BRPI0710004A2

BRPI0710004A2 - derivados de tiazolidinadiona como inibidores de p13 quinase

Info

Publication number: BRPI0710004A2
Application number: BRPI0710004-3A
Authority: BR
Inventors: Michael Gerard Darcy; Steven David Knight; Nicholas D Adams; Stanley J Schmidt
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2011-08-02
Also published as: US20090306074A1; CL2007000995A1; EP2004189A2; NO20084457L; AR060391A1; CA2649224A1; KR20080108611A; AU2007253956A1; TW200815429A; JP2009533467A; IL194575A0; MX2008013174A; WO2007136940A3; EA200870426A1; CR10354A; WO2007136940A2; MA30395B1; PE20080038A1; CN101466377A

Abstract

DERIVADOS DE TIAZOLIDINADIONA COMO INIBIDORES DE P13 QUINASE é inventado um método de inibição da atividade! função de P13 quinases utilizando derivados de tiazolidinadiona. é também inventado um método para o tratamento de um ou mais estados de doença escolhidos de: distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação de plaquetas, câncer, motilidade de esperma, rejeição de transplante, rejeição de enxerto e danos no pulmão, através da administração de derivados de tiazolidinadiona.

Description

"DERIVADOS DE TIAZOLIDINADIONA COMO INIBIDORES DE P13 QUINASE"

Campo da invenção

Esta invenção refere-se ao uso de derivados de tiazolidina- diona para a modula-ção, principalmente a inibição da atividade ou função da família de fosfoinositídeo 3' OHquinase (daqui por diante, P13 quinases), adequadamente Ρ13Κσ, P13K<í, P13K/?, e/ouΡ13Κγ. Adequadamente, a invenção atual refere-se ao uso de tiazolidinadionas no trata-mento de um ou mais estados de doença escolhidos de: distúrbios autoimunes, doençasinflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pan-creatite, falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação de plaquetas, câncer, moti-Iidade de esperma, rejeição a transplante, rejeição a enxerto e danos no pulmão.

Antecedentes da invenção

Membranas celulares representam um grande acúmulo de mensageiros secundá-rios que podem ser listados em uma variedade de rotas de sinalização de transdução. Comrelação à função e regulação de enzimas efectoras em rotas de sinalização de fosfolipídeos,estas enzimas geram mensageiros secundários de coleções de fosfolipídeos da membrana(quinases P13 classe I (por exemplo Ρ13σ)) que são enzimas quinase de dupla especifici-dade, significando que elas apresentam ambos: quinase de lipídios (fosforilação de fosfoino-sitídeos) assim como a atividade da quinase de proteína, que mostraram ser capazes dafosforilação de proteína como substrato, incluindo a auto-fosforilação como mecanismo re-gulatório intramolecular. Estas enzimas de sinalização de fosfolipídeos são ativadas em res-posta a uma variedade de sinais extracelulares, tais como fatores de crescimento, mitoge-nes, integrinos (interações célula-céíula) hormônios, citoquinas, vírus e neurotransmissores,tais como descrito no esquema A apresentado aqui posteriormente e também através daregulação intracelular por outras moléculas de sinalização (comunicação cruzada, onde osinal original pode ativar algumas rotas paralelas que em uma segunda etapa transmitemsinais para as P13Ks através de eventos de sinalização intracelular) tais como, por exemplo,GTPases pequenas, quinases ou fosfatases. A regulação intracelular também pode ocorrercomo resultado da expressão aberrante ou falta de expressão de oncogenos celulares esupressores de tumor. As rotas de sinalização intracelular do fosfolipídeo inositol fosfoinosi-tídeos) começam com a ativação de moléculas de sinalização (ligandos extracelulares, es-tímulos, dimerização receptora, transativação através de receptor heterólogo (por exemplo,tirosina quinase receptora) o recrutamento e a ativação de P13K incluindo o envolvimentoda proteína G ligada ao receptor de transmembrana integrado na membrana do plasma.

P13K converte os fosfolipídeos de membrana Pl (4,5)P2 em Pl (3,4,5)P3 que funcio-na como um segundo mensageiro. Pl e PI(4)P são também substratos de P13K e podem serfosforilados e convertidos em P13P e PI(3,4)P2, respectivamente. Além disso, estes fosfoi-nositídeos podem ser convertidos em outros fosfoinositídeos através de fosfatases 5'-especificas e 3'-específicas, e assim sendo, a atividade enzimática P13K resulta diretamenteou indiretamente na geração de dois sub-tipos de fosfoinositídeo que funcionam como se-gundos mensageiros em rotas de transdução de sinal intracelular (Trends Biochem. Sei.22(7) p. 267 - 72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.: Chem. Rev. 101 (8) p. 2365 - 80 (2001)por Leslie et al ( 2001); Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17p, 615- 75 (2001) por Katso et al. andCell. Mol. Life Sei. 59 (5) p. 761 - 79 (2002) por Toker et al.). Isoformas múltiplas de P13Kcategorizadas pelas suas subunidades catalíticas, a sua regulação pelas subunidades regu-latórias correspondentes, padrões de expressão e funções específicas de sinalização(ρ110σ, β, δ e γ) executam esta reação enzimatica (Exp. Cell. Res. 25(1) p. 239 - 54 (1999) por Vanhaesebroeck and Katso et al., 2001, acima).

As isoformas p110a e β muito proximamente relacionadas são expressadas ubi-qüamentee, enquanto as δ e γ são mais especificamente expressadas no sistema de célulashematopoiéticas, células macias dos músculos, miócitos e células endoteliais (Trends Bio-chem. Sci 22(7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.). A sua expressão poderá tam-bém ser regulada de uma forma induzivel dependendo do tipo e do estímulo de tecido celu-lar, assim como do contexto da doença. A inducibilidade de expressão da proteína inclui asíntese da proteína, assim como a estabilização da proteína, que em parte é regulada pelaassociação de subunidades regulatórias.

Até agora, foram identificadas oito P13Ks de mamíferos, divididas em três classesprincipais (I, II, e III) com base na homologia seqüencial, estrutura, parceiros de aglutinação,modo de ativação, e preferência de substrato. In vitro, as P13Ks classe I podem fosforilar ofosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato (P14P), e o fosfatidilinositol-4,5- bisfosfato (PI(4,5)P2) para produzir fosfatidilinositol-3- fosfato (P13P), fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato(PI(3,4)P2, e fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P3, respectivamente. O fosforilato Pl de P13Ks Classe Il e o fosfatidilinositol-4-fosfato. As P13Ks Classe Ill podem fosforilar so-mente o Pl (Vanhaesebroeck et al., 1997, acima; Vanhaesebroeck et al., 1999, acima, eLeslie et al, 2001, acima)Esquema A: Conversão de Pl (4,5)P2 em PIP3

<formula>formula see original document page 4</formula>

Conforme ilustrado no esquema A acima, os fosfoinositídeo 3-quinases (P13Ks)fosforilam a hidroxila do terceiro carbono do anel de inositol. A fosforilação de fosfoinosití-deos que gera Ptdins em 3,4,5-trisfosfato (Ptdins(3,4,5)P3, Ptdins(3,4)P2 e Ptdins(S)P produzsegundos mensageiros para uma variedade de rotas de transdução de sinal, incluindo aque-las essenciais para a proliferação de células, diferenciação de células, crescimento de célu-las, tamanho de células, sobrevivência de células, apoptose, adesão, motilidade da célula,migração da célula, quimiotaxia, invasão, rearranjo citoesqueletal, alterações na forma dacélula, tráfico de vesícula e rota metabólica (Katso et al., 2001, acima e Mol. Med. Today6(9) ρ. 347 - 57 (2000) por Stein). Os receptores acoplados à proteína G mediam a ativaçãodos fosfoinositídeos 3'OH-quinase através das pequenas GTPases1 tais como ΰβγ e Ras1 eem conseqüência, a sinalização de P13K tem uma função central no estabelecimento e co-ordenação da polaridade da célula e na organização dinâmica do citoesqueleto - que emconjunto produz a força acionadora que faz com que as células se movimentem. A quimiota-xia - movimento direcionado de células na direção de um gradiente de concentração de a -traentes químicos, também chamados de quimioquinas, é envolvida em várias doenças im-portantes, tais como inflamação/auto-imunidade, neurodegeneração, antiogênese, inva-são/metástase e cura de ferimentos (Immunol. Today 21 (6) p. 260 - 4 (2000) por Wyman etal.; Science 287 (5455) p. 1049 - 53 (2000) por Hirsch et al.; FASEB J. 15(11) p. 2019 - 21(2001) por Hirsch et al. and Nat. Immunol. 2(2) p. 108 - 15 (2001) por Gerard et al.).

Avanços recentes utilizando-se estratégias genéticas e ferramentas farmacológicasproduziram informações sobre as rotas de sinalização molecular que mediam a quimiotaxiaem resposta aos receptores P13-quinase acoplados à proteína G ativada pelo quimioatraen-te, responsável para gerar estes produtos de sinalização fosforilados, foram originalmenteidentificadas como uma atividade associada com onco- proteínas virais e tirosina quinasesreceptoras de fator de crescimento que fosforilam o fosfatidilinositol (PI) e seus derivadosfosforilados na hidroxila 3' do anel de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 p. 358 -60 ( 1992 )). No entanto, estudos bioquímicos mais recentes revelaram que, as quinasesP13 classe I (por exemplo a isoforma Ρ13Κγ classe IB) são enzimas quinases duplamenteespecíficas, verificando que elas fornecem ambos: o lipídio quinase (fosforilação de fosfoi-nositídeos) assim como a atividade da proteína quinase, que mostrou ser capaz de fosforilaroutras proteínas como substratos, incluindo a auto-fosforilação como o mecanismo regulató-rio intramolecular.

A ativação da P13 quinase, acredita-se portanto que esteja envolvida em uma faixade respostas celulares, incluindo o crescimento da célula, a diferenciação e a apoptose(Parker et al., Current Biology, 5 p. 577 - 99 (1995); Yao et al., Science, 267 p. 2003 -05(1995)). A P13-quinase parece estar envolvida em uma quantidade de aspectos da ativaçãode leucócitos. A atividade da P13 quinase associada com p85 mostrou estar fisicamenteassociada com o domínio citoplásmico de CD28, que é uma molécula costimulatória impor-tante para a ativação das células T em resposta a antígenos (Pages et al., Nature, 369 p.327 - 29 (1994); Rudd, Immunity 4 p; 527 - 34 (1996 )). A ativação das células T através deCD28 reduz o limite mínimo para a ativação através de antígeno e aumenta a magnitude e aduração da resposta proliferativa. Estes efeitos são ligados a aumentos na transcrição deuma quantidade de genes, incluindo interleuquim-2 (IL2), um fator de crescimento importan-te de célula T (Fraser et al., Science 251 p. 313 - 16 (1991 )). A mutação de CD28 de talforma que ele possa interagir por mais tempo com a P13 quinase leva a uma falha em iniciara produção de IL2, sugerindo um papel crítico para a P13 quinase na ativação da célula T.Ρ13Κγ foi identificada como um mediador da regulação dependente de Θβγ da atividade deJNK1 e GpY são subunidades das proteínas G heterotriméricas (Lopez-llasaca et al., J. Biol.Chem. 273 (5) p. 2505-8 (1998)). Os processos celulares nos quais P13K tem uma funçãoessencial incluem a supressão de apoptose, a reorganização do esqueleto de actina, ocrescimento do miocito cardíaco, a estimulação da sintase de glicogênio pela insulina, a ini-ciação de neutrófilos mediados por TNFa e a geração de superoxido, e a migração de Ieu-cócito e a adesão a células endoteliais.

Recentemente, (Laffargue et al., Immunity 16 (3) p. 441 - 51 (2002 )) foi descritoque o Ρ13Κγ libera sinais inflamatórios através de vários receptores acoplados a G(i) e asua função central a mastócito, estimulo no contexto de leucócitos, imunologia, inclui, porexemplo, citoquinas, quimioquinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, fatores de agrega-ção, fatores de crescimento, e vírus ou hormônios (J. Cell. Sei. 114 (Pt 16) p. 2903-10(2001) por Lawlor et al.; Laffargue et al., 2002, acima e Curr. Opinion Cell Biol. 14 (2) p. 203- 13 (2002) por Stephensetal.).

Inibidores específicos contra membros individuais de uma família de enzimas pro-duzem ferramentas não valiosas para decifrarem as funções de cada enzima. Dois compos-tos, LY294002 e wortmannin (conforme aqui posteriormente), têm sido amplamente utiliza-dos como inibidores de P13- quinase. Estes compostos são inibidores não específicos deP13K, porque eles não fazem distinção entre os quatro membros das P13-quinases classe I.Por exemplo, os valores de IC50 de wortmannin contra cada uma das várias P13-quinasesclasses I estão na faixa de 1-10 nM. Da mesma forma, os valores IC50 para PY 294002 con-tra cada uma destas P13-quinases é em torno de 15 - 20 μΜ (Fruman et al., Ann. Rev. Bio-chem., 67, p. 481 - 507 (1998 )), também 5-10 μΜ sobre a proteína quinase CK2 e algumaatividade inibitória sobre as fosfolipases. Wortmannin é um metabolito fungai que inibe irre-versivelmente a atividade de P13K através da ligação covalente com o domínio catalíticodesta enzima. A inibição da atividade de P13K pelo wortmannin elimina a resposta celularsubseqüente ao fator extracelular. Por exemplo, os neutrófilos respondem à quimioquinafMet-Leu-Phe (fMLP) através do estímulo da P13K e da síntese de Ptdins (3, 4, 5)P3. Estasíntese se correlaciona com a ativação da explosão dos respiradores envolvida na destrui-ção dos neutrófilos de microorganismos de invasão. O tratamento dos neutrófilos com wort-mannin evita a resposta à explosão respiratória induzida pelo fMLP (Thelen et al., Proc. Natl.Acad. Sei. USA, 91 , p. 4960-64 (1994 )). Na realidade, estas experiências com wortmannin,assim como outras evidências da experiência, mostram que a atividade do P13K nas célulasda linhagem ematopoiética, especialmente neutrófilos, monócitos, e outros tipos de leucóci-tos, é envolvida em muitas das respostas imunes diferentes da memória e associadas cominflamação aguda e crônica.<formula>formula see original document page 7</formula>

Com base nos estudos utilizando wortmannin, existe a evidência de que a funçãoda P13-quinase é também requerida por alguns aspectos da sinalização de leucócitos atra-vés de receptores acoplados à proteína G (Thelen et al., 1994, acima). Além disso, foi de-monstrado que o wortmannin e o LY 294 002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a Iibe-ração de superoxidos. Derivados de benzofuran de inibição de ciclooxigenase são apresen-tados por Hohn M. Janusz et al., in J. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18.

