BRPI0709879A2 - comprimido de paracetamol contendo um flavorizante encapsulado - Google Patents

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Abstract

<B>COMPRIMIDO DE PARACETAMOL CONTENDO UM FLAVORIZANTE ENCAPSULADO<D>Um comprimido do medicamento contendo paracetamol como o (ou um> princípio ativo, e um flavorizante encapsulado. O comprimido pode ser engolido na forma de comprimido ou pode ser dissolvido ou disperso em água e bebido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"COMPRIMIDO DE PARACE TAMOL CONTENDO Uljl FLAVORIZANTEENCAPSULADO".
Essa invenção se refere a um medicamento, eparticularmente a um comprimido de medicamento comprimido.A invenção ainda se refere a um método de produção de umcomprimido de medicamento comprimido.
Uma variedade de produtos analgésicos comercialmentedisponíveis são flavorizados. Dentre tais produtoscomercialmente disponíveis no Reino Unido estão BOOTS ColdRelief Hot Blackcurrant/Lemon e os do âmbito LEMSIP daReckitt Benckiser (marcas comerciais registradas) . Produtosanalgésicos flavorizados com sabor de frutas, especialmenteaqueles que reproduzem sabores acentuados tais comogroselha-preta e limão têm excelente aceitação pelosconsumidores.
Entretanto, a incorporação de flavorizantes não éplenamente direta. A maioria dos flavorizantes tem baseoleosa e é moderadamente volátil. Muitos comprimidos sãofeitos por um processo o qual inclui granulação úmida,envolvendo uma etapa de secagem. Se um flavorizante combase oleosa estiver presente durante o passo de secagem elepode ser perdido, completamente ou parcialmente. Alémdisso, quando comprimidos analgésicos contêm paracetamolcomo o (ou um) ingrediente ativo, o processo éinerentemente difícil; paracetamol é, simplesmente, ummaterial difícil de ser comprimido. Quando um flavorizantecom base oleosa é adicionado ao paracetamol, ele tende aaumentar as dificuldades de compressão; as qualidadeslipofílicas do flavorizante agem para aumentar adificuldade em fazer com que as partículas se grudem umasàs outras.
Deste modo, num artigo da internet chamado de "NewOpportunities - Speciality Pregelatinised StarchExcipients", do Dr. F. Heinze, em:
www. samedanltd. com/merrtbers/archives/PMPS/Autumn2002/FredHeinze.htm, Dr. Heinze estabelece que "a granulação úmida é ométodo de escolha para fármacos fracamente compressíveis,tais como acetaminofeno (paracetamol)".
Adicionalmente, a Patente Americana No. 4562024envolve um processo de granulação úmida melhorado parapreparar tabletes comprimidos, particularmente aquelescontendo um "medicamento fracamente compressível, porexemplo, paracetamol".
Nos Resumos de Ciência de 2005 da SociedadeFarmacêutica Britânica (BPS) (British PharmaceuticalSociety (BPS) 2005 Science Abstracts) , o resumo 212, o qualestá disponível online emwww. rpsgb.org.uk/pdfs/bpc05sciabs204-212.pdf, nomeado "AnInvestigation into the Recrystallization Behaviour ofAmorphous Paracetamol", os autores S. Qi e D.Q.M. Craig, daEscola de Ciências Químicas e Farmácia (School of ChemicalSciences and Pharmacy) da Universidade de East Anglia,Reino Unido, estabeleceram que o paracetamol é conhecidopor existir em três formas poliméricas, incluindo a formamonoclinica estável I, a qual tem "fracas propriedades decompressão".
Deste modo, os pontos de partida para a presente
invenção são que o paracetamol é difícil de ser comprimidoe que os comprimidos de paracetamol são convencionalmentefeitos por um processo de granulação úmida;conseqüentemente, os flavorizantes são difíceis de seremincorporados. A adição precoce deles no processo deprodução causa a perda de flavorizante.
De acordo com um primeiro aspecto da presenteinvenção, é fornecido comprimido de medicamento contendoparacetamol como o (ou um) ingrediente ativo, e umflavorizante encapsulado.
