BRPI0709817A2 - composto da fàrmula i; mÉtodo para o tratamento de um distérbio do sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor de 5-ht6 em um paciente que necessita deste; composiÇço farmacÊutica; e processo para a preparaÇço de um composto da fàrmula i - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DA FàRMULA 1; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTéRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADA OU AFETADA PELO RECEPTOR DE 5-HT6 EM UM PACIENTE QUE NECESSITA DESTE; COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA; E PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE UM COMPOSTO DA FàRMULA 1 A presente invençào diz respeito a um composto da fórmula 1 e ao seu uso para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionada ou afetada pelo receptor de 5-HT6.

Description

"COMPOSTO DA FÓRMULA I; MÉTODO PARA O TRATAMENTODE UM DISTÚRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO OUAFETADO PELO RECEPTOR DE 5-HT6 EM UM PACIENTE QUE NECESSITADESTE; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃODE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOOs receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina)(5-HT) desempenham um papel crucial em muitas funçõesfisiológicas e comportamentais em humanos e animais. Estasfunções são mediadas por vários receptores de 5-HTdistribuídos por todo o corpo. Existem atualmente aproxima-damente quinze diferentes subtipos de receptor de 5-HThumano que foram clonados, muitos com papéis bem definidosem humanos. Um dos subtipos do receptor de 5-HT maisrecentemente identificados é o receptor de 5-HT6,primeiramente clonado de tecido de rato em 1993 (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. MolecularPharmacology 1993, 43, 320-327) e subseqüentemente de tecidohumano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.;Huebner, K. ; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996,66, 47-56). 0 receptor é um receptor acoplado proteína G(GPCR) positivamente acoplado a adenilato ciclase (Ruat, M. ;Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.;Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemieal Biophysieal ResearchCommunications 1993, 193, 268-276). 0 receptor é encontradoquase exclusivamente nas áreas do sistema nervoso central(CNS) tanto em rato quanto em humano. Estudos hibridizaçãoin situ do receptor de 5-HT6 em cérebro de rato usando mRNAindicam localização principal nas áreas de projeção de 5-HTincluindo striatum, núcleo acumbens, tubérculo olfatório eformação hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz,J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M.Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).

Existem muitos usos terapêuticos potenciais paraligantes de 5-HT6 em humanos com base nos efeitos diretos enas indicações de estudos científicos disponíveis. Estesestudos fornecem informação incluindo a localização doreceptor, a afinidade de ligantes com atividade in vivoconhecida, e resultados obtidos de vários estudos de animalconduzidos até então (Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone,K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders2004, 3 (I)r 59-79).

Um uso terapêutico da função dos moduladores doreceptor de 5-HT6 é na melhoria de cognição e memória emdoenças de humano tal como Alzheimer's. Os altos níveis dereceptor encontrados em importantes estruturas no cérebrodianteiro, incluindo o caudate/putame, hipocampo, núcleoacumbens, e córtex indicam um papel para o receptor namemória e cognição uma vez que estas áreas são conhecidaspor desempenhar um papel vital na memória (Gerard, C.;Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.;Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. BrainResearch, 1997, 746, 207-219) . A capacidade de receptor deligantes de 5-HT6 conhecidos de aumentar a transmissãocolinérgica também suportou o uso de cognição (Bentley, J.C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.;Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacologyf1999, 126(7), 1537-1542). Foram demonstrados estudos que umantagonista seletivo de 5-HT6 conhecidos aumentousignificativamente os níveis de glutamato e aspartato nocórtex frontal sem elevação dos níveis de noradrenalina,dopamina, ou 5-HT. Esta elevação seletiva de neuroquímicasconhecidos por estar envolvido na memória e cognição indicao papel que ligantes de 5-HT6 desempenham na cognição(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal ofPharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Estudos de memória eaprendizagem de animais com um antagonista de 5-HT6 seletivoconhecido encontram efeitos positivos (Rogers, D. C.;Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience,Abstraets 2000, 26, 680). Estudos mais recentes suportaramesta observação em diversos modelos animais adicionais decognição e memória incluindo em um modelo de discriminaçãoobjeto inédito (King, Μ. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.;Topham, I. A.; Marsden, C.A.; Fone, K.C.F. Neuropharmacology2004, 47(2), 195-204 e Wooley, M. L.; Marsden, C. A. ;Sleight, A. J.; Fone, K. C. F. Psyehopharmaeology, 2003,170 (4), 358-367) e em um modelo de labirinto na água(Rogers, D. C.; Hagan, J. J. Psyehopharmaeology, 2001,158(2), 114-119 e Foley, A. G.; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.;Gallagher, H. C.; Hagan, J. J.; Upton, N.; Walsh, F. S.;Regan, C. M. Neuropsyehopharmaeology 2004, 29(1), 93-100).

Um uso terapêutico relacionado para ligantes de 5-HT6 é o tratamento de distúrbios do déficit de atenção (ADD,também conhecido como Distúrbio da hiperatividade do déficitde atenção ou ADHD) tanto em criança quanto em adultos. Emvirtude de os antagonistas do 5-HT6 aumentarem a atividadedo caminho de dopamina nigrostriatal e em virtude de o ADHDter sido ligado às anormalidades no caudato (Ernst, M;

Zametkin, Um. J.; Matochik, J. H.; Jons, Ρ. A.; Cohen, R. M.Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907),antagonistas do 5-HT6 atenuam os distúrbios do déficit deatenção.

Estudos iniciais examinando a afinidade de váriosligantes de CNS com utilidade terapêutica conhecida ou umaforte aparência estrutural com medicamentos conhecidosimplicam ligantes de 5-HT6 no tratamento de esquizofrenia edepressão. Por exemplo, clozapina (um natipsicótico clinicoefetivo) tem alta afinidade com o subtipo do receptor de 5-HT6. Também, diversos antidepressivos clínicos têm altaafinidade com o receptor age igualmente como antagonistasneste sítio (Branchek, Τ. A.; Blackburn, Τ. P. AnnualReviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).

Adicionalmente, estudos in vivo recentes em ratosindicam que moduladores de são usados no tratamento dedistúrbios do movimento incluindo epilepsia (Stean, T.;Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmaeology1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge,S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.;Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.;Brown, A. M. British Journal of Pharmaeology 2000, 130(7),1606-1612) .Portanto, é um objetivo desta invenção fornecercompostos que são usados como agentes terapêuticos notratamento de uma variedade de distúrbios do sistema nervosocentral relacionados ou afetados pelo receptor de 5-HT6.

É um outro objetivo desta invenção fornecermétodos terapêuticos e composições farmacêuticas usados parao tratamento de distúrbios do sistema nervoso centralrelacionada ou afetada pelo receptor de 5-HT6.

