BRPI0709985A2 - composição de brimonidina e timolol - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSIçõES DE BRIMONIDINA E TIMOLOL<D>A presente invenção refere-se a composições compreendendo brimonidina e timolol. Métodos e medicamentos relacionados a eles são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES DE BRIMONIDINA E TIMOLOL".

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se uma composição compreendendobrimonidina tendo uma concentração de a partir de cerca de 1 mM a cercade 4,5 mM e timolol tendo uma concentração de a partir de cerca de 2 mM acerca de 15,8 mM, onde o pH da dita composição é de a partir de 7 a cercade 8,5.

T é descrita aqui uma composição compreendendo brimonidinatendo uma concentração de a partir de cerca de 1 mM a cerca de 4,5 mM etimolol tendo uma concentração de a partir de cerca de 2 mM a cerca de 16mM, onde o pH da dita composição é de a partir de 7 a cerca de 8,5.

A composição é útil para tratamento de glaucoma ou redução depressão intra-ocular elevada.

É também descrito aqui um medicamento para o tratamento deglaucoma ou hipertensão ocular através da administração tópica a um olhode um animal, o dito medicamento compreendendo brimonidina tendo umaconcentração de a partir de cerca de 1 mM a cerca de 4,5 mM e timolol ten-do uma concentração de a partir de cerca de 2 mM a cerca de 15,8 mM, on-de o pH da dito medicamento é de a partir de 7 a cerca de 8,5.

É também aqui descrito um método compreendendo administrartopicamente uma composição a um olho de um mamífero, o dito métodosendo útil para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, onde a ditacomposição compreende brimonidina tendo uma concentração de a partir decerca de 1 mM a cerca de 4,5 mM e timolol tendo uma concentração de apartir de cerca de 2 mM a cerca de 15,8 mM, onde o pH da dita composiçãoé de a partir de 7 a cerca de 8,5.

É também aqui descrito o uso de uma composição na fabricaçãode um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, adita composição compreendendo brimonidina tendo uma concentração de apartir de cerca de 1 mM a cerca de 4,5 mM e timolol tendo uma concentra-ção de a partir de cerca de 2 mM a cerca de 15,8 mM, onde o pH da ditacomposição é de a partir de 7 a cerca-de 8,5.

É também aqui descrito um estojo contendo uma composição,um recipiente para aplicação de gotas da dita composição e instruções paraadministração da dita composição topicamente a um olho de uma pessoa,onde a dita composição compreende brimonidina tendo uma concentraçãode a partir de cerca de 1 mM a cerca de 4,5 mM e timolol tendo uma concen-tração de a partir de cerca de 2 mM a cerca de 15,8 mM, onde o pH da ditacomposição é de a partir de 7 a cerca de 8,5.

Brimonidina é um composto tendo a fórmula mostrada abaixo.Ela está comercialmente disponível da Allergan, Inc. para o tratamento deglaucoma ou hipertensão ocular na forma do sal de tartrato como Alphagan®(tartrato de brimonidina a 0,2%) ou Alphagan P® (tartrato de brimonidina a0,15%). No entanto, para os propósitos da presente descrição, "brimonidina"refere-se a qualquer sal de brimonidina, não apenas o tartrato, bem como abase livre.

<formula>formula see original document page 3</formula>

Brimonidina

Uma composição compreende tartrato de brimonidina.A concentração de tartrato de brimonidina a 4,5M é menor doque tartrato de brimonidina a 0,2%.

Em outra composição a concentração de brimonidina é de a par-tir de cerca de 2 mM a cerca de 3,5 mM.

Em outra composição a concentração de brimonidina é cerca de3,4 mM.

Em outra composição a concentração de brimonidina é cerca de2,26 mM.

Timolol é um composto tendo a fórmula mostrada abaixo. Eleestá comercialmente disponível de várias fontes, geralmente na forma deuma solução em uma concentração de 0,5% ou 0,25% do sal de maleato.No entanto, para o propósito da presente descrição, "timolol" refere-se aqualquer sal de timolol, não apenas ao maleato, bem como a base livre.

<formula>formula see original document page 4</formula>

Timolol

Em uma composição, a concentração de timolol é cerca de 15,8mM ou cerca de 7,9 mM.

Em outra composição, a concentração de timolol é de a partir decerca de 7 mM a cerca de 15,8 mM.

A abreviação "mM" refere-se à concentração milimolar, isto é,10"3 M, como geralmente reconhecido na técnica. Para um líquido que não éum líquido homogêneo, tal como uma emulsão, a concentração milimolar éadotada incluir o número de milimols do composto dividido pelo volume dolíquido em litros. O volume do líquido é o volume do líquido todo, incluindotodo o óleo e fases aquosas.

