BRPI0710085A2 - tratamentos de alergia ocular - Google Patents

Abstract

TRATAMENTOS DE ALERGIA OCULAR. A presente invenção refere-se a composições, kits e métodos para tratar ou prevenir alergias e inflamação oculares e os sintomas das mesmas compreendendo alcafladina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TOS DE ALERGIA OCULAR"

TRATAMENTOS DE ALERGIA OCULAR

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao tratamento ou prevenção decondições oculares. Mais especificamente, a invenção refere-se a composi-ções de alcaftadina ou ácido 6,11 -diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico, bem como a métodos para usode tais composições para o tratamento ou prevenção de inflamação e alergi-as oculares.

PEDIDO RELACIONADO

Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de PatenteU.S. App. Ns 11/688.016, que reivindica prioridade sobre o pedido de paten-te provisório U.S. Ser. N9 60/788185, intitulado "Ocular Allergy Treatments,"que foi protocolado em 31 de março de 2006.

ANTECEDENTES

Distúrbios alérgicos da superfície ocuiar compreendem umagrande variedade de condições patológicas incluindo Conjuntivite alérgicasazonal ("SAC"), Conjuntivite alérgica perene ("PAC"), Ceratoconjuntivitevernal e Ceratoconjuntivite atópica. É estimado que mais de 20% da popula-ção em geral sofre de alguma forma de alergia ocular. Dessas, aproximada-mente 90% sofrem de SAC, PAC ou ambas.

A reação alérgica ocular é uma resposta inflamatória de hiper-sensibilidade dependente de IgE (Tipo I) que mais comumente afeta adultosentre 20 e 40 anos de idade. Em indivíduos susceptíveis, exposição inicialde alérgeno à superfície ocular estimula a produção de anticorpos imunoló-gicos específicos para o alérgeno (IgE). IgE então se liga ao receptor FcsR-1de mastócitos naturais da mucosa ocular ligado à membrana. O mastócito éum granulócito, contendo vários mediadores pré-formados, incluindo hista-mina e proteoglicanos. Uma vez que o mastócito é ativado, são formadosnovos mediadores químicos que incluem prostaglandina D2, leucotrienos, efator agregador de plaquetas. Exposição subseqüente de alérgeno aos mas-tócitos revestidos com IgE leva à liberação de mediadores pré-formados,bem como recém-formados contidos no interior dos grânulos dos mastócitos.

Os sintomas clínicos de conjuntivite alérgica incluem coceira,vermelhidão, inchaço da pálpebra, quemose e lacrimação. Histamina é omediador primário da resposta alérgica. Após desgranulação de mastócitos,histamina se liga a receptores localizados na conjuntiva. A ligação de hista-mina a receptores H1 nas células nervosas induz a coceira. Ativação de re-ceptores H1 e H2 no vaso-endotélio induz a vasodilatação e aumenta a per-meabilidade vascular facilitando a migração de mediadores inflamatórios,como IL-Iα e IL-Ιβ, para o vaso sangüíneo e o recrutamento subsequentede leucócitos para o tecido conjuntivo. Ativação dos receptores de histaminaleva a hiperemia ocular, quemose, inchaço de pálpebra e exsudação de flui-do dos vasos sangüíneos para o tecido circundante, o que, por sua vez,causa inflamação. A quimiotaxia de leucócitos como eosinófilos e neutrófilospara o tecido conjuntivo, por sua vez, leva a dano adicional ao tecido.

Historicamente, anti-histamínicos têm sido o esteio para trata-mento de alergias oculares. Estas ierapias variam em potência, especificida-de e duração da ação. A primeira geração de anti-histamínicos como fenira-mina e antazolina é conhecida pelo rápido início da ação. Infelizmente, estescompostos também causam desconforto ocular e sua eficácia diminui apóssomente umas poucas horas. A segunda geração de antagonistas de H1como levocabastina e emedastina apresentam menor desconforto ocular epossuem uma duração um pouco mais longa de ação. No entanto, estescompostos possuem efeitos antiinflamatórios limitados, e atuam pouco nainibição dos componentes de fase final da resposta inflamatória.

Atualmente, as terapias mais efetivas para lidar com alergia ocu-lar são fármacos como olopatadina, cetotifeno e azelastina, que possuemtanto propriedades anti-histamínicas como de estabilização de mastócitos.Estas terapias são geralmente bem toleradas e seus efeitos podem durar até8 a 12 horas. Embora reportados como superiores a compostos que afetamsomente um único componente da resposta alérgica, estes compostos fre-qüentemente não conseguem prover alívio a mais de um sintoma de alergiaocular.

Um efeito do fármaco na vermelhidão ocular, quemose e inchaçode pálpebra oferece uma melhoria significativa em relação a outras terapias.

Adicionalmente, já que a maior parte dos agentes oftálmicos antialérgicosmais novos possui durações limitadas de ação é necessária uma dosagemde duas vezes ao dia. Uma preparação tópica com duração mais longa deação será vantajosa porque pode ser instilada uma vez diariamente. Assim,são necessárias novas terapias que podem oferecer vantagens em áreascomo eficácia e duração de ação, enquanto oferecem perfis de segurançasimilares. A presente invenção refere-se a estes e outros objetivos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção inclui métodos de tratamento ou prevenção de aler-gia ocular por administração de alcaftadina ao olho do paciente. As inven-ções aqui descritas são baseadas pelo menos em parte na descoberta sur-preendente de que alcaftadina trata ou previne vários sintomas diferentes dealergia ocular que a torna especialmente útil para o tratamento ou prevençãode alergia ocular. Os métodos, composições oftáimicas, e kits da presenteinvenção aliviam sintomas clínicos de alergia ocular e inflamação ocular comabsorção sistêmica mínima do fármaco ativo. Esta combinação não usual depropriedades junto com um excelente perfil de segurança e tolerabilidadequando formulada para administração tópica ao olho, torna o fármaco espe-cialmente útil para o tratamento ou prevenção de alergia ocular. Especifica-mente, a invenção inclui um método de tratar ou prevenir um sintoma clínicode alergia ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente ummontante eficaz de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dosmesmos.

Alcaftadina, também conhecida pelo nome químico 6,11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo [2,1 -b] [3] benzazepina-3-carboxaldeído, tem a seguinte fórmula química:<formula>formula see original document page 5</formula>

Fórmula I.

O composto e métodos para sua preparação são divulgados napatente dos Estados Unidos N9 5.468.743, que é incorporada aqui por refe-rência em sua totalidade para todos os fins. Os métodos e composições of-tálmicas preferidos da invenção contêm o composto alcaftadina de FórmulaI, mas este pode estar presente, alternativamente em forma de sal de alcaf-tadina. Sais farmaceuticamente aceitáveis de alcaftadina podem ser forma-dos a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Ácidos adequados incluem,mas não se limitam a ácidos acético, 4-acetamido benzóico, benzenossulfô-nico, canforsulfônico, cítrico, 2,3:4,6-di-0-isopropilideno-2-ceto-L-gulônicomonoidratado, fórmico, fumárico, clorídrico, bromídrico, láctico, maléico; !_-(-)málico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico,nítrico, oxálico, ftálico, fosfórico, propiônico, DL-piroglutâmico, sacarina, sali-cílico, succínico, sulfúrico, tartárico, trifluoro acético, L-(+)tartárico, e tolue-nossulfônico.

Neste contexto o termo "alergia ocular" refere-se a um distúrbioalérgico da superfície ocular causada por alérgenos patogênicos. Conjuntivi-te alérgica é a alergia ocular preferida e inclui uma larga variedade de condi-ções patológicas incluindo Conjuntivite alérgica sazonal ("SAC"), Conjuntivitealérgica perene ("PAC"), ceratoconjuntivite vernal (ou primaveril) e cerato-conjuntivite atópica.

"Sintomas clínicos" de alergia ocular incluem, mas não se limi-tam a irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaço das pálpebras, quemose,lacrimação, e inflamação nasal, congestão nasal, rinorréia, prurido nasal eprurido auricular/palato, e espirro. É preferível que os métodos da invençãotratem ou previnam pelo menos dois sintomas clínicos, mais preferivelmentepelo menos três, ainda mais preferivelmente mais de quatro. Por exemplo,os métodos da invenção tratam ou previnem pelo menos um entre os se-guintes sintomas clínicos associados com conjuntivite alérgica, irritação ocu-lar, vermelhidão ocular, quemose, lacrimação, inchaço da pálpebra, conges-tão nasal, ou rinorréia. Preferivelmente os métodos da invenção tratam ouprevinem, irritação ocular e vermelhidão ocular; tratam ou previnem irritaçãoocular, vermelhidão ocular, e quemose; tratam ou previnem irritação ocular,vermelhidão ocular, quemose, e lacrimação; tratam ou previnem irritaçãoocular, vermelhidão ocular, quemose, lacrimação, e inchaço da pálpebra;tratam ou previnem irritação ocular, vermelhidão ocular, quemose, Iacrima-ção, inchaço da pálpebra , e congestão nasal; tratam ou previnem irritaçãoocular, vermelhidão ocular, quemose, lacrimação, inchaço da pálpebra ,congestão nasal e rinorréia; tratam e previnem congestão nasal e rinorréia.

O termo "paciente," neste contexto, refere-se a animais, incluin-do mamíferos, preferivelmente seres humanos. O termo "montante efetivo"de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hi-dratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos, é aquantidade de substância necessária para tratar ou prevenir os sintomas dealergia ocular. O montante efetivo pode variar de paciente para paciente de-pendendo da capacidade da alcaftadina, seus sais farmaceuticamente acei-táveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou mistu-ras dos mesmos, sozinhos ou em combinação com um ou mais fármacos decombinação de elicitar uma resposta desejada no paciente. Outros fatoresque determinam o montante efetivo incluem , mas não se limitam a estadoda doença ou gravidade da condição a ser aliviada, níveis de hormônio, ida-de, sexo, peso do paciente, estado do paciente e a gravidade da condiçãopatológica a ser tratada, medicação concomitante ou dietas especiais queestão sendo seguidas pelo paciente particular, e outros fatores que os espe-cialistas na arte reconhecerão , com a dosagem apropriada estando, em úl-tima instância a critério do médico que está acompanhando o caso. Regimesde dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta terapêuticamelhorada. Um montante efetivo também é aquele em que quaisquer efeitostóxicos ou prejudiciais dos componentes são suplantados pelos efeitos tera-peuticamente benéficos . É preferível que para a maior parte dos pacientesuma gota de 50 μL de uma solução ocular a 0,25% contenha 0,125 mg dealcaftadina. Assumindo que 100% do fármaco é sistemicamente absorvido,uma pessoa de 70 kg, usando o colírio bilateralmente, isto é, em cada olho,uma vez ao dia, seria exposta a uma dose de 0,25 mg/d, ou 3,57pg/kg pordia. É razoável assumir que a exposição sistêmica real será menor, já que éprovável que nem todo o montante será absorvido. É preferível que o mon-tante efetivo de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos, fique entre menos de cerca de 0,25 mg a igual ou maior que 0,015 mg,mais preferivelmente, entre cerca de 0,030 mg e cerca de 0,14 mg, mais pre-ferivelmente entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

O termo "farmaceuticamente aceitável" neste contexto refere-sea materiais que geralmente não são tóxicos ou danosos para o pacientequando usados com alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dosmesmos, na presente invenção, inclusive quando a aicaftaaina, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos, é formulada como composiçõesoftálmicas, como aqui definido.

Alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos, pode ser administrada ao paciente por qualquer rota de administraçãocapaz de transferir o fármaco para o olho do paciente, em qualquer forma dedosagem farmaceuticamente aceitável. Assim, o fármaco pode ser adminis-trado ao paciente na forma de uma composição oftálmica, como aqui defini-da, ou qualquer outra formulação, dispositivo ou mecanismo adequado paraa transferência a curto prazo ou longo prazo de um montante efetivo do fár-maco ao olho do paciente. O fármaco pode ser administrado ao paciente emum inserto oftálmico contendo ou revestido com alcaftadina, seus sais far-maceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos, incluindo, mas não se limitando a,lentes de contato, tampões lacrimais, ou, insertos oculares. Nos métodospreferidos da presente invenção, o fármaco é administrado topicamente naforma de uma composição oftálmica selecionada no grupo que consiste desoluções ou suspensões oftálmicas (isto é, colírios), pomadas oftálmicas ougéis oftálmicos.

Além disso, a invenção inclui um método de tratamento ou pre-venção de um sintoma clínico de inflamação ocular, compreendendo admi-nistrar ao olho de um paciente um montante efetivo de alcaftadina, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos alcaftadina, sintoma clí-nico, paciente, farmaceuticamente aceitável, sais farmaceuticamente aceitá-veis, e montante efetivo , todos possuem seus significados e faixas preferi-das mencionados acima. O termo inflamação ocular refere-se a inflamaçãode qualquer parte da porção anterior do olho. Essa inflamação ocular podeser causada por quaisquer dos itens seguintes e suas combinações olhoseco, uso de lentes de contato, infecções bacterianas, infecções fúngicas, ouinfecções virais. As causas preferidas de inflamação ocuiar são infecçõesbacterianas ou infecções virais.

Adicionalmente a invenção inclui um método de tratar ou preve-nir um sintoma mecanístico associado com alergia ocular ou inflamação ocu-lar compreendendo administrar ao olho de um paciente um montante efetivode alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hi-dratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Ostermos alcaftadina, paciente, farmaceuticamente aceitável, sais farmaceuti-camente aceitáveis, montante efetivo, alergia ocular, e inflamação ocular,todos possuem seus significados e faixas preferidas acima mencionados."Sintomas mecanísticos" são reações celulares que ou explicitam ou supri-mem os sintomas de um estado de doença como alergia ocular ou inflama-ção ocular. Sintomas mecanísticos incluem mas não se limitam a extrava-samento vascular, uma redução na integridade das junções oclusivas epite-liais conjuntivais, modulação do receptor H4, e degradação de mastócitos.Os métodos preferidos da invenção tratam ou previnem pelo menos doissintomas mecanísticos, mais preferivelmente tratam ou evitam pelo menostrês sintomas mecanísticos, ainda mais preferivelmente tratam ou evitampelo menos quatro sintomas mecanísticos. Por exemplo, os métodos preferi-dos tratam ou previnem extravasamento vascular, e uma redução na integri-dade das junções oclusivas epiteliais conjuntivais; tratam ou previnem extra-vasamento vascular, uma redução na integridade das junções oclusivas epi-teliais conjuntivais, e modulação do receptor H4; tratam ou previnem extra-vasamento vascular, uma redução na integridade das junções oclusivas epi-teliais conjuntivais, modulação do receptor H4, e degradação de mastócitos. A invenção inclui ainda um método para tratar ou prevenir umsintoma nasal de alergia ocular, compreendendo administrar ao nariz de umpaciente um montante efetivo de alcaftadina, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, oumisturas dos mesmos. Os termos alcaftadina, paciente, farmaceuticamenteaceitável, sais farmaceuticamente aceitáveis, alergia ocular, e montante efe-tivo todos possuem seus significados e faixas preferidas acima menciona-dos. "Sintomas nasais" de alergia são um subconjunto de sintomas clínicosdefinidos acima e incluem inflamação nasal, congestão nasal, rinorréia, pru-rido nasal, e espirro. Os sintomas nasais preferidos são rinorréia e conges-tão nasal.

Alfcaftadina pode ser administrada ao paciente na forma de umacomposição oftálmica, como- aqui definida, ou qualquer outra formulação,dispositivo ou mecanismo adequado para a transferência de curto prazo oulongo prazo de um montante efetivo do fármaco ao nariz do paciente, prefe-rivelmente as narinas dos pacientes. Nos métodos preferidos da presenteinvenção, alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos, são administrados às narinas dos pacientes topicamente na forma deuma composição oftálmica selecionada no grupo que consiste de soluçõesou suspensões oftálmicas (isto é, gotas e spray nasal), pomadas oftálmicas,ou géis oftálmicos (como aqui definido).

Além disso, a invenção inclui um método para tratar ou prevenirum sintoma clínico de alergia ocular, compreendendo administrar ao olho deum paciente uma composição oftálmica incluindo alcaftadina, seus sais far-maceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos alcaftadina, sintoma clí-nico, alergia ocular, paciente, farmaceuticamente aceitável, e sais farmaceu-ticamente aceitáveis, todos possuem seus significados e faixas preferidasacima mencionados.

Neste contexto o termo "composição oftálmica" se refere a qual-quer formulação farmaceuticamente aceitável, dispositivo, mecanismo ousistema de transferência adequado para administração ao olho. O termo"composições oftálmicas" inclui mas não se limita a soluções, suspensões,géis, pomadas, lentes de contato, implantes, sprays, "depots" ou qualqueroutro tipo de formulação, dispositivo ou mecanismo adequado para transfe-rência de curto prazo ou longo prazo de alcaftadina, seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos, ao olho. Em contraste com formulaçõesorais ou injetáveis, composições oftálmicas apresentam características téc-nicas específicas associadas com sua aplicação aos olhos, incluindo o usode veículos oftálmicos farmaceuticamente aceitáveis que evitam a induçãode várias reações como, por exemplo, irritação da conjuntiva e da córnea,fechamento das pálpebras, secreção de lágrimas e reações dolorosas.Composições oftálmicas preferidas-de aeordo-com a-invenção estão vanta-josamente na forma de soluções ou suspensões oftálmicas (isto é, colírios),pomadas oftálmicas, ou géis oftálmicos contendo alcaftadina, seus sais far-maceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Dependendo da forma particularselecionada, as composições podem conter vários aditivos como agentestamponantes, agentes isotonizantes, solubilizantes, conservantes, aumenta-dores de viscosidade, quelantes, antioxidantes, e reguladores de pH.

Exemplos de conservantes adequados incluem, mas não se limi-tam a clorobutanol, desidroacetato de sódio, cloreto de benzalcônio, cloretode cetil piridínio, álcool fenetílico, ésteres de ácido para-hidroxibenzóico, ecloreto de benzetônio. Os agentes de aumento de viscosidade podem serselecionados, por exemplo, de metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboxime-tilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcool polivinílico, carboximetilcelulose,sulfato de condroitina, e seus sais. Solubilizantes adequados incluem, masnão se limitam a, polioxietileno óleo de rícino hidrogenado, polietileno glicol,polissorbato 80, e monoestearato de polioxietileno. Quelantes típicos inclu-em, mas não se limitam a, edetato de sódio, ácido cítrico, estabilizantes de-finidos em Pedido de Patente U.S. N6 60/783.557 protocolado em 17 demarço de 2006, intitulado "Methods for Stabilizing Oxidatively UnstablePharmaceutical Compositions", e seu protocolo não provisório correspon-dente, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Os esta-bilizantes incluem, mas não se limitam a, por exemplo, edetato de sódio esulfito ácido de sódio.

Reguladores de pH úteis são comumente selecionados, por e-xemplo, entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio,ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, e ácido clorídrico. O pH dascomposições oftálrnicas podem ficar na faixa de cerca de 5 a cerca de 8,mais preferivelmente de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Ainda mais preferivel-mente, o pH das composições oftálrnicas é de cerca de 7,0. Tamponantesúteis incluem, mas não se limitam a tampões borato, tampões fosfato, tam-pões carbonato, e tampões acetato. A concentração de tampão nas compo-sições-oftálrnicas pode variar de cerca de 1 mM a cerca de 150 mM ou mais,dependendo do tampão particular escolhido. Preferivelmente, a concentra-ção de tampão é inferior a 100, mais preferivelmente de cerca de 1 mM acerca de 25 mM, sendo uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 20mM a mais preferida.

Neste contexto, o termo "veículo" pretende incluir qualquer por-tador, diluente ou excipiente adequado par uso oftálmico. "Excipiente" refere-se a um ingrediente que fornece um ou mais dos seguintes itens : massa,confere características de processamento satisfatórias, ajuda o controle dataxa de dissolução e de outra forma fornece características desejáveis adi-cionais às composições. São incluídos neste termo, entre outros, compostosbem conhecidos dos especialistas na arte, como descrito, por exemplo, no"Handbook of Pharmaceutical Excipients", (American Pharmaceutical Asso-ciation, Washington, D.C. e Pharmaceutical Press, London, England, 4a- ed.2003), incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em particular, osexcipientes são selecionados de tal forma que a composição oftálmica nãoacione uma secreção de lágrimas que carreará o ingrediente ativo. Excipien-tes aceitáveis são bem conhecidos de um especialista na arte, que saberácomo selecioná-los dependendo da formulação desejada.

