BRPI0709749A2 - combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer - Google Patents

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BRPI0709749A2
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phenyl
amino
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BRPI0709749-2A
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Gregory Burke
Ronald Richard Linnartz
Paul W Manley
Richard William Versace
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMBINAÇÕES DE AGENTES TERAPEUTICOS PARA TRATAMENTO DE CÂNCER<D>A invenção refere-se a uma combinação compreendendo um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composições farmacêuticas compreendendo a dita combinação; processos de tratamento compreendendo a dita combinação; processos para fabricação da dita combinação; e uma embalagem comercial compreendendo a dita combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES DE AGENTES TERAPÊUTICOS PARA TRATAMENTO DE CÂN-CER".
A invenção refere-se a uma combinação compreendendo Bcr-Abi, c-Kit e PDGF-R inibidor de tirosina cinase; e um ou mais agentes farma-ceuticamente ativos; composições farmacêuticas compreendendo a ditacombinação; processos de tratamento compreendendo a dita combinação;processos para fabricação da dita combinação; e uma embalagem comercialcompreendendo a dita combinação.
Antecedentes da Invenção
Proteínas cinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforila-ção de específicos resíduos de serina, treonina ou tirosina em proteínas ce-lulares. Estas modificações pós-traducionais de proteínas substratos atuamcomo comutadores moleculares regulando proliferação, ativação e/ou dife-renciação de células. Atividade de PK aberrante ou excessiva foi observadaem muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos emalignos. Em um número de casos, foi possível tratar doenças, tais comodistúrbios proliferativos, através do uso de inibidores de PK in vitro e in vivo.
É também conhecido que diferentes combinações de ingredien-tes ativos podem aumentar comportamento anti-tumor. Por isso, existe umanecessidade contínua de novas combinações dè inibidor de tirosina cinaseBcr-Abl, c-Kit e PDGF-R, especialmente 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida.Resumo da Invenção
A invenção refere-se a uma combinação que compreende:
(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas com-preendendo:
(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R;
(b) um agente farmaceuticamente ativo; e
(c) um carreador farmaceuticamente aceitável.A presente invenção ainda refere-se a uma embalagem ou pro-duto comercial compreendendo:
(a) uma formulação farmacêutica de inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kite PDGF-R; e
(b) uma formulação farmacêutica de um agente farmaceuticamente ativopara uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial.
Os parceiros de combinação (a) e (b) podem ser administradosjuntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem uni-tária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A for-ma de dosagem unitária também pode ser uma combinação fixada.
A presente invenção ainda refere-se a um processo de preven-ção ou tratamento de doenças proliferativas ou doenças que são associadascom ou disparadas por persistente angiogênese em um mamífero, particu-larmente um humano, com uma combinação compreendendo:
(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra a porcentagem de inibição para uma matriz dedose 9x9 de 81 pontos para a combinação com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(triflúor metil) fenil] ben-zamida e Vindesina em células A549.
A Figura 2 mostra a sinergia para cada ponto de dose compara-do ao modelo de aditividade de Loewe para a combinação com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil)fenil] benzamida e Vindesina em células A549.
A Figura 3 mostra o contorno de isobolograma em inibição de20% para a combinação com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida e Vindesina emcélulas A549.
A Figura 4 mostra porcentagem de inibição para uma matriz dedose 9x9 de 81 pontos para a combinação com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(triflúor metil) fenil] ben-zamida e Staurosporina em células A549.
A Figura 5 mostra a sinergia de cada ponto de dose comparadoao modelo de aditividade de Loewe para a combinação com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil)fenil] benzamida e Staurosporina em células A549.
A Figura 6 mostra o contorno de isobolograma em inibição de40% para a combinação com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida e Staurosporinaem células A549.Descrição Detalhada da Invenção
I. O Inibidor de Tirosina Cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R
O inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R da presen-te invenção é um composto de fórmula I,
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
Ri representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;
ou onde R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;
R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
Os termos genéricos usados anteriormente e a seguir preferi-velmente têm dentro do contexto desta exposição os seguintes significados,a menos que de outro modo indicado:
O prefixo "inferior" representa um radical tendo até e incluindoum máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos decarbono, os radicais em questão sendo tanto lineares como ramificados comramificação simples ou múltipla.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, e semelhan-tes, esta é tomada para também significar um composto simples, sal, ou se-melhante.
Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen-tes na configuração (R)-, (S)-, ou (R,S)-, preferivelmente na configuração(R)- ou (S)-. Os compostos assim podem estar presentes como misturas deisômeros ou como isômeros puros, preferivelmente como diastereômerospuros - enantiômero.
A invenção também refere-se a possíveis tautômeros dos com-postos de fórmula I.
Alquila inferior é preferivelmente alquila com a partir de e inclu-indo 1 até e incluindo 7, preferivelmente a partir de, e incluindo 1 a incluindo4, e é linear ou ramificado; preferivelmente, alquila inferior é butila, tal comon-butila, sec-butila, isobutila, t-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila,etila ou metila. Preferivelmente alquila inferior é metila, propila ou t-butila.
Acila inferior é preferivelmente formila ou alquil carbonila inferior,em particular acetila.
Um grupo arila é um radical aromático que está ligado à molécu-la via uma ligação localizada em um átomo de carbono de anel aromático doradical. Em uma realização preferida, arila é um radical aromático tendo 6 a14 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, tetraidro naftila, fluoreni-la ou fenantrenila, e é não-substituído ou substituído com um ou mais, prefe-rivelmente até três, especialmente um ou dois substituintes, especialmenteselecionados de amino, amino mono- ou di - substituído, halogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alquenila inferior, alquinila inferior, fenila,hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxi esteri-ficado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, alquil tio inferior,fenil tio, fenil alquil tio inferior, alquil inferior fenil tio, alquil inferior sulfinila,fenil sulfinila, fenil alquil inferior sulfinila, alquil inferior fenil sulfinila, alquilinferior sulfonila, fenil sulfonila, fenil alquil inferior sulfonila, alquil inferior fenilsulfonila, halogênio alquil inferior mercapto, halogênio alquil inferior sulfonila,tal como especialmente triflúor metano sulfonila, diidróxi bora (-B(OH)2), he-tero ciclila, um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclico e alquileno dióxi inferiorligado a átomos de C adjacentes do anel, tal como metileno dióxi. Arila émais preferivelmente fenila, naftila ou tetraidro naftila, que em cada caso étanto não-substituído como independentemente substituído com um ou doissubstituintes selecionados do grupo compreendendo halogênio, especial-mente flúor, cloro, ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila inferior,por exemplo, por metila, por halogênio alquila inferior, por exemplo, tri-flúormetila, ou por fenila; alquileno dióxi inferior ligado a dois átomos de C adja-centes, por exemplo, metileno dióxi, alquila inferior, por exemploa ou propila;halogênio alquila inferior, por exemplo, triflúor metila; hidróxi alquila inferior,por exemplo, hidróxi metila ou 2-hidróxi-2-propila; alcóxi inferior alquila infe-rior; por exemplo metóxi metila ou 2-metóxi etila; alcóxi inferior carbonil alqui-la inferior, por exemplo, metóxi carbonil metila; alquinila inferior, tal comopropinila; carbóxi esterificado, especialmente alcóxi carbonila inferior, porexemplo, metóxi carbonila, n-propóxi carbonila ou isopropóxi carbonila; car-bamoíla N-mono substituído, em particular carbamoíla mono substituído comalquila inferior, por exemplo, metila, n-propila ou isopropila; amino; alquil a-mino inferior, por exemplo, metil amino; alquil amino di-inferior, por exemplo,dimetil amino ou dietil amino; alquileno inferior amino, por exemplo, pirrolidi-no ou piperidino; oxialquileno inferior amino, por exemplo, morfolino, aza al-quileno inferior amino, por exemplo, piperazino, acil amino, por exemplo, a-cetil amino ou benzoil amino; alquil inferior sulfonila, por exemplo, metil sul-fonila; sulfamoíla; ou fenil sulfonila.
Um grupo ciclo alquila é preferivelmente ciclo propila, ciclo penti-la, ciclo hexila ou ciclo heptila, e pode ser não-substituído ou substituído comum ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados do grupodefinido acima como substituintes para arila, mais preferivelmente com alqui-la inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidró-xi, e ainda com oxo ou fundido a um anel benzo, tal como benzciclo pentilaou benzciclo hexila.
Alquila substituído é alquila como definido por último, especial-mente alquila inferior, preferivelmente metila; onde um ou mais, especial-mente até três, substituintes podem estar presentes, principalmente a partirdo grupo selecionado de halogênio, especialmente flúor, amino, alquil aminoN-inferior, alquil amino N,N-di-inferior, alcanoil amino N-inferior, hidróxi, cia-no, carbóxi, alcóxi carbonila inferior, e fenil alcóxi inferior carbonila. Triflúormetila é especialmente preferido. Amino mono- ou di-substituído é especial-mente amino substituído com um ou dois radicais selecionados independen-temente um do outro de alquila inferior, tal como metila; hidróxi alquila inferi-or, tal como 2-hidróxi etila; alcóxi inferior alquila inferior, tal como metóxi eti-la; fenil alquila inferior, tal como benzila ou 2-fenil etila; alcanoíla inferior, talcomo acetila; benzoíla; benzoíla substituído, onde o radical fenila é especi-almente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituin-tes selecionados de nitro, amino, halogênio, alquil N-inferior amino, alquilamino N,N-di-di-inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcóxi inferior carbonila, al-canoíla inferior, e carbamoíla; e fenil alcóxi inferior carbonila, onde o radicalfenila é não-substituído ou especialmente substituído com um ou mais, pre-ferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de nitro, amino, halogê-nio, alquil N-inferior amino, alquil N,N-di-inferior amino, hidróxi ciano, carbóxi,alcóxi inferior carbonila, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e é preferivelmentealquil N-inferior amino, tal como N-metil amino, hidróxi alquil inferior amino,tal como 2-hidróxi etil amino ou 2-hidróxi propila, alcóxi inferior alquila inferi-or, tal como metóxi etila, fenil alquil inferior amino, tal como benzil amino,alquil N,N-di-inferior amino, N-fenil alquil inferior-N-alquil inferior amino, alquilN,N-di-inferior fenil amino, alcanoil inferior amino, tal como acetil amino, ouum substituinte selecionado do grupo compreendendo benzoil amino e fenilalcóxi inferior carbonil amino, onde o radical fenila em cada caso é não-substituído ou especialmente substituído com nitro ou amino, ou tambémcom halogênio, amino, alquil N-inferior amino, alquil N,N-di-inferior amino,hidróxi, ciano, carbóxi, alcóxi inferior carbonila, alcanoíla inferior, carbamoílaou amino carbonil amino. Amino di-substituído é também alquileno inferioramino, por exemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; oxa alquilenoinferior amino, por exemplo, morfolino, ou aza alquileno inferior amino, porexemplo, piperazino, ou piperazino N-substituído, tal como N-metil piperazi-no ou N-metóxi carbonil piperazino.
Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especi-almente flúor, cloro, ou bromo.
Hidróxi eterificado é especialmente alquilóxi C8 -20) tal como n-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou t-butilóxi, fenil alcóxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogênio alcóxi infe-rior, tal como triflúor metóxi, 2,2,2-triflúor etóxi ou 1,1,2,2-tetra flúor etóxi, oualcóxi inferior que sta substituído com hetero arila mono- ou bi - cíclico com-preendendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmente alcóxi inferiorque está substituído com imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila,benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3-, ou4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila,especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.
Hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, benzoi-lóxi, alcóxi inferior carbonilóxi, tal como t-butóxi carbonilóxi, ou fenil alcóxiinferior carbonilóxi, tal como benzilóxi carbonilóxi.
Carbóxi esterificado é especialmente alcóxi carbonila inferior, talcomo t-butóxi carbonila, isopropóxi carbonila, metóxi carbonila, ou etóxi car-bonila, fenil alcóxi inferior carbonila, ou fenilóxi carbonila.
Alcanoíla é primariamente alquil carbonila, especialmente alca-noíla inferior, por exemplo, acetila.
Carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído é especialmentesubstituído com um ou dois substituintes selecionados independentementede alquila inferior, fenil alquila inferior e hidróxi alquila inferior, ou alquilenoinferior, oxa alquileno inferior, ou aza alquileno inferior opcionalmente substi-tuído no átomo de nitrogênio terminal.
Um grupo hetero arila mono- ou bi - cíclico compreendendo ze-ro, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo deoxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso sãonão-substituídos ou mono- ou poli - substituídos, refere-se a uma metadehetero cíclica que é insaturada no anel ligando o radical hetero arila ao restoda molécula na fórmula I e é preferivelmente um anel, onde no anel de liga-ção, mas opcionalmente também em qualquer anel anelado, pelo menos umátomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde o anel de ligação prefe-rivelmente tem 5 a 12, mais preferivelmente 5 ou 6 átomos de anel; e quepode ser não-substituído ou substituído com um ou mais, especialmente umou dois, substituintes selecionados do grupo definido acima como substituin-tes para arila, mais preferivelmente com alquila inferior, tal como metila, al-cóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. Preferivelmente o grupohetero arila mono- ou bi - cíclico é selecionado de 2H-pirrolila, pirrolila, imi-dazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila, pi-rimidinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, nafti-ridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, pteridinila, indozinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazoli-la, tetrazolila, furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Mais preferi-velmente o grupo mono- ou bi - cíclico é selecionado do grupo consistindoem pirrolila, imidazolila, tal como "IH-imidazol-1-ila, benzimidazolila, tal como1-benzimidazolila, indazolila, especialmente 5-indazolila, piridila, especial-mente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila,isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4- ou8-quinolinila, indolila, especialmente 3-indolila, tiazolila, benzo[d] pirazolila,tienila, e furanila. Em uma realização preferida da invenção o radical piridilaé substituído com hidróxi na posição orto para o átomo de nitrogênio e por-tanto existe pelo menos parcialmente na forma do correspondente tautômeroque é piridin-1 H) 2-ona. Em uma outra realização preferida, o radical pirimi-dinila é substituído com hidróxi em posições 2 e 4e portanto existe em váriasformas tautoméricas, por exemplo, como pirimidina-(1 H,3H)-2,4-diona.
Hetero ciclila é especialmente um sistema hetero cílcio de mcin-co, seis ou sete membros com um ou dois hetero átomos selecionados dogrupo compreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode ser insatura-do ou parcialmente saturado, e é não-substituído ou substituído especial-mente com alquila inferior, tal como metila, fenila alquila inferior, tal comobenzila, oxo ou hetero arila, tal como 2-piperazinila; hetero ciclila é especi-almente 2- ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperidinila, N-benzil-4-piperidinila, N-alquil inferior-4-piperidinila, N-alquil inferior piperazinila, morfo-linila, por exemplo, 2- ou 3-morfolinila, 2-oxoo-1H-azepin-3-ila, 2-tetraidrofuranila, ou 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos de fórmula I.Outros compostos que são particularmente preferidos são:4-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,4-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzanilida,4-metil-N-(3-piridinil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,N-(4-cloro fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,Ácido 2(R)- e 2(S)-[4-metil3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzoil ami-no] propanóico,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(8-quinolinil) benzamida,4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(3-[triflúor metóxi] fenil) ben-zamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(2-pirrolidino etil) benzamida,4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(3-pirrolidino fenil) benzamida,4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(1-[2-pirimidinil]-4-piperidinill)benzamida,
N-4-di-[2-metóxi etil amino-3-triflúor metil fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,
N-(4-[1 H-imidazolil]-3-triflúor metil fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-n-(2-pirrolidino-5-triflúor metilfenil) benzamida,
N-(3,4-diflúor fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(3-triflúor metil benzil) benza-mida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(3-triflúor metil fenil) benzami-da,
N-(3-cloro-5-triflúor metil fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida,
N-(4-dimetil amino buitl)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benza-mida,
4-metil-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-triflúor metil fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(2,2,2-triflúor etóxi)-3-triflúormetil] fenil] benzamida,
4-metil-N-[4-(2-metil-1 H-imidazolil)-3-triflúor metil fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,
4-metil-N-(4-fenil-3-triflúor metil fenil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida,
4-metil-N-[4-(4-metil-1 H-imidazolil)-3-triflúor metil fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,
2(R)- e 2(S)-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzoil amino]-3-[4-hidróxi fenil] propanoato de metila,N-[2-(N-ciclo hexil-N-metil amino metil) fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,
N-[3-[2-(1H-imidazolil) etóxi] fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no] benzamida,
4-metil-N-[3-morfolino-5-triflúor metil fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(4-pirrolidino-3-triflúor metilfenil) benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(4-piperidino-3-triflúor metilfenil) benzamida,
4-metil-N-[4-morfolino-3-triflúor metil fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no] benzamida,
N-(4-etil amino-3-triflúor metil fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-(3-triflúor metóxi fenil) benza-mida,
N-[4-(2-hidróxi propil amino)-3-triflúor metil fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida,
N-(4-dietil amino-3-triflúor metil fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[3-(3-piridinil)-5-triflúor fenil] benzamida,
N-[3-[3-(1 H-imidazolil) propóxi] fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida,4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(3-piridinil)-3-triflúor fenil]benzamida,
4-metil-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-triflúor fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-
pirimidinil] amino] benzamida,4-metil-N-[3-metil carbamoil-5-triflúor fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no] benzamida,
4-metil-N-[3-metil carbamoil-5-morfolino]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida.