Flavorizantes encapsulados são comercialmentedisponíveis. Sabe-se que eles podem auxiliar nofornecimento de um produto com uma vida de prateleira maislonga. Nós entendemos, conforme demonstrado, que quando umflavorizante encapsulado é usado, existe uma flexibilidademuito maior em termos do processo de produção para ummedicamento de paracetamol.
Por exemplo, quando um flavorizante encapsulado éusado, ele pode ser adicionado em qualquer estágio, mesmoquando a granulação úmida é executada. Isto é, ele poderesistir ao passo de secagem, o qual é necessário, semperda ou dano.
Entretanto, pelo uso de um flavorizante encapsuladoadequado e outros ingredientes, a compressão direta podeser empregada (e é preferida) sem emprego de granulação emqualquer caso. Em outras palavras, ingredientes tais quaisfornecidos (os quais podem estar na forma de pós, porém como flavorizante estando na sua forma particuladaencapsulada) podem ser misturados, a seguir comprimidos.Nós descobrimos que os comprimidos com boas propriedadesmecânicas podem ser obtidos dessa forma.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção,é fornecido um método para fazer um comprimido contendo ummedicamento paracetamol, o método compreendendo acompressão do pó ou de materiais granulares, incluindoparacetamol e um flavorizante encapsulado.
Preferivelmente, o método compreende a compressãodireta dos ingredientes.Preferivelmente, o método não inclui um passo deaquecimento ou esquentamento.
Preferivelmente, o método não inclui granulação úmida.
Preferivelmente, um adjuvante de compressão estápresente. É especialmente preferido um ácido graxo ou uméster de ácido graxo, por exemplo, um sal de estearato,preferivelmente estearato de magnésio.
Preferivelmente, o método inclui a adição de umflavorizante encapsulado substancialmente no estágio quandoparacetamol é misturado com outros ingredientes.
De acordo com um terceiro aspecto da presenteinvenção, é fornecido o uso de um flavorizante encapsuladona produção de um medicamento à base de paracetamol.
As seguintes declarações . e definições se aplicam aqualquer um ou a todos dentre o primeiro, segundo, terceiroou quarto aspectos da presente invenção, conforme ocontexto permite.
O flavorizante encapsulado pode vantajosamente seradicionado com os outros ingredientes no inicio do processode mistura (uma vantagem de produção substancial). Asensação de sabor para o consumidor eventual pode ser boase administrado na forma de bebida ou na forma decomprimido.Os comprimidos podem conter um segundo medicamentoanalgésico, do qual exemplos favoritos são o ibuprofeno;fiurbiprofeno; buprenorfina; aspirina; codeína; celecoxib;diclofenaco; cetoprofeno; meloxicam; naproxeno; e rofecoxib. Tais compostos podem estar na forma estabelecidaou na forma de um isômero ótico, sal ou éster. Por exemplo,ibuprofeno pode estar na forma de ácido ibuprofênico, ou naforma de um sal de ibuprofeno tal como iburofenato desódio, ou ibuprofenato de lisina. O paracetamol, o qual é usado, pode ser revestido comamido pré-gelatinizado.0
O comprimido pode conter um adjuvante do TRS (do tratorespiratório superior) . Um adjuvante do TRS pode ser umagente ativo, o qual auxilie no combate do resfriado, garganta irritada, tosse ou influenza. Um adjuvante do TRSinclui um descongestionante, um supressor da tosse (ouantitussigeno) e um expectorante (ou agente mucolitico).Adjuvantes do TRS adequados cumprindo uma ou mais dasfunções acima mencionadas incluem: oximetazolina,fenilefrina, pseudoefedrina e difenidramina (exemplos dedescongestionantes); dextrometorfan, noscapina,etilmorfina, teobromina, folcodina e codeina (exemplos desupressores de tosse); e guaifenesina e ambroxol (exemplosde expectorantes). Tais compostos podem estar na formaestabelecida ou na forma de um isômero ótico, sal ou éster.Por exemplo, vários dos compostos são comumente fornecidosna forma de seus sais de cloridrato.
