cicloalquila, C5-6-cicloalquenila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquenila,C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquenila, C5-6-cicloalquinila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquinila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquinila- e C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquinila, que pode opcionalmente ser substituído por um grupo R5 e atétrês grupos R6;
ou opcionalmente substituído
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
n, m, independentemente um do outro denotam 1 ou 2;
R4 denota um grupo opcionalmente substituído selecionado den-tre C1-4-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C3-10-alquenila, C3-6-cicloalquil-C3-10-alquinila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-4-alquila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-4-alquila- e halo-alquila;
R5 denota CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR9 e -C1-4-alquil-CONR8R9;
R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota F, Cl, Br, OH, CN,CF3, CHF2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre O-Ci-3-alquila, 0-C3-4-alquenila, 0-C3.4-alquinila, Ci-3-alquila, C2-6 -alquenila e C2.3-alquinila, C3-6-cicloalquil-Ci.4-alquila, C3.6-cicloalquil-C2-4-alquenila, C3.6-cicloalquil-C2-4-alquinila, C5-6-cicloalquenil-Ci-4-alquila, C5.6-cicloalquenil-C3.10-alquenila, C5-6-cicloalquenil-C2.4-alquinila, C6-Ci4-aril-Ci.4-alquila, C6-Ci4-aril-C2.4-alquenila, C6-Ci4-aril-C2-4-alquinila, C5-Cio-heteroaril-Ci-4-alquila, C5-Ci0-heteroaril-C2-4-alquenila- e C5-Cio-heteroaril-C2.4-alquinila,R7 denota hidrogênio, COR91 CONR8R9 ouum grupo selecionado dentre Ci-10-alquila, C3.-i0-alquenila, C3-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-Ci.4-alquila, C3-6-cicloalquil-C3-io-alquenila, C3.6-cicloalquil-C3.io-alquinila, C5-6-cicloalquenil-Ci.4-alquila, C5-6-cicloalquenil-C3.10-alquenila, C5-6-cicloalquenil-C3-io-alquinila, C6-Ci4-arila, Ci-i0-alquil-C6-Ci4-arila, C2-i0-alquenil-C6-Ci4-arila- ,C2-io-alquinil-C6-Ci4-arila, C5-Ci0-heteroarila, Ci-i2-alquil-C5-Cio-heteroarila, C3-i2-alquenil-C5-Cio-heteroarila- eC3-i2-alquinil-C5-Cio-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituído porum grupo R14 e por um grupo R13;R8 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cmo-alquila, C3.i0-alquenila, C3-io-alquinila, C3.6-cicloalquila-Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila-C3-i0-alquenila, C3-6-cicloalquila-C3.i0-alquinila, C5.6-cicloalquenila-Ci-4-alquila, C5-6-cicloalquenila-C3.i0-alquenila, C5-6-cicloalquenila-C3-i0-alquinila, C6-Ci4-aril-Ci.4-alquila, C6-Ci4-aril-C3.i0-alquenila- e C6-Ci4-aril-C3-io-alquinila, C5-Cio-heteroarila, C5-Cio-heteroaril-Ci-4-alquila, C5-Cio-heteroaril-C-i-4-alquenila, C5-Ci0-heteroaril-Ci-4-alquinila,Ci-4-alquila-0-C2-4-alquila, Ci-4-alquila-0-C4-6-alquenila- e C1.4-alquila-O-C4.6-alquinil-;R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-12-alquila, C3-i2-alquenila, C3-i2-alquinila, C3.6-cicloalquil-Ci.i2-alquila, C3.6-cicloalquil-C3-i2-alquenila, C3.6-cicloalquil-C3-i2-alquinila, C5.6-cicloalquenil-Ci.4-alquila, C5-6-cicloalquenil-C3-i0-alquenila, C5.6-cicloalquenil-C3.i0-alquinila,C6-Ci4-aril-Ci-i2-alquila, C6-Ci4-aril-C3-i2-alquenila, C6-C i4-aril-C3-i2-alquinila,C6-C14-arila, C1-12-alquil-C6-C14-arila, C2-12-alquenil-C6-C14-arila, C2--12-alquinil-C6-C14-arila, C5-C1 ο-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, C5-C10-heteroaril-C3-12~alquenila, C5-C10-heteroaril-C3-12-alquinila, C3-8-cicloalquila,C5-8-cicloalquenila, NR11R12-C3-8-cicloalquila, NR11R12-C5.8-cicloalquenila- e NR11R12-C5.8-cicloalquinila ou
um grupo C3.8-heterocicloalquil-(CH2)q opcionalmente substituí-do, contendo pelo menos um grupo NR10 no grupo heterocíclico de 3- a 8-elementos,
ou
R8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7-elementos que opcionalmente contém um átomo de O ouum grupo S(O)p,
em que p, q independentemente um do outro denotam O1 1 ou 2;ou
NR8R9 denota um grupo heterocíclico de 5-a 6-elementos, op-cionalmente contendo um átomo de N adicional e opcionalmente substituídopor um grupo selecionado dentre R10, NR11R12 e NR11R12Ci-4-alquila, ouum grupo
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
z, q, g, d independentemente um do outro denotam 1 , 2 ou 3;R10 denota hidrogênio ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cmo-alquila, C3-10-alquenila, C3-10-alquinila, C3-7-cicloalquil-C1-10-alquila, C3-7-cicloalquil-C3-10-alquenila, C3-7-cicloalquil-C3-10-alquinila, C3-7-cicloalquila, C1- 6-alquil-C3-7-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3-7-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3.7-cicloalquila, tetraidropiranila e (NR4)2CH-C1-10-alquila,
R111 R12 que podem ser idênticos ou diferentes denotamhidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-10-alquila, C3-10-alquenila, C3-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila- e C3-6-cicloalquila
ou
R11 e R12 juntos formam uma cadeia de alquila de 4- a 7- ele-mentos que opcionalmente contém um heteroátomo;
R13 denota F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 ou C1-4-alquil-0,
R14 denota NR11R12 ou um grupo C3-8-heterocicloalquil-(CH2)qopcionalmente substituído, contendo pelo menos um grupo NR10 no grupo'heterocíclico de 3- a 8- elementos, ou
R13 e R14 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7-elementos que opcionalmente contém um átomo de O ouum grupo S(O)p,
opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiôme-ros, diastereômeros e as misturas dos mesmos, como também opcionalmen-te os sais, solvatos e hidratos de adição de ácido dos mesmos farmacologi-camente aceitáveis.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), em que
R1 e R3 até R14 podem ter os significados especificados e
R2 denota um grupo selecionado dentre C3-6-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-6-cicloalquila- e C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, que pode opcional-mente ser substituído por um ou dois dos grupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2.
São também preferidos os compostos de fórmula (I), em que
R1, R2 e R4 a R14 podem ter os significados especificados e
R3 denota um grupo selecionado dentre fenila e C5-6-cicloalquila,
que pode opcionalmente ser substituído por um grupo R5 e até três gruposR6,
ou opcionalmente substituído
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
n, m, independentemente um do outro denotam 1 ou 2.São também preferidos os compostos de fórmula (I), em queR1 a R7 e R10 a R14 podem ter os significados especificados eR8 denota hidrogênio ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-10- alquila, C3-10-alquenila, C3-10-alquinila e C1-4-alquil-O-C2-4-alquila,R9 denota hidrogênio ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-12-alquila, C3-12-alquenila, C3.12-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-12-alquila, C6-C14-arila, C1-12-alquil-C6-C-14-arila, C2-12-alquenil-C6-C14-arila, C2-12-alquinil-C6-C14- arila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, heteroaril-C3-12-alquenil, heteroaril-C3-12-alquinila, C3-8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila eNR11R12-C3-8-cicloalquila,ou
um C3-8-heterocicloalquil-(CH2)q- opcionalmente substituído con-tendo pelo menos um grupo NR10 no grupo heterocíclico de 3- a 8- elemen-tos,
ou
R8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém um átomo de O ou um grupo S(O)p,
em que p, q independentemente um do outro denotam 0, 1 ou 2,
ou
NR8R9 denota um grupo heterocíclico de 5- a 6- elementos, op-cionalmente contendo um átomo de N adicional e opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre R10, NR11R12 e NR11R12C1-4-alquila, ouum grupo
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
z, q, g, d independentemente um do outro denotam 1 , 2 ou 3.São também preferidos os compostos de fórmula (I), em queR1 a R7 e R10 a R14 podem ter significados especificados eR8 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cmo-alquila, C3-io-alquenila, C3-io-alquinila e Ci-4-alquil-0-Ci-4-alquila,R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cm2-alquila, C3-i2-alquenila, C3-i2-alquinila, C3-6-cicloalquil-CM2-alquila, C6-C14-arila, CM2-alquil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquenil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquinil-C6-Ci4-arila, Cs-Cio-heteroarila, C5-Cio-heteroaril-CM2-alquila, C5-Cicrheteroaril-Cs-12-alquenila, C5-Cio-heteroaril-C3-i2-alquinila, C3-8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila e NR11R12-C3.8-cicloalquila,ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre as fór-mulas gerais (A1) a (A12)
<formula>formula see original document page 9</formula>
ouR8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém um átomo de O ouum grupo S(O)p ,em que p, q independentemente um do outro denotam 0, 1 ou 2;NR8R9 um grupo opcionalmente substituído selecionado dentreas fórmulas gerais (B1) a (B8)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
z, q, g, d independentemente um do outro denotam 1 , 2 ou 3.
São também preferidos os compostos de fórmula (I), em que
R1 a R8 e R10 e R12 podem ter significados especificados e
R7 denota COR9 ou CONR8R9.
São também preferidos os compostos de fórmula (I), em que
R1 a R5 e R7 a R14 podem ter os significados especificados e
R6 que podem ser idêticos ou diferentes, denotam F, Cl, CF3, ou
um grupo 0-C1-3-alquila ou C1-3-alquila opcionalmente substituído.
São também preferidos compostos de fórmula (I), em que
R4 a R6 e R10 a R12 podem ter significados especificados e
R1 denotam CO-CH3, CO-CH2-R4
R2 denota ciclopropila, que pode ser opcionalmente substi-tuída por um ou dois dos grupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2,
R3 denota opcionalmente substituído<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
η, m, independentemente um do outro denotam 1 ou 2,R^7 denota hidrogênio, COR^9, ou CONR^8R^9R^8 denota hidrogênio ou C1-10-alquila,R^9 denota hidrogênio ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C3-8-cicloalquila e NR^11R^12-C3-8-cicloalquila,ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre as fór-mulas gerais (A1) a (A12)
<formula>formula see original document page 11</formula>OU
NR^8R^9 denota um grupo heterocíclico de 5- a 6- elementos,contendo 1 a 3 N-átomos, que pode opcionalmente ser substituído por umgrupo selecionado dentre R10, NR11R12 e NR11R12Ci-4-alquila.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I), emque
R^4 a R^6 e R^10 a R^12 podem ter os significados especificados eR^1 denota CO-CH3, CO-CH2-R^4;R2 denota C3-6-cicloalquila, que pode opcionalmente sersubstituído por um ou dois dos grupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2,;
R3 denota um grupo selecionado dentre fenila e C5-6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituído por um R5 e até três R6,
R5 denota NR8R9 CONR8R9, NR8COR9 ou -C1-4alquil-CONR8R9,
R6 que pode ser idêncito ou diferente, denota F, Cl, Br, CF3ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre 0-C1.3-alquila,C1-3-alquila, C3.6-cicloalquil-C1-4-alquila e C6-C14-aril-C1.4-alquila,
R8 denota hidrogênio ou
C1-10-alquila opcionalmente substituído,
R9 denota hidrogênio ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-12-alquila, C3-6-cicloalquil-C1-12-alquila, C6-C14-arila, C1-12-alquil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, C3-8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila e NR11R12-C3-8-cicloalquila,
ou
um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a (A12)
<formula>formula see original document page 12</formula>
R8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém um átomo de O ouum grupo S(O)p,
em que p, q independentemente um do outro denotam 0, 1 ou 2;ou
NR8R9 denota um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre as fórmulas gerais (B1) a (B8)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
z, q, g, d independentemente um do outro denotam 1, 2 ou 3.R10 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cmo-
alquila, C3-7-cicloalquil-C1-10-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-7-cicloalquila, tetraidropiranila e (NR4)2CH-C1-1o-alquila.
Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmu-la (I) para uso como composições farmacêuticas.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I)para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doençasem cuja patologia está implicada uma atividade de PI3-cinases, em que do-ses terapeuticamente eficazes dos compostos de fórmula (I) podem conferirum benefício terapêutico.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I)para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doençasinflamatórias e alérgicas das vias aéreas.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I)para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada dentre bronquite crônica, bronquite causada porinfecções bacterianas ou virais ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica,bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca oualérgica), asma pediátrica, broncoectasias, aleolites alérgicas, rinites alérgi-cas e não alérgicas, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, defi-ciência de alfal -antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doença do pulmãointersticial, alveolite, vias aéreas hiper-reativas, pólipos nasais, edema pul-monar, pneumonite de várias causas, tais como induzida por radiação oucausada por aspiração ou infecção, colagenoses tais como lúpus eritemato-so, escleroderma sistêmico, sarcoidose e doença de Boeck.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doençasinflamatórias ou alérgicas da pele.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença que é selecionada dentre psoríase, dermatite por contato, dermatiteatópica, alopecia areata (perda circular de cabelo), eritema exsudativo multi-forme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpetiforme, escleroder-mia, vitiligo, erupção por urtiga (urticaria), lúpus eritematoso, polioderma foli-cular e de superfície, acne endógeno e exógeno, acne rosácea e outros dis-túrbios inflamatórios e alérgicos ou proliferativos da pele.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de inflama-ção dos olhos.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença selecionada dentre conjuntivite de vários tipos, tais como por exemplo,causada por infecções fúngicas ou bacterianas, conjuntivite alérgica, conjun-tivite irritável causada por fármacos, queratite e uveíte.A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doençasda mucosa nasal.A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença que é selecionada dentre rinite alérgica, sinusite alérgica e pólipos na-sais.A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de condiçõesinflamatórias ou alérgicas envolvendo reações auto-imunes.A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença que é selecionada dentre doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eri-tematoso sistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumatóide,artrite psoriatrica, osteoartrite, espondilite reumatóide.A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de inflama-ção dos rins.A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença que é selecionada dentre glomerulonefrite, nefrite intersticial e síndro-me nefrótica idiopática.De particular importância de acordo com a invenção é uma for-mulação farmacêutica contendo um composto de fórmula (I).Uma formulação farmacêutica inalada contendo um composto defórmula (I) é preferida.É também preferida uma formulação farmacêutica oralmenteadministrada contendo um composto de fórmula (I).A invenção ainda refere-se aos compostos de fórmula geral (VI)<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R2 e Y podem ter os significados especificados,
e
R3' denota um grupo opcionalmente substituído, selecionadodentre 4-PhCOOMe, 4-PhN02 e 4-piperidila, cis/trans-4-alcoxicarbonilciloexila, 4-metoxicarbonil-metil-fenila,
opcionalmente na forma dos tautômeros, os racematos, os enan-tiômeros, os diastereômeros e as misturas dos mesmos, como também op-cionalmente os sais de adição ácido dos mesmos farmacologicamente acei-táveis.
A invenção ainda refere-se aos compostos de fórmula geral (IX)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R2, R6 e Y podem ter os significados especificados,
opcionalmente na forma dos tautômeros, os racematos, os enan-tiômeros, os diastereômeros e as misturas dos mesmos, como também op-cionalmente os sais de adição ácidos dos mesmos farmacologicamente acei-táveis.
A invenção ainda refere-se aos compostos de fórmula geral (VII)<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R2, R6 e Y podem ter significados especificados,
opcionalmente na forma dos tautômeros, racematos, enantiôme-ros, diastereômeros e as misturas dos mesmos, como também opcionalmen-te os sais de adição ácido dos mesmos farmacologicamente aceitáveis.
Termos e definições usados
Grupos alquila como também grupos alquila que fazem parte deoutros grupos sigificam grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a10 átomos de carbono, preferivelmente 1 - 6, particularmente preferivelmen-te 1-4 átomos de carbono, se quer dizer por exemplo: metila, etila, propila,butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila. A menos que estabeleci-do de outra maneira, os termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila,nonila e decila acima incluem todas as formas isoméricas possíveis. Por e-xemplo, o termo propila inclui os dois grupos isoméricos n-propila e iso-propila, o termo butila inclui n-butila, iso-butila, sec. butila e terc.-butila, otermo pentila inclui isopentila, neopentila etc.
Nos grupos alquila mencionados acima, a menos que de outramaneira especificado, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substitu-ídos por outros grupos. Por exemplo, esses grupos alquila podem ser substi-tuídos pelos átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os substituin-tes flúor ou cloro são preferidos. É também possível todos os átomos de hi-drogênio do grupo alquila serem substituídos.
Por ponte de alguila se quer dizer, a menos que de outra manei-ra estabelecido, grupos alquila de ligação dupla ramificados e não ramifica-dos com 4 e 7 átomos de carbono, por exemplo, pontes de n-butileno, iso-butileno, sec. butileno e terc.-butileno, pentileno, iso-pentileno, neopentilenoetc. Particularmente preferidas são as pontes de n-butileno ou n-pentileno.
Nas pontes de alquila mencionadas acima 1 a 2 átomos de carbono podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos selecionadosdentre oxigênio ou enxofre.
Exemplos de grupos alquenila (incluindo aqueles que são partede outros grupos) são grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 - 6 átomos de carbono, particu-larmente preferivelmente 2 - 3 átomos de carbono, desde que eles tenhampelo menos uma ligação dupla. Os exemplos incluem: etenila, propenila, bu-tenila, pentenila etc. A menos que seja estabelecido de outra maneira, ostermos acima propenila, butenila etc. incluem todas as formas isoméricaspossíveis. Por exemplo, o termo butileno inclui n-butenila, 1-metilpropenila,2-metilpropenila, 1,1 -dimetiletenila, 1,2-dimetiletenila etc.