É um recurso desta invenção que os compostosfornecidos possam também ser usados para estudar e elucidaradicionalmente o receptor de 5-HT6.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um compostodiidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol substituído da fórmula I

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

X é uma ligação, O, S, NR ou CONR;

m é 0 ou um inteiro de 1;

R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;Ri e R7 são cada qual independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;

R2 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila cada grupo opcionalmente substituído ou umopcionalmente sistema de anel bicíclico ou tricíclico de 8 a13 membros substituído tendo um átomo N na cabeça de ligaçãoe opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionaisselecionados de Ν, 0 ou S;

R3 e R4 são cada qual independentemente H, ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;

n é 0 ou um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6;

R5 e Rõ são cada qual independentemente H ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila, cadagrupo opcionalmente substituído ou R5 e R6 podem ser tomadosjuntamente com o átomo ao qual eles são anexados para formarum opcionalmente anel de 3 a 7 membros substituídoopcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionadosde NR, 0 ou S;

Rs é H, halogênio, ORg, ou um grupo alquilaopcionalmente substituído; e

R9 é H, alquila ou haloalquila; ouum estereoisômero destes ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes.

Δ presente invenção também diz respeito a métodose composições usados para o tratamento terapêutico dedistúrbios do sistema nervoso central relacionado a, ouafetado pelo receptor de 5-HT6.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) foiidentificado por clonagem molecular. Sua capacidade de ligaruma ampla faixa de compostos terapêuticos usados empsiquiatria, associada com sua distribuição intrigante nocérebro, tem interesse significativo estimulado em compostosinéditos que são capazes de interagir ou afetar o ditoreceptor. Esforços significativos estão sendo feitos paraentender o papel do receptor de 5-HT6 em psiquiatria,disfunção cognitiva, função e controle motor, memória, humore similares. Com esta finalidade, compostos que demonstramuma afinidade de ligação com o receptor de 5-HT6 sãoprocurados convictamente tanto como uma ajuda no estudo doreceptor de 5-HT6 quanto como agentes terapêuticospotenciais no tratamento de distúrbios do sistema nervosocentral, ver por exemplo C. Reavill and D. C. Rogers,Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd and Woolley, M. L.; Marsden, C. A. ;Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & NeurologicalDisorders 2004, 3(1), 59-79.

Surpreendentemente, observou-se recentemente quecompostos de diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol da fórmulaI demonstram afinidade 5-HT6 junto com seletividade desubtipo significativa. Vantajosamente, os ditos compostos dafórmula I são agentes terapêuticos efetivos para otratamento de distúrbios do sistema nervoso central (CNS)associado com, ou afetado pelo receptor de 5-HT6.Conseqüentemente, a presente invenção diz respeito a umcomposto diidro[1,4]oxazino[2 , 3,4-hi]indazol da fórmula I

<table>table see original document page 9</column></row><table>

em que

X é uma ligação, 0, S, NR ou CONR;

m é 0 ou um inteiro de 1;

R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;

R1 e R7 são cada qual independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;

R2 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila cada grupo opcionalmente substituído ou umsistema de anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membrosopcionalmente substituído tendo um átomo N na cabeça deligação e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de Ν, 0 ou S;

R3 e R4 são cada qual independentemente H, ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;

η é 0 ou um inteiro de 2, 3, 4, 5, ou 6;

R5 e Rõ são cada qual independentemente H ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila, cadagrupo opcionalmente substituído ou R5 e Rô podem ser tomadosjuntamente com o átomo ao qual eles são anexados para formarum anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de NR, 0ou S ;

Re é H, halogênio, ORg, ou um grupo alquilaopcionalmente substituído; e

Rg é H, alquila ou haloalquila; ou

um estereoisômero destes ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes.

Um exemplo de R2 é naftila opcionalmentesubstituída, por exemplo, naft-l-ila. R5 e Rõ juntamente como nitrogênio podem por exemplo formar um anel de 5 ou 6membros (por exemplo, pirrolidina, piperidina ou piperazina).NR no anel de piperazina pode ser, por exemplo, NH ouNalquila, por exemplo, N-metila.

R3 e R4 quando presentes podem cada qual serhidrogênio. Ri, R7 e R8 podem cada qual ser hidrogênio.

Compostos preferidos da invenção são os compostosda fórmula I em que X é uma ligação ou 0. Um outro grupo decompostos preferidos é aquele dos compostos da fórmula I emque R2 é um grupo arila ou heteroarila opcionalmentesubstituído ou um sistema de anel bicíclico ou tricíclico de8 a 13 membros opcionalmente substituído tendo um átomo N nacabeça de ligação e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S. Tambémpreferidos são os compostos da fórmula i em que R5 e Rô sãocada qual independentemente H ou alquila ou R5 e Rõ sãotomados juntamente com o átomo ao qual eles são anexadospara formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituído contendo opcionalmente um heteroátomo NRadicional.

Compostos mais preferidos da invenção são oscompostos da fórmula I em que X é uma ligação e m e η são 0.Um outro grupo de compostos mais preferidos é aquele doscompostos da fórmula I em que XéO; méO; ené2. Umgrupo adicional de compostos mais preferidos são oscompostos da fórmula I em que R2 é um grupo arila ouheteroarila opcionalmente substituído e R5 e Rg são cadaqual independentemente H ou alquila ou R5 e Rê são tomadosjuntamente com o átomo ao qual eles são anexados para formarum anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um heteroátomo NR adicional.

Entre os compostos preferidos da invenção estão:

8-(4-metilpiperazin-l-il)-6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]- indazol;

N-metil-2-{[6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-8-il]óxi}- etanamina;

N,N-dimetil-2-{[6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-8-il]óxi}etanamina;

6- (1-naftilsulfonil)-8-(2-piperidin-l-iletóxi)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]- indazol;

6- (1-naftilsulfonil)-8-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]- indazol;

2-{ [6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-8-il]óxi}-etanamina;um estereoisômero destes; ou um sal farmacêutica-mente aceitável destes.

Uma fração opcionalmente substituída pode sersubstituída com um ou mais substituintes. Os grupossubstituintes, que estão opcionalmente presentes, podem serum ou mais daqueles costumeiramente empregados nodesenvolvimento de compostos farmacêuticos ou na modificaçãode tais compostos para influenciar sua estrutura/atividade,persistência, absorção, estabilidade ou outras propriedadebenéficas. Exemplos específicos de tais substituintesincluem átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato,cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi,amino, alquilamino, dialquilamino, formila, alcoxicarbonila,carboxila, alcanoíla, alquiltio, alquilsufinila, alquil-sulfonila, carbamoíla, alquilamido, fenila, fenóxi, benzila,benzilóxi, heterociclila (por exemplo, heteroarila,cicloeteroalquila) ou cicloalquila, preferivelmente átomosde halogênio ou grupos alquila inferior, alcóxi inferior,haloalquila inferior ou haloalcóxi inferior. A menos que deoutra forma especificada, tipicamente, 1-3 substituintespodem estar presentes.