Um comprimido preferido da presente invenção é um oqual é adequado para ser engolido na forma de comprimido,porém o qual também se dissolve rapidamente em água paraproduzir uma bebida apetecivel. Preferivelmente ocomprimido pode ser engolido na forma de comprimido semdissolução ou desintegração substancial ou desconfortávelna boca. Ainda, preferivelmente tal comprimido colocado numcopo de água se dissolve ou dispersa, com leve agitação daágua, em 2 minutos, preferivelmente em 1 minuto, e maispreferivelmente em 30 segundos. Preferivelmente esse é ocaso quando a água está a 60°C (um teste de referênciarazoável em relação ao uso para produzir uma bebidaquente). Preferivelmente, ele também se aplica,alternativamente ou adicionalmente, à água a 25°C ou 37°C, que alguns testes usam como a temperatura dereferência. Mais preferivelmente, ele se dissolve ou sedispersa nos períodos de tempo estabelecidos em água tantoa 25°C quanto a 37°C ou 60°C.
Preferivelmente, tal comprimido contém um adjuvante dedesintegração. 0 adjuvante de desintegração poderia ser ummaterial ou materiais que produzem efervescência quando ocomprimido é colocado em água. Deste modo, o comprimidopoderia conter um par efervescente, tipicamente um ácidoingerível e uma base que se pode ingerir, os quais reagemjuntamente em água para liberar dióxido de carbono. 0dióxido de carbono liberado ajuda na quebra do comprimido.Esse tipo de adjuvante de desintegração é, claramente, bemconhecido, porém não é a abordagem mais preferida para apresente invenção, uma vez que ele poderia produzirefervescência indesejável na saliva na boca se um pacientedemorar a engolir o comprimido.
Conseqüentemente, um tipo de desintegração maispreferido para uso nesse aspecto da invenção é um adjuvantede desintegração não efervescente; preferivelmente ummaterial dilatável em água. Mais preferivelmente é umpolímero dilatável em água. Uma variedade de tais materiaisé conhecida, e são geralmente baseados em polímerosreticulados de compostos de N-vinil-2-pirrolidona ou emcompostos celulósicos, os quais tenham sido quimicamentemodificados para melhorar as suas capacidades de absorçãode água. São especialmente preferidos croscamelose sódicaou carboximetilcelulose (SCMC), hidroxipropilcelulose debaixa substituição (L-HPC) e, especialmente, crospovidona.
Preferivelmente, o comprimido contém um ligante, porexemplo, um amido ou derivado de celulose ou um álcool deaçúcar. Muitos ligantes são conhecidos pelas pessoasversadas na técnica, porém especialmente preferida para ouso nos comprimidos da presente invenção está a celulosemicrocristalina.
Além do flavorizante encapsulado, o comprimido contémpreferivelmente outro agente flavorizante, preferivelmenteum flavorizante de ácido orgânico ou sal seu, não-encapsulado·, por exemplo, ácido citrico, ácido tartárico,ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico ou ácidoascórbico; ou um sal de qualquer um dos precedentes(preferivelmente um sal de metal alcalino) . Um ácidopolicarboxílico, preferivelmente contendo de 2 a 4 gruposcarboxilicos por molécula, é preferido; particularmenteácido citrico.
Além do flavorizante encapsulado e opcionalmente umflavorizante de ácido orgânico não encapsulado ou sal seu,o comprimido preferivelmente contém outro agenteflavorizante na forma de um agente adoçante. Um agenteadoçante preferido é um adoçante sintético ou semi-sintético intenso, por exemplo, acessulfame potássico,sucralose, sacarina, neotame ou, preferivelmente,aspartame.