Ainda compostos que são particularmente preferidos são:
4-metil3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-_N-[3-[3-(1 H-imidazol-1 -il) pro-
póxi] fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[3-[2-(1 H-imidazol-1 -il) etóxi]fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-etil amino)-2-(triflúor metil)fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(dietil amino)-3-(triflúor me-til) fenil] benzamida,
(±)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-[(2-hidróxi propil) ami-no]-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-[bis-(2-metóxi etil) amino]-
3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(1 -piperidinil)-3-(triflúor me-til) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(1 -pirrolidinil)-3-(triflúor me-til) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(4-morfolinil)-3-(triflúor me-til) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-fenil-3-(triflúor metil) fenil]benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[3-[4-(3-piridinil)-3-(triflúor me-til) fenil] metil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúormetil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[3-(4-morfolinil)-5-[(metil ami-no) carbonil] fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[3-[(metil amino) carbonil]-5-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(3-piridinil)-3-(triflúor metil)fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-morfolinil)-3-(triflúor me-til) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida,
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(triflúor metil) fenil] benzamida, e
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[2-(1 -pirrolidinil)-5-(triflúor me-til) fenil] benzamida.
A invenção também refere-se a ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzóico e a ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzóico; intermediários para a formação das amidas preferidas da invenção.
II. Os Agentes Farmaceuticamente AtivosO termo "agentes farmaceuticamente ativos" é amplo cobrindomuitos agentes farmaceuticamente ativos tendo diferentes mecanismos deação. Combinações de alguns destes com um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R podem resultar em aperfeiçoamentos em terapia decâncer. Genericamente, agentes farmaceuticamente ativos são classificadosde acordo com o mecanismo de ação. Muitos dos agentes disponíveis sãoanti-metabólitos de caminhos de desenvolvimento de vários tumores, ou re-agem com o ADN das células de tumor. Também existem agentes que ini-bem enzimas, tais como topoisomerase I e topoisomerase II, ou que são a-gentes antimióticos.
Pelo termo "agente farmaceuticamente ativo" é pretendido espe-cialmente qualquer agente farmaceuticamente ativo outro que não um inibi-dor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R ou um seu derivado. Ele in-clui, mas não é limitado a:
i.um inibidor de proteínas de apoptose;ii. umiii. umiv. umv. umvi. umvii. umviii. umix. umX. umxi. umxii. umxiii. umxiv. umXV. umxvi. umxvii. umxviii. umxix. um inibidor de fosfatase de CDC25;
xx. um inibidor de CHK cinase;
xxi. um agente de controle para regulação de genisteína, olomucina e/outi rf osti nas;
xxii. um inibidor de ciclo oxigenase;
xxiii. um inibidor de cRAF;
xxiv. um inibidor de cinase dependente de ciclina;
xxv. um inibidor de cisteína protease;
xxvi. um intercalador de ADN;
xxvii. um rompedor de fita de ADN;
xxviii. um inibidor de E3 ligase;
xxix. um hormônio endócrino;
xxx. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família defator de crescimento de epiderme;
xxxi. um inibidor de tirosina cinase EGFR, PDGFR;
xxxii. um inibidor de farnesil transferase;
xxxiii. um inibidor de Flk-1 cinase;
xxxiv. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);
xxxv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);
xxxvi. um inibidor de HSP90;
xxxvii. um inibidor de Ι-kappaB-alfa cinase (IKK);
xxxviii. um inibidor de tirosina cinase de receptor de insulina;
xxxix. um inibidor de cinase cinase N-terminal c-Jun (JNK);
xl. um agente de ligação de microtúbulo;
xli. um inibidor de proteína cinase ativado - mitógeno (MAP);
xlii. um inibidor de MDM2;
xliii. um inibidor de MEK;
xliv. um inibidor de inibidor de matriz metalo proteinase (MMP);
xlv. um inibidor de NGFR tirosina cinase;
xlvi. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38cinase;
xlvii. um inibidor de p56 tirosina cinase;xlviii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase;
xlix. um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase;
I. um inibidor de fosfatase;
li. um agente platina;
Iii.5 um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor PP1 e PP2 eum inibidor de tirosina fosfatase;
liii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;
Iiv. um inibidor de síntese de poliamina;
Iv. um inibidor de proteossoma;
IviO um inibidor de PTP1B;
Ivii. um inibidor de proteína tirosina sintase incluindo um inibidor detirosina cinase de família SRC; um inibidor de tirosina cinase Syk; e um inibi-dor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3;
Iviii. um retinóide;
Iix5 um inibidor de elongação de ARN polimerase II;
Ix. um inibidor de serina/treonina cinase;
Ixi. um inibidor de biossíntese de esterol;
Ixii. um inibidor de topoisomerase;
Ixiii. um inibidor de VEGFR tirosina cinase.
O termo "um inibidor de proteínas de apoptose", como aqui usado re-fere-se a um composto que inibe a ligação da proteína Smac a inibidor deproteínas de apoptose (IAPs). Um exemplo de "um inibidor de proteína deapoptose" inclui, mas não é limitado a, compostos.....(???). A presente in-venção refere-se a compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde
R1 é H; alquila C1-4; C1-4 alquenila; C1-4 alquinila ou C3-10 ciclo alquila que sãonão-substituídos ou substituídos;R2 é Η; C1-4 alquila; C1-4 alquenila; C1-4 alquinila ou C3-10 ciclo alquila que sãonão-substituídos ou substituídos;
R3 is H; -CF3; -C2F5; C1-C4 alquila; C1-C4 alquenila; Ci-C4 alquinila; -CH2-Zou R2 e R3 juntos com o nitrogênio formam um anel het; Z é H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2CI; -CH2F ou -CH2OH;
R4 é C1-C-I6 alquila reto ou ramificado; Ci-Ci6 alquenila; Ci-Ci6 alquinila; ou -C3-Ci0ciclo alquila; -(CH2)1-B-Z1; -(CH2)0-6-aril fenila; e -(CH2)0-6-het; onde al-quila, ciclo alquila e fenila são não-substituídos ou substituídos;Z1 é -N(R8)-C(O)-C1-C1OaIquiIa; -N(R8)-C(O)-(CH2)1^-C3-C7CicIo alquila; - N(R8)-C(0)-(CH2)o-6-fenila; -N(R8)-C(OMCH2)1^het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C10 alquila; -CÍOJ-O-ÍCH^.e-Cs-CT ciclo alquila; -C(O)-O-(CH2)ch,fenila; -C(0)-0-(CH2)1-6-het; -O-C(O)-Ci-C10 alquila; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7ciclo alquila; -O-C(O)-(CH2)0-6 fenila; -O-CÍOMCH^-e-het; onde alquila, cicloalquila e fenila são não-substituídos ou substituídos; het é um anel hetero cíclico de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomosselecionados de Ν, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8-12 membrosincluindo pelo menos um anel hetero cíclico de 5-7 membros contendo 1, 2ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S, cujo anel heterocíclico ou sis-tema de anel fundido está não-substituído ou substituído sobre um átomo de carbono ou nitrogênio;
R8 é H; -CH3; -CF3; -CH2OH ou -CH2CI;
R9 e R10 são cada um independentemente H; Ci-4 alquila; C3.7 ciclo alquila; -(CH2)1-6-C3.7 ciclo alquila; -(CH2)0-6 fenila; onde alquila, ciclo alquila e fenilasão não-substituídos ou substituídos, ou R9 e R10 juntos com o nitrogênio formam het;
R5 é H; C1-Ci0 alquila; arila; fenila; C3-C7 ciclo alquila; -(CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; -C1-C10 alquil arila; -(CH2)0-6-C3-C7 ciclo alquil-(CH2)0-6 fenila; -(CH2)0.4CH-((CH2)i-4 fenila)2; -(CH2)0-6-CH (fenila)2; -indanila; -C(O)-C1-C10 alquila; -C(O)-(CH2)1-G-C3-C7 ciclo alquila; -C(O)-(CH2)wi fenila; -(CH2)0-6-C(O) fenila; - (CH2)0-6-het; -C(0)-(CH2)1-6-het; ou R5 é um resíduo de um aminoácido, ondeos substituintes alquila, ciclo alquila, fenila e arila são não-substituídos ousubstituídos;U e como mostrado na estrutura II:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde
η = 0-5;
X é -CH ou Ν;
Ra e Rb são independentemente átomo de O, S, ou N ou C0-8 alquila ondeum ou mais dos átomos de carbono na cadeia alquila podem ser substituí-dos por um heteroátomo selecionado de O, S ou N1 e onde o alquila podeser não-substituído ou substituído;
Rd é selecionado de:
(a) -Re- Q - (Rf)p(Rg)q; or
(a) (b) Ar1-D- Ar2; or
Ari-D- Ar2 ;
Rc é H ou Rc e Rd podem formar juntos um ciclo alquila ou het; onde se Rde Rc formam um ciclo alquila ou het, R5 está ligado ao anel formado em umátomo de C ou N;
p e q são independentemente 0 ou 1;
Re é C1-8 alquila ou alquilideno, e Re que pode ser não-substituído ou substi-tuído;
Q é N, O, S1, S(0)1 ou S(0)2;
Ar1 e Ar2 são arila ou het substituídos ou não-substituídos;
Rf e Rg são cada um independentemente nenhum, ou H; C1-C10 alquila; C1-C10 alquil arila; -OH; -O-C1-C10 alquila; -(CH2)0-6-C3-C7 ciclo alquila; -O-(CH2)0-6 arila; fenila; arila; fenil fenila; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2- R12; S-C1-C10 alquila; aril C1-C4 alquila; het-C1C4 alquila onde alquila, ciclo alquila het e arila são não-substituídos ou subs-tituídos; -SO2-C1-C2 alquila; -SO2-C1-C2 alquil fenila; -O-C1-C4 alquila; ou Rg eRf formam um anel selecionado de het ou arila;D é -CO-; -C(0)-oror C1-7 alquileno ou arileno; -CF2-; -O-; ou S(O)nr onde rné 0-2; 1,3 dioxolano; ou C1-7 alquil-OH; onde alquila, alquileno ou arileno po-dem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais halogênios, OH, -O-Cr-C6 alquila, -S-C1-C6 alquila ou -CF3;;, ou D é -N(Rh) onde Rh é H; Cv7alquila (não-substituído ou substituído); arila; -0(C1-7 ciclo alquila) (não-substituído ou substituído); C(O)-C10-C10 alquila; C(O)-C10-C10 alquil arila; C-O-C1-C10 alquila; C-O-Co-C10 alquil arila ou SO2- C10-C10 alquila; SO2-(Co-Ci0alquil arila);
R61 R7, R6e R17 são cada um independentemente H; -C10-C10 alquila; -C10-C10alcóxi; aril C10-C10 alcóxi; -OH; -O-C10-C10 alquila; -(CH2V6-C3-C7 ciclo alquila;-O-(CH2)0-6 arila; fenila; -(CH2)i-6-het; -0-(CH2)i.6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR-11-S(O)2- R12; onde alquila, ciclo alquila e arila são não-substituídos ou substituídos; e R6, R7, R6 and R'7 podem ser unidos paraformação de um sistema de anel;
Ri1 e R12 são independentemente H; C1-C10 alquila; -(CH2)0-6-C3-C7 ciclo al-quila; -(CH2)0-6-(CH)0-1 (arila)1-2; -C(O)-C1-C10 alquila; -CÍOMCH^-e-Cs-C?ciclo alquila; -C(O)-O-(CH2)0-6 arila; -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila; -C(O)-NH-(CH2)0-6 arila; -C(O)-(CH2)0-6 arila; -C10MCH^.e-het; -C(S)-C1-C10 alquila; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 ciclo alquila; -C(S)-O-(CH2)0-6 arila; -C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenila; -C(S)-NH-(CH2)0-6 arila; -C(S)-(CH2)0-6 arila; -CiSMCH^erhet;onde alquila, ciclo alquila, e arila são não-substituídos ou substituídos; ouR11 e R12 são um substituinte que facilita transporte da molécula através deuma membrana de célula; ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitrogênioformam het;
onde os substituintes alquila de R11 e R12 podem ser não-substituídos ousubstituídos com um ou mais substituintes selecionados de C-M0 alquila, ha-logênio, OH, -0-C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila ou -CF3;
substituintes ciclo alquila substituídos de R11 e R12 são substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um C^oalqueno; C1-6 alquila; halogê-nio; OH; -O-C1-C6 alquila; -S-C1-C6 alquila ou -CF3; efenila ou arila substituído de R11 e R12 são substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio; hidróxi; C1-4 alquila; C1-4 alcóxi; ni-tro; -CN; -0-C(0)-Ci.4 alquila e -C(O)-O-C1^ arila,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
"Arila" é um radical aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono,que pode estar fundido ou não-fundido, e que é não-substituído ou substituí-do com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes, onde os subs-tituintes são como descritos abaixo. "Arila" preferido é fenila, naftila ou inda-nila.
"Het" refere-se a anéis hetero arila e hetero cíclicos e anéis fun-didos contendo anéis hetero cíclicos aromáticos e não-aromáticos. "Het" éum anel hetero cíclico de 5-7 membros contendo 1 -4 heteroátomos selecio-nados de N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8-12 membros incluin-do pelo menos um anel hetero cíclico de 5-7 membros contendo 1, 2 ou 3heteroátomos selecionados de N, O, e S. Apropriados substituintes het in-cluem pirrolidila, tetraidro furila, tetraidro tiofurila, piperidila, piperazila, tetrai-dro piranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, 1,4-oxatiapano, furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, 1,2,3-triazol, tetrazolila, oxa-diazol, tiofeno, imidazol, pirrolidina, pirrolidona, tiazol, oxazol, piridina, pirimi-dina, isoxazolila, pirazina, quinolina, isoquinolina, pirido pirazina, pirrol piridi-na, furo piridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol,pirrol quinolina, e semelhantes. Os substituintes het são não-substituídos ousubstituídos sobre um átomo de carbono com halogênio, especialmente flúorou cloro, hidróxi, C1-4 alquila, tal como metila e etila, C1-4 alcóxi, especial-mente metóxi e etóxi, nitro, -0-C(0)-Ci-4 alquila ou -C(0)-0-Ci-4 alquila ousobre um nitrogênio com C1-4 alquila, especialmente metila ou etila, -O-C(O)-C1-4 alquila ou -C(0)-0-Ci-4 alquila, como carbo metóxi ou carbo etóxi.
Quando dois substituintes juntos com um nitrogênio ligado emcomum são het, é entendido que o resultante anel hetero cíclico é um anelcontendo nitrogênio, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, piperazi-na, morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolila, esemelhantes.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor ecloro.
A menos que de outro modo especificado "alquila" inclui alquilade cadeia reta ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, e pentila ramificado, n-hexila e hexila rami-ficado, e semelhantes.