Quando concentrações, montantes, percentagens, e outros da-dos numéricos são expressos ou apresentados aqui em um formato de faixa,deve ser entendido que esse formato de faixa é usado meramente para con-veniência e brevidade e assim devem ser interpretados com flexibilidade pa-ra incluir não só os valores numéricos explicitamente citados como os limitesda faixa, mas também para incluir cada um dos valores numéricos ou subfai-xas abrangidas pela faixa como se cada valor numérico e subfaixa fossemexplicitamente citados. Como ilustração, uma faixa de concentrações de"ccrca de 1% em peso a cerca de 10% em peso" deve ser interpretada pa-ra incluir não só a concentração explicitamente citada de cerca de 1% empeso a cerca de 10 % em peso, mas também concentrações individuais e assubfaixas inseridas na faixa indicada . Assim, estão incluídas nesta faixanumérica concentrações individuais como de 2 % em peso, 5% em peso, e8% em peso, e subfaixas-como de 1%em peso a 3% em peso, de 5% empeso a 9% em peso e assim por diante. Neste contexto, o termo "cerca de"significa mais ou menos aproximadamente dez por cento do valor indicado,de modo que "cerca de 50% em peso" indica aproximadamente 45% a 55%em peso.

Tipicamente, a concentração de alcaftadina nas composiçõesoftálmicas da presente invenção ficará em cerca de 0,005% em peso a cercade 10,0% em peso, com concentrações de cerca de 0,005 a cerca de 0,4 %sendo preferidas, e concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 0,35% sen-do particularmente preferidas. Uma gota de 50 μL de uma solução ocular a0,25% contém 0,125 mg de alcaftadina. Assumindo que 100% de fármaco ésistemicamente absorvido, uma pessoa de 70 kg, usando o colírio bilateral-mente, significando em cada olho, uma vez ao dia, seria exposta a uma dosede 0,25 mg/d, ou 3,57pg/kg por dia. É razoável assumir que a exposição sis-têmica atual será mais baixa, já que é provável que nem todo o montanteserá absorvido.

Além disso, a invenção inclui também um método para tratar ouprevenir um sintoma mecanístico de alergia ocular, compreendendo adminis-trar ao olho de um paciente uma composição oftálmica compreendendo al-caftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos al-caftadina, sintoma mecanístico, paciente, farmaceuticamente aceitável, esais farmaceuticamente aceitáveis, todos possuem os significados e faixaspreferidas acima mencionados.

Além disso, a invenção inclui um método para tratar ou prevenirum sintoma clínico de inflamação ocular, compreendendo administrar ao o-lho de um paciente uma composição oftálmica compreendendo alcaftadina,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxiaos, hidratos, solvatos,polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos alcaftadina,sintoma clínico, paciente, farmaceuticamente aceitável e sais farmaceutica-mente aceitáveis, inflamação ocular, e composição oftálmica todos possuemos significados e faixas preferidas acima mencionados.

Além disso, a invenção inclui ainda um método para tratar ouprevenir um sintoma mecanístico de inflamação ocular, compreendendo ad-ministrar ao olho de um paciente uma composição oftálmica compreendendoalcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidra-tos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termosalcaftadina, sintoma mecanístico, paciente, farmaceuticamente aceitável esais farmaceuticamente aceitáveis, inflamação ocular, composição oftálmicatodos possuem os significados e faixas preferidas acima mencionados.

Além disso, a invenção inclui uma composição oftálmica com-preendendo alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos. Os termos composição oftálmica, alcaftadina, sais farmaceuticamenteaceitáveis, todos possuem os significados e faixas preferidas acima mencio-nados. É preferível que a referida composição oftálmica inclua adicionalmen-te um veículo como aqui definido.

Adicionalmente, a invenção inclui o uso de alcaftadina, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos na preparação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de um sintoma clínico de alergia ocular. Ostermos alcaftadina, sintoma clínico, alergia ocular, sais farmaceuticamenteaceitáveis, todos possuem os significados e faixas preferidas acima mencio-nados.

Ainda adicionalmente, a invenção inclui o uso de alcaftadina,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos,polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos na preparação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de um sintoma clínico de in-flamação ocular. Os termos alcaftadina, sintoma clínico, inflamação ocular,sais farmaceuticamente aceitáveis, todos possuem os significados e faixaspreferidas acima mencionados.

Ainda adicionalmente, a invenção inclui o uso de alcaftadina,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos,polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos na preparação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de um sintoma mecanísticode alergia ocular ou inflamação ocular. Os termos alcaftadina, sintoma me-canístico, inflamação ocular, sais farmaceuticamente aceitáveis, todos pos-suem os significados e faixas preferidas acima mencionados.

A invenção inclui ainda um kit compreendendo uma composiçãooftálmica compreendendo alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou mistu-ras dos mesmos, contido em um recipiente preparado a partir de um materialde embalagem farmaceuticamente aceitável. Os termos composição oftálmi-ca, alcaftadina, sais farmaceuticamente aceitáveis todos possuem os signifi-cados e faixas preferidas acima mencionados. Materiais de embalagem far-maceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a polietileno de bai-xa densidade ("LDPE"), polietileno de alta densidade ("HDPE"), polipropile-no, poliestireno, policarbonato, poliésteres (como tereftalato de polietileno enaftalato de polietileno), náilon, poli(cloreto de vinila), poli(cloreto de vinilide-no), poli(tetrafluoroetileno) e outros materiais conhecidos dos versados natécnica. Frascos flexíveis preparados de LDPE ou HDPE são particularmen-te preferidos. Fontes comerciais desses materiais incluem, mas não se limi-tam a polietileno especial DuPont 20 Series, fabricado pela DuPont, Polieti-leno Tenite 1830F Natural, fabricado pela Eastman Chemical Companyl Po-lietileno Purell 1840, fabricado pela Basell. O material particularmente prefe-rido é DUPONT™ 20-6064 (Ε. I. du Pont de Nemours and Company, Wil-mington, DE), um material de embalagem de LDPE preferido, é comumenteusado para preparar frascos flexíveis de gotejamento contendo composiçõesoftálmicas por um processo de moldagem por injeção por sopro, e é aprova-do para uso pelo U.S. Food and Drug Administration. Os kits podem conterdoses múltiplas de composições oftálmicas contendo alcaftadina ou dosesunicas de uso de alcaftadina.

Ácido 6,11 -diidro-11 -(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico ("CAS # 147083-93-0") tem a seguinte fórmula química

<formula>formula see original document page 15</formula>

Antes do enchimento, esses frascos são rotineiramente esterili-zados por radiação gama ou com gás óxido de etileno, por métodos larga-mente conhecidos dos especialistas na arte. Os requerentes descobriram,surpreendentemente, que é preferível, no entanto, esterilizar frascos de LD-PE com gás-óxido de etileno, em-vez de com radiação gama, já que frascosesterilizados com radiação gama podem exibir redução de estabilidade doingrediente ativo.O composto de Fórmula II foi divulgado na patente U. S. Nq5.468.743. Métodos e composições oftálmicas preferidos podem conter aFórmula II como indicado, mas a Fórmula II pode estar presente nos méto-dos e composições oftálmicas como seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dosmesmos.

Especificamente a invenção inclui um método de tratar ou pre-venir um sintoma clínico de alergia ocular, compreendendo administrar aoolho de um paciente um montante efetivo de um composto de fórmula II,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos,polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos um compostode fórmula II, sintoma clínico, alergia ocular, paciente, farmaceuticamenteaceitável, e sais farmaceuticamente aceitáveis, todos têm seus significadose faixas preferidas mencionados acima. O termo "montante efetivo" de umcomposto de fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos é o montante desta substância necessário para tratar ou prevenir ossintomas de alergia ocular. Como descrito anteriormente com referência aomontante efetivo de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dosmesmos, o montante efetivo de um composto de fórmula II, seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos, pode variar de paciente para pacientedependendo da capacidade de um composto de fórmula II, seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, e misturas dos mesmos, sozinhos ou em combinação com um oumais fármacos de combinação elicitar uma resposta desejada em um paci-ente. Fatores usados para determinar o montante efetivo são conhecidosdos especialistas e alguns desses fatores são mencionados aqui. É preferí-vel que o montante efetivo de um composto de fórmula II fique entre menosde cerca de 0,25 mg um montante igual ou maior do que 0,015 mg, maispreferivelmente, entre cerca de 0,030 mg e cerca de 0,14 mg, mais preferi-velmente e entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

Além disso, a invenção inclui um método de tratar ou prevenirum sintoma clínico de inflamação ocular, compreendendo administrar ao o-Iho de um paciente um montante efetivo de um composto de fórmula II, seussais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, poli-morfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos : um compostode fórmula II, sintoma clínico, inflamação ocular, paciente, farmaceuticamen-te aceitável, sais farmaceuticamente aceitáveis, e montante efetivo todostêm seus significados e faixas preferidas mencionados acima.

Além disso, a invenção inclui um método de tratar ou prevenirum sintoma mecanístico associado com alergia ocular ou inflamação ocularcompreendendo administrar ao olho de um paciente um montante efetivo deum composto de fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos. Os termos : um composto de fórmula II, paciente farmaceuticamenteaceitável, sais farmaceuticamente aceitáveis, montante efetivo, sintomasmecanísticcs, alergia ocular, e inflamação ocuiar iodos íèm seus significadose faixas preferidas mencionados acima.

A invenção inclui, ainda, um método para tratar ou prevenir umsintoma nasal de alergia ocular, compreendendo administrar ao nariz de umpaciente um montante efetivo de um composto de fórmula II, seus sais far-maceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos : um composto de fórmu-la II, paciente, farmaceuticamente aceitável, sais farmaceuticamente aceitá-veis, sintomas nasais, e montante efetivo todos têm seus significados e fai-xas preferidas mencionados acima.

Além disso, a invenção inclui um método de tratar ou prevenirum sintoma clínico de alergia ocular, compreendendo administrar ao olho deum paciente uma composição oftálmica compreendendo um composto defórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Os termos :um composto de fórmula II, sintoma clínico, paciente, composição oftálmica,farmaceuticamente aceitável, e sais farmaceuticamente aceitáveis, todostêm seus significados e faixas preferidas mencionados acima.

