BRPI0710107A2 - composto, composição compreendendo o mesmo, bem como uso do mesmo - Google Patents

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BRPI0710107A2
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Xiaohui He
Kunyong Yang
Hong Liu
David Archer Ellis
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Irm Llc
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Abstract

<B>COMPOSTO, COMPOSIçãO COMPREENDENDO O MESMO, BEM COMO USO DO MESMO <D>A invenção fornece compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de empregar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade do Receptor 1 Canabinóide (OB1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO,COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO O MESMO, BEM COMO USO DOMESMO".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedidode Patente Provisório dos Estados Unidos Número 60/788.310, 60/788.310,depositado em 30 de março de 2006. A descrição completa deste pedido éincorporada aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A invenção fornece compostos, composições farmacêuticascompreendendo tais compostos e métodos de empregar tais compostos pa-ra tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade deReceptor 1 Canabinóide (CB1).
Antecedentes
Os canabinóides são ingredientes psicoativos de maconha, prin-cipalmente delta-9-tetraidrocanabinol. Os dois receptores de canabinóide foramclonados, CB1 e CB2. CB1 é predominantemente expresso no sistema nervosocentral enquanto que CB2 é expresso nos tecidos periféricos, principalmenteno sistema imune. Ambos receptores são membros da classe acoplada àproteína-G e sua inibição é está ligada à atividade de adenilato ciclase.
Os novos compostos desta invenção inibem a atividade de CB1e são, portanto espera-se ser, úteis no tratamento de distúbios ou doençasassociadas a CB1 tais como, porém não limitado a, psicose, déficit de me-mória, distúrbios cognitivos, enxaqueca, neuropatia, distúrbios neuroinflama-tórios, acidentes vasculares cerebrais, trauma de cabeça, distúrbios de ansi-edade, abuso de substâncias (tal como cessação de fumo), estresse, epilep-sia, doença de Parkinson, esquizofrenia, osteoporose, constipação, pseudo-obstrução intestinal crônica, cirrose do fígado, asma, obesidade, e outrostranstornos alimentares associados com ingestão de alimento excessiva.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece o composto sele-cionado das Fórmulas Ia, lc, Ig e Ik:
<formula>formula see original document page 3</formula>
nas quais:
R2 é selecionado de halo, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piri-dinila, piridinil-N-óxido e fenila; em que os referidos pirimidinila, piridinila, pi-ridinil-N-óxido, pirazinila e fenila de R2 são opcionalmente substituídos comum radical selecionado de amino, halo, amino-sulfonila e fenila;
R3 é selecionado de hidrogênio, metil-sulfonila, metil-sulfóxido edimetil-amino-carbonila;
R4 é selecionado de hidrogênio, ciano, nitro, carbamimidoíla, tetra-zolila, amino-sulfonila, amino-carbonila, metil-sulfonil-amino, e metil-sulfonila;
R6 é selecionado de hidrogênio, hidróxi-etil-amino-metila e metil-sulfonil-aminometila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solva-tos e isômeros destes.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que a modulação da atividade deCB1 pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia das do-enças, método qual compreende administrar ao animal uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal no qual a atividade de CB1 contribui para a pato-logia e/ou sintomologia da doença. -
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura deisômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alcóxi e alquila halo-substituída, pode ser de ca-deia reta ou ramificada. C1-6alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similar(es). Alquilahalo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similar(es).
"Arila" significa um grupo de anéis aromáticos monocíclicos oubicíclicos fundidos contendo de seis a dez átomos de carbono de anel. Porexemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" sig-nifica um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é comodefinido para arila onde um ou mais dos membros de anel são um heteroá-tomo. Por exemplo heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila,quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol,imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tria-zolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, 1 H-piridin-2-onila, 6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-ila, etc. "C6-10arilC0-4alquila" significa uma arila como descrita acima conec-tada por meio de um grupo de alquileno. Por exemplo, C6-10arilC0-4alquilainclui fenetila, benzila, etc. Heteroarila também inclui os derivados de N-óxido, por exemplo, derivados de piridina-N-óxido com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 5</formula>
"Cicloalquila" significa um grupo de anéis policíclicos pontifica-dos, bicíclicos fundidos ou monocíclicos, insaturados contendo o número deátomos de anel indicado. Por exemplo, C3-ioCicloalc|uila inclui ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. "Heterocicloalquila" significa cicloalqui-la, como definida neste pedido, contanto que um ou mais dos carbonos deanel indicados, sejam substituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=,-NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4alquila ouum grupo de proteção de nitrogênio. Por exemplo, C3-8 heterocicloalquilacomo empregada neste pedido para descrever os compostos da invençãoinclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém também pode ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método dealiviar ou reduzir uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.Descrição das modalidades preferidas
A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças nas quais a inibição da atividade de CB1pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia das doenças,método qual compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da Fórmula I.
Em uma modalidade, os compostos da invenção são seleci-onados de: 5-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-3-fenil-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fe-nil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(6-amino-1 -óxi-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-(bifenil-4-il)-1-(4-clorofenil)-8-((2-hidroxietilamino)metil)-9-fenil-1H-purin-6(9H)-ona; 3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzenossulfonamida; 3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) benzenossulfo-namida; dimetilamida de ácido 5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-7-oxo-3-fenil-6,7-diidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-1-carboxílico; 6-[4-(6-amino-piridazin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pizolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-9-fenil-6,9-diidro-1 H-purin-8-ilmetil]-metanossulfonamida; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfinil-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-3-(metil-sulfonil)-1 -fenil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamida; 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzamida; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-5-(4-pirazin-2-il-fenil)-3,6-diidro-[1,2,3] tria-zolo[4,5-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona; 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-pirazin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fe-nil)-3-metanossulfonil-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-pirazin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimi-din-1 -il]-benzamida; N-{3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida;N-{3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-(6-(4-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzonitrila; 3-(6-(4-(6-amino-piridin-3-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)benzonitrila; 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina; 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina; 3-(2-(4-bromofenil)-1 -(4-clorofenil)-6-oxo-1 H-purin-9(6H)-il)benzenossul-fonamida; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-(4-bromofenil)-1 -(4-clorofenil)-9-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 H-purin-6(9H)-ona; N-(3-(6-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; 2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona; N-(3-(6-(4-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dii-dro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; 2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona; 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-nitro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzonitrila; 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina; 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida;3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila; 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dii-dro-purin-9-il]-benzonitrila; N-{3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 1 -(4-cloro-fenil)-9-(3-metanos-sulfonil-fenil)-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona; 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitlo; 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina; N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; N-{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirimidin-5-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimidin -1 -il]-fenil}-metanossulfonamida; 5-(4-clorofenil)-1 -(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina; N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(piridazin-3-il)fenil)-4,5-diidro-1H-pirazo-lo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,6-diidro^urin-9-jl]-fenil}-metanossulfonamida; N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d] piri-midin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirida-zin-3-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-(5-(4-clorofe-nil) -4-oxo-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzenossulfonamida; N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pira-zin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida; 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4^irimidin-5-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pi-rimidin-4-ona; 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; e 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro^irazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenos-sulfonamida.
Outra modalidade fornece para um método de tratar uma doençamediada pelo receptor de canabinóide-1 (por exemplo, um transtorno ali-mentar associado com ingestão alimentar excessiva como obesidade, buli-mia nervosa, e transtornos alimentares compulsivos) compreendendo a ad-ministração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do Sumário daInvenção {supra).
Outra modalidade fornece para um método de prevenir obesida-de em uma pessoa em risco de obesidade compreendendo a administraçãoa referida pessoa de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de umcomposto selecionado do Sumário da Invenção {supra).
Outros compostos preferidos da invenção são detalhados nosExemplos e Tabela I, infra.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção inibem a atividade do CB1 e, comotal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais a atividade de CB1contribui para a patologia e/ou sintomologia da doença. Esta invenção tam-bém fornece compostos desta invenção para o uso na preparação de medi-camentos para o tratamento de doenças ou distúrbios nos quais a atividadede CB1 contribui para a patologia e/ou sintomologia da doença. As condi-ções ou doenças mediadas por CB1 incluem, porém não são limitados a,distúrbios metabólicos bem como condições associadas com distúrbios me-tabólicos incluindo obesidade, bulimia nervosa, transtornos alimentarescompulsivos, diabetes, arteriosclerose, hipertensão, doença do ovário poli-cístico, osteoporose, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbios dermato-lógicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertriglice-ridemia, colelitíase e distúrbios do sono, e condições hiperlipidêmicas; oudistúrbios psiquiátricos tais como abuso de substâncias, psicose, depressão,ansiedade, estresse, epilepsia, mania e esquizofrenia; ou distúrbios cogniti-vos tal como demência incluindo doença de Alzheimer, déficit de memória,perda de memória de curto período e distúrbios de déficit de atenção; oudistúrbios neurodegenerativos tal como doença de Parkinson, apoplexia ce-rebral e trauma craniocerebral, hipotensão, catabolismo em conexão comdisfunção pulmonar e dependência de ventilador; ou disfunção cardíaca in-cluindo doença valvular, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca e insufici-ência cardíaca congestiva); ou a disfunção pulmonar total, rejeição a trans-plante, artrite reumatóide, enxaqueca, neuropatia, esclerose múltipla, sín-drome de Guillain-Barre, seqüelas inflamatórias de encefalite viral, acidentesvasculares cerebrais, doença do intestino inflamatório, lupus, doença de e-xerto vs. hospedeiro, doença de hipersensibilidade mediada por célula- T,psoríase, asma, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, câncer,dermatite de contato, rinite alérgica, dano isquêmico ou de reperfusão, trau-ma de cabeça e distúrbios de movimento. Os compostos são também úteispara o tratamento de distúrbios de abuso de substância, particularmente aopiatos, álcool, maconha, e nicotina incluindo cessação de fumo. Os com-postos são também úteis para o tratamento de transtornos alimentares ini-bindo-se a ingestão de alimentos excessiva e a obesidade resultante e com-plicações associadas com esta, incluindo hipertrofia do ventrículo esquerdo.Os compostos são também úteis para o tratamento de constipação e pseu-do-obstrução intestinal crônica, bem como para o tratamento de asma, oste-opororse, e cirrose do fígado.
Maconha e seus derivados foram empregados durante séculospara propósitos recreacionais e medicinais. Um ingrediente ativo principal namaconha e haxixe foi determinado ser A9-Tetraidrocanabinol (A9-THC). Aação biológica de A9-THC e outros membros da família canabinóide ocorreatravés de dois receptores acoplados à proteína-G denominados CB1 eCB2. O receptor CB1 é primeiramente encontrado nos sistemas nervososcentral e periférico e em uma extensão menor em vários órgãos periféricos.O receptor CB2 é encontrado primeiramente em células e teci-
dos linfóide. Três Iigantes endógenos para os receptores de canabinóidederivados de ácido araquidônico foram identificados (anandamida, 2- araqui-donoil glicerol, e éter de 2-araquidonil glicerol). Cada um é um agonista comatividades similares a A9-THC, incluindo sedação, hipotermia, imobilidadeintestinal, antinocicepção, analgesia, catalepsia, antiêmese, e estimulaçãode apetite.
Os genes para os respectivos receptores de canabinóide foramcada qual divididos nos camundongos. Os camundongos de nocaute de re-ceptor CB1 pareceram normais e férteis. Eles foram resistentes aos efeitosde A9-THC e demonstraram uma forte redução nas propriedades de reforçode morfina e a severidade de síndrome de abstinência. Eles também de-monstraram atividade motora reduzida e hipoalgesia. Os camundongos denocaute de receptor CB2 estavam também sadios e férteis. Eles não foramresistentes aos efeitos mediados pelo sistema nervoso central do Δ9-ΤΗ0administrado. Tiveram alguns efeitos sobre a ativação celular imune, refor-çando o papel do receptor de CB2 nas funções do sistema imune.
A exposição excessiva ao A9-THC pode induzir a super-alimen-tação, psicose, hipotermia, perda de memória e sedação.
O tratamento de asma com os moduladores de receptor CB1(tais como agonistas inversos de CB1) é sustentado pela descoberta que osreceptores de CB1 de canabinóide presináptico mediam a inibição da libera-ção de noradrenalina.O tratamento de cirrose do fígado com moduladores de receptorde CB1 é sustentado pela descoberta que um modulador de receptor deCB1 inverterá a pressão sangüínea baixa observada em ratos com cirrosede fígado induzida por tetracloreto de carbono e diminuirá o fluxo sangüíneomesentérico elevado e pressão de veia portal.
De acordo com o anterior, a presente invenção também forneceum método para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, métodoqual compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz (Ver, "Administration e Pharmaceutical Compositions", infra)de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variará dependendo dométodo de administração, a condição particular a ser tratada e o efeito dese-jado.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos méto-dos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, separadamente ou em com-binação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuti-camente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da do-ença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto em-pregado e outros fatores. Em geral, os resultados satisfatórios são indicadospara serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a2,5mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamíferomaior, por exemplo, humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas atéquatro vezes por dia ou na forma retardada. As formas de dosagem unitáriaadequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 1 a50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados comocomposições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular en-teralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidosou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ousoluções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-güentos ou cremes, ou em uma forma de supositório ou nasal. As composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção naforma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associaçãocom pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável podemser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistura, granu-lação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser compri-midos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamen-te com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbi-tol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido es-teárico, seu sal de cálcio ou magnésio e/ou polietilenoglicol; para comprimi-dos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose desódio e ou polivinilpirolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo,amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes;e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. As composi-ções injetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas aquosas, esupositórios podem ser preparadas de suspensões ou emulsões graxas. Ascomposições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como a-gentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promoto-res de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Alémdisso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente vali-osas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluemuma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veí-culo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis ab-sorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exem-plo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreen-dendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcio-nalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de fluxopara liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pre-determinada durante um período de tempo prolongado, e meio de segurar odispositivo à pele. As formulações transdérmicas de matriz podem tambémser empregadas. As formulações adequadas para aplicação tópica, por e-xemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüentos,cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter agentes so-lubilizantes, estabilizantes e realçadores de tonicidade, tampões e conser-vantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísticospodem ocorrer com outras substâncias empregadas no tratamento de doençasou distúrbios, tais como psicose, déficit de memória, distúrbios cognitivos,enxaqueca, neuropatia, distúrbios neuroinflamatórios, acidentes vascularescerebrais, trauma de cabeça, distúrbios de ansiedade, estresse, epilepsia,doença de Parkinson, esquizofrenia, distúrbios de abuso de substância taiscomo cessação de fumo, osteoporose, constipação, pseudo-obstrução intes-tinal crônica, cirrose do fígado, asma, obesidade, e outros distúrbios alimen-tares associados com ingestão excessiva de alimento, obesidade, etc. (ver"Pharmacology e Utility", supra). Onde os compostos da invenção são adminis-trados em conjunto com outras terapias, dosagens dos compostos co-administrados variarão claro dependendo do tipo de co-fármaco empregado,da condição sendo tratada e assim por diante.