Nos grupos alquenila mencionados acima, a menos que seja deoutra maneira estabelecido, um ou mais átomos de hidrogênio podem opcio-nalmente ser substituídos por outros grupos. Por exemplo, esses grupos al-quenila podem ser substituídos por átomos de halogênio flúor, cloro, bromoou iodo. Os substituintes flúor e cloro são preferidos. Opcionalmente, todosos átomos de hidrogênio do grupo alquenila podem ser substituídos.
Exemplos de grupos alquinila (incluindo aqueles que são partede outros grupos) incluem grupos alquinila ramificados e não ramificados1 com 2 a 10 átomos de carbono, desde que eles tenham pelo menos umaligação tripla, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila etc.,preferivelmente etinila ou propinila.
São preferidos os grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono.Exemplos destes incluem: etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila. Amenos que estabelecido de outra maneira, as definições propinila, butinila,pentinila e hexinila incluem todas as formas isoméricas possíveis dos gruposem questão. Dessa maneira, por exemplo, propinila inclui 1-propinila e 2-propinila, butinila inclui 1-, 2- e 3-butinila, 1 -metil-1 -propinila, 1-metil-2-propinila etc.
Nos grupos alquinila mencionados acima, a menos que seja es-tabelecido de outra maneira, um ou mais átomos de hidrogênio podem op-cionalmente ser substituídos por outros grupos. Por exemplo, esses gruposalquila podem ser substituídos por átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo eiodo. Os substituintes flúor e cloro são preferidos. Opcionalmente, todos osátomos de hidrogênio do grupo alquinila podem ser substituídos.
Grupos cicloalquila (incluindo aqueles que são parte de outrosgrupos) significam grupos cicloalquila saturados com 3 - 8 átomos de carbo- no, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ouciclooctila, preferivelmente ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila, enquantocada um dos grupos cicloalquila mencionados acima pode opcionalmentecarregar um ou mais substituintes ou pode ser anellated a um anel de ben-zeno. Além do mais, os grupos cicloalquila podem formar, em adição aos sistemas de anel monocíclico, sistemas de anel bicíclico, em forma de ponteou espirocíclicos.
Por cicloalquenila (incluindo aqueles que são parte de outrosgrupos) se quer dizer grupos cíclicos alquila com 5 a 8, preferivelmente 5 ou6 átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações duplas. Exemplos desses incluem: ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexenila, cicloexadieni-la, cicloeptenila, cicloeptadienila, ciclooctenila ou ciclooctadienila. Além domais, os grupos cicloalquenila podem formar, em adição aos sistemas deanéis monocíclicos, sistemas de anéis bicíclicos, em forma de ponte ou espi-rocíclicos.
Por cicloalquinila (incluindo aqueles que são parte de outros
grupos) se quer dizer grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferivelmente 5 ou6 átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações triplas. Exemplosdesses incluem: ciclopentinila, ciclopentadiinila, cicloexinila, cicloexadiinila,cicloeptinila, cicloeptadiinila, ciclooctinila ou ciclooctadiinila. Além do mais, os grupos cicloalquinila podem formar, em adição aos sistemas de anéis mono-cíclicos, sistemas de anéis bicíclic, em forma de ponte ou espirocíclicos.
Por haloalquila (incluindo aqueles que são parte de outros gru-pos) se quer dizer grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6átomos de carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituí-dos por um átomo de halogênio selecionado dentre flúor, cloro ou bromo,preferivelmente flúor e cloro. Pelo termo "C1-4-haloalquila" se quer dizer gru-pos alquila ramificados e não ramificados correspondentes, com 1 a 4 áto-mos de carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídoscomo descrito acima. C1-4-haloalquila é preferida. Exemplos desses incluem:CH2F, CHF2, CF3.
O termo denota um sistema de anéis aromáticos com 6 a 14 á-tomos de carbono, preferivelmente 6 ou 10 átomos de carbono, por exemplo,fenila ou naftila, preferivelmente fenila, que, a menos que de outra maneiradescrito, poe ter um ou mais substituintes, por exemplo.
Por grupos heterocicloalquila se quer dizer, a menos que de ou-tra maneira descrito nas definições, heterociclos saturados ou não saturadosde 5-, 6- ou 7- elementos, em que até quatro átomos de carbono podem sersubstituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio,nitrogênio ou enxofre, por exemplo, tetraidrofurano, tetraidrofuranona, γ-butirolactona, a-pirano, γ-pirano, dioxolan, tetraidropirano, dioxano, diidrotio-fen, tiolan, ditiolan, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina,imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina,triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetraidro-oxazinila, isotiazol, pirazolidina, preferivelmente pirazolila, pirrolidinila, piperi-dinila, piperazinila ou tetraidro-oxazinila, em que o grupo heterocíclico podeopcionalmente ser substituído. O anel pode ser ligado à molécula através deum átomo de carbono ou, se disponível, através de um átomo de nitrogênio.
A menos que seja de outra maneira mencionado, um anel hete-rocíclico pode ser provido com um grupo ceto. Exemplos desses incluem,
<formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplos de heteroanéis bicíclicos de 5-10- elementos incluempirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina,benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benziso-tiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
<formula>formula see original document page 21</formula>
Exemplos de heteroarila incluem anéis de heteroarila mono- oubicíclicos de 5-10- elementos em que até três átomos de carbono podem sersubstituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio,nitrogênio ou enxofre, enquanto que esses podem conter tantas ligaçõesduplas conjugadas que um sistema aromático é formado. Cada um dos hete-rociclo mencionados acima pode opcionalmente também ser anelado paraum anel de benzeno, preferivelmente benzimidazol. Os anéis de heteroarilapodem, a menos que seja de outra maneira descrito, carregar um ou maissubstituintes, por exemplo.
O anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de car-bono ou, se presente, através de um átomo de nitrogênio. A seguir estãoexemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco- ou seis elementos:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Exemplos de anéis de heteroarila bicíclicos de 5-10- elementosincluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, iso-quinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisoti-azol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.
Pelo termo anéis espiro heterocíclicos se quer dizer anéis espi-rocíclicos de 5-10 elementos que podem opcionalmente conter um, dois outrês heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, en-quanto que o anel pode ser conectado à molécula através de um átomo decarbono ou, se presente, através de um átomo de nitrogênio. A menos queseja de outra maneira estabelecido, um anel espirocíclico pode ser providocom um grupo ceto. Os exemplos incluem:<formula>formula see original document page 22</formula>
Pelo termo "opcionalmente substituído" se quer dizer, a menosque de outra maneira estabelecido dentro do escopo da invenção, o grupomencionado acima, opcionalmente substituído por um grupo molecular infe-rior. Os exemplos de grupos moleculares inferiores considerados como qui-micamente significativos são grupos que consistem em 1-200 átomos. Prefe-rivelmente, tais grupos não têm efeito negativo sobre a eficácia farmacológi-ca dos compostos.
Por exemplo, os grupos podem compreender:
• Cadeias de carbono lineares ou ramificadas, opcionalmenteinterrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídos por anéis, hete-roátomos ou outros grupos funcionais comuns.
• Sistemas de anéis aromáticos ou não aromáticos consistindoem átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos, que podem por suavez ser substituídos por grupos funcionais.
- Um número de sistemas de anéis aromáticos ou não aromáti-cos consistindo em átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos quepodem ser ligados por uma ou mais cadeias de carbono, opcionalmente in-terrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídos por heteroátomosou outros grupos funcionais comuns.
O termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer na for-ma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros, diastereô-meros ou racematos individuais, na forma de tautômeros como também naforma de bases livres ou os sais de adição ácido correspondentes com áci-dos farmacologicamente aceitáveis - tais como por exemplo, sais de adiçãoácidos com ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico,ou ácidos orgânico, tais como por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicóli-co ou metanossulfônico.Quando é usado um hífen que abre em um lado "-" na fórmulaestrutural de um substituinte, esse hífen é para ser entendido como o pontode ligação ao restante da molécula. O substituinte substitui os grupos cor-respondentes R2, R6 etc.. Se é usado nenhum hífen abre um lado na fórmulaestrutural de um substituinte, o ponto de ligação ao restante da moléculaestá claro a partir da própria fórmula estrutural.
O substituinte R1 pode denotar um grupo selecionado dentre hi-drogênio, CO-CH3, CO-CH2-R41 CO-CHMe-R4, CO-OR4, CO-SR4, CO-NH2 eCO-NHR4, preferivelmente CO-CH3 e CO-CH2-R4. Particularmente preferi-velmente o substituinte R1 denota CO-CH3.
O substituinte R2 pode denotar um grupo selecionado dentre C3-6-cicloalquila, C1-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-6-cicloalquila, C3-6-cicloalquenila, C1-6-alquil-C3-6-cicloalquenila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquenila, C5-6-cicloalquinila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquinila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquinila eC2-4-alquinil-C5-6-cicloalquinila-; preferivelmente C3-6-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-6-cicloalquila- e C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila-; particularmente e preferi-velmente C3-6-cicloalquila, particularmente e preferivelmente ciclopropila, quepodem ser opcionalmente substituídas por um ou dois dos grupos CH3, F,OCH3, OH ou NH2.
O substituinte R3 pode representar um grupo selecionado dentreC6-C-14-arila, C1-6-alquil-C6-C14-arila, C2-6-alquenil-C6-C14-arila, C2-6-alquinil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C1-12-alquil-C5-C10-heteroarila, C3-12-alquenil-C5-C10-heteroarila, C3-12-alquinil-C5-C10-heteroarila, C3-6-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-6-cicloalquila, C5-6-cicloalquenila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquenila, C5-6-cicloalquinila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquinila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquinila- e C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquinila, preferivelmente C6-C14-arila e C3-6-cicloalquila, preferivelmentefenila e C5-6-cicloalquila, particularmente e preferivelmente fenila, que podeser opcionalmente substituído por um grupo R5 e até três grupos R6.
R3 pode preferivelmente representar o opcionalmente substituído<formula>formula see original document page 24</formula>
em que n, m, independentemente um do outro denota 1 ou 2.
O substituinte R4 pode representar um grupo opcionalmentesubstituído selecionado dentre C1-4-alquila, C2-io-alquenila, C2-10-alquinila, C3.6-cicloalquil-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C3.i0-alquenila, C3.6-cicloalquil-C3-10- alquinila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-4-alquila, C5-C-10-heteroarila, C5-C-I0-heteroaril-C1-4-alquila- e haloalquila, preferivelmente C1-3-alquila, C6-C14-aril-C1-4alquila- e haloalquila, particularmente preferivelmente metila, etila, n-propila, i-propila, c-propila, fenila, -CH2-CpropiIa, -CH2-fenila e CF3.
O substituinte R5 pode representar um grupo selecionado dentre CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR9 e -Ci-4-alquil-CONR8R9; preferivelmenteCONR8R9, NR8COR9, NR8R91 OR9 e -CH2-CONR8R9.
O substituinte R6, que pode ser idêntico ou diferente, pode deno-tar um grupo selecionado dentre F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 ou um grupoopcionalmente substituído, selecionado dentre 0-C1-3-alquila, 0-C3.4- alquenila, 0-C3.4-alquinila, C1-3-alquila, C2-6 -alquenila e C2.3-alquinila, C3.6-cicloalquil-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C2.4-alquenila, C3.6-cicloalquil-C2.4-alquinila, C3-6-cicloalquenil-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquenil-C3-10"alquenila, C3-6-cicloalquenil-C2-4-alquinila, C6-C14-aril-C1-4-alquila, C6-Ci4-aril-C2-4-alquenila,C6-C14-aril-C2.4-alquinila, C5-C10-heteroaril-Ci-4-alquila, C5-C10-heteroaril-C2-4- alquenila- e C5-Cio-heteroaril-C2.4-alquinila, preferivelmente F, Cl, Br1 C1.3-alquila,
OH, CN, -0-C1-3-alquila, C2.3 —alquenila, C2.3 —alquinila, CF3 e CHF2,particularmente preferivelmente F, Cl, Br e CF3 ou um grupo opcionalmentesubstituído, selecionado dentre 0-C1-3-alquila, C1-3-alquila, C3.6-cicloalquil-Ci-4-alquila- e C6-Ci4-aril-Ci-4-alquila, particularmente e preferivelmente F, Cl, CF3, ou um grupo opcionalmente substituído 0-Ci-3-alquila ou Ci-3-alquila.
O substituinte R7 pode representar um grupo selecionado dentrehidrogênio, COR9 e CONR8R9 ou um grupo, selecionado dentre Ci-10-alquila,C3-i0-alquenila, C3-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila, C3.6-cicloalquil-C3.-alquenila, C3-6-cicloalquil-C3-io-alquinila, C3-6-cicloalquenil-Ci-4-alquila, C3.6-30 cicloalquenil-C3-10-alquenila, C3.6-cicloalquenil-C3.i0-alquinila, C6-Ci4-arila, Ci-io-alquil-C6-C14-arila, C2-10-alquenil-C6-C14-arila, C2-10-alquinil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C1-12-alquil-C5-Ci0-heteroarila, C3-12-alquenil-C5-C10-heteroarila- e C3-i2-alquinil-C5-Ci0-heteroarila, que pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo R14 e por um grupo R13. Preferivelmente R7, quepode ser idêntico ou diferente pode denotar hidrogênio, COR9 ou CONR8R91particularmente preferivelmente COR9 ou CONR8R9.
O substituinte R8 pode denotar hidrogênio ou um gupo opcio-nalmente substituído, selecionado dentre C-Mo-alquila, C3-io-alquenila, C3-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquil-C3-io-alquenila, C3.6-cicloalquil-C3.io-alquinila, C3.6-cicloalquenil-Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquenil-C3.10-alquenila, C3.6-cicloalquenil-C3.io-alquinila, C6-Ci4-aril-Ci.4-alquila, C6-C14-aril-C3-io-alquenila- e C6-Ci4-aril-C3.i0-alquinila, C5-Cio-heteroarila, C5-Ci0-heteroaril-Ci-4-alquila, C5-Ci0-heteroaril-Ci.4-alquenila, C5-Cio-heteroaril-Ci-4-alquinila, Ci-4-alquil-0-C2-4-alquila, Ci-4-alquil-0-C4-6-alquenila- e Ci-4-alquil-0-C4-6-alquinila. Preferivelmente, R8 pode denotar hidrogênio ou um grupoopcionalmente substituído, selecionado dentre Ci-10-alquila, C3-io-alquenila,C3-io-alquinila e Ci.4-alquil-0-C2-4-alquila, particularmente preferivelmentehidrogênio ou C-Mo-alquila.
O substituinte R9 pode representar um grupo selecionado dentrehidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cm2-alquila, C3-i2-alquenila, C3-i2-alquinila, C3.6-cicloalquil-Ci-i2-alquila, C3.6-cicloalquil-C3-i2-alquenila, C3-6-cicloalquil-C3-i2-alquinila, C3.6-cicloalquenila-Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquenila-C3.i0-alquenila, C3-6-cicloalquenila-C3-10-alquinila, C6-Ci4-aril-Ci-i2-alquila, C6-Ci4-aril-C3.i2-alquenila, C6-Ci4-aril-C3.i2-alquinila, C6-Ci4-arila, Ci-i2-alquil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquenil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquinil-C6-Ci4-arila, C5-Ci0-heteroarila, C5-Ci0-heteroaril-Ci-i2-alquila, C5-Ci0-heteroaril-C3-i2"alquenila, C5-Ci0-heteroaril-C3-i2-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, NR11R12-C3.8-cicloalquila, NR11R12-C4-S-cicloalquenila- e NR11R12-C5.8-cicloalquinila ou um grupo C3.8-heterocicloalquil-(CH2)q opcionalmente substituído, contendo pelo menos umgrupo NR10 no grupo heterocíclico de 3- a 8- elementos.
Preferivelmente R9 pode representar hidrogênio ou um grupoopcionalmente substituído, selecionado dentre Ci-^-alquila, C3-i2-alquenila,C3-i2-alquinila, C3-6-cicloalquil-Ci-i2-alquila, C6-Ci4-arila, Ci--^alquil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquenil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquinil-C6-Ci4-arila, C5-Cio-heteroarila,C5-Cio-heteroaril-Ci.12-alquila, C5-Ci0-heteroaril-C3-i2-alquenila, C5-Ci0-heteroaril-C3-i2-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila e NR11R12-C3.8-cicloalquila, ou um C3-8-heterocicloalquil-(CH2)q- opcionalmente substituídocontendo pelo menos um grupo NR10 grupo no grupo heterocíclico de 3 a 8elementos.Particularmente e preferivelmente R9 pode representar hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre Ci-12-alquila,C3-i2-alquenila, C3-i2-alquinila, C3-6-cicloalquil-Ci-i2-alquila, C6-Ci4-arila, C1-12-alquil- C6-Ci4-arila, C2-i2-alquenil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquinil-C6-Ci4-arila, C5-Cio-heteroarila, C5-Ci0-heteroaril-Ci.i2-alquila, C5-Ci0-heteroaril-C3.i2-alquenila, C5-Ci0-heteroaril-C3.i2-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila e NR11R12-C3.8-cicloalquila, particularmente e preferivelmenteCi-12-alquila, C3.i2-alquenila, C3.i2-alquinila, C3.6-cicloalquil-Ci-i2-alquila, C6-Ci4-arila, Ci.i2-alquil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquenil-C6-Ci4-arila, C2-i2-alquinil-C6-Cu-arila, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila e NR11R12-C3.8-cicloalquila, ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre as fórmulas gerais(A1) a (A12)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Os substituintes R8 e R9 podem juntos formar uma ponte de al-quila saturada ou não saturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente con-tém um átomo de O ou um grupo S(O)p,
em que p, q independentemente um do outro denotam O, 1 ou 2,
ou
NR8R9 denota a grupo heterocíclico de 5- a 6- elementos, op-cionalmente contendo um átomo de N adicional e opcionalmente substituídopor um grupo selecionado dentre R10, NR11R12 e NR11R12C1-4-alquila, ou
um grupo
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
z, q, g, d independentemente um do outro denotam 1 , 2 ou 3.
