BRPI0709759A2

BRPI0709759A2 - compostos restrito como antagonista de receptor de cgrp,composição que compreende referido composto e uso do mesmo

Info

Publication number: BRPI0709759A2
Application number: BRPI0709759-0A
Authority: BR
Inventors: V. Chaturvedula Prasad; E. Mercer Stephen; Fang Haiquan; Han Xiaojun; Luo Guanglin; M. Dubowchik Gene; S. Poindexter Graham
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2011-10-25
Also published as: TW200813063A; PE20080232A1; WO2007131020A3; CA2651033A1; US7470680B2; KR20090018930A; JP2009535429A; NO20084564L; US20070259851A1; WO2007131020A2; AR060845A1; IL195027A0; EP2013214B1; MX2008013760A; EP2013214A2; AU2007248038A1

Abstract

COMPOSTO RESTRITO COMO ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE CGRP, COMPOSIçãO QUE COMPREENDE REFERIDO COMPOSTO E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a antagonistas de receptor de CGRP biçíclicos e tricíclicos restritos, métodos para a identificação deles, composições farmacêuticas compreendendo-os, e métodos para seu emprego em terapia para tratamento de enxaqueca e outras cefaléias, vasodilatação neurogênica, inflamação neurogênica, lesão térmica, choque circulatório, rubor associado com menopausa, doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), e outras condições cujo tratamento pode ser realizado pelo antagonismo de receptores de CGRP. Fórmulas I e II.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO RESTRITO COMO ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE CGRP, COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE REFERIDO COMPOSTO E USO DO MESMO".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) é um peptídeo de 37 aminoácidos de ocorrência natural identificado primeiramen- te em 1982 (Amara, S. G. e outros, Science 1982, 298, 240-244). Duas for- mas do peptídeo são expressas (aCGRP e pCGRP) as quais diferem por um e três aminoácidos em ratos e seres humanos, respectivamente. O pep- tídeo é amplamente distribuído tanto no sistema nervoso central (CNS) quanto no periférico (PNS), principalmente localizado nos neurônios centrais e aferentes sensórios, e apresenta vários efeitos bblógicos, inclusive vasodilatação.

Quando liberado da célula, CGRP liga-se a receptores acopla- dos à proteína G de superfície celular específica e exerce sua ação biológica predominantemente por ativação de adenilato ciclase intracelular (Poyner, D. R. e outros, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. e outros, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.). Duas classes de receptores de CGRP, CGRP1 e CGRP2, foram propostas com base nas propriedades de antago- nista do fragmento de peptídeo CGRP(8-37) e na capacidade de análogos lineares de CGRP para ativar receptores de CGRP2 (Juaneda, Cr e outros TiPS 2000, 21, 432-438). Entretanto, há falta de evidência molecular com relação ao receptor de CGRP2 (Brain, S. D. e outros, TiPS 2002, 23, 51-53). O receptor de CGRP1 tem três componentes: (i) um receptor do tipo recep- tor de calcitonina transmembrana 7 (CRLR); (ii) a proteína tipo um modifica- dora de atividade receptora transmembrana única (RAMP1); e (iii).a proteína componente de receptor intracelular (RCP) (Evans Β. N. e outros, J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP1 é requerida para transporte de CRLR para a membrana plasmática e para ligação de ligando ao receptor de C- GRP (McLatchie, L. M. e outros, Nature 1998, 393, 333-339). RCP é reque- rida para transdução de sinal (Evans Β. N. e outros, J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). Há diferenças específicas por espécie conhecidas na ligação de antagonistas de molécula pequena ao receptor de CGRP com afinidade tipi- camente maior observada para o antagonismo do receptor humano do que para outras espécies (Brain, S. D. e outros, TiPS 2002, 23, 51-53). A se- qüência de aminoácidos de RAMP1 determina a seletividade da espécie, em particular, o resíduo de aminoácido Trp74 é responsável pelo fenótipo do receptor humano (Mallee e outros J Biol Chem 2002, 277, 14294-8).

Os inibidores no nível de receptor para CGRP são postulados serem úteis em condições patofisiológicas onde a ativação de receptor de CGRP excessiva ocorreu. Algumas destas incluem vasodilatação neurogê- nica, inflamação neurogênica, enxaqueca, cefaléia em salvas e outras cefa- léias, lesão térmica, choque circulatório, rubor da menopausa, e asma. A ativação de receptor de CGRP foi implicada na patogênese de cefaléia he- micrânia (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15(10):745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.). Os níveis de soro de CGRP são elevados durante a enxaqueca (Goadsby PJ, e outros Ann Neurol 1990; 28: 183-7) e o trata- mento com fármacos antienxaqueca faz voltar os níveis de CGRP ao normal coincidente com o alívio da cefaléia (Gallai V. e outros Cephalalgia 1995;15: 384-90). Pessoas que sofrem de enxaqueca exibem níveis de CGRP basais elevados comparados a controles (Ashina M, e outros, Pain 2000, 86(1- 2): 133-8.2000). Infusão de CGRP intravenosa produz cefaléia persistente em pessoas que sofrem de enxaqueca (Lassen LH e outros Cephalalgia Fe- vereiro de 2002; 22(1): 54-61). Estudos pré-clínicos em cachorro e rato rela- tam que o bloqueio de CGRP sistêmico com o antagonista de peptídeo C- GRP(8-37) não altera a hemodinâmica sistêmica em repouso nem o fluxo de sangue regional (Shen, Y-T. e outros, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Por conseguinte, antagonistas de receptor de CGRP podem oferecer um novo tratamento para enxaqueca o qual evita os riscos cardiovasculares de vasoconstrição ativa associada com agonistas de 5-HT1 B/1D não seleti- vos, 'triptanos' (por exemplo, sumatriptano).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I que são os antagonistas de CGRP. A invenção também abrange composições e métodos de utilizar estes compostos em tratamento terapêutico.

Um aspecto da invenção é um composto de Fórmula I

<formula>formula see original document page 4</formula>

onde:

A é O ou NR1;

R1 é alquila, alquenila, cicloalquila, C5.7 cicloalquenila, (cicloal- quil)alquila, haloalquila, alcoxialquila, (Ar1)alquila, (NR7R8)alquila, N-(R9)- pirrolidinila ou N-(R9)-piperidinila;

R2 é hidrogênio, halo, alquila, ou alquenila;

R3 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila;

ou R2 e R3 empregados juntos são N(R13)N=C(R4);

R4 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila;

NR5R6 considerado junto é

R7 é hidrogênio ou alquila;

R8 é hidrogênio ou alquila;

ou NR7R8 considerado junto é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, N-(R9)-piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila;

R9 é hidrogênio, alquila, alquilcarbonila ou alcoxicarbonila;

R10 é fenila, naftila, piridinila, N-óxido de piridinila, quinolinila, N- oxido de quinolinila, isoquinolinila ou N-óxido de isoquinolinila, e é substituí- do com 0 - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e fenila; ou R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em

<formula>formula see original document page 5</formula>

é hidrogênio, halo, alquila, haloalquila ou alcóxi; é selecionado a partir do grupo que consiste em

<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>

R13 é hidrogênio, alquila, alquenila, alcoxialquila ou benzila;

Ar1 é fenila, naftila, piridinila ou imidazolila, e é substituído com 0 - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila e haloalquila;

Ar2 é fenila, naftila ou piridinila, e é substituído com 0 - 2 substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila e haloalqui- la;

X-Y é aminocarbonila, oxicarbonila, metilenocarbonila, etileno ou a- mino(ciano)iminometila;

Z é N ou CH; e

o carbono que leva o asterisco, é a configuração (S) ou a configuração (R); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula Il

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde:

A e O ou NR1;

R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila;

R3 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila;

R4 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila;

NR5R6 considerado junto é

<formula>formula see original document page 7</formula>

R7 é hidrogênio ou alquila;

R8 é hidrogênio ou alquila;

R9 é hidrogênio, alquila, alquilcarbonila ou alcoxicarbonila;

R10 é fenila, naftila, piridinila, N-óxido de piridinila, quinolinila, N- óxido de quinolinila, isoquinolinila ou N-óxido de isoquinolinila, e é substituí- do com O - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e fenila;

ou R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em

<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula> R13 é hidrogênio, alquila, alquenila, alcoxialquila ou benzila;

Z é N ou CH; e

o carbono que leva o asterisco é a configuração (S) ou a configuração (R);

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Outro aspecto da invenção é um composto da seguinte fórmula II, onde A é NR1

<formula>formula see original document page 9</formula>

Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula II, onde o carbono marcado com um asterisco é da estereoquímica (S).

<formula>formula see original document page 9</formula>

Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula II, onde o carbono marcado com um asterisco é da estereoquímica (R). <formula>formula see original document page 10</formula>

Outro aspecto da invenção é que qualquer escopo de uma vari- ável, incluindo R1, R2, R3, R4, R5, R61 R71 R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ar1, Ar2, X Υ, A e Z, pode ser utilizado com qualquer escopo de qualquer outro exemplo de uma variável.

A menos que de outra maneira especificado, estes termos têm os seguintes significados. "Alquila" significa um grupo alquila linear ou rami- ficado composto de 1 a 6 carbonos. "Alquenila" significa uma grupo alquila linear ou ramificado composto de 2 a 6 carbonos com pelo menos uma liga- ção dupla. "Cicloalquila" significa um sistema de anel monocíclico composto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquila," "alcóxi" e outros termos com um porção de alquila substituída, incluem isômeros lineares e ramificados compostos de 1 a 6 átomos de carbono para a porção de alquila. "Haloalquila" e" halo- alcóxi" incluem todos os isômeros halogenados a partir de alquila substituída por monoalo a alquila substituída por peralo. "Arila" inclui sistemas de anel aromáticos carbocíclicos e heterocíclicos. "Amino" inclui porções de amina primária, secundária e terciária. "Carbonila" significa CO. "Oxi" significa -O-. "Aminocarbonila" significa -N(R)C(=0)-. "Oxicarbonila" significa -0C(=0)-. "Metilenocarbonila" significa -CH2C(=0). "Amino(ciano)iminometila" significa -NHC(=NCN)-. Os termos parentéticos e multiparentéticos pretende-se que esclareção as relações de ligação para aqueles versados na técnica. Por exemplo, um termo tal como ((R)alquil) significa um substituinte de alquila também substituído com o substituinte R. Um termo tal como N-(R)- pirrolidinila indica que o nitrogênio é substituído com o substituinte R.

A invenção inclui todas as formas de sal farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles nos quais os contraíons não contribuem significativamente para a atividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e como tais funcionam como equi- valentes farmacológicos. Estes sais podem ser feitos de acordo com técni- cas orgânicas comuns que empregam reagentes comercialmente disponí- veis. Algumas formas de sal aniônicas incluem acetato, acistrato, besilato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, glicouronato, bromidreto, cloridrato, hi- droiodeto, iodeto, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, suc- cinato, sulfato, tartarato, tosilato e xinofoato. Algumas formas de sal catiôni- cas incluem amônio, alumínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dietilamina, dietanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilcicloexilamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Alguns compostos da invenção podem existir em formas estere- oisoméricas, um exemplo das quais é mostrado abaixo. A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas e tautoméricas dos compostos. tizados pelos métodos conhecidos na técnica, alguns dos quais são descri- tos nos Esquemas 1 a 9 bem como outros procedimentos descritos na se- ção de modalidades específicas. Os materiais de partida são comercialmen- te disponíveis ou sintetizados através de procedimentos sintéticos comuns. Variações dos compostos e dos procedimentos para produzi-los que não estão ilustradas, estão dentro da versatilidade da técnica. As variáveis que descrevem os aspectos e fórmulas estruturais gerais nos esquemas sintéti- cos, são distintas e não deveriam ser confundidas com as variáveis nas rei- vindicações ou no resto do relatório descritivo. Estas variáveis entende-se apenas que ilustram como produzir alguns dos compostos da invenção.

O esquema 1 descreve como produzir certos compostos da in- venção. A introdução regioespecífica de iodo em um anel aromático ade- quadamente substituído, pode ser realizada utilizando-se monocloreto de

Métodos sintéticos

Os compostos descritos na presente invenção podem ser sinte- iodo. Iodetos de arila (II) são bons parceiros de acoplamento em reações de Heck mediadas por paládio. Os produtos de Heck (III) podem ser reduzidos com hidrogênio mediado por diversos catalisadores assimétricos para pro- duzir materiais enantiomericamente puros (IV). A hidrólise subseqüente da funcionalidade de acetato com carbonato de potássio metanólico seguida por tratamento de álcool (V) com cloreto de tionila, pode produzir cloretos benzílicos (VI). O tratamento de cloretos benzílicos com várias aminas em acetonitrila, pode liberar as aminas requeridas (VII).

As aminas (VII) podem ser convertidas em azepinonas deseja- das (VIII) na refluxação de tolueno mediada por ácido acético catalítico. Os intermediários de azepinona Vlll (X = NH1 CH2, O) podem por sua vez ser elaborados em produtos finais. A hidrogenólise de Vlll (X = NH) sob Pd so- bre carbono a 10% produz o intermediário de amina IX (Esquema II). A fun- cionalidade de amina pode ser transformada para a funcionalidade de uréia desejada (X) com a ajuda de fosgênio ou dicarbonato de N,N'-dissucinimila e várias aminas (Esquema 2). Alternativamente, o éster succínico Vlll (X = CH2) pode ser convertido para ácido carboxílico (XI) com hidróxido de lítio, seguido por reação com uma amina apropriada sob condições de acopla- mento de TBTU para produzir amidas desejadas (XII) (Esquema 3). Esquema 1.

<formula>formula see original document page 13</formula> Esquema 2.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Esquema 3. De uma maneira similar à formação de uréia, cianoguanidina Xlll pode ser preparada utilizando-se N-cianocarboimidato de difenila e várias aminas substituídas (Esquema 4). Esquema 4. <formula>formula see original document page 16</formula> <formula>formula see original document page 17</formula>

Condições: (a) NaH (60%), THF, O0C1 e em seguida I-Me. (b) Na2CO3, LiCl, ((PPh3)4Pd(O), 1,4-dioxano/H20, 80°C. (c) Pd (0)/C, H2 (4,22 kg/cm2), MeOH, temperatura ambiente, (d) TMS-I, CH2Cl2, 60°C.

Esquema 7.

<formula>formula see original document page 17</formula>

Condições: (a) NaH (60%), TIPS-CI. THF, 0°C. (b) Na2CO3, LiCl, ((PPh3)4Pd(O), 1,4-dioxano/H20, 80°C. Pd (0)/C, H2 (4,22 kg/cm2), MeOH, temperatura ambiente, (d) TMS-I, CH2Cl2, 60°C.

Esquema 8. <formula>formula see original document page 18</formula>

Condições: (a) NaH (60%), TIPS-Cl. THF1 0°C. (b) Sec.-BuLi, THF, -78°C. (c) TMS-I, CH2Cl2, 60°C.

Esquema 9.

<formula>formula see original document page 18</formula>

Condições: (a) cloreto de pivaloíla, pi, refluxo. (b) n-BuLi, THF, - 78°C, e em seguida DMF, -78°C - > temperatura ambiente, (c) DIEA, n-BuLi, -78°C, THF; NaH(60%), THF, 0°C. (d) HCl conc., H2O, MeOH, refluxo. (e) MeOH, sílica-gel, NBS ou NCS, temperatura ambiente ou 60°C.

Métodos biológicos

Ensaio de Ligação de CGRP. Cultura de tecido. Células de SK- N-MC foram cultivadas a 37°C em CO2 a 5% como uma monocamada em meio que consiste em MEM com sais de Earle e L-glutamina (Gibco) suple- mentado com soro bovino fetal a 10% (Gibco). Péletes de células. As célu- las foram enxaguadas duas vezes com solução salina tamponada por fosfa- to (NaCI a 155 mM, Na2HPO4 a 3,3 mM, KH2PO4 a 1,1 mM, pH 7,4), e incu- badas durante 5 a 10 minutos a 4SC em tampão de Iise hipotônico que con- siste em Tris a 10 mM (pH 7,4) e EDTA a 5 mM. As células foram transferi- das de placas para tubos de polipropileno (16 χ 100 mm) e homogeneizadas utilizando-se um polytron. Os homogeneizados foram centrifugados a 32.000 χ g durante 30 minutos. Os péletes foram re-suspensos em tampão de Iise hipotônico frio com coquetel de inibidor de protease mamífera a 0,1% (Sigma) e analisadas com relação à concentração de proteína. O homoge- neizado de SK-N-MC foi em seguida aliquotado e armazenado a -80°C até que seja necessário.

Ensaio de Ligação de Radioligando. Os compostos da invenção foram solubilizados e passados através de diluições seriais utilizando DMSO a 100%. Alíquotas das diluições em série do composto também foram diluí- das 25 vezes em tampão de ensaio (Tris-CI a 50 mM pH 7,5, MgCI2 a 5 mM, Tritão X-100 a 0,005%) e transferidas (50 μΙ de volume) para placas de en- saio de 96 cavidades. [125IJ-CGRP (Amersham Biosciences) foi diluído a 60 pM em tampão de ensaio e um volume de 50 μΙ foi adicionado a cada cavi- dade. Péletes de SK-N-MC foram descongeladas, diluídas em tampão de ensaio com coquetel de inibidor de protease mamífera a 0,1% fresco (Sig- ma), e homogeneizadas de novo. Homogeneizado de SK-N-MC (5 μg/cavidade) foi adicionado em um volume de 100 μΙ. As placas de ensaio foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 2 horas Os ensaios foram interrompidos por adição de tampão de lavagem frio excessi- vo (Tris-CI a 20 mM pH 7,5, BSA a 0,1%) imediatamente seguida por filtra- gem por filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) previamente saturados em PEI a 0,5%. A ligação não específica foi definida com beta-CGRP a 1 μΜ. A radioatividade ligada à proteína foi determinada utilizando-se um contador gama ou de cintilação. O IC50 foi definido como a concentração de um com- posto da invenção requerida para remover 50% de ligação de radioligando.

Ensaio de Antagonismo Funcional de AMP Cíclico. O antago- nismo dos compostos da invenção foi determinado por medição da forma- ção de AMP cíclico (monofosfato de adenosina 3'5'-cíclico) em células de SK-N-MC que expressam endogenamente o receptor de CGRP humano. O complexo de receptor de CGRP é acoplado com proteína Gs e a ligação de CGRP a este complexo conduz à produção de AMP cíclico por meio da ati- vação dependente de Gs de uma adenilato ciclase (Juaneda C e outros, TiPS1 2000; 21:432-438; incorporado por referência aqui). Conseqüente- mente, antagonistas de receptor CGRP inibem formação de AMP cíclico in- duzida por CGRP em células de SK-N-MC (Doods H e outros, Br J Pharma- col, 2000; 129(3):420-423; incorporado por referência aqui). Para avaliações de AMP cíclico células de SK-N-MC foram incubadas com CGRP a 0,3 nM sozinho ou na presença de várias concentrações dos compostos de inven- ção durante 30 minutos em temperatura ambiente. Os compostos de inven- ção foram pré-incubadas com células de SK-N-MC durante 15 minutos an- tes da adição de CGRP para permitir a ocupação de receptor (Edvinsson e outros, Eur J Pharmacol, 2001, 415:39-44; incorporou incorporado por refe- rência aqui). AMP cíclico foi extraído utilizando-se o reagente de Iise e sua concentração foi determinada por meio de radioimunoensaio utilizando Kit de Ensaio de Análise Direta de RPA559 cAMP SPA (Amersham Pharmacia Biotech). Os valores de IC50 foram calculados utilizando-se ajustamento de Excel. Os compostos testados da invenção foram determinados ser antago- nistas quando eles exibiram uma inibição dependente da dose da produção de AMP cíclico induzida por CGRP.

Tabela 1. Ligação de CGRP.

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A 0,01 -10 nM; B = 10 -100 nM; C = 100 - 1000 nM; D > 1000 nM.

A Tabela 2 descreve alguns compostos que mostraram inibir CGRP. Os resultados para a Tabela 2 são denotados como segue: A 0,01 - 10 nM; B = 10 -100 nM; C = 100 - 1000 nM; D > 1000 nM. <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table>

A 0,01 -10 nM; B = 10 -100 nM; C = 100 - 1000 nM; D > 1000 nM.

Composições farmacêuticas e Métodos de Tratamento

Os compostos de Fórmula I inibem o receptor de CGRP. Como tais, eles são úteis para tratamento de distúrbios associados com níveis de CGRP anormais ou onde a modulação de níveis de CGRP pode ter benefí- cio terapêutico.

Conseqüentemente, outro aspecto da invenção é uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I com um adju- vante, veículo, ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos são geralmente produzidos como composições farmacêuticas compreendidas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável, e podem conter excipientes conven- cionais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade necessária para fornecer um benefício significante para o paciente como determinado por médicos na técnica. Os veículoes farmaceuticamente aceitáveis são a- queles veículoes convencionalmente conhecidos tendo perfis de segurança aceitáveis. As composições abrangem todas as formas sólidas e líquidas comuns incluindo cápsulas, comprimidos, losangos, e pós assim como sus- pensões líquidas, xaropes, elixires, e soluções. Composições sólidas podem ser formadas em formulações de liberação com o tempo ou prolongadas. As composições são preparadas utilizando-se técnicas de formulação comuns e excipientes convencionais (tais como agentes de ligação e umectantes) e veículos (tais como água e álcoois).

As composições sólidas são normalmente formuladas em uni- dades de dosagem fornecendo a partir de cerca de 1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo por dose. Alguns exemplos de unidades de dosagem sóli- das são 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg e 1000 mg. As composições líquidas geralmente estão em uma faixa de dosagem unitária de 1 - 100 mg/mL. Alguns exemplos de unidades de dosagem líquidas são 0,1 mg/ml_, 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL e 100 mg/mL.

A invenção abrange todos os modos convencionais de adminis- tração incluindo métodos orais, parenterais, intranasais, sublinguais, e trans- dérmicos. Tipicamente, a dose diária será 0,01 -100 mg/kg de peso corporal diariamente. Geralmente, mais composto é requerido oralmente e menos parenteralmente. O regime de dosagem específico, entretanto, deve ser de- terminado por um médico utilizando diagnóstico médico seguro.

Inibidores no nível de receptor para CGRP são postulados se- rem úteis em condições patofisiológicas onde a ativação de receptor de CGRP excessiva ocorreu. Algumas destas incluem vasodilatação neurogê- nica, inflamação neurogênica, enxaqueca, cefaléia em salvas e outras cefa- léias, lesão térmica, choque circulatório, rubor da menopausa, e asma. A ativação de receptor de CGRP foi implicada na patogênese de cefaléia he- micrânia (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15(10):745-53; Williamson1 D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant1 A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.). Os níveis de soro de CGRP são elevados durante a enxaqueca (Goadsby PJ, e outros Ann Neurol 1990; 28: 183-7) e o trata- mento com drogas anti-enxaqueca faz voltar os níveis de CGRP ao normal coincidente com o alívio da cefaléia (Gallai V. e outros Cephalalgia 1995;15: 384-90). Pessoas que sofrem de enxaqueca exibem níveis de CGRP basais elevados comparados a controles (Ashina M, e outros, Pain 2000, 86(1- 2):133-8.2000). Infusão de CGRP intravenosa produz cefaléia persistente em pessoas que sofrem de enxaqueca (Lassen LH e outros Cephalalgia 2002; 22(1): 54-61). Estudos pré-clínicos em cachorro e rato relatam que o bloqueio de CGRP sistêmico com o antagonista de peptídeo CGRP(8-37) não altera a hemodinâmica sistêmica em repouso nem o fluxo de sangue regional (Shen, Y-T. e outros, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Por conseguinte, antagonistas de receptor de CGRP podem oferecer um novo tratamento para enxaqueca o qual evita os riscos cardiovasculares de vaso- constrição ativa associada com agonistas de 5-HT1 B/1 D não seletivos, "trip- tanos" (por exemplo, sumatriptano).

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de en- xaqueca ou cefaléia.

"Enxaqueca", "cefaléia", e termos relacionados são tais como entendidos por clínicos médicos. Enxaqueca abrange todas as classes de enxaqueca incluindo comum, clássica, em salvas, fulgurante, hemiplégica, oftalmoplégica e oftálmica.

"Terapeuticamente eficaz" significa que há um benefício signifi- cante para o paciente tal como entendido por clínicos médicos.

"Paciente" significa uma pessoa que pode beneficiar-se do tra- tamento como determinado por clínicos médicos.

Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamen- to de inflamação (particularmente inflamação neurogênica), dor, lesão térmi- ca, choque circulatório, diabete, a síndrome de Reynaud, insuficiência arte- rial periférica, hemorragia subaaracnóide/craniana, crescimento de tumor, rubor associado com menopausa e outras condições, cujo tratamento pode ser efetuado pelo antagonismo do receptor de CGRP pela administração de composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula (I) tais como definidos aqui. Outro aspecto da invenção refere-se a métodos selecionados do grupo que consiste em (a) imunorregulação em mucosa intestinal, (b) efeito protetor contra lesão anafilática cardíaca, (c) estimulação ou prevenção de estimulação de interleucina-1b(IL-1b) de reabsorção óssea, (d) modulação da expressão de receptores de NK1 em neurônios espinhais e (e) doenças inflamatórias das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica incluin- do asma. Veja (a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gas- trointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor1 Gerard Patrick. Insti- tute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide- mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmaco- logy, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg1S Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medicai College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medicai University (2001), 21(4), 304- 307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Depart- ment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeuties, University of Kansas Medicai Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Atte- nuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi1 Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomi- ta, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo1 Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer1 Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immu- nology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlim, A- lemanha. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; e (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. De- partment of Pharmaeology and Pharmacotherapy, Faeulty of Medicine, Uni- versity of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218 todos incorporados aqui por re- ferência.

Outro aspecto desta invenção refere-se a um método de trata- mento utilizando combinações de compostos de Fórmula I com um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de COX- 2, NSAIDS, aspirina, acetaminofeno, triptanos, ergotamina e cafeína para o tratamento de enxaqueca.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES ESPECÍFICAS

Os espectros de ressonância magnética de próton (1H RMN) foram registrados em um Bruker AC 300 ou AC 500. Todos os espectros foram determinados nos solventes indicados e os desvios químicos são in- formados em unidades δ a jusante do padrão interno tetrametilsilano (TMS) e as constantes de acoplamento interpróton são registradas em Hertz (Hz).

Os padrões de separação são designados como segue: s, singleto; d, duple- to; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, pico amplo. Os espectros de massa (MS) de baixa resolução e o (MH+) ou (M-H)+ molecular aparente fo- ram determinados em uma plataforma Micromass. A análise elementar é informada como percentagem em peso. Os produtos foram purificados por meio de HPLC Prep utilizando a coluna YMC S5 ODS (30 χ 100 mm) a uma taxa de fluxo de 40,0 mL/minuto e tempo de gradiente de 8,0 minutos par- tindo da composição de solvente de MeOH a 40% - H2O a 60% - TFA a 0,1% e terminando com a composição de solvente de MeOH a 95% - H2O a 5% -TFA a 0,1%. Os produtos foram analisados por um instrumento de H- PLC utilizando uma coluna de XTERA (3,0 χ 50 mm S7) partindo do solven- te A (MeOH a 10% - água a 90% - ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1%) e al- cançando o solvente B (água a 10% - metanol a 90% - TFA a 0,1%) durante um tempo de gradiente de 2 minutos. A taxa de fluxo é 5 mL/minuto e o tempo de retenção (Rf) do produto foi medido a 220 nm de comprimento de onda.

Intermediário 1

<formula>formula see original document page 47</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-benzilideno)-succínico. Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de éster de 3-terc-butoxicarbonilamino- 6-iodo-2-metil-benzila de ácido acético (3,85 g, 9,5 mmols), éster de dietila de ácido itacônico (2,2 mL, 12 mmols), cloreto de tetrabutilamônio (3,4 g, 12 mmols), e trietilamina (4,0 mL, 29 mmols) em N,N-dimetilformamida (25 mL) durante 5 minutos. Acetato de paládio (II) (0,32 g, 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100°C durante 45 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida diluída com éter de dietila (100 ml). A mistura foi lavada sucessivamente com água (3 X 50 mL), e salmoura (25 mL). O orgânico foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo. A purifi- cação de sílica-gel produziu o produto desejado em 99% de rendimento co- mo um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ = 8,0 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (d, J = 8,4, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,27 (q, J= 7,3, 2H), 4,11 (q, J = 7,1, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,32 (t, J= 7,1, 3H), 1,23 (t, J = 7,3, 3H). MS m/e (M-H)" = 462,0.

Intermediário 2 <formula>formula see original document page 48</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-benzil)-succínico. Éster de dietila de ácido 2-(S)- (acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-benzilideno)-succínico (4,4 g, 9,5 mmols) e sulfonato de trifluorometano (-)-1,2-bis((2R,5R)- dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I) (100 mg) foi dissolvido em etanol (80 mL). A mistura foi colocada em um mecanismo de hidrogenação de Parr. O vaso de reação foi carregado com 4,2184 (60 psi) kg/cm2 de gás de hidrogênio. A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambi- ente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O re- síduo foi passado através de um tampão de sílica-gel eluindo 80% de aceta- to de etila - hexanos (250 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para pro- duzir o produto desejado em 97% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ = 7,62 (d, J = 8,1, 1H), 7,01 (d, J = 8,4, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,09 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,38 (dd, J1 = 16,8, J2 = 4,8, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,56 (3, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,22 (m, 6H). MS m/e (M-H)" = 464,0.

Intermediário 3

<formula>formula see original document page 48</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil- benzil)-succínico. Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado a uma solu- ção de éster de dietila de ácido 2-(S)-(acetoximetil-4-ferc- butoxicarbonilamino-3-metil-benzil)-succínico (4,6 g, 9,9 mmols) em dicloro- metano (40 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissol- vido em diclorometano (75 mL) e lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 X 50 mL) e salmoura (30 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo para produzir o produto desejado em 99% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ = 6,85 (d, J = 8,1, 1H), 6,67 (d, J = 8,4, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,09 (m, 4H), 3,09 (dd, J1 = 6,2, J2= 13,9, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (dd, J1 = 4,6, J2 = 16,7, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (m, 6H). MS m/e (M-C2H402+H)+ = 306,2.

Intermediário 4

<formula>formula see original document page 49</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-1H-indazol-5- ilmetil)-succínico. Nitrito de isoamila (1,6 mL, 12 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução resfriada (banho de gelo de água) de éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-benzil)-succínico em carbon- tetracloreto (80 mL) e ácido acético (4 mL). A mistura foi agitada a 0 sC du- rante 2 horas. A mistura foi aquecida e agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissol- vido em diclorometano (75 mL) em seguida lavado sucessivamente com bi- carbonato de sódio aquoso saturado (2 X 50 mL), e salmoura (30 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto em 55% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,19 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8, 1H), 7,24 (d, J = 8,8, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,06 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,72 (dd, J1 = 8,8, J2 = 16,5, 1H) 2,43 (dd, J1 = 5,1, J2= 16,5), 2,09 (s, 3H), 1,19 (m, 6H). MS m/e (M+H)+ = 377,1.

Intermediário 5 <formula>formula see original document page 50</formula>

Ester de dimetila de ácido 2-(S)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5- ilmetil)-succínico. Carbonato de potássio (1,6 g, 11,6 mmols) foi adicionado a uma solução de éster de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-1 H-indazol- 5-ilmetil)-succínico (2,0 g, 5,5 mmols) em metanol (60 mL). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi extinguida com a adição de ácido clorídrico a 1N (30 mL). O metanol foi removido da mistura em vácuo. O restante aquoso foi basificado com bicarbonato de só- dio. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (30 mL) e salmoura (30 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e em seguida concentrado a vácuo. O produto desejado foi obtido em 92% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ = 8,21 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,2, 1H), 7,17 (d, J = 8,8, 1H), 5,02 (dd, J1 = 12,4, J2 = 17,9, 1H) 3,63 (s, 6H), 3,23 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,77 (dd, J1 = 7,7, J2 = 16,8, 1H), 2,53 (dd, J1 = 6,4, J2 = 16,7, 1H). MS m/e (M+H)+ = 307,0.

Intermediário 6

<formula>formula see original document page 50</formula>

Cloridrato de éster de dimetila de ácido 2-(S)-(4-clorometil-1H- indazol-5-ilmetil)-succínico. Cloreto de tionila (5,0 mL) foi adicionado a uma solução de éster de dimetila de ácido 2-(S)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5- ilmetil)-succínico (1,53 g, 5,0 mmols) em diclorometano (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado em tolueno (30 mL), em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com diclorometano (30 mL) em seguida concentrado a vácuo. O produto desejado foi obtido em 96% de rendimento como um sólido laranja. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,22 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8, 1H), 7,15 (d, J= 8,8, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,69 (dd, J1 = 8,1, J2 = 16,5), 2,54 (m, 1H). MS m/e (M+H)+ = 325,2.

Intermediário 7

H

Éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Neopen- tilamina (2,0 mL, 17 mmols) foi adicionado a uma mistura de carbonato de 10 potássio (1,2 g, 8,7 mmols) e cloridrato de éster de dimetila de ácido 2-(S)- (4-clorometil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico (1,56 g, 4,3 mmols) em acetoni- trila (30 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo até que o material de partida fosse considerado consumido por meio de HPLC (1,5 horas). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida filtrada. O filtrado 15 foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (40 mL) e ácido acético (2 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo até que se avaliasse completa por meio de HPLC (44 horas). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 X 25 mL). O orgâni- 20 co foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. A croma- tografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto deseja- do em 90% de rendimento como uma espuma amarela. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,01 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4, 1H), 7,13 (d,J = 8,4, 1H), 5,41 (d, J = 16,8, 1H), 4,50 (d, J= 16,8, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 25 3,50 (d, J= 13,9, 1H), 3,18 (d, J= 13,5, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,43 (dd, J1 = 16,7, J2= 5,3, 1H), 0,83 (s, 9H). MS m/e (M-H)" = 342,0. Intermediário 8 <formula>formula see original document page 52</formula>

Ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9- triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Monoidrato de hidróxido de lítio (335 mg, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de Éster de metila de ácido [9- (2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]-acético (1,32 g, 3,8 mmols) em metanol (15 mL), te- traidrofurano (15 mL) e água (15 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 sC durante 1 hora. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura em vácuo. O restante aquoso foi diluído com água (25 mL). A mistura foi neutra- lizada com ácido clorídrico a 1 N (8,0 mL). A mistura foi extraída com aceta- to de etila (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) em seguida secadas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas em vácuo. O produto desejado foi obtido em 88% de rendi- mento como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,98 (s, 1H), 7,36 (d, J= 8,8, 1H), 7,10 (d, J = 8,8, 1H), 5,38 (d, J = 16,8, 1H), 4,48 (d, J = 16,8, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,49 (d, J = 13,5, 1H), 3,18 (d, J = 13,9, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,92 (dd, J1 = 8,2, J2 = 16,3, 1H), 2,55 (dd, J1 = 16,5, J2 = 4,8, 1H) 0,81 (s, 9H). MS m/e (M-H)* = 328,0.