Uma preparação combinada ou composição farmacêutica podecompreender um composto da invenção como acima definido ou um sal far-maceuticamente aceitável deste e pelo menos um ingrediente ativo selecio-nado de:
a) Agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; os Iigantes de receptor de sulfonilu-réia insulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repa-glinida; sensibilizante de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fos-fatase-1B (PTP-1B) tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sinta-se cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 eNN-57-05445; ligantes de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidoresde co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095; inibi-dores de glicogênio fosforilase A tal como BAY R3401; biguanidas tal comometformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1 (peptí-deo-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendin-4 e miméticosde GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal como DPP728,LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina,GSK23A; um desmembrador de AGE; um derivado de tiazolidona (glitazona)tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxí-lico descrito no pedido de patente WO 03/043985, como composto 19 doExemplo 4, um agonista de PPAR gama tipo não-glitazona por exemplo, Gl-262570; inibidores de Diacilglicerol acetiltransferase (DGAT) tais como aque-les descritos em WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 e WO2004047755;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de 3-hidróxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductase, por exemplo, Iovastatina ecompostos relacionados tais como aqueles descritos na Patente dos Esta-dos Unidos no. 4.231.938, pitavastatina, sinvastatina e compostos relaciona-dos tais como aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nos.4.448.784 e 4.450.171, pravastatina e compostos relacionados tais comoaqueles descritos na Patente dos Estados Unidos no. 4.346.227, cerivastati-na, mevastatina e compostos relacionados tais como aqueles descritos naPatente dos Estados Unidos no. 3.983.140, velostatina, fluvastatina, dalvasta-tina, atorvastatina, rosuvastatina e compostos de estatina relacionados des-critos na Patente dos Estados Unidos no. 5.753.675, rivastatina, análogos depirazol de derivados de mevalonolactona como descritos na Patente dos Es-tados Unidos no. 4.613.610, análogos de indeno dos derivados de mevalono-lactona como descritos no pedido de PCT WO 86/03488, 6-[2-(substituído-pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas e derivados deste como descrito na Patentedos Estados Unidos no. 4.647.576, dicloroacetato de Searle'S SC-45355 (umderivado de ácido pentanodióico 3-substituído), análogos de imidazol de me-valonolactona como descrito no pedido de PCT WO 86/07054, derivados deácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfórico como descrito na Patente Fran-cesa nQ 2.596.393, pirrol 2,3-dissubstituído, furano e derivados de tiofenocomo descrito no Pedido de Patente Européia n9 0221025, análogos de me-valonolactona como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 4.686.237,octaidronaftalenos tal como descrito na Patente dos Estados Unidos ns4.499.289, análogos de ceto de mevinolina (Iovastatina) como descrito noPedido de Patente Européia ns 0.142.146 A2, e derivados de quinolina e pi-ridina nas Patentes dos Estados Unidos nos 5.506.219 e 5.691.322. Alémdisso, os compostos de ácido fosfínico úteis na inibição de HMG CoA reduc-tase adequados para uso aqui são descritos em GB 2205837; inibidores deesqualeno sintase; Iigantes de FXR (receptor de farnesóide X) e LXR (receptorX de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) um agente antiobesidade ou agente de regulação de apetitetais como agonistas de receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas dereceptor de hormônio de concentração de melanina (MCHR), antagonistas dereceptor de secretagogo de hormônio de crescimento (GHSR), moduladores dereceptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas deGLP-1, e outros peptídeos derivados de pré-proglucagon; antagonista deNPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e NPY4, agonistas de fator de libe-ração de corticotropina, moduladores de receptor-3 de histamina (H3), inibi-dores de aP2, moduladores de PPAR gama, moduladores de PPAR delta,inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC), inibidores de 11-β-HSD-l, modu-ladores de receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta 3, tal comoAJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer) ou a-gonistas de beta 3 conhecidos como descrito nas Patentes dos Estados Uni-dos nos 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, um modu-lador de receptor delta de tiróide, tal como um Iigante de receptor de tiróidecomo descrito nos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) eGB98/284425 (KaroBio), um inibidor de SCD-1 como descrito no WO2005011655, um inibidor de lipase, tal como orlistat ou ATL-962 (Alizima),agonistas de receptor de serotonina, (por exemplo, BVT- 933 (Biovitrum)),inibidores de recaptação de monoamina ou agentes de liberação, tal comofenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina,clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina,fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, agentes anoréticos tal comotopiramato (Johnson & Johnson), CNTF (fator neurotrófico ciliar)/Axokine®(Regeneron), BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), Ieptina e modu-Iadores de receptor de leptina, fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfe-tamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dex-fenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina,bupropion, topiramato, dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ouecopipam, efedrina, pseudoefedrina;
d) agentes anti-hipertensivos tais como diuréticos de alça taiscomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como deriva-dos de tiazida, clóritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores da enzimade conversão de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enala-pril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandola-pril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxina;inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfan, terteo-tiorfan,SQ29072; inibidores de ECE, por exemplo, SLV306; inibidores de ACE/NEPtal como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina Iltais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsar-tan, em particular valsartan; inibidores de renina tais como alisquiren, terla-quiren, ditequiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de receptor be-ta-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metopro-lol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digo-xina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais comoanlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina,nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona; inibidoresde aldosterona sintase; e antagonista de ET/AII duplo tais como aquelesdescritos na WO 00/01389.
e) um composto de aumento de HDL;
f) modulador de absorção de colesterol tais como Zetia® e KT6-16
971;
g) análogos de Apo-Al e miméticos;
h) inibidores de trombina tal como Ximelagatran;
i) inibidores de aldosterona tais como anastrazol, fadrazol, eple-
renona;
j) inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;
k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;
I) um agente quimioterapêutico tais como inibidores de aromata-se, por exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, ini-bidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de al-quilação, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, compostosde diminuição da atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosi-na cinase receptor de PDGF preferivelmente Imatinib ( { N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina})descrito no Pedido de Patente Européia EP-A-O 564 409 como exemplo 21 ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirirnidin-2-ilamino)-benzamida descrito no Pedido de Patente WO 04/005281 comoexemplo 92; e
m) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente de interação com receptor de 5-HT4 tal como tegaserod descrito naPatente dos Estados Unidos n9 5510353 como exemplo 13, maleato de hi-drogênio de tegaserod, cisaprida, cilansetron; n) um agente para tratar abuso de tabaco, por exemplo, agonis-
tas parciais de receptor de nicotina, hipocloreto de bupropion (também co-nhecido sob o nome comercial Zyban®) e terapias de substituição de nicoti-na;
o) um agente para tratar disfunção erétil, por exemplo, agentesdopaminérgicos, tal como apomorfina), agentes ADD/ADHD (por exemplo,Ritalin®, Strattera®, Concerta® e Adderall®);
p) um agente para tratar alcoolismo, tais como antagonistas deopióide (por exemplo, naltrexona (também conhecido sob o nome comercialReVia®) e nalmefeno), disulfiram (também conhecido sob o nome comercialAntabuse®), e acamprosato (também conhecido sob o nome comercialCampral®)). Além disso, os agentes para reduzir os sintomas da abstinênciade álcool podem também ser co-administrados, tais como benzodiazepinas,beta-bloqueadores, clonidina, carbamazepina, pregabalina, e gabapentina(Neurontin®);
q) outros agentes que são úteis incluindo agentes antiinfla-matórios (por exemplo, inibidores de COX-2); antidepressivos (por exemplo,cloridrato de fluoxetina (Prozac®)); agentes de melhora cognitiva (por exem-plo, cloridrato de donepezila (Aircept®) e outros inibidores de acetilcolineste-rase); agentes neuroprotetores (por exemplo, memantina); medicações an-tipsicóticas (por exemplo, ziprasidona (Geodon®), risperidona (Risperdal®),e olanzapina (Zyprexa®));
ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável destes; eopcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece para combinações farmacêuticas,por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um com-posto da invenção como descrito aqui, na forma livre ou na forma de sal far-maceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode com-preender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilar(es) quando utilizados aqui são destinados para abranger a adminis-tração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e sãopretendidos incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são ne-cessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou aomesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como empregado aqui signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que umingrediente ativo e inclui ambas combinações fixas e não-fixas dos ingredi-entes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos,por exemplo, um composto da Fórmula I e um co-agente, são ambos admi-nistrados a um paciente simultaneamente na forma de uma dosagem ou en-tidade única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, um composto da Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente,concorrentemente, ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo especí-fico, onde tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia decoquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.Processos para preparar os compostos da invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi-no, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejável nas reações. Os grupos de proteção convencionaispodem ser empregados de acordo com a prática padrão, por exemplo, verT.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wileye Sons, 1991.
Nos seguintes esquemas, vários métodos de preparar os com-postos da presente invenção são ilustrativos. Alguém versado na técnicaapreciará que estes métodos são representativos, e de modo algum inclusivede todos os métodos para preparar os compostos da presente invenção. Osradicais nos esquemas são como descritos no Sumário da Invenção (supra).Em cada um dos esquemas de reação abaixo, Ri é 4-cloro-fenila.
Uma ilustração da síntese dos compostos na presente invençãoda Fórmula Ia é fornecida no Esquema de Reação 1. Uma amina 2-a é rea-gida com um cloreto de ácido 2-b (ou seu ácido carboxílico correspondente)sob condições de formação de amida padrão para fornecer 2-c. A amida 2-cé tratada com reagentes de clorinação, tal como cloreto de tionila, cloreto deoxalila, tricloreto de oxifósforo e etc., para fornecer 2-d. O cloreto de imidoíla2-d é condensado com 5-amino-4-pirazol-carboxilato 2-e (Ra é metila ou eti-la) aquecendo-se na presença de um ácido de Lewis forte (por exemplo Ti-Cl4) para fornecer um intermediário de amidina, que é ciclizado in situ para1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 2-f. As reações de acoplamento deamida foram realizadas sob condições padrão, tais como aquelas descritasem (1) M. Bodanszky e outro "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlay 2a ed. 1994; (2) A. R. Chamberlin, Chem. fíev. 1997, 97, 2243-66.
Esquema de Reação 1
<formula>formula see original document page 20</formula>
5-amino-4-pirazol-carboxilatos 2-e empregados nesta invençãosão sintetizados como descrito em (a) Abass, M. Phosphorus, Sulfur e Sili-con e the Related Elements (2003), 178(7), 1413-1432; (b) Beck, James R. eoutro J. Heterocyclic Chem. (1987), 24(3), 693-5; (c) Sunder, S. e outroJ.Heterocyclie Chem. (1980), 17(7), 1527-9; (d) Beck, James R. e outro J.Heterocyclic Chem.(1988), 25(3), 955-8; (e) Ryckmans, T. e outro Tetrahe-dron (1997), 53(5), 1729-1734; (f) Organ, Miehael G. e outro J. Combi.Chem.(2003), 5(2), 118-124; (g) Kopp, M. e outro J. Heterocyclie Chem.(2001), 38(5), 1045-1050.
Uma ilustração da síntese dos compostos na presente invençãoda Fórmula Ic é fornecida no Esquema de Reação 2. Etil cianoglicoxilato-2-oxima 3-a é reduzido de acordo com a literatura precedente (De Meester eoutro Heterocyci Chem. 1987, 24, 441) ao etil éster de 2-cianoglicina 3-b.Amina 3-b é em seguida condensada com ortoformiato de trietila. Sem puri-ficação, o resultante ciano[(1-etoximetileno)amino]acetato 3-c é tratado dire-tamente com amina R4NH2 para fornecer 5-amino-1H-imidazol-4-carboxilato3-d. As sínteses do composto 3-d são também descritas em (a) Collins. M. eoutro lnorg. Chem. Commun. 2000, 3, 453; (b) Herr, R. e outro J. Org. Chem.2002, 67(1), 188-193; (c) Suwinski, J. e outro Eur. J. Org. Chem. 2003, (6),1080-1084. 5-Amino-1H-imidazol-4-carboxilato 3-d é convertido em 1,9-diidro-purin-6-ona 3-e pelos procedimentos descritos no Esquema 2.
Esquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 21</formula>
Os compostos na presente invenção da Fórmula Ia podem tam-bém ser preparados pelos procedimentos fornecidos no Esquema de Rea-ção 3. 5-Amino-pirazol-4-carboxilato 2-e reage com cloreto de ácido R2(C=O)Cl fornecendo o intermediário Ν,Ν-diacilado 4-b que é em seguida tratadocom uma quantidade em excesso de amida de lítio RiNHLi para formar ointermediário 4-c (Ra é metila ou etila). O fechamento de anel de 4-c tratan-do-se com cloreto de trimetilsilila e trietilamina fornece 1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 2-f. Um procedimento similar à etapa de anulação em-pregada aqui é descrito por Miyata, K. e outro Patente dos Estados Unidos15 ns 5.922.866. Outros procedimentos para efetuar a conversão do composto4-c no composto 2-f são descritos em (a) Brzozowski Z. e outro J. Med.Chem. (2002), 45(2), 430-37; (b) Zaher, H. A. e outro Indian J. Chem. (1974),12(11), 1212-15.Esquema de Reação 3
<formula>formula see original document page 22</formula>
O Esquema de reação 4 ilustra a preparação dos derivados debi-arila ou heteroaril-fenila. Sob as condições de acoplamento padrão Suzukiou Stille, Bromo (ou iodo) substituído 1,9-diidro-purin-6-ona 5-a é acopladocom ácidos borônicos adequados ou estanano para formar os derivados depurinona desejados 5-b.
Esquema de Reação 4
<formula>formula see original document page 22</formula>
O Esquema de Reação 5 descreve a síntese dos compostoscom vários arila ou heteroarila R4 por uma reação de acoplamento cruzadocatalizada por complexo de cobre modificado de ácidos arilborônicos comimidazóis desenvolvidos de J. Collman's Iabolatory (ref. Org. Lett. 2000, 2,1233.)· O material de partida requerido para esta síntese, 4-amino-1-benzilimidazol carboxilato de etila, é facilmente preparado em larga escalade etil éster de N-benzilglicina comercialmente disponível (ref. Synthesis1995,855).Esquema de Reação 5
<formula>formula see original document page 23</formula>
Descrições detalhadas da síntese dos compostos da invençãosão fornecidas nos Exemplos, infra.
Processos adicionais para preparar os compostos da invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceutica-mente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceutica-mente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com com uma base orgânica ou inor-gânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal doscompostos da invenção podem ser preparadas empregando-se sais dos ma-teriais de partida ou intermediários.
As formas de base livre ou de ácido livre dos compostos da in-venção podem ser preparadas da forma de sal de adição base ou sal de adi-ção de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo um compostoda invenção em uma forma de sal de adição ácido pode ser convertido àcorrespondente base livre tratando-se com uma base adequada (por exem-plo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similar(es)). Umcomposto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode serconvertido ao correspondente ácido livre tratando-se com um ácido adequa-do (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Os compostos da invenção na forma não-oxidada podem serpreparados de N-óxidos dos compostos da invenção tratando-se com umagente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, ou similar(es)) em um solvente orgâ-nico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ousimilar(es)) de 0 a 80°C.
Os derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção po-dem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técni-ca (por exemplo, para outros detalhes ver Saulnier e outro, (1994), Bioorga-nic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, os pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (porexemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenil carbonato, ou simi-lar(es)).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada das técnicas aplicáveis à produção de grupos de prote-ção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene1 "ProtectingGroups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente-mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol-vatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos dos compostos da presente in-venção podem ser convenientemente preparados pela recristalização deuma mistura de solvente aquosa/orgânica, empregando-se solventes orgâni-cos tal como dioxina, tetraidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seusestereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e restabelecendoos enantiômeros opticamente puros. Ao mesmo tempo que a resolução dosenantiômeros pode ser realizada empregando-se derivados diastereoméri-cos covalentes dos compostos da invenção, os complexos dissociáveis sãopreferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereôme-ros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão,pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmenteseparados levando vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômerospodem ser separados por cromatografia, ou preferivelmente, por técnicas deseparação/resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiô-mero opticamente puro é em seguida recuperado, junto do agente de resolu-ção, por quaisquer métodos práticos que não resultariam em racemização.Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de este-reoisômeros dos compostos de sua mistura racêmica pode ser encontradaem Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racematese Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da Fórmula I podem ser preparadospor um processo, que envolve:
(a) aquele do Esquema de Reação 1, 2, 3, 4 ou 5; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivatizada.
À medida que a produção dos materiais de partida não é particu-larmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparadosanalogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos
Exemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesacima são apenas representativas dos métodos para a preparação doscompostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidospodem similarmente ser empregados.
Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, porém não Iimita-da, pelos seguintes intermediários (Exemplos de referência) e Exemplos queilustram a preparação de compostos da invenção.
Referência 1
Preparação de etil ésterde ácido 5-Amino-1-cicloexil-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
A um frasco de base circular é adicionado cloridrato de cicloexil-hidrazina (4,5 g, 30 mmols), etil éster de ácido 2-ciano-3-etóxi-acrílico (5,1 g,30 mmols), bicarbonato de sódio (2,6 g, 30,9 mmols) e 40 mL de etanol. Amistura é aquecida a 809C durante 1 hora, resfriada à temperatura ambientee concentrada. O resíduo é dissolvido em clorofórmio e lavado com água,secado sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o sólido é re-cristalizado de acetato de etila: 1HRMN (CDCI3): δ 7,40 (1 Η, s), 4,77 (2 Η,brs), 4,05 (2 Η, q, J = 7,2 Hz), 3,50 (1 Η, m), 1,61 - 1,71 (6 Η, m), 1,50 (1 Η,m), 1,02 - 1,21 (3 Η, m), 1,11 (3 Η, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 2
6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazoloí3,4-dlpirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
Etapa A: A uma solução de etil éster de ácido 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrílico (5,00 g, 23,0 mmols) em etanol seco (100 mL) é adicio-nado fenilhidrazina (2,28 mL, 23,0 mmols). A mistura reacional é aquecidaao refluxo durante 2 horas antes da remoção do solvente. O sólido resultanteé recristalizado de EtOH (20 mL) para fornecer etil éster de ácido 5-amino-3-metilsulfanil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico como um produto sólido branco;HPLC-MS calculada para Ci3Hi5N3O2S (M +H+) 278,1, encontrado 278,1.
Etapa B: Uma mistura de 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida(1,14 g, 3,67 mmols) em SOCI2 (4,5 mL) é aquecida a 80°C durante 2 horasantes de SOCI2 ser removido em vácuo. O intermediário de cloreto de imi-doíla resultado é dissolvido em dicloroetano anidroso (18 mL) e transferidoem um tubo selado. Após adicionar etil éster de ácido 5-amino-3-metilsul-fanil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (1,12 g, 4,04 mmols) e TiCI4 (0,80 mL,7,3 mmols), o tubo de reação é selado e aquecido a 150°C durante a noite.Após resfriar à temperatura ambiente a mistura reacional é despejada emágua (200 mL) e extraída com clorofórmio (3 χ 100 mL). As camadas orgâni-cas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, con-centradas, e purificadas por cromatografia em sílica-gel para fornecer 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-metilsulfanil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona como um produto sólido branco; HPLC-MS calculado paraC24H16Br CIN4OS (M +H+) 523,0, encontrado 523,0.
Etapa C: A uma solução de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil) -3-metilsulfanil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,00 g, 1,91 mmol)em CH2CI2 (7,5 mL) é adicionado mCPBA (1,28 g, 5,73 mmols). A mistura éagitada em temperatura ambiente durante a noite antes da remoção do sol-vente. O resíduo é retirado em solução aquosa de NaHCOs saturada e filtra-do. O precipitado é lavado com água, pequena quantidade de EtOAc, e se-cado por ar para fornecer 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossul-fonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona bruto como um produtosólido branco, o qual é empregado na etapa seguinte sem outra purificação;HPLC-MS calculado para C24H16BrCIN4O3S (M+H+) 555,0, encontrado 555,0.
Etapa D: Um tubo de reação carregado com 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona (900 mg, 1,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (473 mg, 1,86 mmol), KOAc(477 mg, 4,86 mmols), e Pd(dppf)2CI2 (66,1 mg, 0,08 mmol) é purgado comnitrogênio. DMF anidroso (10 mL) é adicionado por meio de uma seringa. Amistura reacional é aquecida a 100°C durante 2 horas, resfriada à tempera-tura ambiente, despejada em água (100 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 100mL). A fase orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Mg-SO4, concentrada, e purificada por cromatogradia em sílica-gel para fornecer5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona como um produtosólido branco; HPLC-MS calculado para C30H28BCIN4O5S (M +H+) 603,2,encontrado 603,2.
Etapa E: Um tubo de reação carregado com 5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (200,0 mg, 0,332 mmol), 2-amino-5-bromopiridina (114,8 mg, 0,664 mmol), Cs2CO3 (162,1 mg, 0,498 mmol), ePd(dppf)2Cl2 (54,2 mg, 0,066 mmol) é purgado com nitrogênio. DMF anidro-so (3,3 mL) é adicionado por meio de uma seringa. A mistura reacional éaquecida a 80°C durante 2 horas, resfriada à temperatura ambiente, despe- jada em água (30 mL) e EtOAc (30 mL). O sólido insolúvel é filtrado e as du-as camadas do filtrado são separadas. A camada aquosa é extraída comEtOAc (2 χ 30 mL). A fase orgânica combinada é lavada com salmoura, se-cada sobre MgS04, concentrada, e purificada por HPLC de fase reversa pa-ra fornecer 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona como um produto sólido ama-relo-pálido; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,21 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,71 (dd,1H), 7,54 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,67(d, 1H), 5,22 (br, 2H), 3,55 (s, 3H); HPLC-MS calculado para C29H2ICIN6O3S(M +H+) 569,1, encontrado 569,1.
Exemplo 3
6-f4-(6-amino-1 -óxi-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazo-lo [3,4-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
6-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona é preparado como descrito no Exemplo 2 (Etapas B, D e E), empregando-se o comercialmente disponível etil éster de ácido 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de etil éster de ácido 5-amino-3-metil-sulfanil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,33 (s,1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,35(m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,72 (br, 2H); HPLC-MS calculado para C28H19CIN6O (M +H+) 491,1, encontrado 491,1.
A uma solução de 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (30,0 mg, 0,061 mmol) emCH2CI2 (0,6 mL) são adicionados mCPBA (23,3 mg, 0,104 mmol) e NaHCO3(17,5 mg, 0,208 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambi-ente durante a noite antes tomada em 10% de solução aquosa de Na2HSOa(5 mL) e extraída com EtOAc (3x5 mL). A camada orgânica combinada élavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada, concentrada, e purificadapor TLC preparativa para fornecer 6-[4-(6-amino-1-óxi-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona como um produtosólido amarelo; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14(d, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,38-7,33 (m, 6H), 7,12 (d, 2H), 6,86 (d,1H), 5,79 (br, 2H); HPLC-MS calculado para C28H19CIN6O2 (M +H+) 507,1,encontrado 507,1.Exemplo 5
4-[5-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-1-fenil-4.5-diidro-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-6-ill-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa A: A uma solução de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (2,50 g, 5,23 mmols) em N,N-dimetil-formamida seco (20 mL), tiometóxido de sódio (0,55 g, 7,84 mmols) éadicionado e a mistura resultante é agitada a 80°C. Após 1,5 hora, a misturareacional é concentrada e o produto bruto obtido é purificado por cromato-grafia de coluna (sílica-gel, malha 60-120) para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-6-(4-metilsulfanil-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.
Etapa Β: A uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-6-(4-metilsulfanil-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (2,10 g, 4,72 mmols) emdiclorometano seco (36 mL) e metanol (12 mL), hexaidrato de ftalato de mo-noperóxi de magnésio (1,16 g, 2,36 mmols) é adicionado a 0°C e a misturaresultante é agitada durante 3 horas naquela temperatura. A mistura reacio-nal é saciada com a adição de 10% de solução de bicarbonato de sódio eextraída com diclorometano (3 χ). A parte orgânica separada é secada(Na2S04) e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia decoluna (sílica-gel, mesh 60 - 120) para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-6-(4-meta-nossulfinil-fenil)-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.
Etapa C: A uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-6-(4-metanossulfinil-fenil)-1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,20 g, 2,60 mmols) emanidrido acético seco (12 mL) acetato de sódio (0,800 g, 9,76 mmols) é adi-cinado e a mistura resultante é aquecida ao refluxo. Após 5 horas, a misturareacional é concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia decoluna (sílica-gel, mesh 60 - 120 ) para fornecer acetato de (4-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-l -fenil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)feniltio) metila.
Etapa D: A uma solução de acetato de (4-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-1-fenil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)feniltio)metila (1,00 g, 1,98mmol) em diclorometano seco (30 mL) e metanol (10 mL), hexaidrato de fta-lato de monoperóxi de magnésio (1,08 g, 2,18 mmols) é adicionado a 0°C ea mistura resultante é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente.Em seguida a mistura reacional é saciada com a adição de 10 % de soluçãode bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3 χ). A parte orgâni-ca separada é secada (Na2S04) e concentrada. O produto bruto é purificadopor cromatografia de coluna (sílica-gel, mesh 60 - 120) para fornecer acetatode (4-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-1-fenil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-il)fenilsulfonil)metila.
Etapa Ε: A uma suspensão de acetato de (4-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-1 -fenil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)metila (0,83g, 1,55 mmol) em metanol seco (30 mL), acetato de sódio (1,01 g, 12,41mmols) é adicionado com agitação. Após 15 minutos em temperatura ambi-ente, carbonato de potássio seco (0,599 g, 4,35 mmols) é adicionado e aagitação continuada durante 1,5 hora. Em seguida, ácido hidroxil amina O-sulfônico (0,701 g, 6,20 mmols) é adicionado com agitação. Após 2 horas, amistura reacional é derramada em mistura de acetato de etila - solução debicarbonato de sódio saturada. A parte aquosa é extraída com acetato deetila (3 χ). A parte orgânica combinada é secada (Na2S04) e concentrada. Oproduto bruto obtido é purificado por cromatografia de HPLC preparativa pa-ra fornecer 4-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-1-fenil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d] piri-midin-6-il]-benzenossulfonamida. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,33 (s, 1H),8,10 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,29 (m,2H); LC-MS calculado para C23Hi6CIN5O3S (M+H+) 478,1, encontrado 478,0.
Exemplo 6
3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4.5-diidro-1H-pirazolor3.4-d1 pirimi-din-1 -iDbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa A: A uma solução agitada de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metilsulfanil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1, pre-parado como descrito no exemplo 51, 5,0 g, 9,55 mmols) em metanol (24mL), diclorometano (72 ml), hexaidrato de ftalato de monoperóxi de magné-sio (2,89 g, 4,67 mmols) é adicionado a 0°C. A solução resultante é agitadana mesma temperatura durante 1 hora. A reação é saciada com a adição desolução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com diclorometano. Acamada orgânica é secada sobre Na2SO4, concentrada. O produto bruto é puri-ficado por cromatografia de coluna para fornecer 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metilsulfanil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (2).
Etapa B: Uma solução de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metil-sulfanil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (2, 5,00 g, 9,26mmols) em anidrido acético (45 mL), acetato de sódio (2,85 g, 34,7 mmols) éadicionado e a mistura resultante é em seguida aquecida ao refluxo durante5 horas. A mistura reacional é concentrada para um resíduo seco e é toma-da em acetato de etila, lavada com 10 % de solução de bicarbonato de só-dio. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, con-centrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer éster de 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil sulfanil metila de ácido acético (3).
Etapa C: A uma solução agitada de éster de 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil sulfanil me-tila de ácido acético (3, 5,2 g, 8,93 mmols) em metanol (50 mL), diclorome-tano (150 mL), hexaidrato de ftalato de monoperóxi de magnésio (4,86 g,9,83 mmols) é adicionado a 0°C. A solução resultante é agitada em tempera-tura ambiente durante 2 horas. A reação é saciada com a adição de soluçãosaturada de bicarbonato de sódio, e extraída com diclorometano. A camadaorgânica é secada sobre Na2SO4, concentrada. O produto bruto é purificadopor cromatografia de coluna para fornecer éster de 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonil me-tila de ácido acético (4).
Etapa D: A uma solução agitada de éster de 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzeno sulfonilmetila de ácido acético (17, 5 g, 8,14 mmols) em metanol (25 mL), tetraidro-furano (50 mL), 1 N de solução de hidróxido de sódio aquosa (8,12 mL) éadicionado a 0°C. A mistura reacional como agitada naquela temperaturadurante 1,5 hora. Em seguida é concentrada para um resíduo seco. É coe-vaporada com tolueno para livrar-se dos sinais de solvente. O sal de sulfina-to (5) obtido é tomado para o próximo estágio sem outra purificação.
Etapa Ε: A uma solução agitada de sal de sulfinato (5, 2,5 g,4,43 mmols) em diclorometano (60 mL), cloreto de sulfurila (0,658 g, 4,87mmols) é adicionado a 0°C. A mistura reacional como agitada naquela tem-peratura durante 1,5 hora. Em seguida a mistura reacional é diluída com á-gua e diclorometano. As camadas orgânicas separadas são secadas, e con-centradas para fornecer o produto de cloreto de sulfonila (6).
Etapa F: A uma solução agitada de cloreto de sulfonila (6, 2,3 g,3,99 mmols) em tetraidrofurano seco (60 mL), solução de amônia aquosa (8mL, 25 % em água) é adicionado a 0°C. A mistura reacional como agitadanaquela temperatura durante 45 minutos. Em seguida a mistura reacional édiluída com água e diclorometano. As camadas orgânicas separadas sãosecadas, e concentradas para fornecer o 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida (7).HPLC-MS calculado para C23H15BrCIN5O3S (M+H+) 558,0, encontrado 557,9.
Exemplo 7
dimetilamida de ácido 5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil1-6-(4-cloro-fenil)-7-oxo-3-fenil-6,7-diidro-pirazolo[4,3-dlpirimidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
6-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona é preparado como descrito no E-xemplo 2 (Etapas B e D), empregando-se etil éster de ácido 4-amino-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (Rochais, C.; Lisowski, V.; Dellemagne, P.; Rault, S.
Tetrahedron Letters 2004, 45, 6353.) no lugar de etil éster de ácido 5-amino-3-metilsulfanil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; HPLC-MS calculado paraC29H26BCIN4O3 (M +H+) 525,2, encontrado 525,2.
Etapa A: A uma solução de 6-(4-cloro-fenil)-3-fenil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (100,0 mg, 0,191 mmol) em piridina anidrosa (1,0 ml_) é adicionado clo-reto de dimetilcarbamila (87,4 μΙ_, 0,953 mmol). A mistura reacional é aque-cida a 80°C durante a noite antes da remoção do solvente. O resíduo é to-mado em água (10 ml_) e extraído com EtOAc (3x10 mL). A camada orgâ-nica combinada é lavada com salmoura, concentrada, e purificada por cro-matogradia em sílica-gel para fornecer dimetilamida de ácido 6-(4-cloro-fenil)-7-oxo-3-fenil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-6,7-diidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-1-carboxílico como um produto sólido branco;HPLC-MS calculado para C32H3IBCIN5O4 (M +H+) 596,2, encontrado 596,2.
Etapa B: Seguindo-se o procedimento como descrito no Exem-pio 2 (Etapa E), dimetilamida de ácido 5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-7-oxo-3-fenil-6,7-diidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-1 -carboxílico épreparado como um produto sólido branco; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ8,43 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,51-7,38 (m, 7H), 7,33 (d, 2H), 7,16(d, 2H), 6,72 (d, 1H), 5,58 (br, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (s, 3H); HPLC-MS cal-culado para C3IH24CIN7O2 (M +H+) 562,2, encontrado 562,2.Exemplo 10
6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenin-3-metanossulfinil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto título é preparado como descrito no Exemplo 2 (ex-ceto que apenas 1,25 equivalentes de mCPBA seja empregado na Etapa C)como um produto sólido amarelo-pálido; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,28(s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,41-7,34 (m, 7H), 7,15 (d,2H), 6,58 (d, 1H), 4,68 (br, 2H), 3,25 (s, 3H); HPLC-MS calculado paraC29H21CIN6O2S (M +H+) 553,1, encontrado 553,1.Exemplo 12
3-r6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolor3.4-d1pirímidin-1-ill-benzamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Acido 3-[6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzóico (60 mg, 0,11mmol) é tratado com SOCI2 (1mL) a 60°C durante 2 horas e em seguida resfriado à temperatura ambiente.O excesso de SOCI2 é removido sob vácuo e o resíduo é dissolvido emCH2CI2 anidroso (1 mL) e gotejado em uma solução vigorosamente agitadade NH4OH (5 mL). A mistura resultada é concentrada e purificada por LC/MSpara fornecer o composto título. HPLC-MS calculado C24H15BrCIN5O2(M+H+): 520,0, encontrado: 520,0.
