BRPI0709773A2 - derivados de malonamida como inibidores de gama-secretase - Google Patents
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Abstract
<B>DERIVADOS DE MALONAMIDA COMO INIBIDORES DE GAMA-SECRETASE<D>A presente invenção refere-se a derivados de malonamida defórmula (1) em que A^ 1^é -CHR- ou -C(O)-; A^ 2^ é -C(O)- e R^ 2^/R^ 3^ são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, halogênio, hidróxi ou alçóxi inferior; ou A^ 2^ é-O-C(O)-e R^ 2^/R^ 3^ são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior; R é hidrogênio ou alquija inferior substituida com halogênio; é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH~ 2~)~ n~-ariIa, opcionalmente substituído com halogênio; R^ 4^é alquila inferior substituida com halogênio n é O, 1 ou 2; e a sais de adição de ácido farmaceuticamente adequados, enantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos pa- ra o tratamento do mal de Alzheimer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE MALONAMIDA COMO INIBIDORES DE GAMA-SECRETASE".
A presente invenção refere-se a derivados de malonamida defórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
A1 é -CHR- ou -C(O)-;
A2 é -C(O)- e
R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior;
ou
A2 é -O-C(O)- e
R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior;
R é hidrogênio ou alquila inferior substituída com halogênio;
R1 é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH2)n-arila, opcionalmentesubstituído com halogênio;
R4 é alquila inferior substituída com halogênio
η é O, 1 ou 2;
e a sais de adição de ácido farmaceuticamente adequados, enantiômerosoticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Conforme usado neste relatório, o termo "alquila inferior" signifi-ca um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada saturada contendo de 1 a 7átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos alquila inferior preferidos são gru-pos com 1 - 4 átomos de carbono.
O termo "alcóxi inferior" significa um grupo onde o resíduo alqui-la é como definido acima, e que está ligado via um átomo de oxigênio.
O termo "alquila inferior substituída com halogênio" significa umgrupo alquila como definido acima, onde pelo menos um átomo de hidrogê-nio é substituído por halogênio, por exemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3,CH2CH2F,CH2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3 CH2CH2CF3 e similares.
O termo "aril" significa um radical hidrocarboneto aromático cícli-co monovalente, por exemplo fenila, naftila, bifenila ou indanila.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Foi verificado que os compostos de fórmula geral I são inibidoresde γ-secretase e os compostos relacionados podem ser úteis no tratamentodo mal de Alzheimer. A vantagem dos compostos de fórmula I para uso emum fármaco é sua boa solubilidade em comparação com os compostos des-critos nos documentos WO2004/069826, WO 2005/023772 e WO2005/040126. Além disso, os presentes compostos podem ser usadospara o tratamento de todas as formas de câncer.
O mal de Alzheimer (AD) é a causa mais comum de demênciana terceira idade. PatoIogicamente o AD caracteriza-se pela deposição nocérebro de amilóide nas placas extracelulares e nos emaranhados neurofibri- lares intracelulares. As placas amilóides são compostas principalmente depeptídios amilóides (peptídios Abeta) que se originam da proteína precursorade β-amilóide (APP) por uma série de etapas de clivagem proteolítica. Jáforam identificadas várias formas de APP das quais as mais abundantes sãoas proteínas de 695, 751 e 770 aminoácidos de comprimento. Todas elas são provenientes de um único gene através de junção diferencial. Os peptí-dios Abeta são derivados do mesmo domínio da APP mas diferem em seusterminais N- e C-, as principais espécies são de 40 e 42 aminoácidos decomprimento.
Os peptídios Abeta são produzidos a partir da APP através da ação seqüencial de 2 enzimas proteolíticas denominadas β- e γ-secretase. Aβ-secretase cliva primeiro no domínio extracelular da APP do lado de fora dodomínio transmembranoso (TM) para produzir um fragmento C-terminal deAPP contendo o domínio TM e citoplasmático (CTFp). CTFp é o substratopara γ-secretase que cliva em várias posições adjacentes no interior do TMpara produzir os peptídios Αβ e o fragmento citoplasmático. A maioria dospeptídios Abeta têm 40 aminoácidos de comprimento (Αβ40), uma espéciesecundária contém 2 aminoácidos adicionais em seu terminal C. Acredita-seque este último é o peptídio amilóide mais patogênico.
A β-secretase é uma aspartil protease típica. A γ-secretase éuma atividade proteolítica que consiste em várias proteínas, e sua composi-ção exata ainda não está totalmente entendida. No entanto, as presenilinassão componentes essenciais desta atividade e podem representar um novogrupo de aspartil proteases atípicas que clivam no interior do TM de seussubstratos e que são proteínas membranosas politópicas. Outros componen-tes essenciais da γ-secretase podem ser nicastrina e os produtos dos genesaphl e pen-2. Substratos comprovados para γ-secretase são a APP e asproteínas da família de receptores de Notch, contudo, γ-secretase tem umaespecificidade para substrato solto e pode clivar outras proteínas membra-nosas não relacionadas à APP e Notch.
A atividade de γ-secretase é absolutamente necessária para a produção depeptídios Abeta. Isto foi comprovado tanto por meios genéticos, isto é, abla-ção dos genes de presenilina como por compostos inibitórios de baixo pesomolecular. Como segundo a hipótese de amilóide ou AD a produção e depo-sição de Abeta é a causa máxima para a doença, acredita-se que inibidoresseletivos e potentes de γ-secretase serão úteis para a prevenção e o trata-mento de AD.
Portanto, os compostos desta invenção serão úteis para tratarAD bloqueando a atividade da γ-secretase e reduzindo ou prevenindo a for-mação dos vários peptídios Abeta amiloidogênicos.
Numerosos documentos descrevem o conhecimento atual sobrea inibição da γ-secretase, por exemplo as seguintes publicações:Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281,Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4,Current Topics in Medicinal Chemistry1 2002, 2, 371-383,Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106,Drug Development Research, 56, 211 -227, 2002,Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462,FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,Science, Vol. 297, 353-356, July 2002 e
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060.
Constituem os objetivos da presente invenção os compostos defórmula I per se, o uso dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis para a produção de medicamentos para o tratamento dedoenças, associadas à inibição da γ-secretase, sua produção, medicamen-tos à base de um composto de acordo com a invenção e sua produção as-sim como o uso dos compostos de fórmula I no controle ou na prevenção domal de Alzheimer.
Constituem um outro objetivo da invenção todas as formas deenantiômeros oticamente puros, racematos ou misturas diastereoméricasdos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I mais preferidos são aqueles, onde A1é CH2, A2 é CO, R1 é hidrogênio ou alquila inferior, por exemplo os seguintescompostos:
N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,
N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metóxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3)3-pentaflúor-propila)-malonamida,(S ou R )-2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]--(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero A,[R ou S] 2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida) epímero B,2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero A,2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[fc,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida epímero B,N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,(S)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,(N)-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida,2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida,(R)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida,(S)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(2,2,2-triflLior-etila)-malonamida,(R ou S)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3l3,414)4-pentaflúor-butila)-malonamida, epímero A,(S ou R)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida, epímero B,2-hidróxi-N[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida,
(R ou S)-2-hidróxi-N[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, epímero A e
(S ou R)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, epímero B.
