BRPI0710106A2 - dispositivo de embalagem para inaladores de pó multidose com propriedades de descarregamento otimizadas - Google Patents

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Abstract

<B>DISPOSITIVO DE EMBALAGEM PARA INALADORES DE PO MULTIDOSE COM PROPRIEDADES DE DESCARREGAMENTO OTIMIZADAS <D>A invenção refere-se a uma embalagem para misturas ou formulações farmacêuticas para uso em um inalador de pó.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITIVODE EMBALAGEM PARA INALADORES DE PÓ MULTIDOSE COM PRO-PRIEDADES DE DESCARREGAMENTO OTIMIZADAS".
A invenção refere-se a uma embalagem para composições, mis-turas ou formulações farmacêuticas para uso em um inalador de pó.
Técnica anterior
Terapia aerossol médica pretendida para inalação pulmonar u-sando nebulizadores, aerossóis de dose medida ou inaladores de pó de-sempenha uma parte importante no tratamento de várias doenças pulmona-res.
No campo de inaladores em pó, dispositivos de dose única emultidose são conhecidos. Os inaladores de pó multidose contêm a compo-sição, mistura ou formulação farmacêutica ou na forma de um fornecimentode pó do qual a dose única é retirada de uma cavidade por meio de uma u-nidade de medição embutida ou doses únicas embaladas pré-medidas queou são armazenadas juntas no dispositivo (por exemplo, na forma de quanti-dades embaladas em blisters) ou são postas individualmente no dispositivopara uso (por exemplo, na forma de cápsulas).
Em inaladores de pó multidose, em particular, a maneira de em-balagem que a formulação em pó está presente no dispositivo é crítica paraa qualidade do produto e então para sua adequabilidade para uso através deinalação.
Deste modo, um objetivo principal da embalagem é manter acomposição química da atmosfera dentro da embalagem constante, a fim deprevenir mudanças físicas ou químicas na composição, mistura ou formula-ção farmacêutica, ou para estabilizá-las.
Neste contexto uma distinção é feita entre estabilidade direcio-nada a curto prazo, que a composição, mistura ou formulação farmacêuticatem que ter per se, mesmo se ela não for adequadamente protegida pelaembalagem ("estabilidade em uso") e a estabilidade a longo prazo, isto é, aestabilidade que tem que ser garantida enquanto a composição, mistura ouformulação farmacêutica estiver contida na embalagem fechada.É também importante que o paciente receba a dose correta daformulação inalável na inalação.
O termo "dose em partícula fina" refere-se à dose que atinge ospulmões do paciente. A dose em partícula fina é influenciada pelas intera-ções das partículas micronizadas de substância ativa umas com as outras etambém as interações com os excipientes.
Sabe-se também que particularmente como um resultado de va-riações no nível de umidade no interior da embalagem essas interações po-dem aumentar de modo que a dose de partícula final é significantementereduzida. Tais mudanças incluem a penetração de água na embalagem etambém a eliminação de água do interior da embalagem.
É também necessário que a embalagem tenha um formato e umpadrão de abertura (isto é, os lugares na embalagem que permitem que oblister seja aberto furando ou cortando) que permitem um fornecimento de arótimo e então aplicação ótima da composição, mistura ou formulação farma-cêutica.
