BRPI0709909A2 - tabletes de desintegraÇço oral - Google Patents

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BRPI0709909A2
BRPI0709909A2 BRPI0709909-6A BRPI0709909A BRPI0709909A2 BR PI0709909 A2 BRPI0709909 A2 BR PI0709909A2 BR PI0709909 A BRPI0709909 A BR PI0709909A BR PI0709909 A2 BRPI0709909 A2 BR PI0709909A2
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oral
directly compressible
water
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BRPI0709909-6A
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Pratibha S Pilgaonkar
Maharukh T Rustomjee
Anilkumar S Gandhi
Pradnya Bagde
Hetal N Morvekar
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Abstract

<B>TABLETES DE DESINTEGRAÇçO ORAL<D>A presente invenção descreve um compósito diretamente compressível preparado pelo co-processamento de um excipiente solúvel em água e silicato de cálcio. A presente invenção ainda descreve a incorporação do compósito co-processado em uma formulação de tablete. Os tabletes de desintegração oral são de resistência mecânica ideal e desintegram dentro de 60 segundos na cavidade oral.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TABLETESDE DESINTEGRAÇÃO ORAL".
Campo da Invenção
A presente invenção fornece um tablete com resistência mecâni-ca ideal, que quando colocado na cavidade oral rapidamente se dissolve oudesintegra sem água preferivelmente dentro de cerca de 60 segundos.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos compó-sitos produzidos pelo co-processamento de pelo menos um excipiente solú-vel em água e pelo menos um excipiente insolúvel em água tal como silicatode cálcio e seu uso em tabletes de desintegração oral.
Fundamentos e técnica anterior
O projeto de um tablete de desintegração oral requer uma quan-tidade significativa de trabalho de pesquisa de modo a desenvolver um pro-cesso que mantenha porosidade suficiente dentro dos tabletes comprimidospara a dissolução rápida ou derretimento rápido enquanto mantém a resis-tência mecânica do tablete. As formas de dosagem de desintegração oralsão conhecidas na técnica e algumas das técnicas mais comumente usadassão aqui incorporadas por referência. As tecnologias correntes envolvidasem muitas patentes assim como os tabletes de dissolução rápida comerciaisexistentes utilizam técnicas de processamento complicados tais como seca-gem por congelamento, moldagem e sublimação ou uso de excipientes es-pecializados tais como dupla efervescente, agentes altamente micronizadosou coisa parecida.
A secagem por congelamento é um processo comum para aprodução de muitos tabletes de dissolução rápida comerciais em que umbolo ou bolacha é preparado mediante a secagem por congelamento de umasolução ou suspensão do medicamento e excipientes adequados em águaou outros solventes. Tais sistemas se dissolvem rapidamente na língua, de-vido às sua afinidades com relação a umidade e uma porosidade muito ele-vada. A Patente U.S. ne 5298261 divulga a secagem por congelamento deuma pasta fluida ou pasta compreendendo um ingrediente ativo e excipientecolocada em pacotes de bolha. O pedido PCT WO 97/36879 divulga a seca-gem a vácuo, em temperatura ambiente ou uma temperatura ligeiramenteelevada, uma suspensão incluindo o medicamento ativo, um álcool de açú-car, PEG 6000, talco, adoçantes e flavorizantes em bolhas pré-formadas. Noentanto, o processo de secagem por congelamento sofre de várias desvan-tagens, a primeira entre estas é que as soluções empregadas para a seca-gem por congelamento são aquosas e, portanto, não adequadas para medi-camentos sensíveis a água. Também é limitado aos ativos de dose baixa. Opróprio processo é tipicamente laborioso, caro e de consumo de tempo. Fi-nalmente, as formas de dosagem resultantes, além de serem higroscópicas,tendem a ser muito macias e, portanto, requerem embalagem especial resis-tente a umidade e ao impacto e requerem manipulação cuidadosa.
A Patente U.S. n2 5464632 reivindica o uso de níveis elevadosde desintegrantes tais como 16 % de amido 1500 e 13,3 % de crospovidonapara o tempo de desintegração de 35 segundos a 45 segundos. No entanto,tais tabletes possuem uma sensação gredosa ou seca quando colocados naboca.
A Patente U.S. n2 5178878 divulga uma formulação oral de dis-solução rápida que requer um ativo microparticulado extraganular em con-junto com um agente efervescente incorporado em uma matriz de tablete demodo a obter desintegração oral rápida. Muitos tabletes de dissolução rápidatambém são formulados pela inclusão de compostos efervescentes. A Pa-tente U.S. n2 5178878 e a WO 91/04757 apresentam a adição de uma duplaefervescente (tal como bicarbonato de sódio e ácido cítrico) em um tablete.A exposição de tal tablete à umidade resulta em reação de contato e químicaentre a dupla efervescente que leva a produção de gás e a desintegração detablete. Entretanto, os tabletes que incluem pares efervescentes são alta-mente sensíveis à umidade e requerem uma instalação específica muito ca-ra incluindo equipamento de manipulação especial, ambientes com umidadecontrolada e embalagem especial resistente a umidade, e também tais pre-parações possuem uma sensação na boca desagradável.
Um outra técnica de desintegração oral é a tecnologia de seca-gem por pulverização como explicado nas Patentes U.S. n— 5958471 e616551, que inclui a preparação de uma solução aquosa de mais do que 80% de um ou mais polióis não higroscópicos e a pulverização da mistura re-sultante em uma corrente de ar. A composição resultante do processo desecagem por pulverização contém uma estrutura filamentosa. Similarmente,o pedido PCT WO 03051338A1 se refere a um método para a produção deuma composição diretamente compressível e altamente compatível median-te a co-secagem por pulverização da solução de manitol e sorbitol que resul-ta na microestrutura não filamentosa. Ambas destas patentes descrevem ouso de soluções aquosas altamente concentradas, que devem ser mantidase pulverizadas em temperatura elevada, desta maneira exigindo equipamen-to especial.
Um outro método para desenvolver a forma de dosagem de de-sintegração oral envolve a seleção ideal de excipientes que resultaria notempo de desintegração desejado. Estes são formas de dosagem tipicamen-te comprimidas. A EP 1145711 descreve a preparação de formas de dosa-gem de fusão cintilante que se desintegraram na boca em menos do que 25segundos. Elas consistente de grânulos compostos de um superdesintegran-te (4 a 8 %), um agente dispersante tal como silicato de cálcio (20 a 70 %),um agente de distribuição selecionado de sílica amorfa, sílica defumada,terra diatomácea, talco, caulim, trissilicato de magnésio alumínio, e um aglu-tinante (10 a 50 % em peso). Uma maior quantidade de aglutinante emborapossa produzir tabletes mais fortes, o tempo de desintegração tende a au-mentar. Para se opor a isto, uma grande quantidade de agente dispersante ede distribuição é incluída na formulação que aumenta o peso do tablete etambém o custo da formulação pode aumentar.