Compostos preferidos são ainda aqueles, onde A1 é CH2, A2 éO-CO e R1 é hidrogênio ou alquila inferior, por exemplo os seguintes com-postos:
éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-carbâmico,
éster (S)-1-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-carbâmico,
éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-carbâmico,
éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,3-triflúor-propila)-carbâmico,
éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2-flúor-etila)-carbâmico ou
éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,2-triflúor-etila)-carbâmico.
Compostos preferidos são ainda aqueles, onde A1 é CHCF3, A2 é CO e R1 éhidrogênio ou alquila inferior, por exemplo o seguinte composto:
2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propila)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d)azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura, por exem-plo, pelos processos descritos abaixo, processos estes que compreendem
a) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 8</formula>
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que A1 e R1 - R4 têm o significado como descrito acima e A2 representaCO,
e
se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis,
ou
b) reagir um composto de fórmula
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>
em que A1 e R1 - R4 têm o significado como descrito acima e A2 representa
CO,
e
se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis,ouc) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
com um composto de fórmula
NH2R4I
para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que A1 e R1 - R4 têm o significado como descrito acima e A2 representa
O-CO,
e
se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis.
A descrição detalhada pode ser encontrada abaixo e nos Exem-plos 1 - 73. Os materiais de partida de fórmulas III, V, VIII, Χ, XI, Xlll e XIVsão compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos bastanteconhecidos na literatura. As aminas de fórmula III são produtos comercial-mente disponíveis.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
Neste esquema A1 e R1 - R3 são como descritos acima e Aii re-presenta CO;
Esquema 2
<formula>formula see original document page 10</formula>
Neste esquema A1 e R1 - R3 são como descritos acima e A2 re-presenta O-CO;
De acordo com o esquema 1 um composto de fórmula II podeser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de um composto de fórmula IV, por exemplo (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e um ácido defórmula VIII, por exemplo éster monoetílico do ácido (S)-2-flúor-2-metila-malônico em THF adiciona-se 1-hidroxibenzotriazol, N-etildiisopropilamina ecloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC), e a misturaé agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfri-ada bruscamente com água e acetato de etila, as duas fases são separadase a camada orgânica é lavada, secada e purificada de maneira usual.
Em seguida o composto de fórmula Vll, por exemplo (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e éster monoetí-lico do ácido 2,2-dimetil-malônico são então dissolvidos em THF e tratadocom LiOH e água por 18 horas à temperatura ambiente. Tratamento e purifi-cação de maneira usual fornecem o composto de fórmula II. Este compostoobtido e um composto de fórmula III, por exemplo 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina são dissolvidos em THF, tratados com 1-hidroxibenzotriazol , N-etildiisopropilamina e EDC e a mistura é agitada por2,5 horas à temperatura ambiente. O composto de fórmula I obtido é isoladoe purificado de maneira convencional.
De acordo com o esquema 2 um composto de fórmula I pode serpreparado da seguinte maneira:
A uma solução fria de um composto de fórmula IV, por exemplo(S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e um áci-do, por exemplo ácido L-(+)-láctico, em THF são adicionados 1-hidroxibenzotriazol, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida(EDC) e N-etildiisopropilamina, e a mistura é agitada por 0,5 hora a O°C e 3horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada bruscamentecom água/acetato de etila. Lavagem, secagem e purificação da maneira u-sual dão um composto de fórmula IX.
Em seguida o composto de fórmula IX, por exemplo (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-propionamida, é dissolvido em diclorometano e reagido com 4-nitrofenila-cloroformiato e piridina por 7 horas. Tratamento e purificação da maneirausual fornecem o composto de fórmula VI. Este composto obtido e um com-posto de fórmula III, por exemplo 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina são reagi-dos por 24 horas à temperatura ambiente. Depois da evaporação de todosos componentes voláteis, purificação da maneira usual dá um composto defórmula I.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 12</formula>
Neste esquema A1 e R1 são como descritos acima.
De acordo com o esquema 3 um composto de fórmula IV podeser preparado da seguinte maneira:
Um composto de fórmula XI, por exemplo éster terc-butílico doácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico é dissol-vido em DMF e tratado com hidreto de sódio. Depois de agitar por 0,5 hora,um composto de fórmula XII, por exemplo éter benzil 2-bromoetílico é adi-cionado e a mistura reacional é agitada por 6 horas. Alternativamente, umcomposto de fórmula XI, por exemplo éster terc-butílico do ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico é dissolvido em um com-posto de fórmula XIV, por exemplo 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano em DMF eagitado por 22 horas a 90°C. Lavagem, secagem e purificação da maneirausual fornecem um composto de fórmula XII.
Em seguida o composto de fórmula XII e ácido trifluoracético sãodissolvidos em diclorometano e agitados por 3 horas à temperatura ambien-te. Tratamento e purificação da maneira usual dão o composto de fórmulaIV.
Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em um sal deadição de ácido correspondente.
A conversão é realizada por tratamento com pelo menos umaquantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros, eácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico,ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico,ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico,ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Tipicamente, abase livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como éter dietílico,acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e outros, e o ácido adiciona-do em um solvente similar. A temperatura é mantida entre 0 °C e 50 °C. Osal resultante precipita espontaneamente ou pode ser tirado da solução comum solvente menos polar.
Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I podemser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento com pelomenos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal comohidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio,amônia, e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica-mente úteis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamen-te, foi verificado que os compostos da presente invenção podem inibir a γ-secretase.
Os compostos foram investigados de acordo com a invenção oteste dado adiante aqui.
Descrição do ensaio de γ-secretase
A atividade dos compostos de teste pode ser avaliada em ensai-os que medem a clivagem proteolítica de substratos adequados pela ativida-de de γ-secretase. Estes podem ser ensaios celulares onde, por exemplo,um substrato da γ-secretase é fundido em seu domínio citoplasmático a umfator de transcrição. Células são transfectadas com este gene de fusão e umgene repórter, por exemplo, Iuciferase de pirilampo, cuja expressão é au-mentada pelo fator de transcrição. Clivagem do substrato fundido pela γ-secretase vai levar à expressão do gene repórter que pode ser monitoradaem ensaios apropriados. A atividade de γ-secretase também pode ser de-terminada em ensaios in vitro livres de células onde, por exemplo, um Iisadocelular contendo o complexo de γ-secretase é incubado com um substratoderivado de APP adequado que é clivado dando os peptídios Abeta. A quan-tidade de peptídios produzidos pode ser determinada com ensaios ELISAespecíficos. Linhagens celulares de origem neuronal secretam peptídios A-beta que podem ser medidos com o ensaio ELISA específico. Tratamentocom compostos que inibem a γ-secretase leva a uma redução de Abeta se-cretado oferecendo assim uma medida de inibição.
O ensaio in vitro de atividade de γ-secretase usa uma fração demembrana HEK293 como fonte de γ-secretase e um substrato de APP re-combinante. Este último consiste nos 100 aminoácidos C-terminais da APPhumana fundida a uma cauda 6xHistidin para purificação que é expressa emE. coli em um vetor de expressão regulável, por exemplo pEt15. Esta proteí-na recombinante corresponde ao fragmento truncado de APP que resultadepois da clivagem da γ-secretase do domínio extracelular e que constitui osubstrato da γ-secretase. O princípio do ensaio está descrito em Li YM et al.,PNAS 97(11), 6138-6143 (2000). Células Hek293 são rompidas mecanica-mente e a fração microssômica é isolada por centrifugação diferencial. Asmembranas são solubilizadas em detergente (0,25 % CHAPSO) e incubadascom o substrato de APP. Os peptídios Abeta que são produzidos pela cliva-gem da γ-secretase do substrato são detectados por ensaios ELISA especí-ficos da maneira descrita (Brockhaus M et al., Neuroreport 9(7), 1481-1486(1998).