Além disso, a invenção inclui ainda um método de tratar ou pre-venir um sintoma mecanístico de alergia ocular, compreendendo administrarao olho de um paciente uma composição oftálmica compreendendo umcomposto de fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos. Os termos : um composto de fórmula II, sintoma mecanístico, paciente,farmaceuticamente aceitável, e sais farmaceuticamente aceitáveis, todostêm seus significados e faixas preferidas mencionados acima.

Além disso, a invenção includes um método de tratar ou prevenirum sintoma clínico de inflamação ocular, compreendendo administrar ao o-lho de um paciente uma composição oftálmica compreendendo um compos-to de fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hi-dratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos. Ostermos : um composto de fórmula II, sintoma clínico, paciente, farmaceuti-camente aceitável, e sais farrnaceuticamente aceitáveis, inflamação ocular, ecomposição oftálmica todos têm seus significados e faixas preferidas men-cionados acima.

Ainda adicionalmente, a invenção inclui um método de tratar ouprevenir um sintoma mecanístico de inflamação ocular, compreendendo ad-ministrar ao olho de um paciente uma composição oftálmica compreendendoum composto de fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos. Os termos : um composto de fórmula II, sintoma mecanístico, paciente,farmaceuticamente aceitável, e sais farmaceuticamente aceitáveis, inflama-ção ocular, composição oftálmica, todos têm seus significados e faixas prefe-ridas mencionados acima.

Além disso, a invenção inclgi uma composição oftálmica com-preendendo um composto de fórmula II, seus sais farmaceuticamente acei-táveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou mistu-ras dos mesmos. Os termos : composição oftálmica, um composto de fórmu-la II, sais farmaceuticamente aceitáveis, todos têm seus significados e faixaspreferidas mencionados acima. É preferível que a referida composição of-tálmica inclua adicionalmente um veículo como aqui definido.

Ainda adicionalmente, a invenção inclui uso de um composto defórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos na preparaçãode um medicamento para o tratamento ou prevenção de um sintoma clínicode alergia ocular. Os termos : um composto de fórmula II, sintoma clínico,alergia ocular sais farmaceuticamente aceitáveis, todos têm seus significa-dos e faixas preferidas mencionados acima

Ainda adicionalmente, a invenção inclui o uso de um compostode fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidra-tos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos na prepa-ração de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um sintomaclínico de inflamação ocular. Os termos : um composto de fórmula II, sintomaclínico, inflamação ocular, sais farmaceuticamente aceitáveis, todos têmseus significados e faixas preferidas mencionados acima.

Ainda adicionalmente, a invenção inclui o uso de um compostode fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidra-tos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos na prepa-ração de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um sintomameoanístico de alergia ocular ou inflamação ocular. Os termos : um compos-to de fórmula II, sintoma mecanístico, alergia ocular, inflamação ocular, saisfarmaceuticamente aceitáveis, todos têm seus significados e faixas preferi-das mencionados acima.

A invenção inclui ainda um kit contendo uma composição oftál-mica incluindo um composto de fórmula II, seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, oumisturas dos mesmos contidos em um recipiente preparado a partir de ummaterial de embalagem farmaceuticamente aceitável. Os termos : composi-ção oftálmica, alcaftadina, sais farmaceuticamente aceitáveis e material deembalagem farmaceuticamente aceitável, todos têm seus significados e fai-xas preferidas mencionados acima.

EXEMPLOS

A invenção é adicionalmente demonstrada nos seguintes exem-plos. Os exemplos são para fins de ilustração e não pretendem limitar o es-copo da presente invenção.

Exemplo 1: Soluções oftálmicas de alcaftadina

Soluções oftálmicas contendo alcaftadina foram preparadas deacordo com a Tabela I. Para assegurar esterilidade, as soluções foram pas-sadas através de um filtro esterilizante de 0,22 mícron antes de ser adicio-nada a frascos de LDPE que tinham anteriormente sofrido esterilização poroxido de etileno.

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Exemplo 2: Atividade antialérqica

O efeito de alcaftadina contra reações de fase aguda de conjun-tivite alérgica (edema e eritema) foi comparado ao efeito de outros antialér-genos em porquinhos- da- índia que foram sistemicamente sensibilizados aescamações de pele de coelho e topicamente desafiados 17 dias mais tardecom alérgenos de coelho.

50 μl de alérgenos de coelho purificados foram injetados muscu-larmente, no quadríceps esquerdo de porquinhos-da índia albinos machos(Dunkin-HartIey) pesando cerca de 230 ao 250 g , anestesiados. Os alérge-nos de coelho consistiram em escamações de coelho adsorvidas em AI(OH)3(Halab, Bruxelas, Bélgica), que tinham sido homogeneizadas e limpas deconservante (0,5% (V/V) fenol) com salina fisiológica estéril.Alcaftadina foi oralmente administrada a cada olho em dosagensna faixa de 0,005 mg/kg a 1,0 mg/kg 24 horas e 1 hora antes do desafio. Ou-tros compostos de teste incluíram oxatomida, cetotifeno, astemizol, cetirizi-na, loratadina e terfenadina, administrados em dosagens de 0,1 mg/kg e 1,0mg/kg.

No décimo-sétimo dia após a sensibilização o olho esquerdo foidesafiado instilando-se 25 μΙ de soro de coelho normal a 100%. Ao mesmotempo do desafio de alérgeno, foram instilados no olho direito 25 μΙ de 1,5mg/ml de dicloridrato de histamina (98%, Sigma) dissolvidos em água deio-nizada filtrada em Millipore.

Trinta minutes após o desafio, edema e eritema foram avaliadosna conjuntiva tarsal e bulbar de ambos os olhos sendo fornecidas as seguin-tes graduações : ausentes (0), fracos (1), moderados (2), severos (3), oumuito severos (4) por um técnico treinado. Alcaftadina aliviou significativa-mente os sintomas alérgicos agudos começando em doses de 0,1 mg/kg.

Neste teste, foi verificado que a alcaftadina é mais potente (em uma baseequivalente de mg/kg) do que oxatomida, ceíotifeno e terfenadina e significa-tivamente mais potente do que astemizol, cetirizina e loratadina.

Exemplo 3: Atividade de alcaftadina tópica em conjuntivite alérgica

Foi mostrado que alcaftadina evita sinais e sintomas de conjunti-vite alérgica em um modelo murino de anafilaxia ativa.

- - Ratos machos SWR/J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor1Maine), com idade de 5-7 semanas e pesando entre 12,55 e 17,73 gramas,foram sensibilizados com uma dose de 100 μΙ de uma suspensão de 50 μgde alérgeno de carpineira (Ambrosia artemiisifolia L.) (Greer Labs, Inc., Le-noir, NC) e 1 mg de hidróxido de alumínio (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)por injeção intraperitoneal duas semanas antes do tratamento e desafio.

No 142 dia, primeiro foram feitos exames básicos nos ratos paraassegurar que eles não apresentavam irritação significativa antes da admi-nistração de tratamento e desafio. Foi então aplicada topicamente no olhodos ratos dose de solução oftálmica de alcaftadina 0,0625%, controle positi-vo (solução oftálmica compreendendo combinação de cetotifeno 0,05% efeniramina 0,5%), ou placebo, antes de um desafio ocular com 1,5 mg dealérgeno de carpineira em salina tamponada com fosfato.

Quinze (15) minutos após o desafio de alérgeno, os ratos foramavaliados quanto a sinais clínicos de conjuntivite alérgica aplicando notaspara vermelhidão conjuntival, quemose, lacrimação, e edema de pálpebra. Agravidade dos sinais clínicos foi avaliada por um técnico treinado usandouma escala padrão de 0-2. Alcaftadina foi mais efetiva do que o controle po-sitive na prevenção de erupção (itching), vermelhidão, quemose e edema depálpebra. Alcaftadina foi tão efetiva quanto o controle positivo e mais efetivado que o placebo em evitar lacrimação.

Exemplo 4: Efeitos de solução oftálmica de alcaftadina em humanos-

O efeito antialérgico de uma dose única de cada uma de trêsconcentrações de soluções oftálmicas de alcaftadina do Exemplo 1 foi avali-ado em um Desafio Conjuntival com alérgeno (Conjunctival Allergen Chal-lenge ("CAC")) realizado em voluntários adultos com uma história de conjun-tivite alérgica. Pacientes foram selecionados após duas visitas para confir-mar a reatividade ao desafio com alérgeno. Indivíduos se qualificaram para oestudo se eles tiveram um teste de pele positivo e reação ocular a pelo me-nos um de vários alérgenos comuns ocular como pelo de gato, escamaçõesde pele de gato, pólen de árvores, pólen de grama e similares. Os indivíduosforam, então, desafiados com alérgeno instilando alérgeno comercialmentedisponível reconstituído em cada olho, em duas visitas separadas16 horas e15 minutos após a instilação bilateral de alcaftadina, PATANOL® soluçãooftálmica 0,1 % de cloridrato de olopatadina (Alcon, Inc., Forth Worth, TX) ouveículo, e a resposta clínica avaliada.

Prevenção de Irritação Ocular

Pacientes que receberam alcaftadina 16 horas antes do desafioapresentaram uma inibição relacionada a dose da irritação ocular. Todas asconcentrações de alcaftadina mostraram escores médios de irritação maisbaixos baseados na avaliação do indivíduo usando uma escala de 5 pontos(isto é, menos irritação) que veículo ou PATANOL a 3, 5 e 7 minutos pós-desafio. Quando desafiados 15 minutos após o tratamento, os indivíduostratados com alcaftadina apresentaram uma inibição relacionada a dose deirritação ocular em comparação com placebo, e o grupo de tratamento com0,25% tiveram escores de irritação mais baixos que o veículo ou PATANOL.

Prevenção de Vermelhidão Conjuntival

Pacientes que receberam alcaftadina 16 horas antes do desafiotambém apresentaram uma inibição relacionada a dose de vermelhidão con-juntival. Avaliações foram feitas 7, 15 e 20 minutos após o desafio com basenas avaliações do investigador de vermelhidão usando uma escala de 5 pon-tos. Todas as concentrações de alcaftadina mostraram vários graus de redu-ção nos escores médios de vermelhidão conjuntival na maior parte dos tem-pos de avaliação. Quando desafiados 15 minutos após o tratamento, o grupode tratamento de 0,25% teve menores escores do que o veículo ou PATANOL.