Nós descobrimos, para nossa surpresa, que quando umflavorizante encapsulado é empregado, o comprimido pode serflavorizado tornando-se agradável o sabor quando é para serengolido como tal e também quando o comprimido é dissolvidoem água para formar uma bebida (por exemplo, uma bebida devolume de 50 a 150 mL). Nós esperávamos que o sabor pudesseser muito intenso quando o comprimido fosse para serengolido como tal e, muito fraco na forma de bebida. Ou, seum modo fosse formulado para ser ótimo, o outro modopoderia ser quase que inadequado. Nós ficamos surpresos emdeterminar que a sensação de sabor tanto na forma decomprimido quanto na forma de bebida foi bom;suficientemente bom de modo que o comprimido resultante foium com potencial a ser oferecido para venda, com umarecomendação para ambos os tipos de administração.
Preferivelmente um comprimido da invenção tem umafriabilidade de até 2%, preferivelmente de até 1%, e maispreferivelmente de até 0,5%, conforme determinado pelométodo da monografia da Farmacopéia Européia 2.9.7.
Preferivelmente um comprimido da invenção tem umadureza de pelo menos 8 kp, preferivelmente de pelo menos 10kp, e mais preferivelmente de pelo menos 14 kp, conformedeterminado pelo método da monografia da FarmacopéiaEuropéia 2.9.8.
Preferivelmente, um comprimido da invenção tem umadureza de até 26 kp, preferivelmente de até 22 kp, e maispref erivelmente de até 18 kp, conforme determinado pelométodo da monografia da Farmacopéia Européia 2.9.8.
Preferivelmente um comprimido a invenção tem pelomenos 700 mg de peso, preferivelmente 780 mg, maispreferivelmente pelo menos 860 mg.
Preferivelmente um comprimido da invenção tem até 1400mg em peso, preferivelmente até 1200 mg, maispreferivelmente até 1100 mg.
Preferivelmente um comprimido da invenção compreendepelo menos 200 mg de paracetamol, mais preferivelmente pelomenos 300 mg, e mais preferivelmente pelo menos 400 mg.
Preferivelmente um comprimido da invenção compreendeaté 800 mg de paracetamol, mais preferivelmente até 700 mg,e mais preferivelmente até 600 mg.
Mais preferivelmente o comprimido contém de 500 a 550mg de paracetamol.
Preferivelmente um comprimido da invenção compreendepelo menos 40 mg de flavorizante encapsulado,preferivelmente pelo menos 80 mg, preferivelmente pelomenos 100 mg.
Preferivelmente um comprimido da invenção compreendeaté 240 mg do flavorizante encapsulado, preferivelmente até200 mg, preferivelmente até 150 mg.Quando um adjuvante do TRS está presente, ele estápreferivelmente presente numa quantidade de pelo menos 2mg, preferivelmente de pelo menos 4 mg, maispreferivelmente de pelo menos 5 mg.
Quando um adjuvante do TRS está presente, ele estápreferivelmente presente numa quantidade de até 200 mg,preferivelmente e até 100 mg, mais preferivelmente de até50 mg, especialmente de até 30 mg.
Quando um adjuvante de desintegração está presente,ele está preferivelmente presente numa quantidade de pelomenos 20 mg, preferivelmente de pelo menos 40 mg, maispreferivelmente de pelo menos 60 mg.
Quando um adjuvante de desintegração está presente,ele está preferivelmente presente numa quantidade de até200 mg, preferivelmente de até 140 mg, mais preferivelmentede até 100 mg.
Quando um ligante está presente, ele estápreferivelmente presente numa quantidade de pelo menos 20mg, preferivelmente de pelo menos 40 mg, maispreferivelmente de pelo menos 60 mg.
Quando um ligante está presente, ele estápreferivelmente presente numa quantidade de até 200 mg,preferivelmente de até 140 mg, mais preferivelmente de até100 mg.Quando um adjuvante de compressão está presente, eleestá preferivelmente presente numa quantidade de pelo menos2 mg, pref erivelmente de pelo menos 4 mg, maispreferivelmente de pelo menos 5 mg.
Quando um adjuvante de compressão está presente, eleestá preferivelmente presente numa quantidade de até 20 mg,mais preferivelmente de até 10 mg.
Quando um ácido orgânico ou sal seu está presente comooutro flavorizante, ele está preferivelmente numaquantidade de pelo menos 10 mg, preferivelmente de pelomenos 25 mg, mais preferivelmente de pelo menos 40 mg.