Exemplo 13
3-[6-f4-(6-Amino-Diridin-3-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4.5-diidro-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il1-benzamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
3-[6-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamida pode ser sintetizada de 3-[6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzamida se-guindo-se o método descrito no exemplo 2 etapa D e etapa E. HPLC-MScalculado C29H20CIN7O2 (M+H+): 534,1, encontrado: 534,1
Exemplo 14
6-f4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolof3.4-dlpirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma suspensão de cloridrato de 3-metilsulfonil-analina (1,00 g,4,82 mmols) em HCI concentrado (3,2 mL) é adicionado uma solução deNaNO2 (0,39 g, 5,65 mmols) em água (1,6 mL) a 0°C. A mistura reacional éagitada a O0C durante 30 minutos antes de uma solução de SnCI2-2H20(2,72 g, 12,1 mmols) em HCI concentrado (3,2 mL) e água (0,8 ml_) é adicio-nado. A mistura reacional é agitada a 0°C durante outra hora antes de servagarosamente basificada com 12N de solução aquosa de NaOH1 seguidopor extração com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com sal-moura, secada sobre MgSO4, e evaporada em vácuo para fornecer (3-meta-nossulfonil-fenil)-hidrazina bruta.
Uma solução do acima (3-metanossulfonil-fenií)-hidrazina bruto(0,86 g, 4,6 mmols) e (etoximetileno)cianoacetato de etila (0,78 g, 4,6mmols) em EtOH (23 mL) é aquecida a 80°C durante 2 horas antes da re-moção do solvente. O resíduo é purificado por cromatogradia em sílica-gelpara fornecer etil éster de ácido 5-amino-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico como um sólido amarelo-pálido; HPLC-MS calculadopara C13H15N3O4S (M+H+) 310,1, encontrado 310,1.
6-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanossul-fonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona é preparada como descritono Exemplo 2 (Etapas B, D e E), empregando-se etil éster de ácido 5-amino-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de etil éster deácido 5-amino-3-metilsulfanil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico; 1H RMN (CDCI3,400 MHz) δ 8,95 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,92 (d,1H), 7,73 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 3,12(s, 3H); HPLC-MS calculado para C29H21CIN6O3S (M +H+) 569,1, encontrado569,1.
Exemplo 15
6-(4-Cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-5-(4-pirazin-2-il-fenil)-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa A: A uma solução de NaOEt recentemente preparada(3,57 mmols) em EtOH (2 mL) é adicionado cianoacetato de etila (444 mg,3,93 mmols) a 0°C. Após agitação a O0C durante 10 minutos, azidobenzeno(541 mg em 3 mL de EtOH, 2,75 mmols, preparado de acordo com o métodorelatado por M. Kurumi e outro Heterocycles. 2000, 53, 2809) é adicionado.Após a adição, a mistura é deixada vagarosamente aquecer até a tempera-tura ambiente e agitada durante 14 horas. A mistura é em seguida tratadacom água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 30 mL). Os extratos combina-dos são concentrados e purificados por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0% -5% de MeOH/CH2CI2) para fornecer etil éster de ácido 5-amino-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como um sólido bran-co. HPLC-MS calculado Ci2Hi4N4O4S (M+H+): 311,1, encontrado: 311,1.
Etapa B: Uma mistura de etil éster de ácido 5-amino-1-(3-meta-nossulfonil-fenil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (310 mg, 1 mmol), cloreto de4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla (1,2 mmol) e TiCI4 (2 mmols) em di-cloroetano anidroso (5 mL) é aquecida a 150°C durante 14 horas. Após res-friar à temperatura ambiente, a mistura é diluída com CH2CI2 (20 mL) e tra-tada com água (30 mL). O sólido é coletado por filtragem e lavado com Me-OH (5 ml) para fornecer a 5-(4-bromo-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanos-sulfonil-fenil)-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona bruta como sólidoamarelo que é empregado durante a próxima etapa sem outra purificação.
Etapa C: A uma solução de 5-(4-bromo-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona bruta(120 mg, 0,216 mmol) em DMF (1,5 mL) é adicionado bis(pinacolato)diboro(76 mg, 0,30 mmol), Pd(dppf)2CI2 (17,6 mg, 0,02mmol) e KOAc (64 mg, 0,65mmol). A mistura reacional é desgaseificada e aquecida a 80 0C sob N2 du-rante 1 hora. Após resfriar, a mistura reacional, é despejada em água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas são combi-nadas e lavadas com salmoura (20 mL) e secadas (MgSO4). Após a remo-ção do agente de secagem e do solvente, o resíduo é purificado por croma-tografia de coluna instantânea (sílica-gel, 0%~60% de EtOAc/hexano) parafornecer o produto desejado 6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-5-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona como sólido marrom.
Etapa D: Um tubo de reação é carregado com 6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (32 mg, 0,053 mmol), 2-cloro- pirizina (12,1 mg, 0,106 mmol), Cs2CO3 (34,5 mg, 0,106 mmol), Pd2 (dba)3(5,5 mg, 0,005 mmol), cloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil-fenil)-3H-imidazol-1-io (4,7 mg, 0,011 mmol) e 1,4-dioxano anidroso (0,5 mL). A mistura é com-pletamente desgaseificada alternadamente conectando-se o frasco ao vácuoe N2 durante três vezes. A mistura reacional vermelho escuro é em seguida aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional é em seguida res-friada à temperatura ambiente e tratada com H2O (10 mL). EtOAc é empre-gado para a extração (3x3 mL). Os extratos combinados são concentradossob vácuo e purificados por LC/MS preparativa para fornecer o compostotítulo. 1H RMN (CDCI3) δ (ppm) 9,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,55- 8,60 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,83 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,37 (d,2H), 7,16 (d, 2H), 3,14(s, 1H). HPLC-MS calculado C27H17CIN6O (M+H+):477,1, encontrado: 477,1. HPLC-MS calculado C27Hi8CIN7O3S (M+H+):556,1, encontrado: 556,1Exemplo 16
5-í4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil1-6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenin3.6-diidro-í1,2.31triazolo[4.5-d1pirimidin-7-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
5-[4-(6-Amino^iridin-3-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona pode ser preparada de 6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolan-2-il)-fenil]-3,6-diidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona seguindo-se ométodo descrito no exemplo 2 etapa E. 1H RMN (CDCI3) δ (ppm) 8,89(s, 1H),8,59 (d, 1H), 8,25(d, 1H), 8,10-8015(m, 2H), 7,92(t, 1H), 7,58-7,64 (m, 4H),7,34-7,42(m, 4H), 7,10(d, 1H), 3,22(s, 1H). HPLC-MS calculado C28H20CIN7O3S (M+H+): 570,1, encontrado: 570,1.
Exemplo 19
6-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-
Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona (preparado como descrito no exemplo 51, 0,60 g, 1,0 mmol)em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 /hora. Em seguida, 5-amino-2-bromopiridiina (0,26 g, 1,5 mmol), carbonatode césio (0,648 g, 1,99 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,073 g, 0,099 mmol são adi-cionados e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 12 horas.A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água eextraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por HPLC pre-parativa para fornecer 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN(CD3OD, 400 MHz) δ 8,94 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95-7,99 (m,3H), 7,82 (t, 1H), 7,68-7,75 (m, 5H), 7,34-7,39 (m, 4H), 3,19 (s, 3H); LC-MScalculado para C29H2ICIN6O3S (M+H+) 569,1, encontrado 569,0.Exemplo 20
6-í4-(5-Amino-pirazin-2-il)-fenill-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazoloí3.4-d1pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona (preparado como descrito no exemplo 51, 0,50 g, 0,83 mmol)em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. Em seguida, 2-amino-5-bromopirazina (0,216 g, 1,24 mmol), carbonatode césio (0,540 g, 1,66 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,060 g, 0,082 mmol)) é adicio-nado e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora.A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 24 horas. Amistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água eextraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (malha 60-120) para fornecer 6-[4-(5-amino-pirazin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,93 (s, 1H),8,60 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 (d,2Η), 7,73 (m, 1 Η), 7,47 (d, 2Η), 7,36 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,05 (br, 2H), 3,13(s, 3H), 3,01 (s, 3H); LC-MS calculado para C28H20CIN7O3S 570,1 (M+H+),encontrado 570,1.Exemplo 226-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]-pirimdin-4-ona (preparado como descrito no exemplo 51, 0,90 g, 1,5 mmol) emN,N-dimetilformamida (25 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. Em seguida, 2-amino-5-bromopirimidina (0,388 g, 2,23 mmols), carbo-nato de césio (0,97 g, 2,98 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,109 g, 0,149 mmol) éadicionado e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 4 horas. Amistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água eextraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (malha 60-120) para fornecer 6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (T-468). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ8,95 (s, 1H), 8,57 (br, 3H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,37-7,51m, 6H), 7,16 (d, 2H), 5,31 (br, 2H), 3,13 (s, 3H); LC-MS calculado paraC28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 570,1.Exemplo 23
3-[5-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]piri-midin-1-il]-benzamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
3-[5-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]piri-midin-1-il]-benzamida pode ser sintetizado de 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzamida (exemplo 12)seguindo-se o método descrito no exemplo 15 etapa C e etapa D. HPLC-MScalculado C28H18ClN7O2 (M+H+): 520,1, encontrado: 520,1.
Exemplo 24
N-{3-[2-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil1-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il1-fenil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de N-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfona-mida (preparado como descrito no exemplo 26, 0,700 g, 1,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora.Em seguida 2-amino-5-bromopiridina (0,290 g, 1,69 mmol), carbonato decésio (0,740 g, 2,26 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,040 g, 0,056 mmol) é adiciona-do e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Amistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 3 horas. A misturareacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraídacom acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por HPLC prepa-rativa para fornecer N-{3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida, como um sólido amare-lo. 1H RMN (CD3OD1 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,12 (d, 1H),7,93 (d, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,10 (d,1H), 3,0 (s, 3H); LC-MS calculado para C29H22CIN703S (M+H+) 584,1, en-contrado 583,9.
Exemplo 25
3-[2-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenin-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1.6-diidro-purin-9-il1-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 31, empre-gado sem purificação, 2,00 g, 3,59 mmols) em N,N-dimetilformamida (60 mL)é tomado no frasco de base circular e é desgaseificado com argônio durante0,5 hora. A uma mistura resultante é adicionado bis(pinacolato)diboro (1,09g, 4,31 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,29 g, 0,36 mmol), acetato de potássio (1,00g, 10,77 mmols) e a mistura resultante é desgaseificada com argônio duran-te 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 80°C durante 2horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída comágua e o composto é extraído com acetato de etila (3 χ). A camada orgânicacombinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, epurificada por cromatografia de coluna para fornecer 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzenossulfonamida.
Uma solução de 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benze-nossulfonamida (0,300 g, 0,496 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida, 2-amino-5-bro-mopiridina (0,128 g, 0,745 mmol), carbonato de césio (0,323 g, 0,993 mmol),Pd(dppf)2CI2 (0,036 g, 0,049 mmol) é adicionado e a mistura resultante édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em se-guida aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada àtemperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada, e purificado por HPLC preparativa para fornecer 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-ben-zenossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 8,23 (s,1H), 8,07 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 2H),7,35-7,48 (m, 10H), 6,47 (d, 1H), 6,15 (br, 1H); LC-MS calculado paraC28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 570,2.
Exemplo 26
N-(3-[2-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Preparação de etil éster de ácido 5-amino-1-(3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico:
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução de etil éster de ácido amino-ciano-acético (17,06 g,133,3 mmols) e ortoformiato de trietila (19,7 g, 133,3 mmols) em acetonitrila(175 mL) é aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura reacional édeixada alcançar a temperatura ambiente e 3-nitro anilina (18,4 g, 133,3mmols) é adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 12 horas.O produto bruto obtido é purificado por cromatografia de coluna para forne-cer o produto como sólido amarelo-pálido (1).
Preparação de 2-(4-bromo-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-9-(3-nitro-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona:
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (4) empregado é preparado peloseguinte procedimento. A uma solução de 4-cloroanilina (2, 66,0 g, 517,4 mmols)e cloreto de 4-bromobenzoíla (3,109,0 g, 497,5 mmols) em diclorometano (120010 ml) é adicionado trietil amina (83,2 mL, 597,0 mmols). A mistura reacional éem seguida derramada em 0,05 N de solução de hidróxido de sódio e a sus-pensão resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O só-lido formado é filtrado e bem lavado com água. É secado em vácuo e em-pregado durante a etapa seguinte.
Cloreto de 4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla é preparadoaquecendo-se 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (13,39 g, 43,2 mmols) ecloreto de tionila (100 mL) durante 1 hora. A solução clara é concentrada e oresíduo obtido é coevaporado com tolueno (100 mL). Uma solução de etiléster de ácido 5-amino-1-(3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (1, 4,00 g,14,4 mmols) em clorofórmio seco (50 mL) é em seguida adicionado e a mis-tura resultante é concentrada para fornecer um resíduo seco. É aquecida a170°C sem solvente durante 6 horas. O produto bruto obtido é purificado porcromatografia de coluna para fornecer o produto como sólido escuro-esver-deado como produto (6).
Preparação de N-(3-{1-(4-chloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro^urin-9-il}-fenil)-metanossulfo-namida:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa A: A uma solução agitada de 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-nitro-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (6, 4,5 g, 8,6 mmols) em etanol(160 mL), pó de ferro (2,4 g, 43 mmols) e solução saturada de cloreto deamônio (60 mL) é adicionado e a mistura reacional é aquecida a 80°C duran-te 6 horas. A mistura reacional é filtrada através de celite. O leito de celite élavado bastante com metanol e clorofórmio. O filtrado é concentrado parafornecer um resíduo. É dissolvido em acetato de etila, lavado com 10% desolução de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secado sobre Na2S04,concentrado. O produto bruto é tomado em dietil éter (4x) e agitado durante20 minutos para fornecer 9-(3-amino-fenil)-2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (7) como um sólido marrom.
Etapa Β: A uma solução agitada de 9-(3-amino-fenil)-2-(4-bro-mo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (7, 3,8 g, 7,71 mmols) emdiclorometano (90 mL), cloreto de metano sulfonila (1,76 g, 15,4 mmols) etrietil amina (2,73 g, 26,9 mmols) são adicionados a 0°C e a mistura resultan-te é agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, água é adicionado á mis-tura reacional e extraída com clorofórmio (3 x). A camada orgânica combinadaé lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para fornecerbis-metanossulfonamida de 9-(3-amino-fenil)-2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-48
fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (8) como um sólido marrom-pálido.
Etapa C: A uma solução agitada de bis-metanossulfonamida de9-(3-amino-fenil)-2-(4-bromo-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (8,5 g, 7,7 mmols) em tetraidrofurano (75 mL), fluoreto de tetra-n-butil amônio(2,29 g, 8,47 mmols) são adicionados e a mistura resultante é aquecida aorefluxo durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com água e o compostoé extraído com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lava-da com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cro-matografia de coluna para fornecer N-{3-[2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida (9), como sólido não-total-mente branco.