Prevenção de Sintomas Nasais

Resultados similares foram observados para a prevenção desintomas nasais induzidos por CAC. Sintomas nasais de espirro, rinorréia,prurido (nasa! e auricuiar/palata!) e congestão nasal torãrn avaiiados por in-divíduos usando escalas padrão. Todas as concentrações de alcaftadinaapresentaram algum grau de alívio de congestão nasal e rinorréia em váriospontos do tempo. Estes números freqüentemente alcançaram significânciaestatística versus placebo, e, em alguns casos, controle ativo (p< 0,05). Re-sultados similares foram demonstrados para os parâmetros de irritação nonariz, palato e ouvido. Nenhum efeito em espirro foi demonstrado neste es-tudo; entretanto, incidência básica de espirro (pré-tratamento) foi tambémbaixa demais para se detectar um efeito terapêutico se esse existisse. Emresumo, redução significativa de rinorréia, congestão nasal, e prurido do pa-lato/ouvido foi observada na maioria dos pontos de tempo tanto na visita ini-cial quanto nas outras.

Exemplo 5: Efeito de Esterilização com radiação gama

Alcaftadina é susceptível a oxidação e o produto de degradaçãoprimária foi identificado como a estrutura N-óxido abaixo. A existência deestruturas N-óxido como pico de degradação oxidativa primária foi confirma-da por ter o mesmo tempo de retenção relativa de estruturas N-óxido sinteti-camente produzidas e também com o uso de espectroscopia de massa.

<formula>formula see original document page 24</formula>

Para investigar os efeitos do processo de irradiação com raiosgama usado para esterilizar os frascos de LDPE, a estabilidade química de alcaftadina foi estudada, usando diferentes lotes de frascos, irradiados comraios gama ou não-esterilizados.

Materiais e Métodos:

Os seguintes materiais foram usados neste estudo.2,5 mg/ml de solução de alcaftadina

Frascos de LDPE de 5 ml não-esterilizados (DUPONT 20-6064)da Bünder Glas GmbH (Alemanha)

Frascos de LDPE de 5 ml não-esterilizados (DUPONT 20-6064)da "rexam" (França)

Frascos de LDPE (DUPONT 20-6064) da Bünder Glas GmbHesterilizados (irradiados com raios gama a 25 kGy)

Frascos de cintilação - 20 ml vidro transparente com tampa re-vestida de Teflon

Unidade de filtro para seringa Millex GV

Resultados:

Resultados de estabilidade química para solução de alcaftadinaarmazenada em frascos não-esterilizados ("rexam" ou "Bunder Glas") oufrascos irradiados com raios gama ("Bunder Glas") são resumidos na Tabela2. Todas as amostras foram testadas por HPLC após 6 e 14 dias de estoca-gem a 50°C. Exposição à luz não foi controlada durante a estocagem. A so- lução foi armazenada em frascos da "rexam" (sem esterilização), frascos daBunder (esterilizados com radiação γ ou sem esterilização) e em frascos devidro.

Tabela 2

<table>table see original document page 25</column></row><table>

*Amostra apresentou evaporação significativa, consistente com o valor deteste superior observado.

Conclusões:

Alcaftadina armazenada em frascos "Bunder Glas" irradiadoscom raios gamma apresentou níveis significativamente aumentados de for-mação de N-óxido em comparação com frascos de vidro e frascos da "re-xam" e "Bunder Glas" não-esterilizados. Este dado sugere que o processode esterilização com raios gama pode ser a causa principal de oxidação porindução de alterações químicas ou físicas no frasco de polietileno.

Exemplo 6: Efeito de Esterilização com óxido de etileno

Frascos não-esterilizados de "rexam" e "Bunder Glas" foram es-terilizados usando óxido de etileno. Estudos de estabilidade foram iniciadose níveis de óxido de etileno determinados como sendo <1 ppm (em condi-ções ambiente) usando um método de teste com extração com água (AN-SI/AAMI/ISO: 10993-7) por AppTec (Marietta, Geórgia).Materiais e Métodos:

A solução de 2,5 mg/ml de alcaftadina foi usada neste estudo.Frascos foram esterilizados usando oxido de etileno de acordo com o proto-colo apresentado na Tabela 3:TABELA 3

<table>table see original document page 27</column></row><table>Resultados:

Os resultados de estabilidade química para alcaftadina armaze-nada em frascos de "rexam" e "Bunder Glas" esterilizados com óxido de eti-leno são resumidos na Tabela 4.

Tabela 4

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Conclusões: Com base em 14 dias de estocagem a 50°C emcondições de luz ambiente, alcaftadina possui níveis de N-óxido significati-vamente mais baixos em frascos de "Bunder Glas" esterilizados com óxidode etileno do que em frascos irradiados com raios gama. Neste estudo, omontante de formação de N-óxido nos frascos de "rexam" é similar ao ob-servado nos frascos de vidro (0,025% e 0,028%, respectivamente) e ligeira-mente superior nos frascos de "Bunder Glas" (0,074%) após 14 dias de es-tocagem a 50°C.

Exemplo 7: Efeito de alcaftadina na desqranulacão de mastócitos

O potencial de estabilização de células de alcaftadina foi avalia-do usando a linhagem de células de leucemia basofílica de rato - receptor 1de quimiocinas RBL- CCR1 (Rat Basophil Leukemia- Chemokine Receptor-1) como um modo de investigar sua capacidade de efetuar estabilização demastócitos. O uso de linhagens de células basofílicas para avaliar fármacosantialérgicos quanto ao potencial de estabilização de células é bem estabe-lecido. Fisiologicamente, basófilos são similares a mastócitos, contendo me-diadores inflamatórios pré-formados que são liberados através de um pro-cesso de desgranulação similar envolvendo ligação cruzada de IgE. Pelofato destas linhagens de células serem prontamente disponíveis, elas apre-sentam eficiências na condução de ensaios de estabilização em linhagensde mastócitos.

Células RBL-CCR1 cultivadas foram sensibilizadas para anti-DNP IgE. Após sensibilização, as células foram tratadas com várias concen-trações de alcaftadina ou seu metabólito ativo principal (0,083%, 0,0083% e0,00083%) ou veículo oftálmico (placebo), e estimuladas com DNP e/ouMIP-1α (Proteína inflamatória Macrófaga-1 alfa), promotores de desgranula-ção) para induzir desgranulação. Uma solução de controle placebo (soluçãode veículo oftálmico) de 10x e 100x em D-DEM (Dulbecco's modified EagIe1Smédium - meio de Eagle modificado por Dulbecco) foi também empregado.

Estimulação com DNP-HSA (2,4-Dinitrofenil hapteno conjugadocom Albumina de soro humano) sozinho e com MIP-1α sozinho não induziua níveis significativos de desgranulação. No entanto, co-estimulação induziuuma resposta de desgranulação robusta. Com todos os três estímulos dedesgranulação, (DNP-HAS sozinho, MIP-1α sozinho, e co-estimulação) aconcentração mais alta do fármaco pai, metabólito, e placebo causaramdesgranulação inesperada e significativa.

No ensaio de co-estimulação, concentrações de alcaftadina de0,0083% e 0,00083% foram superiores na estabilização de células em com-paração com o controle de co-estimulação e controles negativos (placebo10x [veículo 3,3% em D-MEM] e placebo 100x [veículo 0,33% em D-MEM]respectivamente). Esta superioridade foi estatisticamente significativa(p<0,0001 para as duas concentrações). Tratamento com ácido 6,11-diidro-11 -(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico(CAS # 147083-93-0) em concentrações de 0,0083% e 0,00083% foi tam-bém superior na estabilização de células em comparação com o controle deco-estimulâção e controles negativos (placebo 10x e placebo 100x, respecti-vãmente). Novamente, significância estatística foi obtida (p<0,0001 paraambas concentrações). Tratamento com placebo 10x sozinho também indi-cou alguma estabilização comparada com o controle de co-estimulação e oefeito foi estatisticamente significativo (p<0,05).

A adição da alcaftadina ou ácido 6,11 -diidro-11 -(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS #147083-93-0) aumentou o efeito de estabilização no nível de dose de 10x,demonstrando o efeito positivo dos agentes de teste na estabilização demembrana. Estabilização não foi observada no nível de diluição de 100x. Demaneira geral, os resultados deste estudo sugerem que a alcaftadina e ácido6,11 -diidro-11 -(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) são agentes efetivos de estabilização de membrana.

Exemplo 8: Efeito de alcaftadina no receptor H4 humano

A atividade farmacológica de alcaftadina ou ácido 6,11 -diidro-11 -(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico(CAS # 147083-93-0) no receptor H4 de histamina humana (H4R) foi investi- gada. O H4R é o quarto receptor de histamina que foi identificado e pareceque é primariamente expresso em eosinófilos, células T, células dendríticas,basófilos e mastócitos, tipos de células intimamente envolvidos com desen-volvimento e perpetuação de respostas alérgicas. Foi mostrado que H4Rmedia quimiotaxia de mastócitos, eosinófilos e células dendríticas e pode efetuar produção de citocina a partir de células dendríticas e células T. Anta-gonistas para o receptor são claramente antiinflamatórios in vivo e têm eficá-cia em modelos animais de asma e colite. Alcaftadina e ácido 6,11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico(CAS # 147083-93-0) foram testados usando células transfectadas com oreceptor para ligação ao H4R e para uma indicação de se eles foram agonis-tas ou antagonistas do receptor.