Preferivelmente R8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila sa-turada ou não saturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém umátomo de O ou um grupo S(O)p,
em que p, q independentemente um do outro denotam O, 1 ou 2;
ou
NR8R9 denota um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre as fórmulas gerais (B1) a (B8)
<formula>formula see original document page 27</formula>
em quez, q, g, d independentemente um do outro denotam 1 , 2 ou 3.O substituinte R10 pode denotar um grupo selecionado dentrehidrogênio ou
um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre Cmo-alquila, C3-10-alquenila, C3-10-alquinila, C3-7-cicloalquil-C1-10-alquila, C3-7-cicloalquil-C3-10-alquenila, C3-7-cicloalquil-C3-10-alquinila, C3-7-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-7-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3-7-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-7-cicloalquila, tetraidropiranoíla e (NR4)2CH-C1-10-alquila.
Preferivelmente R10 pode denotar hidrogênio ou um grupo op-10 cionalmente substituído, selecionado dentre C1-10-alquila, C3-7-cicloalquil-C1-10-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-7-cicloalquila, tetraidropiranoíl e(NR4)2CH-C1-Kralquila.
Os substituintes R11, R12, que podem ser idênticos ou diferentes,podem representar hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído, sele-cionado dentre C1-10-alquila, C3-10-alquenila e C3-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila- e C3.6-cicloalquila, preferivelmente de C1-10-alquila, C3-10-alquenila, C5-6-cicloalquil-C1-4-alquila- e C5-6-cicloalquila, ou
R11 e R12 juntos formam uma cadeia de alquila de 4- a 7- ele-mentos, preferivelmente 5- a 6- elementos que opcionalmente contém umheteroátomo.
O substituinte R13 pode representar F, Cl, Br, OH, CN, CF3,CHF2 ou C1-4-alquila-O-.
O substituinte R14 pode representar NR11R12 ou um grupo C3.8-heterocicloalquil-(CH2)q opcionalmente substituído, contendo pelo menos umgrupo NR10 no grupo heterocíclico de 3 a 8 elementos, preferivelmente umgrupo opcionalmente substituído selecionado dentre as fórmulas gerais (A1)a (A12)<formula>formula see original document page 29</formula>
Os substituintes R13 e R14 podem juntos formar uma ponte dealquila saturada ou não saturada de 4- a 7- elementos, preferivelmente umaponte de alquila de 5 a 6 elementos que opcionalmente contém um átomo deO ou um grupo S(O)p , em que ρ denota 0, 1 ou 2; preferivelmente O ou 2.
PROCESSOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de a -cordo com o esquema de síntese a seguir (Diagramas 1 a 4), em que ossubstituintes da fórmula geral (I) têm os significados mencionados acima.Esses processos pretendem ser uma ilustração da invenção sem restringir seus conteúdos.<formula>formula see original document page 30</formula>
O grupo R2 pode ter os significados dados acima.
R3' pode representar um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre 4-PhCOOMe, 4-PhN02 e 4-piperidila, cis/trans-4- alcoxicarbonilciloexila e 4-metoxicarbonil-metil-fenila.
Y pode representar CrC4-alquila ou -S- CrC4-alquila, preferi-velmente metila ou etila.
De acordo com o Diagrama 1, um composto de fórmula Il é rea-gido com um composto de fórmula Ill para obter um composto de fórmula IV.
Depois o composto de fórmula IV é reagido com um composto de fórmula Ve ciclisado para formar um composto de fórmula Vl ou Ia.30
Diagrama 2a:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os grupos R , R , R e R podem ter os significados dados aci-
De acordo com o Diagrama 2a um composto de fórmula Vla éreagido com um hidróxido de metal de álcali, preferivelmente LiOH, para ob-ter um composto de fórmula VII. Depois o composto de fórmula Vll é reagidocom um composto de fórmula Vlll para obter um composto de fórmula Ib.Diagrama 2b:
<formula>formula see original document page 32</formula>Diagrama 2c:
<formula>formula see original document page 33</formula>Diagrama 3 :
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os grupos R2, R6, R8 e R9 podem ter os significados dados aci-
De acordo com o Diagrama 3, um composto de fórmula Vlb éreduzido com H2/PdC no grupo nitro para obter um composto de fórmula IX.Depois o composto de fórmula IX é reagido com um composto de fórmulaVlll para obter um composto de fórmula Ic ou Id.Diagrama 4:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os grupos R2, R6, R8 e R9 podem ter os significados dados aci-ma.
De acordo com o Diagram 4, um composto de fórmula Vlc é rea-gido para obter um composto de fórmula Ie1 If ou Ig.
Os novos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparadosanalogamente aos Exemplos a seguir. Os Exemplos descritos abaixo pre-tendem ser uma ilustration da invenção sem restringí-la.
SÍNTESE DOS REAGENTES
1) Compostos de fórmula III
1.1) lmidazol-1-il-ciclopropil-metanona (III.1)
<formula>formula see original document page 35</formula>
75 g (0,46 mol) de CDI e 30,0 g (0,35 mol) de ácido ciclopropa-nocarboxílico são agitados durante 20 horas à TA. Depois a mistura da rea-ção é lavada duas vezes com 200 mL de Kochsalzlósung, a fase orgânica ésecada e o solvente é eliminado a vácuo. Rendimento: 45,5 g (96%).
1.2) ciclopentil-imidazol-1-il-metanona (III.2)
<formula>formula see original document page 36</formula>
17,70 g (155,07 mmols) de ácido ciclopentanocarboxílico sãocolocados em 350 mL de diclorometano, 30,00 g (181,00 mmols) CDI sãoadicionados em batelada. A mistura de reação é agitada por 3 horas à tem-peratura ambiente, depois resfriada até 0°C e é adicionado um tanto de gelo.A mistura é agitada durante 0,1 hora, depois extraída com uma solução decloreto de sódio semisaturada. A fase orgânica é secada e evaporada para secagem. Rendimento: 25,00 g (98%).
Os compostos a seguir são preparados analogamente:1.3) imidazol-1-il-(1-metil-ciclopropil)-metanona (III.3)
<formula>formula see original document page 36</formula>
10,50 g (0,105 mol) de ácido 1-metilciclopropanocarboxílico e22,00 g (0,136 mol) de CDI são usados. Rendimento: 16,10 g (94%)15 1.4) ciclobutil-imidazol-1-il-metanona (III.4)
<formula>formula see original document page 36</formula>
20,00 g (200 mmols) de ácido ciclobutanocarboxílico e 37,00 g(224 mmols) de CDI são usados. Rendimento: 29,10 g (97%)2) Compostos de fórmula V
2.1) 3-cloro-4-hidrazina-benzoato de metila (V.1)
<formula>formula see original document page 36</formula>
31,99 g (0,172 mol) de metil-4-amino-3-clorobenzoato são sus-pensos em 160 mL de ácido clorídrico conc. e resfriado até -10° C. Uma so-lução de 11,98 g (0,174 mol) de nitrito de sódio e 160 mL de água é adicio-nada em gotas a -5 °C. 170,98 g (0,759 mol) de estanho-(II)-cloreto em 140mL de ácido clorídrico são adicionados em gotas para a solução resultante.
Um precipitado espesso é formado. A mistura da reação é congelada duran-te a noite. Depois de descongelar a suspensão se torna básica com umasolução de hidróxido de sódio molar 10. Após a adição de diclorometano, oproduto dissolve e é separado com a fase orgânica. A última é lavada comágua, secada e evaporada para secagem. O resíduo é purificado por croma-tografia. Rendimento: 18,3 g (53%).
Os compostos a seguir são preparados analogamente:
2.2) (3-cloro-4-hidrazino-fenil)-acetato de metila (V.2)
<formula>formula see original document page 37</formula>
5,00 g (25 mmols) de (4-amino-3-cloro-fenil)-acetato de metila,80 mL de ácido clorídrico conc., 1,90 g (28 mmols) de nitreto de sódio e22,60 g (100 mmols) de estanho-(ll)-cloreto-diidrato em 30 mL de ácido clo-rídrico são usados. Rendimento: 2,33 g (43%).
2.3) 2-cloro-4-hidrazino-benzoato de metila (V.3)
<formula>formula see original document page 37</formula>
49,08 g (0,221 mol) de cloridrato de benzoato de 4-amino-2-cloro-metila, 250 mL de ácido clorídrico conc., 18,23 g (0,264 mol) de nitretode sódio e 199,12 g (0,883 mol) de estanho(ll)-cloreto-diidrato em 250 mL deácido clorídrico conc. são usados. Rendimento após a cristalização de iso-propanol: 24,7 g (56%).
2.4) 4-hidrazino-2-metóxi-benzoato de metila (V.4)
<formula>formula see original document page 37</formula>
25,00 g (0,138 mol) de metil-4-amino-2-metoxibenzoato sãosuspensos em 124 mL de ácido clorídrico conc. e resfriados até 2°C. Umasolução de 11,42 g (0,166 mol) de nitreto de sódio em 124 mL de água élentamente adicionada em gotas, depois a mistura é agitada por 1 hora, en-quanto resfria em um banho de gelo. Uma solução de 60,45 g (0,318 mol) depirossulfito de sódio em 248 mL de água (ajustada para pH 6,5 com hidróxi-do de sódio) é tirada e a solução de diazonio resfriada é lentamente adicio-nada em gotas. O pH é mantido entre 6,3 e 6,5. A mistura de reação é reflu-xada por 4 horas com agitação, depois adicionada a 260 mL de ácido clorí-drico conc. e deixada por 16 horas à temperatura ambiente. Depois a solu-ção é tornada básica e extraída com tetraidrofurano e etilacetato. A fase or-gânica é secada e evaporada para secagem. O resíduo é cristalizado a partirde isopropanol, depois o cloridrato é precipitado. Rendimento: 9,72 g (30%).
2.5) cloridrato de 2-cloro-4-nitro-fenil-hidrazina (V.5)
<formula>formula see original document page 38</formula>
25,00 g (0,140 mol) de 2-cloro-4-nitro-flúorbenzeno e 7,00 g(0,140 mol) de hidrato de hidrazina são colocados em 45 mL de 1-metil-2-pirrolidona e a mistura é agitada por 3,5 horas a 65° C. Depois de resfriar, amistura da reação é misturada com água, o precipitado formado é filtrado porsucção. Os cristais que umedecem na água são recristalizados a partir deisopropanol, depois precipitados como o cloridrato. Rendimento: 11,4 g(36%).
2.6)
2.6.1) 4-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 38</formula>
10,00 g (50,19 mmols) de BOC-piperidona e 6,63 g (50,19mmols) de BOC-hidrazina são refluxados com peneira molecular de 20 g em250 mL de n-hexano por 4 horas com agitação. Depois a mistura é evapora-da para baixo, o resíduo é agitado por 2 horas em acetonitrila, filtrado porsuccção através de diatomácea e evaporado. Rendimento: 8,00 g (51%).2.6.2) piperidin-4-il-hidrazina (V.6)
<formula>formula see original document page </formula>
8.00 g (25,53 mmols) de 4-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila são agitados em 26,00 mL (26 mmols)de complexo de borano-tetraidrofurano (Imolar) por 24 horas à temperaturaambiente, depois combinados com ácido clorídrico molar 4 em dioxano, agi-tado por 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é concen-trada a vácuo, cristalizada e filtrada por succção. O produto bruto é mistura-do com água, saturado com cloreto de sódio e extraído com tetraidrofurano.A fase aquosa é evaporada para baixo, o resíduo é triturado com tetraidrofu-rano, filtrado e evaporado para baixo. O cloridrato é precipitado. Rendimen-to: 4,30 g (90%).2.7)2.7.1) cis/trans-4-(N'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-cicloexanocarboxilato deetila
<formula>formula see original document page 39</formula>
10,50 g (61,69 mmols) de 4-oxo-cicloexanilcarboxilato de etilasão colocados em 200 mL de hexano, 8,15 g (61,69 mmols) de terc.-butilcarbazato são adicionados. A mistura é refluxada por 4 horas com agita-ção, resfriada até à temperatura ambiente e combinada com 70 mL (70mmols) de complexo de borano-tetraidrofurano (Imolar). A mistura de rea-ção é agitado por 16 horas à temperatura ambiente. Depois 5 mL de água éadicionado e a mistura é evaporada para baixo. O resíduo é combinado comacetato de etila e sulfato de magnésio é adicionado. A suspensão é filtradopor sucção, o filtrado é evaporado para secagem. O resíduo é separado porcromatografia em uma coluna de 2,51 de sílica gel (acetato de cicloexa-no/etila). Rendimento: 6,97 g (40%) eis- composto e 7,32 g (42%) de trans-composto2.7.2) de cis-4-hidrazino-cicloexanocarboxilato de etila (V.7)<formula>formula see original document page 40</formula>
6,90 g (24,10 mmols) de cis-4-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-cicloexanecarboxilato de etila são dissolvidos em 75 mL de dioxano, 50 mLde solução do ácido clorídrico em dioxano (4molar) são adicionados. A mis-tura de reação é agitada por 16 horas a 40° C. Depois da refrigeração é adi-cionado dietil éter, o precipitado é filtrado por sucção, lavado com dietil éter esecado. Rendimento: 5,06 g (94%).
2.8) etila de trans-4-hidrazino-cicloexanocarboxilato (V.8)hidrazino)-cicloexanecarboxilato de etila são usados. Rendimento: 5,60 g"10 (99%).
3) Compostos de fórmula Vlll3.1) terc-butil cis-(4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamato
<formula>formula see original document page 40</formula>
10,00 g (0,0467 mol) terc.butil-cis-4-aminocicloexanocarbamato,12,10 g (0,0560 mol) 1,4-dibromobutano e 25,00 g (0,250 mol) de carbonatode hidrogênio de potássio são colocados em 400 mL de dimetilformamida,depois agitados por 24 horas à temperatura ambiente. Depois a mistura éevaporada para baixo, o resíduo é extraído com dietil éter e água. A faseorgânica é secada e evaporada para secagem. O produto ainda contamina-do é precipitado como um sal, cristalizado a partir de acetonitrila e liberadonovamente. Rendimento: 6,0 g (48%).
7,30 g (25,49 mmols) de trans-4-(N'-terc-butoxicarbonil-
O composto a seguir é preparado analogamente:
3.2)3.2.1) terc-butil cis-(4-piperidin-1-il-cicloexil)-carbamato<formula>formula see original document page 41</formula>
10,00 g (47 mmols) terc.-butil-cis-4-aminocicloexanocarbamato,7,63 mL (56 mmols) de 1,5-dibromopentano e 23,36 g (233,31 mmols) car-bonato de hidrogênio de potássio em 450 mL de dimetilformamida são usa-dos. Rendimento: 14,23 g (100%)
O composto a seguir é preparado analogamnte:3.2.2) dicloridrato de cis-4-piperidin-1-il-cicloexilamino
<formula>formula see original document page 41</formula>
7,12 g (25 mmols) de terc-butil de cis-4-piperidin-1-il-cicloexil-carbamato e 201,54 mL (202 mmols) de ácido clorídrico eteral molar 1 sãousados. Rendimento: 8,44 g (100%).3.3)
3.3.1) metil-(cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 41</formula>
4,00 g (0,0149 mol) de (cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamatode terc-butila são colocados em 40 mL de dimetilformamida e 0,660 g(0,0165 mol) de hidreto de sódio (60% em óleo) são adicionados. Após aformação da espuma ter acabado, 2,32 g (0,0163 mol) de iodeto de metilasão adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente. A mistura dereação é lavada com água e extraída com acetato de etila, a fase orgânica ésecada e evaporada até secagem. O resíduo é precipitado como o oxalato.Rendimento: 1,58 g (38%).
3.3.2) metil-(cis-4-pirrolidin-1 -il-cicloexil)-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
1,70 g (6 mmols) de metil-(cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamato de terc-butila e 20 mL de ácido triflúoracético são colocados em100 mL de diclorometano, depois agitados por 4 horas à temperatura ambi-ente. Depois a mistura da reação é evaporada para baixo, o resíduo é preci-pitado como um sal. Rendimento: 1,45 g (94%).
3.4) cis-(4-ciclopropilmetil-metilamino-cicloex-1-il)-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 42</formula>
10 g (46,6 mmols) de tert.butil-cis-4-aminocicloexanocarbamatoe 3,5 mL (46,6 mmols) de ciclopropilcarboxaldeído são agitados em 500 mLde dioxano por 3 horas à temperatura ambiente. Depois, 20,8 g (93,3 mmols)de triacetoxiboroidreto de sódio são adicionados e a agitação contínua du-rante a noite, 200ml de 5% de solução de carbonato de potássio são adicio-nados e a mistura é agitada por 1 hora. As fases são separadas e a faseaquosa é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas são combi-nadas e extraídas uma vez com água, depois secadas e evaporadas. O pro-duto bruto é aplicado à sílica gel e separado em uma coluna de sílica gel. Afrações apropriadas são combinadas, evaporadas e, em 500 mL de dicloroe-tano, misturadas com 37% de solução de formalina a 3,8 mL e agitadas du-rante 3 horas à temperatura ambiente. Depois 10 g (48 mmols) de triacetoxi-borohidreto de sódio são adicionados e a mistura é agitada durante a noite.
No dia seguinte, a mistura é extraída com 5% de solução de carbonato depotássio, as fases são separadas e a fase orgânica é extraída com soluçãode cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é secada e evaporada parabaixo. Rendimento: 6,49g (40,3%).
3.5)
3.5.1) ésterde etil-(cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 42</formula>
A base é liberada de 5,00 g (0,0139 mol) de (cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamato de oxalato de terc-butila. 0,600 g {0,0150 mmol) de hi-dreto de sódio (60% em óleo) são colocados em 15 mL de dimetilacetamidae aquecidos até 40°C. 25% de uma solução de base livre em 15 mL de di-metilacetamida são adicionados em gotas. Depois a mistura é aquecida até55°-60°C e a solução restante é adicionada em gotas. A mistura da reaçãoé agitada por 1 hora a essa temperatura, e por 1 hora à temperatura ambien-te. Depois de resfriar até -10° C 1,20 mL (0,0148 mol) de iodeto de etila sãoadicionados, depois a mistura é agitada por 16 horas à temperatura ambien-te. A mistura da reação é misturada com água e extraída com acetato deetila. As fases orgânicas combinadas são secada e evaporadas para seca-gem. O resíduo é purificado por cromatografia. Rendimento: 0,170 g (4%).