Um grupo "ciclo alquila" significa C3.10 ciclo alquila tendo 3 a 8átomos de carbono de anel e pode ser, por exemplo, ciclo propila, ciclo buti-la, ciclo pentila, ciclo hexila, ciclo heptila ou ciclo octila. Preferivelmente, cicloalquila é ciclo heptila. O grupo ciclo alquila pode ser não-substituído ou subs-tituído com qualquer um dos substituintes definidos abaixo, preferivelmentehalo, hidróxi ou C1-4 alquila tal como metila. Compostos preferidos de fórmu-la I são:
N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il) etil]-2-metilamino acetamida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(7-oxo-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil) propil] propionamida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(8-oxo-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepino-1-carbonil) propil] propionamida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(7-oxo-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil) propil] butiramida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(7-oxo-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil) propil] butiramida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(8-oxo-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepino-1-carbonil) propil] butiramida;N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(7-oxo-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il) etil]-2-metil amino propionamida;
2-metil amino-N-{2-metil-1-[5-(3-metil hexa-3,5-dienil)-6-oxo hexaidro pir-rol[3,4-b] pirrol-1-carbonil] propil} propionamida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(3-metil-7-oxo-6-fenetil octadiro pirrol[2,3-c] piridi-no-1-carbonil) propil] propionamida;
2-metil amino-N-[2-metil-1-(3-metil-7-oxo-6-fenetil octadiro pirrol[2,3-c] piridi-no-1-carbonil) propil] propionamida;N -[1-(4-benzilóxi-7-oxo-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil)-2-metil propil]-2-metil amino propionamida;
N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(8-oxo-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepin-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(8-oxo-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepin-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepin-1-il) etil]-2-metilamino propionamida; e
2-metil amino-N-[2-metil-1-(8-oxo-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepino-1-carbonil) propil] butiramida;
(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-benzil fenil) pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-benzil fenil) pirrolidin-1-il]-1-ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-2-metil amino-N-((S)-2-metil-1-{(S)-2-[3-(metil fenil amino) fenil] pirrolidi-no-1-carbonil} propil) propionamida;
(S)-N-((S)-1-ciclo hexil-2-{(S)-2-[3-(metil fenil amino) fenil] pirrolidin-1-il}-2-oxo etil)-2-metil amino propionamida;
(S)-N-((S)-1-ciclo hexil-2-{(R)-2-[3-(metil fenil amino) fenil} pirrolidin-1-il}-2-oxo etil)-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-[(R)-2-(3-fenóxi fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenóxi fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-[(R)-2-(3-fenil sulfanil fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-1 -ciclo hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenil sulfanil fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-benzeno sulfonil fenil) pirrolidin-1-il]-1-ciclo hexil-2-oxoetil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-2-(2-benzil-2H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1-il]-1-ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino propionamida;(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-benzil-2H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo hexil-2-oxoetil}-2-metil amino butiramida;(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il]-1-ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino propionamida;(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1 -benzil-1 H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo hexil-2-óxietil}-2-metil amino butiramida;
(S)-N-{(S)-2-[2-(benzilóxi imino- hyl)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-2-metil amino-N-{(S)-2-metil-1-[2-((S)-fenil metano sulfonil amino metil)pirrolidino-1-carbonil] propil} propionamida;(S)-2-metil amino-N-{(S)-2-metil-1-[2-((S)-fenil metano sulfonil amino metil)pirrolidino-1-carbonil] propil} butiramida;
N-(1-ciclo hexil-2-{(S)-2-[(etil indan-2-il amino) metil] pirrolidin-1-il}-2-oxo etil)-2-((S)-metil amino) propionamida;
(S)-N-[(S)-1 -ciclo hexil-2-(2-{[(S)-indan-2-il-(2,2,2-triflúor etil) amino] metil}pirrolidin-1-il)-2-oxo propionamida;
(S)-N-((S)-1 -ciclo hexil-2-{2-[((S)-ciclo hexil fenetil amino) metil] pirrolidin-1-il}-2-oxo etil)-2-metil amino propionamida;
(S)-N-((S)-2-{2-[((S)-t-butil fenetil amino) metil] pirrolidin-1-il}-1-ciclo hexil-2-óxi etil)-2-metil amino propionamida;(S)-N-((S)-1-ciclo hexil-2-{2-[((S)-furan-2-il metil fenetil amino) metil] pirroli-din-1-il}-2-oxo etil)-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(S)-1—1 -ciclo hexil-2-oxo-2-(2-{[(S)-fenetil-(4-fenil butil) amino] metil}pirrolidin-1-il) etil]-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(S)-1-ciclo hexil-2-(2-{[(S)-metil-(4-fenil butil) amino] metil} pirrolidin-1-il)-2-oxo etil]-2- metil amino propionamida;
N-[(S)-1 -(S)-ciclo hexil-2-oxo-2-((R)-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il)etil] acetamida;
(S)-N-[(S)-1-(S)-ciclo hexil-2-oxo-2-((R)-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;(S)-2-metil amino-N-[(S)-2-metil-1-((R)-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil) propil] prionamida;
(S)-N-[(S)-2,2-dimetil-1-((R)-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil)propil]-2-metil amino propionamida;
(S)-2-metil amino-N-[(S)-2-metil-1-((R)-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil) propil] butiramida;
(S)-N-[(S)-2,2-dimetil-1-((3aR,7aS)-6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridino-1-carbonil) propil]-2-metil amino propionamida;
(S)-N-((S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(2-triflúor metóxi fenil) etil]octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1 -il) etil)-2-metil amino propionamida;
(S)-N-((S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(3-triflúor metóxi fenil) etil]octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il) etil)-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-((3aR,6aR)-5-fenetil hexaidro pirrol[3,4-b]pirrol-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
(S)-N-[(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-5-fenetil hexaidro pirrol[3,4-b] pir-rol-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
(S)-N-[(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-5-fenetil hexaidro pirrol[3,4-b] pir-rol-1 -ilO etil]-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil hexaidro pirrol[3,4-b]pirrol-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
(S)-N-[(R)-1 -ciclo hexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetilhexaidro pirrol[3,4-b] pirrol-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
(S)-N-[(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil hexaidro pirrol[3,4-b] pirrol-1-il) etil]-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(R)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil hexaidro pirrol[3,4-b] pirrol-1-il) etil]-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(S)-1-(R)ciclo hexil-2-oxo-2-((S)-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepin-1-il) etil]-2-metil amino propionamida;
(S)-N-[(S)-1 -(S)-ciclo hexil-2-oxo-2-((R)-8-oxo-7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c]azepin-1-il) etil]-2-metil amino butiramida;
N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il) etil]-2-metilamino propionamida;
N-{1 -ciclo hexil-2-oxo-2-(2-(3-fenóxi fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil aminopropionamida;
N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(7-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] azepin-1-il) etil]-2-metilamino propionamida;
(S)-N-((S)—1-ciclo hexil-2-{(2S,3R)-2-[(etil fenetil amino) metil]-3-metil pirro-lidin-1 -il}-2-oxo etil)-2-metil amino propionamida;
N-|2-[2-(2-benzil-2H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1-il] ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metilamino butiramida;
N-{2-[2-benzilóxi imino metil) pirrolidin-1 -il}-1-ciclo hexil-2-oxo etil-2-metil a-mino propionamida;
(S)-N-{(S)-1-ciclo hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenóxi fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-1 -ciclo hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenil sulfanil fenil) pirrolidin-1-il] etil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-benzil-2H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo hexil-2-oxoetil}-2-metil amino propionamida;
(S)-N-{(S)—2-[(S)-2-(2-benzil-2H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino butiramida;
(S)-N-{(S)-2-(1 -benzil-1 H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1-il]-1-ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino proipionamida;
(S)-N-{(S)—2-[(S)-2-(1 -benzil-1 H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo hexil-2-oxo etil}-2-metil amino butiramida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil aminopropionamida de fórmula (III):
Compostos preferidos dentro do escopo de fórmula (I) é N-[1- ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil amino propionamida de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 26</formula>
O termo "um esteróide", como aqui usado, refere-se a Predniso- na.O termo "um inibidor de adenosina cinase", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe metabolismos de nú-cleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucléico. Um exemplo de uminibidor de adenosina cina inclui, mas não é limitado a, 5-iodotubercidina,que é também conhecido como 7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina,5-iodo-7-p- D-ribofuranosil-(9CI).
O termo "um adjuvante", como aqui usado, refere-se a um com-posto que aperfeiçoa a ligação 5-FU-TS assim como um composto que alve-ja, diminui ou inibe, fosfatase alcalina. Exemplos de um adjuvante incluem,mas não são limitados a, Leucovorina, e Levamisole. O termo "um antagonista de córtex adrenal", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade do córtexadrenal e altera o metabolismo periférico de corticosteróides, resultando emuma diminuição em 17-hidróxi corticosteróides. Um exemplo de um antago-nista de córtex adrenal inclui, mas não está limitado a, Mitotano. O termo "inibidor de caminho AKT", como aqui usado, refere-sea um composto que alveja, diminui, ou inibe proliferação de célula. Akt, tam-bém conhecida como proteína cinase B (PKB), uma serina/treonina cinase, éuma enzima crítica em vários caminhos de transdução de sinal envolvidosem diabetes. O principal papel de Akt na célula é facilitar o sobrevivência de célula mediada por fator de crescimento e bloquear morte apoptótica de cé-lula. Um alvo do inibidor de caminho AKT inclui, mas não é limitado a,PÍ3K/AKT. Exemplos de um inibidor de caminho AKT, incluem, mas não sãolimitados a, Deguelina, que é também conhecido como 3H-bis[1]benzo pira-no[3,4-b:6',5'-e] piran7(7aH)-ona, 13, 13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS)-(9CI); e Trciribina, que é também conhecido como 1,4,5,6,8-penta aza acanaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-p-D-ribofuranosil-(9CI).
O termo "um agente alquilante", como aqui usado, refere-se aum composto que causa alquilação de ADN e resulta em rupturas nas molé-culas de ADN assim como reticulação das fitas gêmeas, assim interferindo com replicação de ADN e transcrição de ARN. Exemplos de um agente al-quilante incluem, mas não são limitados a, Clorambucil, ciclo fosfamida, Da-carbazina, Lomustina, Procarbazina, Tiotepa, Melfalam, Temozolomida(TEMODAR), Carmustina, Ifosfamida1 Mitomicina, Altretamina1 Busulfam,cloridrato de macloretamina, nitroso uréia (BCNU ou Gliadel), Streptozocinae estramustina. Ciclo fosfamida pode ser administrada, por exemplo, na for-ma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CYCLOS-TIN; e ifosfamida como HOLOXAN.
O termo "um inibidor de angiogênese", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a produção de novos vasossangüíneos. Alvos de um inibidor de angiogênese incluem, mas não são limi-tados a, metionina amino peptidase-2 (MetAP-2), proteína inflamatória demacrófago - 1 (MlP-lalfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclo oxigenase, etopoisomerase. Alvos indiretos de um inibidor de angiogênese incluem, masnão são limitados a, p21, p53, CDK2, e síntese de colágeno. Exemplos deum inibidor de angiogênese incluem, mas não são limitados a, Fumagilina,que é conhecido como mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil) oxiranil]-1-oxaspiro[2,5] oct-6-il] éster (2E, 4E, 6E, 8E)-(9CI) de ácido 2,4,6,8-decatetraenedióico; Shikonina, que é também conhe-cido como 5,8-diidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI), 1,4-naftalenodiona; Tranilaste, que é também conhecido como 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino]-(9CI) de ácido benzóico; ácido ursó-lico; suramina; e talidomida.
O termo "um anti-andrógeno", como aqui usado, refere-se a umcomposto que bloqueia a ação de andrógenos de origem adrenal e testicularque estimulam o crescimento de tecido normal e maligno de próstata. Exem-plos de um anti-androgênio incluem, mas não são limitados a, Nilutamida;bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulado, por exemplo, como mos-trado na patente U.S. 4 636 505.
O termo "um anti - estrogênio", como aqui usado, refere-se a umcomposto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor deestrogênio. Exemplos de um anti - estrogênio incluem, mas não são Iimita-dos a, Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Fluta-mida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrante; tamoxifeno; fulves-tranto; raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administra-do na forma como é comercializado, por exemplo, NOLVADEX; e cloridratode raloxifeno é comercializado como EVISTA. Fulvestranto pode ser formu-lado como mostradio na patente U.S. 4 659 516 e é comercializado comoFASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente far-maceuticamente ativo que é um anti - estrogênio é particularmente útil parao tratamento de tumores positivos a receptor de estrogênio, por exemplo,tumores de mama.
O termo "um agente anti-hipercalcemia", como aqui usado, refe-re-se a compostos que são usados para tratamento de hipercalcemia. E-xemplos de um agente anti-hipercalcemia incluem, mas não são limitados a,hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato de di-sódio.
O termo "anti-metabólito", como aqui usado, refere-se a umcomposto que inibe ou interrompe a síntese de ADN resultando em morte decélula. Exemplos de um anti - metabólito incluem, mas não são limitados a,6-mercapto purina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Flúor uracila; Cape-citabina; Raltitrexede; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; cloridrato degemcitabina; Tioguanina; Hidróxi uréia; agentes de desmetilação de ADN, talcomo 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; e antagonistas de ácido fólicotal como, mas não limitado a, permetrexede. Capecitabina pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob amarca registrada XELODA; e gemcitabina como GEMZAR.
O termo "um indutor de apoptose", como aqui usado, refere-se aum composto que induz as séries normais de eventos em uma célula queconduzem à sua morte. O indutor de apoptose da presente invenção podeinduzir seletivamente o inibidor mamífero Iigado-X de proteína de apoptoseXIAP. O indutor de apoptose da presente invenção pode regular descenden-temente BCL-xL. Exemplos de um indutor de apoptose incluem, mas nãosão limitados a, etanol, 2-[[3-(2,3-dicloro fenóxi) propil] amino]-(9Cl); ácidogambógico; Embelina, que é também conhecido como 2,5-ciclo hexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecil-(9Cl); e trióxido de arsênio.
O termo "um inibidor de aurora cinase", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe estágios avançados do ciclode célula a partir do ponto de verificação G2/M por todo caminho para o pon-to de verificação mitótica e posterior mitose. Um exemplo de um inibidor deaurora cinase inclui, mas não é limitado a Binucleine 2, que é também co-nhecido como N'-[1-(3-cloro-4-flúor fenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9CI), metanimidamida.
O termo "um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK)", comoaqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe desenvol-vimento de célula B humana ou murina. Um exemplo de um inibidor de BTKinclui, mas não é limitado a ácido terréico.
O termo "um inibidor de calcineurina", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe o caminho de ativação de cé-lula T. Um alvo de um inibidor de calcineurina inclui proteínas fosfatase 2B.Exemplos de um inibidor de calcineurina incluem, mas não são limitados a,Cipermetrina, que é também conhecido como 3-(2,2-dicloro etenil)-2,2-dimetil-, ciano-(3-fenóxi fenil) metil éster (9CI) de ácido ciclo propano carbo-xílico; Deltametrina, que é também conhecido como 3-(2,2-dibromo etenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenóxi fenil) metil éster, (1R,3R)-(9CI) de ácido ciclopropano carboxílico; Fenvalerato, que é também conhecido como 4-cloro-alfa-(1-metil etil)-ciano-(3-fenóxi fenil) metil éster (9CI) de ácido benzenoacético; e Tirfostino 8.
O termo "um inibidor de CaM cinase II", como aqui usado, refe-re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe CaM cinases. CaM cinasesconstituem uma família de enzimas estruturalmente relacionadas que inclu-em fosforilase cinase, miosina de cadeia leve cinase, e CaM cinases l-IV.CaM cinase II, uma das enzimas multifuncionais melhor estudada, é encon-trada em altas concentrações em sinapses neuronais, e em algumas regiõesno cérebro pode constituir até 2% do teor de proteína total. Ativação de CaMcinase Il foi ligada a processos de memória e aprendizado no sistema nervo-so de vertebrado. Alvos de um inibidor de CaM cinase incluem CaM cinaseII. Exemplos de um inibidor mde CaM cinase incluem, mas não são limitadosa, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil sulfonil) metil amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil) propil] fenil éster (9CI) de ácido 5-isoquinolino sulfônico; e N-[2-[[[3-(4-cloro fenil)-2-propenil] metil] amino] metil] fenil]-N-(2-hidróxi etil)-4-metóxi-(9CI), benzeno sulfonamida.
O termo "um inibidor de tirosina fosfatase CD45", como aqui u-sado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe resíduos pTyr reguladores de desfosforilação sobre família-Src de proteínas tirosina cina-ses, que auxilia no tratatamento de uma variedade de distúrbios inflamató-rios e imunes. Um exemplo de um inibidor de tirosina cina CD45 inclui, masnão é limitado a, [[2-(4-bromo fenóxi)-5-nitro fenil] hidróxi metil-(9CI), ácidofosfônico.
O termo "um inibidor de CDC25 fosfatase", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui, ou inibe cinase dependentesde ciclina desfosforilada superexpressa em tumores. Um exemplo de uminibidor de CDC25 fosfatase inclui 2,3-bis-[(2-hidro etil) tio]-(9CI), 1,4-naftalenodiona.
O termo "um inibidor de CHK cinase", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe superexpressão da proteínaanti-apoptótica Bcl-2. alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ouCHK2. Um exemplo de um inibidor de CHK cinase inclui, mas não é limitadoa, Debromoimenialdisina.
Exemplos de um "agente de controle para regulação de geniste-ína, olomucina e/ou tirfostinas" incluem, mas não são limitados a, Daidzeína,que também é conhecido como 4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidróxi fenil)-(9CI); Isso-Olomoucina, e Tirfostina 1.
O termo "inibidor de ciclo oxigenase", como aqui usado inclui,mas não é limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2. O termo "um inibidorde COX-2", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminuiou inibe a enzima cox-2 (ciclo oxigenase-2). Exemplos de um inibidor deCOX-2, inclui mas não são limitados a, 1-(4-cloro benzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-fenil etil)-(9CI), 1H-indol-3-acetamida; ácido 2-aril amino fenil acéticosubstituído com 5-alquila e derivados, como celecoxibe (CELEBREX), rofe-coxibe (VIOXX)1 etoricoxibe, valdecoxibe; ou um ácido 5-alquil-2-aril aminofenil acético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-flúor anilino) fenil acé-tico, lumiracoxibe; e celecoxibe.
O termo "um inibidor de cRAF cinase", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a regulação ascendente de E-selectina e molécula de adesão vascular - 1 induzida por TNF. Raf cinasesdesempenham um papel importante como cinases de regulação de sinal ex-tracelular em diferenciação, proliferação e apoptose de célula. Um alvo deum inibidor de cRAF cinase inclui, mas não é limitado a, RAF1. Exemplos deum inibidor de cRAF cinase incluem, mas não são limitados a, 3-(3,5-dibromo-4-hidróxi benzilideno)-5-iodo-1,3-diidro indol-2-ona; e 3-(dimetil a-mino)-N-[3-[(4-hidróxi benzoil) amino]-4-metil fenil]-(9CI), benzamida.