Embora não pretendendo ser limitado pela teoria, foi constatadopela requerente que uma composição compreendendo maleato de timolol a0,5% e tartrato de brimonidina a 0,2% não é completamente estável em umpH de 6,9. Durante um período de meses, uma ou mais impurezas recém-formadas foram encontradas nessas composições quando elas são armaze-nadas e/ou transportadas sob condições normais. Essas impurezas podemser problemáticas de modo que a vida de prateleira útil dessas composiçõespode ser significantemente reduzida. Embora não pretendendo ser limitadode modo algum pela teoria, acredita-se que composições tendo maleato detimolol e brimonidina possam ser significantemente mais estáveis em pH de7 ou mais. Acredita-se também que na faixa de pH de 7 a 8,5 pequenos au-mentos em pH podem ter efeitos substanciais sobre a estabilidade das com-posições. Então, os compostos aqui reivindicações são substancialmentemais úteis porque eles são esperados melhorar a vida de prateleira dascomposições.

Em uma composição o pH é de a partir de cerca de 7,4 a cercade 8,5.

Em outra composição o pH é de a partir de cerca de 7,8 a cercade 8,5.

Em outra modalidade, a composição não é uma composiçãocontendo tartrato de brimonidina em cerca de 0,2% em peso e timolol emcerca de 0,5% em peso.

Um líquido que é oftalmologicamente aceitável é formulado demodo que ele pode ser administrado topicamente ao olho. O conforto deveser maximizado o máximo possível, embora algumas vezes consideraçõesde formulação (por exemplo, estabilidade de fármaco) possam necessitarconforto menos do que ótimo. No caso do conforto não poder ser maximiza-do, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável ao pa-ciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamenteaceito deve ser ou embalado para uso único ou conter um conservante paraprevenir contaminação em usos múltiplos.

Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre-qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como umveículo principal. Soluções oftálmicas são freqüentemente mantidas em umpH confortável com um sistema de tampão apropriado. A formulação podetambém conter conservantes, estabilizadores e tensoativos farmaceutica-mente aceitáveis, convencionais.

Vários tampões e meios para ajuste do pH podem ser usadoscontanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Destemodo, tampões incluem, mas não estão limitados a, tampões de acetato,tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou ba-ses podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações conforme ne-cessário.

Preservativos que podem ser usados nas composições farma-cêuticas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, cloreto de ben-zalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercú-rico.

Certas composições contêm componentes de aumento de solu-bilidade (SECs) em quantidade eficaz para aumentar a solubilidade de bri-monidina em um dado pH. Esses SECs podem ser aniônicos em natureza, epodem ser poliméricos em natureza. Em uma modalidade o SEC é um deri-vado de celulose, em outra modalidade o SEC não é um derivado de celulo-se ou uma ciclodextrina. Nessas composições, o SEC é usado para aumen-tar a solubilidade de brimonidina. Em outras palavras, em duas composiçõescontendo brimonidina que são idênticas exceto pela presença de uma quan-tidade eficaz do SEC, mais brimonidina será dissolvida na composição con-tendo o SEC do que na composição não contendo o SEC.

O SEC pode incluir um componente não-iônico ou poliônico.Conforme aqui usado, o termo "componente polianiônico" refere-se a umaentidade química, por exemplo, uma espécie ionicamente carregada, tal co-mo um material polimérico ionicamente carregado, que inclui cargas aniôni-cas separadas múltiplas. SECs não-iônicos podem incluir álcool de polivinila(PVA), polivinil pirrolidona (povidona) e várias gomas e outros agentes não-iônicos.

Em uma modalidade, o SEC é um componente polianiônico, quepode ser selecionado de materiais poliméricos tendo cargas aniônicas múlti-plas e suas misturas.

Exemplos de componentes polianiônicos úteis são selecionadosde polímeros aniônicos derivados de ácido acrílico (significando incluir polí-meros de ácido acrílico, acrilatos e similar e suas misturas), polímeros aniô-nicos derivados de ácido metacrílico (significando incluir polímeros de ácidometacrílico, metacrilatos e similar e suas misturas), polímeros aniônicos de-rivados de ácido algínico (significando incluir ácido algínico, alginatos e simi-lar e suas misturas), polímeros aniônicos de aminoácidos (significando incluirpolímeros de aminoácidos, sais de aminoácido e similar e suas misturas) esimilar, e suas misturas. Componentes polianiônicos muito úteis são aquelesselecionados de derivados de celulose aniônicos e suas misturas, especial-mente carboximetilcelulose e seus derivados.