Etapa D: N-{3-[2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida (9, 10,8 g, 18,9 mmols) em N,N-dime-til-formamida (120 mL) é tomado no frasco de base circular e é desgaseifi-cado com argônio durante 0,5 hora. A uma mistura resultante é adicionadobis (pinacolato)-diboro (5,28 g, 20,8 mmols), Pd(dppf)2Cl2 (0,038 g, 1,89mmol), acetato de potássio (5,57 g, 56,8 mmols) e a mistura é desgaseifica-da com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecidaa 80°C durante 3 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambi-ente e diluída com água e o composto é extraído com acetato de etila (3 x).A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecerN-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfonamida (10) como sólido não-totalmente branco.
Preparação de N-{3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida:
Uma solução de N-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfo-namida (10, 0,35 g, 0,57 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) é desga-seificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 5-amino-2-bromopiri-dina (0,147 g, 0,850 mmol), carbonato de césio (0,360 g, 1,13 mmol),Pd(dppf)2CI2 (0,020 g, 0,028 mmol) é adicionado e a mistura resultante édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em se-guida aquecida a 100°C durante 12 horas. A mistura reacional é resfriada àtemperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada, e purificada por HPLC preparativa para fornecer N-{3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida, como um sólido amarelo. 1H RMN (CD3OD, 400MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,69 (d, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,38 (m, 4H),7,25 (m, 1H), 3,01 (s, 3H); LC-MS calculado para C29H22CIN7O3S (M+H+)584,1, encontrado 584,1.
Exemplo 27
3-(6-(4-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-1-il)benzonitrila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrame-til-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzo-nitrila (preparado como descrito no exemplo 40, 1,00 g, 1,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) é adicionado e a mistura resultante é desgaseifi-cada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida, 5-amino-2-bromopiridina(0,472 g, 2,72 mmols), carbonato de césio (1,18 g, 3,62 mmols), Pd(dppf)2CI2(0,147 g, 0,181 mmol) e é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Amistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 2 horas. A misturareacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraídacom acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por HPLC prepa-rativa para fornecer 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila. LC-MS calculado paraC29H18CIN7O (M+H+) 516,1, encontrado 516,1.
Exemplo 28
3-(6-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4.5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzonitrila
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa A: 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila (1, preparado como descrito no e-xemplo 40, 11,0 g, 21,9 mmols) em N,N-dimetil-formamida (200 mL) é toma-do no frasco de base circular e é desgaseificado com argônio durante 0,5hora. À mistura resultante é adicionado bis(pinacolato)diboro (6,66 g, 26,3mmols), Pd(dppf)2CI2 (1,6 g, 2,18 mmols), acetato de potássio (6,43 g, 65,6mmols) e a mistura é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistu-ra reacional é em seguida aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura rea-cional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e o compostoé extraído com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lava-da com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cro-matografia de coluna para fornecer 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitrila (2) como sólido branco.
Etapa B: Uma solução de 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-άϊοχάόθΓθΐ3η-2-ΐΙ)-ίθηϊΙ]-4,5-όϊϊ0Γθ-ρΐΓ3ζοΙο[3,4-ό]ρίπιτιίοΙϊη-1 -il}-benzonitrila (2, 1,00 g, 1,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 2-amino-5-bromo-piridina (0,47 g, 2,72 mmols), carbonato de césio (1,18 g, 3,62 mmols),Pd(dppf)2Cl2 (0,147 g, 0,181 mmol) é adicionado e a mistura resultante édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em se-guida aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional é resfriada àtemperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila (3). LC-MS calculado para C2GHi8CIN7O (M+H+)516,1, encontrado 516,1.Exemplo 293-f6-f4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolor3,4-d1pirimidin-1-il1-benzamidina
<formula>formula see original document page 52</formula>
A 0°C, 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila (preparado como descritono exemplo 28, 0,325 g, 0,629 mmol) é adicionado ao metanol saturado comgás de cloreto de hidrogênio (7 mL) com agitação. A mistura reacional é dei-xada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistu-ra reacional é em seguida concentrada para um resíduo seco. É tomada emmetanol seco (6 mL) e carbonato de amônio (0,593 g, 3,77 mmols) é adicio-nado. Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas, a misturareacional é concentrada e o resíduo obtido é purificado por HPLC preparati-va para fornecer 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina. 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz)δ 11,32 (br, 2H), 8,88 (br, 2H), 8,72 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,95(m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,45 (m, 4H), 7,14 (d, 1H); LC-MS calcu-lado para C29H2ICIN8O (M+H+) 533,2, encontrado 533,1.
Exemplo 30
3-[6-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina
<formula>formula see original document page 53</formula>
A 0°C, 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila (preparado como descritono exemplo 27, 0,30 g, 0,58 mmol) é adicionado ao metanol saturado comgás de cloreto de hidrogênio (7 ml) com agitação. A mistura reacional é dei-xada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 30 horas. A misturareacional é em seguida concentrada para um resíduo seco. É tomada emmetanol seco (6 mL) e carbonato de amônio (0,548 g, 3,48 mmols) é adicio-nado. Após agitação em temperatura ambiente durante 48 horas, a misturareacional é concentrada e o resíduo obtido é purificado por HPLC preparati-va para fornecer 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,40 (br, 4H), 8,62 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),7,83 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 5,6 (br, 1H); LC-MScalculado para C29H21CIN8O (M+H+) 533,2, encontrado 533,1.Exemplo 31
3-(2-(4-bromofenil)-1-(4-clorofenil)-6-oxo-1H-purin-9(6H)-il)benzenossulfona-mida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa A: A uma solução agitada de 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metilsulfanil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (1, preparado como des-crito no exemplo 38, 3,2 g, 6,1 mmols) em metanol (12 mL), diclorometano(36 mL), hexaidrato de ftalato de monoperóxi de magnésio (1,50 g, 3,05mmols) é adicionado a 0°C. A solução resultante é agitada na mesma tem-peratura durante 4 horas. A reação é saciada com a adição de solução satu-rada de bicarbonato de sódio, e extraída com diclorometano. A camada or-gânica é secada sobre Na2SO4, concentrada. O produto bruto é purificadopor cromatografia de coluna para fornecer 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metano-sulfinil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (2).
Etapa B: Uma solução de 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfinil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (2, 2,60 g, 4,81 mmols) em ani-drido acético (22 mL), acetato de sódio (1,48 g, 18,0 mmols) é adicionado ea mistura resultante é em seguida aquecida ao refluxo durante 4 horas. Amistura reacional é concentrada para um resíduo seco. É tomada em acetatode etila e sucessivamente lavada com 10 % de solução de bicarbonato desódio e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cro-matografia de coluna para fornecer acetato de (3-(2-(4-bromofenil)-1-(4-clorofenil)-6-oxo-1 H-purin-9(6H)-il)feniltio)metila (3).
Etapa C: A uma solução agitada de acetato de (3-(2-(4-bromo-fenil)-1-(4-clorofenil)-6-oxo-1H-purin-9(6H)-il)feniltio)metila de ácido acético(3, 2,1 g, 3,6 mmols) em metanol (12 mL), diclorometano (36 ml_), hexaidratode ftalato de monoperóxi de magnésio (1,9 g, 3,97 mmols) é adicionado a0°C. A solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 12horas. A reação é saciada com a adição de solução saturada de bicarbonatode sódio, e extraída com diclorometano. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia de co-luna para fornecer acetato de (3-(2-(4-bromofenil)-1-(4-clorofenil)-6-oxo-1H-purin-9(6H)-il)fenilsulfonil)metila (4).
Etapas D, E e F: A uma solução agitada de acetato de (3-(2-(4-bromofenil)-1 -(4-clorofenil)-6-oxo-1 H-purin-9(6H)-il)fenilsulfonil)metila (4,1,900 g, 3,09 mmols) em metanol (10 mL), diclorometano (15 mL), 1 N desolução de hidróxido de sódio aquosa (5 mL) é adicionado a 0°C. A misturareacional como agitada naquela temperatura durante 2 horas. Em seguida éconcentrada para um resíduo seco. É coevaporada com tolueno para livrar-se dos sinais de solvente. A uma solução agitada de sal de sulfinato (5) emdiclorometano (15 mL), cloreto de sulfurila (0,41 g, 3,09 mmols) é adicionadoa °C. A mistura reacional como agitada naquela temperatura durante 1,5hora. Em seguida a mistura reacional é diluída com água e diclorometano.As camadas orgânicas separadas são secas, e concentradas para fornecero produto de cloreto de sulfonila (6). A uma solução agitada de cloreto desulfonila em tetraidrofurano seco (15 mL), solução de amônia aquosa (4 mL,25 % em água) é adicionado a 0°C. A mistura reacional como agitada na-quela temperatura durante 6 horas. Em seguida, a mistura reacional é diluí-da com água e diclorometano. As camadas orgânicas separadas são secas,e concentradas para fornecer o 3-[2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida (7). LC-MS calculado paraC23Hi5BrCIN5O3S (M+H+) 558,0, encontrado 557,9.Exemplo 32
6-í4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-1 -í3-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenin-1,5-diidro-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzonitrila (preparadocomo descrito no exemplo 28, 0,375 g, 0,726 mmol) em N,N-dimetilforma-mida (7 mL), azida de sódio (0,236 g, 3,63 mmols), cloreto de amônio (0,19g, 3,63 mmols) são adicionados. A mistura reacional é em seguida aquecidaa 90°C durante 14 horas. A mistura reacional é concentrada para um resíduoseco. É purificada por cromatografia de coluna para fornecer 6-[4-(6-amino-píndin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenií)-1-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,5-diidro-pírazo-lo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 8,57(s, 1H), 8,50 (br, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,79 (m, 2H),7,55 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 6,54 (br, 1H); LC-MS calculadopara C29H19CIN10O (M+H+) 559,1, encontrado 559,1.Exemplo 33
6-[4-(5-amino-piridin-2-ilHenin-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil1-1,5-diidro-pirazolor3,4-dlpirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzonitrila (preparadocomo descrito no exemplo 27, 0,230 g, 0,445 mmol) em N,N-dimetilforma-mida (4 mL), azida de sódio (0,144 g, 2,22 mmols), cloreto de amônio (0,120g, 2,22 mmols) são adicionados. A mistura reacional é em seguida aquecidaa 90°C durante 40 horas. A mistura reacional é concentrada para um resíduoseco. É purificada por HPLC preparativa para fornecer 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,83 (s, 1H), 8,60 (s, 1H),8,41 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m,4H), 7,28 (br, 1H); LC-MS calculado para C29H19CIN10O (M+H+) 559,1, en-contrado 559,1.
Exemplo 34
2-(4-bromofenil)-1-(4-clorofenil)-9-(3-(metilsulfonil)fenil)-1H-purin-6(9H)-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
A preparação do composto título é descrita no exemplo 38. LC-MScalculado para C24H16BrClN403S (M+H+) 557,0, encontrado 556,9.
Exemplo 35
N-(3-(6-(4-(6-aminopiridin-3-infenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4.5-diidro-1H-pirazolof3,4-d1pirimidin-1-il)fenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 57</formula>Etapa A: A uma solução agitada de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-nitro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1, 1,62 g, 3,09mmols) em etanol (58 ml_), pó de ferro (0,86 g, 15,45 mmols) e solução satu-rada de cloreto de amônio (24 mL) é adicionado e a mistura reacional é a-quecida a 80°C durante 6 horas. A mistura reacional é filtrada através decelite. O leito de celita é lavado bastante com metanol e clorofórmio. O filtra-do é concentrado para fornecer um resíduo. É dissolvido em acetato de etila,lavado com 10% de solução de bicarbonato de sódio, água e salmoura, se-cado sobre Na2SO4, concentrado. O produto bruto é tomado em dietil éter(4x) e agitado durante 20 minutos e filtrado em sucção para fornecer 1-(3-amino- fenil)-6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d] piri-midin-4-ona (2) como sólido não-totalmente branco.
Etapa Β: A uma solução agitada de 1-(3-amino-fenil)-6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (2, 1,3 g, 2,63mmols) em diclorometano (90 mL), cloreto de metano sulfonila (0,6 g, 5,27mmols), trietil amina (0,93 g, 9,23 mmols) são adicionados a 0°C e a misturaresultante é agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, água é adicio-nado e extraído com clorofórmio (3 x).
A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secadasobre Na2SO4, concentrada para fornecer bis-metanossulfonamida de 1 -(3-amino-fenil)-6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d] piri-midin-4-ona (3) como um sólido não-totalmente branco.
Etapa C: A uma solução agitada de bis-metanossulfonamida de1 -(3-amino fenil)-6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (3, 1,6 g) em tetraidrofurano (20 mL), fluoreto de tetra-n-butilamônio (0,707 g, 2,71 mmols) é adicionado e a mistura resultante é aqueci-da ao refluxo durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com água e ocomposto é extraído com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combi-nada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purifi-cada por cromatografia de coluna para fornecer N-{3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]fenil}-metanossulfona-mida (4), como sólido não-totalmente branco.Etapa D: N-{3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-il]fenil}-metanossulfonamida (4, 1,00 g, 1,75 mmol)em N,N-dimetilformamida (20 mL) é tomado no frasco de base circular e édesgaseificado com argônio durante 0,5 hora. À mistura resultante é adicio- nado bis(pinacolato)diboro (0,53 g, 2,1 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,128 g, 0,175mmol), acetato de potássio (0,51 g, 5,25 mmols) e a mistura é desgaseifica-da com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecidaa 80°C durante 3 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambi-ente e diluída com água e o composto é extraído com acetato de etila (3 x). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecerN-(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenil)-metanossulfonamida (5)como sólido branco.
Na última etapa, uma solução de N-(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenil)-metanossulfonamida (5, 0,5 g, 0,89 mmol) em N,N-dime-tilformamida (15 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Emseguida, 2-amino-5-bromopiridina (0,21 g, 1,22 mmol), carbonato de césio (0,53 g, 1,618 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,03 g, 0,04 mmol) são adicionados e asolução resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A misturareacional é em seguida aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura reacio-nal é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída comacetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmou- ra, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por HPLC preparativapara fornecer N-{3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfonamida, como um sóli-do amarelo-pálido. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H),8,15 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 2,99 (s, 3H); LC-MS calculado para C29H22CIN703S (M+H+)584,1, encontrado 584,1.59
Exemplo 36
2-í4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenin-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenN1.9-diidro-purin-6-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,9-diidro-purin-6-ona (pre-parado como descrito no exemplo 38, 0,300 g, 0,497 mmol) em N,N-di-metilformamida (20 ml_) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Emseguida, 2-amino-5-bromopiridina (0,129 g, 0,746 mmol), carbonato de césio(0,324 g, 0,995 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,036 g, 0,049 mmol) são adicionados ea mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistu-ra reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura rea-cional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída comacetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmou-ra, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia decoluna para fornecer 2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ8,77 (br, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,23-8,27 (m, 2H), 8,13 (br, 1H),8,04 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 3,30(s, 3H); LC-MS calculado para C29H21CIN6O3S (M+H+) 569,1, encontrado569,2.Exemplo 37
N-(3-(6-(4-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pira-zolo[3,4-dlpirimidin-1-il)fenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma solucao de N=(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-^[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fe-nil)-metanossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 35, 0,28 g,0,453 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) é desgaseificada com argô-nio durante 0,5 hora. Em seguida, 5-amino-2-bromopiridina (0,120 g, 0,679mmol), carbonato de césio (0,30 g, 0,90 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,016 g, 0,020mmol) são adicionados e a solução resultante é desgaseificada com argôniodurante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C duran-te 12 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluídacom água e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combi-nada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purifi-cada por cromatografia de coluna para fornecer N-{3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfonamida. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,30 (s,1H), 7,95 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (m, 5H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,20(d, 1H), 2,99 (s, 3H); LC-MS calculado para C29H22ClN7O3S (M+H+) 584,1,encontrado 584,0.Exemplo 38
2-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenin-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparação de etil éster de ácido 5-amino-1-(3-metilsulfanil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução de etil éster de ácido amino-ciano-acético (8,00 g,62,5 mmols) e ortoformiato de trietila (9,20 g, 62,5 mmols) em acetonitrila (85mL) é aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura reacional é deixadaalcançar a temperatura ambiente e 3-metilsulfanil-fenilamina (8,70 g, 62,5mmols) é adicionado e agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.O produto bruto obtido é purificado por cromatografia de coluna para forne-cer o produto (1).