3.5.2) dicloreto de etil-(cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-amina
<formula>formula see original document page 43</formula>
170 mg (0,573 mmol) de terc-butil etil-(cis-4-pirrolidin-1-il-cicloexil)-carbamato são dissolvidos em 5 mL de ácido clorídrico metanólico(1,25 molar), e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. O metanol éevaporado reduzindo a vácuo, o resíduo é combinado com acetona. O preci-pitado formado é filtrado por sucção, lavado e secado. Rendimento: 100 mg(65%).
4.)
O compostos a seguir podem ser prepardos para a reação docomposto da fórmula (VIc) para ober o composto de fórmula (If):
4.1]
4.1.1) 1-ciclopentil-piperidina-4-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 43</formula>
22,90 g (145,67 mmols) de piperidina-4-carboxilato de etila e13,48 g de ciclo-pentanona são colocados em 400 mL de tetraidrofurano,0,750 g ácido p-toluenossulfônico e 12,50 mL (218,50 mmols) de ácido acé-tico glacial são adicionados. A mistura de reação é agitada por 0,5 hora àtemperatura ambiente, depois 42,25 g (189,36 mmols) de ácido acético deacetoxiboroidreto são adicionados em bateladas. A mistura é agitada por 16horas à temperatura ambiente, depois evaporada para baixo. O resíduo éextraído com diclorometano e solução de carbonato de sódio. A fase orgâni-ca é secada e evaporada até secagem. A fase aquosa é ajustada até o pH 8e extraída com clorofórmio. A fase orgânica é secada e evaporada até seca-gem. As duas substâncias são combinadas. Rendimento: 39,70 g (100%)
4.1.2) cloridrato de ácido 1-ciclopentil-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
30,00 g (133,140 mmols) de 1-ciclopentil-piperidina-4-carboxilatode etila e 150 ml_ de ácido clorídrico conc. são colocados em 150 ml_ de á-gua, depois agitados por 16 horas a 100 °C. A mistura de reação é concen- trada em vácuo, durante o tempo em que um precipitado é formado. Essa éfiltrada por sucção e secada. Rendimento: 12,1 g (39%)4.2)4.2.1) 1-propil- piperidina-4-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 44</formula>
1019 g (64,82 mmols) e piperidina-4-carboxilato de etila e 4,8015 mL (66,45 mmols) de propionaldeído são colocados em 150 ml_ de etanol,6,55 mL (64,84 mmols) de complexo de borano-piridina são adicionados. Amistura de reação é agitada por 4 horas à temperatura ambiente, depois e-vaporada para baixo. O resíduo é extraído com diclorometano e água, a faseorgânica é secada e evaporada para secagem. O resíduo é purificado porcromatografia. Rendimento: 1,90 g (15%).
4.2.2) ácido 1-propil-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
1,90 g (9,53 mmols) de 1-propil-piperidina-4-carboxilato de etilae 30,00 mL (30 mmols) de um solução de hidróxido de sódio molar 1 sãoagitados em 10 mL de metanol por 2 horas à temperatura ambiente. Depois a solução é ajustada até pH 6 com ácido clorídrico molar 1 e evaporada parabaixo. O resíduo é dissolvido em metanol, filtrado através de sílica gel. Ofiltrado é evaporado para baixo, agitado com metanol. Rendimento: 1,70 g(100%).
Os compostos a seguir podem ser preparados para a reação do composto de fórmula (IX) para obter o composto de fórmula (Id):
4.3) cloreto de 1-ciclopentil-piperidina-4-carbonila
<formula>formula see original document page 45</formula>
65 mg (0,278 mmol) de cloridrato de ácido 1-ciclopentil-piperidina-4-carboxílico e 100 pL (1,38 mmol) de cloreto de tionila são colo-cados em 8 mL de tolueno e 50pL de dimetilformamida, refluxados por 3 ho- ras com agitação. Depois a mistura é evaporada reduzindo, combinada comtolueno e evaporada para baixo novamente. Em adição reagida diretamente.O composto a seguir é preparado analogamente:
4.4) cloreto de 1-propil-piperidina-4-carbonila
<formula>formula see original document page 45</formula>
240 mg (1,40 mmol) de ácido 1-propil-piperidina-4-carboxílico e 2 mL (27,57 mmols) de cloreto de tionila são usados. Rendimento: 270 mg(85%)
SÍNTESE DOS COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS5) Compostos de fórmula IV
5.1) N-(6-ciclopropilcarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il)-
acetamida (IV.1)
<formula>formula see original document page 45</formula>
34,0 g (0,16 mol) de N-(7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il)-acetamida são colocados em 3,5 L de THF, resfriados a -30° C e 500 mL deuma solução 1 molar de LHMDS são adicionados em gotas à temperaturamáxima de -20° C. Após o término da adição, a mistura é agitada durante 4 horas a -30° C a -20° C. A seguir, 45,0 g (0,33 mol) de imidazol-1-il-ciclopropil-metanona dissolvidos em 50 mL de THF são adicionados em go-tas à temperatura máxima de -20° C. A mistura é deixada durante a noitepara alcançar à temperatura ambiente, e, a seguir, um gás líquido transpor-tando calor é canalizado até atingir um pH 3. A suspensão amarela formada é acrescentada a 1.500 mL de tampão fosfato, a fase orgânica é separada ea fase aquosa é extraída uma só vez com acetato de etila. As fases orgâni-cas são secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo. O resíduo oleoso crista-liza durante a noite e, após a adição de alguma acetonitrila, o produto é fil-trado por sucção e secado. Rendimento: 33,2 g (74%).
5.2)_N-(6-ciclobutanocarbonil-7-oxo-4,5.6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida (IV.2)
<formula>formula see original document page 46</formula>
20,00 g (93,22 mmols) de N-(7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida são colocados em 400 mL de tetraidrofurano e resfriados a -70° C. 280 mL (280 mmols) de lítio-bis-(trimetilsilil)-amida (LHMDS) são Ien- tamente adicionados e, a seguir, agitados por 3 horas a -60° a -70° C. 18,00g (120 mmols) de ciclobutil-imidazol-1-il-metanona são adicionados em gotasa 100 mL de tetraidrofurano, e deixa-se a mistura da reação alcançar à tem-peratura ambiente dentro de 16 horas. A seguir, é a acidificada, enquantoestá sendo resfriada com uma solução de ácido clorídrico 4 molares em dio- xano, acrescenta-se tampão de fosfato, e a mistura é ajustada para um pH6,5 com solução de carbonato de sódio. Após a adição de acetato de etila esolução de cloreto de sódio, a mistura é extraída. A fase orgânica é secada eevaporada até secagem. 13,30 g (66%).
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:5.3) N-f6-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-7-oxo-4.5.6,7-tetraidro-benzotiazol-2-ill-acetamida (IV.3)
<formula>formula see original document page 46</formula>12,00 g (57,07 mmols) de N-(7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida, 172 mL (172 mmols) de LHMDS e 16,10 g (98,63 mmols) deimidazol-1-il-(1-metil-ciclopropil)-metanonal são usados. Rendimento: 24,70g (100 %). HPLC: método B, RT =1,59 min, MH+ = 2935^4)_N-(6-ciclopentanocarbonil-7-oxo-4.5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida (IV.4)
<formula>formula see original document page 47</formula>
20,00 g (93,22 mmols) de N-(7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida, 280,00 mL (280,00 mmols) de LHMDS e 25,00 g (152,25mmols) de ciclopentil-imidazol-1-il-metanona são utilizados. Rendimento:21,56 g (53%).
6) Compostos de fórmula Vla
6.1) 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-415-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzon ,2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-benzoato de metila (Vla.1)
<formula>formula see original document page 47</formula>
2,00 g (0,00719 mol) de N-(6-ciclopropilcarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il)-acetamida são colocados em 50 mL de ácido acéti-co glacial, 1,75 g (0,00872 mol) de metil 3-cloro-4-hidrazino-benzoato sãoadicionados. A mistura da reação é agitada durante 90 horas à temperaturaambiente. A seguir, o ácido acético glacial é evaporado a vácuo, o resíduo éextraído com 5% de solução de carbonato de potássio e acetato de etila. Asfases orgânicas combinadas são secadas, evaporadas até secagem e, aseguir, cristalizadas a partir de acetonitrila. A mistura de isômeros é separa-da por cromatografia. Rendimento: 1,61 g (51 %).
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
6.2) 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4.5-diidro-pirazoloJ3'.4':3.41benzof1.2-dltiazol-1-il)-2-cloro-benzoato de metila (Vla.2)
<formula>formula see original document page 48</formula>
1,50 g (0,539 mol) de N-[1-(2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida, 30 mL de ácido acéti-co glacial e 1 mL de ácido clorídrico concentrado e 1,20 g (0,598 mol) demetil 2-cloro-4-hidrazino-benzoato são utilizados. Rendimento: 1,22 g (51%).
6.3) 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-415-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzori,2-d]tiazol-1-il)-2-metóxi-benzoato de metila (Vla.3)
<formula>formula see original document page 48</formula>
4,00 g (0,0144 mol) de N-(6-ciclopropilcarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il)-acetamida, 3,40 g (0,0146 mol) de 4-hidrazino-2-metóxi-benzoato de metila são utilizados. Rendimento: 4,70 g (75%)
6.4)4-[7-acetilamino-3-(1-metil-ciclopropil)-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,41-benzofl ,2-d1tiazol-1-ill-3-cloro-benzoato de metila (Vla.4)
<formula>formula see original document page 48</formula>
8,70 g (20,83 mmols) de N-[6-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il]-acetamida, 7,00 g (34,89 mmols) de 3-cloro-4-hidrazino-benzoato de metila e 100 mL de ácido acético glacial sãoutilizados.
Rendimento: 1,50 g (16%), HPLC-MS: método A, RT= 3,22 min,MH+= 457/459.
6.5)_4-(7-acetilamino-3-ciclobutil-4.5-diidro-pirazolo[3'.4':3,4]benzo[1.2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-benzoato de metila (Vla.5)
<formula>formula see original document page 49</formula>
13,30 g (30 mmols) de N-(6-ciclobutanocarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida, 9,13 g (45 mmols) de 3-cloro-4-hidrazino-benzoato de metila e 150 mL de ácido acético glacial são utilizados.
Rendimento: 7,00 g (51%), HPLC-MS: método B, RT= 2,15 min, MH+= 457.
7) Compostos de fórmula Vlb
7.1) Ν-[1 -(2-cloro-4-nitro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3.4]benzon ,2-d1tiazol-7-il]-acetamida (Vlb.1)
<formula>formula see original document page 49</formula>
9,00 g (0,0323 mol) de N-(6-cilopopilcarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il)-acetamida, 7,24 g (0,0323 mol) de cloridrato de (2-cloro-4-nitro-fenil)-hidrazina e 100 mL de ácido acético glacial são utilizados.
Rendimento: 10,24 g (74%). HPLC-MS: RT= 3,09 min, MH+=429/431.
8) Compostos de fórmula Vll
8.1) ácido 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3.41benzon ,2-d]tiazol-1 -il)-3-cloro-benzóico
<formula>formula see original document page 50</formula>
1,60 g (0,00361 mol) de 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-benzoato de metila são colo-cados em 40 mL de tetraidrofurano, e uma solução de 0,500 g (0,0209 mol)de hidróxido de Iftio em 5 mL de água é adicionada. A mistura da reação éagitada durante 16 horas à temperatura ambiente, em seguida acidificadacom ácido acético glacial. O solvente é evaporado a vácuo, e o resíduo émisturado com água. Os cristais precipitados são filtrados por sucção e la-vados com água. Rendimento: 1,51 g (98%).
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:8.2) ácido 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4.5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-2-cloro-benzóico
<formula>formula see original document page 50</formula>
1,20 g (0.00271 mol) de 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-2-cloro-benzoato de metila e 0,500 g(0,0209 mol) de hidróxido de lítio são utilizados. Rendimento: 1,12 g (96%).8.3) ácido 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-2-metóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 50</formula>
4,70 g (0,0108 mol) de 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-2-metóxi-benzoato de metila sãoutilizados.
Rendimento: 4,38 g (96%).
8.4)_ácido_4-r7-acetilamino-3-(1-metil-ciclopropil)-4.5-diidro- pirazolor3'.4':3,41benzori .2-d1tiazol-1 -in-3-cloro-benzóico
<formula>formula see original document page 51</formula>
1,50 g (3,28 mmol) de 4-[7-acetilamino-3-(1-metil-ciclopropil)-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il]-3-cloro-benzoato de metila em15 mL de dioxano e 0,245 g (10,23 mmol) de hidróxido de lítio em 1 mL deágua são utilizados.
Rendimento: 1,45 g (100%), HPLC-MS: método B, RT= 1,93min, MH+= 443/45
8.5) ácido 4-(7-acetilamino-3-ciclobutil-4,5-diidro-pirazolor3',4':3,41benzof1,2-dltiazol-1 -il)-3-cloro-benzóico
<formula>formula see original document page 51</formula>
6,70 g (15 mmols) de 4-(7-acetilamino-3-ciclobutil-4,5-diidro-15 pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-benzoato de metila em 100mL de dioxano e 1,20 g (49,10 mmol) de hidróxido de lítio em 10 mL de águasão utilizados.
Rendimento: 5,80 g (89%), HPLC-MS: método A, RT= 3,0 min,MH+= 443.
9) Compostos de fórmula Vlc
9.1) N-(3-ciclopropil-1 -piperidin-4-il-4,5-diidro-1 H-pirazolor3'.4':3.41benzoM .2-d1tiazol-7-il)-acetamida (Vlc.1)
<formula>formula see original document page </formula>
6,12 g (21,99 mmol) de N-(6-ciclopropanocarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida e 4,30 g (22,86 mmol) de piperidin-4-il-hidrazina são agitados em 50 mL de ácido acético glacial durante 48 horas a50° C. A seguir, a mistura é evaporada, e o resíduo é cristalizado a partir deacetonitrila. Rendimento: 3,00 g (38%).
9.2) N-(3-ciclopropil-1 -Γ1 -(piperidina-4-carbonil)-piperidin-4-in-4,5-diidro-1 H-pirazolof3'.4':3,41benzof1.2-d1tiazol-7-il)-acetamida (Vlc.2)
<formula>formula see original document page 52</formula>
1,00 g (1,76 mmol) de 4-[4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila e 20 mL de ácido triflúoracético são agitados duran-te 24 horas à temperatura ambiente em 200 mL de diclorometano. A misturada reação é evaporada, o resíduo é tornado básico com solução de hidróxi-do de sódio. O precipitado é filtrado por sucção e secado.Rendimento: 0,800 g (97%).10) Síntese de outros compostos intermediários10.1) f4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4Í5-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzon ,2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-fenin-acetato de metila<formula>formula see original document page 53</formula>
2,70 g (10 mmol) de N-(6-ciclopropanocarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida, 2,29 g (11 mmol) de metil (3-cloro-4-hidrazino-fenil)-acetato e 36 ml_ de ácido acético glacial são utilizados. Ren-dimento: 2,71 g (61%).
10.2) 4-r4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzo[1,2-dltiazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonin-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 53</formula>
1,00 g (2,80 mmols) de N-(3-ciclopropil-1-piperidin-4-il-4,5-diidro-IH-pirazolo[3',4':3,4]benzoI[1,2-d]tiazol-7-il-acetamida, 0,700 g (3,05 mmol)de piperidina-1,4-dicarboxilato de mono-terc-butila, 0,980 g (3,05 mmol) de0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-N,NjNl1Nl-IetrametiluroniotetrafIiiorborato (TBTU) e 3mL de trietilamina são agitados em 100 mL de diclorometano durante 24 ho-ras à temperatura ambiente. A seguir, a mistura é extraída com 10% de car-bonato hidrogênio de potássio, a fase orgânica é secada e evaporada atésecagem. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etila. Rendimento:1,00 g (63%).
10.3) ácido [4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolor3l.4l:3,41benzon.2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-fenin-acético<formula>formula see original document page 54</formula>
2,70 g (6 mmols) de [4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3'(4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-fenil]-acetato de metila em 95mL de tetraidrofurano e 0,764 g (31,91 mmol) de hidróxido de lítio em 10 mLde água são utilizados. Rendimento: 2,11 g (61%).10.4)_ácido_cis-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3'4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-ciclohexano carboxilico
<formula>formula see original document page 54</formula>
300 mg (0,700 mmol) de etil cis-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-ciclohexanocarboxilato em10mL de tetraidrof urano e 150 mg (6,26 mmols) de hidróxido de lítio em 2mL de água são utilizados.
Rendimento: 262 mg (94 %).10.5)_ácido_trans-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4.5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxilico
<formula>formula see original document page 54</formula>
500 mg (1,17 mmol) de etil trans-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4,:3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxilato em30 mL de tetraidrofurano e 250 mg (10,44 mmols) de hidróxido de lítio em 10mL de água são utilizados.
Rendimento: 457mg (98%).
10.6)_ácido_4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-
pirazolo[3',4':3,41benzo[1,2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-fenil-bórico
<formula>formula see original document page 55</formula>
500 mg (0,979 mmol) de N-[1-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida são dissol-vidos em 3 mL de tetraidrofurano sob uma atmosfera de nitrogênio e sobcondições absolutamente anidrosas, e são adicionados 41,49 mg (1,00mmol) de cloreto de lítio. A mistura é resfriada a -30° C, são adicionados 0,489 mL (0,979 mmol) de cloreto de isopropilmagnésio em tetraidrofurano(1 molar) e 0,326 mL (0,979 mmol) de cloreto de metilmagnésio em tetraidro-furano (3 molar). A mistura da reação é agitada durante 1,5 hora a -10° C. Aseguir, 0,51 mL (4,89 mmol) de trimetilborato são adicionados em gotas a -20° C. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e, em seguida, combinada com 2,5 mL de ácido clorídrico (2 molares). Adiciona-seágua à solução resultante, o tetraidrofurano é evaporado a vácuo. O precipi-tado formado é filtrado por sucção e purificado por cromatografia. O produtoé cristalizado a partir de acetato de etila/éter de petróleo. Rendimento: 192,6mg (46 %).