Intermediário 9

<formula>formula see original document page 52</formula>

Éster de metila de ácido (9-benzil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 20 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il)-acético. Benzilamina (250 pL, 2,3 mmols) e cloridrato de éster de dimetila de ácido 2-(S)-(4-clorometil-1 H- indazol-5-ilmetil)-succínico foram convertidos seguindo um procedimento análogo à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8- oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto desejado em 62% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,77 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,09 (d, J= 8,4, 1H), 5,18 (d, J = 16,8, 1H), 4,99 (d, J = 15,0, 1H), 4,43 (d, J = 5,9, 1H), 4,39 (d, J = 1,8, 1H), 4,34 (d, J = 4,0, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,51 (dd, J1 = 5,5, J2= 16,8, 1H). MS m/e (M+H)+ = 364,0. Intermediário 10

<formula>formula see original document page 53</formula>

Ácido (9~benzil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-tríaza-(S)- cicloepta[eJinden-7-il)-acético. Hidróxido de lítio (32 mg, 0,76 mmol) e éster de metila de ácido (9-benzil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il)-acético foram reagidos de uma maneira análoga à preparação de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9- triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo em 99% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO1 D6): δ = 7,72 (s, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J= 8,8, 1H), 5,15 (d, J = 16,8, 1H), 4,95 (d, J= 15,0, 1H), 4,37 (m,4H), 3,09 (m,2H), 2,59 (dd, J1 = 5,1, J2= 16,5, 1H). MS m/e (M+H)+= 350,0. Intermediário 11

<formula>formula see original document page 53</formula>

Éster de metila de ácido [4-cloro-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Carbo- nato de potássio (190 mg, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-7-cloro-1H-indazol-5-ilmetil)- succínico (240 mg, 0,58 mmol) em metanol (10 mL) e etanol (5 mL). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi ex- tinguida com a adição de ácido clorídrico a 1 N (10 mL). Os solventes orgâ- nicos foram removidos da mistura em vácuo. O restante aquoso foi basifica- do com bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída 2X acetato de etila (15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magné- sio), filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (6 mL). O Cloreto de tionila (2 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com diclorometano (25 mL) em seguida concen- trado a vácuo. O resíduo foi suspenso em acetonitrila (5 mL). Carbonato de potássio (200 mg, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura seguido por neopenti- Iamina (150 pL, 1,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo du- rante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida -FiI- trada através de uma membrana de PTFE de 0,45 μm. O filtrado foi concen- trado. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (5 mL) e ácido acético (250 pL). A mistura reacional foi aquecida a 100eC durante 15 horas e em seguida aquecida ao refluxo durante 7 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e emseguida diluída com acetato de etila (15 mL). A mistura foi lavada sucessivamente bicarbonato de sódio aquoso saturado 2X (20 mL), água (15 mL) e salmoura (10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto desejado em 48% de rendi- mento como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,42 (d, J = 17,2, 1H), 3,88 {m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (d, J = 13,9, 1H), 3,12 (d, J = 13,9, 1H), 3,03 (m, 3H), 2,44 (dd, J1 = 5,9, J2= 16,9, 1H), 0,81 (s, 9H). MS m/e (M+H)+= 378,1. Intermediário 12 <formula>formula see original document page 55</formula>

Ácido [4-cloro-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Monoidrato de hidróxido de lítio (30 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido [4-cloro-9-(2,2-dimetil·propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2)3>9-triaza- (S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético (100 mg, 0,26 mmol) em metanol (2 mL), tetraidrofurano (2 mL) e água (2 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas seguida por aquecimento a 50 sC durante 40 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura em vácuo. O restante aquoso foi neutralizado com ácido clorídrico a 1N (750 μL). A mistura foi extraída 2X acetato de etila (10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) em seguida secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada em vácuo. O produto desejado foi obtido em 93% de rendimento como um sólido laranja. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,98 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,35 (d, J = 17,2, 1H), 4,41 (d, J = 17,2, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,48 (d, J = 13,9, 1H), 3,12 (d, J = 13,9, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (dd, J1 = 8,4, J2 = 16,8, 1H), 2,45 (dd, J1 = 5,1, J2 = 16,8, 1H), 0,78 (s, 9H). MS m/e (M-H)" = 362,0.

Intermediário 13

<formula>formula see original document page 55</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)-2-benziloxicarbonilam Acetato de paládio (II) (105 mg, 0,43 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster de 3-terc-butoxicarbonilamino-6-iodo-2-metil-benzila de ácido acético (2,89 g, 7,1 mmols), éster de metila de Z-deidroalanina (2,20 g, 9,4 mmols), hidrato de cloreto de tetrabutilamônio (2,70 g, 9,7 mmols), e bicarbonato de sódio (1,80 g, 21,4 mmols) em THF (100 mL). A reação foi aquecida ao refluxo durante 3,75 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em se- guida filtrada através de uma tampão de sílica-gel eluindo 70% de acetato de etila - hexanos (500 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. A cromato- grafia em sílica-gel produziu o composto do título como um sólido amarelo em 69% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,79 (d, J = 8,4, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (m; 6H), 6,30 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). MS m/e (M-H)" = 511,0.

Intermediário 14

<formula>formula see original document page 56</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilamino-propionico.

Uma solução de éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-acrílico (2,51 g, 4,9 mmols) em metanol (50 mL) e acetato de etila (15 mL) foi reagida de uma maneira similar à preparação de éster de dietila de ácido 2-(S)- (acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-benzil)-succínico. O com- posto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado em 97% de rendi- mento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,66 {d, J = 7,9, 1H), 7,31 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,5, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,31 (d, J= 7,6, 1H), 5,17 (d, J= 3,7, 2H), 5,04 (d, J = 5,80, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (dd, J1 = 5,80, J2 = 14,7, 1H), 3,07 (dd, J1 = 7,8, J2= 14,2, 1H), 2,21 <s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). MS m/e (M-H)" = 513,0.

Intermediário 15 <formula>formula see original document page 57</formula>

Éster de metila de ácido 3-(4-acetoximetil-1H-indazol-5-il)-2-(R)- benziloxicarbonilamino-propiônico. Ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi adicio- nado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilamino-propiônico (770 mg, 1,5 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com clorofórmio (40 mL) em seguida concen- trado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 5% de ácido acético em clorofór- mio (10 mL). Nitrito de isoamila (240 pL, 1,8 mmol) foi adicionado à mistura.

A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minu- tos. O acetato de potássio (690 mg, 7,0 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi lavada sucessivamente com água (10 mL), e 2X bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magné- sio), filtrado e concentrado. O produto bruto foi obtido em 81% de rendimen- to como um óleo ambarino e foi empregado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,17 (s, 1H), 7,41 (d, J= 8,4, 1H), 7,25 (m, 6H), 5,54 (d, J= 8,1, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,67 (m,1H), 3,78 (s, 3H), 3,37 (dd, J1 = 5,9, J2 = 14,3, 1H), 3,22 (dd, J1 = 8,1, J2 = 14,3, 1H), 1,98 (s, 3H). MS m/e (M+H)+ = 426,0.

Intermediário 16

<formula>formula see original document page 57</formula>

Cloridrato de éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil- fenil)-propiônico. Carbonato de potássio (1,65 g, 12 mmols) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(4-acetoximetil-1H-indazol-5-il)-2- benziloxicarbonilamino-propiônico (2,30 g, 5,4 mmols) em metanol (70 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com ácido clorídrico a 1N (50 mL). O metanol foi remo- vido da mistura em vácuo. O restante aquoso foi basificado com bicarbonato de sódio, o material aquoso foi extraído com acetato de etila (2 X 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (30 mL) e salmoura (20 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em 1:1 acetato de etila : hexanos (50 mL). Ácido clorídrico a 1N em 1,4 dioxano (1,4 mL), foi adicionado a mistura em gotas fazendo com que um precipitado se forme. A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 1 hora. Os sólidos foram filtrados, lavados com 1:1 de acetato de etila : hexanos, em seguida secos em vácuo. O produto foi obtido em 61% de rendimento como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): δ = 8,67 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,22 (m, 5H), 4,99 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,13 (dd, J1 = 9,9, J2 = 13,9, 1H). MS m/e (M+H)+ = 384,0.

Intermediário 17

<formula>formula see original document page 58</formula>

Cloridrato de éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico. C/oridrato de éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-terc- butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil)-propiônico foi reagido de uma maneira análoga à preparação de cloridrato de éster de dimetila de á- cido 2-(S)-(4-clorometil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico. O composto do título foi obtido como um sólido laranja em 99% de rendimento. 1H RMN <300 MHz, CD3OD): δ = 8,43 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8, 1H), 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,24 (m, 5Η), 5,06 (d, J = 11,0, 1 Η), 4,98 (d, J = 4,8, 2H), 4,56 (dd, J1 = 5,7, J2 = 9,3, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,42 (dd, J1 = 5,5, J2= 14,3, 1H), 3,17 (dd, J1 = 9,3, J2 = 14,1, 1H). MS m/e (M+H)+ = 402,0.

Intermediário 18

<formula>formula see original document page 59</formula>

Éster de benzila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. Neo- pentilamina (600 μL, 4,5 mmols) e cloridrato de éster de metila de ácido 2- (R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-ciorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico foram reagidos de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]-acético. A cromatografia em sílica-gel produziu o com- posto do título como um óleo ligeiramente colorido em 88% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,97 (d, J = 2,9, 1H), 7,38 (d, J = 4,0, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,06 (dd, J1 = 3,7, J2= 8,8, 6,32 (d, J = 6,3, 1H), 5,24 (m, 2H), 15 5,15 (s, 2H), 4,42 (dd, J1 = 5,5, J2 = 17,2, 1H), 3,56 (d, J= 13,9, 1H), 3,45 (d, J = 16,5, 1H), 3,07 (m, 2H), 0,82 (s, 9H). (M+H)+ = 421,0.

Intermediário 19

<formula>formula see original document page 59</formula>

Bismetanossulfonato de 7-(R)-amino-9-(2,2-dimetil-propil)- 6,7,8,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]iden-8-one. Ácido metanos- sulfônico (1 mL) foi adicionado a uma solução de éster de benzila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)'8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)- cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico (145 mg, 0,34 mmol) e anisol (100 μL, 0,92 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi diluída com éter de dietila (25 mL). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solventes foram decantados. O resíduo restante foi lavado com éter de dietila (25 mL) em seguida seco em vácuo. O produto bruto foi obtido como um óleo laranja em produção quantitativa, e foi empregado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ = 8,50 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8, 1H), 7,39 (s, J = 8,8, 1H), 5,42 (d, J = 17,9, 1H), 5,10 (dd, J1 = 4,4, J2 = 12,4, 1H), 4,75 (d, J = 17,6, 1H), 3,84 (d, J = 13,5, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,10 (d, J =13,9, 1H), 2,71 (s, 6H), 0,82 (s, 9H). (M+H)+ = 287,1.

Intermediário 20

<formula>formula see original document page 60</formula>

Éster de benzila de ácido (3-acetil-9-benzil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-tríaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico. Benzilamina (53 μL, 0,49 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster de metila de ácido 2- (R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico (125 mg, 0,31 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (5 mL). A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfri- ada à temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado foi concentra- do. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (5 mL) e ácido acéti- co (50 μL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Anidrido acético (500 μL) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL). A mistura foi lavada suces- sivamente com água (15 mL), ácido clorídrico a 1N (2 X 10 mL), e salmoura (10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o composto do título em 43% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ = 8,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,17 (m, 5H), 7,02 (d, J = 9,2, 1H), 6,28 (d, J = 6,6, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,43 (t, J = 14,5, 1H), 4,43 (d, J = 5,9, 1H), 4,32 (d, J =16,8, 1 h), 4,11 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). MS m/e (M+H)+= 483,2.

Intermediário 21

<formula>formula see original document page 61</formula>

Éster de benzila de ácido (3-acetil-9-metil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico. A solução de me- tilamina em metanol (2M, 2 mL, 4 mmols) foi adicionada a uma mistura de carbonato de potássio (130 mg, 0,94 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico (165 mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (5 mL). A mistura foi aquecida a 40 eC durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com uma mistura de tolueno (5 mL) e ácido acético (200 μί). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida anidrido acético foi adicionado (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL) em se- guida lavado sucessivamente com água (10 mL), bicarbonato de sódio a- quoso saturado (2X15 mL) e salmoura (10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto desejado como um sólido amarelo em 18% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,70 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,2, 1 Η), 7,34 (m, 5Η), 7,05 (d, J = 9,2, 1 Η), 6,19 (m, 1Η), 5,23 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,18 (d, J = 17,2, 1H), 3,46 (d, J = 17,2, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,89 (s, 3H). MS m/e (M+H)+ = 407,2.

Intermediário 22

<formula>formula see original document page 62</formula>

Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(2-piperidin-1-il-etil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâm 1 -(2- Aminoetil)piperidina (150 μΙ_, 1,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de carbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) e cloridrato de éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico (220 mg, 0,50 mmol) em acetonitrila (5 mL). A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (10 mL) e ácido acético (200 pL). A mistura foi aquecida a 40 sC durante 32 ho- ras e aquecida ao refluxo durante 8 horas. A mistura foi resfriada à tempera- tura ambiente em seguida lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2X10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. O produto bruto foi obtido como um sólido castanho em 86% de rendimento. O material foi em- pregado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M+H)+ = 462,4. HPLC rf = 1,19 min.

Intermediário 23 <formula>formula see original document page 63</formula>

7-(R)-Amino-9-(2-piperidin-1 -il-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9- triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. Ácido metanossulfônico (1 mL) foi adicionado a uma mistura de anisol (100 μL, 0,92 mmol) e éster de benzila de ácido [8- oxo-9-(2-piperidin-1-il-etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)- cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico (200 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistu- ra foi diluída com éter de dietila (30 mL). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Os solventes foram decantados. O resíduo restante foi dissolvido em água (5 mL). A mistura foi lavada com éter de dietila (2 X 10 mL). o material aquoso foi basificado com hidróxido de sódio a 1N (2 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 X 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. O composto do título foi obtido como um óleo ambarino em 42% de rendimento. O material foi em- pregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8,06 (S, 1H), 7,35 (d, J = 8,4, 1H), 7,11 (d, J = 8,4, 1H), 5,16 (d, J = 16,8, 1H), 4,57 (d, J = 16,8, 1H), 4,40 (dd, J1 = 12,8, J2 = 4,4, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,36 (m, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,38 (m, 4H). MS m/e (M+H)+ = 328,3. Intermediário 24

<formula>formula see original document page 63</formula>

Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. 1 -(2- Aminoetil)pirrolidina (90 μL, 0,71 mmol) foi adicionado a uma mistura de és- ter de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H- indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,23 mmol) e carbonato de potássio (120 mg, 0,87 mmol) em acetonitrila (5 mL). A reação foi aquecida ao refluxo até que a HPLC sugerisse que o material de partida tinha sido consumido (2 horas). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida filtrada. Ácido acético (200 pL) foi adicionado ao filtrado. A reação foi aquecida ao refluxo até que fosse julgada completa por meio de HPLC (1 hora). A mistu- ra foi diluída com acetato de etila (20 mL) em seguida lavada sucessivamen- te com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL), água (10 mL) e sal- moura (10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concen- trado. O produto bruto foi obtido em 69% de rendimento como um óleo ama- relo. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,04 (s, 1), 7,38 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (d, J = 8,8, 1H), 6,25 (d, J = 6,2, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,56 (d, J = 16,8, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,47 (dd, J1 = 3,5, J2= 16,7, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 1,74 (m, 4H). MS m/e (M+H)+ = 448,4.

Intermediário 25

<formula>formula see original document page 64</formula>

7-(R)-Amino-9-(2-pirrolidin-1-il-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9- triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. O composto do título foi obtido de éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9- triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico seguindo um procedimento aná- logo à preparação de 7-(R)-amino-9-(2-piperidin-1-il-etil)-6,7,9,10-tetraidro- 3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. O material foi obtido como um óleo ambarino em 52% de rendimento e empregado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): δ = 8,06 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,8, 1H), 7,10 (d, J = 8,8, 1 Η), 5,16 (d, J= 16,8, 1H), 5,48 (d, J = 16,8, 1H), 4,40 (dd, J1 = 13,0, J2= 4,2, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,29 (dd, J1 = 3,11, J2 = 17,0, 1H), 3,01 (dd, J1 = 16,8, J2 = 12,8, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,67 (m, 4H). MS m/e (M+H)+ = 422,4.

Intermediário 26

<formula>formula see original document page 65</formula>

Éster de benzila de ácido [9-(2-dimetilamino-etil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. N,N- Etilenodiamina (70 μΙ_, 0,66 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,23 mmol) foram convertidos ao composto do título seguindo um procedi- mento análogo à preparação de éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7- il]-carbâmico. O produto bruto foi obtido como um óleo ambarino em 52% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 = 7,99 (s, 1H), 7,36 (m, 6H), 6,27 (d, J = 6,2, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 5,06 (d, J = 18,7, 1H), 4,52 (d, J = 17,2, 1H), 3,61 (t, J = 6,8, 2H), 3,45 (dd, J1 = 2,4, J2 = 16,7, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,11 (s, 6H). MS m/e (M+H)+ = 422,4.

Intermediário 27

<formula>formula see original document page 65</formula>

7-(R)-Amino-9-(2-dimetilamino-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9- triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de benzila de ácido [9-(2-dimetilamino- etil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]- cazbâmico (65 mg, 0,15 mmol) foi convertido ao produto desejado de uma maneira análoga à preparação de 7-(R)-amino-9-(2-pirrolidin-1 -il-etil)- 6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. O material bruto foi obtido como um óleo amarelo em 25% de rendimento. O material foi em- pregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,07 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4, 1H), 7,12 (d, J = 8,4, 1H), 5,15 (d, J = 16,8, 1H), 4,58 (d, J = 16,8, 1H), 4,42 (dd, J1 = 4,8, J2 = 12,8, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,01 (dd, J1 = 13,0, J2= 16,7, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 6H). MS m/e (M+H)+ = 288,3.

Intermediário 28

<formula>formula see original document page 66</formula>

Ester de benzila de ácido [9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. 4-(2- Aminoetil)morfolina (90 μL, 0,69 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,23 mmol) foram convertidos no composto do título seguindo um procedi- mento análogo à preparação de éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(2- piperidin-1 -il-etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7- il]-carbâmico. O material bruto foi obtido como um óleo ambarino em 92% de rendimento. O produto foi levado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M+H)+ = 464,4. HPLC rf = 1,15 minuto.

Intermediário 29

<formula>formula see original document page 66</formula> 7-(R)-Amino-9-(2-morfolin-4-il-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9- triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de benzila de ácido [9-(2-morfolin-4-il- etil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]- carbâmico (95 mg, 0,20 mmol) foi convertido no composto do título seguindo um procedimento análogo à preparação de 7-(R)-amino-9-(2-piperidin-1-il- etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. O produto bruto foi obtido como um óleo ambarino em 62% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CD- Cl3): δ = 8,06 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4, 1H), 7,15 (d, J = 8,8, 1H), 5,22 (d, J = 16,8, 1H), 4,51 (d, J = 17,2, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,40 (t, J = 4,8, 4H), 3,31 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,95 (m, 2H). MS m/e (M+H)+ = 330,3.

Intermediário 30

<formula>formula see original document page 67</formula>

Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(1-(S)-fenil-etil)-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-ca rbâmico. (S)-(-)-(-a- Metilbenzilamina (85 pL, 0,67 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1 H-indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,23 mmol) foram convertidos no produto desejado seguindo um procedi- mento análogo à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil- propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]- acético. O produto bruto foi obtido como um óleo escuro em produção quan- titativa. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M+H)+ = 455,3. HPLC rf = 1,68 minutos.

Intermediário 31 <formula>formula see original document page 68</formula>

7-Amino-9-( 1-(S)-fenil-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-tríaza-(R)- cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(1-(S)-fenil-etil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico (105 mg, 0,23 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de 7-(R)- amino-9-(2-piperidin-1 -il-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza- cicloepta[e]inden-8-ona. O produto bruto foi obtido como um óleo escuro em 82% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adi- cional. MS m/e (M-H)" = 319,3. HPLC rf = 1,49 minuto.

Intermediário 32

<formula>formula see original document page 68</formula>

Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(1-(R)-fenH-etil)-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. (R)-(+)-a- Metilbenzilamina (85 μΙ_, 0,67 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1 H-indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,23 mmol) foram convertidos no composto do título de uma maneira similar à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O mate- rial bruto foi obtido como uma espuma escura em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M-H)" = 453,4. HPLC rf = 1,98 minuto. Intermediário 33 <formula>formula see original document page 69</formula>

7-Amino-9-(1 -(R)-fenil-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-(R)- cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(1 -(R)-fenil-etil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico (105 mg, 0,23 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de 7-(R)- amino-9-(2-piperidin-1-il-etil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza- cicloepta[e]inden-8-ona. O produto bruto foi obtido como um sólido marron em 78% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,88 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,14 (d, J = 8,8, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,67 (d, J = 16,8, 1H), 4,47 (dd, J1 = 4,6, J2 = 12,6, 1H), 4,25 (d, J = 17,2, 1H), 1,48 (d, J = 7,0, 3H). MS m/e (Μ- Η)" =319,3.

Intermediário 34

<formula>formula see original document page 69</formula>

Éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(4-trifluorometil-benzil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. A- Trifluorometilbenzilamina (72 μL, 0,51 mmol) e éster de metila de ácido 2- (R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1 H-indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,23 mmol) foi convertido no composto do título de uma maneira similar à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O mate- rial bruto foi obtido como um sólido marrom escuro em produção quantitati- va. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M+H)+ = 509,4. HPLC rf = 1,67 min. Intermediário 35

<formula>formula see original document page 70</formula>

Bis-metanossulfonato de 7-amino-9-(4-trifluorometil-benzil)- 6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de ben- zila de ácido [8-oxo-9-(4-trifluorometil-benzil)-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9- triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico foi convertido no composto do título de uma maneira análoga à preparação de bismetanossufonato de 7- (R)-amino-9-(2,2-dimetil-propil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza- cicloepta[e]inden-8-ona. O material bruto foi obtido como uma espuma escu- ra em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purifica- ção adicional. MS m/e (M+H)+ = 375,2. HPLC rf = 1,00 minuto.

Intermediário 36

<formula>formula see original document page 70</formula>

Éster de benzila de ácido (9-isopropil-8-oxo-3,6,7,8,9,10· hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico. Isopropilamina (300 μL, 3,5 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino- 3-(4-clorometil-1 H-indazol-5-il)-propiônico foram convertidos no composto do título seguindo um procedimento análogo à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O produto bruto foi obtido como um óleo es- curo em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purifi- cação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 8,09 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,17 {m, 1H), 6,32 (d, J = 5,8, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,82 (d, J = 17,4, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,05 (t, J = 13,6, 1 Η), 1,56 (s, 6Η). MS m/e (Μ+Η)+ = 393,4.

Intermediário 37

<formula>formula see original document page 71</formula>

Bismetanossufonato de 7-(R)-amino-9-isopropil-6,7,9,10- tetraidro-3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de benzila de ácido (9-isopropil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7- il)-carbâmico (90 mg, 0,23 mmol) foi convertido no composto do título se- guindo um procedimento análogo à síntese de bismetanossulfonato de 7- (R)-amino-9-(2,2-dimetil·propil)-6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza- cicloepta[e]inden-8-ona. O produto bruto foi obtido como um óleo escuro em produção quantitativa. O material bruto foi levado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M+H)+ = 259,2. HPLC rf = 0,60 minuto.

Intermediário 38

<formula>formula see original document page 71</formula>

Éster de benzila de ácido [9-(3,3-dimetil-butil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaldro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. 3,3- Dimetilbutilamina (100 μΙ_, 0,74 mmol) e éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico foi conver- tido no composto do título seguindo um procedimento análogo à preparação de éster de benzila de ácido [8-oxo-9-(2-piperidin-1-il-etil)-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. O material bruto foi obtido como um óleo escuro em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,03 (m, 1 Η), 4,38 (m, 4Η), 7,31 (m, 2Η), 7,06 (d, J = 8,4, 1 Η), 6,26 (d, J = 6,2, 1 Η), 5,23 (m, 1Η), 5,14 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,35 (dd, J1 = 8,8, J2 = 17,2, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,33 (dd, J1 = 6,2, J2 = 11,0, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). MS m/e (M+H)+ = 435,1.

Intermediário 39

<formula>formula see original document page 72</formula>

Bismetanossufonato de 7-(R)-amino-9-(3,3-dimetil-butil)- 6,7,9,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. Éster de benzila de ácido [9-(3,3-dimetil-butil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)- cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico (100 mg, 0,23 mmol) foi convertido no composto do título seguindo um procedimento análogo à preparação de bismetanossulfonato de 7-(R)-amino-9-(2,2-dimetil-propil)-6,7,9,10-tetraidro- 3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-8-ona. O material bruto foi obtido como um óleo escuro em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. MS m/e (M+H)+ = 301,2. HPLC rf = 1,11 minuto.

Intermediário 40

<formula>formula see original document page 72</formula>

Éster de terc-butila de ácido 4-(7-(R)-benziloxicarbonilamino-8- oxo-6,7,8,10-tetraidrO'3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-9-il)-piperidina-1 - carboxflico. 4-Amino-1-N-Boc-piperidina (110 mg, 0,55 mmol) e éster de me- tila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)- propiônico (150 mg, 0,34 mmol) foi convertido no composto do título de uma maneira análoga à preparação de Éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil- propiO-e-oxo-S.ej.S.Q.IO-hexaidro^.S.S-triaza-ÍSÍ-cicloeptalelinden^-il]- acético. O produto bruto foi obtido como uma espuma escura em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,05 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,15 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,87 (d, J= 16,5, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,58 (s, 9H). MS m/e (M-H)" = 532,1.

Intermediário 41

<formula>formula see original document page 73</formula>

Acetato de éster de terc-butila de ácido 4-(7-(R)-amino-8-oxo- 6J,8,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-9-il)-piperidina-1- carboxílico. Uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% foi adicionada a uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(7-(R)- benziloxicarbonilamino-8-oxo-6,7,8,10-tetraidro-3H-2,3,9-triaza- cicloepta[e]inden-9-il)-piperidina-1-carboxílico (200 mg, 0,37 mmol) e ácido acético (100 pL, 1,7 mmol) em metanol (10 mL). O vaso de reação foi colo- cado em um mecanismo Parr e carregado com 2,4607 kg/cm2 (30 psi) de gás de hidrogênio. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O composto bruto foi obtido como um óleo escuro em produção quantitativa. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,06 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8, 1H), 7,12 (d, J = 8,8, 1H), 4,92 (d, J = 17,6, 1 H), 4,67 (m, 1H), 4,49 (d, J = 17,2, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,45 (d, J = 2,9, 9H), 1,25 (m, 2H). MS m/e (M-C4H8+H)+ = 344,2. Intermediário 42 <formula>formula see original document page 74</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetH-4-amino-3-metil-fenil)- 2-(R)-benziloxicarbonilamino-propiônico. Éster de metila de ácido 3-(2- acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)-2-(R)- benziloxicarbonilamino-propiônico foi convertido em éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-(R)- propíônico seguindo um procedimento análogo à síntese de éster de dietila de ácido 2-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-benzil)-(S)-succínico. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo em 95% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,31 (m, 5H); 6,81 (d, J = 8,1, 1H); 6,65 (d, J = 8,4, 1H); 5,35 (d, J = 8,1, 1H); 5,15 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,16 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,12 (s, 3H); 1,99 (s, 3H). MS m/e (M+H)+ = 415,2.

Intermediário 43

<formula>formula see original document page 74</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3- metil-fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilamino-propiônico. O produto desejado foi obtido de éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-fenil)-2- (R)-benziloxicarbonilamino-propiônico de uma maneira análoga à prepara- ção de éster de dietila de ácido 2-(2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil- benzil)-(S)-succínico. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexa- nos) produziu o produto como um óleo amarelo em 40% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,31 (m, 5H); 6,96 (s, 1H); 5,36 (d, J = 8,4, 1H); 5,12 (s, 2H); 5,05 (s, 2H), 4,53 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,15 (m, 1H), 2,99 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 1,99 (s, 3H). MS m/e (M-C2H402+H)+ = 398,3. Intermediário 44

<formula>formula see original document page 75</formula>

Éster de metila de ácido 3-(4-acetoximetil-7-cloro-1H-indazol-5- ii)-2-(R)-benziioxicarbonilamino-propiônico. Ácido trifluoroacético (70 μΐ_, 0,91 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(2- acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilamino- propiônico (345 mg, 0,77 mmol) em 5% de ácido acético em clorofórmio (5,2 mL). Nitrito de isoamila (120 μl, 0,89 mmol) foi adicionado à mistura em go- tas. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. O acetato de potássio (300 mg, 3,1 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minu- tos. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL) em seguida lavada su- cessivamente com água (2X10 mL), e bicarbonato de sódio aquoso satu- rado (2X10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e con- centrado a vácuo. O produto bruto foi obtido como um sólido laranja em 83% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,20 (s, 1H); 7,29 (m, 5H); 7,21 (s, 1H); 5,53 (d, J = 7,7, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,67 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 2,02 (s, 3H). MS m/e (M+H)+ = 460,1.

Intermediário 45

<formula>formula see original document page 75</formula>

Éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(7-cloro· 4-hidroximetil-1H-indazol-5-il)-propiônico. Éster de metila de ácido 3-(4- acetoximetil-7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(R)-benziloxicarbonilamino-propiônico (290 mg, 0,63 mmol) foi convertido no produto desejado de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil- fenil)-propiônico. O produto bruto foi obtido como um sólido laranja em 95% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adicional.

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,15 (s, 1H); 7,27 (m, 5H); 7,14 (s, 1H); 6,10 (m, 1H); 5,01 (d, J = 4,8, 2H); 4,95 (s, 2H); 4,75 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 3,09 (m, 1H). MS m/e (M+H)+= 418,0.

Intermediário 46

<formula>formula see original document page 76</formula>

Éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(7-cloro- 4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico. Cloreto de tionila (2 mL) foi adicio- nado a uma solução de éster de metila de ácido 2-(R)- benziloxicarbonilamino-3-(7-cloro-4-hidroximetil-1H-indazol-5-il)-propiônico (245 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada. O resí- duo foi dissolvido em diclorometano (15 mL) em seguida lavado com bicar- bonato de sódio aquoso saturado (2X10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. O composto do título foi obtido como um sólido laranja em 86% de rendimento. O material foi empregado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,19 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 5,49 (d, J = 7,3, 2H), 5,07 (d, J = 4,4, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,68 (d, J = 7,0, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,27 (m, 2H). MS m/e (M+H)+ = 436,1.

Intermediário 47

<formula>formula see original document page 76</formula> Éster de benzila de ácido [4-cloro-9-(2,2-dimetil~propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(fí)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. Neo- pentilamina (200 pL, 1,7 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(7-cloro-4-clorometil-1H- indazol-5-il)-propiônico (180 mg, 0,41 mmol) e carbonato de potássio (160 mg, 1,2 mmol) em acetonitrila (5 mL). A reação foi aquecida ao refluxo du- rante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente filtrada em se- guida filtrada através de um sistema de filtro sem siringa de PTFE de 0,45 pm. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (5 mL) e ácido acético (200 pL). A mistura foi aquecida a 110 eC du- rante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (15 mL) em seguida lavada sucessivamente com água (15 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2X15 mL) e salmoura (10 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. A cromatografia em sílica-gel produziu o composto do título em 52% de rendimento como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,89 (d, J = 10,6, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,96 (d, J = 10,3, 1H), 6,35 (d, J = 5,9, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,19 (m, 2H), 4,28 (m,1H), 3,66 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,96 (dd, J1 = 13,9, J2 = 5,5, 2H), 0,76 (d, J = 2,6, 9H). MS m/e (M+H)+ = 455,2. Intermediário 48

<formula>formula see original document page 77</formula>

Éster de benzila de ácido (9-benzil-4-cloro-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico. O composto do título foi obtido de benzilamina (100 pL, 0,92 mmol) e éster de metila de áci- do 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(7-cloro-4-clorometil-1H-indazol-5-il)- propiônico (210 mg, 0,48 mmol) seguindo um procedimento análogo à pre- paração de éster de benzila de ácido [4-cloro-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto desejado como um sólido amarelo em 52% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,64 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,36 (d, J = 6,2 1H), 5,28 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,75 (d, J = 16,8, 1H), 4,34 (d, J = 14,6, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,03 (m, 1H). MS m/e (M+H)+ = 475,0.

Intermediário 49

<formula>formula see original document page 78</formula>

Éster de 3-acetHamino-6-iodo-2,4-dimetil-benzila de ácido acéti- co. A uma solução bem agitada de (3-amino-2,4-dimetil-fenil)-metanol (1,5 g) em metanol (70 mL) e carbonato de hidrogênio de sódio sólido (4,0 equi- valente) foi adicionada uma solução de monocloreto de iodo a 1,0 M em go- tas durante um período de 5 minutos a 0 eC. O banho de resfriamento foi removido após a adição de monocloreto de iodo. A mistura reacional foi conduzida para temperatura ambiente e agitação continuou durante outra 1 hora. A mistura reacional foi concentrada para remover a maior parte do me- tanol, diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com solução a 10% de tiossulfato de sódio e secada (Na2SO4). O composto desejado foi purificado através de trituração com diclorometano e hexano para produzir 1,9 g de iodeto. O iodeto foi em seguida tratado com diclorometano (100 mL) seguido por anidrido acético (4 equivalente) e quantidade catalítica de dimetilamino- piridina e agitado durante um período de 12 horas em temperatura ambien- te. A mistura reacional foi em seguida lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso, ácido clorídrico a 1,0 M e secada (Na2SO4). O composto desejado foi triturado com diclorometano e hexano para produzir éster de 3- 25 acetilamino-6-iodo-2,4-dimetil-benzila de ácido acético em 95% de rendi- mento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): em δ 7,68 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,07(s, 3 H); MS (ESI) 384 (M+Na); R, = 1,12.

Intermediário 50 <formula>formula see original document page 79</formula>

Éster de 5-benzilóxi-2-iodo-benzila de ácido acético. A uma so- lução bem agitada de álcool de 3-benziloxibenzila (5,5 g, 25,7 mmols) em metanol (100 mL) e hidrogencarbonato de sódio (8,4 g, 100 mmols) foi adi- cionado uma solução a 1,0 M de monocloreto de iodo em diclorometano (30 mL) a 0°C. A mistura reacional foi conduzida para temperatura ambiente e agitação continuou durante 1 hora adicional. A mistura reacional foi concen- trada e em seguida diluída com diclorometano (150 mL), lavada com tiossul- fato de sódio aquoso a 10% e secada (NasSO4). O composto desejado foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica) utilizando 20% de acetato de etila em hexano para produzir álcool de 5-benzilóxi-2-iodobenzila (6,2 g, 71% de rendimento). O álcool (4,2 g, 12,4 mmols) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e adicionado anidrído acético (2,52 g, 24,7 mmols) e quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A mistura reacional foi em seguida agitada durante 12 horas, lavada com hidrogencarbonato de sódio aquoso e em seguida secada (Na2SO4) para produzir éster de 5-benzilóxi-2- iodo-benzila de ácido acético em produção quantitativa. MS (ESI) 405 (M+Na); R, = 2,27.