O termo "halogênio", da maneira aqui usada, designaflúor, cloro, bromo, e iodo.

Da maneira aqui usada, o termo "alquila" da maneiraaqui usada como um grupo ou quando ele forma parte de umgrupo, por exemplo, alcóxi, alquilamido, alcanoíla, incluifração de hidrocarboneto saturado monovalente tanto decadeia reta (C1-C10) quanto cadeia ramificada (C3-C12).Exemplos de frações alquila de hidrocarboneto saturadoincluem, mas sem limitações, grupos químicos de 1 a 6 átomosde carbono tais como metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogosmaiores tais como n-pentila, n-hexila, e similares.Especificamente incluído na definição de "alquila" estão osgrupos alquila que são opcionalmente substituídos.Substituições de alquila adequadas incluem, mas semlimitações, CN, OH, halogênio, fenila, carbamoíla, carbonila,alcóxi ou arilóxi.

Da maneira aqui usada, o termo "haloalquila"designa um grupo CnH2n+i tendo de um átomos de halogênio 2n+lque podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de gruposhaloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2, ousimilares.

0 termo "alquenila", da maneira aqui usada,refere-se tanto a uma fração de hidrocarboneto monovalentecadeia reta (C2-C8) ou cadeia ramificada (C3-Ci0) contendopelo menos uma ligação dupla. Tais frações alquenila dehidrocarboneto podem ser mono ou poli insaturadas, e podemexistir nas configurações E ou Z. Os compostos destainvenção devem incluir todas as configurações EeZpossíveis. Exemplos de frações alquenila de hidrocarbonetomono ou poli insaturado incluem, mas sem limitações, gruposquímicos tais como vinila, 2-propenila, isopropenila,crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila) ou similares.Similarmente, o termo "alquinila", da maneira aquiusada, refere-se tanto a uma fração de hidrocarbonetomonovalente de cadeia reta (C2-C8) quanto cadeia ramificada(C3-C10) contendo pelo menos uma ligação tripla. Tais fraçõesalquenila de hidrocarboneto podem ser mono ou poliinsaturadas. Exemplos de frações alquinila de hidrocarbonetomono ou poli insaturado incluem, mas sem limitações, gruposquímicos tais como 2-propinila, 3-pentinila, ou similares.

O termo "cicloalquila", da maneira aqui usada,refere-se a um fração de hidrocarboneto saturado monovalentemonocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, ligado, ouspiro de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de fraçõescicloalquila incluem, mas sem limitações, grupos químicostais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, norbornila, adamantila, spiro[4.5]decanila, ousimilares.

O termo "cicloeteroalquila" da maneira aqui usadadesigna um sistema de anel cicloalquila de cinco a setemembros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser osmesmos ou diferentes, selecionados de Ν, 0 ou S e contendoopcionalmente uma ligação dupla. Exemplares dos sistemas deanel cicloeteroalquila incluídos no termo da maneira aquidesignada são os seguintes anéis em que X é NR', 0 ou S e R'é H ou um substituinte opcional da maneira aqui supradescrita.<formula>formula see original document page 15</formula>

O termo arila", da maneira aqui usada, refere-sea uma fração carbociclica aromática de até 20 átomos decarbono, por exemplo, 6 a 20 carbonos, que podem ser umúnico anel (monocíclico) ou anéis múltiplos (biciclico, atétrês anéis) fundido juntos ou covalentemente ligados.

Exemplos de frações arila incluem, mas sem limitações,fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenila, antrila, fenantrila,fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila,acenaftilenila e similares.

O termo "heteroarila" da maneira aqui usada designaum sistema de anel heterocíclico aromático, por exemplo, dea 20 átomos de anel, que pode ser um anel único(monociclico) ou anéis múltiplos (biciclico, até três anéis)fundidos juntos ou covalentemente ligados. Preferivelmente,heteroarila é um anel de 5 a 6 membros. Os anéis podemconter de um a quatro heteroátomos selecionados de Ν, O ouS, em que o átomo de nitrogênio ou enxofre é opcionalmenteoxidado, ou o átomo de nitrogênio é opcionalmentequaternizado. Exemplos de frações heteroarila incluem, massem limitações, furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol,oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, triazol,piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzimidazol,benzoxazol, benzissoxazol, benzotiazol, benzofurano,benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotiofeno,indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina,quinoxalina, purina ou similares.

Exemplares dos sistemas de anel biciclico outriciclico de 8 a 13 membros tendo um átomo N na cabeça deligação e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de Ν, 0 ou S incluídos no termo damaneira aqui designada são os seguintes sistemas de anel emque W é NR', 0 ou S; e R' é H ou um substituinte opcional damaneira aqui descrita:

Embora mostrado sem relação a estereoquímica,compostos da fórmula I incluem todas as formas estéreo-químicas da estrutura; isto é, as configurações ReS paracada centro assimétrico. Portanto, isômeros estereoquimicosúnicos bem como misturas enantioméricas e diastereoméricasdo presentes compostos estão no escopo da invenção. Oscompostos desta invenção podem conter um ou mais centrosassimétricos e podem assim dar origem a isômeros ediastereômeros óticos. A presente invenção inclui taisisômeros e diastereômeros óticos; bem como os estéreo-isômeros ReS enantiomericamente puros, racêmicos eresolvidos; bem como outras misturas dos estereoisômeros R eS e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Onde umestereoisômero é preferido, ele pode em algumas modalidadesser fornecido substancialmente livre do enantiômerocorrespondente. Assim, um enantiômero substancialmente livredo enantiômero correspondente refere-se a um composto que éisolado ou separado por meio de técnicas de separação oupreparados livre do enantiômero correspondente."Substancialmente livre", da maneira aqui usada, significaque o composto é feito de uma proporção significativamentemaior de um estereoisômero, preferivelmente menos que cercade 50%, mais preferivelmente menos que cerca de 75%, e aindamais preferivelmente menos que cerca de 90%.

Estruturas da fórmula I aqui apresentadas devemtambém incluir compostos que diferem apenas na presença deum ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo,compostos tendo a presente estrutura exceto para asubstituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, oua substituição de um carbono por um carbono enriquecido 13C-ou 14C- estão no escopo desta invenção.