10.7) cis-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3'.4':3,4lbenzoí1,2-d1tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxilato de etila3,00 g (10,78 mmol) de N-(6-ciclopropanocarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida são colocados em 100 mL ácido acéticoglacial, 2,70 g (12,12 mmol) de cis-4-hidrazino-ciclohexanocarboxilato deetila são adicionados, e a mistura é agitada durante 72 horas a 80° C. A se-guir, é evaporada, o resíduo é extraído com acetato de etila e amônia semi-concentrada. A fase orgânica é secada e evaporada até secagem. O resíduoé purificado por cromatografia (RP-HPLC).
Rendimento: 0,317 g (7%), HPLC-MS: método A, RT= 3,06 min,MH+ = 429.
10.8) etil trans-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 56</formula>
1,95 g (7,01 mmol) de N-(6-ciclopropanocarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-acetamida e 1,60 g (7,18 mmol) de etil trans-4-hidrazino-ciclohexanocarboxilato são agitados em 100 mL de etanol durante144 horas a 65° C. A seguir, a mistura da reação é evaporada, e o resíduo écombinado com acetato de etila. A material insolúvel é filtrado por sucção, ofiltrado é extraído primeiramente com água e, a seguir, com solução de 5%de carbonato de potássio. A fase orgânica é secada e evaporada até seca-gem. O resíduo é purificado por cromatografia. Rendimento: 365 mg (12%).
SÍNTESE DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)
Os seguintes métodos de HPLC-MS foram utilizados para carac-terizar os compostos de fórmula (I):
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosam-pler, Waters 996/2996 Detector de arranjo de diodos (faixa de comprimentode onda de 210-400 nm).
Fase estacionária (temperatura da coluna: constante a 25°C):
método A: coluna XTerra®, MS C18 2.5 µm, 4,6 mm χ 30 mm.método Β: coluna Merck Chromolith® SpeedROD RP-18e, 4,6mm χ 50 mm.
método C: Waters ZQ2000, Gilson 215 Autosampler, HP1100HPLC + Detector de arranjo de diodos (faixa de comprimento de onda de210-500 nm); coluna XTerra®, MS Ci8 3.5 pm, 4,6 mm χ 50 mm.
Fase móvel:
L1: água com 0,10% de TFA; L2: acetonitrila com 0,10% de TFAtaxa de fluxo:
método A: 1,00 mLI/min
método B: 2,00 mL/min
método C: 1,00 mLI/min
<formula>formula see original document page 57</formula>
Os símbolos X2, Χβ, etc. usados nas Tabelas A a G na fórmulaestrutural do substituinte devem ser entendidos como o ponto de ligação aorestante da molécula. O substituinte substitui os grupos correspondentes R2,R6, etc.
1 Exemplos
Exemplo 1:
Ν-[1 -(2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4.5-diidro-1 H-pirazolor3'.4':3.41benzon .2-dltiazol-7-ill-acetamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
100 mg (0,359 mmol) de N-(6-ciclopropilcarbonil-7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il)-acetamida são colocados em 5 mL de ácido acéticoglacial, 75 mg (0,419 mmol) de cloridrato de o-clorofenilidrazina são adicio-nados, a seguir, a mistura é agitada durante 90 horas à temperatura ambien-te. Em seguida, a mistura da reação é misturada com água e cristalizada. Oscristais precipitados são filtrados por sucção e recristalizados a partir de ace-tonitrila. Rendimento: 86 mg (62%). HPLC-MS: método C, RT= 3,91 min, MH+ = 385.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Tabela A
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 2:
N-[1-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H- pirazolo[3',4':3,4]benzo[1.2-d]tiazol-7-il]-acetamida<formula>formula see original document page 59</formula>
10,24 g (0,0238 mol) de N-[1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida dissolvidosem 150 mL de ácido acético glacial são colocados a 70° C. São adicionados12,00 g (0,215 mol) de pó de ferro. A reação da mistura é agitada durante 1,5 hora a 95° C, a seguir, é filtrada por sucção através de diatomita e lava-da com ácido acético glacial. O filtrado é diluído com água. O precipitadoformado é filtrado por sucção, lavado com água e secado.O produto é purificado por cromatografia.Rendimento: 6,07 g (64%), HPLC-MS: método A, RT= 2,54 min,
MH+= 399.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Exemplo 3:
Ν-Γ1 -(4-amino-3-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4.5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,41benzoí1,2-dltiazol-7-il1-acetamida3,92 g (9,1 mmols) N-[1-(3-cloro-4-nitro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida e 4,50 g (80,5mmols) de pó de ferro são utilizados. Rendimento: 3,6 g (100%), HPLC-MS:método A, RT= 3,99 min, MH+ = 399.
Exemplo 4:
N-[1-(2-cloro-4-metilamino-fenil)-3-ciclopropil-4.5-diidro-1H-pirazolof3',4':3,41benzon.2-d1tiazol-7-il1-acetamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
600 mg (1,50 mmol) de N-[1-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-l H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida, 50 mg(1,67 mmol) de para-formaldeído, 700 mg (3 mmols) de acetóxi borohidretode sódio e 130 mg (2 mmols) de acetato de sódio são agitados em 10 ml_ detetraidrofurano durante 72 horas a 60° C. Enquanto a reação ainda não estácompleta, são adicionados outros 5 mg de para-formaldeído, 200 mg de ace-tóxi borohidreto de sódio e 40 mg de acetato de sódio, e a mistura é agitadadurante 16 horas a 60 0C. A seguir, uma solução de carbonato de hidrogêniode sódio diluída é adicionada, e as fases são separadas. A fase orgânica élavada com água, secada e evaporada até secagem. O resíduo é purificadopor cromatografia.
Rendimento: 160 mg (26%), HPLC-MS: método A, RT= 2,73min, MH+= 414/16.
Exemplo 5:
4-(f4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4.5-diidro-pirazolo[3',4':3,4lbenzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-3-cloro-fenilamino1-metil)-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 60</formula>
500 mg (1,25 mmol) de N-[1-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida, 319,90 mg(1,50 mmol) de 1-Boc-4-piperidina carboxaldeído, 380,50 mg (1,75 mmol) detriacetoxiborohydreto de sódio e 71,50 μΙ_ (1,25 mmol) de ácido acético gla-cial são colocados em 8 mL de dicloroetano e agitados durante 16 horas àtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A seguir, a misturada reação é misturada com solução de 5% carbonato de potássio, a faseorgânica é separada. A fase aquosa é extraída com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas são secadas e evaporadas até secagem. O resíduo épurificado por cromatografia, as frações apropriadas são combinadas, eva-poradas até secagem e precipitadas a partir de acetato de etila/éter de petró-leo. Rendimento: 281,6 mg (38%).
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Exemplo 6:
4-([4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzof1,2-dltiazol-1-il)-3-cloro-fenilamino1-metil)-ciclohexano
<formula>formula see original document page 61</formula>
150 mg (0,375 mmol) de N-[1-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida,50 μl (0,42 mmol) de ciclohexilcarboxaldeído e 117 mg (0,525 mmol) de tri-acetoxiborohidreto de sódio são utilizados.
Rendimento: 93,3 mg (50%); HPLC-MS: método C, RT= 3,20min, MH+ = 565.
Exemplo 7:
Cloridrato de N-(1 -{2-cloro-4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino1-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-aceetamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
281 mg (0,471 mmol) de terc-butil 4-{[4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-fenilamino]-metil}-piperidina-1-carboxilato e 72,50 pL (0,941 mmol) de ácidotriflúoracético são colocados em 20 mL de diclorometano, a seguir a misturaé agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a adição de umapequena quantidade de tampão fosfato, a solução é evaporada a vácuo. Oresíduo é misturado com água e tornado básico. A fase aquosa é saturadacom cloreto de sódio e extraída com tetraidrofurano. As fases orgânicascombinadas são secadas e evaporadas até secagem. O cloridrato é precipi-tado.
Rendimento: 236 mg (94%). HPLC-MS: método C, RT = 3,18min, MH+ = 497.
Exemplo 8:
Triflúoracetato de N-(1 -(2-cloro-4-[(1 -ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil)-3-ciclopropil-4l5-diidro-1H-pirazolor3',4':3141benzo[1,2-d1tiazol-7-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
128 mg (0,240 mmol) de cloridrato de N-(1-{2-cloro-4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamida, 25,49 pL (0,288 mmol) de ciclopentanona, 74,93 mg(0,336 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio e 13,72 μΙ_ (0,240 mmol) deácido acético glacial são agitados em 6 ml_ de dicloroetano durante 48 horasà temperatura ambiente. A mistura da reação é combinada com solução de5% de carbonato de potássio, e as fases são separadas. A fase aquosa éextraída com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são secadas eevaporadas até secagem. O resíduo é dissolvido em acetonitrila, água e áci-do triflúoracético e purificado por cromatografia.
Rendimento: 40,10 mg (25%). HPLC-MS: método C, RT= 3,39min, MH+ = 565.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:Exemplo 9:
Trifluoacetato de N-(1-{2-cloro-4-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-aminol-fenil}-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolor3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
150 mg (0,240 mmol) de cloridrato de N-(1-{2-cloro-4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamida, 47,5 μL (0,6 mmol) de formaldeído (37%) e 141,4mg (0,64 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio são utilizados.
Rendimento: 204 mg (92%); HPLC-MS: método C, RT= 3,22min, MH+= 511.
Exemplo 10:
Triflúoracetato de N-(1-{2-cloro-4-[(1-propil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4lbenzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamida :
<formula>formula see original document page 63</formula>
150 mg (0,240 mmol) de cloridrato de N-(1-{2-cloro-4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamida, 26 μL (0,36 mmol) de propionaldeído e 134,7 mg(0,6 mmol) triacetoxiborohidreto de sódio são utilizados.
Rendimento: 103 mg (44%); HPLC-MS: método C, RT= 3,32min, MH+ = 539.
Exemplo 11:
Ácido 1-ciclopentil-piperidina-4-carboxílico de [4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3.41benzof1,2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-fenil1-arnida
<table>table see original document page 64</column></row><table>
100 mg (0,250 mmol) de N-[1-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,,4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida,96 μL (0,300 mmol) de TBTU e100 μL (0,721 mmol) de trietilamina são colo-cados em 5 mL de diclorometano, e a mistura é agitada durante 0,5 hora àtemperatura ambiente. 70,10 mg (0,278 mmol) de cloreto de 1-ciclopentil-piperidina-4-carbonila são adicionados, a seguir, a mistura é agitada durante16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura da reação é diluídacom diclorometano e extraída com solução de 5% de carbonato de potássio.
As fases as separadas usando um cartucho de separação de fase, a faseaquosa é mais uma vez extraída com diclorometano. As fases orgânicascombinadas são secadas e evaporadas até secagem. O resíduo é purificadopor cromatografia. As frações correspondentes são combinadas e evapora-das. O produto é cristalizado a partir de acetato de etila /éter de petróleo, aseguir novamente purificado por cromatografia (HPLC) e liofilizado. Rendi-mento: 48,20 mg (28%), HPLC-MS: método A, RT= 2,53 min, MH+ = 579.
Exemplo 12:
Ácido 1-propil-piperidina-4-carboxílico de [4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzo[1,2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-fenill-metil-amida50 mg (0,121 mmol) de N-[1-(2-cloro-4-metilamino-fenil)-3-ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il]-acetamida e60 mg (0,265 mmol) de cloreto de 1-propil-piperidina-4-carbonila são agita-dos em 1,50 mL de piridina durante 16 horas à temperatura ambiente. A se-guir, a mistura da reação é extraída com diclorometano e solução diluída decarbonato de potássio. A fase orgânica é evaporada com Extrelut, a seguir,purificada por cromatografia. As frações correspondentes são combinadas eevaporadas. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etila/n-heptano.
Rendimento: 25 mg (36%), HPLC-MS: método A, RT= 2,51 min,MH+567/69.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Tabela B
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 13:
4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-N-metil-N-(cis-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-benzamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
80 mg (0,187 mmol) de ácido 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-benzóico são coloca-dos em 5 mL de diclorometano, 70 mg (0,218 mmol) de 0-(1H-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniotetraflúorborato e 0,15 mL (1,08 mmol) de trie-tilamina são adicionados. A mistura é agitada durante 15 minutos à tempera-tura ambiente, a seguir, são adicionados 50 mg (0,196 mmol) de metil-(cis-4-pirrolidin-1 -il-ciclohexil)-amina. A mistura da reação é agitada durante 16 ho-ras à temperatura ambiente, a seguir, diluída com diclorometano e extraídacom solução de 5% carbonato de potássio. A fase orgânica é separada u-sando um cartucho de separação de fase e evaporada até secagem. O resí-duo é cristalizado a partir de acetato de etila. Rendimento: 70 mg(63%).HPLC-MS: método A, RT= 2,49 min, MH+ 593/5.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Tabela C
<formula>formula see original document page 67</formula>
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>formula see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>formula see original document page </column></row><table>
Exemplo 14:2-f4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,41benzon.2-d1tiazol-1-il)-3-cloro-fenin-acetamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
50 mg (0,113 mmol) de ácido [4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-3-cloro-fenil]-acético, 55,80 mg(0,147 mmol) de HATU e 95,45 μΙ_ (0,700 mmol) de trietilamina são agitadosem 4 mL de diclorometano durante 0,5 hora à temperatura ambiente, a se-guir, são adicionados 225,78 μΙ_ (0,452 mmol) de solução 2 molares de a-mônia em etanol. A mistura da reação é agitada durante 16 horas à tempera-tura ambiente. A seguir, a mistura é extraída com solução de 5% carbonatode potássio e diclorometano, a fase orgânica é secada e evaporada até se-cagem. O resíduo é purificado por cromatografia. O produto é cristalizado apartir de acetato de etila/éter de petróleo. Rendimento: 16,60 mg (33%), H-PLC-MS: método A, RT= 2,57 min, MH+ = 441.Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:Tabela D
<formula>formula see original document page 111</formula><table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplo 15:
N-[1 -(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-3-ciclopropil-4,5-cliidro-1 H-pirazolor3',4':3.41benzon,2-d1tiazol-7-il1-acetamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
192 mg (0,448 mmol) de ácido 4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-cloro-fenil-bórico e 38,51 μΙ_(0,448 mmol) de peróxido de hidrogênio (35%) são agitados em 4 mL de á-gua durante 16 horas à temperatura ambiente. A seguir, o produto é filtradopor sucção, lavado com água e secado.
Rendimento: 134,7 mg (75%). HPLC-MS: método C1 RT= 3,58min, MH+ = 401.
Exemplo 16:
(1 -ciclopentil-piperidin-4-il)-amida ácido trans-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzol[1,2-d]tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxilico
<formula>formula see original document page 113</formula>
50 mg (0,125 mmol) de ácido trans-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxílico são colocados em 3 mL de dimetilformamida, 60 mg(0,158 mmol) de HATU e 100 pL (0,588 mmol) de diisopropiletilamina sãoadicionados. A mistura da reação é agitada durante 0,25 hora à temperaturaambiente, a seguir, são adicionados 35 mg de (0,145 mmol) de dicloridratode 4-amino-1-ciclopentil-piperidina. A mistura é agitada durante 1 hora àtemperatura ambiente. A suspensão é filtrada por sucção, o precipitado élavado com dimetilformamida e água e secada.Rendimento: 56 mg (81%). HPLC-MS: método A, RT= 2,40 min,
MH+ = 551
Exemplo 17:
(1 -ciclopentil-piperidin-4-il)-amida ácido cis-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolor3',4':3,41benzori,2-d1tiazol-1-il)-ciclohexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
50 mg (0,125 mmol) de ácido cis-4-(7-acetilamino-3-ciclopropil-4,5-diidro-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1 -il)-ciclohexanocarboxílico sãocolocados em 3 mL de dimetilformamida, 60 mg (0,158 mmol) de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il-J-N.N.N^N^tetrametilurônio-hexaflúor-fosfato (HATU) e100 pL (0,588 mmol) de diisopropiletilamina são adicionados. A mistura dareação é agitada durante 0,25 hora à temperatura ambiente, a seguir, sãoadicionados 35 mg (0,145 mmol) de dicloridrato de 4-amino-1-ciclopentil-piperidina. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Asolução é extraída com diclorometano e solução de 5% carbonato de potás-sio. A fase orgânica é separada usando um cartucho de separação de fase eevaporada até secagem. O resíduo é purificado por cromatografia (HPLCsemipreparativa RP). As frações correspondentes são combinadas e Iiofili-zadas. Rendimento: 74 mg (89%). NMR: LG102885. HPLC-MS: método A,RT= 2,32 min, MH+ = 551
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:Tabela E
<table>table see original document page 115</column></row><table><table> table see orginal document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Exemplo 18:
N-(3-ciclopropil-1 -Γ1 -(1 -propil-piperidina-4-carbonil)-piperidin-4-il1-4,5-diiclro-1 H-pirazolor3',4':3,41benzori .2-d1tiazol-7-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
100 mg (0,213 mmol) de N-{3-ciclopropil-1-[1-(piperidina-4- carbonil)-piperidin-4-il]-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il}-acetamida, 20 mg (0,344 mmol) de propionaldeído 37 mg (0,451 mmol) e deacetato de sódio são agitados em 10 mL de diclorometano/acetonitrila duran-te 24 horas à temperatura ambiente. A seguir, a mistura é evaporada, o resí-duo é agitado com 10 mL de solução de 5% de carbonato de potássio, filtra-do por sucção e lavado com água. O precipitado é purificado por cromato-grafia (HPLC).