Exemplos de inaladores de pó multidose são conhecidos na téc-nica. Eles são conhecidos, por exemplo, da EP 0 703 800 B1 ou EP 0 911047 A1, que revela um inalador de pó consistindo em uma parte inferior emformato de copo e uma tampa em formato de copo igualmente. Após colocara cápsula no porta cápsula, o paciente pode pressionar um membro de atu-ação que é móvel de uma posição de descanso e então interage com pelomenos um pino que pode ser pressionado no porta cápsula. A cápsula é fu-rada pelo pino ou pinos e o fármaco é liberado. Então, por exemplo, a DE3348370 e a DE 3336486 revelam ainda inaladores que contêm uma emba-lagem blister em formato de disco compreendendo várias cavidades dispos-tas em um círculo. As cavidades individuais contêm, cada uma, uma dose deum pó de medicamento pretendido para inalação. As cavidades são fecha-das em ambos lados por uma película de vedação, por exemplo. Para apli-car o pó de medicamento a cavidade é aberta. Um canal de ar conecta acavidade aberta com o bocal do inalador. A título de exemplo o inalador daDE 3336486 será descrito em mais detalhes. Ele compreende um alojamen-to onde há uma câmara (câmara de fornecimento) compreendendo uma en-trada de ar onde há um blister redondo em formato de disco com bolsas demedicamento embaladas nele. O blister está frouxamente conectado a umdisco redondo giratório. Em torno do disco são formados furos que estãoaxialmente em contato com as bolsas de medicamento, isto é, as bolsas efuros estão localizados acima e abaixo um do outro. A câmara tem uma saí-da de ar. O inalador também tem um pistão que está disposto de modo queele pode abrir uma bolsa de medicamento furando-a, de modo que o medi-camento é liberado na câmara e pode ser aspirado através de um bocal. Re-ferência é feita aos desenhos no pedido de patente e relatório de patenteUS.
Com relação à embalagem de pós de medicamento, uma distin-ção é feita entre a embalagem primária e a embalagem secundária. A emba-lagem primária é caracterizada pelo fato de que ela está em contato diretocom a formulação inalável. A embalagem primária pode opcionalmente sercircundada por uma segunda proteção externa, a embalagem secundária. Aembalagem primária pode ser, por exemplo, uma cápsula, um blister sólidoou flexível com cavidades ou um disco compreendendo cavidades.
A embalagem secundária pode ser um blister, uma bolsa, um saco ou outro recipiente. A embalagem secundária geralmente confina to-talmente a embalagem primária. Embalagem secundária é usada particular-mente quando a embalagem primária não provê proteção adequada de umi-dade.
A embalagem primária e opcionalmente a embalagem secundá-ria têm a tarefa de proteção da substância ativa e também toda a formulaçãoinalável de mudanças química ou física, de modo que ela permanece estávelpor períodos longos. As mudanças físicas em questão podem ser, em parti-cular, mudanças que poderiam afetar a aplicação da dose pretendida de par-tículas finas.
A escolha de um material adequado para a embalagem é deter-minada por dois fatores. Por um lado o material deve ser capaz de realizar afunção protetora requerida. Por outro lado, o material deve ser tal de modoque a embalagem possa ser feita na forma necessária para uso no inaladorde pó e possa realizar a função esperada dela.
O problema fundamental da presente invenção é otimizar o for-mato da embalagem, o padrão de furação da embalagem e o nível de en-chimento de uma composição, mistura ou formulação farmacêutica, de modoa melhorar a aplicação de uma composição, mistura ou formulação farma-cêutica.
Este problema é resolvido por uma embalagem de acordo com areivindicação 1. Vantajosamente características adicionais são a matéria-objeto das reivindicações subsidiárias.Descrição da invenção
A presente invenção refere-se então a embalagens para pós ina-láveis, que são otimizadas em seu formato, padrão de furação e nível deenchimento com uma composição, mistura ou formulação farmacêutica.Descrição detalhada da invenção
A invenção refere-se a embalagens otimizadas conforme acimadescrito que permitem fluxo de ar aperfeiçoado e então aplicação aperfeiço-ada de uma composição, mistura ou formulação farmacêutica em virtude doformato de seu padrão de abertura no padrão de furação e o nível de enchi-mento com a composição, mistura ou formulação farmacêutica. De preferên-cia as embalagens consistem em uma cápsula, um blister, um disco de blis-ter ou uma tira de blister. Essas formas diferentes (com a exceção das cáp-sulas) serão daqui em diante referidas em geral todas como blister.
A cápsula geralmente consiste em duas partes, um corpo decápsula (corpo) e uma tampa de cápsula (tampa), que se encaixam telesco-picamente uma dentro da outra. No entanto, cápsulas multiparte são tam-bém conhecidas. É preferível usar cápsulas de tamanho 2-4, com mais pre-ferência cápsulas de tamanho 3.
O material de cápsula são plásticos não-digeríveis ou gelatina,particularmente gelatina dura.