Preparação de 2-(4-bromo-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-9-(3-metilsulfa-nil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona:
<formula>formula see original document page 62</formula>Cloreto de 4-Bromo-A/-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla é preparadoaquecendo-se 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (16,5 g, 53,0 mmols) ecloreto de tionila (140 mL) durante 1 hora. A solução clara é concentrada e oresíduo obtido é coevaporado com tolueno (100 mL). Em seguida etil ésterde ácido 5-amino-1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (1, 9,8 g,35,33 mmols) é adicionado e a mistura resultante é aquecida a 170°C semsolvente durante 6 horas. O produto bruto obtido é purificado por cromato-grafia de coluna (6).
Preparação de 1-(4-clom-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,9-diidro-purin-6-ona:
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A: A uma solução agitada de 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metilsulfanil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona (6, 1,0 g, 1,9 mmol) emmetanol (7 mL), diclorometano (21 mL), hexaidrato de ftalato de monoperóxide magnésio (1,03 g, 2,09 mmols) é adicionado. A solução resultante é agi-tada em temperatura ambiente durante 12 horas. A reação é saciada com aadição de solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com diclo-rometano. A camada orgânica é secada sobre NaaSO4, concentrada. O produtobruto é purificado por cromatografia de coluna para fornecer metil sulfona (7).
Etapa B: Uma solução de metil sulfona (7, 0,630 g, 1,13 mmol)em N,N-dimetilformamida (20 mL) é tomada no frasco de base circular e édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. À mistura resultante é adicio-nado bis(pinacolato)diboro (0,345 g, 1,36 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,82 g, 0,113mmol), acetato de potássio (0,33 g, 3,4 mmols) e a mistura é desgaseificadacom argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a80°C durante 2 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambien-te e diluída com água e o composto é extraído com acetato de etila (3 x). Acamada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4,concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer 1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxabo-rolan-2-il)-fenil]-1,9-diidro-purin-6-ona (8).
Preparação de 2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona:
Uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,9-diidro-purin-6-ona (8,0,21 g, 0,348 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml_) é desgaseificada comargônio durante 0,5 hora. Em seguida 5-amino-2-bromopiridina (0,090 g,0,52 mmol), carbonato de césio (0,227 g, 0,696 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,025g, 0,035 mmol) é adicionado e a mistura resultante é desgaseificada comargônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a100°C durante 2 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambi-ente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada or-gânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concen-trada, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona.1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,09(d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,39(m, 2H), 7,34 (m, 2H), 3,21 (s, 3H); LC-MS calculado para C29H2ICIN6O3S(M+H+) 569,1, encontrado 569,1.
Exemplo 39
6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-nitro-fenil)-1.5-diidro-pirazoloí3.4-d1pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>Cloreto de 4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla (4) é preparadoaquecendo-se 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (3, 22,40 g, 72,4 mmols) ecloreto de tionila (150,0 mL) durante 1 hora. A solução clara é concentrada eo resíduo obtido é coevaporado com tolueno (100 mL). Ao resíduo uma so-lução de etil éster de ácido 5-amino-1-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico(5, 10 g, 36,2 mmols) em clorofórmio seco (100 mL) é adicionado e a misturaresultante é concentrada para um resíduo seco. Em seguida é aquecida a170°C sem solvente durante 6 horas. O produto bruto obtido é purificado porcromatografia de coluna (sílica-gel, mesh 60 - 120) para fornecer o produtocomo sólido amarelo (rendimento de 53%). HPLC-MS calculado paraC23Hi3BrCIN5O3 (M +H+) 523,9, encontrado 523,9.
Etil éster de ácido 5-Amino-1-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxí-lico (5) empregado acima é preparado como descrito abaixo.
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução agitada de cloridrato de 3-nitro-fenil hidrazina(12,0 g, 63,29 mmols) em etanol absoluto (396 mL), hidróxido de sódio (2,53g, 63,29 mmols) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 0,5hora. À mistura resultante é adicionado etil (etoximetileno) cianoacetato(10,7 g, 63,69 mmols) e aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura reacio-nal é concentrada e o resíduo é tomado em acetato de etila, bem lavadocom água. Após a lavagem com solução de salmoura saturada, a camadaorgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto bruto. Oproduto é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (mesh 60 -120) empregando-se 12% de mistura de acetato de etila - solvente de éterfavorito como eluente.
4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (3) empregado é prepara-do pelo seguinte procedimento. A uma solução de 4-cloroanilina (1, 66,0 g,517,0 mmols) e cloreto de 4-bromobenzoíla (2, 109,0 g, 497,0 mmols) emdiclorometano (1200 mL) é adicionado trietil amina (83,0 mL, 596,0 mmols).A mistura reacional é em seguida derramada em 0,05 N de solução hidróxi-do de sódio e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. O sólido formado é filtrado e lavado com água. O sólido5 branco resultante é secado sob vácuo. O produto é empregado na etapa dereação seguinte.
Exemplo 40
3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolof3,4-d1 pirimi-din-1-il)benzonitrila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Cloreto de 4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla (4) é preparadoaquecendo-se 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (3, 24,2 g, 78,0 mmols) ecloreto de tionila (150 mL) durante 1 hora. A solução clara é concentrada e oresíduo obtido é coevaporado com tolueno (100 mL). Em seguida etil ésterde ácido 5-amino-1-(3-ciano-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5, 10 g, 39,9mmols) e adicionado e a mistura resultante é aquecida a 170°C sem solven-te durante 6 horas. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia decoluna (sílica-gel, mesh 60 - 120) para fornecer o produto como sólido ama-relo (6). LC-MS calculado para C24Hi3BrCIN5O (M+H+) 502,0, encontrado502,8.
Etil éster de ácido de 5-Amino-1-(3-ciano-fenil)-1H-pirazol-4-car-boxílico (5) empregado acima é preparado como descrito abaixo.<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução agitada de cloridrato de 3-ciano-fenil hidrazina(42,0 g, 247 mmols) em etanol absoluto (1200 mL), hidróxido de sódio (17,8 g,445 mmols) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 0,5 hora. Àmistura resultante é adicionado etil (etoximetileno) cianoacetato (41,9 g,247,7 mmols) e aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional é con-centrada e o resíduo é tomado em acetato de etila, bem lavado com água.Após a lavagem com solução de salmoura saturada, a camada orgânica ésecada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto épurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (mesh 60 - 120) em-pregando-se mistura de acetato de etila - solvente de éter favorito como e-Iuente (5).
4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (3) empregado é prepara-do pelo seguinte procedimento. A uma solução de 4-cloroanilina (1, 66,0 g,517,4 mmols) e cloreto de 4-bromobenzoíla (2, 109,0 g, 497,5 mmols) emdiclorometano (1200 mL) é adicionado trietil amina (83,2 mL, 597,0 mmols).A mistura reacional é em seguida derramada em 0,05 N de solução de hi-dróxido de sódio e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. O sólido formado é filtrado e bem lavado com água. Ésecado em vácuo e empregado durante a etapa seguinte.
Exemplo 41
3-[2-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenin-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina
<formula>formula see original document page 67</formula>A 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila (preparado como descrito no exemplo 43, 0,29g, 0,56 mmol), metanol saturado com gás de cloreto de hidrogênio (15 ml_) éadicionado a 0°C com agitação. A mistura reacional é deixada alcançar atemperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura reacional é emseguida concentrada para um resíduo seco. É tomada em metanol seco (15mL) e carbonato de amônio (0,520 g, 3,37 mmols) é adicionado. Após agita-ção em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura reacional é con-centrada e o resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna parafornecer 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 8,29(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96-8,03 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,63 (m,2H), 7,34-7,43 (m, 5H), 6,96 (br, 1H), 5,60 (br, 2H); LC-MS calculado paraC29H2ICIN8O (M+H+) 533,2, encontrado 534,2.
Exemplo 42
3-[2-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil1-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benze-nossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 25, 0,500 g, 0,898mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argônio du-rante 0,5 hora. Em seguida 5-amino-2-bromopiridina (0,220 g, 1,24 mmol),carbonato de césio (0,540 g, 1,65 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,060 g, 0,083 mmol)é adicionado e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 4 ho-ras. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída comágua e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada élavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada porHPLC preparativa para fornecer 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida. 1H RMN (CD3OD,400 MHz) δ 8,57 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,93 (m,2H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,37 (m, 4H); LC-MS calculado para C28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 570,0.
Exemplo 43
3-[2-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenin]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparação de etil éster de ácido 5-amino-1-(3-ciano-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de etil éster de ácido amino-ciano-acético (10,6 g,83,3 mmols) e ortoformiato de trietila (12,35 g, 83,3 mmols) em acetonitrila(110 mL) é aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura reacional édeixada alcançar a temperatura ambiente e 3-amino-benzonitrila (9,80 g,83,3 mmols) é adicionado e agitada em temperatura ambiente durante 48horas. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia de coluna (1).
Preparação de 3-{1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-benzonitrila:<formula>formula see original document page 70</formula>
Cloreto de 4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla é preparadoaquecendo-se 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (17,6 g, 56,8 mmols) ecloreto de tionila (125 rr»L) durante 1 hora. A solução clara é concentrada e oresíduo obtido é coeváporado com tolueno (100 mL). Em seguida etil ésterde ácido 5-amino-1-(3-ciano-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (1, 9,70 g, 37,8mmols) é adicionado e a mistura resultante é aquecida a 170°C sem solven-te durante 6 horas. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia decoluna.
3-[2-(4-Bromo-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila (6, 8,00 g, 15,9 mmols) em N,N-dimetilformamida (200 mL) étomado no frasco de base circular e é desgaseificado com argônio durante0,5 hora. À mistura resultante é adicionado bis(pinacolato)diboro (4,8 g, 19,0mmols), Pd(dppf)2CI2 (1,1 g, 1,59 mmol), acetato de potássio (4,68 g, 47,7mmols) e a mistura é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistu-ra reacional é em seguida aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura rea-cional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e o compostoé extraído com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lava-da com salmoura, secada sobre Na2SC>4, concentrada, e purificada por cro-matografia de coluna para fornecer 3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-benzonitrila (7)como sólido branco.
Preparação de 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-ΟΧΟ-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila:Uma solução de 3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetrame-til-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-benzonitrila (7, 1,00 g,1,81 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (40 mL) é desgaseificada com argôniodurante 0,5 hora. Em seguida 5-amino-2-bromopiridina (0,47 g, 2,72 mmols),carbonato de césio (1,18 g, 3,62 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,13 g, 0,181 mmol)é adicionado e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 4 ho-ras. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída comágua e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada élavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada porcromatografia de coluna para fornecer 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila. LC-MS calculado para C29H18CIN7O (M+H+) 516,1, encontrado 516,0.
Exemplo 44
3-[2-í4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil1-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il1-benzonitrila
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de 3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetrame-til-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-benzonitrila (preparadocomo descrito no exemplo 43, 0,800 g, 1,45 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida(30 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 2-amino-5-bromopiridina (0,37 g, 2,18 mmols), carbonato de césio (0,95 g,3,63 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,1 g, 0,181 mmol) é adicionado e a mistura re-sultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacionalé em seguida aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura reacional é res-friada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato deetila (3x). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secadasobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna parafornecer 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila. LC-MS calculado para C29Hi8CIN7O (M+H+) 516,1,encontrado 516,0.Exemplo 45
N-(3-f1-(4-Cloro-fenil)-6-oxo-2-f4-pirimidin-2-il-fenil)-1.6-diidro-purin-9-in-fenill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de N-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfo-namida (preparado como descrito no exemplo 26, 0,55 g, 0,88 mmol) emN,N-dimetilformamida (15 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. Em seguida 2-bromo-pirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), carbonato de cé-sio (0,57 g, 1,76 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,032 g, 0,044 mmol) é adicionado e amistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A misturareacional é em seguida aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura reacio-nal é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída comacetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmou-ra, secada sobre Na2S04, concentrada, e purificada por cromatografia decoluna para fornecer N-{3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,13 (br, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,80 (m,3H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,18 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H); LC-MS calculadopara C28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 569,9.Exemplo 46
1-(4-Cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,9-^purin-6-ona
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,9-diidro-purin-6-ona (pre-parado como descrito no exemplo 38, 0,75 g, 1,2 mmol) em N,N-dimetilfor-mamida (20 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida2-iodopirazina (0,38 g, 1,86 mmol), carbonato de césio (0,81 g, 2,4 mmols),Pd(dppf)2CI2 (0,09 g, 0,12 mmol) é adicionado e a mistura resultante é des-gaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguidaaquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada à tempe-ratura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ). Acamada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SCU,concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer 1-(4-cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,24 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 (s,1H), 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 7,54(m, 2H), 7,43 (m, 4H), 3,3 (s, 3H); LC-MS calculado para C28Hi9CIN6O3S(M+H+) 555,1, encontrado 555,0.Exemplo 47
345-(4-Cloro-fenin-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolor3,4-d1 piri-midin-1 -ill-benzonitrila
<formula>formula see original document page 74</formula>
til-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-benzo-nitrila (preparado como descrito no exemplo 28, 3,6 g, 6,54 mmols) em N,N-dimetilformamida (70 ml_) é desgaseifiçada com argônio durante 0,5 hora.Em seguida 2-iodopirazina (2,0 g, 9,82 mmols), carbonato de césio (4,2 g,13,09 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,53 g, 0,654 mmol) é adicionado e a misturaresultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacio-nal é em seguida aquecida a 100°C durante 1,5 hora. A mistura reacional éresfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetatode etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca-da sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna pa-ra fornecer 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,25 (s,1H), 8,71 (m, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,51 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,90 (m, 1H),7,88 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (m, 4H); LC-MS calculado para C28H16CIN7O(M+H+) 502,1, encontrado 502,0.
Exemplo 48
3-f2-r4-(6-Amino-piridin-3-il)-fenil1-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1.6-diidro-purin-9-il1-benzamidina
<formula>formula see original document page 74</formula>A 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila (preparado como descrito noexemplo 44, 0,30 g, 0,58 mmol), metanol saturado com gás de cloreto dehidrogênio (15 mL) é adicionado a 0°C com agitação. A mistura reacional édeixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Amistura reacional é em seguida concentrada para um resíduo seco. É toma-da em metanol seco (15 mL) e carbonato de amônio (0,540 g, 3,48 mmols) éadicionado. Após agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, amistura reacional é concentrada e o resíduo obtido é purificado por HPLCpreparativa para fornecer 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-OXO-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ8,65 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,15 (br, 2H), 7,96-8,03 (m, 2H), 7,67(m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,45-7,50 (m, 9H), 6,47 (d, 1H), 6,15 (br, 1H); LC-MScalculado para C29H2iCIN80 (M+H+) 533,2, encontrado 534,0.Exemplo 49N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-4.5-diidro-1H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-1-il)fenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de N-(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fe-nil)-metanossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 35, 0,45 g,0,73 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) é desgaseificada com argôniodurante 0,5 hora. Em seguida 2-bromopirimidina (0,173 g, 1,09 mmol), car-bonato de césio (0,475 g, 1,46 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,026 g, 0,036 mmol)são adicionados e a solução resultante é desgaseificada com argônio duran-te 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 3horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída comágua e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada élavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada porcromatografia de coluna para fornecer N-{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-piri-midin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,13 (br, 1H), 8,91 (d, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,58 (d, 2H),7,45 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H); LC-MS calculado paraC28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 569,9 (M+H+).