O pedido PCT WO 03045844A1 se refere ao metassilicato decálcio sintético que quando incorporado em um produto sólido significativa-mente aumenta a taxa de desintegração do produto formado, quando colo-cado em contato por um ambiente substancialmente aquoso. A redução notempo de desintegração com silicato de cálcio é mais pronunciada com ta-bletes de liberação imediata, visto que os tabletes preparados com silicatode cálcio possuem porosidade baixa que leva ao tempo de desintegraçãoaumentado na cavidade oral. No entanto, o uso de silicato de cálcio com e-quipamentos convencionais leva à descoloração da forma de dosagem finaldevido à interação do silicato de cálcio com alguns metais. O silicato de cál-cio devido à sua natureza hidrofóbica e estática resulta em misturas compropriedades de fluxo muito fracas causando variação de peso e conteúdodurante a compressão em tabletes. Além disso, ele também concede umgosto gredoso à forma de dosagem.
Em geral, existem numerosos outros exemplos de formulaçõesespecíficas que utilizam uma ou mais das técnicas e mecanismos debatidosacima. A maioria destas técnicas possui uma ou mais das desvantagens e-numeradas acima em algum âmbito tais como método tedioso e complexode fabricação, embalagem especial e requisitos de armazenagem, custo ele-vado, limitação sobre a carga de medicamento, etc. Assim, existe uma ne-cessidade contínua com relação a uma formulação que atenua ou eliminaestas desvantagens. Os aspectos desejados de tal forma de dosagem inclu-em a capacidade de desintegração rápida em uma cavidade oral, uma sen-sação na boca agradável e resistência mecânica ideal mesmo na armazena-gem sob uma condição úmida.
Foi surpreendentemente observado que os compósitos produzi-dos pelo co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em água epelo menos um excipiente insolúvel em água tais como silicato de cálcio,leva a uma formulação que rapidamente se desintegra ou dissolve na boca.Os tabletes produzidos com estes excipientes são fortes (por exemplo, friabi-Iidade baixa, forças de ejeção baixas, resistência) o bastante para seremprocessados em máquinas de formação de tabletes de alta velocidade e ex-pedidos em embalagens de custo baixo, e ao mesmo tempo retêm proprie-dades de desintegração ou dissolução rápida. Os tabletes possuem umasensação da boca agradável e boa resistência mecânica e tais tabletes tam-bém não requerem condições especiais de manipulação ou de acondicionamento.
Objetivo da Invenção
É um objetivo da presente invenção desenvolver um tablete dedesintegração oral com um tempo de desintegração de menos do que 60segundos na cavidade oral.
É ainda um outro objetivo da presente invenção desenvolver ta-bletes de desintegração oral usando compósitos preparados pelo co-processamento.
É um outro objetivo da presente invenção preparar compósitosmediante o co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em á-gua e pelo menos um excipiente insolúvel em água tal como silicato de cál-cio e seu uso nos tabletes de desintegração oral.
É um outro objetivo da presente invenção preparar compósitosmediante o co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em á-gua e pelo menos um excipiente insolúvel em água tais como silicato de cál-cio pela secagem por pulverização.
É outro objetivo da presente invenção preparar compósitos me-diante a secagem por pulverização tendo porosidade maior do que 50 %.
É um objetivo da presente invenção preparar compósitos medi-ante o co-processamento de silicato de cálcio e manitol pela secagem porpulverização e seu uso em tabletes de desintegração oral.
É ainda um outro objetivo da presente invenção desenvolver umtablete de desintegração oral com um tempo de absorção de menos do que60 segundos.
É mais um outro objetivo da presente invenção desenvolver umtablete de desintegração oral com um tempo de atraso de menos do que 10segundos.
É ainda outro objetivo da presente invenção desenvolver um ta-blete de desintegração oral com resistência de pelo menos 10N.
Sumário da Invenção
De acordo com um amplo aspecto da invenção é fornecido umcompósito diretamente compressível para tabletes de desintegração oral quecompreende pelo menos um excipiente solúvel em água e silicato de cálciopreparado pelo co-processamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umaformulação de tablete de desintegração oral tendo resistência mecânica ide-al que compreende
a. pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo ou um agente nu-tracêutico,
b. compósitos produzidos pelo co-processamento de manitol e silicato decálcio.
c. pelo menos um outro excipiente,tal que o tablete possui resistência mecânica ideal e um tempo de desinte-gração de cerca de 60 seg na cavidade oral.
Descrição Detalhada
As formas de dosagem farmacêuticas sólidas que rapidamentese dissolvem ou desintegram em um copo de água ou no trato gastrointesti-nal têm sido conhecidas na técnica durante muitos anos. As vantagens ób-vias da conveniência que carrega as formas de dosagem que dissolverão ouefervescerãõ em água para liberar medicamentos são bem conhecidas. Atecnologia de desintegração rápida está entre os desenvolvimentos recentesmais excitantes na indústria farmacêutica. Os Tabletes de DesintegraçãoOral são tabletes que se desintegram/dissolvem na boca mais rapidamentesem a administração extra de água. Estas formas de dosagem fornecem aconveniência de uma formulação de tablete enquanto permite a facilidade deengolir fornecida por uma formulação líquida. Tais formas de dosagem devi-do à sua facilidade de administração e sensação agradável na boca, podemestimular os pacientes, especialmente crianças, os pacientes idosos e es-quizofrênicos, que possuem dificuldade de engolir os tabletes convencionais,em aderir aos regimes de medicação diários e também permitir o luxo dedosagem mais exata do que os líquidos orais. Mais uma outra situação ondetais tabletes seriam úteis é onde a água pode não ser facilmente disponívelpara ajudar a engolir o tablete nas condições específicas.
O termo 'excipiente co-processado' como aqui usado se refere aum compósito de excipiente em que pelo menos dois excipientes estão pre-sentes em proximidade imediata um com o outro. Em uma das formas derealização tal compósito de excipiente pode ter um excipiente incorporado naestrutura de partícula do outro.
O termo 'porosidade' como aqui usado é uma medida de espa-ços vazios dentro do material e é medida como uma fração (entre 0 a 1) oucomo um valor percentual (entre 0 a 100 %). A porosidade é a relação deespaço vazio para volume de massa. Pode ser determinada usando a se-guinte fórmula: Porosidade = (volume de massa - volume real) / volume demassa.