Os compostos da presente invenção podem serconvertidos em sais, em particular sais farmaceuticamenteaceitáveis usando procedimentos reconhecidos pela tecnologia.Sais com bases adequados são, por exemplo, sais de metal,tais como metal alcalino ou sais de metal alcalino terroso,por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais comamônia ou um amina orgânica, tais como morfolina,tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, um mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, por exemplo etil-terc-butil-, dietil-,diisopropil-, trietil-, tributila- ou dimetilpropilamina, ouum mono-, di-, ou triidróxi alquilamina inferior, porexemplo mono-, di- ou trietanolamina. O termo ^inferior' damaneira aqui usada denota 1 a 6 átomos de carbono. Saisinternos podem além disso ser formados. O termo "salfarmaceuticamente aceitável", da maneira aqui usada, refere-se a sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos taiscomo, por exemplo, ácidos acético, propiônico, lático,citrico, tartárico, succinico, fumárico, maléico, malônico,mandélico, málico, ftálico, cloridrato, bromidrato,fosfórico, nitrico, sulfúrico, metanossulfônico, naftalenos-sulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, camfor-sulfônico, e ácidos aceitáveis similarmente conhecidosquando um composto desta invenção contém uma fração básica.

Compostos da invenção incluem ésteres, carbamatosou outras formas de promedicamento convencionais, que emgeral, são derivados funcionais dos compostos da invenção eque são facilmente convertidos na fração in vivo ativainventiva. Correspondentemente, o método da invenção adota otratamento das vários condições aqui supra descritas com umcomposto da fórmula I ou com um composto que não éespecificamente revelado mas que, mediante administração,converte em um composto da fórmula I in vivo.

Vantajosamente, a presente invenção também dizrespeito a um processo conveniente e efetivo par apreparação de um composto da fórmula I que compreende reagirum composto da fórmula II com trietilamina, opcionalmente napresença de um solvente, para dar o composto da fórmula I. Oprocesso é mostrado aqui a seguir em diagrama de fluxo I emque Z é Cl, Br ou I e TEA designa trietilamina.

FLUXOGRAMA I

<formula>formula see original document page 19</formula>

Solventes adequados para o uso no processo dainvenção incluem solventes apróticos tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, ou similares, oumisturas destes.

Compostos da fórmula II podem ser preparadosusando métodos sintéticos convencionais e, se exigido,técnicas de separação ou isolamento padrões. Por exemplo,compostos da fórmula II em que X é uma ligação; Z é Cl; e me n são 0 (IIa) podem ser preparados reagindo um compostodifluornitrobenzeno da fórmula III com um composto 1-cloro-2-hidróxi da fórmula IV na presença de uma base tal comolitio diisopropilamida (LDA) para formar o composto dafórmula V; reagindo o composto da fórmula V com um compostoclorometanossulfonila da fórmula VI na presença de uma basetal como t-butóxido de potássio para dar o composto dafórmula VII; reagindo o composto da fórmula VII com um aminada fórmula VIII para dar o composto da fórmula IX; reduzindoo composto da fórmula IX com um agente de reduçãoconvencional tais como H2 e um catalisador Paládio emCarbono para formar o composto amino da fórmula X;ciclizando o amina da fórmula X na presença de NaNO2 e HClpara dar o composto desejado da fórmula IIa. O reação émostrada no fluxograma II.

FLUXOGRAMA II

<formula>formula see original document page 20</formula>Compostos da fórmula I podem também ser preparadospor métodos alternativos. Por exemplo, compostos da fórmulaI em que X é 0 e m é 0 (Ia) podem ser preparados reagindo ocomposto da fórmula V com um composto diidróxi da fórmula XIna presença de CsCO3 para dar o composto nitrobenzeno dafórmula XII; reagindo o composto da fórmula XII com umcomposto clorometanossulfonila da fórmula VI na presença deuma base tal como t-butóxido de potássio para dar o compostoda fórmula XIII; reduzindo o composto da fórmula XIII com umagente de redução convencional tal como H2 e um catalisadorde Paládio em Carbono para formar o composto amino dafórmula XIV; ciclizando o amina da fórmula XIV na presençade NaNO2 e HCl para dar o composto indazol da fórmula XV;reagindo o indazol da fórmula XV com trietilamina para dar ocomposto da fórmula XVI; e reagindo a fórmula XVI comanidreto metanossulfônico (Me2O) para formar o intermediáriomesilato e reagindo o dito intermediário com um amina dafórmula VIII para dar o composto desejado da fórmula Ia. Areação é mostrada no fluxograma III.FLUXOGRAMA III

<formula>formula see original document page 22</formula>

Vantajosamente, os compostos da fórmula I dainvenção são usados para o tratamento de distúrbios CNSrelacionados a, ou afetados pelo receptor de 5-HT6 incluindodistúrbios motores, humor, personalidade, comportamental,psiquiátrico, cognitivo, neurodegenerativo, ou similares,por exemplo doença de Alzheimer, doença de Parkinson,distúrbio de déficit de atenção, ansiedade, epilepsia,depressão, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios dosono, distúrbios neurodegenerativos (tal como trauma dacabeça ou acidente vascular cerebral), distúrbios daalimentação (tal como anorexia ou bulimia), esquizofrenia,perda de memória, distúrbios associados com a suspensão demedicamento ou abuso de nicotina, ou similares ou certasdistúrbios gastrintestinais tal como sindrome do intestinoirritável. Conseqüentemente, a presente invenção dizrespeito a um método para o tratamento de um distúrbio dosistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptorde 5-HT6 em um paciente que necessita deste que compreendefornecer ao dito paciente uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da fórmula I da maneira aqui supradescrita. Os compostos podem ser fornecidos poradministração oral ou parenteral, ou de qualquer maneiracomum conhecida por ser uma administração efetiva de umagente terapêutico a um paciente que necessita deste.

O termo "fornecer" da maneira aqui usada comrelação a fornecer um composto ou substância abrangido pelainvenção, designa tanto administrar diretamente um compostocomo esse ou substância, quanto administrar umpromedicamento, derivado ou análogo que formam umaquantidade equivalente do composto ou substância no corpo.

O método inventivo inclui: um método para otratamento de esquizofrenia; um método para o tratamento deuma doença associado com um déficit em memória, cognição,e/ou aprendizagem ou um distúrbio cognitivo como doença deAlzheimer ou distúrbio de déficit de atenção; um método parao tratamento de distúrbios desenvolvimentais tais comoesquizofrenia; sindrome de Down, sindrome do X frágil,autismo ou similares; um método para o tratamento dedistúrbios comportamentais, por exemplo, ansiedade,depressão, ou distúrbio compulsivo obsessivo; um método parao tratamento de distúrbios do movimento ou motor tais comodoença de Parkinson ou epilepsia; um método para otratamento de um distúrbio neurodegenerativo tais comoacidente vascular cerebral ou trauma da cabeça ou suspensãodo vicio de medicamento incluindo o vicio a nicotina,álcool, ou outras substâncias de abuso, ou qualquer outradoença ou distúrbio CNS associado com, ou relacionado aoreceptor de 5-HT6.

Em uma modalidade, a presente invenção dizrespeito a um método para tratar distúrbios do déficit deatenção (ADD, também conhecido como distúrbio dahiperatividade do déficit de atenção ou ADHD) tanto emcriança quanto em adultos. Conseqüentemente, nesta modalidade,a presente invenção diz respeito a um método para tratardistúrbios do déficit de atenção em um paciente pediátrico.