Intermediário 51

<formula>formula see original document page 79</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-benzHóxÍ-fenil)-2- terc-butoxicarbonilamino-acrílico. De uma maneira similar a éster de dietila de ácido 2-(acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-benzilideno)- succínico, éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-benzilóxi-fenil)-2-terc- butoxicarbonilamino-acrílico foi preparado por reação de éster de 5- benzilóxi-2-iodo-benzila de ácido acético com éster de metila de ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-acrílico em 74% de rendimento. MS (ESI) 456 (M+H); R,= 1,87.

Intermediário 52

<formula>formula see original document page 80</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-benzilóxi-fenil)-2- terc-butoxicarbonilamino-propiônico. A uma solução de éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-benzilóxi-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-acrílico (1,9 g, 4,2 mmols) em metanol anidroso sob atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado trifluorometanossulfonato de 1,2-bis((2R,5R)-2,5- dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I) (50 mg) e agitada em um agitador de Parr a 3,51 kg/cm2 de atmosfera de hidrogênio durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto desejado foi cristalizado de acetato de etila - hexano em 90% de rendimento. MS (ESI) 458 (M+H); Rf = 1,81. Intermediário 53

<formula>formula see original document page 80</formula>

Éster de terc-butila de ácido (8-benzilóxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)-carbâmico. A uma solução de éster de me- tila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-benzilóxi-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino- propiônico (1,85 g, 4,0 mmols) em metanol (40 mL) foi adicionado carbonato de potássio (560 mg, 4,0 mmols) em temperatura ambiente e agitada duran- te 1 hora. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (150 mL), Iava- da com cloreto de hidrogênio aquoso a 1,0 M e secada (NaaSO4) para pro- duzir o éster de metila de ácido 3-(4-benzilóxi-2-hidroximetil-fenil)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico puro em produção quase quantitativa. Ao álcool (800 mg, 1,93 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,18 mL, 2,3 mmols) seguido por trietilamina (0,38 mL, 2,70 mmols) a O9C e em seguida conduzido para temperatura ambiente. A- pós 1 hora, a mistura reacional foi lavada com hidrogencarbonato de sódio aquoso, secada (Na2SO4). O solvente foi removido, dissolvido o produto bru- to em THF anidroso (20 mL) seguido por adição de solução a 2,0 M de meti- lamina em THF (10 mL) em um tubo selado. O tubo selado foi aquecido a 80 ºC durante um período de 12 horas e em seguida removeu o solvente. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea utilizando 30% de acetato de etila em hexano para produzir éster de terc-butila de áci- do (8-benzilóxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c]azepin-4-il)- carbâmico em 39% de rendimento global. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em δ 7,40 - 7,31 (m, 5 H), 7,01 - 7,00 (m, 1 H), 6,83 - 6,82 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,91 - 5,90 (m, 1 H), 5,13 - 5,01 (m, 4 H), 3,50 - 3,46 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,85-2,78 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).

Intermediário 54

<formula>formula see original document page 81</formula>

Éster de 3-terc-butoxicarbonilamino-6-iodo-2~metil-benzila de ácido acético. A uma solução bem agitada de álcool de 3-amino-2- metilbenzila (10 g, 72,9 mmols) em metanol (250 mL) foi adicionado uma solução a 1,0 M de monocloreto de iodo em diclorometano (76,6 mL) em gotas durante um período de 5 minutos a 0ºC. A mistura reacional foi em seguida conduzida para temperatura ambiente e agitação continuou durante 2 horas adicionais. A mistura reacional foi em seguida concentrada, diluída com diclorometano (250 mL), lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 10% e secada (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em THF (200 mL). Dicarbonato de di-terc-butila (15,9 g, 72,9 mmols) foi adi- cionado e a mistura reacional foi refluxada durante 48 horas. A mistura rea- cional foi diluída em seguida com éter (400 mL) lavada com HCI a 1 M (2 χ 100 mL) seguido por salmoura e secada (Na2S04). O solvente foi removido, e o produto desejado foi cristalizado de 20% de acetato de etila em hexano para produzir éster de terc-butila de ácido (3-hidroximetil-4-iodo-2-metil- fenil)-carbâmico (12,5 g). O filtrado foi em seguida concentrado e o produto desejado foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica) utilizan- do acetato de etila a 30% para produzir 2,5 g adicionais de éster de terc- butila de ácido (3-hidroximetil-4-iodo-2-metil-fenil)-carbâmico. A uma solução agitada de éster de terc-butila de ácido 3-hidroximetil-4-iodo-2-metil-fenil)- carbâmico (14,5 g, 40 mmols) em diclorometano (150 mL) foi adicionado anidrido acético (7,5 mL, 80 mmols) e quantidade catalítica de 4- dimetilaminopiridina e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida extinguida com hidrogencarbonato de sódio aquoso, salmoura e secada (Na2SC>4). O solvente foi removido, e o produto bruto foi purificado através de cristalização de diclorometano e hexano para produzir éster de 3-terc-butoxicarbonilamino-6-iodo-2-metil-benzila de ácido acético (15,5 g, 94%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em δ 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H); MS (ESI) 428 (M+Na); Rf = 1,59.

Intermediário 55

<formula>formula see original document page 82</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-acetilamino-3,5- dimetil-fenil)-2-benzlloxicarbonilamino-acríHco. De uma maneira similar a és- ter de dietila de ácido 2-(acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- benzilideno)-succínico, éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4- acetilamino-3,5-dimetil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-acrílico foi preparado por reação de éster de 3-acetilamino-6-iodo-2,4-dimetil-benzila de ácido acé- tico com éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-acrílico em 74% de rendimento. MS (ESI) 491 (M+H); R, = 1,87.

Intermediário 56 <formula>formula see original document page 83</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-acetilamino-3,5- dimetil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-propiônico. De uma maneira similar a éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-benzilóxi-fenil)-2-terc- butoxicarbonilamino-acrílico, éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4- acetilamino-3,5-dimetil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-propiônico foi prepa- rado de éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-acetilamino-3,5-dimetil- fenil)-2-benziloxicarbonilamino-acrílico (1,5 g) utilizando trifluorometanossul- fonato de 1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I) (25 mg) em 98% de rendimento. MS (ESI) 491 (M+H); R, = 1,87.

Intermediário 57

<formula>formula see original document page 83</formula>

Éster de benzila de ácido (8-acetilamino-2,7,9-trimetH-3-oxo- 2,3,4,5'tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-il)-carbâmico. De uma maneira similar a cloridrato de éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil)-propiônico, o composto do título foi preparado por hidrolisação de éster de metila de ácido 3-(2- acetoximetil-4-acetilamino-3,5-dimetil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino- propiônico (1,84 g, 3,78 mmols) com carbonato de potássio (525 mg, 3,8 mmols) em MeOH (40 mL). O álcool foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e em seguida tratado com cloreto de metanossulfonila (0,35 mL, 4,5 mmols) e trietilamina (0,68 mL, 4,9 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas, lavada com hidrogencarbonato de sódio aquoso, cloreto de hidrogênio aquoso a 1,0 M e secada (Na2SO4). O solvente foi removido para produzir éster de metila de ácido 3-(4-acetilamino-2-clorometil-3,5- dimetil-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-propiônico puro em produção quase quantitativa. O cloreto (480 mg, 1,08 mmol) foi tratado com solução de meti- lamina a 1,0 M em THF em um tubo selado durante 3 horas a 909C. O sol- vente foi removido, e o produto bruto foi dissolvido em tolueno e ácido acéti- co (0,5 mL) e refluxado durante 2 horas para produzir éster de benzila de ácido (8-acetilamino-2,7,9-trimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c]azepin- 4-il)-carbâmico em 68% de rendimento. Ao acetato em clorofórmio (20 mL) foi adicionado ácido acético (0,5 mL) seguido por isoamilnitrito (1,0 mL) e 18-coroa-6 (50 mg). A mistura reacional foi refluxada durante 12 horas e re- movido o solvente. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea utilizando acetato de etila como eluente para produzir éster de benzila de ácido (4,9-dimetil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza- cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico como um produto principal em 37% de rendimento global. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em δ 7,96 (s, 1 H), 7,35 - 7,24 (m, 5 H), 6,7 (s, 1 H), 6,43 - 6,41 (m, 1 H), 5,25 - 5,05 (m, 3 H), 4,18 - 4,10 (m, 2 H), 3,07 - 3,05 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).

Intermediário 58

<formula>formula see original document page 84</formula>

Éster de benzila de ácido (9-isobutH-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico. De uma maneira similar para éster de benzila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico, o composto do título foi preparado por tratamento de éster de metila de ácido 2- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1 H-indazol-5-il)-propiônico, cloridrato com isobutilamina seguido por tratamento com ácido acético em tolueno refluxante para produzir éster de benzila de ácido (9-isobutil-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico em 91% de rendimento. MS (ESI) 407 (M+H); R, = 1,58.

Intermediário 59

<formula>formula see original document page 85</formula>

Éster de benzila de ácido (8-oxo-9-piridin-4-ilmetil-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico. De uma maneira si- milar a éster de benzila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-carbâmico, o composto do título foi preparado por tratamento de cloridrato, éster de metila de ácido 2- benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H-indazol-5-il)-propiônico com 4- (aminometil)piridina seguido por tratamento com ácido acético em tolueno refluxante para produzir éster de benzila de ácido (8-oxo-9-piridin-4-ilmetil- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-7-il)-carbâmico em 65% de rendimento.

MS (ESI) 442 (M+H); R,= 1,10.

Intermediário 60

<formula>formula see original document page 85</formula>

4-lodo-2-metH-3-nitrobenzenamina. A uma solução bem agitada de 2-metil-3-nitroanilina (10 g, 66 mmols) em metanol (150 mL) foi adiciona- do hidrogencarbonato de sódio (264 mmols) seguido por solução a 1,0 M de monocloreto de iodo (72 mmols) em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, o solvente foi removido, diluído com éter, lavado com solu- ção de tiossulfato de sódio aquosa a 10%. O solvente foi removido e o iode- to bruto foi na próxima etapa. Intermediário 61

<formula>formula see original document page 86</formula>

2-(4-Amino-3-metil-2-nitrobenzilideno)succinato de (E)-dietila. A uma solução de 4-iodo-2-metil-3-nitrobenzenamina (59 mmols) em dimetil- formamida (100 mL) foi adicionado itaconato de dietila (13,2 g, 71 mmols), cloreto de tetrabutilamônio (16,4 g, 59 mmols), trietilamina (236 mmols) e acetato de paládio (675 mg, 3 mmols) sob nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 eC durante 2 horas. A mistura reacional bruta foi em seguida filtrada, diluída com éter (250 mL), lavada com água (2 X 300 mL). O produ- to bruto foi purificado através de cromatografia instantânea utilizando 20% de acetato de etila em hexano para produzir 8,5 g do composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em 0 7,58 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz1 1 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,24 - 4,15 (m, 4 H), 3,40 (s, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,30-1,23 (m, 6 H).

Intermediário 62

2-(7-Amino-8-metil-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-3- il)acetato de etila. A uma solução de 2-(4-amino-3-metil-2- nitrobenzilideno)succinato de (E)-dietila (4,5 g, 13,4 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado (Boc^O (16 mmols) seguido por quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (10 mg). A mistura reacional foi aquecida em um tubo selado durante 3 horas a 100SC. A mistura reacional foi resfriada, removido solvente, diluída com éter e em seguida lavada com hidrogencarbonato de sódio aquoso (50 mL). O produto bruto foi encontrado para conter ambos os compostos protegido mono- e di-Boc. O produto bruto foi dissolvido em me- tanol (200 mL) e foi adicionada água (150 ml) seguido por cloreto de amônio (14,3 g, 268 mmols) e pó de ferro (8,9 g, 160 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 50 eC durante 1 hora, resfriada e em seguida filtrada sobre uma almofada de celita. O solvente foi removido, extraído com acetato de etila e em seguida lavado com salmoura e seco (Na2SO4). O produto bruto foi puri- ficado através de cromatografia instantânea utilizando 30% de acetato de etila em hexano como eluente para produzir a amina. A amina (4,1 g, 10 mmols) foi dissolvida em dicloroetano (100 mL) seguida por adição de ácido acético (10 mL), trimetilacetaldeído (11 mmols) e sulfato de magnésio (5,0 g). A mistura reacional foi agitada durante 2 h e em seguida filtrada. À mistu- ra reacional filtrada foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (2,33 g, 11 mmols) e agitação continuou durante 2 horas adicionais. A mistura reacional foi diluída com hexano (150 mL), lavada com água (2 X 100 mL), solução de NaHCO3 aquosa e secada (Na2SO4). O solvente foi removido, e o produto bruto foi dissolvido em metanol (100 mL) seguido por adição de ácido acéti- co (5 mL) e hidrogenado em uma garrafa de Parr em uma pressão de 3,51 kg/cm2 de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtragem e o solvente foi removido. O produto bruto foi dissolvido em tolueno (100 mL) seguido por adição de ácido tósico (100 mg) e cianeto de sódio (50 mg). A mistura rea- cional foi refluxada durante 12 horas e o produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea utilizando 50% de acetato de etila em hexano para produzir 2-(7-amino-8-metil-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 3-il)acetato de etila.

MS (ESI) 333 (M+H); R, = 1,29.

Intermediário 63

<formula>formula see original document page 87</formula>

Ácido 2-(1-neopentil-2-oxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-pirazol[3,4- h]quinolin-3-il)acético. A uma solução de 2-(7-amino-8-metil-1-neopentil-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-3-il)acetato de etila (170 mg, 0,51 mmol) em tetracloreto de carbono (4,5 mL) foi adicionado ácido acético (0,5 mL) segui- do por isoamilnitrito (0,04 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com diclo- rometano (40 mL), lavada com NaHCO3 aquosa e secada. O solvente foi removido, e o produto bruto foi dissolvido em THF (15 mL) seguido por adi- ção de hidróxido de lítio (43 mg, 1 mmol) e água (5 mL). Após agitação du- rante 12 horas o solvente foi removido, acidificado com HCI a 6 M e extraído com acetato de etila para produzir ácido 2-(1-neopentil-2-oxo-2,3,4,7- tetraidro-1H-pirazol[3,4-h]quinolin-3-il)acético. MS (ESI) 316 (M+H); Rf = 1,31.

Intermediário 64

<formula>formula see original document page 88</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3- metil-benzil)-succínico. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4- amino-3-metil-benzil)-succínico (3,0 g, 8,2 mmols) foi dissolvido em acetoni- trila (40 mL). A mistura foi aquecida a 60SC. N-Clorossucinimida (1,29 g, 9,7 mmols) foi adicionado à solução quente. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 10 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente diluída com acetato de etila em seguida (20 mL). A mistura foi lavada suces- sivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 mL), e salmoura (20 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto desejado em 59% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 6,98 (s, 1H), 5,15 (d, J = 3,3, 2H), 4,09 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,39 (dd, J1 = 4,8, J2= 16,5, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (m, 6H). MS m/e (M-C2H402+H)+ = 340,0.

Intermediário 65 <formula>formula see original document page 89</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-7-cloro-1H-indazol-

5-ilmetil)-succínico. Nitrito de isoamila (700 μΙ_, 5,2 mmols), foi adicionado em gotas a uma solução gelada de éster de dietila de ácido 2-(S)-(2- acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-benzil)-succínico (1,91 g, 4,8 mmols) em 5% de ácido acético em tolueno (81,2 mL). A mistura agitou a 0 9C du- rante 45 minutos. O acetato de potássio (1,50 g, 15,3 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi extinguida com água. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL). A mistura foi lavada 2X bicarbonato de sódio aquoso saturado. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio) filtrado e concentrado. A cromato- grafia em sílica-gel (acetato de etila - hexanos) produziu o produto desejado em 80% de rendimento como um óleo ambarino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,23 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,0, 4H), 3,20 (dd, J1 = 7,32, J2= 13,2, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (dd, J1 = 7,0, J2 = 13,3, 1H), 2,73 (dd, J1 = 8,4, J2 = 16,8, 1H), 2,44 (dd, J1 = 5,5, J2 = 16,8, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,18 (m, 6H). MS m/e (M+H)+ = 411,0. Intermediário 66

<formula>formula see original document page 89</formula>

2-((7-Cloro-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato (S)- dimetila. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3- metil-benzil)-succínico (2,21 g, 5,4 mmols) foi convertido para o composto do título de uma maneira análoga à preparação de éster de dimetila de ácido 2- (S)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico. O material foi obtido como sólido de âmbar em 99% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 241,2.

Intermediário 67

<formula>formula see original document page 90</formula>

2-((7-Cloro-4-(clorometil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato (S)- dimetila. 2-((7-Cloro-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato (S)- dimetila (2,0 g, 5,9 mmols) foi dissolvido em diclorometano (35 mL). Cloreto de tionila (5,0 mL) foi adicionado à mistura. A reação agitou à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvi- do em acetato de etila. A mistura foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso e uma vez com salmoura. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. O composto do título foi obtido como sólido de âmbar em 89% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 359,1.

Intermediário 68

<formula>formula see original document page 90</formula>

2-(4-Cloro-8-oxo-9-(piridin-4-ilmetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. 2-((7-Cloro-4- (clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato (S)-dimetila (120 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL). 4-Aminometilpiridina (100 pL, 1,0 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitou à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolu- eno (4 mL). Ácido acético (1 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi a- quecida ao refluxo durante 3,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila. O material foi lavado uma vez com água e duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso. o mate- rial aquoso foi tornado básico com bicarbonato de sódio. Extraído novamen- te do aquoso duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinado fo- ram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados em vácuo. O re- síduo foi purificado com cromatografia em sílica-gel eluindo diclorometano e amônio a 2N em metanol. O composto do título foi obtido como sólido ama- relo em 48% de rendimento.

MS M/e (M+H)+= 399,2.

Intermediário 69

<formula>formula see original document page 91</formula>

Dicloridrato de ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-9-(piridin-4-ilmetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. 2-(4-cloro-8-oxo-9- (piridin-4-ilmetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila (21 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico a 1N (1,0 mL). A reação foi aquecida a 50 9C durante 5 horas. Outro 1 mL de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida a 50°C du- rante 17 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com acetonitrila e em seguida o material foi concentrado. O composto do título foi obtido como sólido amarelo-escuro em 83% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 385,2.

Intermediário 70 <formula>formula see original document page 92</formula>

2-(9-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-cloro-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. 2-((7-Cloro-4- (clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato (S)-dimetila (250 mg, 0,63 mmol) e dicloridrato (1H-imidazol-2-il)metanamina (170 mg, 1,0 mmol) foram com- binados e suspensos em acetonitrila (10 mL). A trietilamina (800 μΙ_, 5,7 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Ácido acético (1,5 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida diluída com diclorometano. A mistura foi extraída duas vezes com água. A camada aquosa foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por HPLC preparatória. Água foi liofilizada. O resíduo restante foi pas- sado através de uma coluna de resina de permuta de íon Dowex 1x4-200 eluindo com metanol. O composto do título foi recuperado como resíduo ambarino em 24% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 388,1. Intermediário 71

<formula>formula see original document page 92</formula>

Álcool de 5-amino-2-iodo-4-metibenzila. A uma solução resfriada com gelo de álcool de 3-amino-4-metilbenzila (10,0 g, 72,9 mmols) em me- tanol (200 mL), iodomonocloreto a 1M em diclorometano (80,0 mL, 80,0 mmolses) foi adicionado em gotas durante 30 minutos. Banho gelado foi removido. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minu- tos. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com dicloro- metano (250 mL). Os sólidos foram filtrados e lavados com diclorometano. Os sólidos foram divididos entre acetato de etila e hidróxido de sódio aquoso a 1Ν. As camadas foram divididas. A camada orgânica foi lavada com hidró- xido de sódio aquoso a 1N. As camadas aquosas combinadas foram extraí- das de novo duas vezes com acetato de etHa. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura. Os extratos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados em vácuo. O produto dese- jado foi obtido como sólido castanho em 81% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 264.

Intermediário 72

<formula>formula see original document page 93</formula>

5-(Hidroximetil)-4-iodo-2-metilfenilcarbamato de terc-butila. Álco- ol de 5-amino-2-iodo-4-metibenzila (4,60 g, 17,5 mmolses) foi dissolvido em tetraidrofurano (80 ml_). O dicarbonato de di-te/r-butila (5,30 g, 24,3 mmol- ses) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida a 609C durante 20 ho- ras. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia em sílica-gel eluindo acetato de etila - hexanos. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado. MS m/e (M-C4H80+H)+ = 290.

Intermediário 73

<formula>formula see original document page 93</formula>

Acetato de 5-(terc-butoxicarbonil)-2-iodo-4-metilbenzila. 5- (Hidroximetil)-4-iodo-2-metilfenilcarbamato de terc-butila (4,32 g, 11,9 mmols) foi dissolvido em diclorometano (60 mL). O anidrido acético (2,6 mL, 27,6 mmols) foi adicionado á mistura seguida por acetato de potássio (2,0 g, 20,4 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 ho- ras. A mistura foi aquecida a 509C e mantida durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida diluída com diclorometano. A mistura foi lavada duas vezes com água, e uma vez com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (sulfato de magné- sio), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com 10% de acetato de etila - hexanos (100 mL). O material foi concentrado a vácuo. A combinação desejada foi obtida como sólido branco em 98% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ = 7,64 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). Intermediário 74

<formula>formula see original document page 94</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximeti!-4-terc- butoxicarbonilamino-5-metH-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-acrílico. O com- posto do título foi preparado de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)- 2-benziloxicarbonilamino-acrílico. O material foi obtido como um sólido bran- co em 65% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 513. Intermediário 75

<formula>formula see original document page 94</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-5-metil-fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilamino-propiônico. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga à preparação de éster de dietila de ácido 2-(S)-(acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3- metil-benzil)-succínico. O material foi obtido como óleo incolor claro em 99% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 513. Intermediário 76

<formula>formula see original document page 95</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-hidroximetil-4-terc-butoxicarbo- nilamino-5-metil-fenil)-2-(fí)-benziloxicarbonilamino-propiônico. O composto do título foi obtido de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxicarbonilamino-2- hidroximetil-3-metil-fenil)-propiônico. O material foi obtido como sólido bran- co em 94% de rendimento.

Intermediário 77

<formula>formula see original document page 95</formula>

Éster de metila de ácido 3-(2-clorometil-4-terc- butoxicarbonilamino-5-metil-fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilam Éster de metila de ácido 3-(2-hidroximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-5-metil- fenil)-2-(R)-benziloxicarbonilamino-propiônico (510 mg, 1,1 mmol) foi dissol- vido em diclorometano (5 mL). A trietilamina (250 μL, 1,8 mmol) foi adicio- nada à mistura seguida por cloreto de metanossulfonila (100 μl, 1,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi diluída em seguida com diclorometano lavada uma vez com água, duas vezes com ácido clorídrico a 1N, e uma vez com salmoura. Os orgânicos foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 91% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 491. Intermediário 78

<formula>formula see original document page 96</formula>

8-terc-Butoxicarbonilamido-2-benzil- 7-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-ilcarbamato de (R)-benzila. Éster de metila de benziloxicarbonilamino-propiônico (335 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL). O carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol) foi adicio- nado à mistura seguido por benzilamina (150 μL, 1,4 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante 4,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre celita. O filtrado foi concentrado. O re- síduo foi dissolvido em tolueno (15 mL). O Ácido acético (100 μL) foi adicio- nado à mistura. A reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila - hexanos. O composto do título foi obtido como óleo incolor claro em 81% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 530. Intermediário 79

<formula>formula see original document page 96</formula>

4-Amino-2-benzil-7-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H- benzo[c]azepin-8-ilcarbamato de (R)-terc-butila. 8-terc-Butoxicarbonilamido- 2-benzil-7-metil-3-oxo-2)3I4)5-tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-ilcarbamato de (R)-benzila (305 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em metanol. Uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% foi adicionada à mistura. A reação foi colocada em um mecanismo Parr sob 3,51 kg/cm2 de gás de hidrogênio. A reação agitou à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi remo- vida do mecanismo. Catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vá- cuo. O composto do título foi obtido como óleo incolor claro em 97% de ren- dimento. MS m/e (M+H)+ = 396.

Intermediário 80

<formula>formula see original document page 97</formula>

2-Benzil-7-metil-3-oxo-4-(4-(2-oxo-1,2-diidroquinazolin-3(4H)- il)piperidiria-1 -carboxamido)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c]azepin-8- Hcarbamato de (R)-terc-butila. 4-Amino-2-benzil-7-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilcarbamato de (R)-terc-butila (155 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). Bicarbonato de sódio aquo- so (10 mL) foi adicionado à mistura. Uma solução de fosgênio a 20% em tolueno (230 μL, 0,43 mmol) foi adicionada à mistura sob agitação vigorosa. A reação agitou à temperatura ambiente durante 20 minutos. Acetato de 4- (2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)piperidina (140 mg, 0,48 mmol) foi adi- cionado à mistura. A reação agitou à temperatura ambiente durante 1 hora. As camadas de reação foram divididas. A camada orgânica foi lavada su- cessivamente com ácido clorídrico a 1N e salmoura. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em 94% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 653.

Intermediário 81 <formula>formula see original document page 98</formula>

8-terc-Butoxicarbonilamido-2-benzil-9-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-ilcarbamato de (R)-benzila. Éster de metila de acido 3-(2-clorometil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil)-2-(R)- benziloxicarbonilamino-propiônico foi reagido de uma maneira análoga à preparação de 8-terc-butoxicarbonilamido-2-benzil-7-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-ilcarbamato de (R)-benzila. O composto do título foi obtido como sólido branco em 78% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 530.

Intermediário 82

<formula>formula see original document page 98</formula>

4-Amino-2-benzil-9-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H- benzo[c]azepin-8-ilcarbamato de (fí)-terc-butila. 8-terc-Butoxicarbonilamido- 2-benzil-9-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c]azepin-4-ilcarbamato de (R)-benzila foi reagido de uma maneira análoga à preparação de 4-amino-2- benzil-7-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilcarbamato de (R)-terc-butila. O composto do título foi obtido como óleo incolor claro em 99% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 340.

Intermediário 83 <formula>formula see original document page 99</formula>

1-A cetil-8-benzil- 7-οχο-1,5,6,7,8,9-hexaidroazepino[4,3-fJindazol- 6-ilcarbamato de (R)-benzila. Éster de metila de ácido 3-(2-clorometil-4-terc- butoxicarbonilamino-5-metil-fenil)-2-(R) (160 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL). Ácido trifluoro- acético (1 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi concentrada em um óleo amare- lo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (3 mL). Ácido acético (100 μί) foi adicionado à mistura seguido por nitrito de isoamila (50 pL, 0,37 mmol) em seguida acetato de potássio (65 mg, 0,66 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida diluída com diclorometano. A mistura foi lavada uma vez com água, e duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso. Os orgânicos foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados em vácuo. O Resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL). A benzilamina (100 μί, 0,92 mmol) foi adicionada à mistura seguida por carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi tratado com tolueno (3 mL) e ácido acético (100 pL). A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Anidrido acético (1 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila - hexanos. O composto do título foi obtido como óleo de âmbar em 27% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 483. Intermediário 84

<formula>formula see original document page 100</formula>

Metanossulfonato de 8-oxo-9-(piperidin-4-il)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ilcarbamato de (fí)-benzila. Éster de terc- butila de ácido 4-(7-(R)-benziloxicarbonilamino-8-oxo-6,7,8,10-tetraidro-3H- 2,3,9-triaza-cicloepta[e]inden-9-il)-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL). O anisol (100 μL, 0,92 mmol) foi adicionado à mistura seguido por ácido metanossulfônico (200 μL). A re- ação agitou à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluí- da com éter de dietila, e a mistura agitou à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solventes foram decantados. O resíduo foi seco em vácuo. O composto do título foi obtido como óleo escuro em produção quantitativa. MS m/e (M+H)+ = 434.

Intermediário 85

<formula>formula see original document page 100</formula>

9-(1-Acetilpiperidin-4-il)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4- e]indazol-7-ilcarbamato de (R)-benzila. Metanossulfonato de 8-oxo-9- (piperidin-4-il)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ilcarbamato de (R)-benzila (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em uma mistura de dicloro- metano (4 mL) e trietilamina (500 μL, 3,6 mmols). Anidrido acético (500 μL, 5,3 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada 1x água, 2x ácido clo- rídrico a 1N, 2x hidróxido de sódio a 1N, e 1x salmoura sucessivamente. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi tratado com metanol (3 mL). O carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitou à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com ácido clorídrico a 1N (6 mL). O metanol foi removido da mistura em vácuo. A mistura restante a- quosa foi tornada básica com bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 43% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 476.

Intermediário 86

<formula>formula see original document page 101</formula>

Metanossulfonato de (fí)-9-(1-acetilpiperidin-4-il)-7-amino- 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8-(3H)-ona. 9-(1 -acetilpiperidin-4-il)- 8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ilcarbamato de (R)- benzila (38 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Anisol (30 μL, 0,27 mmol) foi adicionado à mistura seguido por ácido metanossul- fônico (250 μL). A reação agitou à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com éter de dietila. A mistura sentou-se em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solventes foram decantados. O resíduo restante foi seco em vácuo. O composto do título foi obtido como óleo escu- ro em produção quantitativa. MS m/e (M+H)+ = 342.

Intermediário 87 <formula>formula see original document page 102</formula>

3-((R)-7-(Benziloxicarbonil)-8-oxo-7,8-diidroazepino[3,4- e]indazol-9(3H,6H,10H)-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. C/oridrato de éster de metila de ácido 2-(R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-clorometil-1H- indazol-5-il)-propiônico (150 mg, 0,31 mmol) e R,S-3-amino-1 -N-Boc- pirrolidina (90 μL, 0,48 mmol) foram reagidos de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido sem purificação como espuma escura em 96% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 342.

Intermediário 88

<formula>formula see original document page 102</formula>

Acetato de 3-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-6-((2-oxo-2,5- diidrofuran-3-il)metil)benzila. Ester de 3-terc-butoxicarbonilamino-6-iodo-2- metil-benzila de ácido acético (575 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em N1N- dimetilformamida (2,5 mL). []Metileno-D-(-butirolactona (190 μL, 2,2 mmols) 15 foi adicionado à mistura seguido por acetato de potássio (420 mg, 4,3 mmols), e em seguida acetato de paládio (II) (16 mg, 0,07 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 26 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e bicarbonato de só- dio aquoso. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel produziu o composto do título como sólido esbranquiçado em 54% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 374.

Intermediário 89

<formula>formula see original document page 103</formula>

Acetato de (S)-3-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-6-((2-oxo- tetraidrofuran-3-il)metil)benzila. Acetato de 3-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-6- ((2-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)metil)benzila (280 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (10 mL) e metanol (10 mL). Uma quanti- dade catalítica de tetrafluoroborato de (-)-1,2-bis((2R,5R)- dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I) foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo Parr e carregado com 3,51 kg/cm2 de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambiente du- rante 16 horas. Uma porção fresca de tetrafluoroborato (-)-1,2-bis((2R,5R)- dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I) foi adicionada à mistura. O vaso de reação foi carregado com 3,51 kg/cm2 de gás de hidrogênio. Rea- ção agitou a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi transferido por meio de um tampão de sílica-gel eluindo 80% acetato de etila-hexanos. O filtrado foi concentrado a vácuo. O composto do título foi obtido como óleo incolor claro em 69% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 376.

Intermediário 90

<formula>formula see original document page 103</formula> (S)-3-((4-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)metil)-diidrofuran-2(3H)- ona. Acetato de (S)-3-(ferc-butoxicarbonil)-2-metil-6-((2-oxo-tetraidrofuran-3- il)metil)benzila (190 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 mL).

Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com diclo- rometano e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (5 mL). Ácido acético (250 (L) foi adicionado à mistura seguido por nitrito de isoamila (80 μί, 0,60 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente durante 20 minutos. O acetato de potássio (400 mg, 4,1 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano. A mistura foi lavada sucessi- vamente 1x com água, 2x com bicarbonato de sódio aquoso. A camada or- gânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). O carbonato de potássio (120 mg, 0,87 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambien- te durante 1 hora. A reação foi extinguida com ácido clorídrico a 1N. O me- tanol foi removido da mistura em vácuo. O restante aquoso foi extraído 2x com éter de dietila, feito básico com bicarbonato de sódio, e em seguida extraído 2x com éter de dietila. Os extratos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados, e concentrados em vácuo. O composto do título foi obtido como óleo ambarino em 73% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 247.

Intermediário 91

<formula>formula see original document page 104</formula>

Acetato de (S)-2-(9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)etial. (S)-3-((4-(hidroximetil)-1H-indazol-5- il)metil)-diidrofuran-2(3H)-ona (70 mg, 0,28 mmol), foi dissolvido em dicloro- metano (1,5 mL). O cloreto de tionila (500 DL) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi concentrada. O resíduo foi tratado com diclorometano e re-concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL). O carbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) foi adicionado à mistura seguido por neopentilamina (100 mi L, 0,85 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mis- tura foi resfriada à temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concen- trado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno (5 mL). O ácido acético (200 (L) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida ao refluxo durante 5,5 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. A purificação de HPLC pre- paratória produziu o composto do título como sólido amarelo em 19% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 356.

Intermediário 92

<formula>formula see original document page 105</formula>

(S)-7-(2-hidroxietil)-9-neopentil-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. /Acetato de (S)-2-(9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)etila (18 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL). O carbonato de potássio (20 mg, 0,14 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. A Resina de permuta de íons Amberlite IRC-50 foi adicionada à mistura. A reação agi- tou a temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi filtrada. O fil- trado foi concentrado a vácuo. O composto do título foi obtido como resíduo amarelo em 94% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 316.

Intermediário 93

<formula>formula see original document page 105</formula> Ester de dietila de ácido 2-(R)-(acetoximetil-4-terc-

butoxicarbonilamino-3-metil-benzil)-succínico. Ester de dietila de ácido de 2- (S)-(acetoximetil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-benzilideno)-succínico (700 mg, 1,5 mmol) foi hidrogenado de uma maneira análoga à preparação de éster de dietila de ácido 2-(S)-(acetoximetil-4-ferc-butoxicarbonilamino-3- metil-benzil)-succínico utilizando-se sulfonato de trifluorometano (+)-1,2- bis((2S,5S)-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio(l) como o catalisa- dor. A cromatografia em sílica-gel produziu o composto do título como óleo ligeiramente colorido em 75% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 464,0.