Os compostos preferidos apresentam um IC50< 0,1 (μΜ). Na listaabaixo estão descritos alguns dados para a inibição da γ-secretase:
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos,por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode,no entanto, ser feita por via retal, por exemplo na forma de supositórios, porvia parenteral, por exemplo na forma soluções injetáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu-los inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção depreparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados do mes-mo, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e outros podem ser usados, porexemplo, tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos,drágeas e cápsulas de gelatina dura. Carreadores adequados para cápsulasde gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióissemi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substânciaativa, no entanto, geralmente veículos não são necessários no caso de cáp-sulas de gelatina mole. Carreadores adequados para a produção de solu-ções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e simi-lares. Carreadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleosnaturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos esimilares.
As preparações farmacêuticas podem, ainda, conter conservan-tes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, ado-çantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tam-pões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem con-ter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeuticamente iner-te também constituem um objetivo da presente invenção, assim como umprocesso para sua produção, que compreende colocar um ou mais compos-tos de fórmula I e/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveise, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosasem uma forma de administração galênica junto com um ou mais veículosterapeuticamente inertes.
De acordo com a invenção os compostos de fórmula I assimcomo seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controle ou naprevenção de doenças baseadas na inibição da γ-secretase, tal como mal de Alzheimer.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, terá que ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular.No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cercade 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral Iou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo. A dosagem diária pode ser administrada em dose única ou em do-ses fracionadas e, além disso, o limite superior também pode ser ultrapas-sado quando se verificar indicado.Formulação de comprimido (qranulação por via úmida)
Item Ingredientes mg/comprimido
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Procedimento de produção
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50 °C.
3. Passar os grânulos por um equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos; comprimir em uma prensaadequada.
Formulação de cápsula
Item Ingredientes mg/ cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg1. Composto de fórmula I 5 25 100 5002. Lactose hidratada 159 123 148 ---3. Amido de milho 25 35 40 704. Talco 10 15 10 255. Estearato de magnésio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimento de produção
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos.
3. Introduzirem uma cápsula adequada.
Exemplo 1
éster metílico do ácido {(S)-6-Oxo-7-[2-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propilcarbamoil)-propionilamino]-6,7-dihidro-dibenzo[t»,c/|azepin-5-il}-acético
a) éster metílico do ácido ((S)-7-terc-Butoxicarbonilamino-6-oxo-6,7-dihidro-dibenzor[b,d]azepin-5-il)-acético
<formula>formula see original document page 18</formula>
Éster terc-butílico do ácido ((S)-6-Oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico (284 mg, 0,88 mmol) foi diluído em DMF(5 ml) e tratado com hidreto de sódio (60 mg de suspensão a 60% em óleomineral, 1,5 mmol). Depois de agitar por 30 minutos, bromoacetato de metila(0,14 ml, 1,5 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por mais 6 horas.O pH é ajustado em 1,5 com cloreto de hidrogênio a 2 N e extraído com ace-tato de etila (10 ml). Depois de retro-extração das fases aquosas com aceta-to de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloretode sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio e evaporadasaté a secura. Depois de cromatografia (sílica, eluente ciclohexano/acetato deetila 88/12), o produto foi obtido como um óleo viscoso esbranquiçado(63%); EM: m/e= 397(M+H+).
b) éster metílico do ácido ((S)-7-Amino-6-oxo-6,7-dihidro-dibenzofò,dlazepin-5-il)-acético
<formula>formula see original document page 19</formula>
Éster metílico do ácido ((S)-7-terc-Butoxicarbonilamino-6-oxo-6,7-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-5-il)-acético (60 mg, 0,15 mmol) foi dissolvidoem diclorometano (3 ml), tratado com 0,15 ml (2,3 mmol) de ácido ortofosfó-rico e agitado por 18 horas. A mistura reacional é ajustada para pH 7,5 comhidróxido de sódio aquosa 2 N, diluída com diclorometano (5 ml) e as fasessão separadas. Depois de extração das fases orgânicas com água (5 ml) ecloreto de sódio aquosa saturado (5 ml), a solução é secada com sulfato demagnésio e evaporada até a secura. Sólido branco (60%); EM: m/e=297(M+H+), que foi usado sem purificação posterior.
c) Éster metílico do ácido ((S)-6-Oxo-7-r2-(2.2,3.3.3-pentaflúor-propilcarbamoil)-propionilamino1-6.7-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-5-il)-acético
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ester metilico do acido ((S)-7-Amino-6-oxo-6,7-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-5-il)-acético (25 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em THF esubseqüentemente tratado com ácido 2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonâmico (25 mg, 0,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (11,6 mg, 0,85mmol), N-etildiisopropilamina (0,03 ml, 0,17 mmol) e EDC (16,5 mg, 0,85mmol). Depois de agitar por 2,5 horas à temperatura ambiente, a misturareacional é resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila.A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas or-gânicas combinadas são extraídas com água (2x 5 ml) e cloreto de sódioaquoso saturado (5 ml), combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro eevaporadas até a secura. Cromatografia (sílica, eluente cicIohexano/acetatode etila 65/35) deu o produto como um sólido incolor (70%). EM: m/e= 528(M+H+).
Exemplo 2
n-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]a2epin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster terc-butílico do ácido r(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzo["ò,dlazepin'7HlVcarbâmico
<formula>formula see original document page 20</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[6,cflazepin-7-il)-carbâmico e éter benzil 2-bromoetílico, o compostodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 1a. Cristais brancos, p.f. 132-134°C (84%). EM: m/e= 459(M+H+), p.f.133°C.
b) (S)-7-Amino-5-f2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzor[b,d]azepin-6-ona
<formula>formula see original document page 20</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7Hl]>carbâmico) o composto do títulofoi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 1b).
Óleo viscoso, amarelo-claro (>98%). EM: m/e= 359(M+H+).
c) n-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il]-2-metila-n-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 21</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,c(]aze-pin-6-ona e ácido 2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 1c). Sólido branco (89% de rendimento). EM: m/e= 490(M+H+).
Exemplo 3
N-[(S)-5-(2-Hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-10 malonamida (113 mg, 0,19 mmol) foi dissolvida em metanol (20 ml) e tratadacom HCI aquoso a 37% (0,1 ml) e paládio sobre carvão (10%, 6 mg) e agita-da por 2 dias em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de filtração e evapo-ração do solvente, o composto do título foi obtido como um sólido branco(94%). EM: m/e= 450(M+H+).