Quando um ácido orgânico ou sal seu está presente, eleestá preferivelmente presente numa quantidade de até 100mg, preferivelmente de até 80 mg, mais preferivelmente deaté 60 mg.
Quando um agente adoçante está presente, ele estápreferivelmente presente numa quantidade de pelo menos 10mg, preferivelmente de pelo menos 20 mg, maispreferivelmente de pelo menos 30 mg.
Quando um agente adoçante está presente, ele estápreferivelmente presente numa quantidade de até 80 mg,preferivelmente de até 65 mg, mais preferivelmente de até50 mg.De acordo com um quarto aspecto da presente invenção,é fornecido um comprimido de medicamento compreendendo (enuma modalidade preferida consistindo essencialmente em) osseguintes componentes nas quantidades estabelecidas:
Paracetamol, 200 a 800 mg;
Flavorizante encapsulado, 40 a 240 mg;
Adjuvante de desintegração, 20 a 200 mg;
Ligante, 20 a 200 mg;
Adjuvante de compressão, 2 a 50 mg;
Ácido orgânico/sal flavorizante, 10 a 100 mg; e
Agente adoçante, 10 a 80 mg;
Porém em tais quantidades que o peso do comprimidoesteja dentro da faixa de peso definida;
Em que o comprimido tem as seguintes características:
Seu peso está na faixa de 700 a 1400 mg;
Sua friabilidade não excede 2% conforme determinadopelo método da monografia da Farmacopéia Européia 2.9.7;
Sua dureza está na faixa de 8 a 26 kp, conformedeterminado pelo método da monografia da FarmacopéiaEuropéia 2.9.8;
Seja apetecível quando tomado como um comprimido; e
Se dissolva rapidamente em água para produzir umabebida apetecível.O comprimido do quarto aspecto pode adicionalmenteconter de 2 a 200 mg de um adjuvante do TRS.
Pode haver mais de um componente de um tipo designado;por exemplo, mais de um adjuvante do TRS, ou mais de umagente adoçante; Em todos os tais casos, as quantidadesestabelecidas nas definições e reivindicações aqui (porexemplo, o ligante, 20 a 200 mg; agente adoçante, 10 a 80mg) representam a soma de tais componentes.
A invenção será agora adicionalmente descrita somentea titulo de exemplo.
Em relação ao flavorizante encapsulado, nós nãoacreditamos que a natureza do encapsulamento seja critica.Antes, nós acreditamos que a coisa mais importante sejasimplesmente o fato de que o flavorizante seja encapsulado;e então seja segregado do paracetamol, e preferivelmentedos outros componentes do comprimido aqui mencionado.
Deste modo, nós não acreditamos que a natureza químicado encapsulante seja crítica para essa invenção. Nósacreditamos que existem muitas manifestações dosflavorizantes encapsulados as quais poderiam ser adequadas,e de métodos para fazê-los. A natureza do flavorizanteencapsulado não é a essência dessa invenção. Pode ser feitareferência às especificações de patentes publicadas seinformações adicionais forem desejadas. Amplamente, tudoreveste a fonte de sabor numa camada ou o compõe o mesmonuma matriz, a qual é a seguir pulverizada para formar omaterial particulado.
0 ingrediente de sabor encapsulado é preferivelmenteum ingrediente ou composição de sabor hidrofóbico de usocorrente.
0 termo ingrediente de sabor, conforme aqui utilizado,é considerado para definir uma variedade de materiaisflavorizantes tanto de origem natural quanto sintética. Eleinclui compostos individuais e misturas. 0 sistema dainvenção pode encapsular componentes voláteis ou lábeis, osquais podem estar na forma liquida ou sólida,preferivelmente hidrofóbicos. Exemplos específicos de taiscomponentes podem ser encontrados na literatura corrente,por exemplo, em Perfume and Flavour Chemicals de S.Arctander, 1969, Montclair N.J. (USA); Fenaroli's Handbookof Flavour Ingredients, 1975, CRC Press ou em SyntheticFood Adjuncts, 1947, by Μ. B. Jacobs, van Nostrand Co., Inc.