Alcaftadina e ácido 6,11 -diidro-11-(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) foram pre-parados a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) 100% para os ensaios de Ii- gação e a 10 mM em tampão de fosfato de Na/K, pH 7,0, para os ensaioscelulares. Péletes de células SK-N-MC transfectadas com receptor H4 hu-mano foram homogeneizados em 20 mM Tris-HCI/0,5 mM ácido etilenodia-minotetraacético (EDTA) pH 8,0 (tampão TE). Sobrenadantes coletados a-pós centrifugação a 800 g foram recentrifugados a 30 000 g por 30 min. Pé-Ietes foram rehomogeneizados em tampão TE. Para estudos de competiçãode ligação, membranas foram incubadas com 10 nM [3H]histamina com ousem compostos de teste por 45 min a 25 °C. Ligação não-específica foi defi-nida com histamina fria 100 μΜ. Valores de Ki foram calculados com baseem um valor Kd determinado experimentalmente de 5 nM para [3H]histaminae uma concentração de Iigante de 10 nM de acordo com Cheng e Prusoff.Sete concentrações de composto foram testadas numa faixa de 10"11 a 10"5M com cada concentração sendo processada em triplicata. Foi tirada a mé-dia das amostras em triplicata sendo gerada uma curva de IC5o (concentra-ção inibitória de 50%). Este ensaio foi executado duas vezes e os resultadossão reportados como a média das duas operações. Foram criadas linhagensde células SK-N-MC que expressam um construto de gene repórter e a regi-ão de codificação completa do receptor H4 humano. O gene reporte foi β -galactosidase sob o controle de elementos responsivos a monofosfato deadenosina cíclica (cAMP). Células foram colocadas em placas de 96 poçosna noite anterior ao ensaio. Antagonistas foram adicionados 10 min antes daadição de histamina, que foi adicionada diretamente ao meio das células.Forscolina (5 μΜ de concentração final) foi acrescentada 10 min após a adi-ção de histamina. Células foram retornadas ao incubador por 6 h a 37 °C. Omeio foi então aspirado e células foram Iisadas com 25 μL de 0,1 χ tampãode ensaio (fosfato de sódiolO mM, pH 8, MgSO4 0,2 mM, MnCI2O1OI mM) eincubadas a temperatura ambiente por 10 min. Células foram, então, incu-badas por 10 min com 100 μL de tampão de ensaio 1x contendo Triton 0,5%e β-mercaptoetanol 40 mM. Cor foi desenvolvida usando 25 μL de soluçãode substrato 1 mg/mL (clorofenol vermelho β-D-galactopiranosídeo; RocheMolecular Biochemicals, Indianapolis, IN). A cor foi quantificada em um leitode microplaca em absorbância de 570 nm. Para determinação de agonistauma titulação de compostos de 10"11 a 10'4 M em duplicata foi adicionada naausência de histamina. Foi tirada a média dos valores das amostras em du-plicata, sendo estas utilizadas para calcular o EC50 (concentração eficaz 50)para a inibição de produção de AMP cíclica por forscolina. Este ensaio foirepetido três vezes. Para determinação de antagonista uma titulação de his-tamina de 10"10 a IO 3M foi processada em duplicata na presença de com-posto a 1,2, 3,7, 11, 33, e 100 μΜ. Foi tirada a média das duplicatas e asEC5O para histamina em cada uma das diferentes concentrações de compos-to foram usadas para que um gráfico de Schild derivasse os valores de pA2,que são o Iogaritmo negativo de uma concentração de composto necessáriapara deslocar o EC5O de histamina de 2 vezes .

A alcaftadina e ácido 6,11 -diidro-11 -(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) foramtestados quanto a sua capacidade de substituir ligação [3H]-histamina amembranas de células SK-N-MC estavelmente transfectadas por receptor H4de histamina. Competição com [3H]-histamina indica que os compostos po-dem se ligar ao receptor. As curvas de ligação mostraram que alcaftadina seliga ao receptor com um valor médio de Ki de 2,9 μΜ, enquanto ácido 6,11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) não se liga ao receptor em concentraçõesde até 10 μΜ.

Para testar se alcaftadina ou ácido 6,11 -diidro-11-(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS #147083-93-0) eram agonistas de receptor H4, ensaios funcionais foram reali-zados em células SK-N-MC transfectadas com o receptor H4 de histaminahumana. A capacidade dos compostos de inibir os aumentos de cAMP indu-zidos por forscolina foi avaliada. Os resultados mostraram que histamina éum agonista do receptor e causa uma inibição dose-dependente de níveis decAMP induzidos por forscolina. No entanto, nem alcaftadina nem ácido 6,11-diidro-11 -(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) mostraram qualquer inibição de níveis decAMP e, portanto, nenhum dos dois é um agonista do receptor H4 em con-centrações de até 100 μΜ.

Para testar se alcaftadina ou ácido 6,11 -diidro-11-(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS #147083-93-0) eram antagonistas do receptor H^4, a capacidade dos compos-tos de deslocarem o EC^5O da inibição por histamina de aumentos de cAMPinduzidos por forscolina foi avaliada em células SK-N-MC transfectadas como receptor H^4 de histamina humana. Os resultados mostraram que concen-trações crescentes de alcaftadina causaram deslocamentos paralelos e paraa direita nas curvas de resposta a dose de histamina (HA) levando a um au-mento na EC^5O para modulação de histamina do receptor H^4. Este efeito in-dica que alcaftadina é um antagonista competitivo do receptor. A interseçãocom χ do gráfico de Schild fornece um valor de pA2 de 5,6, que representa ologaritmo negativo de uma concentração de antagonista necessária parainduzir um deslocamento de 2 vezes na EC^50 de histamina. Teoricamente ovalor de pA2 deve ser igual ao de pK^i, que é realmente observado (5,6 ver-sus 5,5). Alcaftadina ou ácido 6,11 -diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) não causa-ram qualquer deslocamento nas concentrações até 100 μΜ, o que é consis-tente com sua incapacidade de se ligar ao receptor.

Estes resultados indicam que alcaftadina se liga ao receptor H4com um valor médio de Ki de 2,9 μΜ. Nem alcaftadina nem ácido 6,11-diidro-11 -(1 -metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico(CAS # 147083-93-0) é agonista do receptor H4 em concentrações de até100 μΜ. No entanto, alcaftadina, mas não alcaftadina ou ácido 6,11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico(CAS # 147083-93-0) (até 100 μΜ), é um antagonista do receptor H4 de his-tamina humana com um valor K^i de 2,9 μΜ e valor de pA2 de 5,6.

Exemplo 9: Efeitos de alcaftadina na integridade do epitélio coniuntival

Para investigar a capacidade de alcaftadina de manter a integri-dade do epitélio conjuntival, alterações na expressão de proteínas de jun-ções oclusivas ZO-1 e E-caderina (uma indução para E-caderina e mudançaqualitativa de focai para difusa para ZO-1) foram avaliadas após desafio dealérgeno conjuntival específico. Estas alterações são associadas com umapermeabilidade aumentada do tecido conjuntival e de outros tecidos epiteli-ais. Este experimento in vivo examinou que efeito alcaftadina (administraçãotópica 1 e 2 horas antes do desafio) teve na modulação destas proteínas.

Camundongos foram sensibilizados com carpineira (SRW) emhidróxido de alumínio via administração intraperitoneal (Dias O, 7, e 15) einstilação de gotas no olho (Dias 8 e 15). No dia 20, camundongos foramadicionalmente sensibilizados com gotas nos olhos contendo somente SRW.No dia 27, os camundongos foram tratados topicamente com 5μΙ_ de alcafta-dina ou veículo 1 e 2 horas antes do desafio. SRW foi instilado topicamenteem ambos os olhos. A expressão destas proteínas em olhos "puros" foi tam-bém monitorada. Alterações na expressão de proteínas de junção oclusivaZO-1 e E-caderina foram observadas 1 hora após o desafio de alérgeno con-juntival com SRW. As proteínas foram detectadas usando anticorpos mono-clonais conjugados com FITC específicos para ZO-1 e E-caderina e foramvisualizadas por microscopia confocal (Ziess). Olhos "puros" foram de ca-mundongos que não foram sensibilizados ou desafiados.

As proteínas "puras" (sem desafio e sem tratamento) ZO-1 e E-caderina apresentaram propriedades qualitativas focais. No entanto, compa-rando estas com proteínas tratadas com veículo, as proteínas tratadas comveículo apresentaram alterações qualitativas difusas. A transição de man-chamento focai para difuso é associada com permeabilidade crescente doepitélio. Comparando proteínas "puras" ZO-1 e E-caderina com proteínastratadas com alcaftadina, os resultados mostram diferença mínima em pro-priedades qualitativas. Imagens de proteínas ZO-1 e E-caderina não apre-sentaram nenhuma diferença ou apresentaram uma diferença mínima entreas sem tratamento (controle negativo) e as com tratamento com alcaftadina,embora houvesse uma diferença clara e distinta com as tratadas por veículo.

Estes resultados sugerem que a alcaftadina mantém a integrida-de das junções oclusivas epiteliais conjuntivais (tipificadas por expressãofocai de ZO-1) e inibe a indução de expressão de E-caderina normalmenteobservada após desafio com alérgeno conjuntival específico.

Exemplo 10: Efeito de alcaftadina no extravasamento vascular e infiltraçõescelulares

Inflamação alérgica pode ser separada em duas fases distintas,a fase inicial e a fase final. A fase inicial da resposta inflamatória ocorre rapi-damente após desgranulação de mastócitos e é caracterizada por formaçãode lacunas e extravasamento no endotélio vascular (isto é inchaço) e irrita-ção. A fase final da resposta inflamatória tem um pico aproximadamente 24horas após a desgranulação de mastócitos e é caracterizada pelo apareci-mento de infiltrações celulares (eosinófilos e neutrófilos). Eosinófilos e neu-trófilos são conhecidos por terem efeito profundo na exponenciação da últi-ma fase da resposta inflamatória. Ao chegarem no sítio da inflamação, estascélulas liberam várias peroxidases e outros fatores antimicrobianos que fun-cionam para eliminar patógenos invasores mas, no caso de inflamação seve-ra ou crônica, danificam os tecidos circundantes e causam liberação adicio-nal de mediadores pró-inflamatórios.

Solução oftálmica de alcaftadina foi avaliada para determinar setratamento tópico poderia reduzir a fase inicial e a fase final de inflamaçãoalérgica em um modelo murino de conjuntivite alérgica. Extravasamento decorante azul de Evans foi usado para avaliar o impacto na permeabilidadevascular durante a fase inicial da resposta inflamatória. Conjuntiva foi retira-da em 24 horas, corada, e avaliada quanto a presença de infiltração de neu-trófilos e eosinófilos para avaliar a atividade antiinflamatória em fase final.

Todos os camundongos foram sensibilizados com carpineira (S-RW) em hidróxido de alumínio via administração intraperitoneal (Dias O, 7, e14) e instilação de gotas no olho (Dias 8 e 15). No dia 20, camundongos fo-ram novamente sensibilizados com aplicação de gotas de SRW no olho.