Exemplo 4
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzorfr,[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-malonâmico<formula>formula see original document page 22</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[£>,c/]a-
zepin-6-ona e éster monoetílico do ácido 2,2-dimetil-malônico, o compostodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 1 c. Óleo incolor (>98%). EM: m/e= 501 (M+H+).
b) ÁcidoN-f(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzofò,c/lazeDin-7-ill-2,2-dimetil-malonâmico
<formula>formula see original document page 22</formula>
dihidro-5H-dibenzo[ò,c3]azepin-7-il]-2,2-dimetil-malonâmico (127 mg, 0,25mmol) foi dissolvido em THF (4,5 ml) e água (1,1 ml), tratado com hidróxidode lítio (25 mg, 1 mmol) e agitado por 18 horas à temperatura ambiente. Amistura foi diluída com carbonato de sódio aquoso saturado e extraída duasvezes com acetato de etila. A fase aquosa foi acidificada com cloreto de hi-drogênio aquoso concentrado até atingir pH 0 e extraída duas vezes comacetato de etila. As camadas orgânicas ácidas foram combinadas, secadasem sulfato de magnésio e evaporadas para dar 112 mg (93%) de uma es-puma branca. EM: m/e= 472(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzorfc>,c/|azepin-7-il1-
Ester etílico do ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 23</formula>
Usando ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropila-mina, o composto do título foi preparado da mesma maneira que aqueladescrita para o exemplo 1c. Sólido branco (76%). EM: m/e= 604(M+H+).
Exemplo 5
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-Pentaflúor-propila)-carbâmico
a) (S)-N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzorfc>.c/lazepin-7-il]-2-hidróxi-propionamida
<formula>formula see original document page 23</formula>
(S)-7-Amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona (50 mg,0,14 mmol) e ácido L-(+)-láctico (14 mg, 0,15 mmol) foram dissolvidos emTHF (2 ml), resfriados para ODC e com exclusão da umidade subseqüente-mente tratados com 1-hidroxibenzotriazol (21 mg, 0,15 mmol), EDC (33 mg,0,17 mmol) e N-diisopropil-etilamina (0,05 ml, 0,28 mmol). Depois de agitarpor 30 minutos a O0C e 3 horas à temperatura ambiente, a mistura foi diluídacom água e acetato de etila (10 ml cada), as fases foram separadas e a ca-mada orgânica foi extraída com água, HCI aquoso a 1 N e NaCI aquoso sa-turado. Depois de secagem em sulfato de magnésio e evaporação do sol-vente, o composto do título foi produzido como um óleo incolor (98%). EM:m/e= 431 (M-H+).
b) Éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-f(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido carbônico
<formula>formula see original document page 24</formula>
(S)-N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-propionamida (113 mg, 0,26 mmol) foi dis-solvida em diclorometano (2,5 ml) e subseqüentemente tratada com 4-nitrofenila-cloroformiato (96 mg, 0,45 mmol) e piridina (0,038 ml, 0,47 mmol).Depois de agitar por 7 horas, a mistura foi evaporada até a secura. Croma-tografia (sílica, gradiente de heptano/acetato de etila 0 a 100% deu o com-posto do título como um óleo viscoso branco (82%). EM: m/e= 596(M+H+).
c) éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]aze-pin-7-ilcarbamoill-etílico do ácido (2,2,3,3.3-Pentaflúor-propila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 24</formula>
Ester 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,c(]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido carbô-nico (65 mg, 0,11 mmol) e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina (663 mg, 4,3mmol) foram agitados por 24 horas à temperatura ambiente. Depois de eva-poração de todos os componentes voláteis e cromatografia sobre sílica (gra-diente de heptano/acetato de etila 0 a 80%), o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (>98%). EM: m/e= 606(M+H+).
Exemplo 6
N-[(S)-5-(2-Hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando
N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d|azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3)3-pentaflúor-propila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (>98%). Sólido branco. EM: m/e= 514(M+H+).
Exemplo 7
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[ò,c(]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonâmico
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido malônico, o composto do título foipreparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 1c. Óleoincolor (>98%). EM: m/e=473(M+H+).
b) Ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonâmico
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonâmico, o composto do título foipreparado da mesma maneira que aquela do exemplo 4b. Óleo viscosobranco (95%). EM: m/e= 443(M-H+).
c) A/4(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6J-dihidro-5H-dibenzor£',c^azepin-7-ill-N-(2,2,3,3.3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando ácido /N/-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[£>,d]azepin-7-il]-malonâmico e N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila amina,o composto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exem-plo 1c (73%). Sólido branco. EM: m/e= 576(M+H+).Exemplo 8
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[fc,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-Pentaflúor-propila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando éster (S)-1 -[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d(]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-carbâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela do exemplo 3 (96%). Sólido branco. EM: m/e= 516(M+H+).Exemplo 9
N-[(S)-5-(2-Hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,aílazepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo 3(>98%%). Sólido branco. EM: m/e= 486(M+H+).
Exemplo 10
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[ò,c(]azepin-7-il]-2-metóxi-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[t»,aí]aze-pin-6-ona e ácido 2-metóxi-N-(2,2I3,3)3-pentaflúor-propila)-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo1c (99%). Sólido branco. EM: m/e= 606(M+H+).
Exemplo 11
N-[(S)-5-(2-Hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,a0azepin-7-il]-2-metóxi-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-diben-zo[b,d]azepin-7-il]-2-metóxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo3 (97%). Sólido branco. EM: m/e= 516(M+H+).
Exemplo 12
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido N-f(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-in-2-hidróxi-2-metila-malonâmico<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5/-/,7H-dibenzo[í>,c/laze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido 2-hidróxi-2-metila-malônico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 1c. Sólido branco (>98%). EM: m/e= 503(M+H+).b) Ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzor£>,c/lazepin-7-in-2-hidróxi-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6y-dihidro-5H-dibenzo[ó,G(|azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo10 4b. Sólido branco (90%). EM: m/e= 473(M-H+).
c) N4(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzort>,dlazepin-7-il1-2-hidróxi-2-metila-N-(2.2,3,3.3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[ò,c/]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentaflúor-15 propilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 1c (59%). Sólido branco. EM: m/e= 606(M+H+).Exemplo 13N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d/]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 29</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido 2-flúor-2-metila-malônico, o compostodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 1c. Óleo incolor (>98%). EM: m/e= 505(M+H+).
b) Ácido N-(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ill-2-flúor-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 29</formula>
Usando éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo 4b.Óleo incolor (85%). EM: m/e= 4757(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 29</formula>Usando ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco. (64%). EM: m/e=608(M+H+).
Exemplo 14
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-malonâmico
<formula>formula see original document page 30</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido 2-etóxi-malônico, o composto do títulofoi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 1c.Óleo incolor (94%). EM: m/e= 517(M+H+).
b) Ácido N-f(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-malonàmico
<formula>formula see original document page 30</formula>
Usando éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-malonâmico, o composto dotítulo foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo 4b. Óleo in-color (88%). EM: m/e= 487(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropi-lamina, o composto do título foi preparado da mesma maneira que aqueladescrita para o exemplo 1c. Sólido branco. (82%). EM: m/e= 620(M+H+).
Exemplo 15
2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela descrita para o exemplo 3. Sólido branco (>98%). EM: m/e=516(M+H+).