Exemplo 50
N-(3-[5-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirímidin-5-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfonamida
Uma solução de N-(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenil)-metanossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 35, 0,40 g,0,65 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml_) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 5-bromopirimidina (0,154 g, 0,97 mmol), car-bonato de césio (0,421 g, 1,29 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,023 g, 0,032 mmol)são adicionados e a solução resultante é desgaseificada com argônio duran-te 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 3horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada élavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada porcromatografia de coluna para fornecer N-{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirimidin-5-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,13 (br, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,60 (d, 2H),7,45 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H); LC-MS calculado paraC28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 570,0.Exemplo 51
5-(4-clorofenil)-1-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Cloreto de 4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzimidoíla (4) é preparadoaquecendo-se 4-bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (3, 49,3 g, 158 mmols) ecloreto de tionila (250 mL) durante 1 hora. A solução clara é concentrada e oresíduo obtido é coevaporado com tolueno (100 mL). Ao resíduo uma solu-ção de etil éster de ácido 5-amino-1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-pirazol-4-car-boxílico (5, 20,0 g, 72,1 mmols) em clorofórmio seco (100 mL) é adicionadoe a mistura resultante é concentrada para um resíduo seco. É em seguidaaquecida a 170°C sem solvente durante 6 horas. O produto bruto obtido épurificado por cromatografia de coluna (6).
Etil éster de ácido 5-Amino-1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5) empregado acima é preparado como descrito abaixo.<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução agitada de cloridrato de (3-metilsulfanil-fenil)-hidrazina (27,0 g, 141 mmols) em etanol absoluto (800 ml_), hidróxido desódio (56,6 g, 1415 mmols) é adicionado e a mistura reacional é agitada du-rante 0,5 hora. À mistura resultante é adicionado etil (etoximetileno) cianoa-cetato (23,94 g, 141,5 mmols) e aquecida a 80°C durante 2 horas. A misturareacional é concentrada e o resíduo é tomado em acetato de etila, bem la-vado com água. Após a lavagem com solução de salmoura saturada, a ca-mada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produtobruto. O produto é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(mesh 60 - 120) empregando-se mistura de acetato de etila - solvente deéter favorito como eluente.
4-Bromo-N-(4-cloro-fenil)-benzamida (3) empregado é prepara-do pelo seguinte procedimento. A uma solução de 4-cloroanilina (1, 66,0 g,516 mmols) e cloreto de 4-bromobenzoíla (2, 109,0 g, 496,6 mmols) em di-clorometano (1200 mL) é adicionado trietil amina (83,2 mL, 596 mmols). Amistura reacional é em seguida derramada em 0,05 N de solução de hidróxi-do de sódio e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. O sólido formado é filtrado e bem lavado com água. É seca-do em vácuo e empregado durante a próxima etapa.<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa A: A uma solução agitada de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metilsulfanil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (6, 20,0g, 38,2 mmols) em metanol (150 ml_), diclorometano (400 mL), hexaidrato deftalato de monoperóxi de magnésio (30,2 g, 61,1 mmols) é adicionado. Asolução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Areação é saciada com a adição de solução saturada de bicarbonato de só-dio, e extraída com diclorometano. A camada orgânica é secada sobreNa2S04, concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia de co-luna para fornecer metil sulfona (7).
Etapa B: Uma solução de metil sulfona (7, 16 g, 28,78 mmols)em N,N-dimetilformamida (150 mL) é tomada no frasco de base circular e édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. À mistura resultante é adicio-nado bis(pinacolato)diboro (8,7 g, 34,5 mmols), Pd(dppf)2CI2 (2,1 g, 2,8 mmols),acetato de potássio (8,5 g, 86 mmols) e a mistura é desgaseificada com ar-gônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 80°Cdurante 2 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente ediluída com água e o composto é extraído com acetato de etila (3 χ). A ca-mada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4,concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (8).
Etapa C: Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona (8, 0,5 g, 0,829 mmol) em N,N-dimetilformamida (20mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 2-iodo-pirazina (0,26 g, 1,2 mmol), carbonato de césio (0,54 g, 1,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,06 g, 0,08 mmol) é adicionado e a mistura resultante é desga-seificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguidaaquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura reacional é resfriada à tempe-ratura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ). Acamada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SC>4,concentrada, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (9). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,25 (s, 1H), 8,71 (m,1H), 8,68 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,09 (m, 2H),7,95 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 3,30 (s, 3H); LC-MScalculado para C28Hi9CIN6O3S (M+H+) 555,1, encontrado 555,0.
Exemplo 52
3-[5-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolof3,4-dl piri-midin-1 -ill-benzamidina
<formula>formula see original document page 80</formula>
pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzonitrila (preparado como descrito no exem-plo 47, 0,65 g, 1,29 mmol) é adicionado ao metanol saturado com gás decloreto de hidrogênio (20 mL) com agitação. A mistura reacional é deixadaalcançar a temperatura ambiente e agitada durante 40 horas. A mistura rea- cional é em seguida concentrada para um resíduo seco (0,7 g). É tomadoem metanol seco (40 mL) e carbonato de amônio (1,15 g, 7,36 mmols) é adi-cionado. Após agitação em temperatura ambiente durante 40 horas, a mistu-ra reacional é concentrada e o resíduo obtido é purificado por cromatografiade coluna para fornecer 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5- diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H), 8,16
<formula>formula see original document page 80</formula>
A 0°C, 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-(s, 1 Η), 8,07 (m, 1Η), 7,90 (m, 1 Η), 7,67 (m, 1Η), 7,62 (m, 2Η), 7,52 (m, 1Η),7,44 (m, 4H); LC-MS calculado para C28Hi9CIN8O (Μ+Η+) 519,1, encontrado519,9.
Exemplo 53
N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(piridazin-3-il)fenil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-1-il)fenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de N-(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-4,5-diidro^irazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenil)-metanossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 35, 0,50 g,0,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argôniodurante 0,5 hora. Em seguida 2-iodopiridazina (0,25 g, 1,2 mmol), carbonatode césio (0,527 g, 1,61 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,06 g, 0,08 mmol) são adicio-nados e a solução resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora.A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 3 horas. A mis-tura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e ex-traída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna para fornecer N-{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-piridazin-3-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfonamida(0,155 g, 34 % yield). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,15 (br, 1H), 9,22(m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,81 (m, 1H),7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 3,02 (s, 3H); LC-MS calculado para C28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 569,9.Exemplo 54
N-l3-n-(4-Cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1.6-diidro-purin-9-il1-fenil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução de N-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolari-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 26, 0,500 g,0,809 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml_) é desgaseificada com argô-nio durante 0,5 hora. Em seguida 5-bromopirimidina (0,195 g, 1,21 mmol),carbonato de césio (0,527 g, 1,61 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,059 g, 0,08 mmol)são adicionados e a mistura resultante é desgaseificada com argônio duran-te 0,5 hora. A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 3 horas. A mis-tura reacional é derramada em água e extraída com acetato de etila (3 χ). Acamada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO,!,concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-meta-nossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,2 (s, 1H), 9,17 (s, 1H),9,13 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,43-7,50 (m, 5H),7,25 (d, 1H), 3,05 (s, 3H); LC-MS calculado para C28H20CIN7O3S (M+H+)570,1, encontrado 569,9.Exemplo 55
N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-4.5-diidro-1 H-pirazoloT3,4-d1pirimidin-1-il)fenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de N-(3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-fe-nil)-metanossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 35, 0,50 g,0,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml_) é desgaseificada com argôniodurante 0,5 hora. Em seguida 2-iodopirazina (0,25 g, 1,21 mmol), carbonatode césio (0,527 g, 1,61 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,06 g, 0,082 mmol) são adicio-nados e a solução resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora.A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 3 horas. A mis-tura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e ex-traída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna para fornecer N-{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-fenil}-metanossulfonamida. 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,15 (br, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,62(d,1H), 8,52 (s, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H),7,40 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 3,02 (s, 3H); LC-MS calculado paraC28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 570,0.Exemplo 56
N-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-piridazin-3-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il1-fenil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de N-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfo-namida (preparado como descrito no exemplo 26, 0,500 g, 0,809 mmol) emN,N-dimetilformamida (20 ml_) é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. Em seguida 2-iodopiridazina (0,250 g, 1,21 mmol), carbonato de césio(0,527 g, 1,61 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,059 g, 0,08 mmol) são adicionados e amistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A misturareacional é aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional é der-ramada com água e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânicacombinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SCU, concentrada, epurificada por cromatografia de coluna para fornecer N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-piridazin-3-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida.1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 10,2 (br, 1H), 9,20 (m, 1H), 8,62 (m, 1H),8,21 (d, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,42-7,57 (m, 8H), 7,25 (d, 1H), 3,05(s, 3H); LC-MS calculado para C28H2OCIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado570,0.Exemplo 57
3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A: 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida (1, preparado como des-crito no exemplo 6, 2,00 g, 3,59 mmols) em N,N-dimetilformamida (60 mL) étomado no frasco de base circular e é desgaseificado com argônio durante0,5 hora. À mistura resultante é adicionado bis(pinacolato)diboro (1,09 g,4,31 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,29 g, 0,36 mmol), acetato de potássio (1,00 g,10,8 mmols) e a mistura é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Amistura reacional é em seguida aquecida a 80°C durante 2 horas. A misturareacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraídacom acetato de etila (3x). A camada orgânica combinada é lavada com sal-moura, secada sobre Na2SOzi, concentrada, e purificada por cromatografiade coluna para fornecer 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-benze-nossulfonamida (2).
Etapa B: Uma solução de 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzenossulfonamida (2, 0,650 g, 1,08 mmol) em N,N-dimetilformamida(10 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 2-iodopirazina (0,33 g, 1,616 mmol), carbonato de césio (0,701 g, 2,15 mmols),Pd(dppf)2Cl2 (0,087 g, 0,107 mmol) são adicionados e a mistura resultante édesgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em se-guida aquecida a 100°C durante 2,5 horas. A mistura reacional é resfriada àtemperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida (3). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,25 (s, 1H),8,71 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,80 (m,2H), 7,59 (m, 4H), 7,45 (m, 4H); LC-MS calculado para C27H18CIN703S(M+H+) 556,1, encontrado 555,9.
Exemplo 58
N-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Uma solução de N-(3-{1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,6-diidro-purin-9-il}-fenil)-metanossulfonami-da (preparado como descrito no exemplo 26, 0,5 g, 0,809 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora.Em seguida 2-iodopirazina (0,25 g, 1,21 mmol), carbonato de césio (0,527 g,1,61 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,059 g, 0,08 mmol) são adicionados e a misturaresultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacio-nal é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacio-nal é derramada em água e extraída com acetato de etila (3 x). A camadaorgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concen-trada, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer N-{3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfo-namida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,25 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (m,2H), 8,03 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 9H), 7,25 (m, 1H), 3,05 (s, 3H);LC-MS calculado para C28H2OCIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 569,9.
Exemplo 59
3-[1-(4-Cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-in-benze-nossulfonamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de 3-{5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benze-nossulfonamida (preparado como descrito no exemplo 25, 0,500 g, 0,82mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argônio du-rante 0,5 hora. Em seguida 2-iodopirazina (0,250 g, 1,24 mmol), carbonatode césio (0,530 g, 1,65 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,06 g, 0,08 mmol) são adicio-nados e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora.A mistura reacional é em seguida aquecida a 50°C durante 12 horas. A mis-tura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e ex-traída com acetato de etila (3x). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (mesh 60 - 120) para fornecer 3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfo-namida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,24 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,63 (m,1H), 8,30 (m, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,43-7,58(m, 8H), 7,15 (br, 2H); LC-MS calculado para C27H18CIN7O3S (M+H+) 556,1,encontrado 555,9.87
Exemplo 60
5-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona (preparado como descrito no exemplo 51, 0,500 g, 0,829mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) é desgaseificada com argônio du-rante 0,5 hora. Em seguida 5-bromopirimidina (0,200 g, 1,24 mmol), carbo-nato de césio (0,540 g, 1,66 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,060 g, 0,082 mmol) sãoadicionados e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 100°C durante 2 horas. Amistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e diluída com água eextraída com acetato de etila (3 ?). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO^ concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (malha 60 - 120) para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9,18 (s, 1H), 9,15 (m,2H), 8,67 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 1H),7,82 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 3,30 (s, 3H); LC-MS calculado paraC28H19ClN6O3S (M+H+) 555,1, encontrado 554,9.Exemplo 61
5-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulforiil-fenil)-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona (preparado como descrito no exemplo 51, 0,500 g, 0,829mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (30 ml_) é desgaseificada com argônio du-rante 0,5 hora. Em seguida 2-bromopirimidina (0,197 g, 1,24 mmol), carbo-nato de césio (0,540 g, 1,66 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,06 g, 0,082 mmol) sãoadicionados e a mistura resultante é desgaseificada com argônio durante 0,5hora. A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 2 horas. A misturareacional é diluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ). A camadaorgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO,!, concen-trada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (mesh 60 -120) para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (CDCI3 400 MHz)δ 8,89 (m, 3H), 8,60 (m, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H),7,74 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 3H), 7,13-7,17 (m, 2H); LC-MS cal-culado para C28H19CIN6O3S (M+H+) 555,1, encontrado 554,9.Exemplo 62
3-r6-r4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil1-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4.5-diidro-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il1-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida (preparado como des-crito no exemplo 6, 10,00 g, 17,95 mrnols), hexano-2,5-diona (6,14 g, 53,9mmols), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,000 g, 5,257 mmols)em tolueno seco (250 mL) é aquecida ao refluxo em um aparelho Dean-Stark durante 18 horas. A mistura reacional é concentrada e o resíduo obtidoé agitado em acetato de etila e filtrado. Cerca de 7,1 g de material de partidaé recuperado. A concentração do filtrado forneceu o produto bruto. É em se-guida purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, malha 60 - 120) parafornecer 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -sulfonil)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.
Uma solução de 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-sulfonil)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,50 g, 2,36mmols) em N,N-dimetilformamida (15 mL) no frasco de base circular é des-gaseificada com argônio durante 0,5 hora. À mistura resultante é adicionado bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,83 mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,193 g, 0,236 mmol),acetato de potássio (0,694 g, 7,08 mmols) e a mistura é desgaseificada comargônio durante 0,5 hora. A mistura reacional é em seguida aquecida a 80°Cdurante 2 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente ediluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânicacombinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, epurificada por cromatografia de coluna para fornecer 5-(4-cloro-fenil)-1-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-sulfonil)-fenil]-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.Uma solução de 5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -sulfonil)-fenil]-6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazo-lo[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,950 g, 1,393 mmol) em N,N-dimetilformamida (40mL) é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. Em seguida 5-amino-2-bromopiridina (0,43 g, 2,507 mmols), carbonato de césio (0,907 g, 2,78mmols), Pd(dppf)2CI2 (0,122 g, 0,167 mmol) são adicionados e a mistura re-sultante é desgaseificada com argônio durante 0,5 hora. A mistura reacionalé em seguida aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura reacional é res-friada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato deetila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secadasobre Na2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel malha 60 - 120 ) para fornecer 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -sulfonil)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimi-din-4-ona.
Uma mistura de 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -sulfonil)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,410 g, 0,632 mmol), ácido trifluoroacético (4,5 mL) e água (1,5 mL) éaquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional é concentrada paraum resíduo. É em seguida tomada em água, neutralizada com trietil amina e extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada por croma-tografia de HPLC preparativa para fornecer 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,88 (s, 1H), 8,45 (d,1H), 8,40 (s, 1H), 7,91-7,96 (m, 4H), 7,66-7,75 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 4H);LC-MS calculado para C28H20CIN7O3S (M+H+) 570,1, encontrado 570,0.