O disco de blister pode ser, por exemplo, um disco tipo cilindrode até 5 mm de altura e até 15 cm de diâmetro. No disco estão depressõesou furos (cavidades) formados perpendicularmente ao plano do disco. Umdisco deste tipo pode, por exemplo, ser posto em um inalador de acordo coma DE 3348370 ou DE 3336486. Um inalador deste tipo tem um alojamentoque contém o blister redondo em formato de disco com bolsas de medica-mento embaladas nele. O inalador compreende, inter alia, um pino que estádisposto e modo que ele pode abrir uma bolsa de medicamento, de modoque o medicamento é liberado na câmara e pode ser aspirado através de umbocal.
O formato da embalagem de acordo com a invenção incluindo oformato da cavidade é fundamentalmente determinado pelo inalador de póque deve ser usado. De preferência, a embalagem é de formato de lágrimaou oval ou no formato de uma figura de um oito. As superfícies de fluxo deentrada e superfície(s) de fluxo de saída são o mais distante possível umasdas outras.
A embalagem que é um blister primeiro de tudo compreende umelemento base consistindo em um plástico termoplástico e pelo menos duascavidades separadas uma da outra por uma trama. As cavidades são aber-tas em pelo menos um lado, possível em dois lados opostos. Essas abertu-ras são fechadas na embalagem pronta para uso, por exemplo, por meio deuma folha de vedação que é ligada ao elemento base.
A embalagem pode consistir em materiais comerciais padrão. Depreferência, ela consiste em um material plástico. Com mais preferência, osmateriais usados como plástico selecionados dentre polímeros termoplásti-cos tal como, por exemplo, poliestirenos, poliolefinas, poliamidas, cloretos depolivinila, polietilenos, policarbonatos, poliéster, polipropileno, polietileno te-reftalato ou poliuretana. Esses têm a rigidez ou mobilidade necessária parapermitir que eles realizem as tarefas mecânicas da embalagem principal.Também adequadas são, por exemplo, substâncias naturais tal como gelati-na ou materiais compósitos de plásticos e metais, tal como alumínio.
De acordo com a presente invenção não é essencial, emborapreferido, que todas as paredes da cavidade devam consistir do mesmo ma-terial. Em uma cavidade, pelo menos a parede que fecha a abertura podeser feita de um material diferente das outras paredes.
Informação adicional com relação à composição ou processa-mento pode ser encontrada na técnica anterior, particularmente EP599690,EP432438 ou EP400460.
O nível de enchimento da composição, mistura ou formulaçãofarmacêutica na embalagem pode ser otimizado e vai depender da capaci-dade de fluidez da composição, mistura ou formulação farmacêutica.
O termo capacidade de fluidez indica a habilidade da composi-ção, mistura ou formulação farmacêutica em fluir facilmente como um mate-rial solto. Na técnica a capacidade de fluidez ffc é definida como segue:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Aqui, σι é a tensão de solidificação e oc é a energia por volume(bulk strength). Normalmente a capacidade de fluidez é determinada usandoum dispositivo de cisalhamento em anel.
Para composições farmacêuticas, misturas de formulações compobre a nenhuma capacidade de fluidez, a capacidade de fluidez está deacordo com: 4 > ffc > 1. Neste caso, embalagens são usadas que são parci-almente cheias, de modo que há uma passagem livre para ar entre pelo me-nos uma abertura de entrada e uma abertura de saída. Para composições,formulações ou misturas farmacêuticas prontamente fluíveis a fórmula para acapacidade de fluido é 4 < ffc. Neste caso, embalagens que são parcialmen-te cheias são usadas, de modo que há uma passagem livre de ar entre pelomenos uma abertura de entrada e uma abertura de saída, ou que são com-pletamente cheias de modo que um processo de enchimento vantajoso(simples e inexpressivo) pode ser usado. No último caso, o volume de en-chimento é determinado pelo formato da embalagem e não há nenhuma ne-cessidade de nenhum processo de medição especial.
Exemplos de composições, formulações ou misturas farmacêuti-cas incluem todos os compostos inaláveis, tal como, por exemplo, macromo-léculas inaláveis, conforme revelado na EP 1 003 478.