Esta agora bem entendido que a desregulação de onocogenos de genes de su-pressão de tumores contribui para a formação de tumores malignos, por exemplo, por inter-médio do aumento do crescimento celular e da proliferação ou aumento da sobrevivênciadas células. É também agora conhecido que as rotas de sinalização mediadas pela famíliaP13K têm uma função central em uma quantidade de processos celulares, incluindo a proli-feração e a sobrevivência, e a desregulação destas rotas é um fator causativo de um amploespectro de cânceres humanos e outras doenças (Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol.,2001, 17: 615 - 617 e Fosteret al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037 - 3040 ).

P13K Classe 1 é um heterodímero consistindo de uma sub- unidade catalítica p110e uma subunidade regulatória, e a família é ainda dividida em enzimas da classe Ia e daclasse Ib com base em parceiros regulatórios e mecanismo de regulação. As enzimas daclasse Ia consistem de 3 subunidades catalíticas distintas (ρ110σ, p110/?, e p110<f) que di-merizam com cinco subunidades regulatórias distintas (ρ85σ, ρ55σ, p85/?, e ρ55γ), com to-das as subunidades catalíticas sendo capazes de interagirem com todas as subunidadesregulatórias para formarem uma variedade de heterodímeros. As P13K classe Ia geralmentesão ativadas em resposta à estimulação pelo fator de crescimento de tirosinas quinases re-ceptoras, através da interação dos domínios regulatórios das subunidades SH2 com resí-duos específicos de fosfo-tirosina das proteínas ativadas de receptor ou adaptador comoIRS-1. As GTPases pequenas (como um exemplo, ras) são também envolvidas na ativaçãode P13K em conjunto com a ativação das tirosinas quinases receptoras. Ambos os ρ110σ ep110β são expressados constitutivamente em todos os tipos de células, enquanto que aexpressão de p110δ5 é mais restrita a populações de leucócitos e algumas células epiteliais.Ao contrário, a enzima única da classe lb consiste de uma subunidade catalítica ρ110γ queinterage com uma subunidade regulatória p101. Além disso, a enzima da classe Ib é ativadaem resposta aos sistemas de receptor acoplado na proteína G (GPCR) e a sua expressãoparece ser limitada a leucócitos.

Existe agora uma evidência considerável indicando que as enzimas P13K classe Iacontribuem para a tumorigenese em uma ampla variedade de cânceres humanos, direta-mente ou indiretamente (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Câncer., 2002, 2, 489 -501). Por exemplo, a subunidade ρ110σ é amplificada em algum dos tumores como aquelesdo ovário (Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99 - 102) e cervix (Ma et al., Onco-gene, 2.000, 19: 2739 - 2744). Mais recentemente, a ativação de mutações dentro de ρ110σ(gene PK13CA) foi associada com vários outros tumores, como aqueles do cólon e dos sei-os e pulmões (Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554).As mutações relacionadas com tu-mores em ρ85σ também foram identificadas em cânceres, tais como aqueles do ovário e docólon (Philip et al., Câncer Research, 2001, 61,7426 - 7429). Além dos efeitos diretos, acre-dita-se que a ativação de P13K classe Ia contribui para eventos tumorigênicos que ocorrema montante em rotas de sinalização, por exemplo, por intermédio de ativação dependente deligando ou independente de ligando de tirosinas quinases receptoras, ,GPCR ou integrinas(Vara et al., Câncer Treatment Reviews, 2004, 30, 193 - 204). Exemplos de tais rotas desinalização a montante incluem a superexpressão da tirosina quinase receptora Erb2 emuma variedade de tumores, levando à ativação de rotas mediadas por P13K (Harari et al.,Oncogene, 2000, 19, 6102- 6114) e à superexpressão da oncogene RAS (Kauffmann-Zeh etal., Nature, 1997, 385, 544 - 548). Além disso, as P13Ks classe Ia contribuem indiretamentepara a tumorigenese causada pelos vários eventos de sinalização a jusante. Por exemplo, aperda de função da fosfatase supressora de tumor PTEN que catalisa a conversão dePI(3,4,5)P3 de volta para PI(4,5)P2 é associada com uma faixa muito ampla de tumores,através da desregulação da produção mediada por P13K de Pl (3,4,5)P3 (Simpson and Par-sons, Esp. Cell Res., 2001, 264, 29 - 41). Além disso, acredita-se que o aumento dos efeitosdos outros eventos de sinalização mediados por P13K contribua para uma variedade decânceres, por exemplo, pela ativação de AKT (Nicholson and Andeson, Cellular Signaling,2002,14,381 -395).

Alem da função de mediar a sinalização proliferativa de sobrevivência nas célulasde tumores, existe também uma boa evidência de que as enzimas P13K classe Ia tambémcontribuem para a tumorigenese através da sua função em células estromais associadas atumor. Por exemplo, a sinalização de P13K é conhecida como tendo um papel importante namediação de eventos angiogênicos nas células endoteliais em resposta a fatores pro-angiogênicos, tais como VEGF (Abid et al., Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294 -300). Como as enzimas P13K classe I são também envolvidas em motilidade e migração(Sawyer, Expert Opinion Investing. Drugs1 2004, 13, 1-19), prevê-se que os inibidores deP13K produzam um benefício terapêutico através da inibição da invasão e metástase decélulas de tumor.

Sumário da invenção

Esta invenção refere-se a compostos novos da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual

R1 é heteroarila ou heteroarila substituído;

R2 é escolhido de: hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituído, -COOH,arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído;

cada R3 e R4 é escolhido independentemente de: hidrogênio, halogênio, acila, a-mino, amino substituído, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído, cicloalquila C3-7, cicloalquilaC3-7 substituído, heterocicloalquila CZ-I, heterocicloalquila substituído C3-7, alquilcarboxila,aminoalquila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, arilalquila, arilalquilasubstituído, arilcicloalquila, arilcicloalquila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquilasubstituído, ciano, hidroxila, alcoxila, nitro, aciloxila, e ariloxila;

η é 0-2 ;

e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de câncer, que écomposto da administração a um indivíduo necessitando do mesmo de uma quantidade efe-tiva de um composto da fórmula (I).

Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de um ou mais es-tados de doença escolhidos de: distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças car-diovasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dosórgãos, doenças dos rins, agregação de plaquetas, motilidade de esperma, rejeição a trans-plante, rejeição a enxertos e danos nos pulmões, que é composto da administração a umindivíduo necessitando da mesma de uma quantidade efetiva de um composto da fórmula(I)·

São incluídos na invenção atual métodos de administração simultânea dos compos-tos de inibição da P13 quinase atual com outros ingredientes ativos.Descrição detalhada da invenção

Os compostos atuais da fórmula (I) inibem uma ou mais quinases P13.Adequadamente, os compostos da fórmula (I) inibem uma ou mais P13 quinasesescolhidas de P13a, Ρ13ό, Ρ13β e Ρ13γ.

Adequadamente entre os compostos da formula (I) que são ativos como inibidoresda atividade da P13 quinase são aqueles tendo a fórmula (II):

<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual

R1 é heteroarila ou heteroarila substituído;

R2 é escolhido de: hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído, -COOH1 arila,arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído; e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodrogado mesmo farmaceuticamente aceitável.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II), onde R1 éum heteroarila monocíclico ou um heteroarila monocíclico substituído.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II), onde R2 éhidrogênio, e R1 é um heteroarila monocíclico ou heteroarila monocíclico substituído.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou ( II), onde R1é um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído contendo 1 a 2 nitrogênios.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II), onde R2 éhidrogênio, e R1 é um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído contendo 1 a 2nitrogênios.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II), onde R1 éum heteroarila monocíclico opcionalmente substituído com um a três substituintes escolhi-dos de um grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, alquila, acila, trifluormetila, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxila, alcoxila, aciloxila, ariloxila, acilami-no, arilamino; η é O a 6.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II), onde R2 éhidrogênio, e R1 é um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído com um a trêssubstituintes escolhidos de um grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6,acila, trifluormetila, -(CH2)nCOOH1 ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxila, alcoxila, acilo-xila, ariloxila, acilamino, arilamino; η é O a 6.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II), onde R1 éum heteroarila monocíclico contendo 1 a 2 nitrogênios, opcionalmente substituído com um atrês substituintes escolhidos de um grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, acila, trifluoretila, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxila, alcoxila, aci-loxila, ariloxila, acilamino, arilamino; η é O a 6.

Adequadamente, a invenção atual inclui compostos da fórmula (I) ou (II)1 onde R2 éhidrogênio, e R1 é um heteroarila monocíclico contendo 1 a 2 nitrogênios, opcionalmentesubstituído com um a três substituintes escolhidos de um grupo consistindo de: hidrogênio,halogênio, alquila C1-C6, acila, trifluormetila, -(CH2)nCOOH1 ciano, amino, alquilamino, nitro,hidroxila, alcoxila, aciloxila, ariloxila, acilamino, arilamino; η é O a 6.

Adequadamente, a invenção atual inclui os compostos da fórmula (I) ou (II), ondeR2 é hidrogênio, e R1 é um heteroarila monocíclico contendo um nitrogênio, opcionalmentesubstituído com um a três substituintes escolhidos de um grupo consistindo de: hidrogênio,halogênio, alquila C1-C6, acila, trifluormetila, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro,hidroxila, alcoxila, aciloxila, ariloxila, acilamina, arilamina; η é O a 6.

Adequadamente, a invenção atual inclui os compostos da fórmula (I) ou (II), ondeR2 é hidrogênio ou alquila C1-6, e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo far-maceuticamente aceitável.

Adequadamente, entre os compostos da invenção atual que são úteis como inibido-res da atividade da P13 quinase são:

(5Z)-5-{[4-(3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[2[(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-di

(5Z)-5-({4-[2[(metiloxi)-4-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-^(5Z)-5-{[4-(6-amino-3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(2-oxo-1,2-diidro-4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;

(5Z)-5-({4-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;

(5Z)-5-({4-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}metilid (3-tiazolidina-2,4-diona;

(5Z)-5-{[4-(3-piridazinil)-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[2-(metoxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-db

(5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;e(5Z)-3-meti!-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiaz;olidina-2,4-diona; e/ousais, hidratos, solvatos ou prodrogas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de câncer, que écomposto da administração simultânea a um indivíduo necessitando da mesma, de umaquantidade efetiva de um composto da fórmula (I), e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo; e pelo menos um agente anti-neoplástico como um escolhido do grupo consis-tindo de: agentes anti-microtubulares, complexos de coordenação de platina, agentes alqui-lantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase Il , anti- metabolitos, inibidores detopoisomerase, hormônios e análogos de hormônios, inibidores de sinal de rotas de trans-dução, inibidores de angiogênese de tirosinas quinases não receptoras, agentes imunotera-pêuticos, agentes proapoptóticos, e inibidores de sinalização de ciclo de célula.

Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de câncer, que écomposto da administração conjunta a um indivíduo necessitando da mesma, de uma quan-tidade efetiva de um composto da fórmula (I), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e pelo menos um inibidor de rota de sinal de transdução como um escolhido dogrupo consistindo de: receptor de inibidor de tirosina quinase, inibidor não receptor de tirosi-na quinase, bloqueador de domínio SH2/SH3, inibidor de serina/treonina quinase, inibidor defosfotidilinositol-3 quinase, inibidor de sinalização de mio-inositol, e inibidor de oncogeneRas.

Conforme utilizado aqui, o termo "quantidade efetiva" significa aquela quantidadede um fármaco ou agente farmacêutico que elicitará a resposta biológica ou médica de umtecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo visto, por exemplo, por um pesquisa-dor ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa qualquerquantidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu talquantidade, resulta em um tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma do-ença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma redução na velocidade de avanço de uma doen-ça ou distúrbio. O termo também inclui, dentro do seu escopo, as quantidades efetivas paramelhorar a função fisiológica normal.

Os compostos da fórmula (I) são incluídos nas composições farmacêuticas da in-venção.

O termo amino substituído conforme utilizado aqui, significa -NR30R40 onde cadaR30 e R40 é escolhido independentemente de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-6,acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila C3-C7, e cicloal-quila substituído.

O termo "arila" utilizado aqui, a não ser que seja definido de outra forma, significaum sistema de anel aromático, de hidrocarbonetos. O sistema de anel poderá ser monocícli-co ou policíclico unido (por exemplo, bicíclico, tricíclico, etc). Em várias realizações, o anelmonocíclico de arila é C5-C10, ou C5-C7, ou C5-C6, onde estes números de carbono refe-rem-se ao número de átomos de carbono que formam o sistema de anel. Um sistema deanel C6, i.e., um anel fenila é um grupo arila adequado. Em várias realizações, o anel policí-clico é um grupo arila bicíclico, onde os grupos arila bicíclicos adequados são C8-C12, ouC9-C10. Um anel naftila, que tem 10 átomos de carbono, é um grupo arila policíclico ade-quado.