O termo 'tempo de absorção' como aqui usado fornece o tempo(segundos) levado para a água entrar no tablete e completamente umedecero núcleo do tablete. O teste de tempo de absorção é usado par avaliar o de-sempenho dos tabletes de desintegração oral. A determinação do tempo deabsorção é realizada em uma placa de petri (-10 cm de diâmetro). A placa éestendida em camadas com papéis de seda de -0,25 mm de espessura. Opapel de seda é umedecido com 10 ml de água (preferivelmente coloridousando uma tintura solúvel em água) e deixado encharcar durante 30 seg.
Um tablete é depois colocado sobre o papel de seda umedecido e o tempolevado pela água para alcançar a superfície do tablete e completamente u-medecê-lo é registrado como o 'tempo de absorção'. O teste pode ser apro-priadamente modificado para tabletes tendo peso de mais do que 200 mg.
O termo 'tempo de dissolução na boca' como aqui usado forneceo tempo (segundos) levado para o tablete completamente se dissolver naboca determinado em e por voluntários humanos.
O termo 'tempo de atraso' como aqui usado fornece o tempo(segundos) levado para o tablete amolecer e começar a desintegrar após sercolocado na língua determinado em e por voluntários humanos.
O termo 'tempo de desintegração in vitro" como aqui usado serefere ao tempo levado para a desintegração completa do tablete como de-terminado usando o mecanismo de desintegração USP.
Compósitos
Os compósitos são misturas de excipientes obtidos pelo co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em água e pelo menosum excipiente insolúvel em água.Os excipientes solúveis em água de acordo com as formas derealização da invenção são excipiente que são solúveis em água. Os exem-plos preferidos incluem carboidratos solúveis em água, sal ou um álcool poli-ídrico ou seu derivado. Os carboidratos solúveis em água podem ser mo-nossacarídeo, dissacarídeo, oligossacarídeo ou polissacarídeo. Exemplosincluem, mas não limitados a eles, monossacarídeos tais como gliceraldeído,eritrose, treose, ribose, arabinose, xilose, alose, altrose, glicose, manose,frutose, gulose, idose, galactose, talose e sorbitol; dissacarídeos tais comomaltose, lactose, celobiose, sacarose, manitol e trealose; oligossacarídeostais como rafinose, estaquiose e dextratos; ou polissacarídeos tais comomaltodextrinas, amido, glicogênio, celulose, quitina, cálose, galctomanana,xilano e laminarina. O sacarídeo épre pelo menos um selecionado de mani-tol, lactose, sacarose, trealose, xilitol e eritritol. PreferiveImente, o sacarídeoé manitol. Estes excipientes solúveis em água podem ser empregados isola-damente ou em combinação. Os excipientes solúveis em água também in-cluem, mas não são limitados a eles, álcoois poliídricos como propileno gli-col, polietileno glicol, glicerina ou seus derivados, sais tais como cloreto desódio ou derivados de celulose solúveis em água.
Os excipientes insolúveis em água de acordo com as formas derealização da invenção são excipientes que não são solúveis em água. Es-tes excipientes incluem, mas não são limitados a eles, sais inorgânicos taiscomo orto-silicato de cálcio, suas formas meta e alfa triclínicas, orto-trissilicato de magnésio e suas formas meta ou ácido silícico anídrico leve,mica, silicato de alumínio sintético, dióxido de silício, silicato de magnésioalumínio, metassilicato aluminato de magnésio, celuloses tais como celulosemicrocristalina, celulose cristalina, derivados de celulose, derivados de vinil-pirrolidona, dióxido de silício coloidal etc. O agente insolúvel em água prefe-rível é metassilicato de cálcio. O agente insolúvel em água mais preferível éo silicato de cálcio fabricado por Huber as Rxcipient FM1000 tendo uma re-lação de aspecto de cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1 e uma absorção de óleode cerca de 20 ml/100 g a 220 ml/100 g. É uma forma física única de Silicatode Cálcio, que reduz o tempo de desintegração de uma forma de dosagem.Estes excipientes solúveis e insolúveis em água podem estarpresentes nos compósitos na relação de 1:50 a 50:1. Preferivelmente, a re-lação pode ser de 1:30 a 30:1 e mais preferivelmente de 1:20 a 20:1.
Qualquer processo que garante proximidade imediata de excipi-ente insolúvel em água e excipiente solúvel em água pode ser empregado.Tal processo deve garantir contato íntimo de excipientes insolúveis em águae excipientes solúveis em água. Alguns dos processos preferidos garantemcobertura completa ou parcial do excipiente insolúvel em água pelo excipien-te solúvel em água que pode ser empregado para a preparação dos compó-sitos. Os processos não Iimitativos podem incluir a mistura física, misturaúmida, compleição, precipitação, secagem por pulverização, liofilização, mi-croencapsulação, congelamento por pulverização, fusão quente, anti-solvente de gás ou evaporação rápida de métodos solventes supercríticosempregados com o processamento de fluido supercrítico. O método preferi-do para a preparação de compósitos é a secagem por pulverização.
A secagem por pulverização é um processo industrial que envol-ve a formação de partícula e secagem. É altamente adequado para a produ-ção contínua de sólidos secos na forma de pó, granulado ou aglomerado decargas de alimentação líquidas como soluções, emulsões e suspensõesbombeáveis. Portanto, a secagem por pulverização é um processo ideal on-de o produto final deve estar de acordo com os padrões precisos de qualida-de com respeito à distribuição do tamanho de partícula, teor de umidade re-sidual, densidade de massa, e forma da partícula. A secagem por pulveriza-ção envolve a atomização de uma carga de alimentação líquida em uma pul-verização de gotículas e o contato das gotículas com ar quente em uma câ-mara de secagem. As pulverizações são produzidas por atomizadores rotati-vos (roda) ou de esguicho. A evaporação da umidade das gotículas e forma-ção de partículas secas prossegue sob temperatura controlada e condiçõesde fluxo de ar. O pó é descarregado continuamente da câmara de secagem.
As condições de operação e esquema do secador são selecionadas de a-cordo com as características de secagem da especificação do produto e pó.
Existem várias variáveis no processo de secagem por pulveriza-ção que incluem composição do alimento, viscosidade do alimento, densida-de, taxa de pulverização do alimento, temperatura de entrada, temperaturade saída, diferença de temperatura, pressão de atomização, vácuo, tempode permanência. Todos estes parâmetros podem ser variados de modo aobter o produto desejado.