O termo "um inibidor de cinase dependente de ciclina", comoaqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe cinase de-pendente de ciclina que desempenha um papel na regulação do ciclo de cé-lula mamífera. Progressão de ciclo de célula é regulada por uma série deeventos seqüenciais que incluem a ativação e subseqüente inativação decinases dependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de se-rina/treonina cinases que formam complexos heterodiméricos ativos atravésde ligação a suas subunidades reguladoras, ciclinas. Exemplos de alvos deum inibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não são limitadosa, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, e ERK. Exemplosde u m inibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não são limi-tados a, N9-isopropil Olomoucina; Olomoucina; Ourvalanol B, que é tambémconhecido como 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidróxi metil)-2-metil propil] amino]-9-(1-metil etil)-9H-purin-6-il]-(9CI) de ácido benzóico; Roascovitina; Indirubina,que também conhecido como 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro-(9CI), 2H-indol-2-ona; Kenpaulona, que é também conhecido comoindol[3,2-d] benzazepin-6 (5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro-(9CI); purvalanol A,que é também conhecido como 2-[[6-[(3-cloro fenil) amino]-9-(1-metil etil)-9H-purin-2-il] amino]-3-metil-, (2R)-(9CI), 1-butanol; e indirubin-3'-mono oxi-ma.
O termo "um inibidor de cisteína protease", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe cisteína protease quedesempenha um papel vital em capacidade de processamento celular mamí-fero e apoptose. Um exemplo de um inibidor de cisteína protease inclui, masnão é limitado a, 4-morfolino carboxamida, N-[(1S)-3-flúor-2-oxo-1-(2-feniletil) propil] amino]-2-oxo-1-(fenil metil) etil]-(9CI).
O termo "um intercalador de ADN", como aqui usado, refere-se aum composto que se liga a ADN e inibe síntese de ADN, ARN e proteína.Exemplos de intercaladores de ADN incluem, mas não são limitados a, Pli-camicina e Dactinomicina.
O termo "um rompedor de fita de ADN", como aqui usado, refe-re-se a um composto que causa cissão de fita de ADN e resulta em inibiçãode síntese de ADN, inibição de síntese de ARN e proteína. Um exemplo deum rompedor de fita de ADN inclui, mas não é limitado a, Bleomicina.
O termo "um inibidor de E3 ligase", como aqui usado, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe a E3 ligase que inibe a transferên-cia de cadeias ubiquitina para proteínas, marcando as mesmas para degra-dação no proteossoma. Um exemplo de um inibidor de E3 ligase inclui, masnãoé limitado a, N-((3,3,3-triflúor-2-triflúor metil) propionil) sulfanilamida.
O termo "um hormônio endócrino", como aqui usado, refere-se aum composto que através de atuação principalmente sobre a glândula pitui-tária causa a supressão de hormônios em machos, o efeito líquido sendouma redução de testosterona para níveis de castração. Em fêmeas, ambassínteses de estrogênio ovariano e síntese de androgênio são inibidas. Umexemplo de um hormônio endócrino inclui, mas não é limitado a, Leuprolidee acetato de megestrol.
O termo "compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ativida-de da família de fator de crescimento de epiderme", como aqui usado, refe-re-se a um composto cujos compostos alvejando, diminuindo ou inibindo aatividade da família de fator de crescimento de epiderme de receptor de tiro-sina cinases (EGFR, ErrbB2, ErbB4 como homo- ou hetero - dímeros), taiscomo compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família dereceptor de fator de crescimento de epiderme são especialmente compostos,proteínas ou anticorpos que inibem membros da família tirosina cinas recep-tor de EGF, por exemplo, receptor de EGF1 ErbB2, ErbB3, e ErbB4 ou ligama EGF ou Iigantes relacionados com EGF, e são em particular aqueles com-postos, proteínas ou anticorpos monoclonais genérica e especificamentemostrados em WO 97/02266, por exemplo, os compostos em EP O 564 409,WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063,Patente U.S. No. 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688,WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347, por exemplo, composto co-nhecido como CP 358774, WO 96/33980, por exemplo., composto ZD 1839;e WO 95/03283, pór exemplo, composto ZM105180, por exemplo, trastuzu-mabe (HERCEPTIN®), cetuximabe, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, e derivados de7H-pirrol-[2,3] pirimidina que são mostrados em WO 03/013541, erlotinibe egefitinibe. Erlotinibe pode ser administrado na forma como é comercializado,por exemplo, TARCEVA, e gefitinibe como IRESSA, anticorpos monoclonaishumanos contra o fator de crescimento de epiderme incluindo ABX-EGFR.Alvos de um inibidor de EGFR cinase incluem, mas não são limitados a,guanilil ciclase (GC-C) e HER2. Outros exemplos de um inibidor de EGFRcinase incluem, mas não são limitados a, Tirfostim 23, Tirfostim 25, Tirfostim47, Tirfostim 51 e Tirfostim AG825. Alvos de um inibidor de EGFR tirosinacinase incluem EGFR, PTK, e tubulina. Outros exemplos de um inibidor deEGFR tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidróxi fenil)-N-fenil-,(2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendusti-na A; e a-[(3,5-dicloro fenil) metileno]-, (aZ)-(9CI), 3-piridino acetonitrila. Umexemplo de um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase inclui, mas não élimitado a, Tirfostina 46.
O termo "um inibidor de farnesil transferase", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a proteína Ras, que écomumente anormalmente ativa em câncer. Um alvo de um inibidor de far-nesil trasferase inclui, mas não é limitado a RAS. Exemplos de um inibidorde farnesil transferase incluem, mas não são limitados a, ácido a-hidróxi far-nesil fosfônico; 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto propil] ami-no]-3-metil pentil] óxi]-1-oxo-3-fenil propil] amino]-4-(metil sulfonil)-, 1-metiletil éster, (2S)-(9CI) de ácido butanóico; e Manumicina A.
O termo "um inibidor de Flk-1 cinase", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe atividade de Flk-1 tirosina ci-nase. Um alvo de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, mas não é limitado a,KDR. Um exemplo um inibidor de Flk-1 cinase inclui, mas não é limitado a,2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis-(1-metil etil)fenil]-N-(3-fenil propil)-, (2E)-(9CI), 2-propenamida.
O termo "um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3)",como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe gli-cogênio sintase cinase-3 (GSK3). Glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3; prote-ína tau cinase I), uma proteína serina/treonina cinase expressa ubiquamen-te, altamente conservada, está envolvida nas cascatas de transdução desinal de múltiplos processos celulares, a qual é uma proteína cinase que foimostrada estar envolvida na regulação de um diverso arranjo de funçõescelulares, incluindo síntese de proteína, proliferação de células, diferencia-ção de células, montagem/desmontagem de microtúbulos, e apoptose. Umexemplo de um inibidor de GSK3 inclui, mas não é limitado a, indirubin-3'-mono oxima.
O termo "um inibidor de histona desacetilase (HDAC)", comoaqui usado, refere-se a um composto que inibe a histona desacetilase e quepossui atividade anti - proliferativa. Isto inclui mas não está limitado a com-postos mostrados em WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxi etil)[2-(1 H-indol-3-il) etil] amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) etil] amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ele ainda inclui áci-do suberoil anilida hidroxâmico (SAHA); piridino-3-il metil éster de ácido [4-(2-amino fenil carbamoil) benzil] carbâmico e seus derivados; ácido butírico,piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, Depsipeptídeo; depudeci-na e trapoxina. Outros exemplos incluem depudecina; Toxina HC, que tam-bém é conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(αS,2S)-α-amino-n-oxo oxiranooctanoil-D-prolil] (9Cl); fenil butirato de sódio, ácido suberoil bis-hidroxâmico;e Tricostatina A.O termo "inibidor de HSP90", como aqui usado, refere-se a umcomposto que alveja, diminui ou inibe a atividade ATPase intrínseca deHSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe as proteínas clientes HSP90 via ocaminho proteossoma ubiqüitina. Alvos indiretos potenciais de um inibidorHSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5 3 e/ou NQ01*2. Compos-tos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade ATPase intrínseca deHSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem aatividade ATPase de HSP90, por exmeplo, 17-alil amino, 17-desmetóxi gel-danamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos re-!acionados com geldanamicina; inibidores radicicol e HDAC. Outros exem-plos de um inibidor HSP90 incluem 17-desmetóxi-17-(2-propenil amino)-(9CI), geldanamicina; e, Geldanamicina.
O termo "um inibidor de l-kappa B-alfa cinase (IKK)", como aquiusado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe NF-kapaB. Umexemplo de um inibidor IKK inclui, mas não é limitado a, 3-[(4-metil fenil) sul-fonil]-, (2E)-(9CI), 2-propeno nitrila.
O termo "um inibidor de tirosina cinase de receptor de insulina",como aqui usado, refere-se a um composto que modula as atividades defosfatidil inositol 3-cinase, proteína associada com microtúbulo, e S6 cina-ses. Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase de receptor de insulinainclui, mas não é limitado a, ácido hidroxil-2-naftalenil metil fosfônico.
O termo "um inibidor de c-Jun N-terminal cinase cinase (JNK)",como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe JunN-terminal cinase. Jun N-terminal cinase (JNK), uma proteína cinase direcio-nada a serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c-Jun e ATF2 edesempenha um papel significante em metabolismo, crescimento, diferenci-ação de célula, e apoptose. Um alvo para um inibidor de JNK cinase inclui,mas não é limitado a, DNMT. Exemplos de um inibidor de JNK cinase inclu-em, mas não são limitados a, pirazol antrona e/ou gaiato de epigalo catequi-na.
O termo "um agente de ligação de microtúbulo", como aqui usa-do, refere-se a um composto que atua através de interrupção de rede micro-tubular que é essencial para função celular de interfase e mitótica. Exemplosde um agente de ligação de microtúbulo incluem, mas não são limitados a,sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; Doceta-xel; Paclitaxel; vinorelbina; discodermolídeos; coquicina e seus derivados deepotilonesande, por exemplo, epotilone B ou um seu derivado. Paclitaxel écomercializado como TAXOL; docetaxel como TAXOTERE; sulfato de vin-blastina como VINBLASTIN R.P.; e sulfato de vincristina como FARMISTIN.Também são incluídas as formas genéricas de paclitaxel assim como as vá-rias formas de dosagem de paclitaxel. Formas genéricas de paclitaxel inclu-em, mas não são limitadas a, cloridrato de betaxolol. Várias formas de dosa-gem de paclitaxel incluem, mas não são limitadas apaclitaxel nanopartículade albumina comercializado como ABRAXANE; ONXOL1 CYTOTAX Disco-dermolideo pode ser obtido, por exemplo, como mostrado na patente U.S. 5010 099. Também são incluídos derivados de Epotolina que são mostradosna patente U.S. 6 194 181, WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos sãoEpotolina A e/ou B.
O termo "um inibidor de proteína cinase ativada com mitógeno(MAP)", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ouinibe proteína ativada com mitógeno. As proteínas cinases ativadas com mi-tógeno (MAP) são um grupo de proteínas serina/treonina cinases que sãoativadas em resposta e uma variedade de estímulos extracelulares e medi-am transdução de sinal a partir de superfície de célula para o núcleo. Elasregulam vários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo in-flamação, morte apoptótica de célula, transformação oncogênica, invasão decélula de tumor, e metástase. Um exemplo de um inibidor de MAP cinaseinclui, mas não é limitado a, N-[2-[[[3-(4-cloro fenil)-2-propenil] metil] amino]metil] fenil]-N-(2-hidróxi etil)-4-metóxi-(9CI), benzeno sulfonamida.
O termo "um inibidor de MDM2", como aqui usado, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe a interação de MDM2 e o supres-sor de tumor p53. Um exemplo de um inibidor de MDM2 inclui, mas não élimitado a, trans-4-iodo, 4'-boranil calcona.O termo "um inibidor de MEK", como aqui usado, refere-se a umcomposto que alveja, diminui ou inibe a atividade cinase de MAP cinase,MEK. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a, ERK. Umalvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a, ciclina D1.Um exemplo de um inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a, bis[amino[2-amino fenil) tio] metileno]-(9CI).
O termo "um inibidor de MMP", como aqui usado, refere-se a umcomposto que alveja, diminui ou inibe uma classe de enzima protease quecatalisa seletivamente a hidrólise de ligações polipeptídeo incluindo as enzi-mas MMP-2 e MMP-9 que são envolvidas na promoção de perda de estrutu-ra de tecido ao redor de tumores e facilitando crescimento de tumor, angio-gênese e metástase. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, mas não é limi-tado a, polipeptídeo desformilase. Exemplo de um inibidor de MMP inclui,mas não é limitado a, Actinonina, que é também conhecido como butanodiamida, N4-hidro-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidróxi metil)-1 -pirrolidinil] carbonil]-2-metil propil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigalo catequina; peptido mimé-tico de colágeno; e inibidores não-peptido miméticos; derivados de tetracicli-na, por exemplo, inibidor peptido mimético hidroxamato batimastate; e seuanálogo biodisponível oralmente marimastate, prinomastate, metastate, ta-nomastate, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
O termo "um inibidor de NGFR tirosina cinase", como aqui usa-do, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe fosforilação dep140^c-trk tirosina dependente de fator de crescimento de nervo. Alvos de uminibidor de NGFR tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, HER2,FLK1, FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão de RAF1. Umexemplo de um inibidor de NGFR tirosina cinase inclui, mas não é limitado a,Tirfostina AG 879.
O termo "um inibidor de p38 MAP cinase", como aqui usado, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibep38-MAPK, que é ummembro da família MAPK. Um membro da família MAPK é uma seri-na/treonina cinase ativada por fosforilação de resíduos tirosina e treonina.Esta cinase é fosforilada e ativada por muitas tensões celulares e estímulosinflarriatórios, pensados estarem envolvidos na regulação de importantesrespostas celulares tais como apoptose e reações inflamatórias. Um exem-plo de um inibidor de p38 MAP cinase inclui, mas não é limitado a, fenol, 4-[4-(4-flúor fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI). Um exemplo de um ini-bidor de SAPK2/p38 cinase inclui, mas não é limitado a, 3-dimetil amino-N-[3-[(4-hidróxi benzoil) amino]-4-metil fenil]-(9CI), benzamida.
O termo "um inibidor de p56 tirosina cinase", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p56 tirosina cinase,que é uma enzima que é uma tirosina cinase família src específica linfóidecrítica para desenvolvimento e ativação de célula T. Um alvo de um inibidorde p56 tirosina cinase inclui, mas não é limitado a, Lck. Lck está associadacom os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do receptor deIL-2, e é pensada estar envolvida nas etapas iniciais de ativação de célula Tmediada por TRC. Exemplos de um inibidor de p56 tirosina cinase incluem,mas não são limitados a, damnacantal, que é também conhecido como 9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9CI), 2-antraceno carboxaldeído, e/ouTirfostim 46.
O termo "um inibidor de PDGFR tirosina cinase", como aqui u-sado, refere-se a compostos alvejando, diminuindo, ou inibindo a atividadetirosina cinase receptoras de C-kit (parte da família PDGFR), tais como com-postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família tirosina cina-se receptora c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit,PDGF desempenha um papel central em regulação de proliferação de célu-la, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais assim como em váriosestados de doença tal como câncer, aterosclerose e doença fibrótica. A fa-mília PDGF é composta por isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB,PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares a-través de ligação diferencial a dois receptores tirosina cinases. PDGFR- ePDGFR-β têm massas moleculares de -170 e 180 kDa, respectivamente.Exemplos de alvos de um inibidor PDGFR tirosina cinase inclui, mas não sãolimitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT. Exemplo de um inibidor de PDGFRtirosina cinase incluem, mas não são limitados a, Tirfostina AG 1296; Tirfos-tina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila,2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); Ima-tinibe e IRESSA.
O termo "um inibidor fosfatidil inositol 3-cinase", como aqui usa-do, refere-se a um com posto que alveja, diminui ou inibe Pl 3-cinase. Ativi-dade de Pl 3-cinase foi mostrada aumentar em resposta a um número deestímulos hormonais e de fator de crescimento, incluindo insulina, fator decrescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento semelhante a insuli-na, fator de crescimento epidérmico, fator de estimulação de colônia, e fatorde crescimento de hepatócito, e foi implicada em processos relacionados acrescimento e transformação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidorde fosfatidil inositol 3-cinase inclui, mas não é limitado a, Pi3K. Exemplos deum inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase incluem, mas não são limitados a,Wortmanina, que é também conhecido como 11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a,10,11,11 b-octaidro-1 -(metóxi metil)-9a,11 b-dimetil-,(1S,6bR,9aS,11 R)-(9CI)-3H-furo[4,3,2-de] indeno[4,5-h]-2-benzo piran-3,6,9-triona; 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; e/ou diidrato de quercetina.
O termo "um inibidor de fosfatase", como aqui usado, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe fosfatase. Fosfatases removem ogrupo fosforila e restauram a proteína para seu estado desfosforilado origi-nal. Portanto, o ciclo de fosforilação - desfosforilação pode ser visto comoum comutador molecular "liga-desliga". Exemplos de um inibidor de fosfata-se incluem, mas não são limitados a, ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxi etenil) benzoil] glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI).