Intermediário 94

<formula>formula see original document page 106</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(R)-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil- benzil)-succínico. Ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi adicionado a uma solu- ção de éster de dietila de ácido 2-(R)-(acetoximetil-4-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-benzil)-succínico (525 mg, 1,1 mmol) em diclo- 15 rometano (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etila (2x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magné- sio), filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido co- mo óleo ambarino em 99% de rendimento. MS m/e (M-C2H402+H)+ = 306,1. Intermediário 95

<formula>formula see original document page 106</formula>

Ester de dietila de ácido 2-(R)-(4-acetoximetil-1H-indazol-5- ilmetil)-succínico. Nitrito de isoamila (170 mi L, 1,3 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução esfriada (banho de gelo de água) de éster de dietila de ácido 2-(R)-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-benzil)-succínico em 5% de áci- do acético-clorofórmio (5 mL). A mistura foi agitada a OqC durante 1,5 hora.

A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e em seguida lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 X 20 mL). O orgânico foi seco (sul- fato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. O composto do título foi obtido como óleo ambarino em 99% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 377,1. Intermediário 96

<formula>formula see original document page 107</formula>

Éster de dimetila de ácido 2-(R)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5- ilmetil)-succínico. Carbonato de potássio (380 mg, 2,7 mmols) foi adicionado a uma solução de éster de dietila de ácido 2-(R)-(4-acetoximetil-1H-indazol- 5-ilmetil)-succínico (420 mg, 1,1 mmol) em metanol (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com ácido clorídrico a 1N. O metanol foi removido da mistura em vácuo. O restante aquoso feito básico com bicarbonato de sódio. A mistura foi extraí- da com acetato de etila (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (20 mL) e salmoura (20 mL). O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. O composto do título foi obtido como óleo ambarino em 92% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 307,1. Intermediário 97

<formula>formula see original document page 107</formula>

Éster de metila de ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Cloreto de tionila (2 mL) foi adicionado a uma solução de éster de dimetila de ácido 2-(R)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico (280 mg, 0,91 mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em acetonitrila (5 mL). O carbonato de potássio (300 mg, 2,2 mmols) foi adicionado à mistura seguido por neopenti- lamina (250 mi L, 2,1 mmols). A reação foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. Neopentilamina (150 mi L, 1,3 mmol) foi adicionada à mistura. A reação foi aquecida ao refluxo durante 20 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno (5 mL). Ácido acético (300 DL) foi adicio- nado à mistura. A reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistu- ra foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mis- tura foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso (2x), água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel produziu o composto do título como óleo ambarino em 29% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 342,1.

Intermediário 98

<formula>formula see original document page 108</formula>

Ácido [9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9- triaza-(R)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Monoidrato de hidróxido de lítio (31 mg, 0,74 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 9- (2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(R)- cicloepta[e]inden-7-il]-acético (90 mg, 0,26 mmol) em metanol (2,5 mL), te- traidrofurano (2 mL) e água (2,5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 ºC durante 1,5 hora. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura em vácuo, o material aquoso restante foi neutralizado com ácido clorídrico a 1 N (730 DL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e em se- guida secadas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido âmbar em 88% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 328,1.

Intermediário 99

Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(4- acetoximetil-7-cloro-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico (530 mg, 1,48 mmol) e 2,2,2-trifluoroetilamina (1 mL, 12,5 mmols) foi reagido seguindo o esquema de reação e procedimentos análogo à preparação de Ácido [4-cloro-9-(2,2- dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden- 7-il]-acético. O composto do título foi obtido como sólido branco em 20% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 374,0.

Intermediário 100

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-5-bromo- 3-metii-benzil)-succínico. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4- amino-3-metil-benzil)-succínico (7,6 g, 21 mmols) foi dissolvido em ácido acético (100 mL). Acetato de sódio (4,2 g, 51 mmols) foi adicionado à solu- ção. O vaso de reação foi colocado em um banho de água fresca para con- trolar o exoterma da reação. O bromo (1,1 mL, 22 mmols) foi adicionado à mistura em uma porção. A reação agitou a temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi despejada em solução de tiossulfato de sódio aquosa a 1N (400 mL). O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado a vácuo. A cromato- grafia em sílica-gel (acetato de etila-hexanos) produziu o produto desejado em 77% de rendimento como um óleo ambarino. MS m/e (M-H)" = 440,0, 442,0.

Intermediário 101

<formula>formula see original document page 110</formula>

Ester de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-7-bromo-1H- indazol-5-ilmetil)-succínico. Nitrito de isoamila (2,3 mL, 17 mmols), foi adi- cionado em gotas a uma solução gelada de éster de etila de ácido 2-(S)-(2- acetoximetil-4-amino-5-bromo-3-metil-benzil)-succínico (7,14 g, 16 mmols) em 5% ácido acético em tolueno (280 mL). A mistura agitou a 0°C durante 40 minutos. O acetato de potássio (4,00 g, 41 mmols) foi adicionado à mistu- ra. A mistura foi aquecida lentamente em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio) filtrado e concentrado. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila-hexanos) produziu o produto desejado em 77% de rendimento como um óleo ambarino. MS m/e (M+H)+ = 455,0, 457,0.

Intermediário 102

<formula>formula see original document page 110</formula> 2-((7-Bromo-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato (S)- dimetila. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-5-bromo-3- metil-benzil)-succínico (2,78 g, 6,1 mmols) foi convertido para o composto do título de uma maneira análoga à preparação de éster de dimetila de ácido 2- (S)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico. O material foi obtido como sólido de âmbar em 96% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 383,0, 385,0.

Intermediário 103

<formula>formula see original document page 111</formula>

2-((7-Bromo-4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)- dimetila. 2-((7-bromo-4-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)- dimetila (2,25 g, 5,8 mmols) foi dissolvido em cloreto de tionila a 2M em di- clorometano (42 mL, 84 mmols). A reação agitou a temperatura ambiente durante 2,0 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi tratado com tolu- eno e em seguida concentrado por meio de "roto-vap". O resíduo foi dissol- vido em acetato de etila. A mistura foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso. O orgânico foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e con- centrado a vácuo. O composto do título foi obtido como sólido de âmbar em 99% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 404,9, 403,0, 406,9,

Intermediário 104

<formula>formula see original document page 111</formula>

Éster de metila de ácido 4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. 2-((7- Bromo-4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (860 mg, 2,1 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL). Carbonato de potássio (625 mg, 4,5 mmols) foi adicionado à mistura seguida por neopentilamina (800 mi L, 6,78 mmols). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agi- tação durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre celita. O filtrado foi concentrado por meio de "roto- vap". O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (50 mL) e ácido acético (3 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agitação du- rante 37 horas. A mistura concentrou por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila-hexanos) produziu o composto do título como só- lido castanho em 75% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 420,0, 422,0.

Intermediário 105

Ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Éster de metila de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9- triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético (160 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (5,0 mL) e metanol (5,0 mL). Água (5,0 mL) foi adicionada à mistura seguida por monoidrato de hidróxido de lítio (41 mg, 0,98 mmol). A mistura foi aquecida a 509C e foi mantida sob agitação durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solven- tes orgânicos foram removidos da mistura em vácuo. O restante aquoso foi diluído com água e em seguida tornado neutro com 1 mL de ácido clorídrico a 1 Ν. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. A fase orgâ- nica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada até secura. O composto do título foi obtido como sólido castanho em produção quantitati- va. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ = 0,77 (s, 9 H) 2,31 - 2,60 (m, 3 H) 2,91 (dd, J = 16,47, 8,42 Hz, 1 H) 2,98 - 3,05 (m, 1 H) 3,09 (d, J = 13,54 Hz, 1 H) 3,47 (d, J = 13,91 Hz, 1 H) 3,71 - 3,89 (m, 1 H) 4,39 (d, J = 17,20 Hz, 1 H) 5,30 (d, J = 17,20 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H). Intermediário 106

<formula>formula see original document page 113</formula>

Éster de metila de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. 2-((7- Bromo-4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (860 mg, 2,1 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL). Carbonato de potássio (625 mg, 4,5 mmols) foi adicionado à mistura seguido por neopentilamina (800 μL, 6,78 mmols). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agita- ção durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mis- tura foi filtrada sobre celita. O filtrado foi concentrado por meio de "roto-vap".

O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (50 mL) e ácido acético (3 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agitação durante 37 horas. A mistura concentrou por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila-hexanos) produziu o composto do título como sólido casta- nho em 75% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 420,0, 422,0.

Intermediário 107

<formula>formula see original document page 113</formula>

Éster de metila de ácido [4-bromo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-iljacético. Éster de me- tila de ácido 2-(S)-(4-clorometil-7-bromo-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico (325 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL). O carbonato de po- tássio (310 mg, 2,2 mmols) foi adicionado à mistura com 2,2,2- trifluoroetilamina (1,2 mL, 15 mmols). A mistura foi aquecida a 60-C e foi mantida sob agitação durante 15 horas. A mistura foi resfriada à temperatu- ra ambiente. A mistura foi filtrada sobre celita. O filtrado foi concentrado por meio de "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (10 ml_) e ácido acético (600 (L). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agitação durante 22 horas. A mistura foi concentrada por meio de "roto- vap". O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. O material foi lavado su- cessivamente com água e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada até secura. O compos- to do título foi obtido como resíduo ambarino em 74% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 431,9, 433,9.

Intermediário 108

Ácido [4-bromo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4- bromo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]acético (250 mg, 0,58 mmol) foi reagido de uma manei- ra análoga à preparação de ácido 4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido como sólido amarelo-claro em produção quantitati- va. MS m/e (M-H)" = 417,9, 419,9.

Intermediário 109

Éster de metila de ácido [4-metil-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Éster de metila de ácido 4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético (110 mg, 0,26 mmol) foi dissol- vido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura durante 5 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (6,0 mg, 0,01 mmol) foi adicionado à mistura seguido por tetrametilestanho (100 μL, 0,72 mmol). O vaso de reação foi estimulado com gás de nitrogênio e em seguida foi lacrado. A reação foi submetida ao aquecimento de micro- onda a 1759C durante 35 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila. O material foi lavado sucessivamente com água e salmoura. A cromatogra- fia em sílica-gel (acetato de etila-hexanos) produziu o composto do título como sólido branco em 83% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 358,2.

Intermediário 110

<formula>formula see original document page 115</formula>

Ácido 4-metH-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. Éster de metila de ácido 4- metil-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]-acético (70 mg, 196 μηιοΙ) foi dissolvido em tetraidro- furano (2,0 mL). O metanol (2,0 mL) foi adicionado à mistura seguido por água (2,0 mL) e em seguida hidrato de hidróxido de lítio (20 mg, 477 μmol). A reação foi aquecida a 50°C e foi mantida sob agitação durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura por meio de "roto-vap". O restante aquoso foi diluído com água e em seguida neutralizado com ácido clorídrico a 1N (500 μl). A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos de Mg- SO4 foram secos, filtrados e em seguida concentrados até secura. O com- posto do título foi obtido como sólido branco em 95% de rendimento. MS m/e (M-H)- = 342,2.

Intermediário 111 <formula>formula see original document page 116</formula>

Éster de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-7-metil-1H-indazol- 5-ilmetH)-succínico. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(4-acetoximetil-7-bromo- 1H-indazol-5-ilmetil)-succínico (350 mg, 0,77 mmol) e tetrametilestanho (150 μL, 1,1 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido 4-metil·9-(2)2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O composto do título foi obtido como sólido amarelo-claro em 68% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 389,1. Intermediário 112

<formula>formula see original document page 116</formula>

2-((7-Metil-4-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)m de (S)- dimetila. Éster de dietila de ácido 2-(S)-(2-Acetoximetil-4-amino-5-metil-3- metil-benzil)-succínico (230 mg, 0,59 mmol) foi convertido ao composto do título de uma maneira análoga à preparação de éster de dimetila de ácido 2- (S)-(4-hidroximetil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico. O material foi obtido como sólido esbranquiçado em 98% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 319,2. Intermediário 113

<formula>formula see original document page 116</formula>

2-((7-Metil-4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)- dimetila. 2-((7-Metil-4-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)- dimetila (180 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4,0 ml_). Clo- reto de tionila em diclorometano 2M (4,0 mL, 8,0 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistu- ra foi concentrada. O resíduo foi tratado com tolueno e em seguida concen- trado por meio de "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em diclorometano e em seguida concentrado até secura. O composto do título foi obtido como sólido de âmbar em 99% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 339,1.

Intermediário 114

<formula>formula see original document page 117</formula>

Éster de metila de ácido 4-metil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de me- tila de ácido 2-(S)-(4-clorometil-7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-succínico (190 mg, 0,56 mmol) e 2,2,2-trifluoroetilamina (45 μΙ_, 0,56 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido [4-bromo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]acético. O composto do título foi obtido como resíduo ambarino em 76% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 370,1. Intermediário 115

<formula>formula see original document page 117</formula>

Ácido [4-metil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4- metil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]acético (250 mg, 0,58 mmol) foi reagido de uma manei- ra análoga à preparação de ácido 4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido como sólido branco em 97% de rendimento. MS m/e (M-H)' = 354,2.

Intermediário 116

<formula>formula see original document page 118</formula>

Éster de metila de ácido [(S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-isopropenil- 8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-cicloept[e]inden-7-il]-acético. Éster de metila de ácido 4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético (100 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (1,0 mL). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 minutos. Trietilamina (60 uL, 0,43 mmol) foi adicionada à mistura seguida por cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(11) (19 mg, 0,02 mmol) e 2- propeniltrifluoroborato de potássio (41 mg, 0,28 mmol). O vaso de reação foi estimulado com gás de nitrogênio e em seguida foi lacrado. A reação foi submetida ao aquecimento de microondas a 1509C durante 30 minutos. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etila-hexanos) produziu o composto do título como sólido de âmbar em 73% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 384,4.

Intermediário 117

<formula>formula see original document page 118</formula>

Éster de metila de ácido [(S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-isopropil-8- oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-ciclohept[e]inden-7-il]-acético. Éster de metila de ácido (S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-isopropenil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-ciclohept[e]inden-7-il]-acético (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (5,0 mL) e metanol (5,0 mL). Uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% foi adicionada à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo Parr e carregado com 3,51 kg/cm2 de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambi- ente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até se- cura. O composto do título foi obtido como resíduo marrom em 90% de ren- dimento. MS m/e (M+H)+ = 386,3.

Intermediário 118

Ácido de[(S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-isopropil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-cicloept[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [(S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-isopropil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza- cicloept[e]inden-7-il]-acético (90 mg, 0,23 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido como sólido branco em 92% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 370,3.

Intermediário 119

Éster de metila de ácido [4-isopropenil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8- oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4-bromo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (400 mg, 0,92 mmol) e 2-propeniltrifluoroborato de potássio (165 mg, 1,1 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido [(S)-9- (2,2-dimetil-propil)-4-isopropenil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza- cicloept[e]inden-7-il]-acético. O composto do título foi obtido como óleo am- barino em 71% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 394,1.

Intermediário 120

<formula>formula see original document page 120</formula>

Éster de metila de ácido [4-isopropil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8- oxo-9-(2,2,2-trífluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4-isopropenil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (150 mg, 0,38 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de éster de metila de ácido [(S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-isopropil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro- 2,3,9-triaza-cicloept[e]inden-7-il]-acético. O composto do título foi obtido co- mo sólido branco em 73% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 398,2.

Intermediário 121

<formula>formula see original document page 120</formula>

Ácido [4-isopropenil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4-isopropenil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trif luoroetil)-2,3,9- triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (100 mg, 0,25 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)- 8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em 98% de rendi- mento. MS m/e (M-H)" = 380,2.

Intermediário 122

<formula>formula see original document page 121</formula>

Ácido [4-isopropil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4-isopropil-3,6,7,8,9, 10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9- triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (105 mg, 0,26 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à preparação de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)- 8-0X0-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O composto do título foi obtido como sólido branco em 99% de rendimento.

MS m/e (M-H)" = 382,2.

Intermediário 123

<formula>formula see original document page 121</formula>

Éster de metila de ácido [4-etil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-iljacético. Éster de me- tila de ácido [4-bromo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-iljacético (150 mg, 0,35 mmol) e tetraeti- lestanho (200 μL, 1,0 mmol) foi reagido de uma maneira análoga à prepara- ção de éster de metila de ácido [(S)-9-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-ciclohept[e]inden-7-il]-acético. O composto do título foi obtido como óleo incolor claro em 28% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 384,2.

Intermediário 124 <formula>formula see original document page 122</formula>

Ácido [4-etil-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo~9-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético. Éster de metila de ácido [4-etil- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]acético (105 mg, 0,26 mmol) foi reagido de uma manei- ra análoga à preparação de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido como sólido branco em 73% de rendimento. MS m/e (M-H)- = 368,3.

Intermediário 125

<formula>formula see original document page 122</formula>

Éster de metila de ácido ((S)-4-bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-cicloept[e]inden-7-il)-acético. 2-((7-Bromo- 4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (630 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL). O carbonato de potássio (560 mg, 4,1 mmols) foi adicionado à mistura seguido por (aminome- til)ciclopropano (700 μL, 8,1 mmols). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agitação durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado por meio de "roto- vap". O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tolueno (10 mL) e ácido acético (1 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida sob agitação du- rante 18 horas. A mistura foi concentrada por meio de "roto-vap". A croma- tografia em sílica-gel (acetato de etil-hexanos) produziu o composto do título como sólido castanho em 64% de rendimento. MS m/e (M+H)+ = 406,0, 408,0.

Intermediário 126

<formula>formula see original document page 123</formula>

Ácido ((S)-4-bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidro-2,3,9-triaza-ciclohept[e]inden-7-il)-acético. Éster de metila de ácido ((S)-4-bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza- cicloept[e]inden-7-il)-acético (290 mg, 0,71 mmol) foi reagido de uma manei- ra análoga à preparação de ácido ((4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido como sólido amarelo em 96% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 390,0, 392,0.

Intermediário 127

<formula>formula see original document page 123</formula>

Éster de metila de ácido [(S)-4-bromo-9-(2-metóxi-etil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-cicioept[e]inden-7-ii]-acético. 2-((7-Bromo- 4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (400 mg, 0,99 mmol) e foram reagidos 2-metoxietilamina de uma maneira análoga à prepa- ração de éster de metila de ácido ((S)-4-bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-ciclohept[e]inden-7-il)-acético. O composto do título foi obtido como sólido castanho em 66% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 408,1, 410,0.

Intermediário 128 <formula>formula see original document page 124</formula>

Ácido [(S)-4-bromo-9-(2-metóxi-etil)-8-oxo-3,6,7,8,9,1O-hexaidro- 2,3,9-triaza-cicloept[e]inden-7-il]-acético. Ester de metila de ácido [(S)-4- bromo-9-(2-metóxi-etil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza- cicloept[e]inden-7-il]-acético (265 mg, 0,65 mmol) foi reagido de uma manei- ra análoga à preparação de ácido [4-bromo-9-(2,2-dimetil-propil)-8-oxo- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]-acético. O com- posto do título foi obtido como sólido castanho em 89% de rendimento. MS m/e (M-H)" = 394,1, 396,0.

Intermediário 129

Benzoato de (Z)-1-(2-(acetoximetil)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilfenil)- 3-metóxi-3-oxoprop-1-en-2-ila. Acetato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-6- iodo-2-metilbenzila (18,0 g, 44,4 mmols) em tetraidrofurano (180,00 ml, 2197 mmols) foi adicionada trietilamina (24,76 ml, 178 mmols) seguido por cloreto de tetrabutilamônio, hidrato (13,15 g, 44,4 mmols) e benzoato de 3-metóxi-3- oxoprop-1-en-2-ila (11,91 g, 57,7 mmols). Depois de introduzir atmosfera de nitrogênio, acetato de paládio(ll) (0,898 g, 4,0 mmols) foi adicionado. A mis- tura reacional foi refluxada durante 3 horas. O produto bruto foi resfriado e a maior parte do solvente foi removida. O produto bruto foi diluído com éter (300 mL) e sólidos foram removidos por filtração. O solvente foi evaporado, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se EtOAc a 30% em hexano em EtOAc a 50% em hexano. O produto foi crista- Iizado a partir de uma mistura de EtOAc - hexano para produzir um pó bran- co de benzoato de (Z)-1-(2-(acetoximetil)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metilfenil)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-2-ila (20,5 g, 42,4 mmols, 95% de ren- dimento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em δ 8,08 - 8,06 (m, 2H), 7,75 - 7,74 (m, 2H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 3,85 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,52 (s, 9H); MS (ESI) 506 (M+H); Rf = 2,61.

Intermediário 130

<formula>formula see original document page 125</formula>

Benzoato de (fí)-3-(2-(acetoximetil)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metilfenil)-1 -metóxi-1 -oxopropan-2-ila. Benzoato de (Z)-1-(2-(acetoximetil)-4- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metilfenil)-3-metóxi-3-oxoprop-1 -en-2-ila (20,00 g, 41,4 mmols) em diclorometano (120,00 ml) foi adicionado tetrafluorobora- to de (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I) (280,00 mg, 0,424 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi hidrogenada a 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio durante 12 horas. O solvente foi produto removido e o produto bruto foi levado à próxi- ma etapa como tal. MS (ESI) 508 (M+H); R, = 2,53.

Intermediário 131

<formula>formula see original document page 125</formula>

Benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4-amino-3-metilfenil)-1- metóxi-1-oxopropan-2-ila. Benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4-(terc- butoxicarbonilamino)-3-metilfenil)-1-metóxi-1-oxopropan-2-ila (19,5 g, 40,2 mmols) em diclorometano (100,00ml, 1554 mmols) foi adicionado ácido tri- fluoroacético (30,00 ml, 389 mmols). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente. Depois de 4 horas , LC-MS sugeriu remoção completa do grupo de proteção. O solvente foi removido, e o produto bruto foi dissol- vido em diclorometano (300 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso. O solvente foi removido para produzir benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4-amino-3- metilfenil)-1-metóxi-1-oxopropan-2-ila (15,0 g, 38,9 mmols, 97% de rendi- mento). MS (ESI) 408 (M+H); R, = 1,69. Intermediário 132

<formula>formula see original document page 126</formula>

Benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4-amino-5-cloro-3-metilfenil)-1 -metóxi-1 - oxopropan-2-ila. Benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4-amino-3-metilfenil)-1- metóxi-1-oxopropan-2-ila (15,00 g, 38,9 mmols) em acetonitrila (200. ml, 3829 mmols) foi adicionado N-clorossuccinimida (5,72 g, 42,8 mmols). A mistura reacional foi em seguida aquecida em refluxo durante 2 min. O sol- vente foi removido, e o produto bruto foi lavado com NaHCO3 aquoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se EtO- Ac a 30% em hexano para produzir benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4- amino-5-cloro-3-metilfenil)-1-metóxi-1-oxopropan-2-ila em 57% de rendimen- to. MS (ESI) 442 (M+H); R, = 2,42. Intermediário 133

<formula>formula see original document page 126</formula>

Benzoato de (R)-3-(4-(acetoximetil)-7-cloro-1H-indazol-5-il)-1 - metóxi-1-oxopropan-2-ila. Benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil)-4-amino-5- cloro-3-metilfenil)-1-metóxi-1-oxopropan-2-ila (16,33 g, 38,9 mmols) em tolu- eno (100,0 ml, 939 mmols) foi adicionado ácido acético (5,0 ml, 87 mmols) seguido por nitrito de isoamila (5,76 ml, 42,8 mmols) a 0°C. Depois de 15 min, acetato de potássio (7,64 g, 78 mmols) foi adicionado, e a mistura rea- cional foi agitada durante 12 horas. O solvente foi removido, e o produto bru- to foi dissolvido em diclorometano (250 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso.

O solvente foi seco (Na2S04), evaporado, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se 40% de EtOAc em hexano para pro- duzir benzoato de (R)-3-(4-(acetoximetil)-7-cloro-1H-indazol-5-il)-1-metóxi-1- oxopropan-2-ila em 88% de rendimento. MS (ESI) 453 (M+Na); Rf = 2,46.

Intermediário 134

<formula>formula see original document page 127</formula>

Benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)-1-metóxi-1- oxopropan-2-iía. Benzoato de (R)-3-(4-(acetoximetil)-7-cloro-1 H-indazol-5-il)- 1-metóxi-1-oxopropan-2-ila (8,5 g, 19,73 mmols) em uma mistura de cloro- fórmio (80,0 ml, 992 mmols) e metanol (60,0 ml, 1483 mmols) foi adicionado metóxido de magnésio (4,18 ml, 39,5 mmols). Depois de 3 horas, extinguido com HCI a 1,0 M de e extraído com diclorometano (300 mL). O produto bru- to foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se 70% de EtOAc em hexano para produzir benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-(hidroximetil)-1H- indazol-5-il)-1-metóxi-1-oxopropan-2-ila em 67% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em δ 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,99 (m, 2H), 3,45. 3,41 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,36. 3,31 (m, 1H); MS (ESI) 389 (M+H); Rf = 2,07.

Intermediário 135

<formula>formula see original document page 127</formula> Benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-(clorometil)-1 H-indazol-5-il)-1 -metóxi-1 - oxopropan-2-ila. Benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)- 1-metóxi-1-oxopropan-2-ila (6,5 g, 16,72 mmols) em diclorometano (100,0 ml, 1554 mmols) foi adicionado Diisopropiletilamina (2,59 g, 20,06 mmols) seguida por cloreto de metanossulfonila (1,433 ml, 18,39 mmols). Depois de 2 horas, a mistura reacional foi extinguida com NaHCOs aquoso, secada (Na2SO4) e o solvente foi removido. MS (ESI) 407 (M+H); R, = 1,69.

Intermediário 136

Benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)-1H-indazol-5-il)- 1-metóxi-1-oxopropan-2-ila. Benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-(clorometil)-1H- indazol-5-il)-1-metóxi-1-oxopropan-2-ila (6,80 g, 16,7 mmols) em acetonitrila (70,0 ml, 1340 mmols) foi adicionada 2,2,2-trifluoroetilamina (8,27 g, 84 mmols). Depois de 20 min, carbonato de potássio (2,308 g, 16,70 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e clorofórmio. Uma emulsão espessa formou-se e adição de metanol forne- ceu uma fase orgânica clara. A camada orgânica foi secada (NaaSO4), o solvente foi removido, e o produto bruto foi empregado como tal para a pró- xima etapa. MS (ESI) 470 (M+H); Rf = 1,56.

Intermediário 137

<formula>formula see original document page 128</formula>

Benzoato de(R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila. Benzoato de (R)-3-(7-cloro-4-((2,2,2- trifluoroetilamino)metil)-1 H-indazol-5-il)-1 -metóxi-1 -oxopropan-2-ila (7,75 g, 16,5 mmols) em tolueno (70,00 ml, 657 mmols) foi adicionado ácido acético (1,2 ml, 20,96 mmols) e refluxada durante 12 horas. O solvente foi evapora- do e o produto bruto foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso. O solvente foi removido, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se EtOAc a 50% em hexano para produzir benzoato de (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trif luoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4- e]indazol-7-ila em 74% de rendimento. MS (ESI) 438 (M+H); R, = 2,60.

Intermediário 138

<formula>formula see original document page 129</formula>

(R)-4-cloro-7-hidróxi-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Benzoato de (R)-4-cloro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila (7,00 g, 16,0 mmols) em THF (60,00 ml, 732 mmols) foi adicionado hidróxido de lítio (0,766 g, 32,0 mmols) seguido por água (6,0 ml, 333 mmols). Depois de 3 horas, o solvente foi removido, e o produto bruto foi diluído com diclorome- tano e neutralizado com HCI a 1,0 Μ. A fase orgânica foi secada, e o produ- to bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se 70% de EtOAc em hexano para produzir (R)-4-cloro-7-hidróxi-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona entre 53% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): em δ 8,12 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,18 - 5,14 (m, 2H), 4,55 (d, J= 17 Hz, 1H), 4,30 - 4,28 (m, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 5 Hz, J = 1,5 Hz1 1H), 1,52 (s, 9H); MS (ESI) 334 (M+H); Rf = 1,49. Intermediário 139 <formula>formula see original document page 130</formula>

Carbonato de 4-nitrofenila de (R)-4-doro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila. (R)-4-cloro-7- hidróxi-9-(2,2,2-trifluoroetil)-67,9J0-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)- ona (1,2 g, 3,60 mmols) em diclorometano (100,0 ml, 1554 mmols) foi adi- cionada diisopropiletilamina (0,651 g, 5,03 mmols) seguido por carbonoclori- dato de 4-nitrofenila (0,942 g, 4,67 mmols). Depois de 48 horas, a mistura reacional foi lavada com HCI a 1,0 M, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se EtOAc a 75% em hexano para pro- duzir carbonato de 4-nitrofenila de (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila (1,0 g, 2,005 mmols, 56% de rendimento). MS (ESI) 499 (M+H); Rf = 1,64.

Intermediário 140

<formula>formula see original document page 130</formula>

4-Cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ilcarbamato de (R)-benzila. 2- (Benziloxicarbonil)-3-(7-cloro-4-(clorometil)-1H-indazol-5-il)propanoato de (R)-metila (630 mg, 1444 pmol) foi dissolvido em acetonitrila (15 ml). Carbo- nato de potássio (240 mg, 1737 pmol) foi adicionado à mistura seguido por 2,2,2-Trifluoroetilamina (400 μl, 5028 μmol). A mistura foi aquecida em reflu- xo e mantida sob agitação durante 1 hora. Outro 1 mL de 2,2,2- trifluoroetilamina foi adicionado à mistura, seguido por outros 320 mg de carbonato de potássio. A mistura foi aquecida em refluxo durante 45 minu- tos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida filtrada em celita. O filtrado foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em tolueno (15 ml). Ácido acético (0,50 ml, 8734 μηηοΙ) foi adicionados à mistu- ra. A reação foi aquecida em refluxo e mantida durante 16 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o produto desejado como sólido castanho em 67% de rendimento. MS (M+H)+ = 466,8.

Intermediário 141

<formula>formula see original document page 131</formula>

(R)-7-amino-4-cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. 4-Cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ilcarbamato de (R)-benzila (450 mg, 964 pmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Anisol (250 μΙ, 2300 μmol) foi adicionado à mistura, seguido por ácido metanossulfônico (5,0 ml, 77051 μmol). A reação agitou a temperatura ambiente durante 1,5 hora. 100 mL de éter de dietila foram adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 45 minutos. Os líquidos foram decantados. O sólido restante foi lavado com éter de dietila, e os líquidos decantados. Os sólidos foram dissolvidos em água. A mistura foi tornada básica com bi- carbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado sucessiva- mente com bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura, e as fases a- quosas foram descartadas. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido amarelo-claro em 78% de rendimento. MS (M+H)+ = 321,2.

Intermediário 142 <formula>formula see original document page 132</formula>

2-((4-(Ace toximetil)-3,7-dibromo-1 H-indazol-5-il)metil)succina to de. (S)-dietila 2-((4-(acetoximetil)-7-bromo-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dietila (555 mg, 1,219 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL). N- Bromossucinimida (250 mg, 1,405 mmol) foi adicionada à mistura seguida por uma pequena quantidade de sílica-gel. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada um pouco por "roto- vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos propor- cionou o composto do título como óleo incolor claro em 84% de rendimento. MS (M-H)" = 533,1, 531,2, 535,1.

Intermediário 143

<formula>formula see original document page 132</formula>

2-((3,7-Dibromo-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila. 2-((4-(Acetoximetil)-3,7-dibromo-1 H-indazol-5- il)metil)succinato de (S)-dietila (540 mg, 1,011 mmol) foi dissolvido em me- tanol (12 mL). Solução de metóxido de magnésio a 6 -10% em metanol (2,7 mL, 2,041 mmols) foi adicionada à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinguida com 5 mL de ácido clo- rídrico a 1N. A mistura agitou a temperatura ambiente durante 30 minutos. Metanol foi removida a partir da mistura por "roto-vap". O resíduo foi dissol- vido em água, e em seguida tornado básico com bicarbonato de sódio a- quoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase a- quosa foi descartada. Os orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como espuma branca em 99% de rendimento. 1H RMN1 MS (M-H)" = 463,1, 461,1, 465,1.

Intermediário 144

<formula>formula see original document page 133</formula>

2-( 1,4-Dibromo-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. 2-((3,7-Dibromo-4- (hidroximetil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (460 mg, 0,991 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,0 M em diclorometano) (496 μΙ, 0,992 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. O material foi lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O resíduo (415 mg, 0,860 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (15 mL). Carbonato de potássio (165 mg, 1,194 mmol) foi adicionado à mistura seguido por 2,2,2-trifluoroetilamina (350 μΙ, 4,40 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação du- rante 30 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada em celita. O filtrado foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em tolueno (17 mL). Ácido acético (200 μΙ, 3,49 mmols) foi adicio- nado à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em se- guida diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como sólido branco em 45% de rendimento. MS (M-H)" = 512,1, 510,1, 514,1.

Intermediário 145 Ácido (S)-2-( 1,4-dibromo-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. 2-(1,4-Dibromo-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)- metila (220 mg, 0,429 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol (5,0 mL), e tetraidrofurano (5,0 mL). Água (5,0 ml_) foi adicionada à mistura se- guida por hidrato de hidróxido de lítio (66,0 mg, 1,573 mmol). A reação foi aquecida a 60°C e mantida sob agitação durante 1,25 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida neutralizada com 1,6 mL de ácido clorídrico a 1N. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado com salmoura e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSC>4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 96% de rendimento. MS (M-H)" = 498,1, 496,1, 500,1.

Intermediário 146

2-(4-Bromo-8-oxo-6,7,8,10-tetraidro-3H-oxepino[3,4-e]indazol-7- il)acetato de (S)-metila. 2-((3,7-Dibromo-4-(hidroximetil)-1H-indazol-5- il)metil)succinato de (S)-dimetila (440 mg, 1,065 mmol) foi dissolvido em to- lueno (30 mL). Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (28 mg, 0,147 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e foi man- tida durante 18 horas sob agitação. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila. O material foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgâ- nicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secu- ra. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcio- nou o composto do título como óleo ambarino em 42% de rendimento. MS (M+H)+ = 367,2, 369,2.

Intermediário 147

N-NH

Ácido (S)-2-((7-bromo-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-

il)metil)succínico. 2-(4-Bromo-8-oxo-6,7,8,10-tetraidro-3H-oxepino[3,4-

e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila (135 mg, 0,368 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (4,0 mL) e metanol (4,0 ml_). Água (4,0 mL) foi adicionada à mistura seguida por hidrato de hidróxido de Iftio (31,5 mg, 0,751 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente durante 5 horas. Ou- tros 30 mg de hidrato de hidróxido de lítio foram adicionados à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extin- guida com 1,6 mL de ácido clorídrico a 1N. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura por "roto-vap". O material foi extraído a partir do aquo- so restante duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 73% de rendimento. MS (M-H)" = 355,2, 357,1. Intermediário 148

o

Ácido (S)-2-(4-bromo-8-oxo-6,7,8,10-tetraidro-3H-oxepino[3,4- e]indazol-7-il)acético. Ácido (S)-2-((7-bromo-4-(hidroximetil)-1 H- indazol-5- il)metil)succínico (95 mg, 0,266 mmol) foi suspenso em tolueno (15 mL). Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,5 mg, 0,018 mmol) foi adiciona- do à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação du- rante 18 horas. A mistura foi concentrada até a secura. O composto do título foi obtido como sólido castanho em 99% de rendimento. LCMS (M-H) = 339,0, 337,0.