O processo empregado compreende da preparação da pastafluida de excipiente solúvel em água ou insolúvel em água que foi homoge-neizado usando agitador suspensão, homogeneizador etc. O alimento podeser pré-aquecido durante a agitação antes de ser alimentado para a câmarade secagem por pulverização. Para a pulverização desta dispersão um es-guicho de fluido único ou dois esguichos de fluido podem ser empregados.Alternativamente, o alimento também pode ser pulverizado usando um discorotativo. A secagem das partícula pode ser obtida usando qualquer um dosmétodos tais como fluxo co-corrente, fluxo contra-corrente ou fluxo mistura-do. O conteúdo total de sólidos do alimento pode variar de cerca de 2 a 75%preferivelmente de 5 a 60%, e mais preferivelmente de 10 a 50%.
Os compósitos de pelo menos um excipiente solúvel em água epelo menos um excipiente insolúvel em água tal como silicato de cálcio po-dem ter certas propriedades desejáveis. O teor de umidade do compósito,com determinado usando a perda na secagem, é preferivelmente menor doque 2%. A porosidade do compósito desempenha um papel crucial no de-sempenho do tablete de desintegração oral. De modo a ter um tempo dedesintegração menor do que 60 segundos, a porosidade do compósito deveser de pelo menos cerca de 50%. Um outro parâmetro que determina otempo de absorção, tempo de desintegração na cavidade oral e tempo deatraso é a distribuição do tamanho de partícula do compósito. Este parâme-tro também determina o fluxo da mistura pronta para compressão em table-tes. É desejável que não menos do que 40% de partícula sejam menores doque 150 mícrons.
Ingredientes Ativos
Como aqui usado, o termo "ingrediente ativo" ou "agente ativo"se refere a um ou mais compostos que possuem alguma propriedade farma-cológica. Não existe nenhuma limitação ao ingrediente ativo (Al) que podeser usado com a presente invenção. Os ingredientes ativos podem ser inclu-ídos nas ditas composições como tais ou revestidos com agente de masca-ramento de gosto adequado. As composições da invenção contêm pelo me-nos um ingrediente ativo farmacêutico adequado ou ingredientes ativos nu-tracêuticos. Exemplos de ingredientes farmacêuticos que podem ser usadosincluem, mas não são limitados a eles, agentes condicionadores da funçãogastrointestinal, agentes anti-inflamatórios, incluindo, mas não são limitadosa eles, aceclofenac, ibuprofen flubiprofen, piroxicam, sulindac e celecoxib;analgésicos, incluindo, mas não limitado a eles, acetaminofen, fentanil, tra-madol e aspirina; agentes para a terapia de disfunção erétil, incluindo, masnão limitado a eles, sildenafil e apomorfina; anti-enxaquecas, incluindo, masnão limitado a eles,sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, naratriptan e ergo-tamina agentes anti-histamínicos, incluindo, mas não limitado a eles, Iorata-dina, fexofenadina, pseudoefedrina e cetirizina; agentes cardiovasculares,incluindo, mas não limitado a eles, nitroglicerina e dinitrato de isosorbide;diuréticos, incluindo, mas não limitado a eles furocemida e espironolactona;agentes anti-hipertensivos, incluindo, mas não limitado a eles propranolol,anlodipina, felodipina, nifedipina, captoprila, ramiprila, atenolol e diltiazem;agentes anti-hipolipidêmicos, incluindo, mas não limitado a eles, sinvistatina,atrovastatina e pravastatina; agentes anti-úlceras, incluindo, mas não limita-do a eles, cimietidina, ranitidina, famotidina, omeprazol, esomeprazol, rabe-prazol e lansoprazol; anti eméticos, incluindo, mas não limitado a eles, clori-dreto de meclizina, ondansetron, granisetron, ramosetron e tropisetron; anti-coagulantes tais como cloridreto de ticlopidina, dicumarol, ou warfarina po-tássio; anti-epilépticos tais como fenitoína sódio e lamotrigina, agentes anti-asmáticos, incluindo, mas não limitado a eles, aminofilina, teofilina, terbutali-na, fenoterol, formoterol e cetotifeno; medicamentos de alteração do metabo-lismo cerebral tais como cloridreto de meclofenoxato; tranqüilizantes inferio-res tais como oxazolam, diazepam, clonazepam, clotiazepam, medazepam,temazepam, fludiazepam, nitrazepam, alprazolam, Iorazepam ou clordiaze-póxido; anti-depressivos, incluindo, mas não limitado a eles, fluoxetina, mir-tazepina, escitalopram e sertralina; medicamentos para o tratamento de do-ença de parkinson ou síndrome das pernas inquietas tais como cloridreto deropinirol; medicamento para a doença de alzheimer tais como memantina;medicamentos para a esquizofrenia tais como risperidona, olanzepina e ari-piprazol; agentes antibacterianos e antifúngicos orais tais como penicilina,ampicilina, amoxicilina, cefalexina, etilsuccinato de eritromicina, cloridreto deacampicilina, cloridreto de minociclina, cloranfenicol, tetraciclina, eritromici-na, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol ou terbinafina; agentesantibacterianos sintéticos tais como ácido nalidíxico, ácido piromídico, triidra-to de ácido pipemídico, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina, norfloxacina, clo-ridreto de ciprofloxacina, ou sulfametoxazol trimetoprima; anti-espasmódicostais como brometo de propantelina, sulfato de atropina, brometo de oxápio,brometo de timepídio, antitussivo, agentes anti-asmáticos; relaxantes muscu-lares tais como carbamato de clorfenesina, cloridreto de tolperisona, cloridre-to de eperisona, cloridreto de tizanidina, mefenesina, clorozoxazona, fenpro-bamato, metocarbamol, clormezanona, mesilato de pridinol, afloqualona,baclofen, ou dantrolene sódio; agentes anti-diabéticos orais tais como Qli-benclamida, tolbutamida ou glimidina sódio; agentes circulatórios tais comoubidecarenona ou ATP-2Na; preparações de ferro tais como sulfato ferrosoou sulfato ferroso seco; vitaminas tais como vitamina B1, vitamina B2, vita-mina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vita-mina K ou ácido fólico; remédios de poiaciúria tais como cloridreto de flavo-xato, cloridreto de oxibutinina, cloridreto de terodilina, ou cloridreto de 4-dietilamino-1,1 -dimetil-2-butinil (I)- a-cicloexil-oc- fenilglicolato; inibidores daenzima de conversão da angiotensina tais como maleato de enalapril, agen-tes anti-virais tais como fosfonoformiato de trissódio, didanosina, dideoxiciti-dina, azido-deoxitimidina, dideidro-deoxitimidina, adefovir dipivoxila, abaca-vir, amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lamivudina, nelfinavir, nevi-rapina, ritonavir, saquinavir ou estavudina.