O termo "heteroarila" utilizado aqui, a não ser que seja definido de outra forma, sig-nifica um sistema de anel aromático contendo carbonos e pelo menos um heteroátomo. He-teroarila poderá ser monocíclico ou policíclico. O grupo heteroarila monocíclico poderá ter 1a 4 heteroatomos no anel, onde o anel policíclico poderá conter junções de anel unidas, emespiral ou em ponte. Os anéis heteroarila monocíclicos poderão conter 5 a 8 átomos mem-bros (carbonos e heteroatomos). Os anéis heteroarila bicíclicos poderão conter 8 a 12 áto-mos membros, grupos heteroarila de exemplo incluem benzofuran, benzotiofeno, furano,imidazola, indola, isotiazola, oxazola, piperazina, pirazina, pirazola, piridazina, piridina, piri-midina, pirrola, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazola, e tiofeno.

O termo "heteroarila monocíclico" utilizado aqui, a não ser que seja definido de ou-tra forma, significa um anel heteroarila monocíclico contendo 1-5 átomos de carbono e 1-3heteroátomos.

O termo "alcoxila" utilizado aqui significa -O(alquila) onde alquila é conforme descri-to aqui, incluindo, -OCH3, -OCH2CH3 e -OC(CH3)3.

O termo "cicloalquila" utilizado aqui, a não ser que seja definido de outra forma, sig-nifica um C3-C12 não aromático, insaturado ou saturado, cíclico ou policíclico.

Exemplos de substituintes cicloalquila e cicloalquila substituídos utilizados aqui in-cluem: cicloexila, aminociclo- exila, ciclobutila, aminociclobutila, 4-hidroxicicloexila, 2- etilci-cloexila, propil 4-metoxicicloexila, 4-metoxiciclo- exila, 4-carboxicicloexila, ciclopropila, ami-nociclopentila e ciclopentila.

O termo "heterocicloalquila" utilizado aqui significa um anel não aromático, insatu-rado ou saturado, monocíclico ou policíclico, heterocíclico, contendo pelo menos um carbo-no e pelo menos um heteroátomo. Exemplos de anéis monocíclicos heterocíclicos incluem:piperidina, piperazina, pirrolidina, e morfolina. Exemplos de anéis policíclicos heterocíclicosincluem quinuclidina.

O termo "substituído" utilizado aqui, a não ser que seja definido de outra forma, sig-nifica que o referido radical químico tem um ou mais substituintes, adequadamente 1 a 5substituintes, adequadamente 1 a 3, escolhidos do grupo consistindo de: hidrogênio, halo-gênio, alquila C1-C6, amino, trifluormetila, -(CH2)nCOOH, cicloalquila C3-C7, amino- alquila,arila, heteroarila, arilalquila, arilcicloalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, ciano, hidro-xila, alcoxila, ariloxila, aciloxila, acilamino, arilamino, nitro, oxo, -CO2R50 e -CONR55R6O, ondeR50, Rss e R6O são cada um deles, independentemente, escolhidos de hidrogênio e alquila; ηé 0 a 6.

O termo "aciloxila" utilizado aqui significa -0C(0)alquila onde alquila é conformedescrito aqui. Exemplos de substituintes aciloxila utilizados aqui incluem: -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 e -OC(O)(CH2)3CH3.

O termo "acilamino" utilizado aqui significa alquila-N(H)C(0), onde alquila é confor-me descrito aqui. Exemplos de substituintes N-acilamino utilizados aqui incluem: -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 e -N(H)C(O)(CH2)3CH3.

O termo "ariloxila" utilizado aqui significa -O(arila), -0(arila substituído), -O(heteroarila) ou 0(heteroarila substituído).

O termo "arilamina" utilizado aqui significa -NH(arila ), -NH(arila substituído), -NH(heteroarila) ou -NH(heteroarila substituído).

O termo "heteroatomo" utilizado aqui significa oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

O termo "halogênio" utilizado aqui significa um substituinte escolhido de brometo,iodeto, cloreto e fluoreto.

O termo "alquila" e derivados do mesmo e em todas as cadeias de carbono confor-me utilizado aqui, incluindo as cadeias de alquila definidas pelo termo "-(CH2)n", "-(CH2)m" esemelhantes significam uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, e a não ser que seja definido de outra forma, a cadeia de carbonos conterá 1 aátomos de carbono.

Exemplos de substituintes alquila e alquila substituídos utilizados aqui incluem:

-CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 , -CH(CH3)2, -CH2-CH2-C(CH3)3, -CH2-CF3, -CC(CH3)3, -C=C-CH2-OH, ciclopropilmetila, -CH2-C(CH3)2-CH2-NH2, -C=C-C6H5, -C=C-C(CH3)2-OH, -CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2-OH, piperidinilmetila, metoxifenil-etila, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2, e C=C-CH3.

O termo "tratamento" e derivados do mesmo utilizado aqui, significa uma terapiaprofilática e terapêutica.

O termo "administração conjunta" e derivados do mesmo conforme utilizado aqui,significa a administração simultânea ou qualquer forma de administração separada em se-qüência de um composto de inibição de P13 quinase, conforme descrito aqui, e um outroingrediente ou ingredientes ativos, conhecidos como sendo úteis no tratamento de câncer,incluindo a quimioterapia e o tratamento por radiação. O termo outro ingrediente ou ingredi-entes ativos, conforme usado aqui, inclui quaisquer compostos do agente terapêutico co-nhecido que demonstrem propriedades vantajosas quando administrados a um pacientenecessitando de tratamento para câncer. Adequadamente, se a administração não é simul-tânea, os compostos são administrados em um momento muito próximo um do outro. Alémdisso, não é importante os compostos serem administrados na mesma forma de dosagem,por exemplo, um composto poderá ser administrado topicamente e o outro composto poderáser administrado oralmente.

O termo "composto" utilizado aqui inclui todos os isômeros do composto. Exemplosde tais isômeros incluem: enanciômeros, tautômeros, rotâmeros.

Certos compostos descritos aqui poderão conter um ou mais átomos quiral, ou deoutra forma poderão ser capazes de existirem como dois enanciômeros, ou dois ou maisdiastereoisômeros. Assim sendo, os compostos desta invenção incluem misturas de enanci-ômeros/diastereoisômeros, assim como misturas purificadas de enanciôme-ros/diastereoisômeros ou enriquecidas enanciomericamente/diastereoisomericamente.Também são incluídos dentro do escopo da invenção os isômeros individuais dos compos-tos representados pela fórmula I acima, assim como quaisquer misturas totalmente ou par-cialmente equilibradas dos mesmos. A invenção atual também cobre os isômeros individuaisdos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isômeros dosmesmos e nos quais um ou mais centros quiral são invertidos. Além disso, um exemplo deum tautômero possível é um substituinte oxo no lugar de um substituinte hidroxila. Também,conforme mencionado acima, fica entendido que todos os tautômeros e misturas de tautô-meros são incluídos dentro do escopo dos compostos da fórmula I ou II.

Os compostos da fórmula (I) são incluídos nas composições farmacêuticas da in-venção. Onde está presente um grupo -COOH ou -OH, podem ser utilizados ésteres farma-ceuticamente aceitáveis, por exemplo, metila, etila, pivaloiloximetila e semelhantes para -COOH, e maleato de acetato e semelhantes para -OH, e aqueles ésteres conhecidos naarte para a modificação das características de solubilidade ou hidrólise, para uso como for-mulações de liberação prolongada ou de prodroga.

Foi agora descoberto que os compostos da invenção atual são inibidores de fosfa-toinositídeos 3-quinases (P13Ks). Quando a enzima de fosfatoinositídeos 3-quinase (P13K)é inibida por um composto da invenção atual, a P13K é incapaz de exercer os seus efeitosenzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos. Os compostos da invenção atual são portantoúteis no tratamento de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovascu-lares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos órgãos,doenças dos rins, agregação de plaquetas, câncer, motilidade de esperma, rejeição a trans-plante, rejeição de enxerto e danos nos pulmões.

Os compostos da fórmula (I) são úteis como medicamentos, especialmente para otratamento de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, do-enças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos órgãos, doençasdos rins, agregação de plaquetas, câncer, motilidade de esperma, rejeição a transplante,rejeição a enxerto e danos nos pulmões. De acordo com uma realização da invenção atual,os compostos da fórmula (I) são inibidores de um ou mais fosfatoinositídeos 3-quinases(P13Ks), adequadamente, fosfatoinositídeos 3-quinases γ (Ρ13Κγ), fosfatoinositídeos 3-quinase γ (Ρ13Κσ), fosfato- inositídeos 3-quinase γ (P13K/?), e/ou fosfatoinositídeos 3-quinase γ (P13KÓ).

Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados para a modulação, prin-cipalmente a inibição da atividade de fosfatoinositídeos 3-quinases (P13K), adequadamentefosfatoinositídeos 3-quinase (Ρ13Κσ). Assim sendo, os compostos da invenção atual tam-bém são úteis para o tratamento de distúrbios que são mediados pelos P13Ks. O referidotratamento envolve a modulação - principalmente a inibição da regulagem inferior - dos fos-fatoinositídeos 3-quinases.

Adequadamente, os compostos da invenção atual são utilizados para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de um distúrbio escolhido de esclerose múltipla, pso-ríase, artrite reumatóide, Iupus eritematose sistêmico, doença inflamatória do intestino gros-so, inflamação dos pulmões, trombose ou infecção/inflamação no cérebro, como meningiteou encefalite, doença de Alzheimer, doença de Huntington, trauma CNS, derrame ou condi-ções isquêmicas, doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, hipertrofia do coração,disfunção do miocito cardíaco, pressão do sangue elevada ou vasoconstrição.

Adequadamente, os compostos da fórmula (I) são úteis para o tratamento de doen-ças autoimunes ou doenças inflamatórias, tais como esclerose múltipla, psoríase, artritereumatóide, Iupus eritematose sistêmico, doença inflamatória do intestino grosso, inflama-ção dos pulmões, trombose ou infecção/inflamação do cérebro, como meningite ou encefali-te.

Adequadamente, os compostos da fórmula (I) são úteis para o tratamento de doen-ças neurodegenerativas, incluindo esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Hun-tington, trauma CNS, derrame ou condições isquêmicas.

Adequadamente, os compostos da fórmula (I) são úteis para o tratamento de doen-ças cardiovasculares, tais como aterosclerose, hipertrofia do coração, disfunção do miocitocardíaco, pressão elevada do sangue ou vasoconstrição.

Adequadamente, os compostos da fórmula (I) são úteis para o tratamento de doen-ça pulmonar obstrutiva crônica, fibrose de choque anafilático, psoríase, doenças alérgicas,asma, derrame, condições isquêmicas, reperfusão-ísquemia, agregação/ativação de plaque-tas, atrofia/hipertrofia de músculos do esqueleto, recrutamento de leucócitos em tecido can-cerígeno, angiogênese, metastase invasiva, especialmente em melanoma, sarcomas deKarposi, infecções bacterianas e virais agudas e crônicas, sepsia, rejeição a transplante,rejeição a enxerto, glomerulo esclerose, glomerulo nefrite, fibrose renal progressiva, ferimen-tos endoteliais e epiteliais no pulmão, e inflamação das vias aéreas do pulmão.

Como os compostos farmaceuticamente ativos da invenção atual são ativos comoinibidores da P13 quinase, especialmente os compostos que inibem Ρ13Κσ, seletivamenteou em conjunto com um ou mais dos P13Kδ, P13Kβ, e/ou Ρ13Ky, eles apresentam utilidadeterapêutica no tratamento de câncer.

Adequadamente, a invenção refere-se a um método para o tratamento de câncerem um mamífero, incluindo um ser humano, onde o câncer é escolhido de: cérebro (glio-mas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, do-ença de Lhermite-Duclos, seios, câncer do seio inflamatório, tumor de Wilm, sarcomas deEwing, rabidomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rins,pulmão, fígado, melanoma, ovário, pancreatite, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor decélula gigante dos ossos e tiróide.

Adequadamente, a invenção refere-se a um método para o tratamento de câncerem um mamífero, incluindo um ser humano, onde o câncer é escolhido de: leucemia de cé-lula T linfoblastica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia Iinfocitica crônica, leucemia decélula de cabelo, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogenosa aguda, leucemia neu-trofilica crônica, leucemia aguda de célula T linfoblastica, plasmacitoma,leucemia de célulagrande imunoblastica, leucemia de célula manto, leucemia megacarioblastica de mielomamúltiplo, mieloma múltiplo, leucemia megacariocitica aguda, leucemia promielocitica e eri-troleucemia.

Adequadamente, a invenção refere-se a um método de tratamento de câncer emum mamífero, incluindo um ser humano, onde o câncer é escolhido de: Iinfoma maligno,Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma diferente de Hodgkin, Iinfoma de célula T linfoblastica, Iinfomade Burkitt e Iinfoma folicular.

Adequadamente, a invenção refere-se a um método para o tratamento de câncerem um mamífero, incluindo um ser humano, onde o câncer é escolhido de: neuroblastoma,câncer da bexiga, câncer urotelial, câncer do pulmão, câncer da vulva, câncer cervical, cân-cer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofageal, câncer da glândula salivar,câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofarangeal, câncer bucal, câncer da boca,GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.

Quando um composto da fórmula (I) é administrado para o tratamento de câncer, otermo "administração conjunta" e derivados do mesmo, conforme utilizado aqui, significa aadministração simultânea ou qualquer forma de administração separada em seqüência deum composto de inibição da P13 quinase, conforme descrito aqui, e um outro ingrediente ouingredientes ativos, conhecidos como sendo úteis no tratamento de câncer, incluindo qui-mioterapia e tratamento por radiação. O termo outro ingrediente ou ingredientes ativos utili-zado aqui, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido ou que demonstrapropriedades vantajosas quando administrado a um paciente necessitando de tratamentopara câncer. De preferência, se a administração não é simultânea, os compostos são admi-nistrados em uma ocasião muito próxima um do outro. Além disso, não é importante oscompostos serem administrados com a mesma forma de dosagem, por exemplo, um com-posto poderá ser administrado topicamente e o outro composto poderá ser administradooralmente.