O termo "um agente platina", como aqui usado, refere-se a umcomposto que contem platina e inibe síntese de ADN através de formaçãode reticulação inter-fita e intra-fita de moléculas de ADN. Exemplos de umagente platina incluem, mas não são limitados a, carboplatina; cisplatina;oxaliplatina; cisplatinum; Satraplatina e agentes platinum como ZD0473.Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comer-cializada, por exemplo, CARBOPLAT; e oxaliplatina como ELOXATIN.
O termo "um inibidor de proteína fosfatase", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui, ou inibe proteína fosfatase. Otermo "um inibidor de PP1 ou PP2", como aqui usado, refere-se a um com-posto que alveja, diminui ou inibe proteína Ser/Thr fosfatases. Fosfatasestipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas proteínas termo - está- veis conhecidas como Inibidor-1 (1-1) e lnibidor-2-(l-2). Elas preferencialmen-te desfosforilam a subunidade- de fosforilase cinase. Fosfatases Tipo Il sãosubdivididas em classes espontaneamente ativa (PP2A), dependente deCA2+ (PP2B), e dependente de Mg2+ (PP2C) de fosfatases. Exemplos de uminibidor de PP1 e PP2A incluem, mas não são limitados a, ácido cantarídico e/ou cantaridina. O termo "inibidor de tirosina fosfatase", como aqui usado,refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem tirosina fosfatase.Proteínas tirosina fosfatases (PTPs) são adições relativamente recentes àfamília fosfatase. Elas removem grupos fosfato de resíduos tirosina fosforila-dos de proteínas. PTPs mostram diversas características estruturais e de- sempenham papéis importantes na regulação de proliferação de célula, dife-renciação, adesão de célula e motilidade, e função citoesqueletal. Exemplosde alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não são limitadosa, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase, e/ou fosfatase de ácidoprostático. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não são limitados a, oxalato de L-P-bromo tetramisol; 4-hidróxi-5-(hidróxi metil)-3-(1-oxo hexa decil)-, (5R)-(9CI), 2(5H)-furanona; e ácido benzil fosfônico.
O termo "um inibidor de PKC", como aqui usado, refere-se a umcomposto que alveja, diminui ou inibe proteína cinase C assim como suasisozimas. Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubíqua, está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação,diferenciação e apoptose de células. Exemplos de um alvo de um inibidor dePKC incluem, mas não são limitados a, MAPK e/ou NF-kappaB. Exemplosde um inibidor de PKC incluem, mas não são limitados a, 1 H-pirrol-2,5-diona,3-[1-[3-dimetil amino) propil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-(9CI); bisin- dolil maleimida IX; esfingosina, que é conhecido como 4-octadeceno-1,3-diol,2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, que é conhecido como 9,13-epóxi-1 H,9H-diindol[1,2,3-gh:3',2',1 '-Im] pirrol[3,4-j][1,7] benzo diazonin-1-ona, 2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metil amino)-,(9S,10R,11R,13R)-(9Cl); tirfostina 51; e hipericina, que é também conhecidocomo fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidróxi-10,11-dimetil-, estereoisômero (6Cl, 7Cl, 8Cl, 9Cl).
O termo "um inibidor de PKC delta cinase", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe as delta isozimas dePKC. A delta isozima é uma isozima PKC convencional e é dependente deCa2+. Um exemplo de um inibidor de PKC delta cinase inclui, mas não é limi-tado a, Rotlerina, que é também conhecido como 2-propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-triidróxi-5-metil fenil) metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)- (9Cl).
O termo "um inibidor de síntese de poliamina", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe poliaminas spermidina.As poliaminas spermidina e spermina são de vital importância para prolifera-ção de células, embora seu preciso mecanismo de ação não seja claro. Cé-lulas de tumor têm uma homeostase de poliamina alterada refletida por au-mentada atividade de enzimas biossintéticas e elevadas reuniões de polia-mina. Exemplos de um inibidor de síntese de poliamina incluem, mas nãosão limitados a, DMFO, que é também conhecido como (-)-2-diflúor metilomitina; N1 ,N12-dietil spermina 4HCl.
O termo "um inibidor de proteossoma", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteossoma. Exemplos dealvos de um inibidor de proteossoma incluem, mas não são limitados a,NADPH oxidase gerando 0(2)(-), NF-kappaB, e/ou farnesil transferase, ge-ranil geranil transferase I. Exemplos de um inibidor de proteossoma incluem,mas não são limitados a, aclacinomicina A; gliotoxina; OS-341; MLN 341;bortezomibe; ou Velcade.
O termo "um inibidor de PTP1B", como aqui usado, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de proteínatirosina cinase. Um exemplo de um inibidor de PTP1B inclui, mas não é limi-tado a, L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxi etenil) benzoil] glicil-L-a-glutamil-, (E)-(9Cl).O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", como aqui u-sado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteínas tirosinacinases. Proteínas tirosina cinases (PTKs) desempenham um papel chavena regulação de proliferação, diferenciação, metabolismo, migração e sobre-vivência de células. Elas são classificadas como PTKs receptoras e PTKsnão-receptoras. PTKs receptoras contêm uma cadeia de polipeptídeo sim-ples com um segmento de transmembrana. A extremidade extracelular destesegmento contem um domínio de ligação - Iigante de alta afinidade, enquan-to a extremidade citoplásmica compreende o núcleo catalítico e as seqüên-cias reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase inclu-em, mas não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk),JAK2, ERK Vz, PDGFR, e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem,mas não são limitados a, TNF alfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não sãolimitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; Gelda-namicina; e Genisteína.
Tirosina cinases não-receptoras incluem membros das famíliasSrc, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Elas estão localizadas no cito-plasma assim como no núcleo. Elas exibem distinta regulação de cinase,fosforilação de substrato, e função. Desregulação destas cinases também foiligada a várias doenças humanas.
O termo "um inibidor de tirosina cinase família SRC", como aquiusado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe SRC. Exemplosde um inibidor de tirosina cina família SRC incluem, mas não são limitados a,PP1, que é também conhecido como 1 H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetil etil)-3-(1-naftalenil)-(9CI); e PP2, que é também conhecido como1 H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-amina, 3-(4-cloro fenil)-1-(1,1-dimetil etil)-(9CI).
O termo "um inibidor de tirosina cinase Syk", como aqui usado,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk. Exemplos de al-vos para um inibidor de tirosina cinase Syk incluem, mas não são limitadosa, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor tirosina cinase Sykinclui, mas não está limitado a, Piceatanol, que é também conhecido como4-[(1 E)-2-(3,5-diidróxi fenil) etenil]-(9CI), 1,2-benzenodiol.
O termo "um inibidor de tirosina cinase Janus (JAK-2 e/ou JAK-3)", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibetirosina cinase janus. Inibidor de tirosina cinas Janus são mostrados agentesanti-leucêmicos com propriedades anti-trombóticas, anti-alérgicas e imuno-supressivas. Alvos de um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3 inclu-em, mas não são limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de uminibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3 inclui, mas não está limitado a,CDK2. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3 inclu-em, mas não são limitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona.
O termo "um retinóide", como aqui usado, refere-se a compostosque alvejam, diminuem, ou inibem receptores dependentes de retinóide. E-xemplos incluem, mas não são limitados a isotretinoína e tretinoína.
O termo "um inibidor de elongação de ARN polimerase II", comoaqui usado , refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p70S6cinase citosólica e nuclear estimulada por insulina em células CHO; alveja,diminui ou inibe transcrição de ARN polimerase II, que pode ser dependentede caseína cinase II; e alveja, diminui ou inibe ruptura de vesícula germinalem oócitos bovinos. Um exemplo de um inibidor de elongação de ARN poli-merase II inclui, mas não está limitado a, 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
O termo "um inibidor de serina/treonina cinase", como aqui usa-do, refere-se a um composto que inibe serina/treonina cinases. Um exemplode um alvo de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não está Iimi-tado a, proteína cinase dependente de ds-ARN (PKR). Exemplos de alvosindiretos de um inibidor de serina/treonina cinase incluem, mas não são limi-tados a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.Um exemplo de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não estálimitado a, 2-amino purina, também conhecido como 1H-purin-2-amina (9CI).
O termo "um inibidor de biossíntese de esterol", como aqui usa-do, refere-se a um composto que inibe a biossíntese de esteróis tal comocolesterol. Exemplos de alvos para um inibidor de biossíntese de esterol in-cluem, mas não são limitados a, esqualeno epoxidase, e CYP2D6. Um e-xemplo de um inibidor de biossíntese de esterol inclui, mas não está limitadoa, terbinadina.
O termo "um inibidor de topoisomerase", inclui um inibidor detopoisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidorde topoisomerase I incluem, mas não são limitados a, topotecano, gimateca-no, irinotecano, camptotecano, e seus análogos, 9-nitro camptotecina e oconjugado camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 emWO 99/17804); sal aetato de 10-hidróxi camptotecina; etoposida; cloridratode idarubicina; cloridrato de irinotecano; teniposídeo; cloridrato de topoteca-no; doxorubicina; cloridrato de epirubicina; cloridrato de mitoxantrona; e clo-ridrato de daunorubicina. Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, naforma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMP-TOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma comoele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN. Otermo "inibidor de topoisomerase II", como aqui usado inclui, mas não estálimitado a, antraciclinas, como doxorubicina, incluindo formulação Iiposso-mal, por exemplo, CAELYX, daunorubicina, incluindo formulação lipossomal,por exmeplo, DAUNOSOME, epirubicina, idarubicina e nemorubicina; as an-traquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposida eteniposida. Etoposida é comercializada como ETOPOPHOS; teniposida co-mo VM 26-BRISTOL; doxorubicina como ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN;epirubicina como FARMARUBICIN; idarubicina como ZAVEDOS; e mitoxan-trona como NOVANTRON.
O termo"inibidor de VEGFR tirosina cinase", como aqui usado, refere-se aum composto que alveja, diminui e/ou inibe os conhecidos fatores de cres-cimento angiogênico e citocinas implicadas na modulação de angiogênesenormal e patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D)e suas correspondentes tirosina cinases receptoras [VEGFR-1 (Flt-1), VEG-FR-2(Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt-4)] desempenham um papel primordial eindispensável em regulação de múltiplas facetas dos processos angiogêni-cos e linfangiogênicos. Um exemplos de um inibidor de VEGFR tirosina ci-nase inclui, mas não está limitado a, 3-(4-dimetil amino benzilidenil)-2-indolinona.
Em cada caso onde citações de pedidos de patente ou publica-ções científicas são dadas, em particular com relação às respectivas reivin-dicações de composto e os produtos finais de exemplos de trabalho ali, amatéria objeto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as rei-vindicações são pelo que incorporadas no presente pedido de patente porreferência a estas publicações. Da mesma maneira são compreendidos oscorrespondentes estereoisômeros, assim como as correspondentes modifi-cações de cristal, por exemplo, solvatos e polimorfos, que são ali mostrados.Os compostos usados como ingredientes ativos nas combinações aqui mos-tradas podem ser preparados e administrados como descrito nos documen-tos citados, respectivamente.
A estrutura dos agentes ativos identificados por código de núme-ro, nomes genéricos ou de marca pode ser tomada da edição atual do com-pêndio padrão "The Merck Index" ou a partir de bases de dados, por exem-plo, Patents International, por exemplo, IMS World Publications, ou as publi-cações mencionadas acima e abaixo. Seus correspondentes conteúdos sãoaqui incorporados por referência.
Será entendido que referências aos componentes (a) e (b) sãopretendidas também incluírem os sais farmaceuticamente aceitáveis dequaisquer das substâncias ativas. Se substâncias ativas compreendidas porcomponentes (a) e/ou (b) têm, por exemplo, pelo menos um centro básico,elas podem formar sais de adição ácida. Correspondentes sais de adiçãoácida também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básicoadicionalmente presente. Substâncias ativas tendo um grupo ácido, por e-xemplo, COOH, podem formar sais com bases. As substâncias ativas com-preendidas em componentes (a) e/ou (b) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis também podem ser usadas em forma de um hidrato ou incluíremoutros solventes usados para cristalização. 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(triflúor metil) fenil] ben-zamida é o parceiro de combinação (a) mais preferido.III. As Combinações
A presente invenção refere-se a uma combinação de:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e
(b) um agente farmaceuticamente ativo.
Em uma realização preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl1 c-Kit e PDGF-R; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em um inibidor de adenosina cinase; um adjuvante; um antago-nista de córtex adrenal; inibidor de caminho AKT; um agente alquilante; uminibidor de angiogênese; um anti-androgênio; um anti -estrogênio; um agen-te anti-hipercalcemia; um anti-metabólito; um indutor de apoptose; um inibi-dor de aurora cinase; um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK); um ini-bidor de calcineurina; um inibidor de CaM cinase II; um inibidor de tirosinacinase CD45; um inibidor de CDC25 fosfatase; um inibidor de CHK cinase;um agente de controle para regulação de genisteína, olomucina e/ou tirfosti-nas; um inibidor de ciclooxigenase; um inibidor de cRAF cinase; um inibidorde cinase dependente de ciclina; um inibidor de cisteína protease; um inter-calador de ADN; um rompedor de fita de ADN; um inibidor de E3 ligase; umhormônio endócrino; compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ativida-de da família de fator de crescimento de epiderme; um inibidor de tirosinacinas EGFR, PDGFR; um inibidor de farnesil transferase; um inibidor de Flk-1 cinase; um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); um inibidor dehistona desacetilase (HDAC); um inibidor de HSP90; um inibidor l-kappa B-alfa cinase (IKK); um inibidor de tirosina cinase receptor de insulina; um ini-bidor de c-Jun N-terminal cinase cinase (JNK); um agente de ligação de mi-crotúbulo; um inibidor de proteína cinase ativado com mitógeno (MAP); umininibidor de MDM2; um inibidor de MEK; um inibidor de matriz metaloprotei-nase (MMP); um inibidor de NGFR tirosina cinase; um inibidor de p38 MAPcinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 cinase; um inibidor de p56 tiro-sina cinase; um inibidor de PDGFR tirosina cinase; um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; um inibidor de fosfatase; um agente platina; um inibidor deproteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tiro-sina fosfatase; um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase; uminibidor de síntese de poliamina; um inibidor de proteossoma; um inibidor deproteína tirosina cinase incluindo um inibidor de tirosina cinas família SRC;um inibidor de tirosina cinase Syk; e um inibidor de tirosina cinase JAK-2e/ou JAK-3; um retinóide; um inibidor de elongação de ARN polimerase II;um inibidor de serina/treonina cinase; um inibidor de biossíntese de esterol;um inibidor de topoisomerase, e inibidor de tirosina cinase VEGFR.