Exemplos de ingredientes nutracêuticos incluem, mas não sãolimitados a eles, quaisquer ingredientes que sejam considerados de ter umefeito benéfico sobre a saúde humana. Tais ingredientes incluem coenzimaQ-10, condroitoína, equinácea, efedra, glicosamina, gárlico, ginkgo biloba,ginseng, extrato de semente de uva, guaraná, espinheiro, ervas, cava, nozde cola, luteína, erva de St.John, vinpocetina e yohimbe.
O ingrediente ativo pode estar presente em qualquer forma talcomo sua forma normal, forma de gosto mascarado, forma de liberação en-térica ou controlada. O mascaramento do gosto pode ser realizado por qual-quer um dos processos conhecidos na técnica, não limitando à compleiçãocom ciclodextrinas, resinas de troca de ferro ou qualquer outra agente ade-quado. O mascaramento de gosto também pode ser obtido pelo revestimen-to com polímero solúveis ou insolúveis em água ou polímeros tendo solubili-dade dependente do pH ou ceras. Tanto a liberação entérica quanto a libe-ração controlada podem demandar revestimento de ingrediente ou seus grâ-nulos com retardadores adequados ou polímeros.
O ingrediente ativo pode ser incorporado na formulação na for-ma de pó, grânulos, pelotas, glóbulos ou qualquer outra forma.
Os tabletes da invenção podem incluir além do compósito e deum ingrediente ativo, um ou mais aglutinantes, desintegrantes, superdesin-tegrantes, diluentes, agentes de produção de saliva, tensoativos, flavorizan-tes, adoçantes, colorantes, diluentes, agentes de fermentação, agentes demascaramento de sabor adequados, reforçadores da viscosidade, deslizan-tes ou lubrificantes, solubilizantes e estabilizantes.
As composições da invenção também incluem pelo menos umsuper desintegrante selecionado de, mas não limitados a eles, amido natu-ral, modificado ou pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódio, ami-do glicolato de sódio, hidroxipropil celulose substituída inferior assim comosistemas de desintegração efervescentes. Os desintegrantes preferidos nainvenção incluem crospovidona e amido natural, modificado ou pré-gelatinizado. A quantidade de superdesintegrante empregada na composi-ção é de cerca de 2 a 50 % em peso da dita forma de dosagem.
Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, amido pré-gelatinizado, derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetil celulose(HPMC), hidroxipropil celulose (HPC) e carboximetil celulose (CMC) e seussais. Exemplos de diluentes adequados incluem amido, fosfato de dicálcio,celulose microcristalina e outros mais.
Exemplos do lubrificante incluem, mas não limitados a eles, es-tearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco e fumaratoestearato de sódio. As composições da invenção também podem incluir umdeslizante selecionado de sílica coloidal, sílica gel, sílica precipitada, oucombinações destes. As ditas composições também podem incluir agentesde produção de saliva tais como, mas não limitados a estes, polietileno glicolmicronizado, preferivelmente de peso molecular 4000, cloreto de sódio ousílica micronizada precipitada para melhorar as propriedades de desintegra-ção das ditas composições.
Além dos excipientes acima, as composições da invenção tam-bém incluem pelo menos um agente adoçante selecionado de aspartame,extrato de estévia, glicirriza, sacarina, sacarina sódica, acessulfame, sucra-lose e glicirrizinato de dipotássio; um ou mais flavorizantes, por exemplo,flavorizante de hortelã, flavorizante de laranja, flavorizantes de limão, aromade morango, flavorizante de baunilha, aroma de framboesa, flavorizante decereja, magnasweet 135, flavorizante de limão sâmara, flavorizante de uvatrusil art 511815, extratos de fruta e pigmentos ou tinturas. Não existe ne-nhuma limitação na cor ou no flavorizante que seja útil na presente invenção,e estas características provavelmente serão selecionadas com base na ida-de do paciente que consome a forma de dosagem sólida.
O termo "forma de dosagem sólida" pode se referir aos tabletes,cápsulas, grânulos, pós etc. No entanto, a forma de dosagem mais preferidaé o tablete. O termo tablete é interpretado por incluir uma composição em pócompactada ou comprimida obtida mediante a compressão ou de outra ma-neira a formação da composição para formar um sólido tendo uma formadefinida. Os tabletes de acordo com a invenção podem se fabricados usandotécnicas convencionais de métodos de formação de tablete comuns conhe-cidos na técnica tais como compressão dieta, granulação úmida, granulaçãoseca e granulação por extrusão/ fusão. O processo preferido é a compres-são direta que envolve a compressão da mistura de medicamento-excipienteapós misturá-la durante um período de tempo definido.
O tablete pode variar na forma tal como oval, triângulo, forma deamêndoa, forma de amendoim, de paralelogramo, redonda, pentagonal, he-xagonal e trapezoidal. As formas preferidas são as formas redondas, ovais ede paralelogramo.
O desempenho dos tabletes de desintegração oral pode ser ava-liado usando vários parâmetros, isto é, tempo de absorção, tempo de desin-tegração na cavidade oral, tempo de desintegração in vitro, tempo de atrasoetc. Tal como por várias formas de realização da presente invenção, tanto otempo de absorção quanto o tempo de desintegração na cavidade oral sãomenores do que 60 segundos e o tempo de atraso é menor do que 10 se-gundos.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos desuas formas de realização específicas, certas modificações e equivalentesserão evidentes para aqueles versados na técnica são destinados a seremincluídos dentro do escopo da presente invenção.
Os detalhes da invenção, seus objetivos e vantagens são expli-cados abaixo com maiores detalhes em relação às ilustrações exemplaresnão limitativas.EXEMPLOSExemplo 1: Tabletes de desintegração oral produzidos por mistura físicaTabela 1: Composicao de tabletes de desintegracao oral
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
Todos os excipientes exceto lubrificante foram misturados emum misturador para obter uma massa uniforme. A massa foi Iubrificada ecomprimida em tabletes tendo os seguintes parâmetros:
Resistência (N) : 10-30
Friabilidade (%) : 1,5%
Tempo de desintegração in vitro (seg) : 5-10
Tempo de desintegração na cavidade : 20-30oral (seg)
Tabletes com friabilidade e tempo de desintegração desejadas foram obtidas.Exemplo 2:
(a) Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante a secagempor pulverização
180 g de manitol foram dissolvidos em água em cerca de 80°C de temperatura. Nesta solução 20 g de silicato de cálcio foram adicionados eagitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no seca-dor de pulverização sob as seguintes condições:
Temperatura de entrada : 180 - 200°C
Temperatura de saída : 80 - 120 °C
Diâmetro do bocal 1 mm
Taxa de alimentação : 150-200ml/Hr
Pressão de atomização 0,7-1,2 Kg/cm2
Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidadede massa na faixa de 0,3 a 0,5 g/cc e tendo cerca de 75 % de partículas a - baixo de 150 mícrons.