A presente invenção portanto fornece um métodopara o tratamento de cada uma das condições listadaanteriormente em um paciente, preferivelmente em um humano,o dito método compreende fornecer ao dito paciente umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula I da maneira aqui supra descrita. Os compostos podemser fornecidos por administração oral ou parenteral ou dequalquer maneira comum conhecida por ser uma administraçãoefetiva de um agente terapêutico a um paciente que necessitadeste.

A quantidade terapeuticamente efetiva fornecida notratamento de uma distúrbio CNS especifico pode variar deacordo com a(s) condição(s) especifica(s) sendo tratadas, otamanho, idade e padrão de resposta do paciente, a gravidadedo distúrbio, o julgamento do médico atendente e similares.Em geral, guantidades efetivas para administração oraldiariamente podem ser cerca de 0,01 a 1.000 mg/kg,preferivelmente cerca de 0,5 a 500 mg/kg e quantidadesefetivas para administração parenteral podem ser cerca de0.1 a 100 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,5 a 50 mg/kg.

Na prática atual, os compostos da invenção sãofornecidos administrando o composto ou um precursor deste emuma forma sólida ou liquida, tanto liquida quanto emcombinação com um ou mais veículos ou excipientesfarmaceuticamente convencionais. Conseqüentemente, a presenteinvenção diz respeito a uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade efetiva de um composto da fórmula I da maneiraaqui supra descrita.

Em uma modalidade, a invenção diz respeito acomposições compreendendo pelo menos um composto da fórmulaI, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, e um oumais veículos, excipientes, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis. Tais composições incluem composiçõesfarmacêuticas para tratar ou controlar estados da doença oucondições do sistema nervoso central. Em certas modalidades,as composições compreendem misturas de um ou mais compostosda fórmula I.

Em certas modalidades, a invenção diz respeito acomposições compreendendo pelo menos um composto da fórmulaI, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, e um oumais veículos, excipientes, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis. Tais composições são preparadas de acordo comprocedimentos farmaceuticamente aceitáveis. Veículosfarmaceuticamente aceitáveis são os veículos que sãocompatíveis com os outros ingredientes na formulação e sãobiologicamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I podem ser administradosoralmente ou parentalmente, líquida, ou em combinação comveículos farmaceuticamente convencionais. Veículos sólidosaplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que podemtambém agir como agentes flavorizantes, lubrificantes,solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de carga,deslizantes, auxiliar de compressão, ligantes, desintegrantesde comprimido, ou materiais de encapsulação. Em pó, oveículo é um sólido finamente dividido que é misturado com oingrediente ativo finamente dividido. Em comprimidos, oingrediente ativo é misturado com um veículo tendo aspropriedades de compressão necessárias em proporçõesadequadas e compactadas na forma e tamanho desejado. Os póse comprimidos preferivelmente contêm até 99% do ingredienteativo. Veículos sólidos adequadas incluem, por exemplo,fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirro-lidona, ceras de baixa fusão e resinas de troca iônica.

Em certas modalidades, um composto da fórmula I éfornecido em uma formulação de comprimido desintegranteadequada para administração pediátrica.Veículos líquidos podem ser usados na preparaçãode soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em umveículo líquido farmaceuticamente aceitável tais como água,um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou um óleo ougordura farmaceuticamente aceitável. 0 veículo líquido podeconter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como,por exemplo, solubilizantes, emulsificantes, tampões,conservantes, edulcorantes, agentes flavorizante, agentes desuspensão, agentes espessantes, colorantes, reguladores deviscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos deveículos líquidos adequados para administração oral eparenteral incluem água (particularmente contendo aditivoscomo anteriormente, por exemplo derivados de celulose,preferivelmente solução de carboximetil celulose de sódio),álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricospor exemplo glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemploóleo de coco e óleo de amendoim fracionado) . Paraadministração parenteral, o veículo pode também ser um ésteroleoso tal como oleato de etila e miristato de isopropila.Veículos líquidos estéreis são usados em composições deforma líquida estéril para administração parenteral. Oveículo líquido para composições pressurizadas pode serhidrocarboneto halogenado ou outro gás propulsorfarmaceuticamente aceitável.

Em certas modalidades, uma composição farmacêuticalíquida é fornecida em que a dita composição é adequada paraadministração pediátrica. Em Outras modalidades, a composiçãoliquida é um xarope ou suspensão.

Composições farmacêuticas líquidas que sãosoluções ou suspensões estéreis podem ser administradas, porexemplo, por injeção intramuscular, intraperitonial ousubcutânea. Soluções estéreis podem também ser administradasintravenosamente. Composições para administração oral podemser tanto em forma líquida quanto sólida.

Os compostos da fórmula I podem ser administradosretalmente ou vaginalmente na forma de um supositórioconvencional. Para administração por inalação ou insuflaçãointranasal ou intrabronquial, os compostos da fórmula Ipodem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmenteaquosa, que podem em seguida ser utilizados na forma de umaerossol. Os compostos da fórmula I podem também seradministrados transdermicamente pelo uso de um adesivotransdérmico contendo o composto ativo e um veículo que éinerte com o composto ativo, é não tóxico para a pele, epermite a distribuição do agente para absorção sistêmica nacorrente sangüínea por meio da pele. 0 veículo pode tomarqualquer número de formas tal como cremes e ungüentos,pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes eungüentos podem ser líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidas tanto do tipo óleo em água quanto de água em óleo.Pastas compreendidas de pós absorventes dispersos empetróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingredienteativo podem também ser adequadas. Uma variedade dedispositivos oclusivos podem ser usados para liberar oingrediente ativo na corrente sangüínea tal como um membranasemipermeável cobrindo um reservatório contendo oingrediente ativo com ou sem um veículo, ou um matrizcontendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivossão conhecidos na literatura.

Preferivelmente, a composição farmacêutica é emforma de dosagem única, por exemplo como comprimidos,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, ousupositórios. Em tal forma, a composição é subdividida emdose única contendo quantidades apropriadas do ingredienteativo; as formas de dosagem únicas podem ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas,seringas pré-cheias ou sachês contendo líquidos. A forma dedosagem única pode ser, por exemplo, uma cápsula ou opróprio comprimido, ou ela pode ter o número apropriado dequalquer das tais composições em forma embalada.

A quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto da fórmula I fornecida a um paciente variarádependendo do que está sendo administrado, do propósito daadministração, tal como profilaxia ou terapia, do estado dopaciente, da maneira de administração, e similares. Emaplicações terapêuticas, compostos da fórmula I sãofornecidos a um paciente que sofre de uma condição em umaquantidade suficiente para tratar ou pelo menos tratarparcialmente os sintomas da condição e suas complicações.Uma quantidade adequada para realizar isto é uma "quantidadeterapeuticamente efetiva" da maneira aqui descritapreviamente. A dosagem a ser usada no tratamento de um casoespecífico deve ser subjetivamente determinado pelo médicoatendente. As variáveis envolvidas incluem a condiçãoespecífica e o tamanho, idade e padrão de resposta dopaciente. 0 tratamento de uso excessivo de substância segueo mesmo método de administração de medicamento subjetivo soba diretriz do médico atendente. Geralmente, uma dose departida é cerca de 5 mg por dia com aumento gradual na dosediária até cerca de 150 mg por dia, para fornecer o nível dedosagem desejada no paciente.

Em certas modalidades, a presente invenção édirecionada a promedicamentos de compostos da fórmula I. Otermo "promedicamento", da maneira aqui usada, significa umcomposto que é conversível in vivo por meios metabólicos(por exemplo por hidrólise) em um composto da fórmula I.Várias formas de promedicamentos são conhecidas natecnologia tal como aquelas discutidas, por exemplo em,Bundgaard, (ed.), Design of Produgs, Elsevier (1985);Widder, et al. (ed.) , Methods in Enzymology, vol. 4,Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed)."Design and Application of Produgs, Textbook of Drug Designand Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, etal., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992),Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); and Higuchi and Stella (eds.) Produgs as Novel DrugDelivery Systems, American Chemical Society (1975).

Para um entendimento mais claro, e a fim deilustrar a invenção mais claramente, exemplos específicosdestes são apresentados aqui a seguir. Os seguintes exemplossão meramente ilustrativos e não devem de qualquer maneiraser entendidas como limitantes do escopo e princípiosbásicos da invenção. O termo HNMR designa ressonânciamagnética nuclear de prótons. O termo MS designa espectro demassa. Os termos THF, EtOAc, DMF e DMSO designamtetraidrofurano, acetato de etila, dimetil formamida edimetilsulfóxido, respectivamente. Toda cromatografia érealizada usando SiO2 como suporte. A menos que de outraforma notada, todas as partes são partes em peso.

EXEMPLO 1

Preparação de 1-(2-cloroetóxi)-4-flúor-l-nitro-benzeno

<formula>formula see original document page 31</formula>

Uma solução de 2-cloro-etanol (1) (8,3 mL, 120mmols) em THF, sob nitrogênio, foi resfriada a 0°C, tratadagota a gota com litio diisopropilamida (LDA) (60 mL, 120mmols, mantendo ainda a temperatura constante a 0°C. Amistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, tratada com 2,4-diflúor-l-nitro-benzeno (1) (11 mL, 100 mmols), agitada atemperatura ambiente por toda a noite, diluída com água eextraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavadoscom salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados a vácuopara disponibilizar o composto título na forma de um sólidobranco claro (20,0 g, 91 mmols), identificados por HNMR eanálise espectral de massa.EXEMPLO 2

Preparação de 1-[3-(2-cloroetóxi)-5-flúor-2-nitrofeniImetanossulfonil]-naftaleno

<formula>formula see original document page 32</formula>

Uma mistura de 2-(2-cloroetóxi)-4-flúor-l-nitro-benzeno (1,3 g, 6 mmols) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno(2,16 g, 9 mmols) em THF, sob nitrogênio, foi agitada a-78°C, tratada gota a gota com uma solução de t-butóxido depotássio 1 M (18 mL, 18 mmols) por um período de 30 minutos,aquecida naturalmente a -40°C, agitada a -40°C por 5 horas,vertida em HCl 2 N frio e extraída com EtOAc. Os extratosforam combinados, secos sobre Na2S04, e concentrados avácuo. 0 resíduo resultante foi recristalizado de CH2Cl2/hexano para disponibilizar o composto título na forma de umsólido branco claro (2,25 g, 5,3 mmols), identificado porHNMR e análise espectral de massa.

EXEMPLO 3

Preparação de 1-[3-(2-cloroetóxi)-5-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenil]-4-metilpiperazina<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma mistura de 1-[3-(2-cloroetóxi)-5-flúor-2-nitrofenilmetanossulfonil]-naftaleno (0,42 g, 0,1 mmols) eN-metilpiperazina (0,168 g, 1,1 mmols) em DMF foi agitadasob nitrogênio a 40°C por 10 horas. A mistura da reação foiresfriada até a temperatura ambiente, diluída com água eextraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavadosseqüencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2S04, econcentrados a vácuo para disponibilizar o composto título(0,45 g, 0,85 mmols), identificados por HNMR e análiseespectral de massa.

EXEMPLO 4

Preparação de 2-(2-cloroetóxi)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6-(naftaleno-1-suIfonilmetil)fenilamina

<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma mistura de 1-[ 3-(2-cloroetóxi)-5-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenil]-4-etilpiperazina (0,45 g, 0,85mmols) e Pd/C 10% em uma mistura de THF e metanol 1:1 foihidrogenada em um hidrogenador Parr a 40 lb/in2 (0,28 MPa)por 20 horas. A mistura da reação foi filtrada através deCelite. 0 filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com água,seco sobre Na2SO4, e concentrado a vácuo para disponibilizaro composto título na forma de um sólido branco gelo (0,4 g,0,82 mmols), identificado por HNMR e análise espectral demassa.

EXEMPLO 5

Preparação de 7-(2-cloroetóxi)-5-(4-metilpiperazin-l-il)-3-naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol

piperazin-l-il)-6-(naftaleno-l-sulfonilmetil)fenilamina (0,47g, 1,0 mmols) em THF e HCl 4 M (15 mL) foi agitada, sobnitrogênio, a 3°C e tratada gota a gota com uma solução denitrito de sódio (0,076 g, 1,1 mmols) em H2O. A mistura dareação foi vertida em uma solução fria de bicarbonato desódio saturado e extraída com EtOAc. Os extratos foramcombinados, secos sobre Na2SO4, e concentrados a vácuo paradisponibilizar o composto título na forma de um sólido

Uma mistura de 2-(2-cloroetóxi)-4-(4-metil-branco gelo (0,39 g, 0,8 mmols), identificados por HNMR eanálise espectral de massa.

EXEMPLO 6

Preparacao de cloridrato de 8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro [1,4] oxazino [2,3,4-hi] indazol

<formula>formula see original document page 35</formula>

Uma mistura de 7-(2-cloroetóxi)-5-(4-metilpiperazin-1-il) -3-naftaleno-l-sulfonil) -lH-indazol (0,06 g, 0,12mmols) e trietilamina (0,2 mL, 0,12 mmols) em DMF foiagitada por toda a noite a 70°C, resfriada a temperaturaambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratosforam combinados, lavados seqüencialmente com água esalmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados a vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia flashusando como eluente CH3OH/EtOAc 5%. O composto purificadofoi dissolvido em metanol, tratado com HCl 1 M em éter (0,2mL, 0,2 mmols) e evaporado até a secura para disponibilizaro composto título na forma de um sólido cinza, mp > 225°C,identificados por HNMR e análise espectral de massa, MS:(ES) m/z 448.