Intermediário 149

<formula>formula see original document page 136</formula>

2-((7-bromo-3-cloro-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil) de (S)-dietila. 2-((4-(acetoximetil)-7-bromo-1H-indazol-5- il)metil)succinato de (S)-dietila (400 mg, 0,879 mmol) foi dissolvido em N1N- dimetilformamida (5,0 ml). /V-Clorossuccinimida (130 mg, 0,974 mmol) foi adicionada à solução. A mistura foi aquecida a 150°C e mantida sob agita- ção durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila. O material foi lavado duas vezes com água, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado com salmoura e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluin- do acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como óleo incolor claro em 88% de rendimento. MS (M+H)+ = 491,0.

Intermediário 150

<formula>formula see original document page 136</formula>

2-((4-(acetoximetil)-7-bromo-3-cloro-1 H-indazol-5- il)metil)succinato de (S)-dimetila. (S)-dietila 2-((4-(acetoximetil)-7-bromo-3- cloro-1H-indazol-5-il)metil)succinato (550 mg, 1,123 mmol) foi dissolvido em metanol (15 mL, 370 mmols). Metóxido de magnésio a 6-10% em metanol (3,4 mL, 2,57 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatu- ra ambiente durante 18 horas. A reação foi extinguida com 6 mL de ácido clorídrico a 1N. A mistura agitou a temperatura ambiente durante 10 minu- tos. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi suspenso em água. A mistura foi tornada básica com bicarbonato de sódio aquoso. O ma- terial foi extraído duas vezes e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgS04, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 96% de rendimento. MS (M-H)" = 419,0. Intermediário 151

2-(4-bromo-1 -cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. 2-((7-Bromo-3- cloro-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato de ('SJ-dimetila (450 mg, 1,072 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,0 M em diclorometano) (5,0 mL, 10,00 mmols). A reação agitou a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. O material foi lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O resíduo (430 mg, 0,982 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (15 mL). 2,2,2-Trifluoroetilamina (400 μΙ, 5,03 mmols) foi adicionado à mistura seguida por carbonato de potássio (195 mg, 1,411 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agi- tação durante 30 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada em celita. O filtrado foi concentrado por "roto-vap". O re- síduo foi dissolvido em tolueno (15 mL). Ácido acético (500 μΙ, 8,73 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 14 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila. O material foi lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgâ- nicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secu- ra. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcio- nou o composto do título como sólido branco em 46% de rendimento. MS (M-H)" = 467,9.

Intermediário 152

<formula>formula see original document page 138</formula>

Ácido (S)-2-(4-bromo-1 -cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. 2-(4-bromo-1 -cloro- 8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acetato de (S)-metila (210 mg, 0,448 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (3,0 ml) e metanol (3,0 ml). Água (3,00 ml) foi adicionada à mistura seguida por hidrato de hidróxido de lítio (30 mg, 0,715 mmol). A reação foi aquecida a 50°C e mantida sob agitação durante 5 horas. A mis- tura foi resfriada à temperatura ambiente e permitida repousar durante 64 horas. Mais hidrato de hidróxido de lítio (24,9 mg, 0,593 mmol) foi adiciona- do à mistura. A reação foi aquecida a 50°C e mantida durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura por "roto-vap". O resíduo foi diluído com água. A mis- tura foi neutralizada com 1,4 mL de ácido clorídrico a 1N. O material foi ex- traído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em ren- dimento quantitativo. LCMS (M-H)" = 453,9. Intermediário 153

<formula>formula see original document page 139</formula>

2-((4-(acetoximetil)-3,7-dicloro-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dietila. 2-((4-(acetoximetil)-7-cloro-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)- dietila (1,12 g, 2,73 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml). A mistura foi aquecida a 70°C. N-Clorossuccinimida (400 mg, 3,00 mmols) foi adicionada à solução. A mistura foi aquecida a 150°C e mantida sob agi- tação durante 30 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila. O material foi lavado duas vezes com tiossulfato de sódio a 1N, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado sucessivamente com água e salmoura, e as fases aquosas foram descartadas. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida con- centrados até a secura. O composto do título foi obtido como óleo ambarino escuro em rendimento quantitativo. MS (M-H)" = 443,0.

Intermediário 154

<formula>formula see original document page 139</formula>

2-((3,7-dicloro-4-(hidroximetil)-1 H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila. 2-((4-(acetoximetil)-3,7-dicloro-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dietila (1,30 g, 2,92 mmols) foi dissolvido em metanol (45 mL). Metóxido de magnésio a 6-10% em metanol (8,4 mL, 6,35 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 16 horas. A rea- ção foi extinguida com 14 mL de ácido clorídrico a 1N. Metanol foi removido a partir da mistura por "roto-vap". O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos Mg- SO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do títu- lo foi obtido como óleo ambarino escuro em 91% de rendimento. MS (M-H)" = 373,0, 375,0. Intermediário 155

<formula>formula see original document page 140</formula>

2-( 1,4-dicloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. 2-((3,7-Dicloro-4- (hidroximetil)-1H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (990 mg, 2,64 mmols) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,0 M em diclorometano) (20 mL, 40,0 mmols). A mistura agitou a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. Uma porção do resíduo (535 mg, 1,359 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (15 mL). 2,2,2-Trifluoroetilamina (600 μl, 7,57 mmols) foi adicio- nada à mistura, seguida por carbonato de potássio (225 mg, 1,628 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida filtrada em celi- ta. O filtrado foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em tolu- eno (15 mL). Ácido acético (500 μl, 8,73 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 14 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com ace- tato de etila. O material foi lavado duas vezes com bicarbonato de sódio a- quoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em síli- ca-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como sólido esbranquiçado em 42% de rendimento. MS (M+H)+ = 423,9, 425,9.

Intermediário 156

<formula>formula see original document page 141</formula>

2-(1,4-dicloro-8-oxo-9-(2-(piperidin-1 -il)etil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. 2-((3,7-Dicloro-4- (hidroximetil)-l H-indazol-5-il)metil)succinato de (S)-dimetila (990 mg, 2,64 mmols) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,0 M em diclorometano) (20 mL, 40,0 mmols). A mistura agitou a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. Uma porção do resíduo (460 mg, 1,169 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (15 mL). 1-(2-Aminoetil)-piperidina (600 μΙ, 4,21 mmols) foi adi- cionado à mistura seguido por carbonato de potássio (200 mg, 1,447 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida filtrada em celi- ta. O filtrado foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em tolu- eno (15 mL). Ácido acético (1,0 mL, 17,47 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida concentrada por "roto-vap". O resíduo foi suspenso em acetato de etila. A mistura foi la- vada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida con- centrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo de amônio em metanol a 2M -diclorometano proporcionou o composto do título como óleo ambarino em 51% de rendimento. (M+H)+ = 453,0, 455,0. Intermediário 157

<formula>formula see original document page 142</formula>

Ácido (S)-2-( 1,4-dicloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. 2-(1,4-dicloro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)- metila (230 mg, 0,542 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofura- no (5,0 mL) e metanol (5,0 mL). Água (5,0 mL) foi adicionada à mistura se- guida por hidrato de hidróxido de lítio (66 mg, 1,573 mmol). A reação foi a- quecida a 50°C e mantida sob agitação durante 4,5 horas. A mistura foi res- friada à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura por "roto-vap". O resíduo foi neutralizado com 1,6 mL de ácido clorí- drico a 1N. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 94% de rendimento. MS (M-H)" = 407,9, 409,9.

Intermediário 158

<formula>formula see original document page 142</formula>

Ácido (S)-2-(1,4-dicloro-8-oxo-9-(2-(piperidin-1-il)etil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. 2-(1,4-Dicloro-8-oxo- 9-(2-(piperidin-1 -il)etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acetato de (S)-metila (260 mg, 0,573 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (5,0 mL, 61,6 mmols) e metanol (5,0 mL, 123 mmols). Água (5,0 mL, 278 mmols) foi adicionada à mistura, seguida por hidrato de hidróxido de lítio (65 mg, 1,549 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C e man- tida sob agitação durante 4,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura por "roto- vap". O resíduo foi neutralizado com 1,6 ml_ de ácido clorídrico a 1N e trata- do com acetato de etila. A mistura permaneceu em temperatura ambiente durante 20 minutos, o que permitiu os sólidos formarem-se. Os sólidos fo- ram filtrados e lavados com água. Os sólidos foram secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 50% de rendimento. MS (M-H) = 437,1, 439,2, Intermediário 159

<formula>formula see original document page 143</formula>

1-(2-bromoetil)-2-nitrobenzeno. Trifenilfosfina (6,60 g, 25,2 mmols) foi dissolvida em diclorometano (75 ml). A mistura foi resfriada a 0°C. Álcool de 2-nitrofenetila (3,0 ml, 21,36 mmols) foi adicionado à mistura gota a gota. Uma solução de tetrabrometo de carbono (8,50 g, 25,6 mmols) em 5 ml_ de diclorometano foi adicionada à mistura reacional gota a gota. A reação agitou a O0C durante 45 minutos. A mistura foi concentrada por "roto- vap". O resíduo foi tratado com 100 mL de éter de dietila. Os sólidos foram filtrados, lavados com éter de dietila e descartados. O filtrado foi concentra- do. Cromatografia em sílica-gel no resíduo eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como óleo amarelo em 81% de rendimen- to. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,97 (d, J = 8,05 Hz, 1 H) 7,49 - 7,68 (m, 1 H) 7,41 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 3,66 (t, J= 6,77 Hz, 2 H) 3,43 (t, J= 7,14 Hz, 2 H). Intermediário 160

<formula>formula see original document page 143</formula>

N-(2-nitrofenetil)-1-benzilpiperidin-4-amina.1-(2-Bromoetil)-2- nitrobenzeno (1,5 g, 6,52 mmols) e 4-amino-1-benzilpiperidina (3,0 ml, 14,71 mmols) foram combinados. A mistura foi aquecida líquida a 100°C e mantida sob agitação durante 17 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambi- ente. O resíduo foi triturado em 30 mL de éter de dietila. Os sólidos foram filtrados, lavados com éter de dietila e descartados. O filtrado foi concentra- do. Cromatografia em sílica-gel no resíduo eluindo amônio em metanol a 2M diclorometano proporcionou o composto do título como óleo marrom em 81% de rendimento. MS (M+H)+ = 340,4. Intermediário 161

<formula>formula see original document page 144</formula>

N-(2-aminofenetil)-1-benzilpiperidin-4-amina. A/-(2-Nitrofenetil)-1 - benzilpiperidin-4-amina (1,98 g, 5,83 mmols) foi dissolvido em metanol (60 mL). Óxido de platina(IV) (55 mg, 0,242 mmol) foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo de Parr e carregado com 3,51 kg/cm2 (50 psi) de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 75 minutos. A mistura foi removida a partir do mecanismo, e em seguida filtrada em celita. O filtrado foi concentrado até a secura. O composto do título foi obtido como óleo marrom com rendimento quantitati- vo. MS (M+H)+ = 310,4. Intermediário 162

<formula>formula see original document page 144</formula>

3-(1 -benzilpiperidin-4-il)-4,5-diidro-1 H-benzo[d][ 1,3]diazepin- 2(3H)-ona. A/-(2-Aminofenetil)-1-benzilpiperidin-4-amina (1,90 g, 6,14 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (200 ml). /V,/V-Carbonildiimidazol (1,08 g, 6,66 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura am- biente durante 1,5 hora. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetonitri- la. Os sólidos foram secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 63% de rendimento. MS (M+H)+ = 336,3. 25 Intermediário 163 <formula>formula see original document page 145</formula>

3-(piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona. 3-(1-Benzilpiperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (1,30 g, 3,88 mmols) foi dissolvido em metanol (50 ml). Paládio em carbono a 10% (650 mg) foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo de Parr e carregado com 4,22 kg/cm2 (60 psi) de gás de hidro- gênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi removida a partir do mecanismo. A mistura foi filtrada através de um membrana de PVDF de 0,45 μιη. O filtrado foi concentrado até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 82% de rendimento.

MS (M+H)+= 246,4.

Intermediário 164

<formula>formula see original document page 145</formula>

4-(2,2-dimetoxietilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,56 g, 53,0 mmols) foi dissol- vido em 1,2-dicloroetano (100 ml). Peneiras moleculares de 4À foram adi- cionadas à mistura, seguida por dimetil acetalde aminoacetaldeído (8,0 ml, 73,4 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação du- rante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Triacetoxibo- roidreto de sódio (12,05 g, 56,9 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 3 horas. Outros 3,22 g de triacetoxi- boroidreto de sódio foram adicionados à mistura. A reação agitou a tempera- tura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada em celita. Os sólidos foram lavados com 50 mL de diclorometano. O material foi extraído 3 vezes a partir do filtrado 3 vezes com ácido clorídrico a 1N, e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi tornada básica com carbonato de sódio. O material foi extraído três vezes com diclorometano, e a fase aquosa foi des- cartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concen- trados até a secura. O composto do título foi obtido como óleo ambarino em 74% de rendimento. MS (M+H)+ = 289,1.

Intermediário 165

<formula>formula see original document page 146</formula>

4-( 1 -(2,2-dimetoxietil)-3-fenilureído)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. 4-(2,2-dimetoxietilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,10 g, 3,81 mmols) foi dissolvido em diclorometano (15 ml). N1N'- Carbonildiimidazol (650 mg, 4,01 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. Anilina (400 μL, 4,38 mmols) foi adicionada à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada duas vezes com ácido clorídrico a 1N, e a fase aquosa foi descartada. A mistura foi lavada com salmoura, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 83% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,36 (s, 1 H) 7,14 - 7,40 (m, 4 H) 6,96 (t, J = 7,14 Hz, 1 H) 4,25 - 4,45 (m, 2 H) 4,18 (d, J = 12,81 Hz, 2 H) 3,46 - 3,55 (m, 6 H) 3,32 (d, J= 5,12 Hz, 2 H) 2,46 - 2,97 (m, 2 H) 1,61 - 1,83 (m, 2 H) 1,47 - 1,64 (m, 2 H) 1,37 - 1,47 (m, 9 H).

Intermediário 166

<formula>formula see original document page 146</formula>

4-(2-oxo-3-fenil-2,3-diidroimidazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. 4-(1 -(2,2-dimetoxietil)-3-fenilureído)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,29 g, 3,17 mmols) foi dissolvido em uma mistura de água (5 ml) e ácido metanossulfônico (5 ml, 77 mmols). A reação foi aquecida a 100°C e mantida sob agitação durante 20 minutos. A mistura foi resfriada à tempera- tura ambiente. Carbonato de sódio (3,75 g, 35,4 mmols) foi adicionado len- tamente à mistura. A mistura foi tornada básica com bicarbonato de sódio aquoso. 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado à mistura seguido por dicarbona- to de di-terc-butila (1,0 g, 4,58 mmols). A mistura agitou a temperatura am- biente durante 18 horas. A reação foi extinguida com cloreto de amônio a- quoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase a- quosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em se- guida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo ace- tato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como sólido branco em 59% de rendimento. MS (M-C5H802+H)+ = 244,2.

Intermediário 167

<formula>formula see original document page 147</formula>

cloridrato de 3-fenil-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2(3H)-ona. A- (2-oxo-3-fenil-2,3-diidroimidazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (290 mg, 844 μιτιοΙ) foi dissolvido em acetato de etila (3,0 mL). Cloreto de hidrogênio a 4M em 1,4-dioxano (3,0 mL, 12 mmols) foi adicionado à mistu- ra. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. O material foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi triturado em éter de dietila. Os sólidos foram filtrados e lavados com éter de dietila. O ar foi dis- tendido através da massa filtrante para secar. O composto do título foi obti- do como sólido castanho em 91% de rendimento. MS (M+H)+ = 244,1.

Intermediário 168

<formula>formula see original document page 147</formula>

4-(3-(2,2-dimetoxietil)ureído)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila. 4-amino-1-Boc-piperidina (1,02 g, 5,09 mmols) foi dissolvido em diclo- rometano (25 mL). A solução de bicarbonato de sódio aquosa foi adicionada à mistura seguida por fosgênio a 20% em tolueno (3,2 mL, 6,08 mmols). A mistura agitou vigorosamente em temperatura ambiente durante 45 minutos. Dimetil acetal de aminoacetaldeído (760 μΙ, 6,98 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou vigorosamente em temperatura ambiente durante 30 minutos. As camadas de reação foram divididas. A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano, e a fase aquosa foi descartada. As fases orgânicas foram combinadas. A mistura foi secada MgSO4, filtrada, e em seguida concentrada até a secura. O composto do título foi obtido como óleo amarelo-pálido em 96% de rendimento. MS (M-H)" = 330,2. Intermediário 169

<formula>formula see original document page 148</formula>

clorídrato de 1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2(3H)-ona. 4-(3-(2,2- dimetoxietil)ureído)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,62 g, 4,89 mmols) foi suspenso em água (15 ml). Ácido clorídrico concentrado (15 ml, 183 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi mantida em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi tratado com etanol e a mistura foi em seguida concentrado por "roto-vap". O resíduo foi tratado com acetato de etila, e em seguida concen- trado até a secura. O óleo amarelo resultante foi triturado em 80% acetona- dietil éter. Depois de 10 minutos, um sólido consistente foi formado. Os sóli- dos foram filtrados e lavados com acetona. Os sólidos foram secos em vá- cuo. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em 99% de rendimento. MS (M+H)+ = 168,1.

Intermediário 170

<formula>formula see original document page 148</formula>

3,3-dietóxi-2-nitropropanoato de etila. Nitroacetato de etila (1,70 ml, 15,31 mmols) foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A mistura foi resfriada a - 10°C. Cloreto de titânio(IV) (1,90 ml, 17,23 mmols) foi adicionado à mistura gota a gota. A mistura foi mantida a -10°C sob agitação durante 15 minutos. Uma solução de N,N-diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,22 mmols) em 10 mL de diclorometano foi adicionada à mistura gota a gota mais de 25 minutos. A mistura foi mantida a -10°C sob agitação durante 1,25 hora. Ortoformato de trietila (6,4 ml, 38,5 mmols) foi adicionado à mistura gota a gota. A reação foi mantida a -10°C sob agitação durante 2 horas. A mistura reacional foi verti- da em uma mistura de 40 mL de etanol e 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso para extinguir. A mistura foi agitada vigorosamente durante 10 minu- tos. Os solventes orgânicos foram removidos da mistura por "roto-vap". O resíduo foi tratado com acetato de etila e celita. A suspensão foi filtrada em celita. As camadas do filtrado foram separadas. A fase aquosa foi novamen- te extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram com- binadas. O material foi seco em MgSO4, filtrado, e em seguida concentrado até a secura. O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 68% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 5,19 - 5,26 (m, 1 H) 5,10 - 5,17 (m, 1 H) 4,26 (q, J = 6,95 Hz1 2 H) 3,68 - 3,85 (m, 2 H) 3,52 - 3,68 (m, 2 H) 1,28 (t, J = 7,14 Hz1 3 H) 1,12- 1,21 (m, 6 H). Intermediário 171

<formula>formula see original document page 149</formula>

2-amino-3,3-dietoxipropanoato de etila. 3,3-Dietóxi-2-nitropropanoato de eti- la (2,45 g, 10,42 mmols) foi dissolvido em Etanol (70 mL, 1240 mmols). Gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 minutos. Níquel de Raney® foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um me- canismo de Parr e carregado com 0,91 kg/cm2 (13 psi) de gás de hidrogênio. A reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi removida a partir do mecanismo e filtrada em celita. A massa filtrante foi Ia- vada com 150 mL de etanol seguido por 250 mL de etanol quente. O filtrado foi concentrado até a secura. O composto do título foi obtido como óleo vermelho em 92% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 4,59 (d, J= 4,39 Hz, 1 H) 4,05 - 4,30 (m, 2 H) 3,65 - 3,81 (m, 2 H) 3,38 - 3,63 (m, 3 H) 1,87 (s, 2 H) 1,20 - 1,29 (m, 3 H) 1,12 - 1,20 (m, 6 H). Intermediário 172

<formula>formula see original document page 150</formula>

4-(4-(etoxicarbonil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 4-amino-1-Boc-piperidina (1,60 g, 7,99 mmols) foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (30 mL) e bicarbonato de sódio aquoso (15 mL). 20% de fosgênie em tolueno (4,8 mL, 9,12 mmols) foram adicionados à mistura em uma porção sob agitação vigorosa. A reação agitada vigorosa- mente em temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de 2- amino-3,3-dietoxipropanoato de etila (1,95 g, 9,50 mmols) em 20 mL de di- clorometano foi adicionada à mistura. A reação agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 30 minutos. As camadas de reação foram divididas, e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas. O material foi lavado duas vezes com ácido clorídrico a 1N, e a fase aquosa foi descartada. O material foi la- vado com salmoura, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. 2,70 g (6,26 mmols) do resíduo foram suspensos em água (25 ml). Ácido clorídrico concentrado (25 ml, 304 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi aque- cida a 80°C e mantida sob agitação durante 5 minutos. A mistura foi resfria- da à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida cuidadosamente em uma solução agitada de carbonato de sódio (16,19 g, 153 mmols) em 50 mL de água. 1,4-Dioxano (50 ml) foi adicionado à mistura, seguido por di- carbonato de di-terc-butila (1,60 g, 7,33 mmols). A reação agitou a tempera- tura ambiente durante 2 horas. A mistura foi extraída duas vezes com aceta- to de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos Mg- SO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como espuma castanha em 19% de rendimento. MS (M-H)" = 338,2.

Intermediário 173 <formula>formula see original document page 151</formula>

ácido 1-(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazol-4-carboxílico. 4-(4-(etoxicarbonil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1-

il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,179 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL). Água (10 mL) foi adicionada à mistura, seguida por hidrato de hidróxido de lítio (180 mg, 4,29 mmols). A mistura foi aqueci- da a 70°C e mantida sob agitação durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi extinguida com 4,5 mL de ácido clorídri- co a 1N. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgâni- cos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura.

O composto do título foi obtido como sólido branco em 98% de rendimento. MS (M-H)" = 310,2.

Intermediário 174

<formula>formula see original document page 151</formula>

4-(4-carbamoil-2-oxo-2,3-diidroímidazol-1 -il)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila. Ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo- 15 2,3-diidro-1H-imidazol-4-carboxílico (355 mg, 1,140 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (20 mL,) e N,N-dimetilformamida (15 μΙ, 0,194 mmol). A mistura foi resfriada a -10°C. Cloreto de oxalila (150 μL, 1,714 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e mantida sob agitação durante 1 hora. 20 Outros 60 μί de cloreto de oxalila foram adicionados à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada a -10°C. Gás de amônia foi borbulhado através da mistura durante 5 minutos. A reação foi mantida a -10°C sob agitação durante 30 minutos. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente, e em seguida diluída com água. O ma- terial foi extraído três vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descar- tada. O material foi lavado com salmoura, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em 79% de rendimento. MS (M-H)" = 309,2.

Intermediário 175

<formula>formula see original document page 152</formula>

4-(4-ciano-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 4-(4-carbamoil-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1 -il)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (175 mg, 0,564 mmol) foi suspenso em piridina (3,0 mL). Oxicloreto de fósforo (53 μL, 0,569 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. A mistura agitou a temperatura ambiente durante 30 minutos. A rea- ção foi extinguida com a adição gota a gota de água. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado sucessivamente com salmoura de ácido clorídrico a 1N, e as fa- ses aquosas foram descartadas. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtra- dos, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como sólido branco em 29% de rendimento. MS (M-H)" = 291,1.

Intermediário 176

<formula>formula see original document page 152</formula>

cloridra to de 2-oxo-1 -(piperidin-4-il)-2,3-diidro-1 H-imidazol-4- carbonitrila. 4-(4-ciano-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,154 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5,0 mL). cloreto de hidrogênio a 4M em 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmols) foram adicionados à mistura. A reação foi agitada em temperatura ambiente duran- te 18 horas. Os líquidos foram decantados. Os sólidos restantes foram dis- solvidos em metanol, e em seguida transferidos para um frasco menor. O material foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi tratado com diclorome- tano, e em seguida concentrado até a secura. O composto do título foi obti- do como sólido amarelo em rendimento quantitativo. MS (M+H)+ = 193,0.

Intermediário 177

<formula>formula see original document page 153</formula>

4-( 1 -(2,2-dimetoxietil)-3-(2-fluorofenil)ureído)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila. Fosgênio em tolueno a 20% (4,0 ml, 7,6 mmols) foi diluído com acetato de etila (20 ml, 205 mmols). 2-Fluoroanilina (0,600 ml, 6,2 mmols) foi adicionada à mistura em uma porção que causa um precipi- tado branco. A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação du- rante 1 hora. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvi- do em uma quantidade pequena de diclorometano. A solução resultante foi adicionada a uma mistura de 4-(2,2-dimetoxietilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,99 g, 6,9 mmols), diclorometano (30 mL) e bi- carbonato de sódio aquoso (15 mL) ao mesmo tempo que agitando vigoro- samente. A reação agitou a temperatura ambiente durante 2 horas. As ca- madas foram separadas, e a fase aquosa foi descartada. O material foi la- vado duas vezes com ácido clorídrico a 1N, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 53% de rendimento. MS (M-H)" = 424,1.

Intermediário 178 <formula>formula see original document page 154</formula>

4-(3-(2-fíuorofenil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1 -il)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila. 4-(1-(2,2-dimetoxietil)-3-(2- fluorofenil)ureído)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,39 g, 3267 μπιοΙ) foi dissolvido em uma mistura de água (8,0 ml) e ácido metanossulfônico (8,0 ml, 123281 μιτιοΙ). A mistura foi aquecida a 100°C e mantida durante 15 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi neutra- lizada com carbonato de sódio (6,15 g, 58025 μιτιοΙ). A mistura foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso. 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado à mis- tura, seguido por dicarbonato de di-terc-butila (880 mg, 4032 μιτιοΙ). A rea- ção agitou vigorosamente em temperatura ambiente durante 3 horas. A rea- ção foi extinguida com cloreto de amônio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgâni- cos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como óleo incolor claro em 64% de rendimento. MS (M- C4H10O+H)+= 288,1.

Intermediário 179

<formula>formula see original document page 154</formula>

cloridrato de 3-(2-fluorofenil)-1 -(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-2(3H)- ona. 4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (215 mg, 594,9 μιτιοΙ) foi dissolvido em acetato de etila (4,0 mL). cloreto de hidrogênio a 4N em 1,4-dioxano (5,0 mL, 20,0 mmols) foram adicionados à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 18 horas. O material foi concentrado por "roto-vap". O resíduo foi triturado em éter de dietila. Os sólidos foram filtrados e lavados com éter de dietila. Os sólidos foram coletados e secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido castanho em 46% de rendimento. MS (M+H)+ = 262,0. Intermediário 180

<formula>formula see original document page 155</formula>

4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (530 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em metanol (25 mL). Óxido de platina(IV) (28 mg, 123,3 pmols) foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo de Parr e carregado com 4,22 kg/cm2 (60 psi) de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 4 horas. Mais óxido de platina(IV) (28 mg, 123,3 µmol) foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo de Parr e carregado com 4,22 kg/cm2 (60 psi) de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi removida a partir do mecanismo, e em seguida filtrada em celita. O filtrado foi concen- trado por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila- hexanos proporcionou o composto do título como óleo incolor claro em 45% de rendimento. MS (M-C4H10C+H)+ = 290,0. Intermediário 181

<formula>formula see original document page 155</formula>

cloridrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)imidazolidin-2-ona. 4-(3-(2- fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (235 mg, 0,647 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (3,0 mL). Cloreto de hi- drogênio a 2N de hidrogênio em éter de dietila (5,0 mL, 10,00 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 22 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com éter de dietila, e em seguida secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 52% de rendimento. MS (M+H)+ = 264,1. Intermediário 182

<formula>formula see original document page 156</formula>

4-(2-aminopiridin-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de de terc- butila. 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (9,59 g, 48,1 mmols) e piridina-2,3-diamina (5,0 g, 45,8 mmols) foram combinados e dissolvidos em 1,2-dicloroetano (75 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (14,5 g, 68,4 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 7 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (3,60 g, 16,99 mmols) foi adi- cionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 18 ho- ras. A reação foi extinguida com hidróxido de sódio a 1 Ν. O material foi ex- traído duas vezes com diclorometano, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado sucessivamente com hidróxido de sódio a 1N, água e salmoura, e as fases aquosas foram descartadas. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo metanol-diclorometano proporcionou o composto do título como espuma castanha em 48% de rendimento. MS (M-H)- = 291,2.

Intermediário 183

<formula>formula see original document page 156</formula>

4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carbo- ilato de terc-butila. 4-(2-aminopiridin-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,45 g, 22,06 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (750 ml). Ν,Ν'- Carbonildiimidazol (4,2 g, 25,9 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 23 horas. N,N'-carbonildiimidazol adicional (4,2 g, 25,9 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 66 horas. O material foi concentrado por "ro- to-vap". O resíduo foi dissolvido em diclorometano. O material foi lavado du- as vezes com água, e a fase aquosa foi descartada. O material foi lavado com salmoura, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como espuma branca em 85% de rendimento. MS (M-H)" = 317,2. Intermediário 184

<formula>formula see original document page 157</formula>

Dcloridrato de 1 -(piperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)- ona. 4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,97 g, 18,75 mmols) foi dissolvido em metanol (180 ml). Cloreto de hidrogênio a 4M em 1,4-dioxano (50 ml, 200 mmols) foram adicionados à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 18 horas. Os sóli- dos foram filtrados e lavados com metanol. Os sólidos foram coletados e secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 87% de rendimento. MS (M+H)+ = 219,1. Intermediário 185

<formula>formula see original document page 157</formula>

Éster de terc-butila de ácido 4-(4-óxi-2-oxo-2,3-diidro- imidazo[4,5-b]piridin-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico. 4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo [4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,14 mmols) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (50 ml). A mistura foi resfriada a 0°C. Áci- do 3-cloroperoxibenzóico (1,67 g, 9,68 mmols) foi adicionado à mistura em uma porção. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. A reação agitou a temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinguida com tiossulfato de sódio a 1N. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura. O material foi extraído três vezes com diclorometano, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram se- cos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 70% de rendimento. MS (M-H)" = 333,3.

Intermediário 186

<formula>formula see original document page 158</formula>

cloridrato de 4-óxi-1 -piperidin-4-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona. Éster de terc-butila de ácido 4-(4-óxi-2-oxo-2,3-diidro-imidazo[4,5- b]piridin-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico (730 mg, 2,183 mmols) foi dissolvido em uma mistura de metanol (30 mL) e cloreto de hidrogênio a 4M em 1,4- dioxano (15 mL, 60,0 mmols). A reação agitou a temperatura ambiente du- rante 18 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi tritu- rado em 25 mL de isopropanol quente. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados sucessivamente com álcool isopropílico e éter de dietila. Os sólidos foram secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 77% de rendimento. MS (M+H)+ = 235,3.

Intermediário 187

<formula>formula see original document page 158</formula>

2-(3-flúor-2-nitrofenil)malonato de dimetila. 1,3-Difluoro-2- nitrobenzeno (2,83 g, 17,79 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (25 mN). Carbonato de potássio (2,49 g, 18,02 mmols) foi adicionado à mis- tura seguido por malonato de dimetila (2,033 ml, 17,79 mmols). A mistura foi aquecida a 65°C e mantida durante 24 horas. A mistura foi resfriada à tem- peratura ambiente. A reação foi extinguida com ácido clorídrico a 1N. O ma- terial foi extraído três vezes com éter de dietila, e a fase aquosa foi descar- tada. O material foi lavado duas vezes com água, e a fase aquosa foi des- cartada. O material foi lavado com salmoura, e a fase aquosa foi descarta- da. Os orgânicos foram secos MgS04, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O resíduo foi cristalizado com hexano. Os sólidos foram filtra- dos e lavados com hexano. O composto do título foi obtido como cristais amarelos em 52% de rendimento. MS (M-H)" = 270,1. Intermediário 188

<formula>formula see original document page 159</formula>

Acido 2-(3-flúor-2-nitrofenil)acético. 2-(3-flúor-2-nitrofenil) malo- nato de dimetila (2,53 g, 9,33 mmols) foi suspenso em água (20 ml_). Ácido clorídrico concentrado (20 ml, 653 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O material foi extraído duas vezes com éter de dietila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgS04, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de 5:1 hexanos : acetato de etila. Os sólidos foram filtra- dos, lavados com hexano, e em seguida secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 90% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 3,85 (s, 2 H) 7,08 - 7,19 (m, 1 H) 7,20 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 - 7,55 (m, 1 H). Intermediário 189

<formula>formula see original document page 159</formula>

N-( 1 -benzilpiperidin-4-il)-2-(3-flúor-2-nitrofenil)acetamida. Acido 2-(3-flúor-2-nitrofenil)acético (1,17 g, 5,88 mmols) foi dissolvido em tetraidro- furano (50 ml). N,/V-Carbonildiimidazol (1,06 g, 6,54 mmols) foi adicionado à mistura em uma porção. A reação agitou a temperatura ambiente durante 30 minutos. 1-Benzilpiperidin-4-amina (1,15 ml, 6,09 mmols) foi adicionado à mistura em uma porção. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1,25 hora. A reação foi extinguida com água. O material foi extraído duas vezes com éter de dietila, e a fase aquosa foi descartada. O material foi la- vado uma vez com água e uma vez com salmoura e as fases aquosas foram descartadas. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida con- centrados até a secura. O composto do título foi obtido como óleo ambarino em 99% de rendimento. MS (M+H)+ = 372,4. Intermediário 190

<formula>formula see original document page 160</formula>

N-(3-flúor-2-nitrofenetil)-1 -benzilpiperidin-4-amina. Benzilpiperidin-4-il)-2-(3-flúor-2-nitrofenil)acetamida (2,19 g, 5,90 mmols) foi dissolvido em tetraidrofurano (40 ml). A mistura foi aquecida a 60°C. Cloro- trimetilsilano (2,7 ml, 21,27 mmols) foi adicionado à mistura, seguido por boroidreto de lítio (7,2 ml, 14,40 mmols). A mistura foi mantida a 60°C du- rante 2 horas sob agitação. A reação foi extinguida com 2 metanol de mL. Água (4,0 ml, 222 mmols) foi adicionada à mistura seguida por ácido clorí- drico concentrado (4,0 ml, 47,4 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi tornada básica com 5 mL de 10N de hidróxido de sódio. A mistura agitou a temperatura ambiente durante 15 minutos. As ca- madas de reação foram divididas, e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi concentrada por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluin- do 2M de amônio em metanol-diclorometano proporcionou o composto do título como óleo cinza em 38% de rendimento. MS (M+H)+ = 358,4. Intermediário 191

<formula>formula see original document page 160</formula>

N-(2-amino-3-fluorofenetil)-1 -benzilpiperidiri-4-amina. N-(3-flúor- 2-nitrofenetil)-1-benzilpiperidin-4-amina (800 mg, 2,238 mmols) foi dissolvido em metanol (30 mL). Óxido de platina(IV) (18,5 mg, 0,081 mmol) foi adicio- nado à mistura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo de Parr e carregado com 4,22 kg/cm2 (60 psi) de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora e 20 minutos. A reação foi removida a partir do mecanismo. A mistura foi filtrada através de uma membrana de PVDF de 0,45 μιη. O filtrado foi concentrado até a secura. O composto do título foi obtido como óleo cinza em 97% de rendimento. MS (M+H)+ = 328,5.