Exemplo 16
2-Flúor-[b,d]-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi pre-parado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 3. Sólidobranco (94%). EM: m/e= 518(M+H+).Exemplo 17
2-Etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-etóxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamidae 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado damesma maneira que aquela descrita para o exemplo 3. Sólido branco (83%).EM: m/e= 530(M+H+).Exemplo 18
(S ou R )-2-Etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epíme-ro A
<formula>formula see original document page 32</formula>
Separação de 2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida (H-PLC em Chiralpak AD1 eluente heptano/acetato de etila 3/7) deu o compostodo título como o material eluindo primeiro com rotação negativa. Óleo visco-so esbranquiçado (39%). EM: m/e= 530(M+H+).Exemplo 19
[R ou S] 2-Etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-benzo[ò,c(]azepin-7-il]-N-(2,2,313,3-pentaflúor-propila)-malonamÍda1 epíme-ro B
<formula>formula see original document page 33</formula>
Separação de 2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3)3,3^entaflúor-propila)-malonamida (H-PLC em Chiralpak AD1 eluente heptano/acetato de etila 3/7) deu o compostodo título como o material eluindo segundo com rotação negativa. Óleo visco-so esbranquiçado (52%). EM: m/e= 530(M+H+).
Exemplo 20
2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[ò,c(|azepin-7-il]-2-metila-yV-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero A
<formula>formula see original document page 33</formula>
Separação de 2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[í?,c/]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida em HPLC quiral (Chrialpak OD) deu o composto do título comoo material eluindo primeiro com rotação negativa (36%). Sólido branco. EM:m/e= 516(M+H+).
Exemplo 21
2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida epímero B
<formula>formula see original document page 33</formula>Separação de 2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,213,3I3-pentaflúor^ropila)-malonamida em HPLC quiral (Chrialpak OD) deu o composto do título comoo material eluindo segundo com rotação negativa (38%). Sólido branco. EM:m/e= 516(M+H+).
Exemplo 22
(R)-/V-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6J-dihidro-5H-dibenzo[t),c(]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamidaa) Éster etílico do ácido (S)-/V-r(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ill-2-flúor-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido (S)-2-flúor-2-metila-malônico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 1c. Óleo amarelo-claro (>98%). EM: m/e= 505(M+H+).
b) Ácido (S)-/V-r(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ill-2-flúor-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Usando éster etílico do ácido (S)-/V-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[í?,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 4b. Sólido branco. (71%). EM: m/e= 475(M-H+).
c) (R)-A/-r(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]lazepin-7-<formula>formula see original document page 48</formula>
Usando ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[B,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (74%). EM: m/e=608(M+H+).Exemplo 23
(S)-N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-
2-flúor-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido (R)-N-r(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il1-2-flLior-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,aí]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido (R)-2-flúor-2-metila-malônico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 1c. Óleo amarelo-claro (96%). EM: m/e= 505(M+H+).b) Ácido (R)-N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-diben-zo[b,d]azepin-7-il1-2-flúor-2-metila-malonâmico<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando éster etílico do ácido (R)-/\/-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-ey-dihidro-SH-dibenzot^dlazepin-y-ilJ^-flúor^-metila-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 4b. Sólido branco. (83%). EM: m/e= 475(M-H+).
c) (S)-/V-r(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzort>.dlazepin-7-ill-2-flúor-2-metila-/V-(2,2,3.3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando ácido (R)-A/-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5-H-dibenzo[t>,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (63%). EM: m/e=608(M+H+).Exemplo 24
N-[(S)-5-(2-Metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,c(]azepin-7-il]-Λ/,-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamidaa) Éster terc-butílico do ácido r(S)-5-(2-Metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzof£>,c/|azepin-5-il1-carbâmico
<formula>formula see original document page 36</formula>Usando éster terc-butílico do ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico e 1-bromo-2-metóxi-etano, o compostodo título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo 1a. Sólidorosa (90%). EM: m/e= 383(M+H+).
b) (S)-7-Amino-5-(2-metoxi-etila)-5H-7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b[d]azepin-5-il]-carbâmico (637 mg, 1,7 mmol) e ácidotrifiuoracético (10 equivalentes) foram dissolvidos em diclorometano (10 m!)e agitados por 3 horas à temperatura ambiente. Tratamento e isolamento damaneira descrita no exemplo 1b deram o composto do título como um óleoviscoso incolor (99%). EM: m/e= 283(M+H+).
c) Éster etílico do ácido N-[(S)-5-(2-Metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonâmico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando (S)-7-Amino-5-(2-metóxi-etHa)-5H,7H-dibenzo[b,c(]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido malônico, o composto do título foipreparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 1c. Óleoviscoso incolor (>98%). EM: m/e= 397(M+H+).
d) Ácido N-[(S)-5-(2-Metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ill-malonâmico<formula>formula see original document page 38</formula>
Usando éster etílico do ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-malonâmico) o composto dotítulo foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo4b. Sólido branco. (85%). EM: m/e= 367(M-H+).
e) N-[(S)-5-(2-Metóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzorb,c/lazepin-7-in-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Usando ácido N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d,Adazepin-7-il]-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 1c. Sólido branco (80%). EM: m/e= 500(M+H+).
Exemplo 25
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]alazepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-Pentaflúor-propila)-carbâmicoa) (S)-2-Hidróxi-/V-r(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6J-dihidro-5H-dibenzoífc.c/la-zepin-7-in-propionamida
Usando (S)-7-amino-5-(2-metóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[ò,c(laze-pin-6-ona e ácido L-(+)-láctico, o composto do título foi preparado da mesmamaneira que aquela descrita para o exemplo 5a. Óleo viscoso incolor(>98%). EM: m/e= 355(M+H+).
b) Éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido carbônico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Usando (S)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-propionamida, o composto do título foi preparadoda mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 5b. Sólido branco(89%). EM: m/e= 520(M+H+).
c) éster (S)-1-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzor[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-Pentaflúor-propila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Usando éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácidocarbônico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi prepa-rado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 5c. Sólidobranco (49%). EM: m/e= 530(M+H+).
Exemplo 26
(R)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando (R)-/V-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-/V-(2I2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (>98%). Sólido branco. EM: m/e= 518(M+H+).
Exemplo 27
(S)-2-Flúor-A/-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t»,c/]azepin-7-il]-2-metila-/V-(2,2>3)3I3-pentaflúor-propila)-malonamida
Usando (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò>c(]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-/V-(2,2)3,3)3-pentaflúor-propila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (96%). Sólido branco. EM: m/e= 518(M+H+).
Exemplo 28
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6y-dihidro-5H-dibenzo[fc,cflazepin-7-il]-/V-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[ò,d]azepin-7-il]-malonâmico e ,3,3,3-trifluorpropilamina, o compostodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 1c. Sólido ceroso incolor (90%). EM: m/e= 540(M+H+).
Exemplo 29
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando ácido N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonâmico e ,3,3,4,4,4-pentafluorbutilamina, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 1c. Sólido ceroso incolor (98%). EM: m/e= 590(M+H+).
Exemplo 30
N-[(S)-5-(2-Hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, o composto dotítulo foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo 3 (85%). Só-lido branco. EM: m/e= 450(M+H+).
Exemplo 31
N-[(S)-5-(2-Hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando
-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzotò[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butila)-malonamida, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo 3(>98%). Sólido castanho claro. EM: m/e= 500(M+H+).
Exemplo 32
(S)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido (R)-2-Flúor-N-r(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[fc,c/|azepin-7-il1-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-metóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e éster monoetílico do ácido (R)-2-flúor-2-metila-malônico, o compos-to do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o e-xemplo 1c. Óleo incolor (59%). EM: m/e= 429(M+H+).
b) Ácido (R)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[d,b]azepin-7-in-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando éster etílico do ácido (R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d(|azepin-7-il]-2-metila-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 4b. Semi-sólido branco. (>98%). EM: m/e= 399(M-H+).
c) (S)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzofò,c/la-zepin-7-in-2-metila-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
Usando ácido (R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,c(]azepin-7-il]-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (69%). EM: m/e=532(M+H+).