EXEMPLO 7

Preparação de 2-[3-(2-cloroetóxi)-4-nitrofenóxi]etanol<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma mistura de 2-(2-cloroetóxi)-4-flúor-l-nitro-benzeno (91,3 g, 6 mmols), 2-hidroxietanol (0,57 g, 7,2mmols), e carbonato de césio (2,34 g, 7,2 mmols) em DMF foiagitada junto a temperatura ambiente por 1 hora, diluida comágua e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados,lavados seqüencialmente com água e salmoura, secos sobreNa2SO4 e concentrados a vácuo para disponibilizar o compostotítulo (0,63 g, 2,4 mmols), identificados por HNMR e análiseespectral de massa.

EXEMPLO 8

Preparação 2-[3-cloroetóxi)-5-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-A-nitro-fenóxi]etanol

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma mistura de 2-[3-(2-cloroetóxi)-4-nitrofenóxi]etanol (0,63 g, 2,4 mmols) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (0,87 g, 3,6 mmols) em THF foi agitada a -78°C,sob nitrogênio, tratada gota a gota com uma solução de t-butóxido de potássio 1 M (7,2 mL, 7,2 mmols) por um períodode 30 minutos, aquecida naturalmente até -40°C, agitada a-40°C por 5 horas, vertida em HCl 2 N frio e extraída comEtOAc. Os extratos foram combinados, secos sobre Na2SO4 econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi recristalizadode CH2Cl2/hexano para disponibilizar o composto título naforma de um sólido branco gelo (1,34 g, 2,88 mmols),identificado por HNMR e análise espectral de massa.

EXEMPLO 9

Preparação 2-[4-amino-3-(2-cloroetóxi)-5-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenóxi]etanol

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma mistura de 2-[ 3-cloroetóxi)-5-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]etanol (1,34 g, 2,88 mmols) ePd/C 10% em uma mistura de THF e metanol 1:1 foi hidrogenadaem um hidrogenador Parr a 40 lb/in2 (0,28 MPa) por 20 horas.

A mistura da reação foi filtrada através de Celite. Ofiltrado foi diluído com EtOAc, lavado com água, seco sobreNa2SO4, e concentrado a vácuo para disponibilizar o compostotítulo (1,22 g, 2,8 mmols), identificado por HNMR e análiseespectral de massa.EXEMPLO 10

Preparação de 2-[7-(2-cloroetóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi] etanol

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma mistura de 2-[4-amino-3-(2-cloroetóxi)-5-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenóxi]etanol (1,22 g, 2,8mmols) em THF e HCl 4 M foi agitada, sob nitrogênio, a 3°C,tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio(0,20 g, 2,94 mmols) em H2O, vertida em uma solução fria debicarbonato de sódio saturado e extraída com EtOAc. Osextratos foram combinados, secos sobre Na2SO4 e concentradosa vácuo para disponibilizar o composto título (1,18 g, 2,65mmols), identificados por HNMR e análise espectral de massa.

EXEMPLO 11

Preparação de 2-[2-(naftaleno-l-sulfonil)-7,8-diidro-6-oxa-1, 8a-diaza-acenaftilen-4-ilóxi]etanol

<formula>formula see original document page 38</formula>Uma mistura de 2-[7-(2-cloroetóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]etanol (1,18 g, 2,65 mmols) etrietilamina (0,4 mL, 2,65 mmols) em DMF foi agitada portoda a noite a 70°C, resfriada a temperatura ambiente,diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos foramcombinados, lavados seqüencialmente com água e salmoura,secos sobre Na2S04 e concentrados a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia flash usandocomo eluente CH30H/Et0Ac 5% para disponibilizar o compostotítulo (1,03 g, 2,5 mmols), identificado por HNMR e análiseespectral de massa.

EXEMPLO 12

Preparação de cloridrato de N-metil-2-{[6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[l,4]oxazino [2, 3, 4-hi]indazol-8-il]óxi}etanamina

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma mistura de 2-[2-(naftaleno-l-sulfonil)-7,8-diidro-6-oxa-l, 8a-diaza-acenaftilen-4-ilóxi]etanol (0,41 g,1,0 mmols), anidreto metano sulfônico (MS2O) (0,176 g, 1,05mmols) e trietilamina (0,143 mL, 1,05 mmol) em CH2CI2 foiagitada a 0°C até a temperatura ambiente por 5 horas econcentrada in vácuo para dar um resíduo. Uma mistura doresíduo e metilamina (0,5 mL de solução em THF 1 M, 0,5mmols) em DMSO foi agitada por toda a noite a 70°C,resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água eextraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavadosseqüencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2S04 econcentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash usando como eluente CH3OH/EtOAc 5%.O composto purificado foi dissolvido em metanol, tratado comHCl 1 M em éter (0,2 mL, 0,2 mmols) e evaporado até a securapara disponibilizar o produto título na forma de um sólidoescuro desbotado, identificado por HNMR e análise espectralde massa, MS: (ES) m/z 423.

Usando essencialmente o mesmo procedimento descritono Exemplo 12 e empregando o amina desejado, os compostosmostrados na Tabela I foram obtidos e identificados por HNMRe análise espectral de massa.

EXEMPLOS 13-15

Preparação de Compostos 8-aminoetóxi-6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino-[2,3,4-hi]indazolTabela I

<formula>formula see original document page 41</formula>

<table>table see original document page 41</column></row><table>

EXEMPLO 16

Avaliação Comparativa de Afinidade de ligação de 5-HT6 de

Compostos Teste

A afinidade de compostos teste para o receptor de5-HT6 de serotonina foi avaliado da seguinte maneira.Células Hela cultivadas gue expressam receptores de 5-HT6clonados humano foram colhidas e centrifugadas em baixavelocidade (1.000 χ g) por 10,0 minutos para remover o meiode cultura. As células colhidas foram suspensas em metade dovolume de solução salina tamponada com fosfato fisiológicafresca e centrifugadas novamente na mesma velocidade. Estaoperação foi repetida. As células coletadas foram em seguidahomogeneizadas em dez volumes de 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) eEDTA 0,5 mM. O homogeneizado foi centrifugado a 40, 000 χ gpor 30 minutos e o precipitado foi coletado. O precipitadoobtido foi ré-suspenso em 10 volumes de tampão Tris.HCl ecentrifugado novamente na mesma velocidade. O precipitadofinal foi suspenso em um pequeno volume de tampão Tris.HCl eo conteúdo da proteína do tecido foi determinado emalíquotas de volumes de 10 a 25 yL. Albumina sérica bovinafoi usada como o padrão na determinação da proteína deacordo com o método descrito em Lowry et al., J. Biol.