Tipicamente, qualquer agente anti-neoplástico que tenha atividade em relação a umtumor suscetível que está sendo tratado, poderá ser administrado em conjunto, no tratamen-to do câncer na invenção atual. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em "Cân-cer Principies and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman ( editors), 6th edition(February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa com conheci-mento normal na arte seria capaz de discernir quais as combinações de agentes que pode-riam ser úteis, com base nas características específicas dos fármacos e do câncer envolvi-do. Agentes típicos anti- neoplasticos úteis na invenção atual incluem, mas não são limita-dos a, agentes anti-microtubulares, tais como diterpenoides e alcalóides vinca; complexosde coordenação de platina; e agentes alquilantes, tais como mostardas de nitrogênio, oxaza-fosforinas, alquil sulfonatos, nitrouréias, e triazenos; agentes antibióticos, tais como antraci-linas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoisomerase II, tais como epipodofilotoxi-nas; antimetabolitos, tais como análogos de purina e pirimidina e compostos anti-folatos;inibidores de topoisomerase I, tais como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais;inibidores de sinal de rota de transdução; inibidores de gênese de tirosinas quinases nãoreceptoras; agentes imunoterapêuticos; agentes proapoptóticos; e inibidores de sinalizaçãode ciclo de célula.

Exemplos de outro ingrediente ou ingredientes ativos para uso em combinação ouadministrados simultaneamente com os compostos atuais de inibição de quinase são osagentes quimioterapeuticos.

Os agentes anti-microtubulares ou anti-mitoticos são agentes de fase específicosativos contra os microtubulos das células do tumor durante a M ou a fase do ciclo da célula.Exemplos de agentes anti-microtubulares incluem, mas não são limitados a, diterpenoides ealcalóides vinca.

Os diterpenoides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anti-câncerespecíficos de fase que operam nas fases G2/M do ciclo da célula. Acredita-se que os diter-penoides estabilizam a subunidade /?-tubulina dos microtubulos, através da ligação com estaproteína . A decomposição da proteína parece então ser inibida com a mitose sendo inter-rompida e seguindo-se a morte da célula. Exemplos de diterpenoides incluem, mas não sãolimitados a, paclitaxel e o seu análogo docetaxel.

Paclitaxel, 5β, 2O-epoxi-1,2a,4,7/ff,1O0,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina: é um produto de di-terpeno natural isolado do teixo da árvore do Pacifico, Taxus brevifolia disponível comerci-almente como uma solução injetável TAXOL®. Ela é um membro da família taxano de ter-penos. Ela foi isolada pela primeira vez em 1971 por Wani et al. J. Am. Chem1 Soc., 93:2325, 1971), que caracterizou a sua estrutura por métodos químicos e cristalografia de raiosX. Um mecanismo para a sua atividade refere-se à capacidade do paclitaxel para se ligar àtubulina, dessa forma inibindo o crescimento da célula cancerígena. Schiff et al., Proc. Natt,Acad, Sei. USA, 77: 1561 - 1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277: 665 - 667 (1979); Kumar,J. Biol1 Chem1 256: 10.435 - 10.441 (1981). Para uma análise da síntese da atividade anti-câncer de alguns derivados de paclitaxel ver: D. G. I. Kingston et al., Studies in OrganicChemistry vol 26, intitulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman1 P.W. Le quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219 - 235.

Paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer ovariano refratárionos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991;McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111: 273, 1989) e para o tratamento de câncer do seio (Holmes et al., J. Nat. Câncer Inst., 83: 1797, 1991. ) Ele é um candidato potencial para otratamento de neoplasmas na pele ( Einzig et al., Proc. Am. Soe. Clin. Oncol., 20: 46) e car-cinoma da cabeça e do pescoço ( Forastire et al., Sem. Oncol., 20: 56, 1990). O compostotambém mostra potencial para o tratamento da doença do rim policístico (Woo et al., Nature,368: 750, 1994 ), câncer do pulmão e malária. Ό tratamento de pacientes com paclitaxelresulta na supressão da medula do osso (linhagens de células múltiplas, Ignoff1 R.J. et al.,Câncer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionado com a duração da dosagem acimade uma concentração de limite mínimo ( 50 nM) (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology,3(6) p. 16-23, 1995).

Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina1 N-terc-butil éster, 13-ester com 5β-20-epoxi-1,2*7,4,7/?, 10yff113a-hexaidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, triidrato; édisponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOTERE®. O docetaxel éindicado para o tratamento de câncer do seio. O docetaxel é um derivado sintético do pacli-taxel q.v., preparado utilizando-se um precursor natural, 10-deacetil-baccatin III, extraído daagulha de um teixo de árvore européia. A dose limite da toxidez do docetaxel é a neutrope-nia.

Os vinca alcalóides são agentes neoplasticos específicos de fase derivados daplanta pervinca. Os vinca alcalóides atuam na fase M (mitose) do ciclo da célula especifica-mente sendo ligados na tubulina. Em conseqüência, a molécula ligada na tubulina é incapazde se polimerizar em microtubulos. Acredita-se que a mitose é interrompida na metafaseseguindo-se a morte da célula. Exemplos de vinca alcalóides incluem, mas não são limita-dos a, vinblastina, vincristina e vinorelbina.

A vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, é disponível comercialmente comoVELBAN® como uma solução injetável. Apesar de ter uma indicação possível como umasegunda linha de terapia para vários tumores sólidos, ela é principalmente indicada no tra-tamento do câncer testicular e de vários linfomas, incluindo a doença de Hodgkin; e Iinfomaslinfociticos e histiociticos. A mielosupressão é o efeito colateral Iimitante da dose de vinblas-tina.

Vincristina1 vincaleucoblatina, 22-oxo-, sulfato, é disponível comercialmente comoONCOVIN® como uma solução injetável. A vincristina é indicada para o tratamento de Ieu-cemias agudas e encontrou uso também no tratamento de regimes para os linfomas malig-nos de Hodgkin e diferentes de Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos cola-terais mais comuns da vincristina e em menor grau, ocorrem os efeitos de mielosupressão ede mucosite gastrointestinal.

Vinorelbina1 3'14,-dideidro-4'-deoxi-C,-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-diidroxibutanodioato (1:2)(sal)], disponível comercialmente como uma solução injetável devinorelbine tartarato (NAVILBENE®), é um vinca alcalóide semi-sintético. O Vinorelbine éindicado como um só agente ou em combinação com outros agentes quimioterapeuticos,tais como cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, especialmente células nãopequenas do pulmão, cânceres avançados do seio, e próstata refratários a hormônio. A mie-losupressão é o efeito colateral Iimitante da dose mais comum de vinorelbine.

Os complexos de coordenação de platina são agentes anti- câncer específicos dife-rentes de fase, que são interativos com DNA. Os complexos de platina penetram nas célulasdo tumor, sofrem aquação e formam ligações intra e inter segmentadas com o DNA provo-cando efeitos biológicos adversos no tumor. Exemplos de complexos de coordenação deplatina incluem, mas não são limitados a, cisplatina e carboplatina.

Cisplatina, cis-diaminaicloroplatina, é disponível comercialmente como PLATINOL®como uma solução injetável. A cisplatina é principalmente indicada no tratamento de câncermetastático testicular e ovariano e câncer avançado da bexiga. Os efeitos colaterais princi-pais Iimitantes da dose da cisplatina são nefrotoxidez, que pode ser controlada por hidrata-ção e diurese, e ototoxidez.

Carboplatina, platina, diamina[1,1-ciclobutano- dicarboxilato(2-)-0, O'], é disponívelcomercialmente como PARAPLATIN® como uma solução injetável. A carboplatina é princi-palmente indicada na primeira e segunda linha de tratamento de carcinoma ovariano avan-çado. A supressão da medula do osso é a dose Iimitante de toxidez da carboplatina.

Agentes alquilantes são agentes específicos anti-cancer diferentes de fase e eletro-filos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, através de al-quilação, com o DNA, através de radicais nucleofílicos da molécula de DNA1 tais como gru-pos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxila, carboxila, e imidazola. Tal alquilação interrompe afunção do ácido nucléico levando à morte da célula. Exemplos de agentes alquilantes inclu-em, mas não são limitados a, mostardas de nitrogênio, tais como ciclofosfamida, melfalan eclorambucil; alquil sulfonatos como bisulfan; nitrosouréias como carmustine; e triazenos co-mo dacarbazine.

Ciclofosfamida1 monoidrato de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetraidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-oxido, é disponível comercialmente como uma solução injetável ou tabletescomo CYTOXAN®. A ciclofosfamida é indicada como um só agente ou em combinação comoutros agentes quimioterapeuticos no tratamento de Iinfomas malignos, mieloma múltiplo, eleucemias. Alopecia, náuseas, vômitos e Ieucopenia são os efeitos colaterais mais comunsIimitantes da dose da ciclofosfamida.

Melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina é disponível comercialmente comouma solução injetável ou tabletes como ALKERAN®. Melfalan é indicado para o tratamentopaliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não-ressetavel do ovário. A supressão damedula do osso é o efeito colateral mais comum Iimitante da dose de melfalan.

Clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutanoico é disponível comerci-almente como tabletes de LEUKERAN®. Clorambucil é indicado para o tratamento paliativo·de leucemia alifática crônica, e Iinfomas malignos, tais como linfosarcoma, Iinfoma foliculargigante, e doença de Hodgkin. A supressão da medula do osso é o efeito colateral mais co-mum Iimitante da dose de clorambucil.

Busulfan, 1,4-butanodiol dimetanosulfonato, é disponível comercialmente comoMYLERAN® TABLETS. Busulfan é indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielo-gena crônica. A supressão da medula do osso é o efeito colateral mais comum Iimitante dadose de busulfan.

Carmustine, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosouréia, é disponível comercialmente comofrascos sozinhos de material Iiofilizado como BÍCNU®. Carmustine é indicado para o trata-mento paliativo como um só agente ou em combinação com outros agentes para tumores docérebro, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e Iinfomas diferentes de Hodgkin. A mielosu-pressão é o efeito colateral mais comum Iimitante da dose de carmustine.

Dacarbazine, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazola-4-carboxamida, é disponível co-mercialmente como frascos sozinhos de material, como DTIC-Dome®. Dacarbazine é indi-cado para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outrosagentes para o tratamento de segunda linha da doença de Hodgkin. Náuseas, vômitos, eanorexia são os efeitos colaterais mais comuns Iimitantes da dose de dacarbazine.

Antibióticos anti-neoplásticos são agentes específicos diferentes de fase, que se li-gam ou são intercalados com o DNA. Tipicamente, tal ação resulta em complexos estáveisde DNA ou no rompimento do segmento, que interrompe a função normal dos ácidos nucléi-cos levando à morte da célula. Exemplos de agentes antibióticos anti-neoplásticos incluem,mas não são limitados a, actinomicinas, tais como dactinomicina, antrocilinas, tais comodaunorubicina e doxorubicina; e bleomicinas.

Dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, é disponível comercial-mente na forma injetável como COSMEGEN®. A dactinomicina é indicada para o tratamentodo tumor de Wilm e rabdomiosarcoma. Náuseas, vômitos, e anorexia são os efeitos colate-rais mais comuns Iimitantes da dose de dactinomicina.

Daunorubicina, cloridrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11-triidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona, é disponí-vel comercialmente como a forma injetável Iiposomal como DAUNOXOME® ou como injetá-vel como CERUBINE®. Daunorubicina é indicado para a indução de remissão no tratamentode leucemia não linfocítica aguda e sarcoma avançado de Kaposi associado com HIV.

A mielosupressão é o efeito colateral mais comum Iimitante da dose da daunorubicina.

Doxorubicina, cloridrato de (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetraidro-6,8,11 -triidroxi-1 -metoxi-5,12 naftacenodiona,é disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCINRDF®. Doxorubicina é principalmente indicada para o tratamento de leucemia linfoblásticaaguda e leucemia mieloblástica aguda, mas é também um componente no tratamento dealguns tumores sólidos e linfomas. A mielosupressão é o efeito colateral mais comum Iimi-tante da dose de doxorubicina.

Bleomicina1 uma mistura de antibióticos citotóxicos de glico-peptídeos isolada deuma família de Streptomyces verticillus, é disponível comercialmente como BLENOXANE®.A bleomicina é indicada como um tratamento paliativo, como um só agente ou em combina-ção com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas, e carcinomas testicu-lares. Toxidez pulmonar e cutânea são os efeitos colaterais mais comuns Iimitantes da dosede bleomicina.

Os inibidores de Topoisomerase Il incluem, mas não são limitados a epipodofiloto-xinas.

As epipodofilotoxinas são agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivadosda planta mandrake. As epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G2do ciclo da célula, formando um complexo ternário com Topoisomerase Ileo DNA provo-cando a ruptura dos segmentos de DNA. Os segmentos rompidos são acumulados, seguin-do-se a morte da célula. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não são limitados aetoposide e teniposide.

Etoposide, 4'-demetil-epipodofilòtoxina 9[4, 6-0-(R)-etilideno-β-D-glucopiranosideo],é disponível comercialmente como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e écomumente conhecido como VP-16. Etoposide é indicado como um só agente ou em com-binação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de cânceres do testículo e dopulmão de células não pequenas. A mielosupressão é o efeito colateral mais comum do eto-poside. A incidência de Ieucopenia tende a ser mais severa do que a da trombocitopenia.Teniposide1 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4, 6-0-(R)-enilideno-/?-D-glucopiranosídeo] é disponível comercialmente como uma solução injetável como VUMON®e é comumente conhecida como VM-26. Teniposide é indicado como um só agente ou emcombinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda em cri-anças. A mielo- supressão é o efeito colateral mais comum Iimitante da dose de teniposide.Teniposide pode induzir tanto a Ieucopenia como a trombocitopenia.

Agentes neoplásticos anti-metabolitos são agentes anti- neoplásticos específicos defase que atuam na fase S (síntese de DNA) do ciclo da célula através da inibição da síntesede DNA ou através da inibição da síntese básica de purina ou de pirimidina, dessa formalimitando a síntese de DNA. Em conseqüência, a fase S não continua e se segue a morte dacélula. Exemplos de agentes anti-neoplásticos anti- metabolitos incluem, mas não são limi-tados a, fluorouracil, metotrexato, citarabine, mecaptopurina, tioguanina e gencitabina.