Os compostos listados abaixo podem ser usados no dispositivode acordo com a invenção sozinhos ou em combinação. Nos compostosmencionados abaixo, W é uma substância farmacologicamente ativa e é se-lecionada (por exemplo) dentre os betamiméticos, anticolinérgicos, corticos-teróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR1agonistas de dopamina, anti-histaminas H1, antagonistas de PAF e inibido-res de PI3 cinase. Além disso, combinações duplas ou triplas de W podemser combinadas e usadas no dispositivo de acordo com a invenção. Combi-nações de W podem ser, por exemplo:
- W significa um betamimético, combinado com um anticolinérgi-co, corticosteróide, inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonista deLTD4,
-W significa um anticolinérgico, combinado com um betamiméti-co, corticosteróide, inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonista deLTD4,
- W significa um corticosteróide, combinado com um inibidor dePDE4, um inibidor de EGFR ou antagonista de LTD4,
- W significa um inibidor de PDE4, combinado com um inibidorde EGFR ou antagonista de LTD4,
- W significa um inibidor de EGFR, combinado com um antago-nista de LTD4.
Os compostos usados como betamiméticos são de preferênciacompostos selecionados dentre albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolte-rol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, me-taproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodri-na, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina tiaramida, tolu-buterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 e
- 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzil-sulfonamida
- 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona- 4-Hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-ben-zotiazolona
-1 -(2-Fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol- 1 -[3-(4-Metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
- 5-Hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona
- 1-(4-Amino-3-clor-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol
6-Hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(etil 4-fenoxi-acetato)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- 6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[1,1 -Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-Hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenH^benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-Etoxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- Ácido 4-(4-{2-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-1-(4-Etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol- 2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etolamino)-fenil]-etilamino}-etil)-benzaldeído
-N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilam-etil)-fenil]-formamida
8-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(6-metoxi-ifenil-3-ilamino)-fenil]-etilametil)-1H-quinoiin-2-ona
-8-Hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
-5-[2-(244-[4-(2-Amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
-[3-(446-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilox5-metil-fenil]-uréia
-4-(246-[2-(2,6-Dicloro-benziloxi)-etoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-metil-fenol
-3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzilsulfonamida
3-(347-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-heptiloxipropil)-benzilsulfonamida
-4-(2-{6-[4-(3-Ciclopentanossulfonil-fenil)^utoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol
N-Adamantan-2-il-2-(342-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etila-mino]-propil}-fenil)-acetamida
opcionalmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose opcionalmente na forma de sais de adição ácidos farmacologicamente a-ceitáveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção os sais de adiçãoácidos dos betamiméticos são de preferência selecionados dentre cloridrato,bromidrato, iodrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidro-nitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato,hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os anticolinérgicos usados são de preferência compostos sele-cionados dentre os sais de tiotrópio, de preferência o sal de brometo, sais deoxitrópio, de preferência o sal de brometo, sais de flutrópio, de preferência osal de brometo, sais de ipatrópio, de preferência o sal de brometo, sais deglicopirrônio, de preferência o sal de brometo, sais de tróspio, de preferênciao sal de cloreto, tolterodina. Nos sais acima mencionados os cátions são osconstituintes farmacologicamente ativos. Como ânions os sais acima men-cionados podem de preferência conter o cloreto, brometo, iodeto, sulfato,fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartra-to, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, enquanto cloreto,brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são prefe-ridos como contraíons. De todos esses sais os cloretos, brometos, iodetos emetanossulfonatos são particularmente preferidos.