Rendimento: 43 mg (39%). HPLC-MS: método A, RT= 2,34 min,MH+ = 511/569.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Tabela F
<formula>formula see original document page 119</formula>
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table> Exemplo 19:
N-(3-ciclopropil-1 -[1 -(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)-piperidin-4-il]-4,5-diidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il}caetamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
100 mg (0,254 mmol) de N-(3-ciclopropil-1-piperidin-4-il-4,5-diidro-1H-pirazolo[3l,4,:3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamidal 25 mg (0,084mmol) de trifosgênio e 78 μL (0,563 mmol) de trietilamina são colocados em20 mL de diclorometano/tetraidrofurano e submetidos a refluxo durante 1hora com agitação. A seguir, a mistura é combinada com 33 mg (0,257mmol) de isopropil-piperazina e agitada durante 24 horas à temperatura am-biente. A seguir, é evaporada, o resíduo é agitado com 10 mL de solução de10% de carbonato hidrogênio de potássio e filtrado por sucção. O precipitadoé purificado por cromatografia (HPLC). Rendimento: 20 mg (15%). HPLC-MS: método A, RT= 2,30 min, MH+ = 512.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:Tabela G
<formula>formula see original document page 121</formula>
<table>table see original document page 121</column></row><table><table>formula see original document page 122</column></row><table>
Teste BiológicoOs compostos de fórmula (I) mencionados como forma de e-xemplo caracterizam-se por uma afinidade pela PI3-cinase, isto é, no testepor um valor de IC5o abaixo de 600 nmol/litro.A fim de determinar a atividade inibitória dos compostos sobre aΡΙ3Κγ, foi usado um ensaio para cinase in vitro. A expressão e purificaçãode GPiY2-His e de p101-GST/p110γ a partir de células Sf9 (Spodoptera fru-giperda 9) já foram descritas (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativamente, foi usado o seguinte método para determinar aatividade:10 μΙ do composto a ser testado foram colocados em placas comfiltro PVDF de 96 cavidades (0,45 μΜ) e incubadas durante 20 minutos com30 μΙ de vesículas lipídicas (PIP2 (0,7 μg/cavidade), fosfatidiletanolamina (7,5μg/cavidade), fosfatidilserina (7,5 μg/cavidade), esfingomielina (0,7μg/cavidade) e fosfatidilcolina (3,2 μg/cavidade)) que continham 1-3 ng dePI3KD e 20-60 ng de GDiD2-His. A reação foi iniciada pela adição de 10 μΙde tampão de reação (40 mM de Hepes, pH 7,5, 100 mM de NaCI, 1 mM deEGTA, 1 mM de D-gIicerofosfato, 1mM de DTT, 7 mM de MgCI2 e 0,1% deBSA; 1 μΜ de ATP e 0,2 μΟί de [D-33P]-ATP) e incubada durante 120 minu-tos à temperatura ambiente. A solução da reação foi sugada através dosfiltros pela aplicação de vácuo e lavada com 200 μΙ de PBS. Após a seca-gem das placas a 50° C, a radioatividade remanescente nas placas foi de-terminada após a adição de 50 μΙ de líquido de cintilação utilizando um apa-relho de medição Top-Count.Faixas de IndicaçõesFoi constatado que os compostos de fórmula (I) caracterizam-sepor uma variedade de possíveis aplicações no campo terapêutico. Mençãoparticular deve ser feita às aplicações para as quais os compostos de fórmu-la (I), de acordo com a invenção, são preferivelmente usados em virtude desua atividade farmacêutica como moduladores da PI3-cinase.
Falando de modo geral, trata-se de doenças em cuja patologia
estão implicadas as PI3-cinases, particularmente doenças inflamatórias ealérgicas. Menção particular deve ser feita a queixas respiratórias inflamató-rias e alérgicas, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, doenças in-flamatórias do aparelho motor, doenças cutâneas inflamatórias e alérgicas,doenças oculares inflamatórias, doenças da mucosa nasal, afecções infla-matórias ou alérgicas que envolvem reações auto-imunes ou inflamação dosrins. O tratamento pode ser sintomático, adaptativo, curativo ou preventivo.
As queixas respiratórias que merecem menção especial são asqueixas respiratórias crônicas e/ou obstrutivas. Os compostos de fórmula 1,de acordo com a invenção, podem, em virtude de suas propriedades farma-cológicas, produzir uma redução no(a)
• Lesão tecidual
• Inflamação das vias respiratórias
• hiper-reatividade brônquica
• processo de reconstrução do pulmão em conseqüência de in-flamação
• agravamento da doença (evolução).
Os compostos de acordo com a invenção são particularmentepreferidos para preparo de um medicamento para o tratamento da bronquitecrônica, bronquite aguda, bronquite causada por infecção bacteriana ou viral,ou por fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, doençapulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma (intrínseca ou alérgica), asmapediátrica, bronquiectasia, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não-alérgica,sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais taiscomo, por exemplo, fibrose pulmonar, asbestose e silicose e alveolite; viasrespiratórias hiper-reativas, pólipos nasais, edema pulmonar, tal como, porexemplo, edema pulmonar tóxico, e ARDS / IRDS, pneumonite de diferentesorigens, como, por exemplo, induzida por irradiação ou causada por aspira-ção ou pneumonite infecciosa, colagenoses, tais como lúpus eritematoso,esclerodermia sistêmica, sarcoidose ou doença de Boeck.
Os compostos de fórmula (I) também são apropriados para otratamento de doenças da pele, tais como, por exemplo, psoríase, dermatitede contato, dermatite atópica, alopecia areata (queda circular dos cabelos),eritema exsudativo multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermatiteherpetiforme, esclerodermia, vitiligo, urticária, lúpus eritematoso, piodermitefolicular e de superfície, acne endógena e exógena, acne rosácea e outrasdoenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas ou proliferativas.
Além disso, os compostos de fórmula (I) são apropriados parauso terapêutico em casos de queixas inflamatórias ou alérgicas que envol-vem reações auto-imunes, tais como, por exemplo, doença inflamatória in- testinal, por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa; doenças do tipoda artrite, tais como, por exemplo, artrite reumatóide ou psoriática, osteoartri-te, espondilite reumatóide e outras condições artríticas ou esclerose múltipla.
As seguintes doenças inflamatórias ou alérgicas gerais tambémpodem ser mencionadas, visto que podem ser tratadas com medicamentos contendo compostos da fórmula (I):
• inflamação dos olhos, tais como, por exemplo, vários tipos deconjuntivite, por exemplo, causada por infecções por fungos ou bactérias,conjuntivite alérgica, conjuntivite por irritação, conjuntivite medicamentosa,ceratite, uveítedoenças da mucosa nasal, tais como, por exemplo, rini-te/sinusite alérgica ou pólipos nasais
• condições inflamatórias ou alérgicas tais como, por exemplo,lúpus eritematoso sistêmico, hepatite crônica, inflamações renais, tais comoglomerulonefrite, nefrite intersticial ou síndrome nefrótica idiopática.
Outras doenças que podem ser tratadas com um fármaco con-tendo compostos de fórmula (I), com base em sua atividade farmacológica,incluem síndrome do choque tóxico ou séptico, aterosclerose, infecções daorelha média (otite média), hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, aci-dente vascular cerebral, lesão por reperfusão isquêmica ou doenças neuro-degenerativas, tais como a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
COMBINAÇÕES
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados por eles própriosou em combinação com outras substâncias ativas de fórmula (I). Se deseja-do, os compostos de fórmula (I) também podem ser usados com combina-ção com W, em que W indica uma substância farmacologicamente ativa e(por exemplo) selecionada entre os beta-miméticos, anticolinérgicos, corti-10 costeróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores do EGFR,agonistas da dopamina, anti-histamínicos H1, antagonistas do PAF e inibido-res da PI3-cinase, preferivelmente inibidores da PI3-Dcinase. Além disso,combinações duplas ou triplas de W podem ser combinadas com os com-postos de fórmula (I). As combinações de W podem ser, por exemplo:
- W indica um betamimético, combinado com uma substânciaativa selecionada entre os anticolinérgicos, corticosteróides, inibidores dePDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
W indica um anticolinérgico, combinado com uma substânciaativa selecionada entre os betamiméticos, corticosteróides, inibidores dePDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
W indica um corticosteróide, combinado com uma substânciaativa selecionada entre os inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e anta-gonistas de LTD4,
W indica um inibidor de PDE4, combinado com uma substânciaativa selecionada entre os inibidores de EGFR e os antagonistas de LTD4,
W indica um inibidor de EGFR, combinado com um antagonistade LTD4.
Os compostos usados como betamiméticos são preferivelmentecompostos selecionados entre o salbutamol (albuterol), arformoterol, bambu-terol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, he-xoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levossalbutamol, mabuterol,meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol,rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina,tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 e
3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilaminhexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida
5-[2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-
quinolina-2-ona
4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona
1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-methoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona
1-(4-amino-3-cloro-5-triflúormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-( etil 4-fenóxi-acetato)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-ácido fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2.4.6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1.1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico
- 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
1 -(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-flúorfenil)-2-(terc-butilamino)etanol
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros dosmesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácidos farmacolo-gicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos. De acordo com ainvenção, os sais de adição de ácidos dos betamiméticos são preferivelmen-te selecionados entre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os anticolinérgicos usados são preferivelmente compostos sele-cionados entre os sais de tiotrópio, preferivelmente o sal brometo, sais deoxitrópio, preferivelmente o sal brometo, sais de flutrópio, preferivelmente osal brometo, sais de ipratrópio, preferivelmente o sal brometo, sais de glico-pirrônio, preferivelmente o sal brometo, sais de tróspio, preferivelmente o salcloreto, tolterodina. Nos sais mencionados acima, os cátions são os constitu-intes farmacologicamente ativos. Como ânions, os sais mencionados acimapodem conter preferivelmente o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato,metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxa-lato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, enquanto o cloreto, o bro-meto, o iodeto, o sulfato, o metanossulfonato ou o p-toluenossulfonato sãopreferidos como contra-íons. De todos os sais, os cloretos, os brometos, osiodetos e os metanossulfonatos são particularmente preferidos.
Outros compostos ; especificados são:- metobrometo de tropenol 2,2-difenilpropionato- metobrometo de escopina 2,2-difenilpropionato- metobrometo de escopina 2-flúor-2,2-difenilacetato- metobrometo de tropenol 2-flúor-2,2-difenilacetato- metobrometo de tropenol 3,3',4,4'-tetraflúorbenzilato- metobrometo de escopina 3,3',4,4'-tetraflúorbenzilato- metobrometo de propenol 4,4'-diflúorbenzilato- metobrometo de escopina 4,4'-diflúorbenzilato- metobrometo de tropenol 3,3'-diflúorbenzilato- metobrometo de escopina 3,3'- diflúorbenzilato- metobrometo de tropenol 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato- metobrometo de tropenol 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato- metobrometo de escopina 9-hidróxi-fluoreno-9- carboxilato- metobrometo de escopina 9-flúor-fluoreno-9- carboxilato- metobrometo de tropenol 9-metil-fluoreno-9- carboxilato- metobrometo de escopina 9-metil-fluoreno-9- carboxilato- metobrometo de ciclopropiltropina benzilato- metobrometo de ciclopropiltropina 2,2-difenilpropionato- metobrometo de ciclopropiltropina 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato- metobrometo de ciclopropiltropina 9-metil-fluoreno-9-carboxilato- metobrometo de ciclopropiltropina 9-metil-xanteno-9-carboxilato- metobrometo de ciclopropiltropina 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato- metobrometo de ciclopropiltropina metil 4,4'-diflúorbenzilato- metobrometo de tropenol 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato- metobrometo de escopina 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato- metobrometo de tropenol 9-metil-xanteno-9-carboxilato- metobrometo de escopina 9-metil-xanteno-9-carboxilato
- metobrometo de tropenol 9-etil-xanteno-9-carboxilato
- metobrometo de tropenol 9-diflúormetil-xanteno-9-carboxilato
- metobrometo escopina 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato
Como corticosteróides, é preferível utilizar compostos seleciona-dos entre a prednisolona, a prednisona, o propionato de butixocorte, a fluni-solida, a beclometasona, a triancinolona, a budesonida, a fluticasona, a mo·metasona, a ciclesonida, a rofleponida, a dexametasona, a betametasona, odeflazacorte, o RPR-106541, NS-126, ST-26 e
- 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-flúormetila
- (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato,
- dicloroacetato de etiprednol
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômerosdos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados dos mesmos,dos solvatos e/ou hidratos dos mesmos. Qualquer referência aos esteróidesinclui uma referência a quaisquer sais ou derivados, hidratos ou solvatos dosmesmos que possam existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem incluir: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo,sais de sódio ou de potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, aceta-tos, propionatos, diidrogênio fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Os inibidores de PDE4 que podem ser usados são preferivel-mente compostos selecionados entre a emprofillina, teofilina, roflumilaste, ariflo (cilomilaste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325.366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370eN-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-diflúormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida
(-)p-[(4aR*,10t»S*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida(R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona
3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona
5 - ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico]
2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-diflúormetoxi-fenil)ciclohexan-1 -ona
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-diflúormetoxifenil)ciclohexan-1 -ol]
acetato de (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]
acetato de (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirolidin-2-ilideno]
9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4.3-a]piridina
9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4.3-a]piridina
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômerosdos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácidos farma-cologicamente aceitáveis dos mesmos, dos solvatos e/ou dos hidratos dosmesmos. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácidos dos beta-miméticos são preferivelmente selecionados entre o cloridrato, o bromidrato,iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-xalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os antagonistas de LTD4 são preferivelmente compostos sele-cionados entre o montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 e
ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético,ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]ρiridin-5-il)-(Ε)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacéticoácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]-acético
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômerosdos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácidos farma-cologicamente aceitáveis, dos solvatos e/ou dos hidratos dos mesmos. Deacordo com a invenção, os sais de adição de ácidos betamiméticos são pre-ferivelmente selecionados entre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossul-fato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroa-cetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccina-to, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Os sais ou derivados que osantagonistas de LTD4 podem ser opcionalmente capazes de formar incluem,por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódioou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos,isonicotinatos, acetatos, propionatos, diidrogênio fosfatos, palmitatos, pivala-tos ou furoatos.
Os inibidores do EGFR que podem ser usados são preferivel-mente compostos selecionados entre o cetuximabe, trastuzumabe, ABX-EGF, Mab ICR-62 e
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -HJ-amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metíl-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6.7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
3-ciano-4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina
4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolin
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5.5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-
- 4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil4enil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil4enil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(moi1olin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2J]hept-5-il)carbonil]^iperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-feniI)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastere-ômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácidosfarmacologicamente aceitáveis, dos solvatos ou dos hidratos dos mesmos.De acordo com a invenção, os sais de adição de ácidos preferidos dos be-tamiméticos são selecionados entre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hi-drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato,hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os agonistas da dopamina usados são preferivelmente compos-tos selecionados entre a bromocriptina, cabergolina, alfa-diidroergocriptina,lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e vio-zan, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômerosdos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácidos farma-cologicamente aceitáveis, dos solvatos ou dos hidratos dos mesmos. De a-cordo com a invenção, os sais de adição de ácidos preferidos dos betamimé-ticos são selecionados entre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato,hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hi-drobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os anti-histamínicos H1 que podem ser usados são preferível-mente compostos selecionados entre a epinastina, cetirizina, azelastina, fe-xofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina,dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilami-na, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina,desloratidina e meclozina, opcionalmente na forma dos racematos, enantiô-meros, diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais deadição de ácidos farmacologicamente aceitáveis, dos solvatos ou dos hidra-tos dos mesmos. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácidospreferidos dos betamiméticos são selecionados entre o cloridrato, bromidra-to, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato,hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-xalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os antagonistas do PAF usados são preferivelmente compostosselecionados entre
4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
6-(2-clorofenil)-8,9-diidro-1 -metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4)3-a][1,4]diazepina,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros dosmesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácidos farmacolo-gicamente aceitáveis, dos solvatos ou dos hidratos dos mesmos. De acordocom a invenção, os sais de adição de ácidos preferidos dos betamiméticossão selecionados entre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hi-drofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hi-drobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os inibidores da PI3-cinase-õ usados são preferivelmente com-postos selecionados entre:
IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6.7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil )-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil )-7-flúor-3H-quinazol in-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-flúorfenil)-2-(9H^urin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-flúorfenil)-3 H-quinazolin-4-ona;3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H^urin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-2-(9H^urin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6.7-dimetóxi-2-(9H^urin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8-triflúormetil-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-on3-(2-clorofenil)-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g]quinazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 8-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-hidróxi-2-(9H^urin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4- ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6.7-diflúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet!l)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-flúorfenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4- ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4- ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 3-ciclopropilmetil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin- 4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4- ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin- 4-ona; 3-ciclopentil-5-metil-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qum^ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzóico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(4-nitrobenzil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclohexil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-cicloexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilciclopropil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quinazolin-4-ona;5-metil-2-[(9H^urin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 2-[(2-flúor-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-dimetilamino-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2-benziloxietóxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolinona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-ilmetil 6-aminopurina-9-carboxilato ; N-[3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-ilmetil]-2-(9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1-(2-flúor-9H-purin-6-ilamino)etil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1.6-diidro-purin-7-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1.6-diidro-purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(aminò-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin- 4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1,2-diidro^irimidin-4-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;5-^tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pirimidin-7-ilsulfanilmetil)-3-0- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-hidróxi-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-( H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H-purin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- ona; 2-(2-amino-6-etilamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazoli4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-benzilaminopurin-9-il metil)-5-metil-3-o-tolil-3 H-quinazol in-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]- fenil}-acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclohexil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzóico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin- 4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-benzil-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benziloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-flúor-9Η-ρυπη-6-ϊΐ3ΐτιίηο)ρΓορΐΙ)-5-ηθ^Ι-3-ο-ΙοΙΝ-3Η^υϊη3ζοΙίη-4- ona; 2-(1 -(2-amino-9H^urin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benzilóxi-1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin- 4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etóxiquinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil)-5- metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2-iniloxifenil)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(2-(1 -(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H-quinazol in-3-il]-fenóxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-diflúor-fenil)-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H- quinazolin-4-ona; 3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1-(9 H-purin-6-ilamino)-propil]-3 H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2.3-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H^urin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-diflúor-fehil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2-[(9H-purin-6- ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-flúor-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4- ona; 6-flúor-3-(3-flúor-fenil)-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-flúor-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; e os sais farmaceuticamen-te aceitáveis e solvatos dos mesmos.FORMULAÇÕES
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administra-dos por via oral transdérmica, inalatória, parenteral ou sublingual. Os com-postos de acordo com a invenção estão presentes na forma de ingredientesativos em preparações convencionais, como, por exemplo, em composiçõesque consistem essencialmente em um veículo farmacêutico inerte e umadose eficaz da substância ativa, tais como, por exemplo, comprimidos, com-primidos revestidos, cápsulas, pastilhas, pós, soluções, suspensões, emul-sões, xaropes, supositórios, sistemas transdérmicos etc. Uma dose eficazdos compostos de acordo com a invenção é entre 0,1 e 5000, preferivelmen-te entre 1 e 500, mais preferivelmente entre 5-300 mg/dose para administra-ção oral e entre 0,001 and 50, preferivelmente entre 0,1 e 10 mg/dose paraadministração intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Exemplos de for-mulações inalatórias incluem pós para inalação, aerossóis dosimetradoscontendo propelente ou soluções para inalação sem propelente. Dentro doescopo da presente invenção, o termo soluções para inalação sem propelen-te também inclui concentrados ou soluções estéreis para inalação prontaspara uso. Para uso por inalação, é preferível usar pós, soluções etanólicasou aquosas. Para inalação, de acordo com a invenção, soluções contendo0,01 a 1,0, preferivelmente 0,1 a 0,5% de substância ativa são apropriadas.É também possível usar os compostos de acordo com a invenção na formade uma solução para infusão, preferivelmente em solução salina fisiológicaou solução salina de nutrientes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados porsi próprios ou em combinação com outras substâncias ativas, de acordo coma invenção, opcionalmente em combinação com outras substâncias farmaco-logicamente ativas. Formulações apropriadas incluem, por exemplo, com-primidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões ou pós dis-persíveis. Podem-se obter comprimidos correspondentes, por exemplo, aomisturar a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, como, porexemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou lactose, desintegrantes, tais como amido de milhd ou ácido algínico, aglú-tinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como, estearato demagnésio ou talco e/ou agentes para retardo da liberação, tais como, carbo-ximetil celulose, acetato de celulose ftalato, ou acetato de polivinila. Os com-primidos também podem compreender várias camadas.