(b) Secagem por pulverização de manitol
Manitol isoladamente também foi secado por pulverização sobas condições mencionadas acima.
Exemplo 3: Co-processamento de manitol, sorbitol e silicato de cálcio medi- ante a secagem por pulverização160 g de manitol e 20 g de sorbitol foram dissolvidos em água a70 a 75 0C de temperatura. Nesta solução 20 g de silicato de cálcio foramadicionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulveri-zada no secador de pulverização sob as seguintes condições:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidadede massa de 0,4 a 0,5 g/cc.
Exemplo 4: Co-processamento de manitol, celulose microcristalina e silicatode cálcio mediante a secagem por pulverização160 g de manitol foram dissolvidos em água em cerca de 70 0Cde temperatura. Nesta solução 20 g de silicato de cálcio e 20 g de celulosemicrocristalina foram adicionados e agitados para obter uma massa unifor-me. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as mesmascondições como fornecidas no exemplo 2. Os compósitos obtidos eram decirculação livre com densidade de massa de 0,4 g/cc.
Exemplo 5: Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante asecagem por pulverização
240 g de Manitol foram dissolvidos em 4,0 litros de água emtemperatura ambiente. Nesta solução 560 g de silicato de cálcio foram adi-cionados e agitados para obter um massa homogênea. A massa foi pulveri- zada no secador de pulverização sob as seguintes condições:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidadede massa de 0,55 a 0,65 g/cc e teor de umidade de menos do que 1,0 %determinado pela perda na secagem. Cerca de 90 % das partículas foram detamanho menor do que 150 mícrons e o compósito tinha uma porosidadedesejável de 63 %.
Exemplo 6: Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante asecagem por pulverização
600,0 g de Manitol foram dissolvidos em 3,0 litros de água emtemperatura ambiente. Nesta solução 600,0 g de silicato de cálcio foram adi-cionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulveriza-da no secador de pulverização sob as seguintes condições:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Os compósitos obtidos tinham teor de umidade de menos do que1 %, porosidade de 65 % e eram de circulação livre com densidade de mas-sa de 0,6 a 0,8 g/cc.
Exemplo 7: Co-processamento de manitol, silicato de cálcio e Polietileno gIi-col mediante a secagem por pulverização
340,0 g de Manitol e 20,0 g de Polietileno glicol foram dissolvi-dos em 2,0 litros de água em temperatura ambiente. Nesta solução 40,0 gde silicato de cálcio foram adicionados e agitados para obter uma massauniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as se-guintes condições:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidadede massa de 0,5 a 0,7 g/cc e teor de umidade de 0,5 %. A porosidade docompósito foi 61%.Exemplo 8: Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante asecagem por pulverização usando disco rotativo
900,0 g de Manitol foram dissolvidos em 5,0 litros de água emtemperatura ambiente. Nesta solução 100,0 g de silicato de cálcio foram adi-cionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulveriza-da no secador de pulverização sob as seguintes condições:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Os compósitos obtidos possuíam densidade de massa de 0,45 a0,55 g/cc e tinham um fluxo satisfatório. O teor de umidade foi de cerca de0,6 % com cerca de 95 % de partículas abaixo de 150 mícrons.
Exemplo 9: Formulação de tablete usando compósito de manitol e silicato decálcio e manitol secado por pulverização
Tabela 2: Composições de tabletes de desintegração oral usando compósi-tos e manitol secado por pulverização
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Todos os excipientes exceto lubrificante foram misturados emum misturador para obter uma massa uniforme. A massa foi Iubrificada ecomprimida em tabletes tendo os seguintes parâmetros:
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Tabletes fortes foram obtidos com inabilidade baixa e tempo dedesintegração desejado.
Exemplo 10: Formulação de tablete usando compósito de manitol, celulosemicrocristalina e silicato de cálcio
Tabela 3: Composições de tabletes de desintegração oral usando compósitodo exemp
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Todos os excipientes exceto lubrificante foram misturados emum misturador para obter uma massa uniforme. A massa foi Iubrificada ecomprimida em tabletes tendo os seguintes parâmetros:
Resistência (N) 10-20
Friabilidade (%) 0,8-0,9
Tempo de desintegração in vitro (seg) 8-12
Tempo de desintegração na cavidade oral (seg) 30-40
Tabletes fortes foram obtidos com friabilidade baixa e tempo dedesintegração desejado.
Exemplo 11: Teste de absorção
O teste é realizado para determinar a taxa de absorção de águapara os tabletes de desintegração oral. Cinco papéis de seda circulares decerca de 10 cm de diâmetro foram colocados em uma placa de Petri com umdiâmetro de 10 cm. Dez mililitros de água contendo eosina, uma tintura solú-vel em água, foram adicionados na placa de Petri. Um tablete (100 mg depeso) foi cuidadosamente colocado na superfície do papel de seda. O temporequerido para a água alcançar a superfície superior dos tabletes pela açãocapilar foi anotado como o tempo de absorção.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
O tempo de absorção sugere que os compósitos secados porpulverização apresentam menor tempo de absorção indicando desintegraçãorápida destes tabletes. Entre o manitol e o compósito secado por pulveriza-ção da presente invenção, o compósito fornece tempo de absorção muitoreduzido.
Exemplo 12: Tabletes de desintegração oral de medicamento não tendo nenhum gosto amargo
Tabela 4 Composições de tabletes de desintegração oral
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
O medicamento e o compósito foram misturados para obter umapré-mistura. Esta pré-mistura foi ainda misturada com outros ingredientesinativos, Iubrificada e comprimida em tabletes. Todos os tabletes tinham boasensação na boca e desintegravam na boca dentro de 60 seg.
Exemplo 13: Tabletes de desintegração oral de cloridreto de tramadol
<table>table see original document page 23</column></row><table>
O medicamento e o compósito foram misturados para obter umapré-mistura. Esta pré-mistura foi ainda misturada com outros ingredientesinativos, Iubrificada e comprimida em tabletes.
Todos os tabletes tinham boa sensação na boca e desintegra-vam na boca dentro de 60 seg.
Exemplo 14: Tabletes de desintegração oral de donepezil com gosto masca-rado
<table>formula see original document page 24</column></row><table>
O medicamento e o compósito foram misturados para obter umapré-mistura. Esta pré-mistura foi ainda misturada com outros ingredientesinativos, Iubrificada e comprimida em tabletes tendo um tempo de atraso demenos do que 5 seg.