Chem. , 193: 265 (1951) . 0 volume das membranas celularessuspenso foi ajustado para dar uma concentração de proteínano tecido de 1,0 mg/mL de suspensão. A suspensão membranapreparada (concentrados 10 vezes) foi tomada em alíquota emvolumes de 1,0 mL e armazenada a -70°C até ser usada emexperimentos de ligação subseqüentes.

Experimentos de ligação foram realizados em umformato de placa microtituladora de 96 poços, em um volumetotal de 200 yL. A cada poço foi adicionado a seguintemistura: 80,0 pL de tampão de incubação feito em tampãoTris.HCl 50 mM (pH 7,4) contendo MgCl2 10,0 mM e mM EDTA 0,5e 20 ]iL de [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, disponíveis pelaAmersham Life Science), 3,0 nM. O constante de dissociação,Kd do [3HjLSD no receptor de 5-HT6 de serotonina humano foi2,9 nM, da maneira determinada pela ligação de saturação commaiores concentrações de [3H]LSD. A reação foi iniciada pelaadição final de 100.0 pL de suspensão do tecido. Ligação nãoespecífica foi medida na presença de metiotepina 10,0 μΜ. Oscompostos teste foram adicionados em volume de 20,0 yL.

A reação continuou naturalmente no escuro por 120minutos a temperatura ambiente, em cujo tempo, o complexo doreceptor ligante ligado foi separado por filtração em umunifiltro de 96 poços com um 196 Packard FiltermateHarvester. O complexo ligado pego no disco do filtro foiseco naturalmente ao ar e a radioatividade é medida em umPackard TopCount® equipado com seis detectores fotomulti-plicadores, depois da adição de 40,0 μL de cintilanteMicroscint®-20 para cada poço raso. A placa de unifiltro foiselada a quente e contada em um PackardTopCount com umaeficiência de tritio de 31,0%.

A ligação especifica com o receptor de 5-HT6 foidefinido como a radioatividade total ligada menos aquantidade ligada na presença de 10,0 μΜ de metiotepina nãomarcada. A ligação na presença de variadas concentrações decomposto teste foi expressa como um porcentagem de ligaçãoespecifica na ausência de composto teste. Os resultadosforam colocados em gráfico como ligação% de Iog versusconcentração de Iog de composto teste. Análise de regressãode pontos de dados com um programa assistido por computadorPrism produziu tanto o valores IC50 quanto os Ki decompostos teste com limites de confidência de 95%. Uma linhade regressão linear de pontos de dados foi colocada emgráfico, no qual o valor IC50 é determinado e o valor Ki é20 determinado com base na equação seguinte:

Ki = IC50 / (1 + L/Kd)

onde L foi a concentração do ligante radioativousado e Kd é a constante de dissociação do ligante para oreceptor, ambos expressos em nM.

Usando este ensaio, o valores Ki seguintes foramdeterminados. Os dados são mostrados na Tabela II, a seguir.TABELA II

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Conforme pode ser visto pelos dados mostrados naTabela II, os compostos da invenção demonstram ligaçãosignificativa com o receptor de 5-HT6.

Claims (18)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 45</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queX é uma ligação, 0, S, NR ou CONR;m é 0 ou um inteiro de 1;R é H ou um grupo alquila opcionalmente substituído;R1 e R7 são cada qual independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;R2 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila cada grupo opcionalmente substituído ou umsistema de anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membrosopcionalmente substituído tendo um átomo N na cabeça deligação e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de Ν, 0 ou S;R3 e R4 são cada qual independentemente H, ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;n é 0 ou um inteiro de 2, 3, 4, 5, ou 6;R5 e R6 são cada qual independentemente H ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila, cadagrupo opcionalmente substituído ou R5 e R6 podem ser tomadosjuntamente com o átomo ao qual eles são anexados para formarum anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionados de NR, 0ou S;R8 é H, halogênio, ORg, ou um grupo alquilaopcionalmente substituído; eR9 é H, alquila ou haloalquila; ouum estereoisômero destes ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes.

2. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é uma ligação ou 0.

3. Composto, de acordo com reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que X é uma ligação e m e η são0.

4. Composto, de acordo com reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que X é O; m é 0; e η é 2.

5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído ou umsistema de anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membrosopcionalmente substituído tendo um átomo N na cabeça deligação e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de Ν, 0 ou S.

6. Composto, de acordo com reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo arila ouheteroarila opcionalmente substituído.

7. Composto, de acordo com reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é naftila opcionalmentesubstituído.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e R6são cada qual independentemente H ou alquila ou R5 e R6 sãotomados juntamente com o átomo ao qual eles são anexadospara formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituído contendo opcionalmente um heteroátomo NRadicional.

9. Composto, de acordo com reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que NR é Nalquila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri, R7 eR8, e R3 e R4 quando presentes são hidrogênio.

11. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é um dos seguintes:-8-(4-metilpiperazin-l-il)-6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]- indazol;N-metil-2-{[6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-8-il]óxi}- etanamina;N,N-dimetil-2-{[6-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,-4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-8-il]óxi}etanamina;-6-(1-naftilsulfonil)-8-(2-piperidin-1-iletóxi)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]- indazol;-6-(1-naftilsulfonil)-8-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-2,-3-diidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]- indazol;- 2-{[β-(1-naftilsulfonil)-2,3-diidro[1,4]oxazino[2,- 3,4-hi]indazol-8-il]óxi}- etanamina;ou um estereoisômero destes; ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.

12. Método para o tratamento de um distúrbio dosistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptorde 5-HT6 em um paciente que necessita deste, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende fornecer ao dito paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmulaI da maneira reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um estereoisômero destes; ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.

13. Método, de acordo com reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é umdistúrbio cognitivo, um distúrbio desenvolvimental ou umdistúrbio neurodegenerativa.

14. Método, de acordo com reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ddistúrbio é umdistúrbio cognitivo.

15. Método, de acordo com reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ddistúrbio éselecionado do grupo que consiste em: um distúrbio daaprendizagem; distúrbio de déficit de atenção; sindrome deDown, sindrome do X frágil ou autismo.

16. Método, de acordo com reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é acidentevascular cerebral ou trauma da cabeça.

17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelofato de que compreende um veiculo farmaceuticamenteaceitável e um composto da fórmula I da maneira reivindicadaem qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou umestereoisômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.

18. Processo para a preparação de um composto dafórmula I da maneira definida na reivindicação 1 cujoprocesso compreende reagir um composto da fórmula II CARACTERIZADO pelo fato de que X, m, n, Ri, R2, R3,R4, R5, Rô, R7 e Rg são da maneira definida para fórmula I nareivindicação 1 e Z é Cl, Br ou I, com trietilamina,opcionalmente na presença de um solvente.