Exemplo 33
(R)-2-Flúor-A/-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[í?,c(lazepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido (S)-2-Flúor-N-f(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[£>,c/|azepin-7-ill-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-metóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[í>,c(laze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido (S)-2-flúor-2-metila-malônico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 1c. Óleo incolor (50%). EM: m/e= 429(M+H+).
b) Ácido (S)-2-Flúor-N-r(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b,c/lazepin-7-in-2-metila-malonâmico<formula>formula see original document page 44</formula>
Usando éster etílico do ácido (S)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[fc,c(lazepin-7-il]-2-metila-malonâmico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 4b. Sólido branco. (>98%). EM: m/e= 399(M-H+).
c) (R)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzoíò[b,d]a-zepin-7-il1-2-metila-N-(2,2,3.3.3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Usando ácido (S)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (71%). EM: m/e=532(M+H+).
Exemplo 34
2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster etílico do ácido 2-Hidróxi-N-[S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-metóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e éster monoetílico do ácido 2-hidróxi-2-metila-malônico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 1c. Óleo incolor. (66%). EM: m/e= 426(M+H+).b) Ácido 2-Hidróxi-/\/-f(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-diben-zof£>,dlazepin-7-in-2-metila-malonâmico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Usando éster etílico do ácido 2-hidróxi-/\/-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[£»,d]azepin-7-il]-2-metila-malonâmico, o com-posto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para oexemplo 4b. Sólido branco. (>98%). EM: m/e= 397(M-H+).c) 2-Hidróxi-A/-r(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5/-/-dibenzoífe.c/laze-pin-7-ill-2-metila-/V-(2.2.3,3.3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Usando ácido 2-hidróxi-/V-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[t»,odazepin-7-il]-2-metila-malonâmico e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (78%). EM: m/e=530(M+H+).Exemplo 35
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[í),c/]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,3-Triflúor-propila)-carbâmico<formula>formula see original document page 46</formula>
Usando éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-/-dibenzo[b,d]adazepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácidocarbônico e 3,3,3-trifluorpropilamina, o composto do título foi preparado damesma maneira que aquela descrita para o exemplo 5c. Sólido ceroso inco-lor (94%). EM: m/e= 570(M+H+).
Exemplo 36
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[£>,GÍ]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,4,4,4-Pentaflúor-butila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Usando éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácidocarbônico e 3,3,4,4,4-pentafluorbutilamina, o composto do título foi prepara-do da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 5c. Sólido branco(97%). EM: m/e= 620(M+H+).
Exemplo 37
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,2-Triflúor-etila)-carbâmico<formula>formula see original document page 47</formula>
Usando éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t),c(|azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácidocarbônico e 2,2,2-trifluoretilamina, o composto do título foi preparado damesma maneira que aquela descrita para o exemplo 5c. Sólido ceroso inco-Ior (94%). EM: m/e= 556(M+H+).
Exemplo 38
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[fe,c(]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,4,4,4-Pentaflúor-butila)-carbâmico5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-carbâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira queaquela do exemplo 3 (70%). Cristais amarelos, p.f. 181-184°C. EM: m/e=530(M+H+).
Exemplo 39
Usando éster (S)-1 -[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-Éster (S)-1 -[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[t»,c0azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,3-Triflúor-propila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Usando éster (S)-1 -[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,c(]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,3-triflúor-propila)-carbâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira que aque-la do exemplo 3 (72%). Sólido ceroso incolor. EM: m/e= 480(M+H+).
Exemplo 40
(R)-A/-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[/?,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-/V-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Usando ácido (S)-A/-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t»,c(]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 3,3,4,4,4-pentaflúor-butilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (85%). EM: m/e=622(M+H+).
Exemplo 41
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,c()azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2-Flúor-etila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Éster 4-nitro-fenílico do éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[i>,a(lazepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido carbô-nico (80 mg, 0,13 mmol), cloridrato de 2-fluoretilamina (40 mg, 0,40 mmol) epiridina (2 ml) foram agitados em um tubo vedado por 18 horas à temperatu-ra ambiente. Depois de evaporação dos componentes voláteis à pressãoreduzida, o resíduo foi recuperado em água/acetato de etila, as fases foramseparadas e a camada orgânica foi extraída 5 vezes com carbonato de sódioaquoso saturado, duas vezes com ácido cítrico a 10% e uma vez com clore-to de sódio aquoso saturado. Depois de secagem em sulfato de magnésio eevaporação do solvente, o composto do título foi obtido como um sólidobranco (>98%). EM: m/e= 520(M+H+).
Exemplo 42
(R)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando (R)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d],azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3. Cromatografia final sobre sílica (gradiente de hepta-no/acetato de etila de 20 a 80%) deu o composto do título como um sólidobranco (56%). EM: m/e= 532(M+H+).
Exemplo 43
(S)-N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 2,2,2-triflúor-etilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneira que aqueladescrita para o exemplo 1c. Cromatografia final sobre sílica (gradiente deheptano/acetato de etila de 5 a 100%) deu o composto do título como umsólido branco (58%). EM: m/e= 558(M+H+).Exemplo 44
(S)-/V-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6J-dihidro-5H-dibenzo[è,<^azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-/V-(313,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Usando ácido (R)-/V-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,c^azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 3,3,4,4,4-pentaflúor-butilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido branco (68%). EM: m/e=622(M+H+).
Exemplo 45
2-Hidróxi-/V-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[fc,c/|azepin-7-il]-2-metila-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero A
<formula>formula see original document page 50</formula>
Separação de 2-hidróxi-A/-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[£>, c/]azepin-7-il]-2-metila-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida por HPLC quiral (Chiralpak AD) deu o composto do título comoo material eluindo primeiro com rotação negativa. Sólido branco (33%). EM:m/e= 530(M+H+).Exemplo 46
2-Hidróxi-/V-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,c(|azepin-20 7-il]-2-metila-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero B<formula>formula see original document page 51</formula>
Separação de 2-hidróxi-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propila)malonamida por HPLC quiral (Chiralpak AD) deu o composto do título comoo material eluindo segundo com rotação negativa. Sólido branco (39%). EM:m/e= 530(M+H+).
Exemplo 47
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[t))c(]azepin-7-ilcarbamoilj-etílico do ácido (2-Flúor-etila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Usando éster (S)-1 -[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[í?,c(]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2-flúor-etila)-carbâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira que aque-la do exemplo 3 (>98%). Sólido amarelo-claro. EM: m/e= 430(M+H+).
Exemplo 48
Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,c/]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,2-Triflúor-etila)-carbâmico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Usando éster (S)-1-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,o(lazepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,2-triflúor-etila)-carbâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira que aque-Ia do exemplo 3. Cromatografia final (sílica, gradiente de acetato de etila emheptano 5-90%)deu o composto do título como um sólido branco (70%). EM:m/e= 466(M+H+).
Exemplo 49
(S)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[£>,c/]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2)2-triflúor-etila)-malonamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Usando (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,aOazepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo3 (>98%%). Sólido amarelo-claro. EM: m/e= 468(M+H+).