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima,empregando-se os materiais de partida apropriados, os seguintes compostosda Fórmula I, como identificados na Tabela 1, são obtidos.Tabela 1
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>Ensaios Biológicos de CB1
As membranas homogenizadas são preparadas de clones decélula CHO estavelmente expressando um receptor 1 de canabinóide (CB1)humano ou receptor 2 de canabinóide (CB2) humano. As células são culti- vadas e postas para fora de placas de cultura de tecido de 15 cm, e em se-guida subseqüentemente centrifugadas. As células são lavadas uma vezcom PBS frio, e ressuspensas em £20 ml de Tampão A (20 mM de HEPES,pH 7,4, 10 mM de EDTA, coquetel de inibidor de protease completo livre deEDTA [1 comprimido/25 ml]). A suspensão de célula é homogenizada sobregelo, empregando-se um homogenizador Polytron a 25.000 rpm em três in-tervalos de 15 segundos cada. O homogenado é primeiro centrifugado a2.000 rpm em uma centrífuga de baixa velocidade tabletop durante 10 minu-tos. O sobrenadante, após passar através de um coador celular, é em segui-da centrifugado a 50.000 χ g durante 25 minutos a 4°C. A pelota é ressus-pensa no Tampão B (15% de glicerol, 20 mM de HEPES, pH 7,4, 0,1 mM deEDTA, coquetel de inibidor de protease completo livre de EDTA [1 comprimi-do/10 ml]). A concentração de proteína da prep é determinada empregando-se o kit de ensaio de proteína BCA empregando-se BSA como padrão. Asmembranas são aliquotadas e mantidas congeladas a -80°C.
Ensaio de Ligação de Iigante f3H1-CP55940: As soluções decompostos teste variando de 100 μΜ a 0,01 nM são preparadas em DMSO.A quantidade desejada de membrana prep é diluída com tampão de ensaiogelado (50 mM de Tris-HCI, 2,5 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, 0,05% deBSA, pH 7,4) e bem vortexado. 2 μΙ ou menos de composto é distribuído emcada cavidade de uma placa de ensaio de poliestireno de 96 cavidades debase circular, seguido pela adição de 100 μΙ de membranas diluídas (3-10μg/cavidade) e a mistura é mantida em gelo até a adição de CP55940 quen-te (concentração final de 0,5 nM). [3H]-CP55940 é diluído 1:6300 (v/v) comtampão de ensaio frio e 100 μΙ é adicionado em cada cavidade. A reação érealizada em temperatura ambiente durante 120 minutos antes das mem-branas serem colhidas em uma placa de filtro PerkinEImer Unifilter GF/B-96empregando-se uma Colheitadeira Packard Filtermate. Após nove lavagenscom tampão de lavagem (50 mM de Tris-HCI, 2,5 mM de EDTA, 5 mM deMgCI2, 0,05% de BSA, pH 7), o filtro é secado em um forno a 37°C durante30 minutos. MicroScint-20 é adicionado e a placa selada para contagem decintilação em TopCount. Os valores de EC50 são obtidos ajustando-se osdados com instrumento de ajuste de curva de resposta de dose sigmoidal deGraphPad Prism. Oito ou doze diferentes concentrações são empregadaspara gerar uma curva de resposta de concentração (empregando-se trêspontos de dados por concentração).
Ensaio de Ligação de GTPyS: As soluções de compostos testevariando de 100 μΜ a 0,01 nM são preparadas em DMSO. A quantidade de-sejada de membrana prep é diluída com tampão de ensaio gelado (20 mMde HEPES, pH 7,4, 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 0,1% de BSA livrede ácido graxo, 5 μΜ de GDP) e bem vortexada. 2 μΙ ou menos de compostosão distribuídos em cada cavidade de uma placa de ensaio de poliestireno de 96 cavidades de base circular, seguido pela adição de 100 μΙ de membranasdiluídas (3-10 μg/cavidade) e a mistura é mantida sobre gelo até a adição deGTPtS quente. [35S]- GTPtS (Perkin Elmer NEG030H; 1 μΟϊ/μΙ, 1250 Ci/mmol)é diluído 1:1000 (v/v) com tampão de ensaio frio e 100 μΙ é adicionado emcada cavidade. A reação é realizada em temperatura ambiente durante 90 minutos antes das membranas serem colhidas em placa de filtro PerkinEI-mer Unifilter GF/B-96 empregando-se uma Colheitadeira Packard Filtermate.Após várias lavagens com tampão de lavagem (20 mM de HEPES, pH 7,4,100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2), e um enxágüe com 95% de etanol, ofiltro é secado em um forno a 37°C durante 30 minutos. MicroScint-20 é adi-cionado e a placa selada para contagem de cintilação em TopCount. Os va-lores de EC50 são obtidos ajustando-se os dados de ligação de GTP [ y-35S]com o instrumento de ajuste de curva de resposta de dose sigmoidal deGraphPad Prism. Seis ou doze diferentes concentrações são empregadaspara gerar uma curva de resposta de concentração (empregando-se trêspontos de dados por concentração).
Para cada ensaio, uma correção de Cheng-Prusoff (Cheng ePrusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3103) é empregada para con-verter o EC50 para constante de inibição Ki. Assim,
<formula>formula see original document page 95</formula>
em que [L] é a concentração do radioligante empregada no ensaio, e Kd é aconstante de dissociação de ligação de equilíbrio para o radioligante.Ingestão de alimento e ganho de peso corporal
Para avaliar a eficácia dos compostos da invenção sobre a inibi-ção de ingestão de alimento e ganho de peso corporal, camundongos gene-ticamente obesos (Lep^ob/Lep^ob) e camundongos obesos induzidos por dieta(DIO) são empregados em modelos agudos e subcrônicos, respectivamente.
Camundongos machos ob/ob (idade de 7-8 semanas, JacksonLabs, Bar Harbor, Maine) são alojados em grupos de quatro e alimentadospor dieta de pélete padrão comercial (Lab Diet 5001, PMI Nutrition Internati-onal, LLC). Os camundongos obesos induzidos por dieta são gerados em-pregando-se camundongos de 6-7 semanas de idade C57BL6 (JacksonLabs, Bar Harbor, Maine) colocados em dieta de gordura elevada (D12331,Research Diets) durante 12-17 semanas. Todos os camundongos são man-tidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro (luz às 06:00) em um meio de umi-dade e temperatura controlados com livre acesso à comida e água.
A semana anterior ao início de cada estudo, os camundongossão alojados separadamente e uma habituação ao tratamento é realizadapara estabelecer um parâmetro de consumo de alimento e peso corporal. Osanimais são aleatorizados em grupos de tratamento com base em seu pesocorporal inicial e consumo de alimento.
Para determinar os efeitos agudos de uma administração únicade um composto da invenção (composto de teste) sobre o consumo de ali-mento, os camundongos ob/ob são tratados com veículo, um antagonistaconhecido como um controle positivo, ou com composto(s) teste. Similar-mente, para determinar mais efeitos crônicos do composto de teste sobre oconsumo de alimento e ganho de peso corporal, os camundongos DIO sãotratados com veículo, um antagonista conhecido como um controle positivo,ou com composto(s) de teste durante até 7-35 dias. Os compostos de testesão dosados em variações entre 0,1 até 100 mg/kg. Os animais são tratadosuma hora antes do início do ciclo escuro. A ingestão de alimento e o pesocorporal são registrados manualmente empregando-se uma balança eletrô-nica antes do tratamento, 16 horas pós-tratamento, seguido por mediçõesdiárias durante até 7 - 35 dias após o início do estudo. A eficácia do compos-96
to é determinada comparando-se os dados de ingestão de alimento e o pesocorporal entre os camundongos tratados por veículo, tratados por controlepositivo padrão e tratados por composto de teste.
Os compostos da Fórmula I, na forma livre ou na forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Ocomposto da invenção mostra um Ki entre 1x10 5 e 1x 10"10M, preferivelmen-te menor do que 500 nM, mais preferivelmente menor do que 100 nM. Adi-cionalmente, os compostos da invenção exibem 10 vezes, preferivelmente20, 50 e 100 vezes, a seletividade para CB1 sobre CB2. Adicionalmente, oscompostos da invenção mostram uma distribuição cérebro: plasma de 1:10preferivelmente, 1:15, mais preferivelmente 1:20. Entende-se que os exem-plos e as modalidades descritas aqui são apenas para propósitos ilustrativose que várias modificações ou alterações à luz deste serão sugeridas porpessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e es-copo deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publica-ções, patentes e pedidos de patente citados aqui são incorporados por refe-rência para todos os propósitos.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta qualqueruma das Fórmulas Ia, Ic, Ig e Ik:<formula>formula see original document page 98</formula>em que:R2 é selecionado de halo, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piri-dinila, piridinil-N-óxido e fenila; onde os referidos pirimidinila, piridinila, piridi-nil-N-óxido, pirazinila e fenila de Ffe é opcionalmente substituído com um ra-dical selecionado de amino, halo, amino-sulfonila e fenila;R3 é selecionado de hidrogênio, metil-sulfonila, metil-sulfóxido edimetil-amino-carbonila;R4 é selecionado de hidrogênio, ciano, nitro, carbamimidoíla, tetra-zolilã, amino-sulfonila, amino-carbonila, metil-sulfonil-amino, e metil-sulfonila;R6 é selecionado de hidrogênio, hidroxi-etil-amino-metila e metil-sulfonil-aminometila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado de: 5-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-3-fenil-3,6-diidro-[1,2,3] triazolo [4,5-d]pirimidin-7-ona; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(6-amino-1-óxi-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)--1 -fenil-1,5-diidro-pirazolo [3,4-d]pirimidin -4-ona; 2-(bifenil-4-il)-1 -(4-clorofenil)-8-((2-hidroxietilamino) metil)-9-fenil-1H-purin-6(9H)-ona; 3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1-il)benzenossul-fonamida; 3-(6-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)benzenossulfonamida; dimetilamida de ácido 5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-7-oxo-3-fenil-6,7-diidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-1-carboxílico; 6-[4-(6-amino-piridazin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-9-fenil-6,9-diidro-1H-purin-8-ilmetil]-metanossulfonamida; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfinil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-(2-amino-piridin-4-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-3-(metilsulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-4(5H)-ona; 3-[6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamida; 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il]-benzamida; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-5-(4-pira-zin-2-il-fenil)-3,6-d!idro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-6-(4-cloro-fenil)-3-(3-metanossulfonil-fenil)-3,6-diidro-[1,^triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona; 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-pirazin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-pirazin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-1-fenil-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il]-benzamida; N-{3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanos-sulfonamida; 3-[2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida; N-{3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]--1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-(6-(4-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)benzonitrila; 3-(6-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)-5-(4-clorofenil)--4-0X0-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)benzonitrila; 3-[6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil) -4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzamidina; 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-benzamidina; 3-(2-(4-bromofenil)-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1 H-purin-9(6H)-il) benzenossulfonamida; 6-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 -[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,5-diidro-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-(4-bromofenil)--1 -(4-clorofenil)-9-(3-(metilsulfonil) fenil)-1 H-purin-6(9H)-ona; N-(3-(6-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)-5-(4-clorofenil) -4-oxo-4,5-diidro-1 H-pirazolo{3,4-d] pi-rimidin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; 2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4- cloro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona; N-(3-(6-(4-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]piri-midin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; 2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1 -(4-clo-ro-fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona; 6-(4-bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-nitro-fenil)-1,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(6-(4- bromofenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzonitrila; 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil] -1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina; 3-[2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida; 3-[2-[4-(5-amino-piri-din-2-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzonitrila; 3-[2-[4- (6-amino-piridin-3-il)-fenil]-1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzo-nitrila; N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 1 -(4-cloro -fenil)-9-(3-metanossulfonil-fenil)-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,9-diidro-purin-6-ona; 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin--2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il]-benzonitrila; 3-[2-[4-(6-amino -piridin-3-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-il]-benzamidina; N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirimidin-2-il) fenil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil) metanossulfonamida; N-{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirimidin-5-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]-fenil}-metanossulfo-namida; 5-(4-clorofenil)-1 -(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 3-[5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-pirazin-2-il-fenil)-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzamidina; N-(3-(5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6-(4-(piridazin-3-il)fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil)metanossulfonamida; N-{3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)fenil) me-tanossulfonamida; N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-piridazin-3-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-6-(4-(pirazin-2-il)fenil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)benzenossulfona-mida; N-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-1,6-diidro-purin-9-il]-fenil}-metanossulfonamida; 3-[1-(4-cloro-fenil)-6-oxo-2-(4-pirazin-2-il-fenil)--1,6-diidro-purin-9-il]-benzenossulfonamida; 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanossul-fonil-fenil)-6-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,5-diidro-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanossulfonil-fenil)-6-(4-pirimidin-2-il-fenil)-1,5-diipirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; e 3-[6-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-5-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-benzenossulfonamida.
3. Método de tratar uma doença mediada pelo receptor de Ca-nabinóide-1, caracterizado pelo fato de que compreende a administração aum paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que a doença mediada pelo receptor de Canabinóide-1 é um trans-torno alimentar associado com ingestão excessiva de alimento.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o transtorno alimentar associado com a ingestão excessiva dealimento é selecionado de obesidade, bulimia nervosa, e transtornos alimen-tares compulsivos.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o transtorno alimentar associado com a ingestão excessiva dealimento é obesidade.
7. Método de prevenir obesidade em uma pessoa em risco paraobesidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração areferida pessoa de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de um com-posto selecionado de um composto como definido na reivindicação 1.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umveículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido na rei-vindicação 1.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento útil para otratamento de uma doença mediada pelo receptor de Canabinóide-1 em umpaciente humano em necessidade de tal tratamento.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fatode que a doença mediada pelo receptor de Canabinóide-1 é selecionada de:distúrbios metabólicos bem como condições associadas com distúrbios me-tabólicos incluindo obesidade, bulimia nervosa, transtornos alimentarescompulsivos, diabetes, arteriosclerose, hipertensão, osteoporose, doença doovário policístico, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbios dermatoló-gicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-demia, colelitíase e distúrbios do sono, e condições hiperlipidêmicas; ou dis- túrbios psiquiátricos tais como abuso de substância, psicose, depressão,ansiedade, estresse, epilepsia, mania e esquizofrenia; ou distúrbios cogniti-vos tal como demência incluindo doença de Alzheimer, déficits de memória,perda de memória de curto período e distúrbios de déficit de atenção; oudistúrbios neurodegenerativos tais como doença de Parkinson, apõplexia cerebral e trauma craniocerebral, hipotensão, catabolismo em conexão comdisfunção pulmonar e dependência de ventilador; ou disfunção cardíaca in-cluindo doença yalvular, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca e insufici-ência cardíaca congestiva); ou disfunção pulmonar total, rejeição a trans-plante, artrite reumatóide, enxaqueca, neuropatia, esclerose múltipla, sín-drome de Guillain-Barre, seqüelas inflamatórias de encefalite viral, acidentesvasculares cerebrais, doença do intestino inflamatória, lupus, enxerto vs.doença de hospedeiro, doença de hipersensibilidade mediada por célula-T,psoríase, osteoporose, asma, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, câncer, dermatite de contato, rinite alérgica, dano isquêmico ou dereperfusão, trauma de cabeça e distúrbios de movimento.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que a doença mediada pelo receptor de Canabinóide-1 é um trans-torno alimentar associado com ingestão excessiva de alimento.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que o transtorno alimentar associado com ingestão excessiva de ali-mento é selecionado de obesidade, bulimia nervosa, e transtornos alimenta-res compulsivos.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que o transtorno alimentar associado com ingestão excessiva de ali-mento é obesidade.
14. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para aprevenção de obesidade em uma pessoa em risco disto.
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