Outros anticolinérgicos preferidos são selecionados dentre ossais de fórmula AC-1
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde X" significa um ânion com uma carga negativa única, de preferência umânion selecionado dentre os fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato,metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato,succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, de preferência um ânion com umacarga negativa única, particularmente de preferência um ânion selecionadodentre fluoreto, cloreto, brometo, metanossulfonato e p-toluenossulfonato, parti-cularmente de preferência brometo, opcionalmente na forma de seus racema-tos, enantiômeros ou hidratos. De importância particular são aquelas combi-nações farmacêuticas que contêm os enantiômeros de fórmula AC-1-en
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde X" pode ter os significados acima mencionados. Outros anticolinérgicospreferidos são selecionados dos sais de fórmula AC-2
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde R significa ou metila ou etila e onde X" pode ter os significados acimamencionados. Em uma modalidade alternativa o composto de fórmula AC-2pode estar também presente na forma da base livre AC-2-base.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Outros compostos especificados são:
- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de tropenol;
- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de escopina;
- metobrometo de 2-fluor-2,2-difenilacetato de escopina;
- metobrometo de 2-fluor-2,2-difenilacetato de tropenol;
- metobrometo de 3,3',4,4'-tetrafluorbenzilato de tropenol;
- metobrometo 3,3'4,4'-tetrafluorbenzila de escopina;
- metobrometo de 4,4'-difluorbenzilato de tropenol;
- metobrometo de 4,4'-difluorbenzilato de escopina;
- metobrometo de 3,3'-difluorbenzilato de tropenol;
- metobrometo de 3,3'-difluorbenzilato de escopina;
- metobrometo de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol;
- metobrometo de 9-fluor-fluoreno-9-carboxilato de tropenol;
- metobrometo de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina;
- metobrometo de 9-fluor-fluoreto-9-carboxilato de escopina;
- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol;- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina;
- metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina;
- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina;
- metobrometo de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropil-tropina;
- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropil-tropina;
- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropil-tropina;
- metobrometo de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropil-tropina;
- metobrometo de metil 4,4'-difluorbenzilato de ciclopropiltropi-na;
- metobrometo de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol;
- metobrometo de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de escopina;
- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol;
- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina;
- metobrometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol;
- metobrometo de 9-difluormetil-xanteno-9-carboxilato de trope-nol;
- metobrometo de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de esco-pina.
Os compostos acima mencionados podem ser também usadoscomo sais dentro do escopo da presente invenção, onde ao invés do meto-brometo os sais meto-X são usados, onde X pode ter os significados dadosabaixo para X".
Como corticosteróides é preferido usar compostos selecionadosdentre beclometasona, betametasona, budenosida, butixocorte, ciclesonida,deflazacorte, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol,mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, RPR-106541, NS-126, ST-26 e
- (S)-fluormetil 6,9-difluor-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato
- (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)-6,9-difluor-11 -hidroxi-16-metil-3-0X0-17-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato,
- cianometil 6a,9a-difluor-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17ß-carboxilatoopcionalmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereôme-ros e opcionalmente na forma dos seus sais e derivados, os seus solvatos eou hidratos. Qualquer referência a esteróides inclui uma referência a quais-quer sais ou derivados, hidratos ou solvatos deles que possam existir. E-xemplos de sais e derivados possíveis dos esteróides podem ser: sais demetal alcalino, tal como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzo-atos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, diidro-geno fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Inibidores de PDE4 que podem ser usados são de preferênciacompostos selecionados dentre enprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (ci-lomilaste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, arofilina, atizoram, D-4418,Bay-198004, BY343, CP-325.366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585,V11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e
- N-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluormetoxi-3-ciclopropilmetoxibenza-mida
- (-)p-[(4aR*, 10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
- (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidina
- 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido] ben-zil)-2-pirrolidona
- ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)cicloexano-1 -carboxílico]
- 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil) cicloe-xan-1-ona
- cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-1 -ol]
- acetato de (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]
- acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]- 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazol[3.4-c]-1,2,4-triazol[4.3-a]piridina
- 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3.4-c]-1,2,4-triazol[4.3-a]piridina
opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiômeros ou diasterôme-ros e opcionalmente na forma dos seus sais de adição ácidos farmacologi-camente aceitáveis, os seus solvatos e/ou hidratos. De acordo com a inven-ção os sais de adição ácidos dos inibidores de PDE4 são de preferência se-lecionados dentre cloridrato, bromidrato, iodrato, hidrossulfato, hidrofosfato,hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato,hidrofumarato, hidrotartrato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato ehidro-p-toluenossulfonato.