5-fluorouracil, 5-flúor-2,4-(1H,3H)pirimidinadiona, é disponível comercialmente co-mo fluorouracil. A administração de 5-fluorouracil leva à inibição da síntese de timidilato e étambém incorporada, tanto no RNA como no DNA. O resultado tipicamente é a morte dacélula. 5-fluorouracil é indicada como um só agente ou em combinação com outros agentesde quimioterapia no tratamento de carcinomas do seio, cólon, reto, estômago e pâncreas. Amielosupressão e a mucosite são os efeitos colaterais mais comuns de 5-fluorouracil. Outrosanálogos de fluorpirimidina incluem 5-fluor deoxiuridina (floxuridina) e 5-fluordeoxiuridinamonofosfato.

Citarabine, 4-amino-2-β-D-arabinofuranosil-2 (1H)-pirimidinona, é disponível comer-cialmente como CYTOSAR-U® e é conhecida comumente como Ara-C. Acredita-se que acitarabina apresenta uma especificidade de fase de célula na fase S através da inibição doalongamento da cadeia de DNA pela incorporação terminal de citarabina na cadeia de DNAem crescimento. A citarabina é indicada como um só agente ou em combinação com outrosagentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidinaincluem 5-azacitidina e 2',2'-difluordeoxicitidina (gencitabina). A citarabina induz à Ieucope-nia, trombocitopenia e mucosite.

Mercaptopurina, monoidrato de 1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, é disponível comerci-almente comoPURINETHOL®. Mercaptopurina apresenta uma especificidade de fase decélula na fase S através da inibição da síntese de DNA através de um mecanismo ainda nãoespecificado. A mercaptopurina é indicada como um só agente ou em combinação com ou-tros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. A mielosupressão e a mu-cosite gastrointestinal são efeitos colaterais esperados da mercaptopurina em doses eleva-das. Um análogo de mercaptopurina útil é a azatioprina.

Tioguanina 2-amino-1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, é disponível comercialmente co-mo TABLOID®. A tioguanina apresenta uma especificidade de fase de célula na fase S a-través da inibição da síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. A tiogua-nina é indicada como um só agente ou em combinação com outros agentes de quimiotera-pia no tratamento de leucemia aguda. Mielo- supressão, incluindo Ieucopenia1 trombocitope-nia e anemia, são os efeitos colaterais mais comuns Iimitantes da dose de administração detioguanina. No entanto, ocorrem efeitos colaterais gastrintestinais e podem ser Iimitantes dadose. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritroidroxinoniladenina, fosfato defludarabina e cladribina.

Gencitabina1 2'-deoxi-2', 2'-difluorcitidina monocloridrato ( isomeros β), é disponívelcomercialmente como GEMZAR®. A gencitabina apresenta uma especificidade de fase decélula na fase S através do bloqueio da progressão das células através dos limites G1/S. Agencitabina é indicada em combinação com cisplatina no tratamento de câncer do pulmãode células não pequenas localmente avançado e sozinho no tratamento do câncer pancreá-tico localmente avançado. Mielosupressão, incluindo Ieucopenia,1 trombocitopenia e anemia,são os efeitos colaterais mais comuns Iimitantes da dose de administração de gencitabina.

Metotrexato1 ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-piteridinil) metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, é disponível comercialmente como metotrexato de sódio. O metotrexato apresen-ta efeitos de fase de célula especificamente na fase S, através da inibição da síntese deDNA, reparo e/ou replicação através da inibição de redutase do ácido diidrofolico que é re-querido para a síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. O metotrexato é indicado co-mo um só agente ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento decoriocarcinoma, leucemia da meninge, e Iinfoma diferente de Hodgkin, e carcinomas do sei-o, cabeça, pescoço, ovário e bexiga. A mielosupressão (leucopenia, trombocitopenia e ane-mia) e a mucosite são os efeitos colaterais esperados da administração de metotrexato.

Camptotecinas, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, são disponí-veis ou estão sendo desenvolvidas como inibidores de Topoisomerase I. Acredita-se que aatividade citotóxica das camptotecinas é relacionada com a atividade inibitória de Topoiso-merase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não são limitados a irinotecan, topote-can e as várias formas óticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina descritas abaixo .

Irinotecan HCI, cloridrato de (4S)-4, 11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3', 4', 6, 7]indolizino[1,2-b]quinolina-3, 14(4H,12H)-diona, é disponível comercialmente como a solução injetável CAMPTOSAR®.

Irinotecan é um derivado de camptotecina que se liga, juntamente com o seu meta-bolito ativo SN-38, no complexo de Topoisomerase I - DNA. Acredita-se que a citotoxidezocorre como resultado da ruptura irreparável do segmento duplo causada pela interação docomplexo ternário de Topoisomerase l:DNA:irinotécan ou SN-38 com enzimas de replica-ção. O irinotecan é indicado para o tratamento de câncer metastático do cólon ou do reto.Os efeitos colaterais Iimitantes da dose de irinotecan HCI são a mielosupressão, incluindoneutropenia, e efeitos Gl1 incluindo diarréias.

Topotecan HCI1 monoloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-diidroxi-1H-pirano[3', 4", 6, 7]indolizino[1,2-b]quinolina-3, 14-(4H, 12H)-diona é disponível comercialmen-te como a solução injetável HYCAMTIN®. O Topotecan é um derivado da camptotecina quese liga no complexo de Topoisomerase I - DNA e evita a religação de segmentos isoladosquebrados causada pela Topoisomerase I em resposta à tensão torsional da molécula deDNA. O topotecan é indicado para o tratamento de segunda linha do carcinoma metastáticodo ovário e do câncer de pulmão de célula pequena. O efeito colateral Iimitante da dose detopotecan HCI é a mielo- supressão, principalmente a neutropenia.

Também de interesse, é o derivadosde camptotecina da fórmula A que se segue,atualmente em desenvolvimento, incluindo a forma de mistura racêmica (R, S), assim comoos enanciômeros R e S:

<formula>formula see original document page 25</formula>

conhecida pelo nome químico "7-(4-métilpiperazino-metileno)-10, 11-etilenodioxi-20(R, S)-camptotecina ( mistura racêmica) ou "7-(4-etilpiperazino-metileno)-10, 11-etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enanciômetro R) ou "7-(4metilpiperazino-metileno)-10, 11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enanciomero S). Tal composto, assim como os compostosrelacionados, incluindo os métodos de produção, são descritos nas patentes americanas denúmero 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491.237 e na solicitação de patente americanapendente de número 08/977.217 depositada em 24 de novembro de 1997.

Hormonios e análogos de hormônios são compostos úteis para o tratamento decânceres nos quais existe uma relação entre o hormônio e o crescimento e/ou falta de cres-cimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos de hormônios úteis no tratamento decâncer incluem, mas não são limitados a, adrenocorticosteróides, tais como prednisona eprednisolona que são úteis no tratamento de Iinfoma maligno e leucemia aguda em crianças;aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase, tais como anastrozola, letrazola, vorazo-la e exemestano úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e de carcinoma do seiodependente de hormônios contendo receptores de estrógeno; progestrinas, tais como aceta-to de megestrol, útil no tratamento de câncer do seio dependente de hormônios e carcinomaendometrial; estrógenos, andrógenos, e anti-andrógenos como flutamide, nilutamide, bicalu-tamide, acetato de ciproterona e δσ-redutases, tais como finasteride e dutasteride, úteis notratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; anti-estrógenos comotamoxifen, toremifene raloxifene, droloxifene, iodoxifene, assim como moduladores seletivosde receptor de estrógeno (SERMS) tais como aqueles descritos nas patentes americanas denúmero 5.681.835, 5.877.219 e 6.207.716 úteis no tratamento de carcinoma do seio depen-dente de hormônio e outros cânceres suscetíveis; e hormônio de liberação de gonadotropina(GnRH) e análogos do mesmo que estimula a liberação do hormônio Ieutinizing (LH) e/ouhormônio estimulante de folículo (FSH) para o tratamento de carcinoma prostático, por e-xemplo, agonistas e antagonistas de LHRH1 tais como acetato de goserelina e luprolide.

Inibidores de rotas de transdução de sinal são aqueles inibidores, que bloqueiam ouinibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Conforme utilizado aqui,esta alteração é uma proliferação ou diferenciação de célula. Os inibidores de transdução desinal úteis na invenção atual incluem os inibidores de tirosinas quinases receptoras, tirosinasquinases não receptoras, bloqueadores de domínio SH2/SH3 , serina/treonina quinases,fosfotidilinositol-3 quinases, sinalização mio-inositol, e oncogenes Ras.

Varias tirosinas quinases de proteína catalisam a fosforilação de resíduos específi-cos de tirosila em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento da célula. Taistirosinas quinases de proteína podem ser classificadas amplamente como quinases recepto-ras ou não receptoras.

As tirosinas quinases receptoras são proteínas de trans- membrana tendo um do-mínio de ligação com ligando extracelular, um domínio de transmembrana, e um domínio detirosina quinase. As tirosinas quinases receptoras são envolvidas na regulação do cresci-mento da célula e geralmente são denominadas de receptores de fator de crescimento. Aativação inadequada ou não controlada de várias destas quinases, i.e. a atividade de recep-tor de fator de crescimento de quinases aberrante, por exemplo, através da super-expressãoou mutação, mostrou resultar em crescimento descontrolado da célula. Assim sendo, a ativi-dade aberrante de tais quinases tem sido ligada ao crescimento de tecido maligno. Em con-seqüência, inibidores, tais como quinases, podem fornecer métodos de tratamento de cân-cer. Os receptores de fator de crescimento incluem, por exemplo, receptor de fator de cres-cimento epidérmico (EGFr), receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDG-Fr), erbB2, erbB4, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina qui-nase com domínios semelhantes a imunoglobulina e de homologia de fator de crescimentoepidérmico (TIE-2), receptor de fator de crescimento de insulina-l (IGFI), e fator de estimu-lação de colônia de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimentode fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, e TrkC), receptores de efrin (eph), e oprotooncogene RET. Vários inibidores de receptores de crescimento estão sendo desenvol-vidos e incluem antagonistas de ligando, anticorpos, inibidores de tirosina quinase e oligo-nucleotídeos anti-senso. Receptores de fator de crescimento e agentes que inibem a funçãode receptor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp.

Opin. Ther. Patents ( 2000)10(6): 803 - 818; Shawer et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; eLofts, F. J et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for CâncerChemotherapy, ed Workman, Paul and Kerr, David1 CRC press 1994, London.

Tirosinas quinases, que não são quinases receptoras de fator de crescimento sãochamadas de tirosinas quinases não receptoras. As tirosina quinases não receptoras úteisna invenção atual que são alvos ou alvos em potencial de fármacos anti-câncer, incluem,cSrc, Lck, Fyn, Yes1 Jak, cAbl, FAK (quinase de adesão focai), tirosina quinase Brutons, eBcr-Abl. Tais quinases não receptoras e agentes que inibem a função das tirosinas quinasesnão receptoras são descritos em Sinh, S. and Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapyand Stem Cell Research Vlll (5): 465 - 80; e Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual reviewof Immunology, 15: 371 - 404.

Os bloqueadores do domínio SH2/SH3 são agentes que interrompem a ligação dodomínio SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras incluindo, asolubilidade P13-K p85, quinases da família Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck,Grb2) e Ras-GAP. Os domínios SH2/SH3 como alvos para os fármacos anti-câncer são dis-cutidos em Smithgall, Τ. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34 (3) 125-32.

Inibidores de serina/treonina quinases incluindo bloqueadores em cascata de qui-nase MAP incluem os bloqueadores de Raf quinases (rafk), Mitogene ou quinase reguladaextracelular (MEKs), e quinases reguladas extra- celulares (ERKs); e bloqueadores demembros da família da proteína quinase C incluindo os bloqueadores de PKCs ( alfa, beta,gama, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). Família da quinase IkB (IKKa, IKKb), quinases dafamília PKB, membros da família quinase AKT1 e quinases receptoras de beta TGF. Taisquinases de serina/treonina e inibidores das mesmas são descritos em Yamamoto, T., Taya1S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799 - 803; Brodt, P1 Samani, A., eNavab1 R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60, 1101 - 1107; Massague, J., Weis-Garcia,F. ( 1996 ) Câncer Surveys 27: 41 - 64; Phillip, P.A., e Harris1 A.L. ( 1995 ), Câncer treat-ment and Research, 78:3-27, Lackey1 K et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10), 2000, 223 - 226; patente americana de número 6.268.391; e Martinez-lacaci, L., et al,Int. J. câncer (2000), 88 (1), 44 - 52.

Inibidores de membros da família fosfotídil inositol-3 quinase incluindo bloqueadoresde P13-quinase, ATM, DNA-PK, é Ku são também úteis na invenção atual. Tais quinasessão discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology, 8 (3) 412 - 8;Canman, C.E., Limj D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301 - 3308; Jackson, S.P. (1997), In-ternational Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935 - 8; e Zhong1 H. et al, Cân-cer res., (2000) 60 (6), 1541 - 1545.

Também são úteis na invenção atual os inibidores de sinalização de mio-inositol,tais como os bloqueadores de fosfolipase C e análogos de mioinositol. Tais inibidores desinal são descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994), New Molecular Targets for Cân-cer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.

Outro grupo de inibidores de rota de transdução de sinal são inibidores de Oncoge-ne Ras. Tais inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranil transferase,e CAAX proteases, assim como oligonucleotídeos anti-senso, ribozimas e imunoterapias.Tais inibidores mostraram bloquear a ativação ras em células contendo o mutante ras dotipo selvagem, dessa forma agindo como agentes anti- proliferação. A inibição do oncogeneRas é discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l.Matar, P. (2000), Jour-nal of Biomedical Science. 7(4) 292 - 8; Ashby1 M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99 - 102; and BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.