Exemplo 15: Tabletes de desintegração oral de paracetamol medicamentosoamargo em alta dose
<table>formula see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
O medicamento e o compósito foram misturados para obter umapré-mistura. Esta pré-mistura foi ainda misturada com outros ingredientesinativos, Iubrificada e comprimida em tabletes. Os tabletes tinham tempo deabsorção desejado de cerca de 55 seg e uma boa sensação na boca.
Exemplo 16: Aripiprazole de gosto mascarado incorporado em Tabletes juntode Excipiente ODT secado por pulverização preparado no Exemplo 5.
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Processo:
Os ingredientes foram peneirados através de peneira 40# juntocom medicamento com gosto mascarado. A mistura peneirada foi misturadapara homogeneizar, Iubrificada e comprimida para obter 130 mg de tabletesdas seguintes propriedades:
Resistência (N) 15-22
Friabilidade (%) 0,75
Tempo de desintegração (seg) 15
Tempo de desintegração na cavidade oral (seg) 30-40
Os tabletes tinham tempo de desintegração desejado de cercade 30 a 40 seg na cavidade oral e uma boa sensação na boca. O tempo deatraso foi de cerca de 4 segundos.
Exemplo 17: Ropinirol com gosto mascarado incorporado em Tabletescompreendendo mistura física de Manitol e Silicato de cálcio secados por
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Processo:
Os ingredientes foram peneirados através de peneira 40# juntocom o medicamento com gosto mascarado. A mistura peneirada foi mistura-da para homogeneizar, Iubrificada e comprimida para obter 100 mg de table-tes das seguintes propriedades:<table>table see original document page 27</column></row><table>
desintegração oral de esomeprazol com revestimento entérico
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Processo:
Os ingredientes foram peneirados através de peneira 40# junta-mente e foram misturados para homogeneizar, Iubrificados e comprimidospara obter 250 mg de tabletes das seguintes propriedades:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
desintegração oral de memantina
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Processo:
Os ingredientes foram peneirados através de peneira 40# juntocom medicamento com gosto mascarado. A mistura peneirada foi misturadapara homogeneizar, Iubrificada e comprimida para obter 210 mg de tabletesdas seguintes propriedades:
<table>table see original document page 28</column></row><table>

Claims (35)

1. Compósito diretamente compressível para um tablete de de-sintegração oral compreendendo pelo menos um excipiente solúvel em águae silicato de cálcio preparado por co-processamento.
2. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 1, em que o excipiente solúvel em água é um carboidrato, um salsolúvel em água ou um álcool poliíidrico ou seu derivado.
3. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 2, em que o carboidrato solúvel em água é um monossacarídeo,dissacarídeo, oligossacarídeo ou polissacarídeo.
4. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 3, em que o monossacarídeo é xilose, glicose, manose, frutose, ga-latose, e sorbitol.
5. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 3, em que o dissacarídeo é maltose, lactose, celobiose, sacarose,manitol e trealose.
6. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 3, em que o oligossacarídeo é rafinose e dextratos.
7. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 3, em que o polissacarídeo é maltodextrinas.
8. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 2, em que o sal solúvel em água é cloreto de sódio.
9. Compósito diretamente compressível de acordo com a reivin-dicação 2, em que o álcool poliídrico solúvel em água é propileno glicol, poli-etileno glicol e glicerina.
10. Compósito diretamente compressível de acordo com a rei-vindicação 1, em que o silicato de cálcio possui uma relação de aspecto decerca de 1:1 a cerca de 2,5:1 e uma absorção de óleo de cerca de 20 ml/100g a 220 ml/100 g.
11. Compósito diretamente compressível de acordo com a rei-vindicação 1 em que a relação de pelo menos um excipiente solúvel em á-gua e silicato de cálcio é de cerca de 50:1 a cerca de 1:50.
12. Compósito diretamente compressível de acordo com a rei-vindicação 1 em que a relação de pelo menos um excipiente solúvel em á-gua e silicato de cálcio é preferivelmente de cerca de 30:1 a cerca de 1:30 emais preferivelmente de cerca de 20:1 a cerca de 1:20.
13. Compósito diretamente compressível de acordo com a rei-vindicação 1 em que o compósito não possui menos do que 40 % de partícu-las menores do que 150 mícrons.
14. Compósito diretamente compressível de acordo com a rei-vindicação 1 em que o compósito tem perda na secagem de menos do que 2% p/p.
15. Compósito diretamente compressível de acordo com a rei-vindicação 1 em que o compósito possui porosidade de pelo menos cerca de 50 %.
16. Método para a produção de um compósito diretamente com-pressível de acordo com a reivindicação 1, em que o co-processamento en-volve processos tais como mistura física, mistura úmida, compleição, precipi-tação, secagem por pulverização, liofilização, microencapsulação, congela-mento por pulverização, fusão quente, anti-solvente gasoso ou métodos deevaporação rápida de solvente supercrítico empregados com processamentode fluido supercrítico.
17. Método para a produção de um compósito diretamente com-pressível de acordo com a reivindicação 1, em que o co-processamento en-volve a secagem por pulverização.
18. Método para a produção de compósito diretamente com-pressível de acordo com a reivindicação 1, em que o método de secagempor pulverização compreende:a. Dissolver o excipiente solúvel em água em água.b. Adicionar silicato de cálcio com agitação na solução da etapa a.c. Homogeneizar a mistura para torná-la uniforme.d. Secar a mistura em uma corrente de ar.e. Formar o excipiente co-processado.
19. Método para a produção de um compósito diretamente com-pressível em que o método de secagem por pulverização compreende:a. Dissolver manitol em água.b. Adicionar silicato de cálcio sob agitação à solução da etapa-a.5 c. Homogeneizar a mistura para torná-la uniforme.d. Secar a mistura em uma corrente de ar.e. Formar o excipiente co-processado.
20. Formulação de tablete de desintegração oral tendo resistên-cia mecânica ideal que compreendea. pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo ou umagente nutracêutico,b. compósitos produzidos pelo co-processamento de pelo menosum excipiente solúvel em água e silicato de cálcio,c. Pelo menos um outro excipiente,tal que o tablete possui resistência mecânica ideal e um tempo de desinte-gração de cerca de 60 segundos na cavidade oral.
21. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-20, em que o ingrediente ativo é selecionado de agentes condicionadores dafunção gastrointestinal, agentes anti-inflamatórios, incluindo, mas não sãolimitados a eles, aceclofenac, ibuprofen flubiprofen, piroxicam, sulindac ecelecoxib; analgésicos, incluindo, mas não limitado a eles, acetaminofen,fentanil, tramadol e aspirina; agentes para a terapia de disfunção erétil, inclu-indo, mas não limitado a eles, sildenafil e apomorfina; anti-enxaquecas, in-cluindo, mas não limitado a eles,sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, nara-triptan e ergotamina agentes anti-histamínicos, incluindo, mas não limitado aeles, loratadina, fexofenadina, pseudoefedrina e cetirizina; agentes cardio-vasculares, incluindo, mas não limitado a eles, nitroglicerina e dinitrato deisosorbide; diuréticos, incluindo, mas não limitado a eles furocemida e espi-ronolactona; agentes anti-hipertensivos, incluindo, mas não limitado a elespropranolol, anlodipina, felodipina, nifedipina, captoprila, ramiprila, atenolol ediltiazem; agentes anti-hipolipidêmicos, incluindo, mas não limitado a eles,sinvistatina, atrovastatina e pravastatina; agentes anti-úlceras, incluindo,mas não limitado a eles, cimietidina, ranitidina, famotidina, omeprazol, eso-meprazol, rabeprazol e lansoprazol; anti eméticos, incluindo, mas não limita-do a eles, cloridreto de meclizina, ondansetron, granisetron, ramosetron etropisetron; anticoagulantes tais como cloridreto de ticlopidina, dicumarol, ouwarfarina potássio; anti-epilépticos tais como fenitoína sódio e lamotrigina,agentes anti-asmáticos, incluindo, mas não limitado a eles, aminofilina, teofi-lina, terbutalina, fenoterol, formoterol e cetotifeno; medicamentos de altera-ção do metabolismo cerebrai tais como cloridreto de meclofenoxato; tranqüi-lizantes inferiores tais como oxazolam, diazepam, clonazepam, clotiazepam,medazepam, temazepam, fludiazepam, nitrazepam, alprazolam, Iorazepamou clordiazepóxido; anti-depressivos, incluindo, mas não limitado a eles, flu-oxetina, mirtazepina, escitalopram e sertralina; medicamentos para o trata-mento de doença de parkinson ou síndrome das pernas inquietas tais comocloridreto de ropinirol; medicamento para a doença de alzheimer tais comomemantina; medicamentos para a esquizofrenia tais como risperidona, olan-zepina e aripiprazol; agentes antibacterianos e antifúngicos orais tais comopenicilina, ampicilina, amoxicilina, cefalexina, etilsuccinato de eritromicina,cloridreto de acampicilina, cloridreto de minociclina, cloranfenicol, tetracicli-na, eritromicina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol ou terbinafi-na; agentes antibacterianos sintéticos tais como ácido nalidíxico, ácido piro-mídico, triidrato de ácido pipemídico, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina, nor-floxacina, cloridreto de ciprofloxacina, ou sulfametoxazol trimetoprima; anti-espasmódicos tais como brometo de propantelina, sulfato de atropina, bro-meto de oxápio, brometo de timepídio, antitussivo, agentes anti-asmáticos;relaxantes musculares tais como carbamato de clorfenesina, cloridreto detolperisona, cloridreto de eperisona, cloridreto de tizanidina, mefenesina, clo-rozoxazona, fenprobamato, metocarbamol, clormezanona, mesilato de pridi-nol, afloqualona, baclofen, ou dantrolene sódio; agentes anti-diabéticos oraistais como glibenclamida, tolbutamida ou glimidina sódio; agentes circulató-rios tais como ubidecarenona ou ATP-2Na; preparações de ferro tais comosulfato ferroso ou sulfato ferroso seco; vitaminas tais como vitamina B1, vi-tamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, vitamina D,vitamina Ε, vitamina K ou ácido íólico; remédios de polaciúria tais como clo-ridreto de flavoxato, cloridreto de oxibutinina, cloridreto de terodilina, ou clo-ridreto de 4-dietilamino-1,1-dimetil-2-butinil (I)- a-cicloexil-oc- fenilglicolato;inibidores da enzima de conversão da angiotensina tais como maleato deenalapril, agentes anti-virais tais como fosfonoformiato de trissódio, didano-sina, dideoxicitidina, azido-deoxitimidina, dideidro-deoxitimidina, adefovir di-pivoxila, abacavir, amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lamivudina,nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir ou estavudina e combinações destes.
22. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-20, em que os ingredientes nutracêuticos incluem agentes que possuem umefeito benéfico sobre a saúde humana tais como coenzima Q-10, condroitoí-na, equinácea, efedra, glicosamina, gárlico, ginkgo biloba, ginseng, extratode semente de uva, guaraná, espinheiro, ervas, cava, noz de cola, luteína,erva de St.John, vinpocetina e yohimbe e combinações destes.
23. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-20, em que excipiente é selecionado de um grupo de um ou mais aglutinan-tes, desintegrantes, superdesintegrantes, diluentes, agentes de produção desaliva, tensoativos, flavorizantes, adoçantes, colorantes, diluentes, agentes defermentação, agentes de mascaramento de sabor adequados, reforçadoresda viscosidade, deslizantes ou lubrificantes, solubilizantes e estabilizantes.
24. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em que o super desintegrante é amido natural, modificado ou pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio,hidroxipropil celulose substituída inferior, assim como sistemas de desinte-gração efervescentes.
25. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-24, em que os super deisintegrantes preferidos são crospovidona e amido.
26. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em que o aglutinante é amido, amido pré-gelatinizado, derivados de celu-lose, tais como hidroxipropilmetil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose(HPC) e carboximetil celulose (CMC) e seus sais.
27. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em que o diluente é amido, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina eoutros mais.
28. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em que o lubrificante é estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácidoesteárico, talco, e fumarato estearato de cálcio.
29. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em.que o deslizante é selecionado de sílica coloidal, sílica gel, sílica pre-cipitada e combinações destes.
30. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em que o agente de produção de saliva é polietileno glicol micronizado,cloreto de sódio e sílica micronizada precipitada.
31. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-23, em que o adoçante é aspartame, extrato de estévia, glicirriza, sacarina,sacarina sódica, acesulfame, sucralose e glicirrizinato de dipotássio.
32. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicaçãoem que o tempo de absorção dos tabletes é menor do que 60 segundos.
33. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-20 em que o tempo de atraso para a desintegração na boca é menor do que-10 segundos.
34. Tablete de desintegração oral de acordo com a reivindicação-20 em que o tempo de desintegração é menor do que 60 segundos na cavi-dade oral.
35. Formulação de tablete de desintegração ora tendo resistên- cia mecânica ideal que compreendea. pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo ou umagente nutracêutico,b. compósitos produzidos pelo co-processamento de manitol esilicato de cálcio,c. pelo menos um outro excipiente,tal que o tablete possui resistência mecânica ideal e um tempo de disinte-gração de cerca de 60 segundos na cavidade oral.
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