No dia 27, duas administrações tópicas da dose clínica de alcaf-tadina 2,5 mg/ml ou veículo foram instiladas 1 e 2 horas antes do desafio.Alcaftadina e veículo foram administrados topicamente em dose de satura-ção de 5μL como tópicos de tratamento com base em um código de rando-mização. Os tópicos de tratamento foram os seguintes:

1. Controle negativo. Sensibilizado, nenhum desafio, nenhumtratamento (controle negativo) (N=12)

2. Sensibilizado, desafio, nenhum tratamento (controle positivo)(N=12)3. Sensibilizado, desafio, tratamento com alcaftadina 2,5 mg/ml(N=10)

4. Sensibilizado, desafio, tratamento com veículo (N=12)

Extravasamento vascular foi determinado por meio de extrava-samento de corante azul de Evans após desafio com alérgeno para N=6 a-nimais, exceto para o tópico de tratamento com alcaftadina, onde N=4 ani-mais foram sacrificados e testados (dois animais morreram durante o proce-dimento). Os grupos de tratamento foram comparados usando teste T ep<0,05 foi considerado como estatisticamente significativo. Dissecação foirealizada no restante dos animais, N=6 por tópico de tratamento, 24 horasapós desafio com alérgeno conjuntival (CAC) para avaliar recrutamento deeosinófilos e neutrófilos na área forniceal. Os tecidos foram processadoscomo blocos congelados ou plásticos antes do secionamento em um micró-tomo. Os números de eosinófilos e neutrófilos foram determinados tanto pormicroscopia de luz de seções coradas por Giemsa ou H&E ou por imunois-toquímica anticorpos monoclonais para células específicas. Os grupos detratamento foram comparados usando teste T e p<0,05 foi considerado esta-tisticamente significativo.

Não houve diferença significativa entre o Controle Negativo(grupo sem desafio- Grupo 1) e grupo desafiado mas não tratado (Grupo 2).Entretanto, como esperado, houve uma diferença numérica com o Grupo 2tendo escores superiores de extravasamento vascular. Houve uma diferen-ça significativa entre os grupos de tratamento com veículo (Grupo 4) e detratamento com alcaftadina (Grupo 3) (p < 0,05) com alcaftadina prevenindocom sucesso extravasamento vascular em comparação com o veículo. Co-mo esperado, houve uma diferença significativa entre o controle negativo(grupo sem desafio-Grupo 1) e grupo não tratado mas desafiado (Grupo 2).Alcaftadina (Grupo 3) não evitou recrutamento de eosinófilos ou neutrófilosem comparação com controles.

Com relação ao extravasamento vascular, a indução típica deextravasamento vascular não foi observada no Grupo 2 (Desafiado e nãotratado). Entretanto, alcaftadina significativamente inibiu o extravasamentovascular após CAC em comparação com camundongos tratados somentecom veículo. Com base nas observações de estudos anteriores, o baixo ní-vel de extravasamento vascular no Grupo 2 é atípico e é mais provável queseja devido a erro experimental associado com experimentos in vivo. O ex- travasamento vascular reduzido em animais tratados com alcaftadina dá su-porte ao papel terapêutico da alcaftadina neste modelo de desafio com alér-geno conjuntival.

Na avaliação de recrutamento de eosinófilos ou neutrófilos, adiferença significativa entre os controles negativo e positivo sugere que o modelo funcionou como esperado. Entretanto, na dose usada, alcaftadinanão inibe o recrutamento de eosinófilos ou neutrófilos na resposta de fasefinal, no modelo murino de conjuntivite alérgica após desafio com alérgenoem camundongos sensibilizados.

Os resultados deste estudo indicam que alcaftadina inibiu signifi- cativamente o extravasamento vascular após desafio com alérgeno conjunti-val. Entretanto, ela não parece inibir o recrutamento de eosinófilos ou neutró-filos na resposta de fase final, no modelo murino de conjuntivite alérgica pordesafio com alérgeno em camundongos sensibilizados.Exemplo 11: Níveis sistêmicos de Alcaftadina em Pacientes

Pacientes receberam doses bilateralmente de soluções oftálmi-cas de alcaftadina a 0,25% por sete dias. Os níveis no plasma desses paci-entes foram avaliados antes da dosagem, e 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12,e 18 horas após instilação de medicamento nos dias um e sete. Concentra-ções no plasma de Alcaftadina alcançaram Cmax rapidamente e declinaram a abaixo do limite inferior de quantificação (0,01 ng/mL ) por 3 horas após adosagem. Valores médios de Cmax (valor mais alto medido em qualquer ins-tante) foram bastante baixos, média de 0,051 ng/mL no Dia 1 e 0,060 ng/mLno Dia 7; as concentrações máximas no plasma foram inferiores a 0,12ng/mL para todos os pacientes.

Exemplo 12: Níveis sistêmicos de ácido 6.11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazof2,1 -b1[31benazepina-3-carboxílico em PacientesPacientes receberam doses bilateralmente de soluções oftálmi-cas de ácido 6,11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benazepina-3-carboxílico a 0,25% por sete dias. Os níveis no plasmadesses pacientes foram avaliados antes da dosagem, e 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2,3, 4, 6, 8, 12, e 18 horas após instilação de medicamento nos dias um e se-te. Concentrações no plasma de ácido 6,11-diidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepina-3-carboxílico alcançaramCmax rapidamente e declinaram a abaixo do limite inferior de quantificação(0,01 ng/mL ) por 12 horas após a dosagem. Valores médios de Cmax de3,228 ng/mL no Dia 1 e 2,715 ng/mL no Dia 7; a concentração máxima noplasma foi de 7,23 ng/ml.

A descrição total de cada patente, pedido de patente, e publica-ção citada ou descrita neste documento está aqui incorporada por referência.

Os versados na técnica apreciarão que numerosas alterações emodificações podem ser feitas nas modalidades preferidas da invenção eque essas alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar doespírito da invenção. Pretende-se, portanto, que as reivindicações anexascubram todas essas variações equivalentes que pertençam ao verdadeiroespírito e escopo da invenção.

Claims (142)

1. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de alergiaocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente uma quantidadeeficaz de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hi-dratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a alergiaocular é conjuntivite alérgica.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referidosintoma é selecionado a partir do grupo consistindo em irritação ocular, ver-melhidão ocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e inflamaçãonasal , congestão nasal, rinorréia, purido nasal, prurido auricular/palato, eespirro.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referidosintoma clínico é irritação ocular.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referidosintoma clínico é vermelhidão ocular.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a-inda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o referidopelo menos dois sintomas clínicos são irritação ocular e vermelhidão ocular.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a-inda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionado a partirdo grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaço daspálpebras, quemose, e lacrimação.

9. Método de acordo com a reivindicação ,1 em que a quantida-de eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de alcaftadina.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a quanti-dade eficaz é entre inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015mg.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o sintomaclínico é irritação ocular.

15. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o sintomaclínico é vermelhidão ocular.

16. Método de acordo com a reivindicação 11, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o referidopelo menos dois sintomas clínicos são irritação ocular e vermelhidão ocular.

18. Método de acordo com a reivindicação 11, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação.

19. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de infla-mação ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente umaquantidade eficaz de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mes-mos.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o referidosintoma clínico é selecionado a partir do grupo consistindo em irritação ocu-lar, vermelhidão ocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e in-flamação nasal, congestão nasal, rinorréia, purido (nasal e auricular/palato),e espirro.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o referidosintoma clínico é irritação ocular.

22. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o referidosintoma clínico é vermelhidão ocular.

23. Método de acordo com a reivindicação 19, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

24. Método de acordo com a reivindicação 19, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação.

25. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quanti- dade eficaz é entre inferior a cerca de 7,1 Mg/kg por dia e cerca de 3,5 pg/kgpor dia.

26. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quanti-dade eficaz é entre inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015mg.

27. Método de acordo com a reivindicação 19, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de alcaftadina.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que a quanti-dade eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

29. Método de acordo com a reivindicação 27, em que a quanti- dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

30. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o sintomaclínico é irritação ocular.

31. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o sintomaclínico é vermelhidão ocular.

32. Método de acordo com a reivindicação 27, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que o referidopelo menos dois sintomas clínicos são irritação ocular e vermelhidão ocular.

34. Método de acordo com a reivindicação 27, compreendendo ainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação.

35. Método para tratar ou prevenir um sintoma mecanístico as-sociado a alergia ocular ou inflamação ocular compreendendo administrar ao olho de um paciente uma quantidade eficaz de alcaftadina, seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o referidosintoma mecanístico é selecionado a partir do grupo consistindo em derramevascular, uma redução na integridade do tecido epitelial conjuntivo denso,modulação do receptor de H4, e degradação das células mastócitas.

37. Método de acordo com a reivindicação 35, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de alcaftadina.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a quanti-dade eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

39. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

40. Método para tratar ou prevenir um sintoma nasal de alergiaocular, compreendendo administrar ao nariz de um paciente uma quantidadeeficaz de alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hi-dratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que o sintomanasal de alergia é selecionado a partir do grupo consistindo em inflamaçãonasal, congestão nasal, rinorréia, purido nasal, e espirro.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, compreendendoainda tratar ou prevenir, pelo menos dois sintomas nasais de alergia.

43. Método de acordo com a reivindicação 41, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de alcaftadina.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a quanti-dade eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

45. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

46. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de alergiaocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente uma composiçãooftálmica compreendendo alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dosmesmos.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a alergiaocular é conjuntivite alérgica.

48. Método de acordo com a reivindicação 46, compreendendoadministrar uma composição oftálmica compreendendo alcaftadina.

49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que a compo-sição oftálmica compreende de cerca de 0,005% a cerca de 10% em pesode alcaftadina.

50. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o compo-sição oftálmica compreende de cerca de 0,2% a cerca de 0,35% em peso dealcaftadina.

51. Método de acordo com a reivindicação 48, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos de alergia ocularselecionado a partir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidãoocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e inflamação nasal,congestão nasal, rinorréia, prurido nasal, prurido auricular/palato, e espirro.

52. Composição oftálmica compreendendo alcaftadina, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos.

53. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 52,compreendendo ainda um veículo.

54. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 52,compreendendo alcaftadina e um veículo farmaceuticamente aceitável.

55. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 52, emque a composição oftálmica compreende de cerca de 0,005% a cerca de-10% em peso de alcaftadina.

56. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 52, emque a composição oftálmica compreende de cerca de 0,2% a cerca de-0,35% em peso de alcaftadina.

57. Kit compreendendo uma composição oftálmica compreen-dendo alcaftadina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidra-tos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos contidosdentro de um recipiente preparado a partir de um material de embalagemfarmaceuticamente aceitável.