Conforme mencionado acima, os antagonistas de anticorpos para a ligação com oligando da quinase receptora poderá também servir como inibidor de transdução de sinal.Este grupo de inibidores de rotas de transdução de sinal inclui o uso de anticorpos humani-zados para o domínio de ligação do ligando extracelular das tirosinas quinases receptoras.Por exemplo, o anticorpo específico Imclone C225 EGFR (ver Green, M. C. et al, Monoclo-nal Antibody Therapy for Solid Tumors, Câncer Treat. Rev., (2000), 26 (4), 269 - 286); Her-ceptin® anticorpo erbB2 (ver Tyrosine Kinase Signalling in Breast câncer: erbB Family Re-ceptor Tyrosine Kinases, Breast câncer Res., 2.000, 2 (3), 176 - 183); e o anticorpo es-pecífico 2CB VEGFR2 (ver Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by amonoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Câncer Res. (2000) 60, 5117 -5124).

Os inibidores de angiogenese quinase não receptora poderão também encontraruso na invenção atual. Os inibidores de VEGFR e TIE2 relacionados com angiogenese sãodiscutidos acima em relação aos inibidores de transdução de sinal (ambos os receptoressão tirosina quinases receptoras). A angiogenese em geral é ligada à sinalização deerbB2/EGFR porque os inibidores de erbB2 e EGFR mostraram inibir a angiogenese, princi-palmente a expressão VEGF. Assim sendo, a combinação de um inibidor de erB2/EGFRcom um inibidor de angiogenese faz sentido. Assim sendo, os inibidores de tirosinas quina-ses não receptores poderão ser utilizados em combinação com os inibidores EGFR/erbB2da invenção atual. Por exemplo, os anticorpos anti-VEGF, que não reconhecem VEGFR (atirosina quinase receptora), mas se ligam no ligando; inibidores de molécula pequena deintegrina (alfav beta3) que inibirão a angiogenese; endostatina e angiostatina (não RTK) po-derão também provar serem úteis em combinação com os inibidores apresentados da famí-lia erb. (ver Bruns CJ et al (2000), Câncer Res., 60: 2926 - 2935; Schreiber AB, Winkler MEand Derynck R. (1986), Science, 232:1250 - 1253; Yen et al. (2000), Oncogene 19: 3460 -3469).

Agentes usados em regimes imuno-terapêuticos poderão também ser úteis emcombinação com os compostos da fórmula (I). Existe uma quantidade de estratégias imuno-lógicas para a geração de uma resposta imune contra erbB2 ou EGFR. Estas estratégiasgeralmente estão no campo das vacinações do tumor. A eficácia das estratégias imunológi-cas poderá ser muito melhorada através da combinação da inibição de rotas de sinalizaçãode erbB2/EGFR utilizando um inibidor de molécula pequena. Uma discussão da estratégiada vacina imunológica/tumor contra erbB2/EGFR é encontrada em Reilly RT et al. (2000),Câncer Res. 60: 3569 - 3576; e Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J. and Kipps TJ. (1998),Câncer Res. 58: 1965- 1971.

Agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleotídeos anti-senso bcl-2) poderão também ser utilizados na combinação da invenção atual. Membros dafamília Bcl-2 de apoptose em bloco de proteínas. A regulação superior de bcl-2 foi portantoligada à quimio- resistência. Estudos mostraram que o fator de crescimento epidérmico(EGF) estimula os membros anti-apoptóticos da família bcl-2 (i.e., mcl-1). Assim sendo, asestratégias projetadas para a regulagem inferior da expressão de bcl-2 em tumores demons-trou um benefício clínico e estão agora nos testes da fase II/III, especificamente, o oligonu-cleotideo antisenso G 3139 bcl-2 da Genta. Tais estratégias pró- apoptóticas utilizando aestratégia do oligonucleotideo antisenso para a bcl-2 são discutidas em Water JS et al.(2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812 - 1823; e Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4:71 -79.

Os inibidores de sinalização de ciclo de célula inibem as moléculas envolvidas nocontrole do ciclo da célula. Uma família de quinases de proteína chamada de quinases de-pendentes de ciclina (CDKs) e a sua interação com uma família de proteínas denominadade ciclinas controla a progressão através do ciclo da célula eucariótica. A ativação e a inati-vação coordenada de complexos diferentes de ciclina/CDK é necessária para a progressãonormal através do ciclo da célula. Vários inibidores de sinalização de ciclo de célula estãosendo desenvolvidos. Por exemplo, exemplos de quinases dependentes de ciclina, incluindoCDK2, CDK4, e CDK6 e inibidores para os mesmos são descritos, por exemplo, em Rosaniaet al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (2): 215 - 230.

Em uma realização, o método de tratamento de câncer da invenção reivindicada in-cluiu a administração conjunta de um composto da fórmula I e/ou um sal, hidrato, solvato ouprodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um agente anti-neoplástico,como um escolhido do grupo consistindo de agentes anti-microtubulares, complexos de co-ordenação de platina, agentes de alquilação, agentes antibióticos, inibidores de Topoisome-rase II, anti- metabolitos, e inibidores de Topoisomerase I, hormônios e análogos de hormô-nios, e inibidores de rota de transdução de sinal, inibidores de angiogenese de tirosina qui-nase não receptora, agentes imunoterapeuticos, agentes pró-apoptóticos, e inibidores desinalização de ciclo de célula.

Como os compostos farmaceuticamente ativos da invenção atual são ativos comoinibidores de P13 quinase, especialmente os compostos que modulam/inibem P13Ky, seleti-vamente ou em conjunto com um ou mais dos P13K£, P13K/?, e/ou Ρ13Κσ, eles apresentamuma utilidade terapêutica no tratamento de um estado de doença escolhido de: distúrbiosautoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerati-vas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação deplaqueta, motilidade de esperma, rejeição a transplante, rejeição a enxerto e danos nospulmões.

Quando um composto da fórmula (I) é administrado para o tratamento de um esta-do de doença escolhido de: distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardio-vasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos ór-gãos, doenças dos rins, agregação de plaqueta, motilidade de esperma, rejeição a trans-plante, rejeição a enxerto ou danos nos pulmões, o termo "administração conjunta" e deriva-dos do mesmo conforme utilizado aqui, significa a administração simultânea ou qualquerforma de administração seqüencial em separado de um composto de inibição de P13 quina-se, conforme descrito aqui, e um outro ingrediente ou ingredientes ativos, conhecidos comosendo úteis no tratamento de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardio-vasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos ór-gãos, doenças dos rins, agregação de plaqueta, motilidade de esperma, rejeição a trans-plante, rejeição a enxerto e/ou danos nos pulmões.

Ensaios biológicos

Ensaio "P13K alpha Leadseeker SPA"

Os compostos da invenção atual foram testados de acordo com os seguintes en-saios, e descobriu-se que são inibidores de P13 quinases, especialmente da Ρ13Κσ. A faixade atividades (IC50) de 1 nM a 500 //M contra Ρ13Κσ.

O composto do exemplo 1 foi testado e descobriu-se que tinha um IC50 de 1nM con-tra Ρ13Κσ nos ensaios.

Principio do ensaioOs grânulos de formação de imagens SPA são cintilantes contendo microesferasque emitem luz na região do vermelho e do espectro visível. Como resultado, estes grânulosidealmente são adequados para uso com um equipamento de produção de imagens CCDcomo o Viewlux. As esferas Leaderseeker usadas neste sistema são esferas de poliestirenoque foram acopladas com polietilenoimina. Quando adicionadas na mistura do ensaio, asesferas absorveram ambos o substrato (P1P2) e o produto (PIP3). O P33-PIPS adsorvidoprovocará um aumento no sinal, medido como ADUs (análogos a unidades digitais). Esteprotocolo detalha o uso das esferas Leadseeker PEI-PS para ensaios utilizando His-ρ110/p85 P13K alfa.

Protocolo do ensaio

Compostos sólidos tipicamente são revestidos com 0,1 μl de DMSO a 100% em to-dos os poços (exceto a coluna 6 e 18) de uma placa de baixo volume, com fundo plano, com384 poços (Greiner 784075). Os compostos são diluídos em série (três vezes em DMSO a100%) ao longo da placa da coluna 1 até a coluna 12 e da coluna 13 à coluna 24 e deixandoa coluna 6 e 18 contendo somente o DMSO para produzir 11 concentrações para cadacomposto de teste. A solução tampão do ensaio contém MOPS (pH 6,5), CHAPS e DTT.P13K alfa e PIP2 (L-alfa-D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato [PI(4,5)P2]3-0- fosfoligado,D(+)-sn-1,2-di-0-octanoilgliceril, CeIISignaIs # 901) são misturados e incubados na placacom o composto durante 30 minutos antes do início da reação com a adição de P33-ATP eMgCI2 (reagentes adicionados utilizando-se Zoom). Os poços com enzima livre (coluna 18)tipicamente são feitos para se determinar o controle inferior. As esferas Leadseeker PEI-PSem PBS/EDTA/CHAPS são adicionadas (por Multidrop) para o resfriamento da solução, e asplacas são deixadas para incubação durante pelo menos uma hora (tipicamente durante anoite) antes da centrifugação. O sinal é determinado utilizando-se um detector Viewlux e éentão importado para o programa de computador de produção da curva (base da Atividade)para a construção de curvas de resposta à concentração. A inibição percentual de atividadefoi calculada em relação aos controles elevados (C1, 0,1 μl de DMSO na coluna 6, fileiras A-P) e os controles inferiores (C2, 5 μl de 40 uM PIP2 na solução tampão na coluna 18, fileirasΑ-P) utilizando-se 100*(1-(U1-C2)/(C1-C2)). A concentração do composto de teste produzin-do 50% de inibição foi determinada utilizando-se a equação, y = ((Vmax*x)/(K+x)) + Y2, on-de "K" era igual ao IC50. Os valores de IC50 foram convertidos em valores de plC50, i.e., -Iog IC50 em concentração molar.

Ensaios celulares:

DIA 1

Células na placa antes do meio-dia

10K células/poço em placas com 96 poços com fundo plano claras (f.v.105 ul)

Os últimos 4 poços na última coluna recebem somente o meio

Colocar no incubador durante a noite a 37 ° C

Placa do composto

Preparar em placas de polipropileno com 96 poços com fundo redondo; 8 compos-tos por placa, titulações em 11 pontos de cada um (diluição três vezes em série), DMSO naúltima coluna (0,15% f.c sobre as células).

15ul no primeiro poço, 10 ul de DMSO no resto; tirar 5 ul do primeiro poço e mistu-rar no seguinte, continuar ao longo da placa (excluindo a última coluna); selar com tampalaminada e colocar a 4 ° C.

DIA 2

Retirar os inibidores da solução de Iise (4 0 Cl- 20 ° C) e as placas dos compostos(4 ° C), e descongelar no topo da bancada; preparar solução tampão de lavagem 1 χ Tris(WB) para encher o reservatório sobre a lavadora da placa é completar o suprimento dabancada (utilizar MiliQ), ligar a centrífuga para permitir que ele se resfrie.

Placas MSD em bloco

Preparar 20 ml de solução/placa de bloqueio a 3% (600 mg de bloqueador A em 20ml de WB), adicionar 150 ul/poço e incubar na RT durante pelo menos 1 hora.Adicionar o composto (enquanto está bloqueando)

Adicionar 300 ul de meio de crescimento (RPMI c/ Q, 10% FBS) por poço (diluiçãode 682 χ dil. do composto) para cada placa do composto

Adicionar 5 ul na diluição do composto em cada poço (f.v.110 ul) em duplicatas depratos

Colocar em incubador a 37 ° C durante 30 minutosProduzir Iisatos

Preparar a solução tampão de Iise MSD; para 10 ml adicionar 200 ul de solução deinibidor de protease, e 100 ul de cada um dos inibidores de fosfatase I & Il (manter sobregelo até ficar pronta para uso)

Remover as placas pós-incubação, aspirar o meio com o lavador de placa, lavar 1 χcom PBS, e então adicionar 80 ul de solução tampão de Iise MSD por poço; incubar sobre oagitador a 4 ° C durante 30 minutos ou mais.

Centrifugar a frio a 2500 rpm durante 10 minutos; deixar as placas na centrífuga a 4° C até estarem prontas para usoEnsaio duplex AKT

Placas de lavagem (4 χ com 200 ul/poço de WB no lavador de placa); cobrir as pla-cas com toalha de papel para molhar.

Adicionar 60 ul de lisatos/poço, incubar no agitador na RT durante 1h.Durante a incubação preparar o Ab de detecção (3 ml/prato; 2 ml de WB e 1 ml desolução de bloqueio com Ab a 10 nM); repetir a etapa de lavagem conforme acima

Adicionar 25 ul de Ab/poço, incubar no agitador na RT durante 1h; repetir a etapade lavagem conforme acima

Adicionar 150 ul/poço 1x solução tampão Read (diluir 4 χ estoque em ddH20, 20ml/placa), ler imediatamenteAnalise

Observar todos os pontos de dados em cada concentração do composto.

Os pontos de dados a partir da concentração mais elevada de inibidor deve ser i-gual ou maior do que 70% do controle de DMSO.

O IC50 para corridas em duplicata deve ser o dobro um do outro (não enfatizado naplaca de resumo).

Y minutos deve ser maior do que zero; se ambos os minutos são indicados emvermelho (> 35) então o composto é listado como inativo (IC 50 => dose mais elevada). Se éindicado em vermelho somente um minuto, mas ainda menor que <50, então considerarIC50 conforme listado.

Quaisquer pontos de dados iguais ou maiores do que 30% fora da curva não serãoconsiderados.