Extratos naturais adequados, os quais podem serencapsulados para uso na presente invenção, incluemextratos cítricos tais como óleos de limão, laranja, limão-galego, toranja ou mandarina; extratos de baga e groselhatais como groselha preta, framboesa e morango; essências decacau, menta e baunilha; e óleos essenciais de ervas outemperos.
A proporção do ingrediente flavorizante na matrizencapsulante está preferivelmente compreendida entre 0,1 e25% em peso em relação ao flavorizante encapsulado, epreferivelmente entre 5 e 16%. Um agente emulsificante podeadequadamente estar presente, em proporções variandotipicamente de 0,1 a 10%, e preferivelmente de 0,4 a 2% emrelação ao produto sólido. Exemplos típicos incluemlecitina de soja e ésteres do ácido cítrico de ácidosgraxos, porém outros emulsificantes adequados são citadosnos textos de referência, tais como Food Emulsifiers andTheir Applications, 1997, editado por G. L. Hasenhuettl eR. W. Hartel, EUA.
Uma tecnologia de encapsulamento emprega pequenasquantidades de agar agar, por exemplo, de 1 a 7%,juntamente com um material de carboidrato, na composição damatriz de um sistema prensado. 0 material carboidrato usadojuntamente com agar agar pode ser qualquer açúcar ouderivado de açúcar o qual possa ser prontamente processadoatravés de técnicas de extrusão para formar um sólidoprensado seco. Exemplos particulares de materiais adequadosincluem aqueles selecionados do grupo consistindo desacarose, glicose, lactose, levulose, frutose, maltose,ribose, dextrose, isomalte, sorbitol, manitol, xilitol,lactitol, maltitol, pentatol, arabinose, pentose, xilose,galactose, hidrolisado de amido hidrogenado ou succinilado,amido quimicamente modificado, xarope de milho,maltodextrina, polidextrose e derivados e misturas suas.Numa modalidade particular da invenção, o materialcarboidrato é selecionado do grupo consistindo demaltodextrina ou um xarope de milho, um amido quimicamentemodificado, um hidrolisado de amido hidrogenado ou um amidosuccinilado ou hidrolisado. Preferivelmente, amaltodextrina usada tem um equivalente e dextrose (DE) depelo menos 18. Em modalidades especificas, serão usadosveículos poliméricos, os quais incluem maltodextrina. Aúltima pode ser o material carboidrato principal da matriz,ou ainda ser usada em mistura com qualquer um dos açúcaresmencionados acima, preferivelmente sacarose.
Em outra abordagem, um gel colóide pode serprimeiramente formado pela dissolução de gelatina em águanuma temperatura apropriada. Essa temperatura é geralmentedeterminada pela temperatura de gelificação da gelatinaselecionada ou outros polímeros. A mistura é misturada comum misturador de alto cisalhamento tal como BreddoLikwifier (American Ingredients Co., 550 South 18th St.,Kansas City, Kans. 66105-1104) para dissolver completamentea gelatina. Essa mistura se torna um gel muito viscoso. 0óleo flavorizante é adicionado enquanto o gel está sendomisturado. A mistura é continuada até que os materiais donúcleo sejam completamente dispersos uniformemente namatriz do gel. Em algumas situações, o gel colóide podeprecisar de dois ou mais polímeros gelificantes para obteras propriedades desejadas da matriz de gel. 0 óleoflavorizante fica na matriz de gel com razoávelestabilidade devido ao caráter da matriz do gel e anatureza hidrofóbica e hidrofílica dos polímeros de gel.Essa matriz em gel coloidal pode ser usada na forma de gel.O óleo flavorizante é encapsulado na matriz de gel, a qualpode ser triturada e misturada na formulação paracompressão.