Exemplo 50
(S)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ó,c/]azepin-7-il]-2-metila-A/,-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Usando (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,c/]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N,-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (>98%%). Sólido branco. EM: m/e= 532(M+H+).
Exemplo 51
(R)-A/-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[fe,a(lazepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 53</formula>
Usando ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 3,3,3-trifluorpropilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Óleo viscoso incolor (72%). EM:m/e= 572(M+H+).
Exemplo 52
(R)-N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Usando ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,d]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-malonâmico e 2,2,2-trifluoretilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneira queaquela descrita para o exemplo 1c. Óleo viscoso incolor (73%). EM: m/e=558(M+H+).
Exemplo 53
(R)-2-Flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N,-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida<formula>formula see original document page 54</formula>
Usando (R)-/V-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,<^azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-/V-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo3 (91%). Sólido branco. EM: m/e= 468(M+H+).
Exemplo 54(R)-2-Flúor-/V-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[fo,(^azepin-7-il]-2-metila-/V-(3)3,3-triflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Usando (R)-/V-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,c/]azepin-7-il]-2-flúor-2-metila-/V-(3,3)3-triflúor-propila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (95%). Sólido esbranquiçado. EM: m/e= 482(M+H+).Exemplo 55
N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[fc,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-/V-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Usando ácido A/-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[ò,a(Iazepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-malonâmico e 3,3,4,4,4-pentafluorbutilamina, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Óleo viscoso amarelo-claro (88%).EM: m/e= 620(M+H+).
Exemplo 56
2-Hidróxi-/VH;(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-d^7-il]-2--metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butilaJ-malonamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Usando /V-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[fc,c^azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-/V-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (92%). Sólido esbranquiçado. EM: m/e= 530(M+H+).
Exemplo 57
(R)-A/-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[i?,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-/V'-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5/-/,7H-dibenzo[t>,c/] a-zepin-6-ona e ácido (R)-2-hidróxi-2-metila-A/-(2,2,2-triflúor-etila)-malonâmico,o composto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descritapara o exemplo 1c. Sólido amorfo incolor (96%). EM: m/e= 556(M+H+).
Exemplo 58
(S)-/V-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[fc,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-/V'-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida<formula>formula see original document page 56</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e ácido (S)-2-hidróxi-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneiraque aquela descrita para o exemplo 1c. Sólido amorfo incolor (91%). EM:5 m/e= 556(M+H+).
Exemplo 59
(R)-2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Usando (R)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-N'-(2,2,2-triflúor-etila)-maloo composto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exem-plo 3 (>98%). Sólido branco. EM: m/e= 466(M+H+).
Exemplo 60
(S)-2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(212,2-triflúor-etila)-malonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Usando (S)-N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,c(|azepin-7-il]-2-hidróxi-2-meti^
o composto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exem-plo 3 (>98%). Sólido branco. EM: m/e= 466(M+H+).Exemplo 61
(R ou S)-2-Hidróxi-A/-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,c/]azepin-7-il]-2-metila-/V'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamidaIepímero A
<formula>formula see original document page 57</formula>
Separação de 2-hidróxi-/\/-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,c(lazepin-7-il]-2-metila-/V'-(3,3,4,4)4-pentaflúor-butila)-malonamida (HPLC em Chiralpak AD, eluente 20% de etanol em heptano)deu o composto do título como o material eluindo primeiro com rotação ne-gativa. Sólido branco (65% da teoria). EM: m/e= 530(M+H+).Exemplo 62
(S ou R)-2-Hidróxi-/V-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-15 dibenzo[£>,<^azepin-7-il]-2-metila-/V-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida,epímero B
<formula>formula see original document page 57</formula>
Separação de 2-hidróxi-/\/-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,cy|azepin-7-il]-2-metila-/\/'-(3,3,4I4,4-pentaflúor-butila)-malonamida (HPLC em Chiralpak AD, eluente 20% de etanol em heptano)deu o composto do título como o material eluindo segundo com rotação ne-gativa. Sólido branco (72% da teoria). EM: m/e= 530(M+H+).Exemplo 63N-[(S)-5-(2-Benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-benzilóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e ácido 2-hidróxi-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita pa-ra o exemplo 1c. Óleo viscoso incolor (73%). EM: m/e= 570(M+H+).
Exemplo 64
2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[jb,G(]azepin-7-il]-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Usando N-[(S)-5-(2-benzilóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidróxi-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 3 (>98%%). Sólido branco, p.f. 59-62°C. EM: m/e=480(M+H+).
Exemplo 65
(R ou S)-2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, epí-mero A<formula>formula see original document page 59</formula>
Separação de 2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida (HPLC em Chiralpak AD, eluente 20% de etanol em heptano)deu o composto do título como o material eluindo segundo com rotação ne-gativa. Sólido esbranquiçado, p.f. 61-69°C (76% da teoria). EM: m/e=480(M+H+).
Exemplo 66
(S ou R)-2-Hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]lazepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, epí-mero B
<formula>formula see original document page 59</formula>
Separação de 2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida (HPLC em Chiralpak AD, eluente 20% de etanol em heptano)deu o composto do título como o material eluindo segundo com rotação ne-gativa. Sólido esbranquiçado, p.f. 64-71°C (79% da teoria). EM: m/e=480(M+H+).
Exemplo 67
N-[(S)-5-(2-Metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 60</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e acido 2,2-dimetil-N(2,2,3,3,-pentafluor-propila)-malonamino, o composto do titulo foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 1c (74%). Solido branco. EM: m/e = 528 (M+H+).
Exemplo 68
2-Metoxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]aze-pin-6-ona e acido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflour-propila)-malonamico, ocomposto do titulo foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo1c (84%). Solido branco. EM: m/e = 530 (M+H+).
Exemplo 69
N-{(S)-5-[2-(4-Fluor-fenoxi)-etila]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il}-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflour-propila)malonamida
a) Ester terc-butílico do ácido [(S)-5-[2-4-fluor-fenoxi)-etila]6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,cy|azepin-7-il]-carbânnico<formula>formula see original document page 61</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-
dibenzo[ò,c/lazepin-7-il)-carbâmico e brometo de 4-fluorfenoxi-etila, o produtodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 1a (84%). Sólido branco. EM: m/e= 463(M+H+).
<formula>formula see original document page 61</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido [(S)-5-[2-(4-flúor-fenóxi)-etila]-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[í?,c(|azepin-7-il]-carbâmico, o produto dotítulo foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo24b (>98%). Sólido amarelo-claro. EM: m/e= 363(M+H+).
<formula>formula see original document page 61</formula>
Usando (S)-7-Amino-5-[2-(4-flúor-fenóxi)-etila]-5/-/,7H-dibenzo[£>,c/]azepin-6-ona e ácido 2,2-dimetil-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 1c (85%). Sólido branco. EM: m/e= 608(M+H+).