Ensaio de crescimento/morte da célula:

BT 474, HCC 1954 e T-47D (seio humano) foram cultivados em RPMI-1640 con-tendo 10% de soro bovino fetal a 37 ° C em um incubador com 5% de CO2. As células foramdivididas em um frasco T75 (Falcon #353136) dois a três dias antes do ensaio com umadensidade que produz aproximadamente 70 - 80% de confluência no momento da coletapara ensaio. As células foram coletadas utilizando-se 0,25% tripsina-EDTA (Sigma #4049).A contagem de células foi executada na suspensão de células utilizando-se exclusão demanchas "Trypan Blue". As células foram então colocadas nas placas em 384 poços de po-liestireno com fundo plano negro (Greiner # 781086) em 48 ul de meio de cultura/poço a1000 células/poço. Todas as placas foram colocadas em atmosfera de 5% de CO2, a 37 ° Cdurante a noite e os compostos de teste foram adicionados no dia seguinte. Uma placa foitratada com CeIITiter-Gio (Promega #G7573) durante a medição do dia 0 (t=0) e lido con-forme descrito abaixo. Os compostos de teste foram preparados em placas com 384 poçosde polipropileno com fundo claro (Greine# 781280) com diluições consecutivas duas vezes.4 μl destas diluições foram adicionadas a 105 μl de meio de cultura, depois da mistura dasolução, 2 μl destas diluições foram adicionadas em cada poço das placas de células. Aconcentração final de DMSO em todos os poços era de 0,15%. As células foram incubadasa 37 ° C, 5% de CO2 durante 72h.

Após 72h de incubação com os compostos, cada placa foi desenvolvida e lida. Oreagente CellTiter-Glo foi adicionado nas placas de ensaio utilizando-se um volume equiva-lente ao volume de cultura da célula nos poços. As placas foram agitadas durante aproxi-madamente dois minutos e incubadas na temperatura ambiente durante aproximadamente30 minutos e o sinal de quimiluminescência foi lido no leitor Analyst GT (Molecular Devices).Os resultados foram expressos como percentagem do t=0 e registrados contra a concentra-ção do composto. A inibição do crescimento da célula foi determinada para cada compostoregistrando-se a resposta da dose com uma curva de parâmetro 4 ou 6 utilizando-se o pro-grama XLfit e determinando-se a concentração que inibe 50% do crescimento da célula(gl50) com o Y min como o t=0 e Y max como o controle DMSO. O valor dos poços semnenhuma célula foi subtraído de todas as amostras para a correção de referência.

Referencias adicionais:

Os compostos da invenção atual também podem ser testados para se determinar asua atividade inibitória em Ρ13Κσ, P13K<J, P13K/? e Ρ13Κγ de acordo com as seguintes refe-rências:

Para todas as isoformas P13K:

Clonagem, expressão, purificação, e caracterização das isoformas de fosfoinosití-deos 3-quinase classe Ia humana: Meier1 Τ. I.; Cook, J.A.; Thomas, J.E.; Radding, J.A.;Horn, C; Lingaraj, T.; Smith, M.C. Protein Expr. Purif., 2004, 35 (2) 218.

Ensaios de polarização de fluorescência competitiva para a detecção da atividadede fosfoinositídeos quinases e fosfatase: Drees1 B.E.; Weipert1 A.; Hudson, H.; Ferguson,C.G; Chakravarty1 L.; Prestwich1 G.D. Comb. Chem. High Througput Screen., 2003,6 (4),321

Para P13Ky: WO 2005/011686 A1

Os compostos farmaceuticamente ativos dentro do escopo desta invenção são úteiscomo inibidores de P13 quinases em mamíferos, especialmente seres humanos necessitan-do dos mesmos.

A invenção atual, portanto, apresenta um método para o tratamento de doenças as-sociadas com a inibição de P13 quinase, especialmente: distúrbios autoimunes, doençasinflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pan-creatite, falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação de plaqueta, câncer, mobili-dade de esperma, rejeição a transplante, rejeição a enxerto e danos nos pulmões e outrascondições que requerem a modulação/inibição de P13 quinase, que são compostas da ad-ministração de um composto efetivo da fórmula (I) ou de um sal, hidrato, solvato ou prodro-ga do mesmo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da fórmula (I) também apresen-tam um método de tratamento dos estados de doença indicados acima por causa da suahabilidade de atuarem como inibidores de P13. O fármaco poderá ser administrado a umpaciente necessitando do mesmo por qualquer rota convencional de administração, incluin-do, mas não limitado a, intravenosa, intramuscular, oral, subcutânea, intradérmica, e paren-teral .

Os compostos farmaceuticamente ativos da invenção atual são incorporados emformas convenientes de dosagens, como cápsulas, tabletes, ou preparações injetáveis. Sãoutilizados veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amidoo,lactose, diidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, a-cácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Veículos líquidos incluem xarope, óleo deamendoim, azeite, solução salina, e água. Da mesma forma, o veículo ou diluente poderáincluir qualquer material de liberação prolongada, como gliceril monoestearato ou glicerildiestearato, sozinho ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia largamentemas, de preferência, será cerca de 25 mg a cerca de 1 grama por unidade de dosagem.

Quando é utilizado um veículo líquido, a preparação estará na forma de um xarope, elixir,emulsão, cápsulas de gelatina macia, líquido injetável estéril como uma ampola, ou umasuspensão líquida aquosa ou não aquosa.

As preparações farmacêuticas são feitas de acordo com as técnicas convencionaisdo químico farmacêutico envolvendo mistura, granulação, compressão, quando necessário,para formas de tablete, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, conformeseja apropriado, para produzir os produtos orais ou parenterais desejados.

As doses dos compostos farmaceuticamente ativos inventados atualmente em umaunidade de dosagem farmacêutica conforme descrito acima serão uma quantidade eficaz,não tóxica, de preferência, escolhida da faixa de 0,001 - 100 mg/kg de composto ativo, depreferência, 0,001- 50 mg/kg. Quando tratando um paciente humano necessitando de uminibidor de P13K, a dose escolhida, de preferência, é administrada 1-6 vezes por dia, oral-mente ou parenteralmente. As formas preferidas de administração parenteral incluem a tópi-ca, retal, transdérmica, através de injeção e continuamente por infusão. Tais unidades dedosagem oral para a administração humana, de preferência, contêm 0,05 a 3.500 mg decomposto ativo. A administração oral, que utiliza dosagens menores, é a preferida. A admi-nistração parenteral, em dosagens mais elevadas, no entanto, também pode ser utilizadaquando for segura e conveniente para o paciente.

As dosagens ótimas a serem administradas poderão ser determinadas rapidamentepor aqueles adestrados na arte e variarão com o inibidor específico de P13 quinase utiliza-do, a concentração da preparação, o modo de administração, e o progresso da condição dadoença. Fatores adicionais, dependendo do paciente específico que está sendo tratado,resultarão em uma necessidade de ajuste das dosagens, incluindo a idade do paciente, pe-so, dieta e tempo de administração.

O método desta invenção de indução da atividade inibidora de P13 quinase emmamíferos, incluindo seres humanos, é composto da administração a um indivíduo necessi-tando de tal atividade, de uma quantidade efetiva de modulação/inibição de P13 quinase deum composto farmaceuticamente ativo da invenção atual.

A invenção também apresenta o uso de um composto da fórmula (I) na fabricaçãode um medicamento para uso como inibidor de P13 quinase.

A invenção também apresenta o uso de um composto da fórmula (I) na fabricaçãode um medicamento para uso em terapia.

A invenção também apresenta o uso de um composto da fórmula (I) na fabricaçãode um medicamento para uso no tratamento de distúrbios autoimunes, doenças inflamató-rias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite,falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação de plaqueta, câncer, motilidade deesperma, rejeição a transplante, rejeição a enxerto e danos nos pulmões.

A invenção também apresenta uma composição farmacêutica para uso como inibi-dor de P13 que é constituída de um composto da formula (I) e um veículo farmaceuticamen-te aceitável.

A invenção também apresenta uma composição farmacêutica para uso no trata-mento de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doençasneurodegenerativas, alergia, asma, pancreatite, falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins,agregação de plaqueta, câncer, motilidade de esperma, rejeição a transplante, rejeição aenxerto e danos nos pulmões, que é constituída por um composto da fórmula (I) e um veícu-lo farmaceuticamente aceitável.

Não são esperados efeitos toxicológicos inaceitáveis quando os compostos da in-venção são administrados de acordo com a invenção atual.

Alem disso, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção atual podem seradministrados em conjunto com outros ingredientes ativos, incluindo compostos conhecidoscomo tendo utilidade quando usados em combinação com um inibidor de P13 quinase.

Sem mais elaboração, acredita-se que uma pessoa adestrada na arte poderá, utili-zando a descrição anterior, utilizar a invenção atual em toda a sua extensão. Os exemplosseguintes devem ser, portanto, considerados como meramente ilustrativos e não uma limita-ção do escopo da invenção atual de forma alguma.

Detalhes das experiências

Preparação

Os derivados descritos aqui são preparados pelos métodos gerais descritos abaixo:

Esquemas/experiências

Esquema 1:

<formula>formula see original document page 36</formula>

Condições: a) tributil(vinil)estanho, Pd(PPh3)4, dioxano, refluxo; b) OsO4, NalO4,2,6-lutidina, t-BuOH, dioxano, H2O, rt; c) heteroarila (R) ácido boronico, Pd(PPh3)4, 2MK2CO3, DMF1 100 ℃; d) 2,4-tiazolidinadiona, piperidina, AcOH, EtOH, uwave, ℃.Exemplos:

Exemplo 1: (5Z)-5-([4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona

<formula>formula see original document page 37</formula>

a) 4-cloro-6-etenilquinolina

Uma mistura de 6-bromo-4-cloroquinolina (6,52 g, 26,88 mmols; ver J. Med. Chem.,21, 268 (1978)), tributil(vinil)estanho (8,95 g, 28,22 mmols), e tetraquistrifenilfosfina paládio(0) (0,62 g, 0,54 mmols) em 1,4-dioxano (150 ml) foi colocada em refluxo durante 2,0 h, res-friada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia de expansão sobre sílica gel (0- 4% de MeOHiCH2CI2) para produzir ocomposto título (5,1 g) como um sólido amarelo claro. MS (ES+m/e 190 [M+H]+. Este mate-rial foi utilizado diretamente na etapa seguinte.

b) 4-cloro-6-quinolinacarbaldeido

Uma mistura de 4-cloro-6-etenilquinolina (5,1 g, 26,88 mmols), 2,6-lutidina (5,76 g,53,75 mmols), (meta) periodato de sódio (22,99 g, 107,51 mmols), e tetróxido de ósmio(5,48 g de solução a 2,5% em terc-butanol, 0,538 mmols) em 1,4- dioxano:H20 (350 ml demistura a 3:1) foi agitada durante 3,5 horas na temperatura ambiente e concentrada a vá-cuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de expansão sobre sílica gel (CH2CI2)para produzir o composto título (4,26 g, 83% durante duas etapas) como um sólido amareloclaro. MS(ES)+m/e 192 [M+H]+.

c) 4-(4-piridinil)-6-quinolinacarbaldeido

Uma mistura de 4-cloro-6-quinolinacarbaldeído (3,24 g, 16,92 mmols), ácido 4-piridilboronico (13,12 g, 25,38 mmols), tetraquistrifenilfosfina paládio (0) (0,978 g, 0,846mmols), e K2CO3 aquoso a 2M (7,02 g, 50,76 mmols, 25,4 ml de solução a 2M) em DMF(100 ml) foi aquecida a 100 ° C durante 3,0 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mis-tura foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com EtOAc. O filtrado foi transferido pa-ra um funil de separação, lavado com água e NaCI saturado, (Na2SO4) seco, filtrado e con-centrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de expansão sobre síli-ca gel (5% de MeOH:CH2CI2) para produzir o composto título (2,03 g, 51%) como um sólidobronzeado. MS(ES)+ m/e 235 [M+H]+.

d) (5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona

Uma mistura de 4-(4-piridinil)-6-quinolinacarbaldeído (0,108 g, 0,463 mmols), 2,4-tiazolidinadiona (0,0417 g, 0,356 mmols), piperidina (0,0303 g, 0,356 mmols), e ácido acéti-co (0,0214 g, 0,356 mmols) em EtOH (5 ml) foi aquecida a 150°C durante 30 minutos emum forno de microondas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o precipitadoresultante foi filtrado e seco em um funil Buchner para produzir o composto título (0,0594 g,50%) como um sólido bronzeado. MS(ES)+ m/e 334 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppp 9,08 (d, J=4,42 Hz, 1H) 8,80 - 8,88 (m, 2H) 8,25 (d, J=8,72 Hz1 1H) 8,00 - 8,07 (m, 2H)7,98 (s, 1H) 7,65 - 7,68 (m, 2H) 7,63 (d, J=4,42 Hz1 1H).

Exemplo 2: (5Z)-5-{[4-(3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona

<formula>formula see original document page 38</formula>

Seguindo-se o procedimento utilizado para preparar o exemplo 1, o composto títulofoi preparado substituíndo-se o ácido 3- piridinilboronico por ácido 4-piridinilboronicoMS(ES)+ m/e 334 [M+H]+.

Exemplo 3: (5Z)-3-metil-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinoliníl]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona

<formula>formula see original document page 38</formula>

Seguindo-se o procedimento utilizado para preparar o exemplo 1, o composto títulofoi preparado substituíndo-se 3-metil-1,3-tiazolidina-2,4-diona no lugar de 1,3-tiazolidina-2,4-diona, para produzir um sólido amarelo claro. MS(ES)+ m/e 348 [M+H]+.

Alternativamente, alguns exemplos foram preparados através de um acoplamentoSuzuki (ou Stille) mediado por paládio de um ácido heteroarila boronico (ou heteroarila esta-nano) com 4-iodo-6-quinolinacarbaldeído (esquema II). O iodeto intermediário foi preparadotratando-se o cloreto correspondente com HCI 4N, seguido por iodeto de sódio. Os heteroarilaldeídos foram convertidos nos compostos título seguindo-se o mesmo procedimento utili-zado para preparar o exemplo 1.

Esquema II;<formula>formula see original document page 39</formula>

Condições: a) HCI 4N em dioxano, rt, 5 min.; então Nal1 105 ° C1 18h; b) ácido hete-roaril (R) boronico, Pd(PPh3)4, K2CO3 2M, dioxano, IOO0Cou c) tributil(heteroaril)estanho,Pd(PPh3)4, dioxano, refluxo.