Em uma outra realização preferida, a presente invenção proveuma combinação compreendendo:
(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados dogrupo consistindo em 5-iodotubercidina; Leucovorina; Levamisol; Mitotano;Deguelina; Trciribina; Clorambucil; ciclofosfamida; Dacarbazina; Lomustina;Procarbazina; Tiotepa; Melfalam; Temozolomida; Carmustina; Ifosfamida;Mitomicina; Altretamina; Busulfam; cloridrato de macloretamina; nitroso uréi-a; streptozocina; estramustina; Fumagilina; Shikonina; Tranilaste; ácido ursó-lico; talidomida; Nilutamida; bicalutamida; toremifeno; Letrozol; Testolactona;Anastrozol; Bicalutamida; Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano;Fulestranto; fulvestranto; raloxifeno; cloridrato de raloxifeno; hidrato de nitra-to de gálio (III); pamidronato de di-sódio; 6-mercaptopurina; Citarabina; Flu-darabina; Flexuridina; Flúor uracila; Capecitabina; Raltitrexed; Metotrexato;Cladribina; Gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; tioguanina; hidróxi uréia;5-azacitidina; decitabina; edatrexato; pemetrexede; etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi) propil] amino]-(9CI); ácido gambógico; Embelina; trióxido de arsênio;Binucleína 2; ácido terréico; Cipermetrina; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfos-tina 8; 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil sulfonil) metil amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil) propil] fenil éster (9CI) de ácido 5-isoquinolino sulfônico; e N-[2-[[[3-(4-cloro fenil)-2-propenil] metil] amino] metil] fenil]-N-(2-hidróxi etil)-4-metóxi-(9CI), benzeno sulfonamida; [[2-(4-bromo fenóxi)-5-nitro fenil] hidróximetil]-(9CI) de ácido fosfônico; 2,3-bis((2-hidróxi etil) tio]-(9CI), 1,4-naftalenodiona; Daidzeína; 1-(4-cloro benzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-fenil e-til)-(9CI), 1H-indol-3-acetamida; ácido 2-aril amino fenil acético substituídocom 5-alquila e derivados, como celecoxibe (CELEBREX), rofecoxibe (VI-OXX), etoricoxibe, valdecoxibe, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-flúor anilino) fenilacético, lumiracoxibe; celecoxibe; 3-(3,5-dibromo-4-hidróxi benzilideno)-5-iodo-1,3-diidro indol-2-ona; e 3-(dimetil amino)-N-[3-[(4-hidróxi benzoil) ami-no]-4-metil fenil]-(9Cl), benzamida; N9-isopropil olomoucina; olomoucina;Purvalanol B; Roascovitina; Indirubina; Kenpaulona; purvalanol A; indirubin-3'-mono oxima; 4-morfolino carboxamida, N-[(1S)-3-flúor-2-oxo-1-(2-fenil etil)propil] amino]-2-oxo-1 -(fenil metil)etil]-(9Cl), 4-morfolino carboxamida; Plica-micina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-triflúor-2-triflúor metil) propionil)sulfanilamida; Leuprolida; acetato de megestrol; trastuzumabe; cetuximabe;lressa; OSI-774; CI-1033; EKB-569; GW-2016; eriotinibe; gefitinibe; Tirfosti-na 23; Tirfostina 25; Tirfostina 47; Tirfostina 51; Tirfostina AG 825; 2-ciano-3-(3,4-diidróxi fenil)-N-fenil-, (2E)-(9Cl), 2-propenamida; Tirfostina Ag 1478;Lavendustina A; oc-[(3,5-dicloro fenil) metileno]-, (aZ)-(9Cl), 3-piridino aceto-nitrila; Tirfostina 46; ácido a-hidróxi farnesil fosfônico; 2-[[(2S)-2-{{(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto propil] amino]-3-metil pentil] óxi]-1-oxo-3-fenilpropil] amino]-4-(metil sulfonil)-, 1-metil etil éster, (2S)-(9Cl), ácido butanóico;Manumicina A; 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metil etil) fenil]-N-(3-fenil pro-pil)-,(2E)-(9Cl), 2-propenamida; indirubin-3'-mono oxima; N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxi etil)[2-(1H-indol-3-il) etil] amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; N-hidróxi-3-[4-[[[2-metil-1H-indol-3-il) etil] amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; suberoil anilida de ácido hidroxâmico (SAHA); piridino-3-il me-til éster de ácido [4-(2-amino fenil carbamoil) benzil] carbâmico e seus deri-vados; ácido butírico; piroxamida; tricostatina A; Oxamflatina; apicidina; Dep-sipeptídeo; depudecina; trapoxina; ciclo[L-alanil-L-alanil-(alfaS,2S)-alfa-amino-n-oxo oxirano octanoil-D-prolil] (9Cl); fenil butirato de sódio; ácidosuberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A; 17-alil amino, 17-desmetóxi gelda-namicina (17AAG); radicicol; geldanamicina, 17-desmetóxi-17-(2-propenilamino)-(9Cl); Geldanamicina; 3-[(4-metil fenil) sulfonil]-, (2E)-(9Cl), 2-propeno nitrila; ácido hidroxil-2-naftalenil metil fosfônico; pirazol antrona; ga-lato de epigalo catequina; sulfato de vinblastina; Vindesina; Vinorelbina; Do-cetaxel; vinorelbina; discodermolídeos; coquicina epotilones e seus deriva-dos; epotilona B ou um seu derivado; N-[2-[[[3-(4-cloro fenil)-2-propenil] me-til] amino] metil] fenil]-N-(2-hidróxi etil)-4-metóxi-(9Cl),benzeno sulfonamida;trans-4-iodo,4'-boranil calcona; bis[amino[2-amino fenil) tio] metileno]-(9Cl),bis[amino[2-amino fenil) tio] metileno]-(9Cl),butano dinitrila; Actinonina; gala-to de epigalo catequina; batimastate; marimastate; prinomastate; metastate;BMS-2792511; BAY12-9566; TAA211; MMI270B; AAJ996; Tirfostina AG 879;Fenol, 4-[4-(4-flúor fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9Cl); 3-(dimetil ami-no)-N-[3-[(4-hidróxi benzoil) amino]-4-metil fenil]-(9Cl), benzamida; 9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9Cl), 2-antraceno carboxaldeído; Tirfos-tina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9Cl); Imatinibe; IRESSA; Wortmanina; diidrato dequercetina; ácido cantarídico; cantaridina; L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxietenil) benzoil] glicil-L-alfa-glutamil-, (E)-(9Cl); Carboplatina; Cisplatina; Oxa-liplatina; cisplatina; Satraplatina; ZD0473; oxalato de L-P-bromo tetramisol;2(5H)-furanona,4-hidróxi-5-(hidróxi metil)-3-(1-oxo hexa decil)-, (5R)-(9Cl);ácido benzi I fosfônico; 1-H-pirrol-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetil amino) propil]-1H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-(9Cl); bisindolil maleimida IX; Es-fingosina; Estaurosporina; tirfostina 51; Hipericina; Rotlerina; DMFO; aclaci-nomicina A; gliotoxina; OS-341; MLN 341; bortezomibe; Velcade; L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxi etenil) benzoil] glicil-L-alfa-glutamil-,(E)-(9Cl);Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina;Genisteína; PP1; PP2; 1,2-benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-diidróxi fenil) etenil]-(9Cl); Tirfostina AG 490; 2-naftil vinil cetona; Isotretinoína; 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosil benzimidazol; 2-amino purina; terbinadina; topotecano; gima-tecano; irinotecano; 9-nitro camptotecina; sal de acetato de 10-hidróxi camp-totecina; etoposido; cloridrato de idarubicina; cloridrato de irinotecano; teni-posido; cloridrato de topotecano; doxorubicina; cloridrato de epirubicina; clo-ridrato de mitoxantrona; cloridrato de daunorubicina; doxorubicina; epirubici-na; idarubicina; nemorubicina; mitoxantrona; losoxantrona; etoposido; teni-posido; e 3-{4-dimetil amino benzilidenil)-2-indolinona.Em uma realização preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R de fór-mula I
<formula>formula see original document page 51</formula>
ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;
ou onde R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;
R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos seleci onados do grupoconsistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um ini-bidor de topoisomerase I, um inibidor de PKC, um inibidor de HDAC, um in-tercalador de ADN, um agente platina, e um agente de ligação de microtúbu-lo.
Em uma outra realização preferida, a presente invenção provêuma combinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R
de fórmula I
<formula>formula see original document page 52</formula>
onde
R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo·no- ou poli - substituídos;
ou onde R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;
R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados dogrupo consistindo em prednisona, N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidropirrol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil amino propionamida, ciclo[L-alanil-D-alanil-(alfaS,2S)-alfa-amino-n-oxo oxirano octanoil-D-prolil (9CI); Plicamicina; sulfa-to de Vindesina; Cisplatina; estaurosporina; sal acetato de 10-hidróxi camp-totecina; cloridrato de doxorubicina; cloridrato de epirubicina; e cloridrato demitoxantrona.
Em uma realização preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) 4-metil-3-[[4-(3-pirídinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um ini-bidor de topoisomerase I, um inibidor de PKC, um inibidor de HDAC, um in-tercalador de ADN, um agente platina, e um agente de ligação de microtúbu-lo.
Em uma outra realização preferida, a presente invenção prov~euma combinação compreendendo:
(a) 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazól-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados dogrupo consistindo em prednisona, N-[1 -ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidropirrol[2,3-c] piridin-1 -il etil]-2-metil amino propionamida, ciclo[L-alanil-D-alanil-(alfaS,2S)-alfa-amino-n-oxo oxirano octanoil-D-prolil (9Cl); Plicamicina; sulfa-to de Vindesina; Cisplatina; estaurosporina; sal acetato de 10-hidróxi camp-totecina; cloridrato de doxorubicina; cloridrato de epirubicina; e cloridrato demitoxantrona.
Qualquer combinação de componentes (a) e (b), o processo detratamento de um animal de sangue quente compreendendo administraçãodestes dois componentes, uma composição farmacêutica compreendendoestes dois componentes para uso simultâneo, separado ou seqüencial, o usoda combinação para o retardo de progressão ou o tratamento de uma doen-ça proliferativa ou para a fabricação de uma preparação farmacêutica paraestes propósitos ou um produto comercial compreendendo uma tal combina-ção de componentes (a) e (b), todos como mencionados ou definidos acima,serão referidos subseqüentemente como COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (demodo que este termo refere-se a cada uma destas realizações que assimpodem substituir este termo onde apropriado).
IV. Administração
Administração simultânea pode, por exemplo, ocorrer na formade uma combinação fixada com dois ou mais ingredientes ativos, ou atravésde administração simultânea de dois ou mais ingredientes ativos que sãoformulados independentemente. Uso seqüencial (administração) preferivel-mente significa administração de um (ou mais) componente de uma combi-nação em um ponto de tempo, outros componentes em um diferente pontode tempo, ou seja, em uma maneira cronicamente escalonada, preferivel-mente de modo que a combinação mostra mais eficiência que os compostossimples administrados independentemente (especialmente mostrando siner-gismo). Uso separado (administração) preferivelmente significa administra-ção dos componentes da combinação independentemente um do outro emdiferentes pontos de tempo, preferivelmente significando que os componen-tes (a) e (b) são administrados de modo que nenhuma sobreposição de ní-veis mensuráveis no sangue de ambos compostos estão presentes em umamaneira sobrepondo-se (ao mesmo tempo).
Também combinações de duas ou mais de administração se-qüencial, separada e simultânea são possíveis, preferivelmente de modoque a combinação de drogas - componentes mostre um efeito terapêuticode união que exerce o efeito encontrado quando a combinação de compo-nente - drogas são usados independentemente em intervalos de tempo tãograndes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica pode serencontrado, um efeito sinergístico sendo especialmente preferido.
O termo "retardo de progressão" como aqui usado significa co-mo aqui usado significa administração da combinação a pacientes estandoem um pré-estágio ou em uma fase inicial, da primeira manifestação ou uma recaída da doença a ser tratada, em cujos pacientes, por exemplo, uma pré-forma da correspondente doença é diagnosticada ou cujos pacientes estãoem uma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma con-dição resultante de um acidente, sob a qual é provável que uma correspon-dente doença se desenvolverá.
"Conjuntamente terapeuticamente ativo" ou "efeito terapêuticojunto" significa que os compostos podem ser dados separadamente (emuma maneira cronicamente escalonada, especialmente uma maneira de se-qüência específica) em intervalos de tempo tais que eles preferivelmente, noanimal de sangue quente, especialmente humano, a ser tratado, ainda mos-tra uma interação (preferivelmente sinergística) (efeito terapêutico junto). Seeste é o caso, pode inter alia ser determinado através de seguimento de ní-veis no sangue, mostrando que ambos compostos estão presentes no san-gue do humano a ser tratado pelo menos durante certos intervalos de tempo.
"Farmaceuticamente efetiva" preferivelmente refere-se a umaquantidade que é terapeuticamente ou em um sentido mais amplo tambémprofilaticamente efetiva contra a progressão de uma doença proliferativa.
V. Embalagem Comercial
O termo "uma embalagem comercial" ou "um produto", comoaqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido de que oscomponentes (a) e (b) como definidos acima podem ser dosados indepen-dentemente ou através do uso de diferentes combinações fixadas com dis-tintas quantidades dos componentes (a) e (b), isto é, simultaneamente ouem diferentes pontos de tempo. Além disso, estes termos compreendemuma embalagem comercial compreendendo (especialmente combinando)como ingredientes ativos componentes (a) e(b), junto com instruções paraseu uso simultâneo, seqüencial (cronometricamente escalonado, em se-qüência específica em tempo, preferivelmente) ou (menos preferivelmente)separado no retardo de progressão ou tratamento de uma doença proliferati-va. As partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradassimultaneamente ou cronologicamente escalonadas, ou seja em diferentespontos de tempo e com iguais ou diferentes intervalos de tempo para qual-quer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de temposão escolhidos de modo que o efeito sobre a doença tratada no uso combi-nado das partes seja maior que o efeito que pode ser obtido através de usode somente qualquer um dos parceiros de combinação (a) e (b) (como podeser determinado de acordo com processos padrões. A razão das quantida-des totais do parceiro de combinação (a) para o parceiro de combinação (b)a serem administradas na preparação combinada podem ser variadas, porExemplo, de copo a lidar com as necessidades de uma sub-população depacientes a serem tratados ou as necessidades do paciente simples cujasdiferentes necessidades podem ser devidas à particular doença, idade, sexo,peso de corpo, etc, dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos um efeitobenéfico, por exemplo, um aperfeiçoamento mútuo do efeito dos parceirosde combinação (a) e (b), em particular um efeito mais que aditivo, que por-tanto pode ser obtido com menores doses de cada uma das drogas combi-nadas, respectivamente, que tolerável no caso de tratamento com as drogasindividuais somente sem combinação, produzindo adicionais efeitos vantajo-sos, por exemplo, menos efeitos colaterais ou um efeito terapêutico combi-nado em uma dosagem não-efetiva de um ou ambos parceiros de combina-ção (componentes) (a) e (b), e muito preferivelmente um forte sinergismodos parceiros de combinação (a) e (b).
No caso do uso da combinação de componentes (a) e (b) e daembalagem comercial, qualquer combinação de uso simultâneo, seqüenciale separado é também possível, significando que os componentes (a) e (b)podem ser administrados em um ponto de tempo simultaneamente, seguidopor administração de somente um componente com menor toxidez parahospedeiro tanto cronicamente, por exemplo, mais que 3-4 semanas de do-sagem diária, em um ponto de tempo posterior e subseqüentemente o outrocomponente ou a combinação de ambos componentes em ainda um pontode tempo posterior (em subseqüentes cursos de tratamento de combinaçãode droga para um ótimo efeito antitumor) ou semelhante.
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO também pode ser aplicada emcombinação com outros tratamentos, por exemplo, intervenção cirúrgica,hipertemia e/ou terapia de irradiação.
IV.Composições Farmacêuticas & Preparações
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser preparadas através de meios convencionais e são aquelasapropriadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral amamíferos incluindo homem, compreendendo uma quantidade terapeutica-mente efetiva de um inibidor de VEGF e pelo menos um agente farmaceuti-camente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais carreadores far-maceuticamente aceitáveis, especialmente aqueles apropriados para aplica-ção enteral ou parenteral.
As composições farmacêuticas compreendem de cerca de0,00002 a cerca de 100%, especialmente, por exemplo, no caso de diluiçõesde infusão que estão prontas para uso de 0,0001 a 0,02%, ou, por exemplo,no caso de concentrados de injeção ou infusão ou especialmente formula-ções parenterais, de cerca de 0,1% a cerca de 95%, preferivelmente de cer-ca de 1 % a cerca de 90%, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de60%. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar,por exemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma de ampolas,frascos, drágeas, comprimidos, sacos de infusão ou cápsulas.
A dosagem efetiva de cada um dos parceiros de combinaçãoempregado em uma formulação da presente invenção pode variar depen-dendo do particular composto ou composições farmacêuticas empregadas, omodo de administração, a condição sendo tratada e a severidade da condi-ção sendo testada. Um médico, clínico ou veterinário versado pode facilmen-te determinar a quantidade efetiva de cada um dos ingredientes ativos ne-cessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso da condição.
Preparações farmacêuticas da terapia de combinação para ad-ministração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas dedosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, cápsulasou supositórios, e além disso ampolas. Se não indicado de outro modo, es-tas formulações são preparadas através de meios convencionais, por exem-plo, por meio de mistura convencional, granulação, revestimento com açú-car, dissolução ou processos de liofilização. Será apreciado que o teor unitá-rio de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cadaforma de dosagem não precisa por si próprio constituir uma quantidade efe-tiva uma vez que a necessária quantidade efetiva pode ser atingida atravésde administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. Aqueles ver-sados na técnica tem a habilidade para determinar apropriadas quantidadesfarmaceuticamente efetivas dos componentes de combinação.
Preferivelmente, os compostos ou os seus sais farmacêutica-mente aceitáveis, são administrados como uma formulação farmacêuticaoral na forma de um comprimido, cápsula ou xarope; ou como injeções pa-renterais se apropriado.
Em preparação de composições para administração oral, quais-quer meios farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados tais comoágua, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentescorantes. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem amidos, açúca-res, celuloses micro-cristalinas, diluentes, agentes de granulação, lubrifican-tes, ligantes, agentes desintegrantes.
Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e especi-almente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são úteis para admi-nistração parenteral do ingrediente ativo, sendo possível, por exemplo, nocaso de composições Iiofilizadas que compreendem o ingrediente ativo sozi-nho ou junto com um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo,manitol, para tais soluções ou suspensões serem produzidas antes de uso.
As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem com-preender excipientes, por exemplo, preservativos, estabilizadores, agentesumectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação de pres-são osmótica e/ou tampões, e são preparadas em uma maneira conhecidaper se, por exemplo, por meio de convencionais processos de dissolução ouliofilização. As soluções ou suspensões podem compreender substâncias deaumento de viscosidade, como sódio carbóxi metil celulose, carbóxi metilcelulose, dextrano, polivinil pirrolidona ou gelatina. Suspensões em óleocompreendem como o componente óleo os óleos vegetais, sintéticos ou se-mi - sintéticos usuais para propósitos de injeção.