Os comprimidos revestidos podem ser preparados concordan-temente por meio de revestimento do núcleo, produzidos de modo análogoaos comprimidos com substâncias normalmente usadas para cobertura decomprimidos, como, por exemplo, colidona ou goma laca, goma arábica, tal-co, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter uma liberação tardia ou prevenirincompatibilidades, o núcleo também pode consistir em diversas camadas.De forma semelhante, o revestimento do comprimido pode consistir em vá-rias camadas para obter uma liberação tardia, usando possivelmente os ex-cipientes mencionados acima para os comprimidos.
Os xaropes contendo as substâncias ativas ou combinações dasmesmas de acordo com a invenção podem conter adicionalmente um ado-çante, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um intensificador de sabor,como por exemplo, um aromatizante, como extrato de baunilha ou laranja.Podem conter também adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais comocarboximetil celulose de sódio, umectantes, tais como, por exemplo, produ-tos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno, ou conservan-tes, tais como p-hidroxibenzoatos.
As soluções para injeção são preparadas da maneira habitual,por exemplo, com a adição de conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos,ou estabilizantes, tais como sais de metais alcalinos de ácido etilenodiaminotetracético, e transferidas em frascos ou ampolas para injeção.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com-binações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, atravésda mistura das substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ousorbitol, e seu acondicionamento em cápsulas de gelatina.Supositórios apropriados podem ser preparados, por exemplo,
por meio de mistura com veículos providos para essa finalidade, tais comogorduras neutras ou polietileno glicohou derivados dos mesmos.Os pós para inalação, que podem ser usados de acordo com ainvenção, podem conter a substância ativa de acordo com a invenção, isola-damente ou em admistura com excipientes apropriados fisiologicamente a-ceitáveis.
Se as substâncias ativas de acordo com a invenção estão pre-sentes em admistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguin-tes excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser usados para prepararesses pós para inalação de acordo com a invenção: monossacarídeos (porexemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, saca-rose, maltose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálccois(por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio,carbonato de cálcio) ou misturas desses excipientes. Preferivelmente, sãousados mono- ou dissacarídeos, enquanto o uso de lactose ou glicose é pre-ferido, particularmente, mas não exclusivamente na forma de seus hidratos.Para os propósitos da invenção, a lactose é o excipiente particularmente pre-ferido, enquanto a lactose monohidratada é mais particularmente preferida.
Dentro do escopo dos pós para inalação de acordo com a inven-ção, os excipientes apresentam um tamanho médio máximo das partículasde até 250 μιτι, preferivelmente entre 10 e 150 μιη, mais preferivelmente en-tre 15 e 80 μιτι. Em alguns casos, parece ser apropriado adicionar fraçõesde excipientes mais finos, com tamanho médio das partículas de 1 a 9 μιτι,ao excipiente mencionado acima. Esses excipientes mais finos também sãoselecionados a partir do grupo de possíveis excipientes citados anteriormen-te aqui. Por fim, para preparar os pós para inalação de acordo com a inven-ção, substâncias ativas micronizadas de acordo com a invenção, preferivel-mente com tamanho médio das partículas de 0,5 a 10 μπι, mais preferivel-mente de 1 a 5 μιτι, são adicionadas à mistura de excipientes. Os processa-mentos para a produção dos pós para inalação de acordo com invenção portrituração e micronização e, finalmente, mistura dos ingredientes são conhe-cidos da técnica anterior.
Os pós para inalação de acordo com a invenção podem ser ad-ministrados Usando inâládorés conhecidos da técnica anterior.Os aerossóis para inalação contendo gás propelente de acordocom a invenção podem conter substâncias ativas de acordo com a invenção,dissolvidas no gás propelente ou em forma dispersa. Os gases propelentesque podem ser usados na preparação dos aerossóis para inalação são co-nhecidos da técnica anterior. Gases propelentes apropriados são seleciona-dos entre hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano ehalo-hidrocarbonetos, tais como derivados fluorados do metano, etano, pro-pano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes menciona-dos acima podem ser usados por si próprios ou em admistura. Os gasespropelentes particularmente preferidos são derivados de alcanos halogena-dos selecionados a partir de TG 134a e TG227 e misturas dos mesmos.
Os aerossóis para inalação movidos com propelente tambémpodem conter outros ingredientes, tais como co-solventes, estabilizantes,tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. Todos essesingredientes são conhecidos na técnica.
Os aerossóis para inalação movidos com propelente de acordocom a invenção mencionados acima podem ser administrados usando inala-dores conhecidos na técnica (MDI = inaladores dosimetrados).
Além disso, as substâncias ativas de acordo com a invençãopodem ser administradas na forma de soluções para inalação sem propelen-te e suspensões. O solvente usado pode ser uma solução aquosa ou alcoó-lica, preferivelmente uma solução etanólica. O solvente pode ser unicamenteágua ou uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol emcomparação com a água não é limitada, porém o máximo é preferivelmenteaté 70 por cento por volume, mais particularmente até 60 por cento por vo-lume e mais preferivelmente até 30 por cento por volume. O restante do vo-lume é constituído por água. As soluções ou suspensões que contêm asubstância ativa de acordo com a invenção são ajustadas para um pH de 2 a7, preferivelmente de 2 a 5, usando ácidos apropriados. O pH pode ser ajus-tado com o uso de ácidos selecionados a partir de ácidos inorgânicos ouorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente apropriados in--'Cluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/oüácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente apropriadosincluem o ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácidomaléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ouácido propiônico etc. Os ácidos inorgânicos preferidos são os ácidos clorídri- co e sulfúrico. É também possível utilizar os ácidos que já formaram um salde adição de ácido com uma das substâncias ativas. Entre os ácidos orgâni-cos, o ácido ascórbico, o ácido fumárico e o ácido cítrico são preferidos. Sefor desejado, podem-se utilizar misturas dos ácidos acima, particularmenteno caso de ácidos que apresentam outras propriedades além de suas quali-dades de acidificação, como, por exemplo, como agentes flavorizantes, anti-oxidantes ou complexantes, tais como ácido cítrico ou ácido ascórbico, porexemplo. De acordo com a invenção, é particularmente preferido utilizar oácido clorídrico para ajustar o pH.
A adição de ácido edético (EDTA) ou de um dos sais conhecidosdo mesmo, edetato de sódio, como agente estabilizante ou complexante po-de ser opcionalmente omitida nessas formulações. Outras modalidades po-dem conter esse composto ou esses compostos. Em uma modalidade prefe-rida, o conteúdo baseado em edetato sódico é de menos de 100 mg/100 ml,preferivelmente menos de 50 mg/100 ml, mais preferivelmente menos de 20mg/100 ml. Em geral, são preferidas soluções para inalação em que o con-teúdo de edetato de sódio é de 0 a 10 mg/100 ml.
Co-solventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados àssoluções para inalação sem propelente. Os co-solventes preferidos são a-queles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, como, por e-xemplo, álcoois - particularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmentepropilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicol éter, glicerol, álco-ois polioxietilênicos e ésteres de polioxietileno e ácidos graxos. Os termosexcipientes e aditivos nesse contexto denotam qualquer substância farmaco-Iogicamente aceitável que não seja uma substância ativa, mas que possaser formulada com a substância ou as substâncias ativas no solvente farma-cologicamente apropriado, a fim de melhorar as propriedades qualitativas daformulação de substâncias àiivas. Preferivelmente, essas substâhciãâ nãotêm nenhum efeito farmacológico ou, em conexão com a terapia desejada,nenhum efeito farmacológico apreciável ou, pelo menos, nenhum efeito far-macológico indesejável. Os excipientes e aditivos incluem, por exemplo, ten-soativos, tais como Iecitina de soja, ácido oléico, ésteres de sorbitan, taiscomo polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, agentes com-plexantes, agentes antioxidantes e/ou conservantes que asseguram ou queprolongam o prazo de validade da formulação farmacêutica acabada, aroma-tizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivostambém incluem sais farmacologicamente aceitáveis, tais como cloreto desódio como agentes isotônicos.
Os excipientes preferidos incluem antioxidantes, como, por e-xemplo, o ácido ascórbico, contanto que já não tenha sido usado para ajus-tar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas semelhantes e pró-vitaminas que ocorrem no corpo humano.
Os conservantes podem ser usados para proteger a formulaçãode contaminação com patógenos. Os conservantes apropriados são aquelesconhecidos na técnica, particularmente o cloreto de cetil piridínio, cloreto debenzalcônio ou ácido benzóico ou benzoato, como o benzoato de sódio, naconcentração conhecida da técnica anterior. Os conservantes mencionadosacima estão preferivelmente presentes em concentrações de até 50 mg/100ml, mais preferivelmente entre 5 e 20 mg/100 ml.
As formulações preferidas contêm além do solvente água e dasubstância ativa de acordo com invenção, apenas cloreto de benzalcônio eedetato sódico. Em outra modalidade preferida, não há edetato sódico.
Uma dose diária terapêuticamente eficaz situa-se entre 1 e 2000mg, preferivelmente 10-500 mg para o adulto.
Os Exemplos que se seguem ilustram a presente invenção semrestringir o seu escopo:
Exemplos de formulações farmacêuticas
A) Comprimidos por comprimido
substância ativa 100 mg
Iactose 140 mgamido de milho 240 mg
polivinilpirrolidona 15 mg
estearato de magnésio 5 mg
500 mg
A substância ativa finamente triturada, a Iactose e parte do ami-do de milho são misturadas. A mistura é varrida, a seguir umedecida comuma solução de polivinilpirrolidona em água, submetida a malaxagem, gra-nulação enquanto úmida e secagem. O granulado, o restante do amido demilho e o estearato de magnésio são tamisados e misturados. A mistura écomprimida para formar comprimidos de forma e tamanho apropriados.
<table>table see original document page 149</column></row><table>
A substância ativa finamente triturada, parte do amido de milho,a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são misturados, amistura é tamisada e processada com o restante do amido de milho e águapara formar um granulado que é secado e tamisado. O carboximetil amidode sódio e estearato de magnésio são acrescentados e misturados, e a mis-tura é comprimida para formar comprimidos de tamanho apropriado.
C) Comprimidos revestidos por comprimido revestido
<table>table see original document page 149</column></row><table>A substância ativa, o amido de milho, a lactose e a polivinilpirro-lidona são totalmente misturados e umedecidos com água. A massa úmida ésubmetida a tamisação com malha de tamanho de 1 mm, secada a cerca de45°C, e os grânulos são então submetidos ao mesmo processo de tamisa-ção. Após a mistura do estearato de magnésio, os núcleos dos comprimidosconvexos com um diâmetro de 6 mm são comprimidos em uma máquinacompressora para comprimidos. Os núcleos dos comprimidos assim produ-zidos são revestidos de maneira conhecida com uma cobertura consistindoessencialmente de açúcar e talco. Os comprimidos revestidos acabados sãopolidos com cera
D) Cápsulas por cápsula
Substância ativa 50 mg
Amido de milho 268,5 mg
Estearato de magnésio 1.5 mg
320 mg
A substância e o amido de milho são misturados e umedecidoscom água. A massa úmida é submetida a tamisação e secagem. Os grânu-los secos são tamisados e misturados com estearato de magnésio. A mistu-ra acabada é acondicionada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
E) Solução para ampola
substância ativa 50 mg
cloreto de sódio 50 mg
água para injeção 5 ml
A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ouopcionalmente em pH de 5,5 a 6,5, e adiciona-se cloreto de sódio para tor-ná-la isotônica. A solução obtida é filtrada para remoção dos pirogênios e ofiltrado é transferido em condições assépticas em ampolas, que são entãoesterilizadas e vedadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mgde substância ativa.
F) Supositórios
Substância ativa 50 mg
Gordura sólida 1650 mg1700 mg
A gordura sólida é derretida. A 40° C, a substância ativa trituradaé homogeneamente dispersa. É resfriada a 38° C e despejada em moldes desupositório ligeiramente resfriados.G) Suspensão oral
substância ativa 50 mghidroxietilcelulose 50 mgácido sórbico 5 mgsorbitol (70%) 600 mgglicerol 200 mgaromatizante 15 mgágua ad 5 ml
A água destilada é aquecida a 70° C. A hidroxietil-celulose é dis-solvida com agitação. Após a adição de solução de sorbitol e glicerol, a mis-tura é resfriada à temperatura ambiente. À temperatura ambiente, são adi-cionados ácido sórbico, o aromatizante e a substância. Para eliminar o ar dasuspensão, é evacuada com agitação.
e 50 mg de substância ativa.
H) Aerossol dosimetrado (suspensão)
substância ativa 0,3% por peso
trioleato de sorbitana 0,6% por peso
HFA134A:HFA227 2:1 99,1% por peso
A suspensão é transferida em um frasco de aerossol convencio-nal com valva dosimetrada. Preferivelmente, 50 μΙ da suspensão são Iibera-dos por spray. A substância ativa também pode ser dosimetrada em dosesmais altas, se desejado.
I) Aerossol com dosificador (solução)
Substância ativa 0, 3% em peso
Etanol abs. 20% em peso
HCI 0.01 mol/l aquoso 2,0% em peso
HFA134A 77,7% em peso
A solução é produzida dã maneira habitual ao misturar os Ingré-dients individuais.
J) Pó para inalação
substância ativa 80 μg
lactose mono-hidratada ad 10 mg
O pó para inalação é produzido da maneira habitual através damistura dos ingredientes individuais.