Uma formulação de base foi desenvolvida para ver seera igualmente possível fazer um comprimido que pudesse serengolido e que pudesse se desintegrar rapidamente num copode água quente ou morna, para proporcionar uma bebida de umvolume na faixa de 50 a 150 mL; preferivelmente de 80 a 120mL. Isso foi tentado usando um grau diretamentecompressível de paracetamol, o qual é revestido com amidopré-gelatinizado; juntamente com fenilefrina (cloridrato) ,estearato de magnésio, celulose microcristalina ecrospovidona; e produzindo um comprimido em forma decomprimido oral revestido e macio (caplet) por um método decompressão padrão.
Paracetamol PGS 500 mg
HCl fenilefrina 6,1 mg (adjuvante do TRS)
Celulose microcristalina 80 mg (Iigante)
Crospovidona 80 mg (adjuvante dedesintegração)
Estearato de magnésio 6 mg (adjuvante decompressão)
Total: 672,1 mg
Uma grande quantidade de sabores de limão atomizadosfoi obtida dos fornecedores e um sabor de limãosatisfatório foi obtido quando esses foram adicionados àsmisturas de comprimido juntamente com aspartame (38 mg) eácido citrico (50 mg) . Entretanto, em todo o caso, asmisturas de comprimido falharam na compressão satisfatória.Acredita-se que a causa seja o óleo do sabor liberado dosabor sob a carga de compressão, evitando que o pó seligasse satisfatoriamente.
Ficou aparente que uma tecnologia de flavorizaçãoalternativa poderia ser necessária, uma na qual o óleo nãofosse liberado sob compressão. 122 mg de um flavorizante delimão encapsulado patenteado foram usados e foi descobertoque esse material não afetou a capacidade de compressão dospós misturados. Um sabor de groselha-preta encapsuladopatenteado também foi comprimido satisfatoriamente.
O uso de um flavorizante encapsulado permite acompressão dos óleos flavorizantes numa carga relativamentealta, a qual não foi possível antes num comprimido pesandoaproximadamente 1 g.
São agora dados exemplos formulados, a título deilustração.
Exemplo 1: mg/cpr
Comprimido de limão
Paracetamol DC PGS 529
Guafenesina 100
Cloridrato de fenilefrina 6
Flavorizante encapsulado 122
Avicel PHlOl 100
Crospovidona 100
Ácido cítrico anidro 50
Aspartame 38
Estearato de magnésio 12
Agente corante amarelo 5
Total 1062 mg
Exemplo 2:
mg/cpr<table>table see original document page 23</column></row><table>
Foi descoberto que ambos os exemplos eram excelentesem termos de compressão; nas propriedades mecânicas(incluindo dureza e friabilidade); na sensação bucal e nosabor, quando levados á boca como comprimidos; navelocidade de dissolução em água morna ou quente para fazeruma bebida; no sabor quando dissolvido e bebido; e empropriedades cosméticas (incluindo aparência e acabamentode superfície).
O exemplo 2 do comprimido de limão (3 lotes, 2A, 2B e2C) foi submetido à testes de friabilidade usando o métodopadrão da monografia da Farmacopéia Européia, método 2.9.7.(10 comprimidos, 100 gotas durante 4 minutos, perda de pesodo comprimido à abrasão determinado. A perda porcentualcalculada fornecendo o valor da friabilidade) . Ele foiainda submetido ao teste de dureza usando o método padrãoda monografia da Farmacopéia Européia, o método 2.9.8. (10comprimidos, avaliação da resistência à quebra sob cargadiametral). Os resultados estão mostrados na tabela aseguir, como Amostras 2A, 2B e 2C.
Na tabela o tempo - 0 min, 15 min, 30 min, . . . 150 min- denota quando numa série de produção os comprimidos foramremovidos do teste. Amostras 2A, quantidade de 20comprimidos, foram retiradas para uma primeira série deprodução nos temos estabelecidos e foram pesados, e a médiados pesos foi calculada. Esses valores estão fornecidos naprimeira coluna encabeçada como 2A. 10 comprimidos foram, aseguir, submetidos a testes de friabilidade e os valores deperda de peso estão apresentados. Os 10 comprimidosremanescentes foram submetidos à testagem de dureza e aforça de compressão média, na qual ocorre a quebra, estámostrada.