Intermediário 192

<formula>formula see original document page 161</formula>

3-( 1 -benzilpiperidin-4-il)-9-flúor-4,5-diidro-1 H-benzo [d][ 1,3]diazepin-2(3H)-ona. N-(2-amino-3-fluorofenetil)-1 -benzilpiperi-din-4- amina (700 mg, 2,138 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL). N,N'- Carbonildiimidazol (380 mg, 2,344 mmols) foi adicionado à mistura em uma porção. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. Outros 50 mg de N,Ncarbonildiimidazol foram adicionados à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em diclorometano. A mistura foi lavada duas vezes com água, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano. Algumas gotas de ácido clorídrico aquoso concentrado foram adicionadas à mistura. Os sólidos foram triturados, filtra- dos, e em seguida lavados com tetraidrofurano. O ar foi distendido através da massa filtrante durante 15 minutos. Os sólidos foram dissolvidos em á- gua. A mistura foi tornada básica com 1N de hidróxido de sódio. O material foi extraído duas vezes com diclorometano, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como espuma apurpurada em 72% de rendimento. MS (M+H)+ = 354,4.

Intermediário 193

<formula>formula see original document page 161</formula> clorídrato de 9-flúor-3-(piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H- benzo[d][ 1,3]diazepin-2(3H)-ona. 3-(1 -Benzilpiperidin-4-il)-9-flúor-4,5-diidro- 1 H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (530 mg, 1,500 mmol) foi suspenso em 1,2-dicloroetano (10 ml_). A mistura foi resfriada a 0°C. Cloroformiato de 1- cloroetila (175 μΙ, 1,603 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. A rea- ção foi em seguida aquecida em refluxo e mantida durante 45 minutos. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml_). A reação foi aquecida em refluxo e mantida sob agitação durante 3 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". O resíduo foi tratado com 20 mL de acetona e aquecido em refluxo durante 20 minutos. Os sólidos resul- tantes foram filtrados e lavados com acetona. O composto do título foi obtido como sólido castanho em 67% de rendimento. MS (M+H)+ = 264,4.

Intermediário 194

2-nitro-3-vinilpiridina. 3-Bromo-2-nitropiridina (1,015 g, 5,0 mmols), cloreto de tetrabutilamônio (1,390 g, 5,00 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (0,351 g, 0,500 mmol) foram combinados. A mistura foi suspensa em acetonitrila (10 ml). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 30 minutos ao mesmo tempo que foi desgaseifica- da por um fluxo de nitrogênio. Tributil(vinil)estanho (1,754 ml, 6,00 mmols) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada adicional durante 5 minutos. O frasco foi tamponado e aquecido a 90°C durante 4 horas. Os solventes fo- ram removidos da mistura. O resíduo foi dissolvido com diclorometano. O material foi lavado com salmoura, e a fase aquosa foi descartada. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada. Os solventes foram removidos por "roto-vap". Cromatografia em sílica-gel proporcionou o composto do título como sólido castanho em 68% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLORO- FÓRMIO-D) δ ppm 8,39 (dd, J= 4,58, 1,53 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J= 7,94, 1,53 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J =7,93, 4,58 Hz1 1 H) 6,90 (dd, J= 17,24, 11,14 Hz, 1 H) 5,82 (d, J= 17,40 Hz, 1 H) 5,55 (d, J= 10,99 Hz, 1 H). Intermediário 195 <formula>formula see original document page 163</formula>

4-(2-(2-nitropiridin-3-il)etilamino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila. 2-Nitro-3-vinilpiridina (0,300 g, 2 mmols), 4-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,601 g, 3,00 mmols) e etanol (5 ml) foram combi- nados. Trietilamina (0,836 ml, 6,00 mmols) foi adicionada. O frasco foi tam- ponado e aquecido a 90°C durante 62 horas. Mais 4-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,601 g, 3,00 mmols) e trietilamina (0,836 ml, 6,00 mmols) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 90°C durante 20 ho- ras. A mistura foi concentrada por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como sólido castanho em 48% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-D) δ ppm 8.38 (dd, J = 4,58, 1,53 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J = 7,63, 1,53 Hz1 1 H) 7,49 (dd, J= 7,63, 4,58 Hz1 1 H) 3,92 (s, 2 H) 2,85 - 2,98 (m, 3 H) 2,75 (t, J= 11,75 Hz, 2 H) 2,50 - 2,62 (m, 1 H) 1,75 (d, J= 12,51 Hz, 2 H) 1,40 (s, 9 H) 1,00 - 1,27 (m, 4 H).

Intermediário 196

<formula>formula see original document page 163</formula>

4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidropirido[2,3-d][1,3]diazepin-3-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila. 4-(2-(2-nitropiridin-3-il)etilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,561 g, 1,601 mmol) foi dissolvido em metanol (60 mL). Uma quantidade catalítica de paládio em carbono a 10% foi adicio- nada à mistura. O vaso de reação foi carregado com 2 atm de gás de hidro- gênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada duas vezes através de um almofada de celita. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (100 mL). Trietilamina (0,672 ml, 4,82 mmols) foi adicionada à mistura seguida por N,N'-carbonildiimidazol (0,32 g, 1,97 mmol. 1,2 equiv). Depois de 1,5 hora, mais N,N-carbonÍldiimidazol (0,32 g, 1,97 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado. A reação agitou a temperatura ambiente durante 16 horas. N,N'- carbonildiimidazol adicional (0,32 g, 1,97 mmol) e trietilamina (0,672 ml, 4,82 mmols) foram adicionados, e a solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. N,N-carbonildiimidazol adicional (0,32 g, 1,97 mmol) e trietilamina (350 μL, 251 mmols) foram adicionados à mistura rea- cional. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 68 ho- ras. Todos os solventes foram removidos por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo 2M de amônio em metanol-diclorometano proporcionou o composto do título como fora sólido branco em 92% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,20 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 7,33 (d, J= 7,63 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J = 7,48, 4,73 Hz, 1 H) 4,35 - 4,50 (m, 1 H) 4,19 (bs, 2 H) 3,37 - 3,48 (m, 2 H) 2,87 - 2,92 (m, 2 H) 2,71 - 2,83 (m, 2 H) 1,72 (d, J = 10,38 Hz, 2 H) 1,50 - 1,63 (m, 2 H) 1,44 (s, 9 H).

Intermediário 197

<formula>formula see original document page 164</formula>

dicloridrato de 3-(piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-pirido[2,3- d][1,3]diazepin-2(3H)-ona. 4-(2-oxo-4,5-diidro-1 H-pirido[2,3-d][1,3]diazepin- 3(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,51 g, 1,472 mmol) foi dis- solvido em diclorometano (8 ml). Ácido trifluoroacético (2 ml, 26,0 mmols) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 4 horas. Todos os voláteis foram removidos por "roto-vap". O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL). 2M de cloreto de hidrogênio em éter de dietila (2,58 ml, 5,15 mmols) foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e em seguida todos os voláteis foram removidos. O sólido esbranquiçado resultante foi lavado com éter de dietila anidroso quatro vezes para proporcionar o composto do título como sólido branco em 99% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ ppm 8,01 - 8,29 (m, 2 H) 7,38 (t, J= 6,71 Hz, 1 H) 4,63 - 4,88 (m, 2 H) 4,29 - 4,53 (m, 1 Η) 3,61 - 3,71 (m, 2 Η) 3,45 - 3,62 (m, 2 Η) 3,01 - 3,27 (m, 4 Η) 1,93-2,21 (m, 4 Η). Intermediário 198

<formula>formula see original document page 165</formula>

3-nitro-2-vinilpiridina. Em um frasco de 20 mL seco no forno, foram adicionados 2-cloro-3-nitropiridina (0,793 g, 5 mmols), cloreto de te- trabutilamônio (1,390 g, 5,00 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina) palá- dio(ll) (0,351 g, 0,500 mmol). Depois de adição de acetonitrila (10 ml), a mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, ao mesmo tempo que foi desgaseificada por um fluxo de nitrogênio através de uma agulha inserida na base do frasco. Tributil(vinil)estanho (1,754 ml, 6,00 mmols) foi adicionado, e a mistura foi também desgaseificada durante 5 mi- nutos. O frasco foi tamponado e aquecido a 90°C durante 2 horas. Todos os solventes foram removidos. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e la- vado com salmoura. A camada orgânica foi secada em IS^SO4 e filtrada. Os solventes foram removidos por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel elu- indo acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como óleo marrom escuro em 67% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-D) δ ppm 8,77 (dd, J= 4,58, 1,53 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J= 8,24, 1,53 Hz, 1 H) 7,06 - 7,57 (m, 2 H) 6,63 (dd, J= 16,79, 1,83 Hz, 1 H) 5,74 (dd, J= 10,68, 1,83 Hz, 1 H).

Intermediário 199

<formula>formula see original document page 165</formula>

4-(2-(3-nitropiridin-2-il)etilamino)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila. Em um frasco de 10 mL seco no forno, foram adicionados 3-nitro-2- vinilpiridina (0,300 g, 2 mmols), 4-amino-1-Boc-piperidina (0,601 g, 3,00 mmols) e etanol (5 ml). Trietilamina (0,843 ml, 6,00 mmols) foi adicionada, e o frasco foi tamponado e aquecido a 90°C durante 24 horas. Os solventes foram removidos da mistura por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo 2Μ de amônio em metanol-diclorometano proporcionou o composto do título em 74% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,73 (dd, J = 4,58, 1,53 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J = 8,24, 1,22 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J= 8,24, 4,58 Hz, 1 H) 3,95 (bs, 2 H) 3,30 (t, J= 6,87 Hz, 2 H) 3,10 (t, J = 6,71 Hz, 2 H) 2,78 (t, J= 11,60 Hz, 2 H) 2,56 - 2,69 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,13 - 1,27 (m, 2 H). Intermediário 200

<formula>formula see original document page 166</formula>

4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidropirido[3,2-d][1,3]diazepin-3-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila. 4-(2-(3-nitropiridin-2-il)etilamino)piperidina-1- „ 10 carboxilato de terc-butila (0,864 g, 2,466 mmols) foi dissolvido em metanol (50 ml). Paládio em carbono a 10% (0,3 g, 0,28 mmol) foi adicionado à mis- tura. O vaso de reação foi colocado em um mecanismo de Parr e carregado com 2 atm de gás de hidrogênio. A reação agitou a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada duas vezes através de um almofada de celita. O filtrado foi concentrado para produzir um sólido casta- nho. O resíduo (808 mg, 2,52 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (200 mL). Trietilamina foi adicionada à mistura (1,05 mL, 7,56 mmols) seguida por N,N'-carbonildiimidazol (0,50 g, 3,08 mmols). A reação agitou a temperatura ambiente durante 5 horas. Mais N,N'-carbonildiimidazol (0,50 g, 3,08 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a temperatura ambiente durante 16 horas. Mais N,N'-carbonildiimidazol (0,50 g, 3,08 mmols) foi adicionado à mistura reacional seguido por trietilamina (1,05 mL, 7,56 mmols). A reação agitou a temperatura ambiente durante 20 horas. Mais Λ/,Λ/'- carbonildiimidazol (0,50 g, 3,08 mmols) foi adicionado à mistura seguida por trietilamina (0,50 mL, 3,58 mmols). A reação agitou a temperatura ambiente durante 68 horas. A mistura foi concentrada por "roto-vap". A cromatografia em sílica-gel eluindo 2M de amônio em metanol-diclorometano proporcionou o composto do título como sólido esbranquiçado em 93% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,05 - 8,13 (m, 2 Η) 7,21 (d, J = 7,94 Hz, 1 Η) 7,01 (dd, J = 8,24, 4,58 Hzl 1 Η) 4,29 - 4,44 (m, 1 Η) 4,19 (bs, 2 Η) 3,44 - 3,51 (m, 2 Η) 3,08 - 3,17 (m, 2 Η) 2,76 (m, 2 Η) 1,71 (d, J= 10,99 Hz, 2 Η) 1,53 - 1,65 (m, 2 Η) 1,42 (s, 9 Η).

Intermediário 201

<formula>formula see original document page 167</formula>

dicloridrato de 3-(piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-pirido[3,2- d][1,3]diazepin-2(3H)-ona. 4-(2-oxo-4,5-diidro-1 H-pirido[3,2-d][1,3]diazepin- 3(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,814 g, 2,350 mmols) foi dis- solvido em diclorometano (8,0 ml). Ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26,0 mmols) foi adicionado à mistura em temperatura ambiente. A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 4 horas. Todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL). 2M de clore- to de hidrogênio em éter de dietila (4,11 ml, 8,22 mmols) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e todos os voláteis foram removidos. O sólido esbranquiçado resultante foi lavado 4 vezes com éter de dietila anidroso. O composto do título foi obtido como sólido branco em 88% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, D20) δ ppm 8,28 (d, J= 4,88 Hz1 1 H) 8,05 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 7,74 - 7,82 (m, 1 H) 4,30 - 4,41 (m, 1 H) 3,71 - 3,78 (m, 2 H) 3,51 - 3,62 (m, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 3,09 - 3,20 (m, 2 H) 1,98 - 2,14 (m, 4 H).

Intermediário 202

<formula>formula see original document page 167</formula>

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)-6- fluorobenzóico ácido 2-amino-6-fluorobenzóico (2,02 g, 12,93 mmlos) e A- oxipiperidida-1-carboxilato de terc.-butila (5,15 g, 25,9 mmls) foram adicio- nadose dissolvidos em metanol (50 ml), cianotriidroborato de sódio (1,625 g, 25,9 mmols) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A reação agitou a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi remo- vido em vácuo. A espuma resultante foi dividida entre diclorometano (170 mL) e 1N de hidróxido de sódio (65 mL). As camadas foram separadas. A camada de diclorometano foi extraída com água (2 χ 65 mL). As camadas aquosas foram combinadas e acidificadas com ácido cítrico em pH em torno de 3. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas de acetato de etila foram combinadas, secadas (NaaSO4), filtradas e concentradas até a secura. O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em 92% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,18-7,28 (m, 1 H) 6,57 (d, J= 8,56 Hz, 1 H) 6,27 (dd, J= 11,58, 8,06 Hz, 1 H) 3,83 - 3,95 (m, 2 H) 3,56 - 3,67 (m, 1 H) 3,00 - 3,15 (m, 2 H) 1,93 - 2,04 (m, 2 H) 1,44 (s, 9 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H).

Intermediário 203

<formula>formula see original document page 168</formula>

4-(4-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila. Ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)- 6-fluorobenzóico (1,081 g, 3,19 mmols) e trietilamina (0,534 ml, 3,83 mmols) foram combinados e suspensos em tolueno (20 mL). Azidofosfato de difenila (0,826 ml, 3,83 mmols) foi adicionado à mistura. A reação agitou a tempera- tura ambiente durante 35 minutos. A reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo. A cromatografia em sílica-gel eluin- do acetato de etila-hexanos proporcionou o composto do título como sólido branco em 97% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 9,64 (s, 1 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 6,91 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 6,82 (t, J = 9,15 Hz, 1 H) 4,42 - 4,54 (m, 1 H) 4,31 (d, J= 10,07 Hz, 2 H) 2,86 (t, J = 12,67 Hz, 2 Η) 2,21 - 2,35 (m, 2 Η) 1,78 - 1,87 (m, 2 Η) 1,49 (s, 9 Η).

Intermediário 204

<formula>formula see original document page 169</formula>

cloridrato de 4-flúor-1 -(piperidin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona. 4-(4-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (1,03 g, 3,07 mmols) foi dissolvido em diclorometa- no (30 ml). 4N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (8 ml, 32 mmols) foram adicionados à reação em temperatura ambiente. A reação agitou a temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em rendimento quantitativo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,14 (d, J= 8,81 Hz, 1 H) 7,00 - 7,10 (m, 1 H) 6,80 - 6,92 (m, 1 H) 4,48 - 4,63 (m, 1 H) 3,52 - 3,60 (m, 2 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 2,64 - 2,82 (m, 2 H) 2,04 (dd, J = 12,46, 1,89 Hz, 2 H).

Intermediário 205

<formula>formula see original document page 169</formula>

5-metóxi-1 -(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina. Em uma so- lução de 5-metóxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (4,0 g, 27,0 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (60%, 1,30g, 32,4 mmols) em pequenas porções a 0°C durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada sob N2 durante 1 hora, seguida por adição gota a gota de TIPS-CI (6,86 mL, 32,4 mmols) lí- quido através de uma seringa a 0°C durante 2 minutos e agitada durante adicional de 1 hora. A reação foi extinguida com NH4CI sat. (50 mL), extraí- da com Et2O (500 mL). O extrato foi lavado com salmoura (50 mL), seco (MgSO4), concentrado a vácuo giratório, e o resíduo foi purificado em Cole- tor Biotage Flash eluindo com 20-75% de EtOAc/Hexanos (1600 mL) para proporcionar o produto esperado, 5-metóxi-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridina (8,25g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,11 (d, J = 7,55 Hz1 19 Η) 1,57 - 1,67 (m, J= 7,55, 7,55, 7,55, 7,55 Hz, 3 Η) 3,98 (s, 3 Η) 6,54 (d, J= 9,06 Hz, 1 Η) 6,67 (d, J= 3,02 Hz, 1 Η) 7,35 (d, J= 3,27 Hz, 1 Η) 7,65 (d, J= 9,06 Hz, 1 H); Espec de massa 305,1 (MH+) calculado para Ci7H28N2O Si 304,2.

Intermediário 206

<formula>formula see original document page 170</formula>

5-metóxi-1 -(triisopropilsilil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilboronato de hidrogênio de metila. Em uma solução incolor de 5-metóxi-1 -(triisopropilsilil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (5,01 g, 16,45 mmols) em THF (100 ml_) foi adicio- nado gota a gota 2nd-BuLi (21,15 mL, 29,6 mmols) a -78°C sob N2 durante 5 minutos para produzir uma solução laranja, a mistura foi agitada durante 30 minutos, seguida por adição gota a gota de borato de trimetila 3,31 mL, 29,6 mmols (55 psi) através de uma seringa durante 1 minuto. A solução laranja clara resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora, extinguida com NH4CI sat. (30 mL), dividida entre H20/Et20 (100 mL/150 mL). Depois da separa- ção, a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Mg- SO4, concentrada em vácuo giratório e purificada em Coletor Biotage Flash eluindo com 10-50% de EtOAc/Hexanos (1300 mL) para proporcionar o produto esperado, 5-metóxi-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- ilboronato de hidrogênio de metila (2,5g, 42%), como uma goma espessa 20 incolor. Espec. de massa 363,24 (MH+) calculado para C18H31BN2O3 Si 362,22.

Intermediário 207

<formula>formula see original document page 170</formula>

ácido 5-metóxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilborônico. Em uma so- lução de 5-metóxi-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilboronato de 25 hidrogênio de metila (1,5 g, 4,14 mmols) (a partir de 65236-015) em THF (10 mL) foi tratado com HCI (4M em 1,4-dioxano) durante 1 hora a 0°C, conferi- do com LC/MS: -50% de conversão, desse modo 1,3 ml adicional de HCI (4Μ em 1,4-dioxano) foi adicionado, agitado à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi removida em vácuo giratório, e o resí- duo como um sólido branco foi triturado com Et2O (3 ml), filtração e lavagem com Et2O (2x3mL) para proporcionar o produto esperado, ácido 5-metóxi- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilborônico (0,78 g, 98%) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,04-1,12 (m, 1 H) 1,18 (d, J= 7,32 Hz, 1 H) 4,28 - 4,33 (m, 4 H) 6,74 (d, J= 2,44 Hz, 1 H) 7,89 (d, J= 3,05 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H); de Espec. de massa 193,20 Calculado para C8H9BN2O3 192,07.

Intermediário 208

<formula>formula see original document page 171</formula>

ácido 5-metóxi-1-(triisopropilsiHI)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- ilborônico. Em uma suspensão branca de ácido 5-metóxi-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-ilborônico (500 mg, 2,60 mmols) em tetraidrofurano (25 mL), foi adicionado hidreto de sódio (281 mg, 11,72 mmols) em várias porções a 0°C, a suspensão cinzenta clara resultante foi agitada durante 30 minutos, seguida por adição gota a gota de clorotriisopropilsilano (2260 mg, 11,72 mmols) através de uma seringa durante 30 segundos sob N2. A mistura, como uma suspensão, continuou agitando a 0°C durante 2 horas, e a con- versão foi concluída como determinado por LC/MS. A reação foi cuidadosa- mente extinguida com NH4CI sat. (10 mL), extraída com Et2O (2x50 mL), a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo giratório para proporcionar o produto es- perado, ácido 5-metóxi-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilborônico (900 mg, 99%), como uma goma cinzenta. 1H-RMN (500 MHz, CLORO- FÓRMIO-D) s ppm 1,11 (d, J = 7,63 Hz, 21 H) 1,62 - 1,72 (m, 3 H) 4,03 - 4,10 (m, 2 H) 6,67 (d, J= 3,36 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,43 (d, J= 3,05 Hz, 1 H); Espec.. de massa 349,21 (MH+) Calculado para C17H29BN2O3Si 348,2.

Intermediário 209 <formula>formula see original document page 172</formula>

4-(5-metoxi-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. Em ácido 5-metóxi-1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilborônico (900 mg, 2,58 mmols), foram adicionados carbonato de sódio (548 mg, 5,17 mmols), cloreto de lítio (219 mg, 5,17 mmols), 4-(trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (856 mg, 2,58 mmols) e 1,4-dioxano desgaseifica- do (15 mL) em temperatura ambiente, seguido por tetracis (trifenilfosfina) paládio(O) (149 mg, 0,1297 mol) e H2O (1 mL). A mistura marrom clara resul- tante foi agitada a 80°C durante 2 horas, e a conversão foi concluída como determinado por LC/MS. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre H20/Et0Ac (50 mU100 mL). Depois da separação, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), concentrada em vácuo giratório e purificada em Coletor Biotage Flash eluindo com 30-80% de EtOAc/Hexanos (1200 mL) para proporcionar o produto esperado, 4-(5- metóxi-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)- carboxilato de terc-butila (998 mg, 80%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,12 (s, 18 H) 1,49 (s, 9 H) 2,52 (s, 2 H) 3,47 (s, 3 H) 3,62 (s, 2 H) 4,00 (s, 3 H) 4,09 (s, 2 H) 5,78 (s, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H). Espec.. de massa 486,28 (MH+) Calculado para C27H43N3O3Si 485,31. Intermediário 210

<formula>formula see original document page 172</formula>

4-(5-metóxi-1 -(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. Em solução incolor de 4-(5-metóxi- 1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)- carboxilato de terc-butila (998 mg, 2,055 mmols) em MeOH (30 mL), foi adi- cionado óxido de platina(IV) (98 mg, 0,432 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em Agitadora de Parr durante 3 horas sob H2 (3,87 kg/cm2). A mistura foi filtrada com MeOH (20 mL), concentrada em vácuo giratório para proporcionar o produto esperado, 4-(5-metóxi-1- (triisopropilsilil)-l H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila (995mg, 100%) como um sólido cinza claro. Espec. de massa 488,27 Calculado para C27H45N3O3SÍ 487,32 que foi puro o bastante para ser utili- zado na próxima reação.

Intermediário 211

<formula>formula see original document page 173</formula>

6-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. Em 4-(5- metóxi-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,267 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado TMS-I (163 μΙ, 1,20 mmol) em temperatura ambiente. A solução marrom resultante foi agitada a 60°C durante a noite. Parte do solvente foi removida em vácuo giratório, o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para pro- porcionar o produto esperado, 6-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5(4H)- ona (49,3 mg, 85%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,85 (dd, J = 12,84, 3,53 Hz, 2 H) 2,12 (d, J = 14,10 Hz1 3 H) 3,06 - 3,18 (m, 4 H) 3,42 - 3,52 (m, 3 H) 6,14 (t, J= 2,14 Hz1 1 H) 7,20 (dt, J= 2,96, 1,42 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H); Espec.. de massa 218,14 (MH+), Calculado para C12H15N3O 217,12.

Intermediário 212

<formula>formula see original document page 173</formula>

ácido 5-metóxi-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilborônico. Em uma suspensão branca de ácido 5-metóxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- ilborônico (500 mg, 2,60 mmols) em tetraidrofurano (25 mL), foi adicionado hidreto de sódio (281 mg, 11,72 mmols) em várias porções a 0°C, a suspen- são cinzenta clara resultante foi agitada durante 30 minutos, seguida por adição gota a gota de iodometano (1664 mg, 11,72 mmols) em seringa. A mistura agitada a O°C durante 2 horas, e a reação foi extinguida com HCI conc. a 0°C em ~ pH 6, MeOH (20 mL) foi adicionado, agitado durante 2 mi- nutos, a suspensão resultante foi passada através de um sílica-gel em ca- mada fina com 10 mL de MeOH. A solução coletada foi concentrada em vá- cuo giratório e purificada em HPLC Prep. para proporcionar o produto espe- rado, ácido 5-metóxi-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilborônico (398 mg, 74%) como uma goma cinzenta. 1H-RMN (500 MHz1 MeOD) δ ppm 3,33 (ddd, J = 3,20, 1,83, 1,68 Hz1 3 H) 4,24 (s, 3 H) 6,62 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 3,36 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H); Espec.. de massa 207,16 (MH+) Cal- culado para C9H111BN2O3 206,09.

Intermediário 213

<formula>formula see original document page 174</formula>

4-(5-metóxi-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-5,6-diidropiridina- 1 (2H)-carboxilato de terc-butila. Em ácido 5-metóxi-1-metil-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-ilborônico (398 mg, 1,932 mmol) foi adicionado carbonatode sódio (410 mg, 3,86 mmols), cloreto de lítio (164 mg, 3,86 mmols), de 4- (trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (640 mg, 1,932 mmol) e 1,4-dioxano de desaerado (15 mL) em temperatura ambiente, seguido por tetracis (trifenilfosfina)paládio (0) (112 mg, 0,097mol) e H2O(ImL). A mistura marrom clara resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre H2O/EtOAc(30 mL/50 mL) e separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada (Na2SO^, concentrada em vácuo giratório, purificada em Coletor Biotage Flash eluindo com 30-80% de EtO- Ac/Hexanos (1200 mL) para proporcionar o produto esperado, 4-(5-metóxi- 1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (207 mg, 32%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) ( ppm 1,44 - 1,51 (m, 9 H) 2,51 (d, J = 1,51 Hz, 2 H) 3,59 (s, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,04 (s, 2 H) 4,86 (s, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,39 (d, J = 2,52 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 3,27 Hz1 1 H) 7,58 (s, 1 H); Espec.. de massa 344,18 (MH+) Calculado para C19H25N3O3 343,19. Intermediário 214 Copiar fórmula da pág. 181

1 -metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. Em A-

(5-metóxi-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (104 mg, ,301 mmols) em CH2CI2 (3mL), foi adicionado TMS-I (123 μl, 0,903 mmol) em temperatura ambiente. A solução marrom resultante foi agi- tada a 60°C durante a noite. Parte do solvente foi removida em vácuo girató- rio, o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcio- nar o produto esperado, 1-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona (65 mg, 94%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,05 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 3,20 (s, 4 H) 3,55 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H); de Espec. de massa 232,19 Calculado para Ci3H17N3O 231,14. Intermediário 215

<formula>formula see original document page 175</formula>

6-cloro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina. Em 6-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,00 g, 6,55 mmols) em THF (1 mL) foi adicionado NaH (60%, 0,315g, 7,86 mmols) a 0°C em várias porções. A mistura resul- tante foi agitada durante 1 hora, seguida por adição de cloreto de triisopro- pilsilila (1,67 mL, 7,86 mmols) líquido a 0°C. A mistura continuou agitando a 0°C sob N2 durante 2 horas, extinguida com H2O (40 mL) e extraída com Et2O (100 mL). Depois da separação, a fase orgânica foi lavada com sal- moura (30 mL), secada (MgSO4), concentrada em vácuo giratório e purifica- da em Coletor Biotage Flash eluindo com 15-30% de EtOAc/Hexanos (600 mL) para proporcionar o produto esperado, 6-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (1,51g, 75%). 1H-RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,09-1,13 (m, 18 H) 1,80 (dt, J = 14,92, 7,52 Hz, 3 H) 6,52 (d, J = 3,53 Hz, 1 H) 7,02 (d, J= 8,06 Hz, 1 H) 7,25 (d, J= 3,53 Hz1 1 H) 7,77 (d, J= 8,31 Hz, 1 H); Espec. de massa 309,19 Calculado para C16H25CIN2Si 308,15. Intermediário 216 <formula>formula see original document page 176</formula>

4-(6-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila. Em uma solução incolor de 6- cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg, 1,63 mmol) em THF (16 mL) foi adicionado gota a gota sec-BuLi a -78°C sob N2 durante 6 minu- tos, e a solução castanha resultante foi agitada durante 2 horas. 4- Oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,13 g, 5,70 mmols) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos para produzir uma solu- ção castanha clara a -78°C sob N2 e continuou agitando durante 2 horas. A reação foi extinguida com NH4CI sat. (30 mL), extraída com Et2O (2 χ 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada (MgSO4), concentrada em vácuo giratório e purificada em Coletor Biotage Flash eluindo com 20-50% de EtOAc/Hexanos (800 mL) para produzir o produto esperado, 4-(6-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 48%), como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,25 (t, J = 7,68 Hz, 18 H) 1,64 (s, 9 H) 1,94 (dt, J = 15,17, 7,65 Hz, 5 H) 2,33 - 2,44 (m, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 4,24 (d, J= 7,05 Hz, 2 H) 6,88 (d, J= 3,53 Hz, 1 H) 7,38 - 7,41 (m, 3 H); Espec. de massa. 508,25 (MH+) calculado para C26H42CIN3O3Si 507,27.

Intermediário 217

<formula>formula see original document page 176</formula>

4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ol. Em 4-(6- cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxipiperidina-1 - carboxilato de terc-butila (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (6 mL), foi lenta- mente adicionado gota a gota TMS-I (0,43 mL, 3,01 mmols) em temperatura ambiente, e agitado a 60°C durante a noite. Parte do solvente foi removida em vácuo giratório, e o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase rever- sa para proporcionar o produto esperado, 4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)piperidin-4-ol (310 mg, 63%), como um sólido marrom escuro. 1H-RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) d ppm 2,02 (d, J = 14,35 Hz1 2 H) 2,65 - 2,76 (m, 2 H) 3,42 (d, J = 11,33 Hz, 2 H) 3,58 (d, J = 11,83 Hz, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 6,91 (d, J = 3,53 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,28 (d, J= 3,53 Hz1 1 H); Espec. de massa. 252,05 (MH+) calculado para Ci2H14ClN3O 251,08. Intermediário 218

<formula>formula see original document page 177</formula>

N-(tiofen-3-il)pivalamida. Um frasco seco no forno, foi carregado com 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metila (30 g, 191 mmols) e piridina (300 ml), seguidos por adição de cloreto de pivaloíla (25,3 g, 210 mmols) em temperatura ambiente. Uma exotermia moderada ocorreu e o sólido foi for- mado. 10 Minutos depois, a mistura reacional foi refluxada durante a noite sob N2 (-20 horas) e agitada em temperatura ambiente no fim de semana. A maior parte do solvente foi removida em vácuo giratório. O resíduo marrom foi dividido entre 1N de HCl e CH2Cl2(100 mL/150 mL). Depois da separa- ção, a solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (100 mL), as camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), secadas em Mg- SO4, concentradas em vácuo giratório, o resíduo como um sólido marrom, foi triturado com Et2O (30 mL), filtrado e lavado com Et2O (2x10 mL) para proporcionar o produto esperado, N-(tiofen-3-il)pivalamida (15,4 g, 50%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) d ppm 1,28 (s, 9 H) 6,98 (dd, J= 5,16, 1,39 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J= 5,29, 3,27 Hz, 1 H) 7,57 - 7,66 (m, 2 H); Espec. de massa. C184,05 (MH+) calculado ParaC9H13NOS 183,07. Intermediário 219 <formula>formula see original document page 178</formula>

N-(2-formiltiofen-3-il)pivalamida. Um frasco seco no forno foi car- regado com N-(tiofen-3-il)pivalamida (2,0 g, 10,91 mmols) e THF (50 mL) em temperatura ambiente, em seguida a solução castanha clara foi arrefecida a -78°C, seguida por adição gota a gota de n-BuLi (2,4M em hexano, 9,60 mL, 24,01 mmols) durante 5 minutos sob N2. A suspensão quase branca resul- tante foi agitada durante 1 hora, seguida por adição de DMF (3,21 mL, 41,5 mmols) através de uma seringa durante 2 minutos. Em 20 minutos, a sus- pensão se tornou solução castanha, e a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e continuou agitando durante 30 minutos. A conver- são foi concluída como determinado por TLC, desse modo a reação foi ex- tinguida com NH4CI sat., dividida entre Et2CVH2O (150 mL/50 mL), depois da separação, a solução orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4)1 concentrada e purificada em Coletor Biotage Fresh eluindo com 10-40% de EtOAc/Hexanos para proporcionar o produto esperado, N-(2-formiltiofen-3- il)pivalamida (1,85 g, 80%) como um óleo castanho. 1H-RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,32 (s, 9 H) 7,68 (d, J= 5,19 Hz1 1 H) 8,19 (d, J = 5,19 Hz, 1 H) 9,71 (s, 1 H) 10,97 (s, 1 H); Espec. de massa. 212,09(MH+) calculado para C10Hi3NO2S 211,07.

Intermediário 220

<formula>formula see original document page 178</formula>

4-(1 -hidróxi-3-metóxi-3-oxo-1 -(3-pivalamidotiofen-2-il)propan-2- il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. Em uma solução de diisopropilamina (5,84 g, 8,16 mL, 57,7 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi {23,10 ml, 57,7 mmols) a -78°C sob N2 durante 5 minutos, e a solu- ção incolor resultante foi agitada durante 20 minutos, seguida por adição gota a gota de 4-(2-metóxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (14,62 g, 56,8 mmols) em THF (20 mL) durante 8 minutos e agitada durante 30 minutos.