O agente isotônico pode ser selecionado de qualquer um daque-les conhecidos na técnica, por exemplo manitol, dextrose, glicose e cloretode sódio. A formulação de infusão pode ser diluída com o meio aquoso. Aquantidade de meio aquoso empregada como diluente é escolhida de acordocom a desejada concentração de ingrediente ativo na solução de infusão.Soluções de infusão podem conter outros excipientes comumente emprega-dos em formulações a serem administradas intravenosamente tais como an-A presente invenção ainda refere-se a uma "preparação combi-nada", que, como aqui usada, define especialmente um "kit de partes" nosentido em que os parceiros de combinação (a) e (b) definidos acima podemser dosados independentemente ou através de uso de diferentes combina-ções fixadas com distintas quantidades dos parceiros de combinação (a) e(b), isto é, simultaneamente ou em diferentes pontos de tempo. As partes dokit de partes então podem, por exemplo, ser administradas simultaneamenteou cronologicamente escalonadas, ou seja em diferentes pontos de tempo ecom intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit departes. A razão das quantidades totais do parceiro de combinação (a) para oparceiro de combinação (b) a serem administradas na preparação combina-da pode ser variada, por exemplo, de modo a lidar com as necessidades deuma sub-população de paciente a ser tratada ou as necessidades do pacien-te simples baseado na severidade de quaisquer efeitos colaterais que o pa-ciente experimente.
A presente invenção especialmente refere-se a uma preparaçãocombinada que compreende:(a) uma ou mais formas de dosagem unitária de um inibidor de tiro-sina cinas Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e
'(b) uma ou mais formas de dosagem unitária de um agente farma-ceuticamente ativo.
VII. As Doenças A Serem Tratadas
As composições da presente invenção são úteis para tratamentode doenças proliferativas ou doenças que são associadas com ou dispara-das por persistente angiogênese. Uma doença proliferativa é principalmenteuma doença de tumor (ou câncer) (e/ou qualquer metástase). As composi-ções inventivas são particularmente úteis para tratamento de um tumor queé um câncer de mama, câncer gentio-urinário, câncer de pulmão, câncergastrointestinal, câncer epidermóide, melanoma, glioma, câncer ovariano,câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço, oucâncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo, câncer renal, de cérebroou gástrico. Em particular, as composições inventivas são particularmenteúteis para tratamento de:
(i) um câncer de mama, um câncer de pulmão, por exemplo, um
câncer de pulmão de célula pequena ou célula não-pequena; melanoma; ou
(ii)5 um tumor que é refratário a tratamento com outros quimio-terapêuticos devido a resistência multi-drogas.
a. Onde um tumor, uma doença de tumor, um carcinoma ou umcâncer são mencionados, também metástase no órgão ou tecido originale/ou em qualquer outra localização é implicada alternativamente ou em adi-ção, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.
As composições são seletivamente tóxicas ou mais tóxicas para células pro-liferando rapidamente que para células normais, particularmente em célulasde câncer humano, por exemplo, tumores cancerosos, o composto tem signi-ficantes efeitos e promove diferenciação, por exemplo, impedimento de ciclode célula e apoptose.
Os seguintes exemplos ilustram as combinações com 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúormetil) fenil] benzamida que mostram um efeito sinergístico. Todas as combi-nações foram testadas em três (3) linhas de células distintas como partedesta colaboração: A549, um modelo de carcinoma de pulmão de célulanão-pequena; SKOV-2, um modelo de câncer ovariano; e SKMEL-28, ummodelo de melanoma maligno.
Um exemplo é o efeito sinergístico observado entre 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil)fenil] benzamida e vindesina em células A549.
Um outro exemplo é o efeito sinergístico observado entre 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(triflúor metil) fenil] benzamida e estaurosporina em células A549.
Todas as combinações foram preparadas da mesma maneira para testes.
Condições de ensaio e protocolos
Dia 1: Preparação de CélulaCélulas foram cultivadas em frascos T-175 em meio completo(RPMI-1640, FBS .10%, Penn/Strep 1%) a 37°C e 5% CO2. Células foramremovidas do frasco através de breve tratamento com tripsina 0,25%. Tripsi-na foi inativada com meios e contagem de células foi ajustada apropriada-mente. Células foram então semeadas em placas de micro-titulação de 384cavidades (35 μΙ_) em 1500 (A549) ou 3000 (SKOV-3, SKMEL-28) célu-las/cavidade usando uma multi-gota 16-24 horas antes de adição de com-posto para seleção genérica. Placas semeadas foram incubadas (37°C/5%CO2) por toda noite para permitir recuperação e nova ligação. Dia 2: Adição de Composto
Placas de diluição foram preparadas com 100 uL por cavidadede placas de 384 cavidades de polipropileno tratadas com cultura não-célulade meio completo. Compostos foram adicionados a placas de diluição usan-do o Mini-Trak (adição de 1 uL) para uma diluição 1:101 seguida por mistura.Para curvas de resposta de dose de agente simples, uma alíquota de 5 uLde uma placa de diluição foi adicionada a placas de ensaio para gerar umacurva de dose resposta de 11 pontos (volume final 40 uL). Diluição final foi~1:808com concentração de solvente total -0,1%. Para matrizes de combi-nação, alíquotas de 4,5 μΙ_ de placas de diluição de placas mestres tituladasortogonalmente foram adicionadas à mesma placa de ensaio para geraçãode matriz de dose- resposta (volume final de 44 μΙ_). Diluição final de cadacomposto foi ~1:988 com concentração de solvente total -0,2%. Após adiçãode composto, placas foram incubadas a 37°C/5% CO2 por 72 horas.Dia 5: Medição de Viabilidade de Célula
Uma solução de corante de viabilidade CeIITiter-BIue (Promega)5% em meio completo foi dispensada para placas de ensaio usando um pi-petador de 384-cavidades ou multi-gotas. Um apropriado volume foi adicio-nado para uma concentração de corante final de 2,5%. Reações de viabili-dade foram incubadas por 4 a 6 horas dependendo de tipo de célula a37°C/5% CO2 para permitir redução de corante de viabilidade. Placas foramdeixadas resfriar para temperatura ambiente por uma hora antes de leiturade intensidade de fluorescência em 590 nm após excitação em 540 nm emum leitor de placa Wallac Victor-V.
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Meio base é suplementado para criar meio completo: 10% FBS, penicilina/streptomicina(1:100), não há necessidade de adicionar L-glutamina se meio ATCC é usado dentro de 3meses após recepção.
Critérios QC
Status QC de placa primária
Formatos de placa cHTS contêm grupos de cavidades controlesintraplaca positivas e negativas que são usadas para controle de qualidadeautomatizado. Todas as placas de ensaio recebem um valor QC automatiza- do através de sistema LIM seguindo coleta de dados. Chamadas de controlede qualidade automático são feitas baseadas no fator-Z calculado usandocontroles intra-placa usando um fator padrão Z = 1-3 (_V+_U)/(V-U), ondeV1U são os níveis controles médios de veículo (tratado) e meios (não-tratado), e _V, _U são as correspondentes estimativas de desvio padrão. Limites de fator-Z são fixados empiricamente para grupar placas em trêsclasses: automaticamente aceitas (Z>0,6), automaticamente rejeitadas(Z<0,4), e placas não-determinadas que precisam ser visualmente avaliadas(0,4<Z<0,6). Onde necessário o status QC de placas aceitas pode ser reas-sinalado para status rejeitado baseado em inspeção visual de qualidade de placa, controles de transferência ou outros critérios QC secundários. Placasrejeitadas automaticamente ou através de inspeção visual são excluídas deainda análises e programadas para serem repetidas.Controles de Transferência
Um composto controle positivo (violeta genciana) é incluído em todas as placas mestres. Isto provê uma verificação visual para cientistasselecionando para verificação de transferência de composto de ambas colu-na e fila mestres na placa de ensaio.QC Secundário
QC secundário inclui adicionais verificações manuais de quali- dade de dados incluindo: inspeção visual de qualidade de placa e controlesde transferência, marcação de picos de dados, e verificação para comporta-mento apropriado de linha de célula para agentes simples. Placas com sta-tus aceito de QC primária que mostram um inaceitável gradiente de placasão ajustadas para status rejeitado e enfileiradas para repetição. Placastambém são visualmente inspecionadas para ocasionais cavidades más, ou"pontos" com valores de dados que são muito diferentes de seus vizinhosimediatos (dentro da mesma classe de tratamento). Estes picos de dadossão descaídos na base de dados, e excluídos de subseqüentes análises.Finalmente, matrizes de dose-resposta contendo atividade de agente sim-pies inconsistente com experiência passada serão marcadas com status re-jeitado e novamente enfileiradas para repetição. Blocos de dados que nãoobtêm o limite de corte foram descaídos na base de dados, excluídos desubseqüente análise e enfileirados para repetição quando necessário.
Medição de Atividade Antiproliferativa
A medida de efeito foi a inibição de viabilidade de célula usandoum ensaio de viabilidade de azul alamar em relação ao nível não-tratado(veículo sozinho). Para níveis não-tratados e tratados UeT, uma inibiçãofracionada I = 1-T/U foi calculada. A inibição varia de 0% no nível não-tratado a 100% quando T = 0.
Cada nível tratado T foi comparado ao nível não-tratado media-no U ± aUl, determinado para cada placa através de determinação de nívelmediano de azul alamar (e sua incerteza associada, descrito acima) entre ascavidades controles não-tratadas arranjadas através da placa. Aplicação deregras padrões de propagação de erro à expressão para I, o erro padrãoestimado σΙ ~(aU/U) sqrt(1-l). As estimativas de erro foram ainda aumenta-das para levar em conta variações entre blocos de combinação de réplicaas-sim como uma incerteza fracionada assumida mínima de _ min -3%. Assimpara inibição, a estimativa de erro padrão se torna σΙ- sqrt{aU/U)2 (1-1) +arep2 + amin2.
Estimativas de Erro e Medianas
Medianas foram usadas antes que médias para reduzir o efeitode ocasionais afastamento sobre o consenso. Embora medianas sejam maisrobustas para afastamentos, elas são mais sensíveis a ruído estatístico, ren-dendo desvios -30% maiores. Desvios padrões são estimados do desvioabsoluto de mediana (MAD), onde para uma distribuição normal, o desvio deamostra adat ~1,5MAD. O erro padrão para a própria mediana é então amed~odat/sqrt(N-1), dado N valores de dados.Curvas de Dose de Agente Simples
A atividade de agente simples é caracterizada através de adap-tação de uma função sgmoidal da forma I = lmax/[1+(C/EC 50)σ], com mini-mização de quadrados mínimos usando um algoritmo simplex ladeira abaixo.
Aqui, C é a concentração, EC50 e a concentração efetiva em50% de einibição, e σ é a sigmoidicidade. A incerteza de cada parâmetroadaptado foi estimada a partir da faixa acima da qual a mudança em chi-quadrado X2 reduzida é menos que um, ou menos que X2 reduzida mínimase este mínimo excede um, para permitir erros σΙ subestimados. Para asse-gurar ótima concentração a EC50 foi determinada e nível de efeito máximoem cada um dos ensaios de proliferação propostos. Placas de 384 cavida-des foram usadas, para obter curvas de dose resposta duplicatas em dilui-ções de 12 etapas com uma razão de dosagem f = 2, 3, ou 4, para cobrir 3-7ordens de magnitude.
Seleção de Concentrações Otimizadas
São utilizadados os dados de curva de agente simples para defi-nir uma série de diluições para cada composto a ser usado para seleção decombinação. Usando um fator de diluição de 2, 3, ou 4, dependendo da sig-moidicidade da curva de agente simples, serão escolhidos 5 níveis de dosescom a concentração central próxima da EC50 adaptada. Para compostossem atividade de agente simples detectável, será usado f = 4 partindo da mais alta concentração obtenível.
Matrizes de Dose de Combinação e Modelos de Referência
A seleção cHTS produz matrizes de doses que contêm todas ascombinações emparelhadas de dois agentes simples em uma série de con-centrações, incluindo zero. Cada matriz de dose contém cópias internas dascurvas de agente simples que são usadas como a referência para efeitos decombinação. Matrizes de dose replicadas podem ser unidas através de ob-tenção de mediana de correspondentes pontos de dados, e quando as sé-ries de concentração diferem, valores correspondentes são encontrados u-sando interpolação bi-linear. Erros padrões foram computados para cadavalor de inibição usando as fórmulas descritas acima. Efeitos de combinaçãoforam mais facilmente caracterizados através de comparação de cada inibi-ção de pontos de dados com aquela de um modelo referência de combina-ção que foi derivado das curvas de agente simples. Três modelos são gene-ricamente usados: (1) O modelo de agente simples mais alto IHSA (CX1CY)= max (IX, IY) é um modelo referência simples, onde CX1Y são as concentra-ções do composto X e Y, e IX,Y são as inibições dos agentes simples emCX,Y; (2) Independência Bliss IbIiss(CX1CY) = IX + IY - IXIY representa aespectativa estatística para inibidores competindo independentes; e (3) Adi-tividade ILoewe, onde Iloewe (CX,CY) é a inibição que satisfaz (CX/ECX) +(CY/ECY) = 1, e ECX,Y são as concentrações efetivas em Iloewe para ascurvas de agente simples. Aditividade Loewe é a referência genericamenteaceita para sinergia [4], na medida em que representa a resposta de combi-nação gerada se X e Y são o mesmo composto. Ambos IHSA e Ibliss sãofacilmente calculdos de IX, Y, mas determinação de Loewe requer interpola-ção e verificação de raiz numérica.
Seleção de Combinações para re-teste 9x9
Para selecionar desejáveis combinações de oncologia para re-petição de ensaios usando matrizes de dose 9x9 de alta resolução, três im-portantes considerações foram avaliadas: (1) significante sinergia sobre omodelo aditivo; (2) substancial atividade onde a sinergia ocorre; e (3) sufici-ente potência de desvio. Um "Escore de Sinergia" foi usado pelo que S = logfX Iog fY _ Idata (Idata-IIoewe)1 somado sobre todos os pares de concentra-ção de não-agente simples, e onde Iog fX,Y são os logaritmos naturais dosfatores de diluição usados para cada agente simples. Isto efetivamente cal-cula um volume entre as superfícies de resposta aditiva de Loewe e medida,pesadas na direção de alta inibição e corrigida para fatores de diluição variá-veis. Este escore de volume enfatiza o efeito sinergístico ou antagônico totalda combinação, assim minimizando os efeitos de picos de dados sobressa-indo e identificação de combinações com uma sinergia robusta através deuma ampla faixa de concentrações e em altos níveis de efeito. S é positivopara maioria de combinações sinergísticas e negativo para antagonismo. Emcasos onde ambos syn rgy e antagonismo estão presentes em diferentesconcentrações, a pesagem favorece efeitos em altos níveis de inibição. Umaincerteza aS é calculada para cada escore de sinergia, baseado nos errosmedidos para os valores de Idata e propagação de erro padrão. O escore desinergia foi usado e seu erro para definir um apropriado corte de seleção.
Por exemplo, combinações com S > 2_S são significantes em -95% de con-fiança, assumindo uma distribuição normal. Também, para assegurar umsuficiente desvio de potência, o índice de combinação, Cl = (CX/ECX) +(CY/ECY) em um nível de efeito escolhido é pequeno o suficiente para re-presentar uma sinergia útil.
Medições Cl observadas in vitro para combinações clínicas usadas atual-mente(Cl -0,5-0,7) podem ser usadas como um guia em fixação de corte.