Exemplo 70
N-[(S)-5-(2-lsopropóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d/]azepiri-7-il]-2,2-dimetil-N,-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida a) Éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(2-Isopropóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando ester terc-butilico do acido [(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico e 2-(2-bromo-etóxi)-propano, o produtodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 1 a (69%). Óleo viscoso rosa. EM: m/e= 411 (M+H+).
b) (S)-7-Amino-5-(2-isopropóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(2-lsopropóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,c(]azepin-7-il]-carbâmico) o produto do título foipreparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 24b (>98%). Óleo amarelo-claro. EM: m/e= 311 (M+H+).
c) N-[(S)-5-(2-Isopropóxi-etila)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2.2-dimetil-N-(2,2,3,3.3-pentaflúor-propila)-malonamida<formula>formula see original document page 63</formula>
dibenzo[b,d]azepin-6-ona e ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 1c (78%). Sólido branco. EM: m/e= 556(M+H+).
Exemplo 71
N-[(S)-5-(2-Etóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(2-Etóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico e éter 2-bromometil-etílico, o produto dotítulo foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo1a (83%). Óleo viscoso rosa. EM: m/e= 397(M+H+).
b) (S)-7-Amino-5-(2-etóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
<formula>formula see original document page 63</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(2-etóxi-etila)-6-oxo-6,7-díhidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-carbâmico, o produto do título foi pre-parado da mesma maneira que aquela descrita para o exemplo 24b (98%).Óleo amarelo. EM: m/e= 297(M+H+).
c) N-[(S)-5-(2-Etóxi-etila)-6-oxo-6J-dihidro-5H-dibenzorb.dlazepin-7-i]1-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(2-etóxi-etila)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonâmico, ocomposto do título foi preparado da mesma maneira que aquela do exemplo1c (80%). Sólido branco. EM: m/e= 542(M+H+).
Exemplo 72
2,2-Dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-ropila)-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida
a) Éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Éster terc-butílico do ácido ((S)-6-Oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbâmico (108 mg, 0,33 mmol) e 1,1,1 -trifIúor-2,3-epoxipropano (762 mg, 6,7 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml) e aque-cidos até 90°C por 4 horas em um tubo vedado. Depois da adição de mais500 mg de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano, o aquecimento continuou por 18horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e água (10 ml cada), sepa-rada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 10 ml de acetato de etilade cada vez. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato demagnésio e evaporadas até a secura. Cromatografia (sílica, eluente gradien-te de heptanos/acetato de etila de 1 a 30%) deu o composto do título comoum sólido branco (76%). EM: m/e= 437(M+H+).b) (S)-7-Amino-5-(3.3.3-triflúor-2-hidróxi-pro^6-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Usando éster terc-butílico do ácido [(S)-5-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,c/|azepin-7-il]-carbâmico, o produtodo título foi preparado da mesma maneira que aquela descrita para o exem-plo 24b (>98%). Sólido branco, p.f. 192-194°C. EM: m/e= 337(M+H+).c) 2,2-Dimetil-A/-r(S)-6-oxo-5-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propila)-6,7-dihidro-5H-
<formula>formula see original document page 65</formula>
Usando (S)-7-amino-5-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propila)-5H,7H-dibenzo[£>,d]azepin-6-ona e ácido 2,2-dimetil-/V-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonâmico, o composto do título foi preparado da mesma maneira que a-quela do exemplo 1c (87%). Sólido branco. EM: m/e= 582(M+H+).
Claims (13)
1. Compostos da fórmula geral<formula>formula see original document page 66</formula>em queA1 é-CHR-ou-C(O)-;A2 é -C(O)- eR2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior;ouA2 é -O-C(O)- eR2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior;R é hidrogênio ou alquila inferior substituída com halogênio;R1 é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH2)n-arila, opcionalmentesubstituído com halogênio;R4 é alquila inferior substituída com halogênion é O, 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente adequados, enantiômeros oti-camente puros, racematos ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque A1 é CH2, A2 é CO, R1 é hidrogênio ou alquila inferior.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, compostos estesque sãoN-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metóxi-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]--2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,-2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,dlazepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,(S ou R )-2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2>3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero A,[R ou S] 2-etóxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero B,-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6<w^^il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida, epímero A,-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etNa)-6<>xo^^il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida epímero B,N-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin--7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,(S)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin--7-il]-2-metila-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida,N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6J-dihidro-5H-dibenzo[b,aOazepin-7-il]-N-(3,3A4)4-pentaflúor-butila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d,azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida,(R)-2-flúor-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,c/]azepin-7-il]-2-metila-N-(3,313-triflúor-propila)-malonamida,2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6<>xo-67^^il]-2-metila-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida,(R)-2-hidróxi-/V-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6)7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida,(S)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(2,2,2-triflúor-etila)-malonamida)(R ou S)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida, epímero A,(S ou R)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N-(3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-malonamida, epímero B 2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-1-il]-2-metila-N-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida,(R ou S)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, epímero A e(S ou R)-2-hidróxi-N-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metila-N'-(3,3,3-triflúor-propila)-malonamida, epímero B.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque A1 é CH2, A2 é O-CO e R1 é hidrogênio ou alquila inferior.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, compostos estesque sãoéster (S)-1 -[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[í?,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-carbâmico,éster (S)-1-[(S)-5-(2-metóxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[t>,c/lazepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,3,3,3-pentaflúor-propila)-carbâmico,éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[ò,c/]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,4,4,4-pentaflúor-butila)-carbâmico,éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-67-dihidro-5H-dibenzo[/?,c/]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (3,3,3-triflúor-propila)-carbâmico,éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,c(]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2-flúor-etila)-carbâmico ouéster (S)-1 -[(S)-5-(2-hidróxi-etila)-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-dibenzo[t>,cOazepin-7-ilcarbamoil]-etílico do ácido (2,2,2-triflúor-etila)-carbâmico.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque A1 é CHCF3l A2 é CO e R1 é hidrogênio ou alquila inferior.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, composto esteque é 2l2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propila)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ò,a(]azepin-7-il]-N,-(2,213,3,3-pentaflúor-propila)-malonamida.
8. Processo para preparar um composto de fórmula I como defi-nido nas reivindicações 1 - 7, processo este que compreendea) reagir um composto de fórmulacom um composto de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>em que A1 e R1 - R4 têm o significado como descrito acima e A2 representa<formula>formula see original document page 69</formula>se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis,oub) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>com um composto de fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>em que A1 e R1 - R4 têm o significado como descrito acima e A2 representaCO,ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis,ouc) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>com um composto de fórmulaNH2R4IIIpara dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>em que A1 e R1 - R4 têm o significado como descrito acima e A2 representaO-C O,ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 --7, sempre que preparado por um processo como definido na reivindicação 8ou por um método equivalente.
10. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini-dos em qualquer uma das reivindicações 1 - 7 e excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10 para o tra-tamento do mal de Alzheimer.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 - 7 para a produção de medicamentos para o tratamento domal de Alzheimer.
13. Invenção como descrita acima.
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1404505A1 (ru) * | 1987-01-22 | 1988-06-23 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Способ получени 6,7-дигидро-5н-дибенз (с, @ )азепин-7-она |
| CA2404273A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production |
| CN1386118A (zh) * | 2000-06-01 | 2002-12-18 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 | 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物 |
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| ATE402934T1 (de) | 2003-02-04 | 2008-08-15 | Hoffmann La Roche | Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren |
| AU2004270361B2 (en) * | 2003-09-09 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Malonamide derivatives blocking the activity of gama-secretase |
| PT1673347E (pt) * | 2003-10-06 | 2015-11-02 | Hoffmann La Roche | Derivados de dibenzo-azepina e benzo-diazepina substituídos, úteis como inibidores de secretase gama |
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