Claims (34)
1. Compostos de fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 153</formula>em queR1 denota hidrogênio, CO-CH3, CO-CH2-R41 CO-CHMe-R4, CO- OR4, CO-SR4, CO-NH2, CO-NHR4;R2 denota um grupo selecionado dentre C3-6-cicloalquila, C1-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-6-cicloalquila, C5-6-cicloalquenil, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquenil-C5--6-cicloalquenila, C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquenila, C5-6-cicloalquinila, C1-6-alquil- C5-6-cicloalquinila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquinil- e C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquinil, que pode opcionalmente ser substituído por um ou dois dosgrupos CH3, F, OCH3, OH or NH2;R3 denota um grupo selecionado dentre C6-C14-arila, Ci-6-alquil-C6-C14-arila, C2-6-alquenil-C6-C14-arila, C2.6-alquinil-C6-C14-arila, C5-Ci0- heteroarila, C1-12-alquil-C5-C10-heteroarila, C3-i2-alquenil-C5-C10-heteroarila,C3-12-alquinil-C5-C10-heteroarila, C3-6-cicloalquila, C1-6-alquil-C3-6-cicloalquila,C2-4-alquenil-C3-6-cicloalquila, C2-4-alquinil-C3-6-cicloalquila, C5-6-cicloalquenila, C1-6-alquil-C5-6-cicloalquenila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquenila,C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquenila, C5-6-cicloalquinila, C1-6-alquil-C5-6- cicloalquinila, C2-4-alquenil-C5-6-cicloalquinil- e C2-4-alquinil-C5-6-cicloalquinila,que pode opcionalmente ser substituído por um grupo R5 e até três gruposR6;ou opcionalmente substituído<formula>formula see original document page 153</formula>em queη, m, independentemente um do outro denote 1 ou 2;R4 denota um grupo opcionalmente substituído selecionado apartir de C1-4-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C3-io-alquenila, C3-6-cicloalquil-C3-io-alquinila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-Ci-4-alquila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-4-alquil-e haloalquila;R5 denota CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR91 -C1-4aIquil-CONR8R9;R6 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam F, Cl, Br,OH, CN, CF3, CHF2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado apartir de -0-C1-3-alquila, -0-C3-4-alquenila, -0-C3-4-alquinila, C1-3-alquila, C2-6-alquenila e C2-3-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C2-4-alquenila, C3-6-cicloalquil-C2-4-alquinila, C5-6-cicloalquenil-C1-4-alquila, C5-6-cicloalquenil-C3-io-alquenila, C5-6-cicloalquenil-C2-4-alquinila, C6-C14-aril-C1-4-alquila, C6-C14-aril-C2-4-alquenil-, C6-C14-aril-C2-4"alquinila, C5-C1CrheteroariI-C1-4-alquila, C5-C10-heteroaril-C2-4-alquenil- e C5-C10-heteroaril-C2-4-alquinila;R7 denota hidrogênio, COR9, CONR8R9 ouum grupo selecionado a partir de Ci-i0-alquila, C3-io-alquenila,C3-10-alquinila, C3-6-cicloalquil-Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C3-io-alquenila, C3--6-cicloalquil-C3-io-alquinila, C5-6-cicloalquenil-Ci-4-alquila, C5-6-cicloalquenil-C3-io-alquenila, C5-6-cicloalquenil-C3-io-alquinila, C6-C14-arila, C1-Kralquil-C6-C14-arila, C2-10-alquenil-C6-C14-aril-, C2-10-alquinil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C1-12-alquil-C5-C10-heteroarila, C3-12-alquenil-C5-C10-heteroaril- eC3-12-alquinil-C5-C10-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituído porum grupo R14 e com um grupo R13 pode ser substituído;R8 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituídoselecionado a partir de Ci-10-alquila, C3-io-alquenila, C3-io-alquinila, C3.6-cicloalquil-Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquil-C3-io-alquenila, C3-6-cicloalquil-C3-io-alquinila, C5-6-cicloalquenil-Ci-4-alquila, C5-6-cicloalquenil-C3-i0-alquenila, C5.-6-cicloalquenil-C3-io-alquinila, C6-Ci4-aril-Ci.4-alquila, C6-Ci4-aril-C3-io-alquenil- e C6-C14-aril-C3-io-alquinila, C5-Cio-heteroarila, C5-Ci0-heteroaril-Ci.-4-alquila, C5-Citf-hetéroaril-Ci.4-alquenila, C5-Ci0-heteroaril-Ci.4.álquinila, C1-4-alquil-0-C2-4-alquila, Ci-4-alquil-0-C4-6-alquenil- e C1-4-alquil-0-C4-6-alquinil-;R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cm2-alquila, C3-12-alquenila, C3-12-alquinila, C3.6-cicloalquil-C1.12-alquila, C3-6-cicloalquil-Cs-^-alquenila, C3-6-cicloalquil-C3-i2-alquinila, C5.6-cicloalquenil-C1-4-alquila, C5-6-cicloalquenil-C3-10-alquenila, C5.6-cicloalquenil-C3-10-alquinila,C6-C 14-aril-Ci-12-alquila, C6-C14-aril-C3-12-alquenila, C6-C14-aril-C3-12-alquinila,C6-C 14-arila, C1-12-alquil-C6-C14-arila, C2-12-alquenil-C6-C14-arila, C2-12-alquinil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, C5-C10-heteroaril-C3-12-alquenila, C5-C1 o-heteroaril-C3-12-alquinila, C3-8-cicloalquila,C5-8-cicloalquenila, NR11R12-C3-8-cicloalquila, NR11R12-C5-S-Cicloalquenil- eNR11R12-C5-S-CiCloalquinila ouum grupo C3-s-heterocicloalquil-(CH2)q opcionalmente substituídocontendo pelo menos um grupo NR10 no grupo heterocíclico de 3- a 8-elementos,ouR8 e R9 juntos formam uma cadeia de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém um átomo O ouum grupo S(O)p,em que p, q independentemente um do outro denotam 0, 1 ou 2;ouNR8R9denota um grupo heterocíclico de 5- a 6- elementos, op-cionalmente contendo um átomo N adicional e opcionalmente substituído porum grupo selecionado dentre R101 NR11R12 e NR11R12Ci-4-alquila, ouum grupo<formula>formula see original document page 155</formula> em quez, q, g, d independentemente uns dos outros denotam 1 , 2 ou 3;R10 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-10-alquila, C3-io-alquenila, C3-io-alquinila, C3-7-cicloalquil-Ci-io-alquila, C3-7-cicloalquil-C3-io-alquenila, C3-7-cicloalquil-C3.i0-alquinila, C3.7-cicloalquila, Ci-6-alquil-C3-7-cicloalquila, C2-4-alquenil-C3.7-cicloalquila, C2.4-alquinil-C3-7-cicloalquila, tetraidropiranila e (NR4)2CH-C-Mo-alquila,R11, R12 que podem ser idênticos ou diferentes denotam hidro-gênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-10-alquila, C3.io-alquenila, C3-io-alquinila, C3.6-cicloalquil-Ci-4-alquil- e C3.6-cicloalquilaouR11 e R12 juntos formam uma cadeia de alquila de 4- a 7- ele-mentos que opcionalmente contém um heteroátomo;R13 denota F1 Cl, Br, OH, CN1 CF3, CHF2 ou Ci-4-alquil-0-;R14 denota NR11R12 ou um grupo C3.8-heterocicloalquil-(CH2)qopcionalmente substituído, contendo pelo menos um grupo NR10 no grupoheterocíclico de 3- a 8- elementos, ouR13 e R14 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém um átomo O ouum grupo S(O)p;opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiôme-ros, diastereômeros e as misturas dos mesmos, como também opcionalmen-te sais, solvatos e hidratos de adição de ácido dos mesmos farmacologica-mente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em queR1 e R3 até R14 podem ter os significados especificados eR2 denota um grupo opcionalmente substituído, com um ou doisdos grupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2, selecionados dentre C3-6-cicloalquila,Ci-6-alquil-C3-6-cicloalquil- e C2.4-alquenil-C3.6-cicloalquila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR1, R2 e R4 até R14 podem ter os significados especificados eR3 denota um grupo selecionado dentre fenila e C5-6-cicloalquila,que pode opcionalmente ser substituído por um grupo R5 e até três gruposR6,ou opcionalmente substituida<formula>formula see original document page 157</formula>em quen, m, independentemente um do outro denota 1 ou 2.
4. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, emqueR1 a R7 e R10 a R14 podem ter os significados especificados eR8 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-10-alquila, C3-10-alquenila, C3-10-alquinila e C1-4-alquil-0-C2-4-alquila;R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-12-alquila, C3-12-alquenila, C3-12-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-12-alquila, C6-C14-arila, C1-12-alquil-C6-C14-arila, C2-12-alquenil-C6-C14-arila, C2-12-alquinil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, C5-C10-heteroaril-C3-12-alquenila, C5-C10-heteroaril-C3-12-alquinila, C3-8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila e NR11R12-C3-8-cicloalquila,ouum C3-8-heterocicloalquil-(CH2)q- opcionalmente substituído con-tendo pelo menos um grupo NR10 no grupo heterocíclico de 3- a 8- elemen-tos,ouR8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contêm um átomo O ouum grupo S(O)p,em que p, q independentemente um do outro denota 0, 1 ou 2;ouNR8R9 denota um grupo heterocíclico de 5- a 6- elementos, op-cionalmente contendo um átomo N adicional e opcionalmente substituído porum grupo selecionado dentre R10, NR11R12 e NR11R12C1-4-alquila, ouum grupo<formula>formula see original document page 158</formula>em quez, q, g, d independentemente uns dos outros denotam 1 , 2 ou 3.
5. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, emqueR1 a R7 e R10 a R14 podem ter significados especificados eR8 denotam hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cmo-alquila, C3-10-alquenila, C3-10-alquinila e C1-4-alquil-O-C1-4-alquila,R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-12-alquila, C3-12-alquenila, C3-12-alquinila, C3-6-cicloalquil-C1-12-alquila, C6-C14-arila, C1-12-alquil-C6-C14-arila, C2-12-alquenil-C6-C14-arila, C2-12-alquinil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, C5-C10-heteroaril-C3-12"alquenila, C5-C10-heteroaril-C3-12-alquinila, C3-8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila e NR11R12-C3-8-cicloalquila,ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre a fórmu-la geral (A1)até (A12)<formula>formula see original document page 158</formula>R8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contém um átomo O ouum grupo S(O)p ,em que p, q independentemente um do outro denota O, 1 ou 2;ouNR8R9 denota um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre a fórmula geral (B1) até (B8)<formula>formula see original document page 159</formula>em quez, q, g, d independentemente uns dos outros denotam 1 , 2 ou 3.
6. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, emqueR1 a R8 e R10 a R12 podem ter os signficados especificados eR7 denota COR9 ou CONR8R9.
7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, emqueR1 até R5 e R7 até R14 podem ter os signficados especificados eR6 que pode ser idêntico ou diferente, denota F, Cl, CF3, ouum grupo opcionalmente substituído -0-Ci-3-alquila ou C1-3-alquila opcionalmente substituído.
8. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7,em queR4 até R6 e R10 até R12 podem ter os significados especificados eR1 denota CO-CH3, CO-CH2-R4;R2 denota ciclopropila, opcionalmente substituída por um ou doisdos grupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2;R3 denota opcionalmente substituído<formula>formula see original document page 160</formula>em quen, m, independentemente um do outro denota 1 ou 2;R7 denota hidrogênio, COR9, ou CONR8R9R8 denota hidrogênio ou Ci-10-alquila,R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C3-e-cicloalquila e NR11R12-C3 -s-cicloalquila,ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre a fórmu-la geral (A1) até (A12)<formula>formula see original document page 160</formula>NR8R9 denota um grupo heterocíclico de 5- a 6- elementos,contendo 1 a 3 átomos N-, opcionalmente substituído por um grupo selecio-nado dentre R10, NR11R12 e NRl1R12C1-^aIquiIa.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1 até 7, em queR4 a R6 e R10 a R12 podem ter significados especificados eR1 denota CO-CH3, CO-CH2-R4;R2 denota C3.6-cicloalquila, que pode ser opcionalmente substitü-ido por um ou dois dos grupos CH3, F, OCH3, OH ou NH2;R3 denota um grupo selecionado dentre fenila e C5-6-cicloalquila,que pode ser opcionalmente substituído por um R5 e até três R6;R5 denota NR8R9 CONR8R9 , NR8COR9 ou -C1-4.alquil-CONR8R9;R6 que pode ser idêntico ou diferente, denote F, Cl, Br, CF3 ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre -O-C1-3-alquila, C1-3-alquila, C3-6-cicloalquil-C1-4-alquil- e C6-C14-aril-C1-4-alquila,R8 denota hidrogênio ouC1-10-alquila opcionalmente substituído;R9 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-12-alquila, C3-6-cicloalquil-C1-12-alquila, Ce-Cu-arila, C1-12-alquil-C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C5-C10-heteroaril-C1-12-alquila, C3-8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila e NR11R12-C3-8-cicloalquila,ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre a fórmu-la geral (A1) a (A12)<formula>formula see original document page 161</formula>R8 e R9 juntos formam uma ponte de alquila saturada ou nãosaturada de 4- a 7- elementos que opcionalmente contêm um átomo O ouum grupo S(O)p ,em que p, q independentemente um do outro denota O, 1 ou 2;ouNR8R9 denota um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre a fórmula geral (B1) a (B8)<formula>formula see original document page 162</formula>em quez, q, g, d independentemente uns dos outros denotam 1 , 2 ou 3.R10 denota hidrogênio ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre Cmo-alquila, C3-7-cicloalquil-C1-10-alquila, C3-7-cicloalquila, C1.6-alquil-C3.7-cicloalquila, tetraidropiranila e (NR4)2CH-C1-10-alquila.
10. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 9 pa-ra uso com composições farmacêuticas.
11. Uso dos compostos como definidos em uma das reivindica-ções 1 a 9 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamentode doenças cuja patologia envolve uma atividade de cinases PI3-, em quedoses terapeuticamente eficazes dos compostos da fórmula (I) podem pro-ver um benefício terapêutico.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que elas são doenças inflamatórias e alérgicas das vias aéreas.
13. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizadopelo fato de que a doença é selecionada dentre bronquite crônica, bronquiteaguda, bronquite causada por infecção bacteriana ou viral ou fungos ou hel-mintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica(COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, broncoectasia, al-veolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crônica, fibrose císti-ca ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1 -antitripsina, tosse, enfisema pul-monar, doença pulmonar intersticial, alveolite, vias aéreas hiperreativas, pó-lipo nasal, edema pulmonar, pneumonia de origens diferentes, por exemplo,induzida ou causada por radiação por aspiração, ou pneumonia infecciosa,colagenose tal como lúpus eritematodo, esclerodermia sistêmica, sarcoidosee doença de Boeck.
14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que ele se refere a doenças inflamatórias e alérgicas da pele.
15. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 14, caracterizadopelo fato de que ele se refere a uma doença selecionada dentre psoríase,dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata (perda circular decabelo), eritema exudativo multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson), der-matite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, erupção por urtiga (urticaria),lúpus eritematoso, polidermia folicular e de superfície, acne endógeno e e-xógeno, acne rosácea e outras doenças de pele inflamatórias e alérgicas ouproliferativas.
16. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que ele se refere a inflamação do olho.
17. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 16, caracterizadopelo fato de que ele se refere a uma doença selecionada dentre inflamaçãoda conjuntiva (conjuntivite) de vários tipos, tais como por exemplo, causadapor infecção com fungos ou bactéria, conjuntivite alérgica, conjuntivite irritá-vel, conjuntivite induzida por fármaco, queratite e uveite.
18. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que ele se refere a doenças da mucosa nasal.
19. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 18, caracterizadopelo fato de que ele se refere a uma doença selecionada dentre rinite alérgi-ca, sinusite alérgica e pólipo nasal.
20. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que èieTéféré^e á condições inflamatórias ou alérgicas envolvendoreações auto-imunes.
21. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 20, caracterizadopelo fato de que ele se refere a uma doença selecionada dentre doença deCrohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite crônica, escle-rose múltipla, artrite reumatóide, artrite psoríatica, osteoartrite, espondilitereumatoide.
22. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que ele se refere a inflamações nos rins.
23. Uso de acordo com reivindicação 11 ou 22, caracterizadopelo fato de que ele se refere a uma doença selecionada dentre glomerulo-nefrite, nefrite intersticial e síndrome nefrótico idiopático.
24. Formulação farmacêutica contendo um composto de fórmula(I) como definido em uma das reivindicações de 1 até 9.
25. Formulação farmacêutica administrada inalativamente deacordo com a reivindicação 24, contendo um composto de fórmula (I) comodefinido em uma das reivindicações 1 a 9.
26. Formulação farmacêutica administrada oralmente de acordocom a reivindicação 24, contendo um composto de fórmula (I) como definidoem uma das reivindicações 1 a 9.
27. Combinações de medicamentos que contêm, em adição aum ou mais compostos de fórmula (I) como definido em uma das reivindica-çãos 1 a 9, como uma substância ativa adicional, um ou mais compostosque são selecionados a partir de categorias dos betamiméticos, anticolinér-gicos, corticosteróides, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4-,inibidores de EGFR-, agonistas de dopamina, antiistaminas H1, antagonistasde PAF e inibidores de cinase PI3 ou combinações duplas ou triplas dosmesmos.
28. Processo para preparar compostos de fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 165</formula>em queo grupo R^2 pode ter os significados especificados,R^3' denota um grupo opcionalmente substituído, selecionadodentre 4-PhCOOMe, 4-PhN0^2, 4-piperidila, cis/trans-4-alcoxicarbonilciloexilae 4-metoxicarbonil-metil-fenila,eY= C^1-C^4-alquila ou -S-C^1-C^4-alquila,caracterizado pelo fato de que(a) um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 165</formula>é reagido com um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 165</formula>em que R2 pode ter o significado especificado,e(b) o composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 165</formula>resultante da etapa (a) é reagido com um composto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 166</formula>em que<formula>formula see original document page 166</formula>R3' pode ter o significado especificado,e é ciclisado para obter o composto de fórmula (VI).
29. Processo para preparar compostos de fórmula geral (Ib)<formula>formula see original document page 166</formula>em queR2, R6, R8 e R9 podem ter significados especificados,G denota fenila ou cicloexila, eX denota O ou 1,caracterizado pelo fato de que(a) um composto de fórmula (VIa)<formula>formula see original document page 166</formula>em que R2, R6 e Y podem ter os significados especificados,é reagido com um hidróxido de metal de álcali para formar umcomposto de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 167</formula>(b) o composto de fórmula (VII) resultante da etapa (a) é reagidocom um composto de fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 167</formula>em que R8 e R9 podem ter os significados especificados,para formar um composto de fórmula (Ib).
30. Processo para preparar compostos de fórmula geral (Ic) ou<formula>formula see original document page 167</formula>em queR2, R6, R8, R9 e Y podem ter os significados especificados,caracterizado pelo fato de que(a) um composto de fórmula (VIb)<formula>formula see original document page 168</formula>é reduzido para formar um composto de fórmula (IX)<formula>formula see original document page 168</formula>o composto de fórmula (IX) resultante da etapa (a) é reagido pela aminaçãoredutiva para formar um composto de fórmula (Ic) ou (Id).
31. Processo para preparar compostos de fórmula geral (le), (If)ou (Ig)<formula>formula see original document page 168</formula>em queR2, R7, R81 R9 e Y podem ter os significados especificados,caracterizado pelo fato de queum composto de fórmula (VIc)<formula>formula see original document page 169</formula>é reagido pela aminação redutiva para formar um composto de fórmula (Ie)1(If) ou (Ig).
32. Compostos de fórmula geral (VI)<formula>formula see original document page 169</formula>em que R21 R3' e Y podem ter os significados especificados,opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastere-ômeros e as misturas dos mesmos, como também opcionalmente os sais deadição ácido dos mesmos farmacologicamente aceitáveis.
33. Compostos de fórmula geral (IX)<formula>formula see original document page 169</formula>em que R2, R6 e Y podem ter significados especificados,opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiôme-ros, diastereômeros e as misturas dos mesmos, como também opcionalmen-te os sais de adição ácido dos mesmos farmacologicamente aceitáveis.
34. Compostos de fórmula geral (VII)<formula>formula see original document page 170</formula>em que R2, R6 e Y podem ter os significados especificados,opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastere-ômeros e as misturas dos mesmos, como também opcionalmente os sais deadição ácido dos mesmos farmacologicamente aceitáveis.
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