A Tabela abaixo lista as combinações mostrando a melhor si-nergia com {6-[4-(4-etil piperazin-1-il metil) fenil]-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil etil) amina<table>table see original document page 68</column></row><table>

Claims (35)

1. Combinação de:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em: i.um inibidor de proteínas de apoptose; ii. um esteróide; iii. um inibidor de adenosina cinase; iv. um adjuvante; v. um antagonista de córtex adrenal; vi. um inibidor de caminho AKT; vii. um agente alquilante; viii. um inibidor de angiogênese; ix. um anti-androgênio; x. um anti-estrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; xii. um anti-metabólito; xiii. um indutor de apoptose; xiv. um inibidor de aurora cinase; XV. um inibidor de tirosina cinas e de Bruton (BTK); X vi. um inibidor de calcineurina; xvii. um inibidor de CaM cinase II; xviii. um inibidor de tirosina fosfatase de CD45; xix. um inibidor de fosfatase de CDC25; lxiv. um inibidor de CHK cinase; lxv. um agente de controle para regulação de genisteína, o-lomucina e/ou tirfostinas; lxvi. um inibidor de ciclo oxigenase; lxvii. um inibidor de cRAF; lxviii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; lxix. um inibidor de cisteína protease; lxx. um intercalador de ADN;Ixxi. um rompedor de fita de ADN;Ixxii. um inibidor de E3 ligase;Ixxiii. um hormônio endócrino;Ixxiv. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento de epiderme;Ixxv. um inibidor de tirosina cinase EGFR, PDGFR;Ixxvi. um inibidor de farnesil transferase;Ixxvii. um inibidor de Flk-1 cinase;Ixxviii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);Ixxix. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);Ixxx. um inibidor de HSP90;Ixxxi. um inibidor de Ι-kappaB-alfa cinase (IKK);Ixxxii. um inibidor de tirosina cinase de receptor de insulina;Ixxxiii. um inibidor de cinase cinase N-terminal c-Jun (JNK);Ixxxiv. um agente de ligação de microtúbulo;Ixxxv. um inibidor de proteína cinase ativado - mitógeno(MAP);Ixxxvi. um inibidor de MDM2;Ixxxvii. um inibidor de MEK;Ixxxviii. um inibidor de inibidor de matriz metalo proteinase(MMP);Ixxxix. um inibidor de NGFR tirosina cinase;xc. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;xci. um inibidor de p56 tirosina cinase;xcii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase;xciii. um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase;xciv. um inibidor de fosfatase;xcv. um agente platina;xcvi. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidorPP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;xcvii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;xcviii. um inibidor de síntese de poliamina;xcix. um inibidor de proteossoma;c. um inibidor de PTP1B;ci. um inibidor de proteína tirosina sintase incluindo um ini-bidor de tirosina ferativa.cii. cinase de família SRC; um inibidor de tirosina cinaseSyk; e um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3;ciii. um retinóide;civ. um inibidor de elongação de ARN polimerase II;cv. um inibidor de serina/treonina cinase;cvi. um inibidor de biossíntese de esterol;cvii. um inibidor de topoisomerase;cviii. um inibidor de VEGFR tirosina cinase, e uma sua mistu-ra; para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial para a pre-venção ou tratamento de uma doença proliferativa.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde o inibidor de tirosinacinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 71</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no· ou poli - substituídos;ou onde Ri e Ffe juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde o um oumais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consis-tindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um inibidor detopisomerase I, um inibidor de PKC, um inibidor de HDAC, um intercaladorde ADN, um agente platina, um agente de ligação de microtúbulo; e uma suamistura.
4. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 1.
5. Processo da reivindicação 4 onde a doença proliferativa écâncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
6. Uma combinação de:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em prednisona, N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pir-rol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil amino propionamida, ciclo[L-alanil-D-alanil-(alfaS,2S)-alfa-amino-ri-oxo oxirano octanoil-D-prolil] (9CI), Plicamicina; sul-fato de vindesina; cisplatina; staurosporina; sal acetato de 10-hidróxi campto-tecina; cloridrato de doxorubicina; cloridrato de epirubicina; cloridrato de mi-toxantrona; para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial paraprevenção ou tratamento de uma doença proliferativa.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde o inibidor detirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 73</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;ou onde Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
8. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 6.
9. Processo da reivindicação 8 onde a doença proliferativa écâncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
10. Composição farmacêutica compreendendo:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em:i. um inibidor de proteínas de apoptose;ii. um esteróide;iii um inibidor de adenosina cinase;Ixiii um adjuvante;Ixiv um antagonista de córtex adrenal;Ixv um inibidor de caminho AKT;Ixvi um agente alquilante;Ixvii um inibidor de angiogênese;Ixviii um anti-androgênio;Ixix um anti-estrogênio;Ixx um agente anti-hipercalcemia;Ixxi um anti-metabólito;Ixxii um indutor de apoptose;Ixxiii um inibidor de aurora cinase;Ixxiv um inibidor de tirosina cina de Bruton (BTK);Ixxv um inibidor de calcineurina;Ixxvi um inibidor de CaM cinase;Ixxvii um inibidor de CD45 tirosina cinase;Ixxviii um inibidor de CDC25 fosfatase;Ixxix um inibidor de CHK cinase;Ixxx um agente de controle para regulação de genisteína,olomucina e/ou tirfostinas;Ixxxi um inibidor de ciclooxigenase;Ixxxii um inibidor de cRAF cinase;Ixxxiii um inibidor de cinase dependente de ciclina;Ixxxiv um inibidor de cisteína protease;Ixxxv um intercalador de ADN;Ixxxvi um rompedor de fita de ADN;Ixxxvii um inibidor de E3 ligase;Ixxxviii um hormônio endócrino;Ixxxix compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento de epiderme;xc um inibidor de tirosina cinase EGFR, PDGFR;xci um inibidor de farnesil transferase;xcii um inibidor de Flk-1 cinase;xciii um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);xciv um inibidor de histona desacetilase (HDAC);XCV um inibidor de HSP90;xcvi um inibidor de l-kappa B-alfa cinase (IKK);xcvii um inibidor de tirosina cinase receptor de insulina;xcviii um inibidor de c-Jun N-terminal cinase (JNK);xcix um agente de ligação de microtúbulo;c. um inibidor de proteína cinase ativado com mitógeno (MAP) ci um inibidor de MDM2;cii um inibidor de MEK; (MMP);ciii um inibidor de inibidor de matriz metaoproteinaseciv um inibidor de NGFR tirosina cinase;CV um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 cinase; cvi um inibidor de p56 tirosina cinase;cvii um inibidor de PDGFR tirosina cinasecviii um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase;cix um inibidor de fosfatase;CX um agente platina;cxi um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidorde PPí e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;cxii um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;cxiii um inibidor de síntese de poliamina;cxiv um inibidor de proteossoma;cxv um inibidor de PTP1B;cxvi um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibi-dor de tirosina cinase família SRC; um inibidor de tirosina cinase Syk; e uminibidor de tirosina cinase Jak-2 e/ou JAK-3;cxvii um retinóide;cxviii um inibidor de elongação de ARN polimerase II;cxix um inibidor de serina/treonina cinase;cxx um inibidor de biossíntese de esterol;cxxi um inibidor de topoisomerase;cxxii um inibidor de VEGFR tirosina cinase, e uma misturados mesmos.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10,onde o inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 77</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;ou onde R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou Ν,Ν-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10,onde o um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados dogrupo consistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide,um inibidor de topoisomerase I, um inibidor de PKC, um inibidor de HDAC,um intercalador de ADN, um agente platina, um agente de ligação de micro-túbulo, e uma msitura dos mesmos.
13. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença proli-ferativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 10.
14. Processo da reivindicação 13 onde a doença proliferativa écâncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
15. Composição farmacêutica compreendendo:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e(b) um ou mais agente farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em prednisona, N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pir-rol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil amino propionamida, ciclo[L-alanil-D-aianil-(alfaS,2S)-alfa-amino-Ti-oxo oxirano octanoil-D-prolil] (9CI), Plicamicina; sul-fato de vindesina; cisplatina; staurosporina; sal acetato de 10-hidróxi campto-tecina; cloridrato de doxorubicina; cloridrato de epirubicina; cloridrato de mi-toxantrona; e uma mistura dos mesmos.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15,onde o inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)(I)<formula>formula see original document page 79</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;ou onde R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
17. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença proli-ferativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 15.
18. Processo da reivindicação 17 onde a doença proliferativa écâncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
19. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença proli-ferativa compreendendo uma combinação de:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em i.um ii. iii. inibidor de proteínas de apoptose; um esteróide; um inibidor de adenosina cinase; iv. um adjuvante; V. um antagonista de córtex adrenal; vi. um inibidor de caminho AKT; vii. um agente alquilante; viii. um inibidor de angiogênese; ix. um anti-androgênio; X. um anti-estrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; xii. um anti-metabólito; xiii. um indutor de apoptose; xiv. um inibidor de aurora cinase; XV. um inibidor de tirosina cinas e de Bruton (BTK) xvi. um inibidor de calcineurina; xvii. um inibidor de CaM cinase II; xviii. um inibidor de tirosina fosfatase de CD45;xix. um inibidor de fosfatase de CDC25;cix. um inibidor de CHK cinase;cx. um agente de controle para regulação de genisteína, o-lomucina e/ou tirfostinas; cxi. um inibidor de ciclo oxigenase;cxii. um inibidor de cRAF;cxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina;cxiv. um inibidor de cisteína protease;cxv. um intercalador de ADN;cxvi. um rompedor de fita de ADN;cxvii. um inibidor de E3 ligase;cxviii. um hormônio endócrino;cxix. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento de epiderme; cxx. um inibidor de tirosina cinase EGFR, PDGFR;cxxi. um inibidor de farnesil transferase;cxxii. um inibidor de Flk-1 cinase;cxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);cxxi V. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);CXXV. um inibidor de HSP90;cxxvi. um inibidor de Ι-kappaB-alfa cinase (IKK);cxxvii. um inibidor de tirosina cinase de receptor de insulina;cxxviii. um inibidor de cinase cinase N-terminal c-Jun (JNK);cxxix. um agente de ligação de microtúbulo;cxxx. um inibidor de proteína cinase ativado - mitógeno(MAP); cxxxi. um inibidor de MDM2;cxxxii. um inibidor de MEK;cxxxiii. um inibidor de inibidor de matriz metalo proteinase(MMP); cxxxiv. um inibidor de NGFR tirosina cinase;cxxxv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;cxxxvi. um inibidor de p56 tirosina cinase;cxxxvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase;cxxxviii. um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase;cxxxix. um inibidor de fosfatase;cxl. um agente platina;cxli. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidorPP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;cxlii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;cxliii. um inibidor de síntese de poliamina;cxliv. um inibidor de proteossoma;cxlv. um inibidor de PTP1B;cxlvi. um inibidor de proteína tirosina sintase incluindo um ini-bidor de tirosina cinase de família SRC; um inibidor de tirosina cinase Syk; eum inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3;cxlvii. um retinóide;cxlviii. um inibidor de elongação de ARN polimerase II;cxlix. um inibidor de serina/treonina cinase;cl. um inibidor de biossíntese de esterol;cli.um inibidor de topoisomerase;clii. um inibidor de VEGFR tirosina cinase.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, onde o inibidorde tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 82</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;ou onde Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
21. Processo de acordo com a reivindicação 19, onde o um oumais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consis-tindo em um ininibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um inibidorde toposiomerase I, um inibidor de PKC, um inibidor de HDAC, um intercala-dor de ADN, um agente platina, um agente de ligação de microtúbulo; e umamistura dos mesmos.
22. Processo de acordo com a reivindicação 19 onde a doençaproliferativa é câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
23. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença proli-ferativa compreendendo uma combinação de:(a) um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-kit e PDGF-R; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em prednisona, N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pir-rol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil amino propionamida, ciclo[L-alanil-D-alanil-(alfaS,2S)-alfa-amino-r|-oxo oxirano octanoil-D-prolil] (9Cl), Plicamicina; sul-fato de vindesina; cisplatina; staurosporina; sal acetato de 10-hidróxi campto-tecina; cloridrato de doxorubicina; cloridrato de epirubicina; cloridrato de mi-toxantrona; e uma mistura dos mesmos.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, onde o inibidorde tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 84</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no- ou poli - substituídos;ou onde R^1 e R^2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou N,N-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-Ia, ou pirazinila;R^4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
25. Processo de acordo com a reivindicação 23, onde a doençaproliferativa é câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
26. Embalagem comercial compreendendo:(a) uma composição farmacêutica de um inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl,c-Kit e PDGF-R;(b) composições farmacêuticas de um composto agente farmaceuticamenteativo selecionado do grupo consistindo em:i.um inibidor de proteínas de apoptose;ii. um esteróide;iii. um inibidor de adenosina cinase;iv. um adjuvante;v. um antagonista de córtex adrenal;vi. um inibidor de caminho AKT;vii. um agente alquilante;viii. um inibidor de angiogênese;ix. um anti-androgênio;X. um anti-estrogênio;xi. um agente anti-hipercalcemia;xii. um anti-metabólito;xiii. um indutor de apoptose;xiv. um inibidor de aurora cinase;XV. um inibidor de tirosina cinas e de Bruton (BTK);xvi. um inibidor de calcineurina;xvii. um inibidor de CaM cinase II;xviii. um inibidor de tirosina fosfatase de CD45;xix. um inibidor de fosfatase de CDC25;cliii. um inibidor de CHK cinase;cliv. um agente de controle para regulação de genisteína, o-lomucina e/ou tirfostinas;clv. um inibidor de ciclo oxigenase;clvi. um inibidor de cRAF;clvii. um inibidor de cinase dependente de ciclina;clviii. um inibidor de cisteína protease;clix. um intercalador de ADN;clx. um rompedor de fita de ADN;clxi. um inibidor de E3 ligase;clxii. um hormônio endócrino;clxiii. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento de epiderme;clxiv. um inibidor de tirosina cinase EGFR1 PDGFR;clxv. um inibidor de farnesil transferase;clxvi. um inibidor de Flk-1 cinase;clxvii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);clxviii. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);clxix. um inibidor de HSP90;clxx. um inibidor de Ι-kappaB-alfa cinase (IKK);clxxi. um inibidor de tirosina cinase de receptor de insulina;clxxii. um inibidor de cinase cinase N-terminal c-Jun (JNK);clxxiii. um agente de ligação de microtúbulo;clxxiv. um inibidor de proteína cinase ativado - mitógeno(MAP);clxxv. um inibidor de MDM2;clxxvi. um inibidor de MEK;clxxvii. um inibidor de inibidor de matriz metalo proteinase(MMP);clxxviii. um inibidor de NGFR tirosina cinase;clxxix. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;clxxx. um inibidor de p56 tirosina cinase;clxxxi. um inibidor de PDGFR tirosina cinase;clxxxii. um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase;clxxxiii. um inibidor de fosfatase;clxxxiv. um agente platina;clxxxv. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidorPP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;clxxxvi. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;clxxxvii. um inibidor de síntese de poliamina;clxxxviii. um inibidor de proteossoma;clxxxix. um inibidor de PTP1B;cxc. um inibidor de proteína tirosina sintase incluindo um ini-bidor de tirosina cinase de família SRC; um inibidor de tirosina cinase Syk; eum inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3;cxci. um retinóide;cxcii. um inibidor de elongação de ARN polimerase II;cxciii. um inibidor de serina/treonina cinase;cxciv. um inibidor de biossíntese de esterol;cxcv. um inibidor de topoisomerase;cxcvi. um inibidor de VEGFR tirosina cinase; e uma misturados mesmos;onde (a) e (b) são administrados juntos, um após o outro ou separadamernteem uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosa-gem unitária separadas.
27. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 26,onde a forma de dosagem unitária é uma combinação fixa.
28. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 26,onde o inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl1 c-Kit e PDGF-R é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 88</formula>ondeR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior alquila inferior, acilóxialquila inferior, carbóxi alquila inferior, alcóxi inferior carbonil alquila inferior,ou fenil alquila inferior;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído com umou mais radicais idênticos ou diferentes R3, ciclo alquila, benzciclo alquila,hetero ciclila, um grupo arila, ou um grupo hetero arila mono- ou bi-cíclicocompreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zeroou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos emcada caso são não-substituídos ou mono- ou poli-substituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcóxi carbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-di-substituído, amino, aminomono- ou di-substituído, ciclo alquila, hetero ciclila, um grupo arila, ou umgrupo hetero arila mono- ou bi-cíclico compreendendo zero, um, dois, ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mo-no· ou poli - substituídos;ou onde Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis á-tomos de carbono opcionalmente mono- ou di-substituído com alquila inferi-or, ciclo alquila, hetero ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou di - substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um átomo deoxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou aza alquileno com um áto-mo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono onde nitrogênio é não-substituído com substituído com alquila inferior, fenil alquila inferior, alcóxiinferior carbonil alquila inferior, carbóxi alquila inferior, carbamoil alquila infe-rior, carbamoil alquila inferior N-mono- ou Ν,Ν-di-substituída, ciclo alquila,alcóxi inferior carbonila, carbóxi, fenila, fenila substituído, piridinila, pirimidini-la, ou pirazinila;R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
29. Combinação de acordo com a reivindicação 26, onde o umou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo con-sistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um inibidorde topoisomerase I, um inibidor de PKC, um inibidor de HDAC, um intercala-dor de ADN, um agente platina, um agente de ligação de microtúbulo; e umamistura dos mesmos.
30. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença proli-ferativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 28.
31. Processo da reivindicação 30 onde a doença proliferativa écâncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
32. Embalagem comercial compreendendo:(a) uma composição farmacêutica de inibidor de tirosina cinase Bcr-Abl, c-Kite PDGF-R;(b) composições farmacêuticas de um composto agente farmaceuticamenteativo selecionado do grupo consistindo em prednisona, N-[1-ciclo hexil-2-oxo-2-(6-fenetil octaidro pirrol[2,3-c] piridin-1-il etil]-2-metil amino propiona-mida, ciclo[L-alanil-D-alanil-(alfaS,2S)-alfa-amino-r|-oxo oxirano octanoil-D-prolil] (9CI), Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; staurosporina; salacetato de 10-hidróxi camptotecina; cloridrato de doxorubicina; cloridrato deepirubicina; cloridrato de mitoxantrona; e uma mistura dos mesmos; onde (a)e (b) são administrados juntos, um após o outro ou separadamente em umaforma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem uni-tária separadas.
33. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 32,onde a forma de dosagem unitária é uma combinação fixada.
34. Processo de prevenção ou tratamento de uma doença proli-ferativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 32.
35. Processo da reivindicação 34 onde a doença proliferativa écâncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
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