Os antagonistas de LTD4 usados são de preferência compostosselecionados dentre montelukaste, pranlukaste, zafirlukaste, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321e
- ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-pro-pil)fenil)tio)metilciclopropano-acético,
- ácido 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético
- ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acéticoopcionalmente na forma dos seus racematos, enantiômeros ou diastereôme-ros e opcionalmente na forma dos seus sais de adição ácidos farmacologi-camente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos. De acordo com a invenção essessais de adição ácidos são de preferência selecionados dentre cloridrato,bromidrato, iodrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hi-dronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotar-trato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivados que antagonistas de LTD4 podemopcionalmente ser capazes de formar se quer dizer, por exemplo: sais demetal alcalino, tal como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de me-tal alcalino-terroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propi-onatos, diidrogeno fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Inibidores de EGFR que podem ser usados são de preferênciacompostos selecionados dentre cetuximabe, trastuzumabe, ABX-EGF, MabICR-62 e
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((R)-tetraidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina
-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
-4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
-4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
3-Ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina
4-{[3-Cloro-4-(3-fluor-benziloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
-4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
-4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-moríolin-4-il)^iperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazo-lina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quina-zolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]^iperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quina-zolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cicloexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-exan-1 -iloxi}-7-metoxi-quinazoliria
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1 -iloxi}-7-metoxi-quinazolina4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-iloxi)-7-(2-metanossulfo-nilamino-etoxi)-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Clúro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-mamino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi^ 7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil^iperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
-4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil^iperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor4enil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)^iperidin-4-iloxi]-7-metoxl· quinazolina
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin^-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbo- nil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazo-Iina- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1 -iloxi]-7-metoxi-quinazolina- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amirio)-cicloexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quina-zolina
opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiômeros, diastereômerose opcionalmente na forma dos seus sais de adição farmacologicamente acei-táveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção esses sais de adiçãoácidos são de preferência selecionados dentre cloridrato, bromidrato, iodra-to, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidroma-leato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidroxalato, hi-drossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Os agonistas de dopamina usados são de preferência compos-tos selecionados dentre bromocriptina, cabergolina, alfa-diidroergocriptina,lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozan,opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiômeros, diastereômeros eopcionalmente na forma dos seus sais de adição farmacologicamente acei-táveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção esses sais de adiçãoácidos são de preferência selecionados dentre cloridrato, bromidrato, iodra-to, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidroma-leato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato,hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Anti-histaminas H1 que podem ser usadas são de preferênciacompostos selecionados dentre epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadi-na, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetin-deno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, cloro-fenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, desloritidi-na e meclozina, opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiômeros,diastereômeros e opcionalmente na forma dos seus sais de adição farmacolo-gicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção, essessais de adição ácidos são de preferência selecionados dentre os cloridrato,bromidrato, iodrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidro-nidrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato,hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
É também possível usar macromoléculas inaláveis, conformerevelado na EP 1 003 478.
Ainda, os compostos podem vir dos grupos de derivados alcalói-des do ergot, os triptanos, os inibidores de CGRP, os inibidores de fosfodies-terase V, opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiômeros oudiastereômeros, opcionalmente na forma dos seus sais de adição farmaco-logicamente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos.
Exemplos de derivados de alcalóide do ergot são diidroergota-mina e ergotamina.
Para inalação, substâncias adequadas incluem composiçõesfarmacêuticas, formulações farmacêuticas e misturas com as substânciasativas acima mencionadas, bem como os seus sais e ésteres e combinaçõesdessas substâncias ativas, sais e ésteres.Descrição das Figuras:
As figuras mostram, a título de exemplo, os formatos diferentesde uma cápsula ou de uma cavidade individual de um blister (conhecidos nogeral como dispositivos de embalagem) e as posições de furação corres-pondentes.
As figuras sen/em para ilustrar a invenção sem restringir seu es-copo.