58. Kit de acordo com a reivindicação 57, em que a composiçãooftálmica está na forma de uma solução ou suspensão oftálmica.

59. Kit de acordo com a reivindicação 57, em que a solução of-tálmica compreende entre cerca de 0,1 % em peso e cerca de 0,4% em pesode alcaftadina.

60. Kit de acordo com a reivindicação 59, em que o material deembalagem farmaceuticamente aceitável é um polietileno de baixa densida-de ou um polietileno de alta densidade.

61. Kit de acordo com a reivindicação 59, em que o referido reci-piente é esterilizado com óxido de etileno antes do envase com a referidasolução oftálmica.

62. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de alergiaocular compreendendo administrar ao olho de um paciente uma quantidadeeficaz de um composto:<formula>formula see original document page 44</formula>Fórmula II,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, poli-morfos, pró-fármacos, ou misturas dos mesmos.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a alergiaocular é conjuntivite alérgica.

64. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o referidosintoma clínico é selecionado a partir do grupo consistindo em irritação ocu-lar, vermelhidão ocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e in-flamação nasal, congestão nasal, rinorréia, prurido nasal e prurido auricu-lar/palato, e espirro.

65. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o referidosintoma clínico é irritação ocular.

66. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o referidosintoma clínico é vermelhidão ocular.

67. Método de acordo com a reivindicação 62, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

68. Método de acordo com a reivindicação 67, em que o referidopelo menos dois sintomas clínicos são irritação ocular e vermelhidão ocular.

69. Método de acordo com a reivindicação 62, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação.

70. Método de acordo com a reivindicação 62, em que quantida-de eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

71. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

72. Método de acordo com a reivindicação 62, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula II.

73. Método de acordo com a reivindicação 72, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

74. Método de acordo com a reivindicação 72, em que a quanti-dade eficaz é entre inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015mg.

75. Método de acordo com a reivindicação 72, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

76. Método de acordo com a reivindicação 75, em que o referidopelo menos dois sintomas clínicos são irritação ocular e vermelhidão ocular.

77. Método de acordo com a reivindicação 72, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação.

78. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de infla-mação ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente umaquantidade eficaz de um composto da fórmula II, seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

79. Método de acordo com a reivindicação 78, em que o referidosintoma clínico é selecionado a partir do grupo consistindo em irritação ocu-lar, vermelhidão ocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e in-flamação nasal, congestão nasal, rinorréia, prurido (nasal e auricular/palato),e espirro.

80. Método de acordo com a reivindicação 79 compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

81. Método de acordo com a reivindicação 79, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação

82. Método de acordo com a reivindicação 79, em que a quanti-dade eficaz é entre inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015mg.

83. Método de acordo com a reivindicação 79, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula II.

84. Método de acordo com a reivindicação 83, em que a quanti-dade eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

85. Método de acordo com a reivindicação 83, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

86. Método de acordo com a reivindicação 83, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos.

87. Método de acordo com a reivindicação 86, em que o referidopelo menos dois sintomas clínicos são irritação ocular e vermelhidão ocular.

88. Método de acordo com a reivindicação 83, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos três sintomas clínicos selecionados apartir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhidão ocular, inchaçodas pálpebras, quemose, e lacrimação.

89. Método para tratar ou prevenir um sintoma mecanístico as-sociado com alergia ocular ou inflamação ocular compreendendo administrarao olho de um paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmulaII, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos, po-limorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

90. Método de acordo com a reivindicação 89, em que o referidosintoma mecanístico é selecionado a partir do grupo consistindo em derramevascular, uma redução na integridade do tecido epitelial conjuntivo denso edegradação de células mastócitas.

91. Método de acordo com a reivindicação 89, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula II.

92. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a quanti-dade eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg

93. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

94. Método para tratar ou prevenir um sintoma nasal de alergiaocular, compreendendo administrar ao nariz do paciente uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturasdos mesmos.

95. Método de acordo com a reivindicação 94, em que o sintomanasal de alergia é selecionado a partir do grupo consistindo em inflamaçãonasal, congestão nasal, rinorréia, prurido nasal, e espirro.

96. Método de acordo com a reivindicação 94, compreendendoainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas nasais de alergia.

97. Método de acordo com a reivindicação 94, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula II.

98. Método de acordo com a reivindicação 97, em que quantida-de eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg.

99. Método de acordo com a reivindicação 97, em que a quanti-dade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

100. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de aler-gia ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente uma compo-sição oftálmica compreendendo um composto da fórmula II, seus sais far-maceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

101. Método de acordo com a reivindicação 100, em que a aler-gia ocular é conjuntivite alérgica.

102. Método de acordo com a reivindicação 100, compreenden-do administrar uma composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II.

103. Método de acordo com a reivindicação 100, em que a com-posição oftálmica compreende de cerca de 0,005% a cerca de 10% em pesode um composto da fórmula II.

104. Método de acordo com a reivindicação 100, em que a com-posição oftálmica compreende de cerca de 0,2% a cerca de 0,35% em pesode um composto da fórmula II.

105. Método de acordo com a reivindicação 100, compreenden-do ainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos de alergia ocu-lar selecionados a partir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhi-dão ocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e inflamação na-sal, congestão nasal, rinorréia, prurido nasal, prurido auricular/palato, e es-pirro.

106. Método para tratar ou prevenir a sintoma mecanístico dealergia ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente umacomposição oftálmica compreendendo um composto da fórmula II, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

107. Método de acordo com a reivindicação 106, em que o refe-rido sintoma mecanístico é selecionado a partir do grupo consistindo em der-rame vascular, uma redução na integridade do tecido epitelial conjuntivodenso e degradação de células mastócitas.

108. Método de acordo com a reivindicação 106, compreenden-do administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula II.

109. Método de acordo com a reivindicação 106, em que a quan-tidade eficaz é inferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg

110. Método de acordo com a reivindicação 108, em que a quan-tidade eficaz é entre cerca de 0,075 mg e cerca de 0,125 mg.

111. Método para tratar ou prevenir um sintoma clínico de infla-mação ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente umacomposição oftálmica compreendendo um composto da fórmula II, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

112. Método de acordo com a reivindicação 111, em que a aler-gia ocular é conjuntivite alérgica.

113. Método de acordo com a reivindicação 110, compreenden-do administrar uma composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II.

114. Método de acordo com a reivindicação 110, em que a com-posição oftálmica compreende de cerca de 0,005% a cerca de 10% em pesode um composto da fórmula II.

115. Método de acordo com a reivindicação 110, em que a com-posição oftálmica compreende de cerca de 0,2% a cerca de 0,35% em pesode um composto da fórmula II.

116. Método de acordo com a reivindicação 110, compreenden-do ainda tratar ou prevenir pelo menos dois sintomas clínicos de alergia ocu-lar selecionados a partir do grupo consistindo em irritação ocular, vermelhi-dão ocular, inchaço das pálpebras, quemose, lacrimação, e inflamação na-sal, congestão nasal, rinorréia, prurido nasal, prurido auricular/palato, e es-pirro.

117. Método para tratar ou prevenir um sintoma mecanístico deinflamação ocular, compreendendo administrar ao olho de um paciente umacomposição oftálmica compreendendo um composto da fórmula II, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos,pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

118. Método de acordo com a reivindicação 117, em que o refe-rido sintoma mecanístico é selecionado a partir do grupo consistindo em der-rame vascular, uma redução na integridade do tecido epitelial conjuntivodenso e degradação de células mastócitas.

119. Composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos.

120. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 119,compreendendo ainda um veículo.

121. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 119,compreendendo um composto da fórmula Il e um veículo farmaceuticamenteaceitável.

122. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 121,em que a composição oftálmica compreende de cerca de 0,005% a cerca de-10% em peso de um composto da fórmula II.

123. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 119em que a composição oftálmica compreende de cerca de 0,2% a cerca de-0,35% em peso de um composto da fórmula II.

124. Kit compreendendo uma composição oftálmica compreen-dendo um composto da fórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dosmesmos contida dentro de um recipiente preparado de um material de em-balagem farmaceuticamente aceitável.

125. Kit de acordo com a reivindicação 124 em que a composi-ção oftálmica está na forma de uma solução ou suspensão oftálmica.

126. Kit de acordo com a reivindicação 124 em que a soluçãooftálmica compreende entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 0,4% empeso de um composto da fórmula II.

127. Kit de acordo com a reivindicação 124 em que o material deembalagem farmaceuticamente aceitável é polietileno de baixa densidade oupolietileno de alta densidade.

128. Kit de acordo com a reivindicação 127 em que o referidorecipiente é esterilizado com óxido de etileno antes do envase com a referidasolução oftálmica.

129. Composição oftálmica compreendendo alcaftadina, seussais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, poli-morfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ou prevenir umsintoma clínico de alergia ocular.

130. Composição oftálmica compreendendo alcaftadina, seussais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, poli-morfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ou prevenir umsintoma clínico de inflamação ocular.

131. Composição oftálmica compreendendo alcaftadina, seussais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, poli-morfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ou prevenir umsintoma clínico de conjuntivite alérgica.

132. Composição oftálmica compreendendo alcaftadina, seussais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, poli-morfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ou prevenir umsintoma mecanístico de alergia ocular ou inflamação ocular.

133. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 132, em que o referido tratamento ou prevenção com-preende a administração nasal ou ocular da referida composição.

134. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 133,em que o referido tratamento ou prevenção compreende a administraçãoinferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015mg de alcaftadina.

135. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 133,compreendendo entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 0,4% em peso dealcaftadina.

136. Composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ouprevenir um sintoma clínico de alergia ocular.

137. Composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ouprevenir um sintoma clínico de inflamação ocular.

138. Composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ouprevenir um sintoma clínico de conjuntivite alérgica.

139. Composição oftálmica compreendendo um composto dafórmula II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, hidratos,solvatos, polimorfos, pró-fármacos ou misturas dos mesmos para tratar ouprevenir um sintoma mecanístico de alergia ocular ou inflamação ocular.

140. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 136 a 139, em que o referido tratamento ou prevenção com-preende a administração nasal ou ocular da referida composição.

141. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 140,em que o referido tratamento ou prevenção compreende a administraçãoinferior a cerca de 0,25 mg a superior a cerca de 0,015 mg de um compostoda fórmula II.

142. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 140,compreendendo entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 0,4% em peso deum composto da fórmula II.