0 regime de testagem foi repetido com a Amostra 2B e aAmostra 2C e os resultados estão também apresentados natabela.
Em geral, pode ser estabelecido que a compressão tenhauma boa consistência de peso de comprimido; que afriabilidade dos comprimidos foi baixa; e que oscomprimidos foram moderadamente duros. Isso é bom em termosde robustez na produção e manuseio, e também é bom emtermos de velocidade de dissolução. Acredita-se que umcomprimido duro promova uma dissolução rápida. Nos nossostestes de dissolução, foi observado que a dissolução doscomprimidos em água quente foi extremamente rápida:tipicamente 7 0% do paracetamol foi liberado em água quentenos primeiros 40 segundos de dissolução; e substancialmenteele todo no primeiro minuto.Tabela 1
<table>table see original document page 26</column></row><table>

Claims (15)

1. Comprimido de medicamento caracterizado pelo fato deconter paracetamol como o (ou um) principio ativo e umflavorizante encapsulado.
2. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser adequado para ser engolidona forma de comprimido, porém o qual também se disperse ouse dissolva rapidamente em água para produzir uma bebidaapetecivel.
3. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de compreender de 200 a 800 mg deparacetamol.
4. Comprimido, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizado pelo fato de conter um adjuvantede desintegração.
5. Comprimido, de acordo com . a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o adjuvante de desintegraçãoé um polímero dilatável em água, preferivelmentecrospovidona.
6. Comprimido, de acordo com a reivindicação 4 ou 5,caracterizado pelo fato de compreender de 20 a 200 mg de umadjuvante de desintegração.
7. Comprimido, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizado pelo fato de conter um adjuvantedo TRS, por exemplo, selecionado de dextrometorfan,noscapina, etilmorfina, teobromina, folcodina, codeina,oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, difenidramina,guaifenesina e ambroxol.
8. Comprimido, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizado pelo fato de conter um segundomedicamento analgésico selecionado dentre ibuprofeno,flurbiprofeno, buprenorfina, aspirina, codeina, celecoxib,diclofenaco, cetoprofeno, meloxicam, naproxeno e rofecoxib.
9. Comprimido de medicamento caracterizado pelo fato decompreender os seguintes componentes nas quantidadesestabelecidas:Paracetamol, 200 a 800 mg;Flavorizante encapsulado, 40 a 240 mg;Adjuvante de desintegração, 20 a 200 mg;Ligante, 20 a 200 mg;Adjuvante de compressão, 2 a 50 mg;Ácido orgânico/sal flavorizante, 10 a 100 mg; eAgente adoçante, 10 a 80 mg;Porém em quantidades tais que o peso do comprimido estejana faixa de peso definida;Em que o comprimido tem as seguintes características:Seu peso está na faixa de 700 a 1400 mg;Sua friabilidade não excede 2%, conforme determinado pelométodo da monografia da Farmacopéia Européia 2.9.7;Sua dureza está na faixa de 8 a 26 kp conforme determinadopelo método da monografia da Farmacopéia Européia 2.9.8;Ele seja apetecivel quando tomado como comprimido; eEle se dissolva rapidamente em água para produzir umabebida apetecivel.
10. Método para fazer um comprimido contendo ummedicamento de paracetamol, o método sendo caracterizadopelo fato de compreender a compressão do pó ou de materiaisgranulares, incluindo paracetamol e um flavorizanteencapsulado.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de ser um método de compressãodireta.
12. Método, de acordo com a Reivindicação 10 ou 11,caracterizado pelo fato de que o método não inclui um passode aquecimento ou esquentamento.
13. Método, de acordo com qualquer reivindicação de 10 a-12, caracterizado pelo fato de que o método não incluigranulação úmida.
14. Método, de acordo com qualquer reivindicação de 10 a-13, caracterizado pelo fato de que o método inclui a adiçãodo flavorizante encapsulado substancialmente no estágio emque o paracetamol é misturado com os outros ingredientes.
15. Uso de um flavorizante encapsulado caracterizado pelofato de ser na produção de um medicamento de paracetamol.
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