Exemplo 4: (5Z)-5-{[4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona

a) 4-iodo-6-quinolinacarbaldeído

Em um grande tubo de reação em uma solução de 4-cloro-6- quinolinacarbaldeído(4,26 g, 22,22 mmols) em propionitrila (125 ml) foi adicionado HCI 4N em dioxano (2 eq deHCI, 11,1 ml, 44,4 mmols). A solução foi agitada durante 15 minutos e carregada com 3 eq.de iodeto de sódio (10 g, 66 mmols). O tubo de reação foi selado e aquecido a 105 ° C du-rante a noite. A reação foi monitorada com LCMS. A reação foi deixada resfriar-se até atemperatura ambiente e então o produto foi filtrado e lavado com acetonitrila. O sólido brutofoi então colocado em um becher e foi adicionado bicarbonato de sódio saturado com agita-ção até um pH de 9,5. O sólido foi então extraído em cloreto de metileno. A camada de clo-reto de metileno foi então lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada avácuo para produzir o composto título com 85% de rendimento.

b) 4-[6-(metiloxi)-3- piridinil]-6-quinolinacarbaldeído

Uma mistura de ácido 6-(metiloxi)-3-piridinil] boronico (225 mg, 1,5 mmols), 4-iodo-6-quinolinacarbaldeído (283 mg, 1 .mmol), tetraquisfenilfosfina paládio (0) (57 mg, 0,05mmols), K2CO3 aquoso a 2M (2,5 ml de uma solução a 2M), e dioxano (5 ml)) foi aquecida a100 ° C durante 8h e resfriada até a temperatura ambiente. O dioxano foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura a 2:1 de cloreto de metile-no/água e a solução foi filtrada. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato desódio e o produto bruto foi obtido pela decantação da solução e evaporação do cloreto demetileno. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel eluindo-se com clore-to de metileno/metanol (0-1% de gradiente de metanol) para produzir o composto título (250mg, 95%). MS(ES)+ m/e 265 [M+H]+.

(5Z)-5-{[4-[2[(metiloxi)-5-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-dion foientão preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 1d . MS(ES)+ m/e 365 [M+H]+.

Os compostos 5, 6, 7, e 8 são preparados seguindo-se o procedimento utilizado pa-ra preparar o

Exemplo 4:

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 9: (5Z)-5-{[4-(3-piridazinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 41</formula>

a) 4-(3-piridazinil)-6-quinolinacarbaldeído

Uma mistura de 4-iodo-6-quinolinacarbaldeído (142 mg, 0,5 mrnols), 3-(tributilestanil)piridizina (220 mg, 0,6 mmols), e derivado de dicloro[1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (12,2 mg, 0,015 mmols) em dioxano (3ml) foi aquecida a 100 ° C durante 5h e resfriada até a temperatura ambiente. 300 mg desílica gel foram adicionadas na reação e o dioxano foi evaporado. O acumulado seco foicolocado no topo de uma coluna de 10 g de sílica, com recheio de cloreto de metileno, e foieluída com (0-3% de MeOHiCH2Cb) para produzir o composto título (170 mg, 72%) comoum sólido. MS(ES)+ m/e 236 [M+H]+.

(5Z)-5-{[4-(3-piridazinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona foi entãopreparada seguindo-se o procedimento do exemplo 1d . MS(ES)+ m/e 335 [M+H]+.

Foram preparados exemplos adicionais através de um acoplamento Suzuki media-do por paládio de um heteroaril brometo com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-quinolinacarbaldeído (esquema III). O boronato intermediário foi preparado por uma reaçãomediada por paládio (0) do cloreto correspondente. Os heteroaril aldeídos foram convertidosnos compostos título seguindo-se o mesmo procedimento usado para a preparação do e-xemplo 1.

Esquema III:

<formula>formula see original document page 41</formula>

Condições: a) 4,4,4'4,,5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, acetato de po-tássio, derivado de dicloro-[1,1' bis(difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) diclorometano, dio-xano, 100 °C, 18h; b) heteroaril (R) brometo (1,3 q), tetraquisfenilfosfina paládio (0), K2CO3aquoso a 2M, dioxano, 100 ° C, 8h.

Exemplo 10: (5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 42</formula>

a) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-quinolina- carbaldeído

Uma mistura de 4-cloro-6-quinolinacarbaldeído (2,5 g, 13 mmols),4,4,4'4'l5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi-1,3,2-dioxaborolano (7 g, 27 mmols), acetato depotássio (5 g, 39 mmols), e derivado de dicloro-[1,1' bis(difenilfosfino) ferroceno] paládio (II)diclorometano (530 mg, 0,065 mmols) em dioxano (30 ml) foi aquecida a 100 ° C durante18h e foi resfriada até a temperatura ambiente. O dioxano foi removido sob pressão reduzi-da e o resíduo foi dissolvido em uma mistura a 2:1 de acetato de etila/água e a solução foifiltrada. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio e o produto bruto foiobtido por decantação da solução e evaporação do acetato de etila. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia de sílica gel eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (gradientede 0-2% de metanol) para produzir o composto título (2,9 g, 78%).

b) 4-(2-piridinil)-6-quinolinacarbaldeído

Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-quinolinacarbaldeído(180 mg, 0,64 mmols), 2-bromopiridina (158 mg, 1,0 mmol), tetraquisfeniifosfina paládio (0)(38 mg, 0,0335 mmols), e K2CO3 aquoso a 2M (1 ml de uma solução a 2M), e dioxano (4ml)) foi aquecida a 100 ° C durante 8h e foi resfriada até a temperatura ambiente. O dioxanofoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura a 2:1 de cloretode metileno/água e a solução foi filtrada. A camada orgânica foi separada e secada comsulfato de sódio e o produto bruto foi obtido pela decantação da solução e evaporação docloreto de metileno. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel eluindo-secom cloreto de metileno/metanol (gradiente de 0- 2% de metanol) para produzir o compostotítulo (80 mg, 65%). MS(ES)+ m/e 235 [M+H]+.

(5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona foi então pre-parado seguindo-se o procedimento do exemplo 1d . MS(ES)+ m/e 334 [M+H]+.

Os compostos 11 e 12 são preparados seguindo-se o procedimento usado parapreparar

Exemplo 10:<table>table see original document page 43</column></row><table>

Os compostos dos exemplos seguintes são feitos rapidamente de acordo com osesquemas I ou através de métodos análogos.Composição da cápsula de exemplo

Uma forma de dosagem oral para a administração da invenção atual é produzidaenchendo-se uma cápsula de gelatina rígida standard de dois pedaços, com os ingredientes

nas proporções mostradas na tabela I abaixo.Tabela I

INGREDIENTES QUANTIDADES

(5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil] metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona 25 mg

10 Lactose 55 mg

Talco 16 mg

Estearato de magnésio 4 mg

Composição parenteral injetável de exemplo

Uma forma injetável para a administração da invenção atual é produzida pela agita-15 ção de 1,5% em peso de (5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil] metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona em 10% por volume de propileno glicol em água.Composição de tablete de exemplo

Sacarose, diidrato de sulfato de cálcio e um inibidor de P13K conforme mostrado natabela Il abaixo, são misturados e granulados nas proporções mostradas com uma solução20 de gelatina a 10%. Os grânulos úmidos são peneirados, secados, misturados com o amido,talco e ácido esteárico; são peneirados e comprimidos em um tablete.Tabela Il

INGREDIENTES QUANTIDADES(5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil] metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona 20 mg

Diidrato de sulfato de cálcio 30 mg

Sacarose 4 mg

Amido 2 mg

Talco 1 mg

Ácido estearico 0,5 mg

Embora as realizações preferidas da invenção sejam ilustradas pelo acima, deveser entendido que a invenção não é limitada pelas instruções precisas apresentadas aqui eque é reservado o direito a todas as modificações oriundas do escopo das reivindicações que se seguem.

Claims

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ter a fórmula (I):<formula>formula see original document page 45</formula>na qualR1 é heteroarila ou heteroarila substituído;R2 é escolhido de um grupo consistindo de:hidrogênio, alquila C1-C6, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, ari-lalquila substituído;cada R3 e R4 é escolhido independentemente de: hidrogênio, halogênio, acila, a-mino, amino substituído, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído, cícloalquila C3-7, cicloalquilaC3-7 substituído, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila substituído C3-7, alquilcarboxila,arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, arilalquila, arilalquila substituído,arilcicloalquila, substituído, trifluormetila, arilcicloalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquilasubstituído, ciano, hidroxila, alcoxila, nitro, aciloxila, acilamino e ariloxila;n é 0-2 ;e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serescolhido de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 45</formula>na qualR1 é heteroarila ou heteroarila substituído;R2 é escolhido de um grupo consistindo de: hidrogênio, alquila C1-C6, alquila subs-tituído, arila, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído;e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode R2 ser hidrogênio, e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceutica-mente aceitável.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode R1 ser um heteroarila monocíclico opcionalmente substituído; e/ou um sal, nitrato, solva-to ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser escolhido de um grupo consistindo de:(5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-3-metil-5{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(3-piridinil]-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(2-piridinil]-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-4-piridinil]-6-quinolinil]rnetilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(6-amino-3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(2-oxo-1,2-diidro-4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[6-(4-metil-piperazinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina--2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(3-piridazinil]-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona; e(5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil)-6-quinonnil}metilideno)-1,34iazolidina-2,4-die/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

6. Composto, de acordo com a fórmula (I), CARACTERIZADO pelo fato de ser es-colhido de um grupo consistindo de:(5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e/ou um sal,hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de ser composta de umcomposto de acordo com a reivindicação 1 a 2 é um veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Método de inibição de um ou mais fosfatoinositídeos 3- quinases (P13Ks) em ummamífero; CARACTERIZADO pelo fato de ser composto da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) e/ou um sal,hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável conforme definido nareivindicação 1.

9. Método de tratamento de um ou mais estados de doença, CARACTERIZADOpelo fato de ser escolhido de um grupo consistindo de: distúrbios autoimunes, doenças in-flamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, alergia, asma, pancre-atite, falha múltipla dos órgãos, doenças dos rins, agregação de plaqueta, câncer, motilidadede esperma, rejeição a transplante, rejeição a enxerto e danos nos pulmões, em uma mamí-fero, cujo método é composto da administração a esse mamífero de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto de acordo com a reivindicação 2.

10. Método de tratamento de câncer, CARACTERIZADO pelo fato de ser compostoda administração conjunta de um composto de acordo com a reivindicação 1; e/ou um sal,hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável; e pelo menos um a-gente anti-neoplástico, como um escolhido de um grupo consistindo de agentes anti-micro-tubulares, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos,inibidores de topoisomerase II, anti-metabolitos, inibidores de topoisomerase, hormônios eanálogos de hormônios, inibidores de rotas de transdução de sinal, inibidores de angiogene-se de tirosina quinase não receptora, agentes imunoterapeuticos, agentes apoptóticos, einibidores de sinalização de ciclo de célula.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do es-tado de doença ser escolhido de um grupo consistindo de: esclerose múltipla, psoríase, artri-te reumatóide, Iupus erimatose sistêmico, doença inflamatória do intestino grosso, inflama-ção do pulmão, trombose, infecção/inflamação no cérebro, meningite e encefalite.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do es-tado de doença ser escolhido de um grupo consistindo de: doença de Alzheimer, doença deHuntington, trauma CNS, derrame e condições isquêmicas.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do es-tado de doença ser escolhido de um grupo consistindo de: aterosclerose, hipertrofia do co-ração, disfunção do miocito cardíaco, pressão elevada do sangue e vaso constrição.

14. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do es-tado de doença ser escolhido de um grupo consistindo de: doença pulmonar obstrutiva crô-nica, fibrose de choque anafilático, psoríase, doenças alérgicas, asma, derrame, reperfusão-isquemia, agregação/ativação de plaqueta, atrofia/hipertrofia muscular do esqueleto, recru-tamento de leucócitos em tecido cancerígeno, antiogenese, metastase invasiva, melanoma,sarcoma de Karposi, infecções bacterianas e virulentas agudas e crônicas, sepsia, rejeiçãoa transplante, rejeição a enxerto, glomérulo esclerose, glomérulo nefrite, fibrose renal pro-gressiva, ferimentos endoteliais e epiteliais no pulmão, e inflamação das vias respiratóriasdo pulmão.

15. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato da do-ença ser câncer.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato docâncer ser escolhido de um grupo consistindo de: cérebro (gliomas), glioblastomas, Ieuce-mias, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos,seios, câncer inflamatório do seio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing , rabdomiosarcoma,ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rins, pulmão, fígado, melanoma,ovário, pancreático, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de célula gigante do osso, etiróide.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato da do-ença ser escolhida de um grupo consistindo de: câncer do ovário, câncer pancreático, cân-cer do seio, câncer da próstata e leucemia.

18. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 17, CARACTERIZADOpelo fato do mamífero ser humano.

19. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato da refe-rida P13 quinase ser uma Ρ13σ.

20. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato da refe-rida P13 quinase ser uma Ρ13γ.

21. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 17, CARACTERIZADOpelo fato do referido composto ser escolhido de:(5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-3-metil-5{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(3-piridinil]-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(2-piridinil]-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-db(5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-4-piridinil]-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-db(5Z)-5-{[4-(6-amino-3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(2-oxo-1,2-diidro-4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;(5Z)-5-({4-[6-(4-metil-piperazinil)-3-piridinif]-6-quinolinil}metilideno)-1,3-ti-2,4-diona;(5Z)-5-{[4-(3-piridazinil]-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona; e(5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil)-6-quinolinil}metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona;e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

22. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 17, CARACTERIZADOpelo fato do referido composto ser escolhido de um grupo consistindo de:(5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e/ou um sal,solvato, hidrato, ou prodroga do mesmo farmaceuticamente aceitável.

23. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato docomposto de acordo com a reivindicação 1, e/ou um sal, hidrato, solvato ou prodroga domesmo farmaceuticamente aceitável, ser administrado em uma composição farmacêutica.