Figura 1: esfera ou hemisfério, 5 aberturas de entrada de forma-to de furo, 1 saída
Figura 2: esfera ou hemisfério, 4 aberturas de entrada de forma-to de furo, 1 saída
Figura 3: formato oval, 6 aberturas de entrada de formato de fu-ro, 1 saída
Figura 4: formato oval, 5 aberturas de entrada de formato de fu-ro, assimétricas, 1 saída
Figura 5: formato oval, 3 aberturas de entrada de formato de fu-ro, assimétricas, 1 saída
Figura 6: formato oval, 2 aberturas de entrada de formato de furo
Figura 7: formato de osso, 2x3 aberturas de entrada de formatode furo, 1 saída
Figura 8: formato de osso, 2x2 aberturas de entrada de formatode furo, 1 saída
Figura 9: figura de formato de um oito, 2x3 aberturas de entradade formato de furo, 1 saída
Figura 10: figura de formato de um oito, 2x2 aberturas de entra-da de formato de furo, assimétricas, 1 saída
Figura 11: formato de lágrima, 3 aberturas de entrada em forma-to de furo, 1 saída
Figura 12: formato de lágrima, 4 aberturas de entrada de formatode furo, 1 saída
Figura 13: formato de lágrima, entrada em formato crescente, 1saída.Exemplo:
As propriedades de esvaziamento foram determinadas usandoum pó padrão (contas de vidro) medindo o tempo levado para esvaziar umdado fluxo constante em volume (correspondendo a 10 Lymin de ar). A Tabe-Ia 1 mostra os diferentes formatos de cápsulas ou blisters. As aberturas deentrada são mostradas nos desenhos como círculos pequenos enquanto asaberturas de saída são mostradas como círculos grandes.
Tabela 1
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Os resultados na Tabela 1 mostram que as propriedades de es-vaziamento de uma embalagem dependem a um ponto considerável de seuformato e abertura ou aberturas.Tabela 2
<table>table see original document page 25</column></row><table>
A taxa de fluxo do ar através da embalagem de tamanho comer-cial padrão: 10 litros por minuto.
A substância ativa em forma micronizada tem um tamanho departícula de 1-5 µm. Bem como a substância ativa a mistura em pó tambémcontém Iactose 200 m.
Os resultados da Tabela 2 mostram, para as substâncias ativasfenoterol e tiotrópio
a) o resíduo deixado na cavidade, e
b) o tempo de esvaziamento da cavidade.
Uma cavidade de uma embalagem que tem um fluxo de ar ótimopor razão de seu formato e padrão de abertura tem propriedades de esvazi-amento significantemente realçadas. A fórmula que segue se aplica à razãoV (soma das superfícies de fluxo de entrada dividida pela soma das superfí-cies de fluxo de saída): 0,5 < V < 2. De preferência a soma das superfíciesde fluxo de entrada deve ser igual à soma das superfícies do fluxo de saída.

Claims (12)

1. Embalagem para uso em um inalador de pó, caracterizadapelo fato de que a embalagem é otimizada em seu formato e no nível de en-chimento para uma composição, mistura ou formulação farmacêutica e aembalagem pode ser aberta de tal maneira que a liberação da composição,mistura ou formulação farmacêutica é otimizada.
2. Embalagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que ela é uma cápsula.
3. Embalagem de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que ela é uma cápsula de tamanho 2-4, de preferência umacápsula de tamanho 3.
4. Embalagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que ela é um blister, um disco de blister, uma bobina de blisterou uma tira de blister com uma ou mais cavidades.
5. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que por cavidade ou cápsula a somadas superfícies de fluxo de entrada é igual à soma da superfície ou superfí-cies de fluxo de saída por cavidade ou cápsula.
6. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que a cavidade ou cápsula tem umfluxo máximo de ar através dela.
7. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que a cavidade ou cápsula é de forma-to de lágrima e as superfícies de fluxo de entrada e a superfície ou superfí-cies de fluxo de saída estão no espaçamento máximo umas das outras.
8. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que a cavidade ou cápsula é de forma-to oval e as superfícies de fluxo de entrada e a superfície ou superfícies defluxo de saída estão no espaçamento máximo umas das outras.
9. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que a cavidade ou cápsula está naforma de uma figura de um oito e as superfícies de fluxo de entrada e a su-perfície ou superfícies de fluxo de saída estão no espaçamento máximo u-mas das outras.
10. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que a cavidade ou cápsula tem umformato conforme mostrado nas Figuras 1-13.
11. Embalagem de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato de que a cavidade ou cápsula tem umpadrão de abertura conforme mostrado nas Figuras 1-13.
12. Inalador de pó contendo uma embalagem de acordo comuma ou mais das reivindicações precedentes.
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