Por outro lado, a uma solução amarela clara de N-(2- formiltiofen-3-il)pivalamida em THF foi adicionado NaH (1,99 g, 49,7 mmols) em várias porções a 0°C, a solução vermelha laranja resultante foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionada gota a gota ao ânion de 4- (2-metóxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila através de um funil de adição a -78°C sob N2 durante 15 minutos. A solução vermelha laranja resultante foi agitada durante 1 hora, conferida com TLC. A conversão foi concluída, a reação foi extinguida com NH4CI sat. (100 mL), dividida entre H2CVEt2O (150 mLy300 mL), depois da separação, a fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada com MgSO4, concentrada em vácuo girató- rio e o resíduo foi purificado em Coletor Biotage Flash eluindo com 15-60% de EtOAc/Hexanos (1400 mL), 60% de EtOAc/Hexanos (600 mL) para pro- porcionar a mistura de diastereo esperada de 4-(1-hidróxi-3-metóxi-3-oxo-1- (3-pivalamidotiofen-2-il)propan-2-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (21,1 g, 95%) como uma espuma castanha. Espec.. de massa 469,20 (MH+) calculado para C23H36N2O6S 468,23.

Intermediário 221

6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. 4-( 1 -hidróxi-3- metóxi-3-oxo-1-(3-pivalamidotiofen-2-il)propan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 g, 21,34 mmols) foi dissolvido em MeOH (20 mL), água (20,00 ml), ácido clorídrico (20 ml concentrado, 244 mmols), a solução ver- melha rosa resultante foi aquecida, a cor mudou para castanho escuro, e a mistura foi refluxada em um banho de óleo sob N2 durante a noite, a conver- são foi concluída como determinado por LC/MS. A maior parte do solvente foi removida em vácuo giratório, o resíduo tipo goma resultante foi triturado com EtOAc/MeOH (10 mU2mL), filtrado e lavado com EtOAC/MeOH (10 mL/1mL) para proporcionar o produto esperado, 6-(piperidin-4-il)tieno[3,2- b]piridin-5(4H)-ona (4,85 g, 97%), como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,83 - 1,94 (m, J = 13,41, 13,13, 13,13, 3,90 Hz, 2 H) 2,13 (d, J = 13,85 Hz, 2 H) 3,08 - 3,19 (m, 4 H) 3,50 (dd, J = 10,58, 2,01 Hz, 2H) 7,08 (d, J = 6,04 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 5,54 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H); Es- pec. de massa. 235,16 (MH+), Cale. para C12H14N2OS 234,08. Intermediários 222 e 223

<formula>formula see original document page 180</formula>

3-bromo-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e 2-bromo- 6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. Em uma suspensão de 6- (piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (250 mg, 1,067 mmol) em MeOH (10 mL), foram adicionados sílica-gel (750 mg) e NBS (220 mg, 1,236 mmol) em temperatura ambiente em uma porção. A suspensão amarela resultante foi agitada durante 2 horas para produzir -85% de conversão como determi- nado por LC/MS, desse modo a mistura reacional foi filtrada com MeOH (10 mL) e concentrada em vácuo giratório. O composto bruto foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar os produtos esperados, uma mistura inseparável do regioisômeros, 3-bromo-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2- b]piridin-5(4H)-ona e 2-bromo-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (68 mg,21,6%). Espec.. de massa 312,98 (MH+) calculado para C12H13BrN2OS 311,99.

Intermediários 224 e 225

<formula>formula see original document page 180</formula>

3-cloro-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e 2-cloro-6- (piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. Em uma suspensão de 6- (piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (25 mg, 0,107 mmol) em MeOH (5 mL) e THF (10 mL), foram adicionados sílica-gel (750 mg) e NCS em uma porção em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante a noite. A suspensão foi filtrada com MeOH(10 mL), concentrada e purificada em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar os produtos esperados (13 mg, 45,3%), como uma goma castanha, uma mistura insepa- rável dos regioisômeros, 2-cloro-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e 3-cloro-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. Espec. de massa. 253,06 (MH+) Cal. para Ci2Hi3CIN2S 252,05.

Intermediário 226

<formula>formula see original document page 181</formula>

5-(piperidin-4-il)imidazolidina-2,4-diona. Em uma solução de 4- formilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,7 mmols) em uma mistu- ra de água (5 mL) e metanol (10 mL), foram adicionados cianeto de sódio (345 mg, 7 mmols) e carbonato de amônio (902 mg, 9,4 mmols) e aquecidos em refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada, removida a maior parte do solvente. O produto bruto foi extraído com diclorometano, seco (Na2SO4) e o solvente removido. O produto bruto foi dissolvido em di- clorometano (5 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) durante 2 horas. O solvente foi removido e seco.

MS (ESI) 184 (M+H); Rf = 1,83.

Intermediário 227

<formula>formula see original document page 181</formula>

4-(4-cloro-2-cianofenil)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. 4-(4-cloro-2-cianofenil)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila foi preparado como descrito por Boice e outro em Tetrahedron 2004, 60, 11367-11374.

Intermediário 228 HCl <formula>formula see original document page 182</formula>

cloridrato de 4-(4-cloro-2-cianofenil)-5,6-diidropiridina. Em um frasco de base arredondada, 4-(4-cloro-2-cianofenil)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,502 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL). A esta solução foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, 26,0 mmols), e a mistura reacional tornou-se amarelo brilhante. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob alto vácuo para produzir o resíduo verde/cinza pegajoso. Tratado com 2N de HCI em éter (2,0 mL). O solvente evaporado, e em seguida triturado com Et2O. Seco à vácuopara produzir 5-cloro-2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzonitrila, sal de HCI (135 mg, 0,529 mmol, 105% de rendimento) como um sólido cor de milho. 1H RMN (500 MHz1 MeOD) δ ppm 2,81 (d, J = 1,53 Hz, 2 H) 3,51 (t, J = 5,95 Hz, 2 H) 3,92 (d, J = 2,44 Hz, 2 H) 6,11 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz1 1 H) 7,88 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (E- Sl): 219 (M+1H); Rf = 1,01 (ciclo de 4 de minutos).

O procedimento geral para a preparação de derivados de éster N-alquilados. O haleto de alquila (Mel, Etl, n-Prl ou benzilbrometo, 3-10 e- quivalentes) foi adicionado a uma suspensão agitada de indazol 1 (0,5 mmol) e carbonato de césio (3,0 mmols) em 15 mL de acetonitrila seco. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente 24 horas ou até julgada concluída por análise de tlc. A mistura reacional foi em seguida con- centrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante dividido entre CH2CI2 e H2O. As camadas foram separadas e a porção orgânica lavada com H2O1 salmoura e secada em MgSO4. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir uma mistura bruta dos aduzidos N-alquilados 2 e 3. Estes foram purificados por uso de um mecanismo de cromatografia Biota- ge@ SP-1 utilizando-se uma mistura de EtOAc, e solventes de hexano co- mo eluantes. Os compostos purificados foram caracterizados por RMN em um espectrômetro Brucker CA 300 ou um Brucker Avance 500 nos solven- tes indicados. Os dados de LC/MS foram obtidos utilizando-se uma LC S- chimadzu equipada com uma coluna S10 Phenomenex-Luna de 3,0 χ 50 mm: 10-90% B a uma taxa de fluxo de 4 mL/minuto em um período de 3 mi- nutos. A fase móvel A = (10% de MeOH, 90% de H2O, 0,1% TFA); fase mó- vel B = (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% TFA). Um detector Schimadzu SPD-10- a 220 nm, foi empregado para detecção de pico e um espectrôme- tro Micromass ZMD utilizado para determinação de massa. Os seguintes produtos foram isolados e caracterizados utilizando este método:

Intermediário 229

<formula>formula see original document page 183</formula>

2-(4-Cloro-3-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. Este composto foi obtido como um sólido incolor em 54% de rendimento: 1HRMN (500 MHz1 CDCl3) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,36 (d, 1H1 J = 17,0 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,35 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,46 (m, 1H). LC/MS: pico único @ 2,28 minutos, (M+H) = 404.

Intermediário 230

<formula>formula see original document page 183</formula>

2-(4-Cloro-3-etil-8-oxo-9-(2,2,2-trífluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. Este composto foi obtido como um óleo claro em 47% de rendimento: 1HRMN (500 MHz, CD- Cl3) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,69 (d, 1H, J= 17,0 Hz), 4,78 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,54 (d, 1 Ht J= 17,0 Hz), 4,11 (m2H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 1,24 (t,3H, J= 7,5 Hz). LC/MS: pico único @ 2,41 minutos, (M+H) = 418.

Intermediário 231 <formula>formula see original document page 184</formula>

2-(3-benzil-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. Este composto foi obtido como um óleo incolor em 42% de rendimento: 1HRMN (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 8,03 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,94 (m, 2H), 5,38 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,56 (d, J = 17Hz), 4,10 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,46 (m, 1H). LC/MS: pico único @ 2,65 minutos, (M+H) = 480.

Intermediário 232

hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. Este composto foi obtido como um óleo incolor em 25% de rendimento: 1HRMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J= 17,0 Hz), 4,65 (m, 2H), 4,53 (d, J= 17Hz), 4,08 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 1,24 1,90 ( horas, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz). LC/MS: pico único @ 2,73 minutos, (M+H) = 432. Intermediário 233

<formula>formula see original document page 184</formula>

2-(4-cloro-3-(metoximetil)-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de (S)-metila. O n- Pr Cl

2-(4-Cloro-8-oxo-3-propil-9-{2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- composto foi isolado como um sólido branco em 58% de rendimento: 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,47 (dd, J = 17,00, 5,41 Hz, 1 H), 2,99 - 3,11 (m, 3 H), 3,71 (s, 3 H),3,87 - 4,07 (m, 3 H), 4,14 - 4,25 (m, 2 H), 4,38 (s, 3 H), 4,48 - 4,58 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,38 (d, J= 17,12 Hz, 1 5 H), 7,09 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H); Espec. de massa. 434,02 (M+H) Cale. para Ci8H19CIF3N3O4 433,1

Intermediário 234

<formula>formula see original document page 185</formula>

2-(4-cloro-3-(2-metoxietil)-8-oxo-9-(2,2,2-trífIuoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetato de 2-(S)-metila. Este composto foi isolado como um sólido branco em 30,9% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,46 (dd, J= 16,87, 5,54 Hz, 1 H), 2,96 - 3,07 (m, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,81 - 3,92 (m, 3 H), 4,04 - 4,15 (m, 2 H), 4,34 (d, J= 17,12 Hz1 1 H), 4,60 (dd, J= 6,04, 3,78 Hz, 2 H), 5,38 (d, J= 17,12 Hz1 1 H), 7,03 (s, 1 H),8,01 (s, 1 H); Espec. de mas- sa. 448,07 (M+H) Cale. para Ci9H2ICIF3N3O4 447,12.

O procedimento geral para a hidrólise de derivados de ácido N- alquilados. Em uma solução de éster (0,3 mmol) em 15 mL de THF, foi adi- cionada uma solução de LiOH (3,0 mmols) dissolvida em 10 mL de H2O. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora ou quando julgada concluída por análise de TLC. A solução foi em seguida tor- nada ácida, pela adição de uma quantidade mínima de 0,1 N de HCI, vertida em 50 mL de H2O e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com H2O e salmoura e secadas em MgSO4 anidroso. Depois da filtração, os voláteis foram removidos em vácuo para geralmente produzir os ácidos livres que foram utilizados sem outra purificação. Os áci- dos foram caracterizados de modo similar àquele acima.

Intermediário 235 <formula>formula see original document page 186</formula>

Acido (S)-2-(4-cloro-3-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazoi-7-ií)acético. Este material foi ob- tido como um sólido branco incolor em 98% de rendimento: 1HRMN (500 MHz1 DMSO-de) δ ppm 12,2 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,41 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,12 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H). LC/MS: pico único @ 2,12 minutos, (M+H) = 390.

Intermediário 236

<formula>formula see original document page 186</formula>

Acido (S)-2-(4-cloro-3-etil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. Este material foi iso- lado em 97% de rendimento como um sólido branco: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,2 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,42 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,14 (d, J= 17,5 Hz), 2,81 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,40 (m, 3H). LC/MS: pico único @ 2,30 minutos, (M+H) = 404.

Intermediário 237

<formula>formula see original document page 186</formula>

Ácido (S)-2-(4-cloro-3-benzil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. O ácido foi isolado como um sólido branco incolor em 89% de rendimento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,2 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,96 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,12 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,44 (m, 1H). LC/MS: pico único @ 2,51 minutos, (M+H) = 466.

Intermediário 238

<formula>formula see original document page 187</formula>

Ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-3-propil-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. Este composto foi isolado um sólido incolor em 76% de rendimento: 1HRMN (500 Mhz, DMSO- d6) δ ppm 12,2 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,42 (d, J= 17,0 Hz), 4,83 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,14 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 0,85 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LC/MS: pico único @ 2,46 minutos, (M+H) = 418.

Intermediário 239

<formula>formula see original document page 187</formula>

Ácido (S)-2-(4-cloro-3-(metoximetil)-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ii)acético. Este composto foi obtido como branco bruto incolor sólido em 100% de rendimento. Espec. de massa. 420,26 (M+H) Cale. para C17H17CIF3N3O4 419,09.

Intermediário 240 <formula>formula see original document page 188</formula>

Ácido (S)~2-(4-cloro-3-(2-metoxietil)-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético. Este composto foi obtido como branco bruto incolor sólido em 100% de rendimento. Espec. de massa. 434,12 (M+H) Cale. para C18H19CIF3N3O4 433,1.

EXEMPLO 1

<formula>formula see original document page 188</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5- tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trM 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazo!-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro- 3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]acético (170 mg, 0,452 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (4,0 ml_). N,N-Diisopropiletilamina (300 μΙ, 1,722 mmol) foi adicionada à mistura seguida por TBTU (152 mg, 0,473 mmol). 3-(Piperidin- 4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (155 mg, 0,632 mmol) foi adicionado em seguida à mistura. A reação agitada em temperatura ambien- te durante 45 minutos. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila- água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila- água-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto- vap". O material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de só- dio. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados e concentrados até a secura. Composto de título foi obtido como sólido branco em 60% rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,57 (s, 1 Η) 8,50 (s, 1 Η) 8,33 (s, 1 Η) 7,23 (s, 1 Η) 6,97 - 7,06 (m, 3 Η) 6,73 - 6,84 (m, 1 Η) 5,43 (d, J = 16,79 Hz, 1 Η) 4,85 (d, J = 17,40 Hz, 1 Η) 4,52 - 4,62 (m, 1 Η) 4,41 - 4,52 (m, 1 Η) 4,23 - 4,36 (m, 1 Η) 4,00 - 4,14 (m, 2 Η) 3,87 - 3,99 (m, 1 Η) 3,34 - 3,39 (m, 2 Η) 3,06 - 3,19 (m, 2 Η) 2,94 - 3,04 (m, 1 Η) 2,80 - 2,92 (m, 3 Η) 2,53 - 2,62 (m, 1 Η) 2,33 - 2,45 (m, 1 Η) 1,58 - 1,84 (m, 3 Η) 1,37 - 1,56 (m, 1 Η). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 603,2108.

EXEMPLO 2

<formula>formula see original document page 189</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-3-fenil-2,3-diidroimidazol-1 - il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (97 mg, 258 pmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,/V-Diisopropiletilamina (45 μΙ, 258 μιηοΙ) foi adicionada à mistura seguida por cloridrato de 3-fenil-1- (piperidin-4-il)-1H-imidazol-2(3H)-ona (86 mg, 307 μηιοΙ). A reação agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura foi diluída com 50% de água-acetonitrila. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-acetato de amônio). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi diluído com água. Os sólidos foram filtrados e lavados com água. Os sólidos foram coletados e secos em vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco em 24% de ren- dimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (s, 1 H) 8,32 (s, 1H) 7,72 (d, J= 7,93 Hz1 2 H) 7,44 (t, J= 8,09 Hz, 2 H) 7,19 - 7,28 (m, 2 H) 7,05 (t, J= 2,75 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J= 8,55, 3,05 Hz, 1 H) 5,44 (d, J= 17,09 Hz, 1 H) 4,86 (d, J= 17,40 Hz, 1 H) 4,46 - 4,64 (m, 2 H) 4,14 - 4,26 (m, 1 H) 4,01 - 4,14 (m, 2 H) 3,88 - 4,00 (m, 1 H) 3,10 - 3,26 (m, 2 H) 3,02 (dd, J= 16,33, 8,70 Hz1 1 Η) 2,79 - 2,95 (m, 1 Η) 2,61 - 2,73 (m, 1 Η) 2,43 (dd, J = 16,48, 4,27 Hz, 1 Η) 1,73 - 1,95 (m, 3 Η) 1,56 - 1,68 (m, 1 Η). MS (Μ+Η)+ = 600,8.

EXEMPLO 3

<formula>formula see original document page 190</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-οχο-2-(4-(2-οχο-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidin- 1 -il)etH)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)- ona. Cloridrato de 1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2(3H)-ona (80 mg, 0,393 mmol) foi suspenso em uma mistura de N,N-diisopropiletilamina (33,5 μl, 0,192 mmol) e N,N-dimetilformamida (2,0 mL). Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10- hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7- il]acético (72 mg, 0,192 mmol) foi dissolvido em seguida na mistura. TBTU (61,5 mg, 0,192 mmol) foi adicionado à mistura, que rapidamente se tornou homogênea. A reação agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-acetato de amônio). Ace- tonitrila foi removida das frações por "roto-vap". O resíduo foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 42% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 6,48 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 6,33 (d, J= 2,44 Hz, 1 H) 5,43 (d, J= 16,79 Hz, 1 H) 4,84 (d, J= 16,79 Hz, 1 H) 4,52 - 4,63 (m, 1 H) 4,48 (d, J= 12,51 Hz, 1 H) 3,99 - 4,15 (m, 3 H) 3,86 - 3,98 (m, 1 H) 3,08 - 3,22 (m, 2 H) 3,00 (dd, J= 16,33, 8,70 Hz, 1 H) 2,79 - 2,91 (m, 1 H) 2,55 - 2,72 (m, 1 H) 2,32 - 2,48 (m, 1 H) 1,59 - 1,86 (m, 3 H) 1,43 - 1,60 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 525,1629.

EXEMPLO 4 <formula>formula see original document page 191</formula>

(S)-4-Cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]imidazol-1 - il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (115 mg, 0,306 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL). N,N- Diisopropiletilamina (150 μΙ, 0,861 mmol) foi adicionada à mistura seguida sucessivamente por TBTU (103 mg, 0,321 mmol) e 4-(2-ceto-1- benzimidazolinil)piperidina (74 mg, 0,341 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-acetato de amônio). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". O material aquoso restante foi extraído duas vezes com ace- tato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos Mg- SO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do títu- lo foi obtido como sólido branco em 57% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (s, 1 H) 10,84 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 5,80 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 6,97 (s, 2 H) 6,82 - 6,96 (m, 1 H) 5,45 (d, J= 17,09 Hz, 1 H) 4,86 (dd, J= 16,94, 5,95 Hz, 1 H) 4,34 - 4,71 (m, 3 H) 4,09 - 4,24 (m, 1 H) 3,91 - 4,10 (m, 1 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 2,96 - 3,13 (m, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 1 H) 2,62 - 2,78 (m, 1 H) 2,52 - 2,59 (m, 1 H) 2,26 - 2,46 (m, 1 H) 2,01 - 2,21 (m, 1 H) 1,58 - 1,85 (m, 2 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 575,1785.

EXEMPLO 5 <formula>formula see original document page 192</formula>

(S)-1-(1-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,1O- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazol-4-carbonitrila. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (62 mg, 0,165 mmol) e cloridrato de 2-oxo-1-(piperidin-4-il)-2,3-diidro-1H-imidazol-4- carbonitrila (35 mg, 0,182 mmol) foram combinados e dissolvidos em uma mistura de N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (28,7 μL, 0,165 mmol). TBTU (53,0 mg, 0,165 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura rea- cional foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o mate- rial aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida con- centrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 10% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,55 (s, 1 H) 11,13 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 5,43 (d, J = 16,79 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 4,52 - 4,62 (m, 1 H) 4,48 (d, J = 13,12 Hz, 1 H) 4,03 - 4,18 (m, 3 H) 3,87 - 3,99 (m, 1 H) 3,08 - 3,22 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 1 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,60 - 2,70 (m, 1 H) 2,37 - 2,45 (m, 1 H) 1,83 - 1,93 (m, 1 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 1,64 - 1,75 (m, 1 H) 1,49 - 1,61 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 550,1603.

EXEMPLO 6 <formula>formula see original document page 193</formula>

(S)-4-cloro- 7-(2-(4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1 - H)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-0101-0-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (84 mg, 0,224 mmol) foi dissolvido em Λ/,/V-dimetilformamida (1,5 mL). N,N- Diisopropiletilamina (200 μΙ, 1,1 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (75 mg, 0,224 mmol). Cloridrato de 3-(2-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)- 1H-imidazol-2(3H)-ona (75 mg, 0,252 mmol) foi adicionado ao vaso sob agi- tação. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas reação agi- tada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi puri- ficada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-acetato de amô- nio). O pico principal foi isolado. Acetonitrila foi removida das frações em vácuo. A mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. O material foi seco em MgSO4, filtrado e concentrado até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 59% de ren- dimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (d, J= 1,53 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,55 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,35 - 7,44 (m, 2 H) 7,29 (t, J = 7,32 Hz1 1 H) 7,23 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 5,43 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 17,70 Hz, 1 H) 4,41 - 4,67 (m, 2 H) 3,88 - 4,26 (m, 4 H) 3,09 - 3,26 (m, 2 H) 3,02 (dd, J = 16,33, 8,70 Hz, 1 H) 2,80 - 2,93 (m, 1 H) 2,67 (t, J = 11,90 Hz, 1 H) 2,38 - 2,47 (m, 1 H) 1,72 - 1,94 (m, 3 H) 1,54 - 1,70 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 619,1844.

EXEMPLO 7 <formula>formula see original document page 194</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-(4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1 - il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (90 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,N-Diisopropiletilamina (150 μl, 0,86 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (82 mg, 0,26 mmol). Cloridrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)imidazolidin-2-ona (80,5 mg, 0,27 mmol) foi adicionado ao vaso sob agitação. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-acetato de amônio). O pico principal foi isola- do. Acetonitrila foi removida das frações em vácuo. O material foi extraído duas vezes a partir da mistura aquosa restante com acetato de etila, e a fa- se aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 44% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 7,49 (t, J = 7,93 Hz1 1 H) 7,02 - 7,37 (m, 4 H) 5,43 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 17,40 Hz, 1 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 4,49 (d, J= 12,51 Hz, 1 H) 4,03 - 4,19 (m, 2 H) 3,82 - 4,00 (m, 2 H) 3,76 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 3,44 (t, J= 7,63 Hz, 2 H) 3,14 (d, J= 14,34 Hz, 2 H) 2,94 - 3,06 (m, 1 H) 2,74 - 2,93 (m, 1 H) 2,57 - 2,71 (m, 1 H) 2,32 - 2,45 (m, 1 H) 1,60 - 1,83 (m, 3 H) 1,39 - 1,55 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 621,2000. EXEMPLO 8 <formula>formula see original document page 195</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1 - il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (110 mg, 0,293 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,N- Diisopropiletilamina (200 μΙ, 1,148 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (104 mg, 0,324 mmol). Dicloridrato de 1-(piperidin-4-il)-1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (101 mg, 0,347 mmol) foi adicionado em se- guida à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 5 ho- ras. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi puri- ficada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-ácido trifluoroacéti- co). Acetonitrila foi removida a partir da mistura por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O ma- terial foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 41% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (s, 1 H) 11,55 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 9,77 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 5,19 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J= 82,25, 8,09 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 6,81 - 7,05 (m, 1 H) 5,45 (dd, J= 17,85, 5,34 Hz, 1 H) 4,87 (dd, J= 17,09, 5,49 Hz, 1 H) 4,36 - 4,65 (m, 3 H) 3,86 - 4,26 (m, 3 H) 3,13 - 3,28 (m, 2 H) 2,97 - 3,13 (m, 1 H) 2,83 - 2,96 (m, 1 H) 2,61 - 2,76 (m, 1 H) 2,51 - 2,58 (m, 1 H) 2,34 - 2,48 (m, 1 H) 2,00 - 2,32 (m, 1 H) 1,63 - 1,87 (m, 2 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 576,1738.

EXEMPLO 9 <formula>formula see original document page 196</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-óxi(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5- bjpiridin-1 -il)piperidin-1 -il)etH)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10- hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7- il]acético (87,3 mg, 0,232 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,N-Diisopropiletilamina (120 μl, 0,689 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (79,3 mg, 0,247 mmol). Cloridrato de 4-óxi-1 -piperidin-4- il-1,3-diidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (70,5 mg, 0,260 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacé- tico). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". Os sólidos foram filtrados a partir do aquoso restante. O ar foi distendido através da massa filtrante durante 1,5 hora. Os sólidos foram coletados, e em seguida secos sob alto vácuo. O composto do título foi obtido como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,55 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 9,46 Hz, 1 H) 7,90 (t, J = 7,48 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J= 75,84, 8,09 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 6,90 - 7,07 (m, 1H) 5,45 (dd, J= 16,94, 5,95 Hz, 1 H) 4,86 (dd, J= 17,55, 6,26 Hz, 1 H) 4,36 - 4,63 (m, 3 H) 3,86 - 4,24 (m, 3 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 1H) 2,82 - 2,95 (m, 1 H) 2,59 - 2,76 (m, 1 H) 2,17 - 2,44 (m, 2 H) 1,91 - 2,10 (m, 1 H) 1,64 - 1,88 (m, 2 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 592,1707.

EXEMPLO 10 <formula>formula see original document page 197</formula>

(S)-1,4-dibromo-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1 - il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(1,4-dibromo-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (51 mg, 0,102 mmol) foi dissolvido em Λ/,/V-dimetilformamida (1,5 ml_). N,/V-Diisopropiletilamina (90 μΙ, 0,517 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (36,1 mg, 0,112 mmol). Dicloridrato de 1-(piperidin-4-il)-1/-/-imidazo[4,5-ò]piridin-2(3/-/)- ona (36,5 mg, 0,125 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida a partir da fração por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bi- carbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concen- trados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 34% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,92 (s, 1 H) 11,56 (d, J = 6,41 Hz, 1 H) 7,90 (d, J= 5,19 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J= 69,89, 7,93 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 6,81 - 7,06 (m, 1 H) 5,54 - 5,68 (m, 1 H) 5,35 - 5,50 (m, 1 H) 4,49 - 4,63 (m, 1 H) 4,32 - 4,42 (m, 1 H) 4,20 - 4,49 (m, 1 H) 4,13 - 4,20 (m, 1 H) 3,93 - 4,14 (m, 1 H) 3,22 (d, J = 16,17 Hz, 2 H) 2,97 - 3,12 (m, 1 H) 2,86 - 2,97 (m, 1 H) 2,67 - 2,79 (m, 1 H) 2,52 - 2,66 (m, 1 H) 2,42 - 2,48 (m, J= 17,09 Hz, 1 H) 2,34 - 2,42 (m, 1 H) 1,93 - 2,32 (m, 1 H) 1,74 - 1,85 (m, 1 H) 1,65 - 1,74 <m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 698,0314.

EXEMPLO 11 <formula>formula see original document page 198</formula>

(S)- 1,4-dibromo-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5- tetraidrobenzo[d][ 1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifIuoroetil)- 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(1,4-Dibromo- 8-οχο-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acético (52 mg, 0,104 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetiIformamida (1,5 mL). N,N-Diisopropiletilamina (70 μΙ, 0,402 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (34,8 mg, 0,108 mmol). 3-(Piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (35,4 mg, 0,144 mmol) foi adicionado em seguida à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o mate- rial aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O com- posto do título foi obtido como sólido branco em 67% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,92 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 3 H) 6,76 - 6,86 (m, 1 H) 5,58 (d, J = 17,40 Hz, 1 H) 5,39 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 4,49 (d, J = 13,12 Hz, 1 H) 4,26 - 4,42 (m, 2 H) 4,10 - 4,24 (m, 1 H) 3,90 - 4,09 (m, 2 H) 3,33 - 3,41 (m, 2 H) 3,19 (d, J= 16,79 Hz, 1 H) 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 2,95 - 3,02 (m, 1 H) 2,83 - 2,94 (m, 3 H) 2,53 - 2,65 (m, 1 H) 2,33 - 2,46 (m, 1 H) 1,58 - 1,85 (m, 3 H) 1,40 - 1,57 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 725,0720. EXEMPLO 12 <formula>formula see original document page 199</formula>

(S)-4-cioro-7-(2-(4-(9-flúor-2-oxo-1,2,4,5- tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -il)-2-oxoetil)-9-(2,2,2- trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-oria. Ácido [4- cloro-3,6,7,8>9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)- cicloepta[e]inden-7-il]acético (76 mg, 0,202 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (4,0 mL). N,N-Diisopropiletilamina (0,035 ml, 0,202 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (64,9 mg, 0,202 mmol). Cloridra- to de 9-flúor-3-(piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (60,6 mg, 0,202 mmol) foi adicionado em seguida à mistura. A reação agita- da em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (acetonitrila-água-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido cas- tanho em 47% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,56 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,00 - 7,10 (m, 1 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 6,82 - 6,90 (m, 1 H) 5,43 (d, J = 17,40 Hz, 1 H) 4,85 (d, J= 17,09 Hz, 1 H) 4,52 - 4,66 (m, 1 H) 4,41 - 4,52 (m, 1 H) 4,19 - 4,32 (m, 1 H) 4,00 - 4,15 (m, 2 H) 3,86 - 3,99 (m, 1 H) 3,39 - 3,48 (m, 2 H) 3,06 - 3,20 (m, 2 H) 2,92 - 3,05 (m, 3 H) 2,79 - 2,92 (m, 1 H) 2,53 - 2,66 (m, 1 H) 2,34 - 2,46 (m, 1 H) 1,61 - 1,87 (m, 3 H) 1,44 - 1,59 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 621,2015.

EXEMPLO 13 <formula>formula see original document page 200</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidropirido[2,3- d][ 1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -il)etH)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10- hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7- il]acético (78,3 mg, 0,208 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,N-Diisopropiletilamina (120 μΙ, 0,689 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (70,3 mg, 0,219 mmol). Dicloridrato de 3-(piperidin-4-il)- 4,5-diidro-1H-pirido[2,3-c(][1,3]diazepin-2(3H)-ona (71,0 mg, 0,222 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila 0,1% ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquo- so. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 49% de rendimento. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 13,54 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,07 (d, J = 4,58 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 5,80 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 6,90 (dd, J = 7,32, 4,88 Hz, 1 H) 5,43 (d, J= 18,01 Hz1 1 H) 4,85 (d, J= 17,40 Hz, 1 H) 4,41 - 4,66 (m, 2 H) 4,22 - 4,39 (m, 1 H) 3,99 - 4,16 (m, 2 H) 3,83 - 3,98 (m, 1 H) 3,42 (d, J= 3,66 Hz, 2 H) 3,06 - 3,17 (m, 2 H) 2,93 - 3,05 (m, 1 H) 2,77 - 2,93 (m, 3 H) 2,53 - 2,67 (m, 1 H) 2,31 - 2,44 (m, 1 H) 1,57 - 1,87 (m, 3 H) 1,39 - 1,57 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 604,2070.

EXEMPLO 14 <formula>formula see original document page 201</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-οχο-2-(4-(2-οχο-1,2,4,5-tetraidropirido[3,2- d][ 1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -H)etH)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7)8,9) 10- hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7- il]acético (63,2 mg, 0,168 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,N-Diisopropiletilamina (120 μl, 0,689 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (57,5 mg, 0,179 mmol). Dicloridrato de 3-(piperidin-4-il)- 4,5-diidro-1H-pirido[3,2-c(][1,3]diazepin-2(3H)-ona (59,6 mg, 0,187 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o mate- rial aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida con- centrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 39% de rendimento. 1H RMN (5Ò0 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,54 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,03 (d, J = 4,27 Hz1 1 H) 7,42 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,11 (dd, J= 8,24, 4,58 Hz, 1 H) 5,43 (d, J= 17,40 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 4,42 - 4,63 (m, 2 H) 4,25 - 4,38 (m, 1 H) 3,84 - 4,19 (m, 3 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 3,06 - 3,21 (m, 2 H) 2,94 - 3,06 (m, 3 H) 2,80 - 2,93 (m, 1 H) 2,52 - 2,67 (m, 1 H) 2,32 - 2,48 (m, 1 H) 1,60 - 1,87 (m, 3 H) 1,41 -1,60 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 604,2064.