Um tensoativo pode ser usado para auxiliar na dissolução de umexcipiente ou um agente ativo, dispersão de um sólido ou líquido em umacomposição, aumento da capacidade umectante, modificação do tamanhoda gota ou vários outros propósitos. Tensoativos úteis incluem, mas não es-tão limitados a, ésteres de sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 40, polis-sorbato 60, polissorbato 80, estearato, estearato de glicerila, estearato deisopropila, estearato de polioxila, propileno glicol estearato, sacarose estea-rato, polietileno glicol, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolíme-ros de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, álcool etoxilatos, alquilfe-nol etoxilatos, alquil glicosídeos, alquil poliglicosídeos, álcoois graxos, fosfo-lipídeos, fosfatidil colina, fosfatidil serina e similar.

Da mesma maneira, vários veículos úteis podem ser usados naspreparações oftálmicas descritas aqui. Esses veículos incluem, mas não es-tão limitados a, álcool de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose,poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.

Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne-cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, par-ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ouqualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.

Em uma tendência similar, um antioxidante oftalmicamente acei-tável inclui, mas não está limitado a, metabissulfeto de sódio, tiossulfato desódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Outros componentes excipientes que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são agentes de quelação. Um agente de quelaçãoútil é edetato dissódico, embora outros agentes de quelação possam sertambém usados no lugar ou em conjunto com ele.

Composições podem ser soluções ou emulsões aquosas ou al-guma outra forma líquida aceitável. Para uma emulsão, um ou mais óleosserão usados para formar a emulsão e, em alguns casos, um ou mais tenso-ativos e/ou excipientes de estabilização de emulsão serão requeridos. Óleosadequados incluem, mas não estão limitados a, óleo de anis, óleo de rícino,óleo de cravo, óleo de cássia, óleo de canela, óleo de amêndoa, óleo de mi-lho, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleode milho, óleo de semente de linhaça, óleo de semente de colza, óleo desoja, óleo de oliva, óleo de alcarávia, óleo de "rosemary", óleo de amendoim,óleo de hortelã-pimenta, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de sésamoe similar.

Em uma modalidade, a composição não tem nenhum ácido car-boxílico α,β-insaturado ou seu sal. Um ácido carboxílico α,β-insaturado é umácido carboxílico onde o carbono carboxila é diretamente ligado a um carbo-no duplamente ou triplamente ligado, por exemplo, -C(H)=C(H)-CO2H, -C=C-CO2H, um seu sal ou similar. Em outra composição, nenhum ácido maléicoou sal de maleato está presente.

Em outra composição, nenhum ácido carboxílico ou seu sal estápresente.

Exemplo 1

Composições de solução aquosa podem ser preparadas de acordocom a Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>

Exemplo 2

Emulsões são formuladas com as composições mostradas naTabela 2 usando o método descrito na Patente U.S. No. 5.981.607, incorpo-rada aqui a título de referência, com a brimonidina e o timolol sendo adicio-nados ao óleo de rícino antes da introdução do óleo na emulsão.

<table>table see original document page 9</column></row><table>

Exemplo 3

Um paciente sofrendo de pressão intra-ocular elevada ou glau-coma é tratado com uma composição do Exemplo 1 ou 2. A composição éadministrada topicamente aos olhos do paciente duas vezes por dia. Dentrode algumas horas redução em pressão é observada, e uma pressão aceitá-vel é conseguida dentro de um ou dois dias. Pressão intra-ocular normal émantida contanto que o paciente receba a composição duas vezes por dia.

Claims (14)

1. Composição compreendendo brimonidina tendo uma concen-tração de a partir de cerca de 1 mM a cerca de 4,5 mM e timolol tendo umaconcentração de a partir de cerca de 2 mM a cerca de 16 mM, em que o pHda dita composição é de a partir de 7 a cerca de 8,5.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a con-centração de brimonidina é de a partir de cerca de 2 mM a cerca de 3,5 mM.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a con-centração de timolol é cerca de 15,8 mM ou cerca de 7,9 mM.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, onde a concen-tração de brimonidina é cerca de 3,4 mM.

5. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a con-centração de brimonidina é cerca de 2,26 mM.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o pH éde a partir de cerca de 7,4 a cerca de 8,5.

7. Composição de acordo com a reivindicação 5, que compreendeainda um componente de aumento de solubilidade.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que nenhumácido maléico ou sal de maleato está presente.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que nenhumácido carboxílico ou seu sal está presente.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o pH é dea partir de cerca de 7,8 a cerca de 8,5.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, que é uma e-mulsão.

12. Medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensãoocular através da administração tópica a um olho de um mamífero, o ditomedicamento compreendendo uma composição como definida em qualqueruma das reivindicações 1 a 12.

13. Método compreendendo administrar topicamente uma com-posição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 a um olhode um mamífero com necessidade dele, o dito método sendo útil para o tra-tamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

14. Uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 12 na fabricação de um medicamento para o trata-mento de glaucoma ou hipertensão ocular.