EXEMPLO 15 <formula>formula see original document page 202</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-(4-(4-flúor-2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]imidazol-1- il)piperidin-1 -il) -2-oxoetil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexaidro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-cicloepta[e]inden-7-il]acético (65,7 mg, 0,175 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N,N- Diisopropiletilamina (120 μΙ, 0,689 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (59,1 mg, 0,184 mmol). Cloridrato de flúor-1-(piperidin-4-il)-1 H- benzo[c/]imidazol-2(3H)-ona (54,3 mg, 0,200 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacético). A- cetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restan- te foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extra- ído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os or- gânicos foram secos MgS04, filtrados, e em seguida concentrados até a se- cura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 61% de rendi- mento. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 13,54 (s, 1 H) 11,41 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,20 (dd, J = 81,18, 7,63 Hz, 1 H) 6,80 - 7,05 (m, 2 H) 5,45 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 4,86 (dd, J= 17,24, 4,12 Hz, 1 H) 4,37 - 4,69 (m, 3 H) 3,85 - 4,28 (m, 3 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 2,96 - 3,13 (m, 1 H) 2,81 - 2,95 (m, 1 H) 2,69 (q, J= 12,31 Hz, 1 H) 2,51 - 2,58 (m, 1 H) 2,24 - 2,44 (m, 1 H) 2,01 - 2,21 (m, 1 H) 1,59 - 1,88 (m, 2 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 593,1716. EXEMPLO 16 <formula>formula see original document page 203</formula>

(S)-4-bromo-1-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-

tetraidrobenzo[d][ 1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifIuoroetil)- 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(4-Bromo-1- cloro-^neopentil-e-oxo-S.e.y.e.Q.IO-hexaidroazepinoIS^-elindazol-y- il)acético (73 mg, 0,161 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 ml). N,N-Diisopropiletilamina (100 μL, 0,574 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (54,7 mg, 0,170 mmol). 3-(Piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (50,0 mg, 0,204 mmol) foi adicionado à mistura. A reação agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacé- tico). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". O resíduo foi trata- do com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase orgânica foi descartado. A mistura foi mantida em temperatura ambiente ao ar livre durante a noite. Os sólidos foram filtra- dos, lavados com acetato de etila, e em seguida secos em vácuo. O com- posto do título foi obtido como sólido branco em 23% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,76 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 6,99 - 7,07 (m, 3 H) 6,76 - 6,84 (m, 1 H) 5,33 - 5,49 (m, 2 H) 4,49 (d, J = 12,21 Hz, 1 H) 4,33 - 4,43 (m, 1 H) 4,26 - 4,33 (m, 1 H) 4,11 - 4,23 (m, 1 H) 4,02 - 4,10 (m, 1 H) 3,92 - 4,00 (m, 1 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 3,19 (d, J = 17,70 Hz, 1 H) 3,06 - 3,15 (m, 1 H) 2,94 - 3,03 (m, 1 H) 2,82 - 2,93 (m, 3 H) 2,53 - 2,66 (m, 1 H) 2,33 - 2,46 (m, 1 H) 1,58 - 1,85 (m, 3 H) 1,44 - 1,57 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 681,1219. EXEMPLO 17 <formula>formula see original document page 204</formula>

(S)-4-bromo-1-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5- bjpiridin-1 -il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetH)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(4-bromo-1 -cloro-9- neopentil-S-oxo-S.e.y.e^.lO-hexaidroazepinotS^-elindazol-y-iOacético (125 mg, 0,275 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3,0 ml). N,N- Diisopropiletilamina (150 μΙ, 0,861 mmol) foi adicionado à mistura seguida por TBTU (93,4 mg, 0,291 mmol). Dicloridrato de 1-(piperidin-4-il)-1H- imidazo[4,5-£>]piridin-2(3H)-ona (93,8 mg, 0,322 mmol) foi adicionado à mis- tura. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4,0 horas. A reação foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. A mistura foi purificada por HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgS04, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 61% de rendimento. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 13,77 (s, 1 H) 11,54 (s, 1 H) 7,90 (d, J = 4,27 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 8,24 Hz, 0,6 H) 7,57 (d, J= 7,63 Hz, 0,4 H) 7,49 (s, 1 H) 6,99 (dd, J= 7,63, 5,49 Hz, 0,4 H) 6,90 (dd, J= 7,78, 5,34 Hz1 0,6 H) 5,43 (d, J = 4,27 Hz, 2 H) 4,36 - 4,61 (m, 3 H) 3,95 - 4,32 (m, 3 H) 3,22 (dd, J = 17,24, 3,51 Hz, 2 H) 2,97 - 3,12 (m, 1 H) 2,87 - 2,97 (m, 1 H) 2,61 - 2,77 (m, 1 H) 2,17 - 2,45 (m, 2 H) 1,92 - 2,14 (m, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 2 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 654,0853. EXEMPLO 18 <formula>formula see original document page 205</formula>

(S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5- tetraidrobenzo[d][ 1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(1,4-Dicloro- 8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acético (95 mg, 0,232 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). TBTU (79 mg, 0,246 mmol) foi adicionado à mistura seguida por 3- (piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (72 mg, 0,293 mmol), e em seguida N,N-diisopropiletilamina (150 μΙ, 0,861 mmol). A rea- ção agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extin- guida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacético). Aceto- nitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgâni- cos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura.

O composto do título foi obtido como sólido branco em 59% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,88 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,00 - 7,09 (m, 3 H) 6,70 - 6,87 (m, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 4,49 (d, J = 12,51 Hz, 1 H) 4,36 - 4,45 (m, 1 H) 4,25 - 4,36 (m, 1 H) 4,11 - 4,24 (m, 1 H) 3,91 - 4,10 (m, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 3,19 (d, J = 18,01 Hz, 1 H) 3,05 - 3,15 (m, 1H) 2,93 - 3,03 (m, 1 H) 2,83 - 2,93 (m, 3 H) 2,53 - 2,65 (m, 1 H) 2,32 - 2,47 (m, 1 H) 1,57 - 1,87 (m, 3 H) 1,44 - 1,57 (m, 1 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 637,1735.

EXEMPLO 19 <formula>formula see original document page 206</formula>

(S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5- b]piridin-1-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(1,4-Dicloro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (110 mg, 0,268 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). N,N- Diisopropiletilamina (150 μl, 0,861 mmol) foi adicionado à mistura seguida sucessivamente por TBTU (92 mg, 0,287 mmol) e dicloridrato de 1- (piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (92 mg, 0,316 mmol). A reação agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi ex- tinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. (água-acetonitrila-ácido trifluoroacético). Acetonitrila foi removi- da das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 70% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,89 (s, 1 H) 11,55 (s, 1 H) 7,90 (dd, J = 5,19, 1,22 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 70,19, 7,93 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 6,99 (dd, J= 7,78, 5,34 Hz, 0,4 H) 6,90 (dd, J= 7,93, 5,19 Hz, 0,6 H) 5,44 (d, J= 4,88 Hz, 2 H) 4,35 - 4,62 (m, 3 H) 3,95 - 4,32 (m, 3 H) 3,15 - 3,28 (m, 2 H) 2,85 - 3,12 (m, 2 H) 2,61 - 2,76 (m, 1 H) 2,20 - 2,47 (m, 2 H) 1,93 - 2,12 (m, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 2 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 610,1328. EXEMPLO 20

<formula>formula see original document page 207</formula>

(S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5- tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2-(piperidin-1 -il)etil)- 6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(1,4-Dicloro- 8-oxo-9-(2-(piperidin-1 -il)etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acético (54 mg, 0,123 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 ml). N,N-Diisopropiletilamina (100 μL, 0,574 mmol) foi adicionado à mistura seguida sucessivamente por TBTU (42 mg, 0,131 mmol), e em seguida 3- (piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona (43 mg, 0,175 mmol). A reação agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A rea- ção foi extinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacé- tico). Acetonitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgânicos foram secos MgS04, filtrados, e em seguida concentrados até a secura. O composto do título foi obtido como sólido branco em 54% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,85 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 6,96 - 7,11 (m, 3 H) 6,80 (s, 1 H) 5,26 (s, 2 H) 4,44 - 4,54 (m, 1 H) 4,27 - 4,37 (m, 1 H) 4,06 (d, J = 14,04 Hz, 1 H) 3,79 - 3,96 (m, 2 H) 3,34 - 3,44 (m, 2 H) 3,05 - 3,25 (m, 3 H) 2,82 - 3,02 (m, 4 H) 2,45 - 2,66 (m, 2 H) 2,28 - 2,40 (m, 1 H) 2,04 - 2,26 (m, 4 H) 1,80 - 1,95 (m, 2 H) 1,58 - 1,73 (m, 2 H) 1,40 - 1,57 (m, 1 H) 1,18 (bs, 6 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 666,2756. EXEMPLO 21

<formula>formula see original document page 208</formula>

(S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5- bjpiridin-1 -il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2-(piperidin-1 -il)etil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Ácido (S)-2-(1,4-dicloro-8-oxo-9-(2- (piperidin-1 -il)etil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (74 mg, 0,168 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). N,N- Diisopropiletilamina (120 μΙ, 0,689 mmol) foi adicionado à mistura seguida sucessivamente por TBTU (58 mg, 0,181 mmol) e dicloridrato de 1- (piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (58 mg, 0,199 mmol). A reação agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi ex- tinguida com 50% de acetonitrila-água. O material foi purificado através de HPLC prep. de fase reversa (água-acetonitrila-ácido trifluoroacético). Aceto- nitrila foi removida das frações por "roto-vap". o material aquoso restante foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso. O material foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a fase aquosa foi descartada. Os orgâni- cos foram secos MgSO4, filtrados, e em seguida concentrados até a secura.

O composto do título foi obtido como sólido branco em 71% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,86 (s, 1 H) 11,55 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,84 (d, J= 7,63 Hz, 0,6 H) 7,59 (d, J= 8,24 Hz, 0,4 H) 7,33 (s, 1 H) 6,84 - 7,06 (m, 1 H) 5,22 - 5,36 (m, 2 H) 4,40 - 4,64 (m, 2 H) 4,16 (t, J= 14,65 Hz, 1H) 3,80 - 4,02 (m, 2 H) 3,12 - 3,29 (m, 3 H) 2,95 - 3,09 (m, 1 H) 2,84 - 2,96 (m, 1 H) 2,62 - 2,78 (m, 1 H) 2,53 - 2,60 (m, 1 H) 2,39 - 2,49 (m, 1 H) 2,01 - 2,33 (m, 5 H) 1,62 - 1,98 (m, 4 H) 1,09 - 1,22 (m, 6 H). MS em alta resolução m/e (M+H)+ = 639,2393. EXEMPLO 22

<formula>formula see original document page 209</formula>

(S)-7-cloro-4-(2-(4-(1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il)piperidin-1 -il)-2-oxoetil)-2-neopentil-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4- e]indol-3(8H)-ona. Em uma mistura de 1-metil-6-(piperidin-4-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (41 mg, 0,177 mmol), ácido (S)-2-(4-cloro-9- neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (64,5 mg, 0,177 mmol), HOBT (26,3 mg, 0,195 mmol) e EDC (37,4 mg, 0,195 mmol) em DMF (2mL) foi adicionada diisopropiletilamina (108 μl, 0,620 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite, a maior parte do solvente foi removida sob N2, o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcio- nar uma goma cinzenta que foi triturada com Et2O (2mL), filtrada e lavada com Et2O (2x0,5mL) para proporcionar o produto esperado, (S)-7-cloro-4-(2- (4-(1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidin-1 -il)-2- oxoetil)-2-neopentil-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4-e]indol-3(8H)-ona (32 mg sólido cinza. Espec. de massa: 577,30 (MH+) calculado para C3IH37CIN6O3 576,26. EXEMPLO 23

<formula>formula see original document page 209</formula>

(S)-6-( 1 -(2-(7-cloro-2-neopentil-3-oxo-1,2,3,4,5,8 hexaidroazepino[3,4-e]indol-4-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-

- ona. Em uma solução de ácido (S)-2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (123 mg, 0,338 mmol), 6- (piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (79 mg, 0,338 mmol), HOBT (56,9 mg, 0,372 mmol), EDC (71,3 mg, 0,372 mmol) em DMF (5 mL) foi adiciona- do DIEA (0,295 mL, 1,690 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. Parte do solvente foi removida sob N2 a 60°C e o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar o produto esperado, (S)-6-(1-(2-(7-cloro-2-neopentil-3-oxo-1,2,3,4,5,8- hexaidroazepino[3,4-e]indol-4-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)- ona (113 mg, 57,6%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-D) δ ppm 0,80 (d, J = 6,80 Hz, 11 H) 1,52 (ddd, J = 12,46, 8,06, 4,41 Hz, 1 H) 1,87 - 1,96 (m, 1 H) 2,00 (s, 1 H) 2,38 - 2,49 (m, 1 H) 2,75 (td, J = 12,84, 2,01 Hz, 1 H) 2,94 - 3,04 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 4 H) 3,66 (dd, J = 13,60, 2,77 Hz, 1 H) 3,96 - 4,06 (m, 1 H) 4,23 (s, 1 H) 4,61 - 4,72 (m, 2 H) 5,51 (d, J= 17,37 Hz, 1 H) 7,04 (dd, J= 5,29, 2,01 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,70 (dd, J= 5,41, 2,14 Hz1 1 H) 7,89 (d, J= 18,38 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H); Espec. de massa. 580,25 (MH+), Cale. para C30H34CIN5O3S 579,21. EXEMPLOS 24 E 25

<formula>formula see original document page 210</formula>

(S)-3-bromo-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona e (S)-2-bromo-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]pi 5(4H)-ona. Um frasco de 10 mL foi carregado com ácido (S)-2-(4-cloro-9- neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (43,4 mg, 0,119 mmol), 2-bromo-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e 3- bromo-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (37,4 mg, 0,119 mmol), EDC (25,2 mg, 0,131 mmol), HOBT (20,11 mg, 0,131 mmol) e DMF (2 mL) respectivamente em temperatura ambiente, seguidos por DIEA (0,083 mL, 0,478 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite, a maior parte do solvente foi removida sob N2 e o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar os produtos esperados, uma mistura inseparável de (S)-3-bromo-6-(1-(2-(4-cloro-9- neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e (S)-2-bromo-6-(1 -(2-(4- cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (31,2 mg, 39%). Espec. de massa. 658,11 (MH+), calculado para C30H33BrCIN5O3S 657,12.

EXEMPLOS 26 E 27

<formula>formula see original document page 211</formula>

(S)-2-cloro-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona e (S)-3-cloro-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona. Em 2-cloro-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona e 3- cloro-6-(piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (3,0 mg, 0,011 mmol) fo- ram adicionados ácido (S)-2-(7-cloro-2-neopentil-3-oxo-1,2,3,4,5,8- hexaidroazepino[3,4-e]indol-4-il)acético (4,6 mg, 0,011 mmol), EDC (2,247 mg, 0,012 mmol), HOBT (1,795 mg, 0,012 mmol), DMF (1,5 ml) em tempera- tura ambiente, seguidos por diisopropiletilamina (0,012 ml, 0,067 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, conferida com LC/MS: conversão foi concluída. Parte do solvente foi remo- vida sob N2, o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar os produtos esperados (2,3 mg), uma mistura inseparável de (S)-2-cloro-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- (4H)-ona e (S)-3-cloro-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- 5(4H)-ona, como um sólido branco. Espec.. de massa 614,27 (MH+) calc para C30H33CI2N5O3S 613,17.

EXEMPLO 28

<formula>formula see original document page 212</formula>

(S)-7-cloro-2-neopentil-4-(2-oxo-2-(4-(5-oxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidin-1-il)etil)-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4-e]indol- 3(8H)-ona. Em 6-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (60,0 mg, 0,276 mmol) foi adicionado ácido (S)-2-(7-cloro-2-neopentil-3-oxo- 1,2,3,4,5,8-hexaidroazepino[3,4-e]indol-4-il)acético (100 mg, 0,276 mmol), EDC (58,3 mg, 0,304 mmol), HOBT (41,0 mg, 0,304 mmol), DMF (2,0 ml) em temperatura ambiente, seguidos por diisopropiletilamina (0,192 ml, 1,10 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, parte do solvente foi removida sob N2, e o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar os produtos esperados (25,2 mg, 16%), (S)-7-cloro-2-neopentil-4-(2-oxo-2-(4-(5-oxo-4,5-diidro-1 H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidin-1-il)etil)-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4-e]indol- 3(8H)-ona, como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0,79 (d, J = 5,29 Hz, 11 H) 1,52 - 1,62 (m, 1 H) 1,81 (s, 1 H) 2,38 - 2,49 (m, 1 H) 2,75 (s, 1 H) 3,01 (d, J = 13,35 Hz, 1 H) 3,09 - 3,21 (m, 4 H) 3,66 (d, J = 13,85 Hz, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 3,99 - 4,06 (m, 1 H) 4,24 (s, 1 H) 4,65 (d, J = 17,37 Hz, 2 H) 5,46 - 5,55 (m, 1 H) 6,27 (dd, J= 5,29, 3,02 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,36 (dd, J= 7,81, 3,02 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H); Espec.. de massa 562,48 (MH+) calc. para C31H36CIN5O3 561,25.

EXEMPLO 29 <formula>formula see original document page 213</formula>

(S)-7-cloro-4-(2-(4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4- hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-neopentil-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4- e]indol-3(8H)-ona. Em 4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ol (69 mg, 0,304mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ácido (S)-2-(7-cloro-2- neopentil-3-oxo-1,2,3,4,5,8-hexaidroazepino[3,4-e]indol-4-il)acético (100 mg, 0,276 mmol), EDC (58,3 mg, 0,304 mmol), HOBT (41,0 mg, 0,304 mmol), em temperatura ambiente, seguidos por diisopropiletilamina (0,192 ml, 1,10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, parte do solvente foi removida sob N2, o resíduo foi purificado em HPLC Prep. de fase reversa para proporcionar o produto esperado, (S)-7-cloro-4-(2-(4-(6- cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil)-2- neopentil-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4-e]indol-3(8H)-ona (126 mg, 57%) co- mo um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,78 - 0,84 (m, 11 H) 1,73 (s, 1 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 2,25 - 2,36 (m, 2 H) 2,66 - 2,76 (m, 1 H) 3,03 (d, J = 13,35 Hz1 1 H) 3,09 - 3,20 (m, 4 H) 3,62 - 3,73 (m, 2 H) 4,08 (d, J = 12,84 Hz, 2 H) 4,51 (d, J = 10,83 Hz, 1 H) 4,65 (d, J= 17,12 Hz, 1 H) 5,51 (d, J= 17,12 Hz, 1 H) 6,99 (d, J= 3,53 Hz, 1 H) 7,20 - 7,24 (m, 2 H) 7,26 - 7,29 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H); Espec. de massa. 596,47 (MH+) calculado para C31H35Cl2N5O3 595,21.

EXEMPLO 30 <formula>formula see original document page 214</formula>

(R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol- 7-il-4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidina-1-carboxilato. Carbonato de 4- nitrofenila de (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila (60 mg, 0,120 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado 3-(piperidin-4-il)-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin- 2(3H)-ona (32,5 mg, 0,132 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas. Análise ue LC-MS sugeriu formação ae produto (Rf= 2,473, 605,22 (M+H)). A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 aquoso seguida por M de HCl a 1,0. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se 5% MeOH em diclorometano para produzir 4-(2-oxo-4,5-diidro- 1H-benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-4-cloro-8- oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila (29,00 mg, 0,048 mmol, 40% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): em δ 8,30 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,93. 6,87 (m, 3H), 6,09. 6,05 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,44 (m, 1H), 4,68. 4,54 (m, 1H), 4,39. 4,35 (m, 2H), 4,32. 4,19 (m, 1H), 4,16. 4,05 (m, 3H), 3,55. 3,50 (m, 3H), 3,12. 2,92 (m, 2H), 1,87. 1,74 (m, 4H); MS (ESI) 605 (M+H); R, = 2,47. EXEMPLO 31

<formula>formula see original document page 214</formula> 4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-ila. Carbonato de 4-nitrofenila de (R)-4- cloro-8-oxo-9-(2,2,29trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4e]indazol- 7-ila (115 mg, 0,23 mmol) em DMF (10,00 mL, 129 mmol) foi adicionada trie- tilamina (0,128 mL, 0,920 mmol) seguida por 1-(piperidin-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona, 1,00HCI (70,3 mg, 0,276 mmol). Depois de 12 horas, o solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatogra- fia instantânea utilizando-se 5% de metanol em diclorometano para produzir 4-(2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4- e]indazol-7-ila (106 mg, 0,183 mmol, 80% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): em δ 8,29 (s, 1H), 8,03 (br, 1H), 7,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 - 7,12 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,44 (d, J= 17 Hz, 15 1H), 4,88 (d, J = 17Hz, 1H), 4,72. 4,60 (m, 2H), 4,50. 4,39 (m, 1H), 4,38. 4,22 (m, 1H), 4,21. 4,02 (m, 1H), 3,40. 3,40 (m, 1H), 3,39. 3,27 (m, 2H), 3,23. 2,97 (m, 2H), 2,71. 2,23 (m, 2H), 1,95. 1,74 (m, 2H); MS (ESI) 578 (M+H); Rf = 2,15.

EXEMPLO 32

<formula>formula see original document page 215</formula>

(S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(2'-oxo-2',3'-diidro-1 'H-espiro[piperidina- 4,4 '-quinazolina]-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona. Em uma solução de ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (50 mg, 0,133 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de 1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinazolin]-2'(3'H)-ona (31 mg, 0,14 mmol) seguido por 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (47 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (1,0 mL). Depois de 12 horas, a mistura reacional foi lavada com NaHCO3 aquoso seguida por 1,0 M de HCI e secada (Na2SO4). O solvente foi removido, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se 7% de MeOH em diclorometano para produzir (S)-4-cloro-7-(2- oxo-2-(2'-oxo-2',3'-diidro-1 'H-espirotpiperidina-4,4-quinazolina]-1 -il)etil)-9- (2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona (61 mg, 79%) como um pó branco. MS (ESI) 575 (M+H); Rf = 2,133.

EXEMPLO 33

5-( 1 -(2-((S)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-eJindazol- 7-il)acetil)piperidin-4-il)imidazolidina-2,4- diona. Em uma solução de ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (50 mg, 0,133 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 5-(piperidin-4-il)imidazolidina-2,4-diona (37 mg, 0,2 mmol) seguido por tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (47 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (1,0 mL). Depois de 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por Prep HPLC para produzir 5-(1-(2-((S)-4-cloro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7- il)acetil)piperidin-4-il)imidazolidina-2,4-diona (30 mg) em 42% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): em δ 8,27 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,54 (d, J= 17 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,69. 4,54 (m, 2H), 4,18. 3,95 (m, 4H), 3,30. 2,96 (m, 4H), 2,71. 2,62 (m, 1H), 2,58. 2,48 (m, 1H), 2,21. 2,12 (m, 1H), 1,91. 1,84 (m, 2H), 1,66. 1,31 (m, 2H); MS (ESI) 541 (M+H); R, = 2,05.

EXEMPLO 34 <formula>formula see original document page 217</formula>

(S)-8-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona. Em uma solução de ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acético (50 mg, 0,133 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4-diona (34 mg, 0,2 mmol) seguido por tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (47 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (1,0 mL). Depois de 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por Prep HPLC para produzir (S)-8-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)-1,3,8- triazaspiro[4,5]decano-2,4 -diona (32 mg) em 46% de rendimento. MS (ESI) 527 (M+H); Rf = 1,66. EXEMPLO 35

<formula>formula see original document page 217</formula>

(S)-5-cloro-2-(1-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il)benzonitrila. Em um frasco de base arredondada seco no forno, ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4- e]indazol-7-il)acético (50 mg, 0,133 mmol) e 5-cloro-2-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)benzonitrila (44,1 mg, 0,173 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml). A esta solução foi adicionado DIEA (0,093 ml, 0,532 mmol) se- guida por PiBOP (69,3 mg, 0,133 mmol). A mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas durante o tempo em que tornou-se vermelho escuro em cor. A DMF foi evaporada sob alto vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (sílica, 20:1 CH2CI2/2M de NH3 em MeOH). As frações mais puras foram coletadas, evaporadas e novamente submetidas a cromatografia de coluna (sílica, 40:1 CH2CI2/2M de NH3 em MeOH). As frações foram coleta- das, evaporadas e secadas durante a noite à vácuopara produzir (S)-5- cloro-2-(1-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)benzonitrila (40 mg, 0,069 mmol, 52,1% de rendimento) como um sólido castanho claro. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,24 - 1,34 (m, 1 H) 2,50 - 2,60 (m, 3 H) 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 1 H) 3,14 - 3,23 (m, 2 H) 3,82 - 3,91 (m, 1 H) 3,90 - 4,02 (m, 1 H) 4,05 - 4,14 (m, 1 H) 4,53 - 4,62 (m, 2 H) 5,54 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) 6,07 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,46 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 7,64 (d, J= 8,5 Hz1 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H); MS (ESI): 575 (M-1H); R, = 1,90 (ciclo de 4 minutos).

EXEMPLO 36

<formula>formula see original document page 218</formula>

(S)-4-Cloro-3-metil- 7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazo[4,5-b]piridina-1 -il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este material foi isolado como um sólido branco em 47% de rendimento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,6 (br s, 1H), 8,29 (s, 0,6H), 8,27 (s, 0,4H), 5,43 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,47 (m, 0,6H), 4,30 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 4,04 (2H), 4,00 (m, 0,4H), 3,15 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,28 (m, 0,6H), 2,05 (m, 0,4H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). LC/MS: pico único @ 2,35 minutos, (M+H) = 590.

EXEMPLO 37 <formula>formula see original document page 219</formula>

(S)-4-Cloro-3-etil- 7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5- b]piridina-1 -iijpiperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este composto foi isolado como um sólido branco cremoso em 32% de rendimento: 1HRMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 11,6 (br s, 1H), 8,35 (s, 0,6H), 8,33 (s, 0,4H), 7,90 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (m, 0,4H), 6,87 (m, 0,6H), 5,45 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 4,88 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,57 (m, 3H), 4,49 (m, 0,6H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,99 (m, 0,4H), 3,15 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,29 (m, 0,6H), 2,10 (m, 0,4H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC/MS: pico único @ 2,45 minutos, (M+H) = 604. EXEMPLO 38

<formula>formula see original document page 219</formula>

(S)-3-benzil-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazo[4,5-b]piridina-1 -Hjpiperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9, ΙΟ- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este composto foi isolado em 24% de rendimento como um sólido branco: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,6 (br s, 1H), 8,45 (s, 0,6H), 8,43 (s, 0,4H), 7,79 (m, 1H), 7,51 (m, 0,6H), 7,31 (m, 0,4H), 7,25 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (m, 0,4H), 6,70 (m, 0,6H), 5,96 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 4,55 (m, 3H), 4,45 (m, 0,6H), 4,16 (m, 2H), 4,05 (m, 1,4H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,65 (m, 1Η), 2,45 (m, 1Η), 2,25 (m, 0,6Η), 2,00 (m, 1,4Η), 1,70 (m, 2Η). LC/MS: pico único @ 2,62 minutos, (Μ+Η) = 666.

EXEMPLO 39

benzo[d][ 1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este composto foi isolado como um sólido incolor em 72% de rendimento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,52 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,42 (m, 1H)1,67 (m, 3H), 1,50 (m, 1H). LC/MS: pico único @ 2,44 minutos, (M+H) = 617.

EXEMPLO 40

benzo[d][ 1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este composto foi isolado em um 26% de rendimento como um sólido incolor, branco: 1HRMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,40 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 4,89 (d, J= 17,0 Hz1 1H), 4,65 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 0,84 (t, J =1,0 Hz, 3H). LC/MS: pico único @ 2,77 minutos, (M+H) = 645.

(S)-4-Cloro-3-metil-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H-

(S)-4-Cloro-3-propil- 7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- EXEMPLO 41

<formula>formula see original document page 221</formula>

(S)-4-cloro-3-(metoximetil)-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este composto foi obtido em 26% de rendimento como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,71 (d, J = 12,21 Hz, 2 H) 1,84 (d, J= 4,27 Hz, 2 H) 2,03 (s, 1 H) 2,48 -2,65 (m, 1H) 2,68 - 2,75 (m, 1 H) 2,88 - 2,93 (m, 1 H) 2,98 - 3,06 (m, 4 H) 3,15 - 3,23 (m, 3 H) 3,26 (s, 1 H) 3,50 - 3,58 (m, 2 H) 4,03 - 4,12 (m, 2 H) 4,22 (s, 1 H) 4,47 (s, 1 H) 4,60 - 4,69 (m, 2 H) 5,54 - 5,61 (m, 1 H) 5,98 (q, J = 11,19 Hz, 2 H) 6,88 - 6,95 (m, 2 H) 7,06 - 7,12 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 1,83 Hz, 1 H); Espec. de massa. 647,12 (M+H) Cale. para C3IH34CIF3N6O4 646,23.

EXEMPLO 42

<formula>formula see original document page 221</formula>

(S)-4-cloro-3-(2-metoxietil)-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. Este composto foi isolado como um sólido branco em 64,4% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,70 (d, J= 14,86 Hz, 2 H) 1,81 (s, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 2,41 -2,51 (m, 1 H) 2,67 (s, 1 H) 2,97 (d, J = 9,57 Hz, 4 H) 3,10 - 3,22 (m, 4 H) 3,45 - (S)-4-cloro-3-(2-metoxietil)-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- 3,55 (m, 3 Η) 3,80 (t, J= 5,79 Hz1 2 Η) 4,01 (d, J= 6,30 Hz1 2 Η) 4,18 (s, 1 Η) 4,43 (s, 1 Η) 4,56 (dd, J = 15,36, 9,57 Hz, 2 Η) 4,88 - 4,94 (m, 2 Η) 5,49 (s, 1 Η) 6,83 - 6,91 (m, 2 Η) 7,06 (t, J = 8,18 Hz, 2 Η) 7,19 - 7,25 (m, 1 Η) 8,23 (d, J= 1,51 Hz, 1 H); Espec. de massa. 661,14 (M+H) Calc. para C32H36CIF3N6O4 660,24.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- <formula>formula see original document page 223</formula> na qual: A é O ou NR1; R1 é alquila, alquenila, cicloalquila, C5-7cicloalquenila, (cicloal- quil)alquila, haloalquila, alcoxialquila, (Ar1)alquila, (NR7R8)alquila, N-(R9)- pirrolidinila ou N-(R9)-piperidinila; R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila; R3 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila; ou R2 e R3 empregados juntos são N(R13)N= C(R4); R4 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila; NR5R6 empregado junto é <formula>formula see original document page 223</formula> R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio ou alquila; ou NR7R8 empregado junto é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, N-(R9)-piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila; R9 é hidrogênio, alquila, alquilcarbonila ou alcoxicarbonila; R10 é fenila, naftila, piridinila, N-óxido de piridinila, quinolinila, N- óxido de quinolinila, isoquinolinNa ou N-óxido de isoquinolinila, e é substituí- do com 0 - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e fenila; ou R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 224</formula> R11 é hidrogênio, halo, alquila, haloalquila ou alcóxi; R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 224</formula> <formula>formula see original document page 225</formula> R13 é hidrogênio, alquila, alquenila, alcoxialquila ou benzila; Ar1 é fenila, naftila, piridinila ou imidazolila, e é substituído com 0 - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila e haloalquila; Ar2 é fenila, naftila ou piridinila, e é substituído com 0 - 2 substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila e haloalqui- Ia; X-Y é aminocarbonila, oxicarbonila, metilenocarbonila, etileno ou a- mino(ciano)iminometila; Z é N ou CH; e o carbono que leva o asterisco é a configuração (S) ou a configuração (R); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la II <formula>formula see original document page 225</formula> na qual: A é O ou NR1; R1 é alquila, alquenila, cicloalquila, C5-7Cicloalquenila, (cicloal- quil)alquila, haloalquila, alcoxialquila, (Ar1)alquila, (NR7R8)alquila, N-(R9)- pirrolidinila ou N-(R9)-piperidinila; R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila; R3 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila; R4 é hidrogênio, halo, alquila ou alquenila; NR5R6 empregado junto é <formula>formula see original document page 226</formula>Λ R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio ou alquila; ou NR7R8 empregado junto é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, N-(R9)-piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila; R9 é hidrogênio, alquila, alquilcarbonila ou alcoxicarbonila; R10 é fenila, naftila, piridinila, N-óxido de piridinila, quinolinila, N- óxido de quinolinila, isoquinolinila ou N-óxido de isoquinolinila, e é substituí- do com O - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e fenila; ou R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 226</formula> <formula>formula see original document page 227</formula> R11 é independentemente hidrogênio, halo, alquila, haloalquila ou alcóxi; R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 227</formula> R13 é hidrogênio, alquila, alquenila, alcoxialquila ou benzila; Ar1 é fenila, naftila, piridinila ou imidazolila, e é substituído com 0 - 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila e haloalquila; Ar2 é fenila, naftila ou piridinila, e é substituído com 0 - 2 substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquila e haloalquila; X-Y é aminocarbonila, oxicarbonila, metilenocarbonila, etileno ou a- mino(ciano)iminometila; Z é N ou CH; e o carbono que leva o asterisco é a configuração (S) ou a configuração (R); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila ou haloalquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é 2,2,2-trifluoroetila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que NR5R6 empregado junto é <formula>formula see original document page 228</formula>.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-3-fenila-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidin-1- il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidin-1-il)etil)-9- (2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1- il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1-(1-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazol-4-carbonitrila; (S)-4-cloro-7-(2-(4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-diidroimidazol-1-il)piperidin-1 - il)-2-oxoetil)-9-(2,2l2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol- -8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-(4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-2- oxoetil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)- ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin- -1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)- ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-óxi(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1,4-dibromo-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1,4-dibromo-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin- -3-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-(4-(9-flúor-2-oxo-1,2,4,5-tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3- il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-9-(2,2)2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidropirido[2,3-d][1,3]diazepin-3- il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6l7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidropirido[3,2-d][1,3]diazepin-3- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-7-(2-(4-(4-flúor-2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1- il)-2-oxoetil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9> 10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol- -8(3H)-ona; (S)-4-bromo-1 -cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5- tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)- -6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-bromo-1-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1- il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2(2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidrobenzo[d][1,3]diazepin-3- il)piperidin-1-il)etil)-9-(2-(piperidin-1 -il)etil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-1,4-dicloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]piridin-1 - il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2-(piperidin-1 -il)etil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-7-cloro-4-(2-(4-(1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-neopentil-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4-e]indol- -3(8H)-ona; (S)-6-(1-(2-(7-cloro-2-neopentil-3-oxo-1,2,3,4,5,8-hexaidroazepino[3,4- e]indol-4-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; (S)-3-bromo-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- -5(4H)-ona; (S)-2-bromo-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- -5(4H)-ona; (S)-2-cloro-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- -5(4H)-ona; (S)-3-cloro-6-(1-(2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- -5(4H)-ona; (S)-7-cloro-2-neopentil-4-(2-oxo-2-(4-(5-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il)piperidin-1-il)etil)-1,2,4,5-tetraidroazepino[3T4-e]indol-3(8H)-ona; (S)-7-cloro-4-(2-(4-(6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxipiperidin-1 - il)-2-oxoetil)-2-neopentil-1,2,4,5-tetraidroazepino[3,4-e]indol-3(8H)-ona; (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2)2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4- e]indazol-7-il-4-(2-oxo-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)- il)piperidina-1 -carboxilato; (R)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10-hexaidroazepino[3,4- e]indazol-7-il- 4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato; (S)-4-cloro-7-(2-oxo-2-(2,-oxo-2,,3'-diidro-1H-spiro[piperidina-4,4'- quinazolina]-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; -5-(1-(2-((S)-4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7il)acetil)piperidin-4-il)imidazolidina-2,4- diona; (S)-8-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-2,4- diona; (S)-5-cloro-2-(1-(2-(4-cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6,7,8,9,10- hexaidroazepino[3,4-e]indazol-7-il)acetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)benzonitrila; (S)-4-Cloro-3-metil-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina- -1-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-Cloro-3-etila-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina- -1-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-3-benzil-4-cloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina- -1-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-Cloro-3-metil-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin- 3(2H)-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6J,9J0-tétraidroazepm e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-Cloro-3-propil-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin- 3(2H)-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2>2-trifluoroetil)-6,7,9J 10-tetraidroazepino[3,4- e]indazol-8(3H)-ona; (S)-4-cloro-3-(metoximetil)-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-1 -il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona; e (S)-4-cloro-3-(2-metoxietil)-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-diidro-1H- benzo[d][1,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-1-il)etil)-9-(2,2,2-tnfluoroetil)-6,7,9,10- tetraidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o carbono que leva o asterisco é da configuração (S).

8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um adjuvante farmaceuticamente aceitável, veículo ou diluente.

9. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição para tratar enxaqueca.