BRPI0710121A2

BRPI0710121A2 - compostos, processos para a fabricação de compostos; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de sst subtipo 5 e uso de compostos

Info

Publication number: BRPI0710121A2
Application number: BRPI0710121-0A
Authority: BR
Inventors: Alfred Binggeli; Andreas Christ; Hans-Peter Maerki; Rainer Eugen Martin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-03-27
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2012-07-17
Also published as: ATE435223T1; WO2007110340A3; MX2008012134A; IL194057A; EP2001867A2; US7855194B2; JP2009531372A; WO2007110340A2; IL194057A0; KR20080104074A; US20070225271A1; CA2648025A1; ES2326930T3; DE602007001463D1; KR101084484B1; CN101405284A; AU2007229555A1; EP2001867B1

Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A FABRICAçãO DE COMPOSTOS; COMPOSIçõES FARMACêUTICAS; MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE DOENçAS ASSOCIADAS A MODULAçãO DE RECEPTORES DE SST SUBTIPO 5 E USO DE COMPOSTOS.<MV> Trata-se de compostos da fórmula em que A, R to R5 e G são como definidos no relatório descritivo e nas reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que contêm esses compostos, um processo para sua preparação e seu uso para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de SST subtipo 5.

Description

"COMPOSTOS, PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS; COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS; MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS ASSOCIADAS À MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE SST SUBTIPO 5 E USO DE COMPOSTOS"

A presente invenção refere-se a derivados inusitados de pirimidina, quinazolina, pteridina e triazina, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de diabetes melito e outros distúrbios.

Particularmente, a presente invenção se refere a compostos da fórmula genérica I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

A é -0- ou -NH-;

R1 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi de C1-7 e halogênio;

R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C2-7, alquenila de C2-7, halo-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7) - alquila de C1-7, e benzila, ou, caso R3 e R4 formem um anel, R2 pode ser também metila;

R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) - alcóxi de C1-7, -O-ciclo-alquila de C3_7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH- C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7, -S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, fenila substituída com halogênio, amino e pirrolila;

R4 é selecionado no grupo que consistem em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7, amino, nitro, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7, e -0- benzila; ou R3 e R4 são ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R3 e R4, juntos, são -CH=CH-CH=CH- ou -0- C(CH3)2-CH=CH-;

R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi de C1-7 e alcóxi (C1-7) -alcóxi de C1-7;

G é selecionado entre os grupos

<formula>formula see original document page 3</formula> em que

R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogêni o, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -COOH, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila, ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também amino;

R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -COOH, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, -OR30, em que R30 é selecionado no grupo que consiste em hidróxi- alquila de C1-7, ciano-alquila de C1-7, alquil (C1-7) -sulfonila e -CH2-CONH2, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de Cl-7,

-COOH e -CONH2, e piridila;

R12 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -COOR28, em que R28 é hidrogênio ou alquila de C1-7, e hidróxi-alquil (C1-7)-amino;

R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila;

R14, R15, R16 e R17, um independentemente dos outros, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, hidroxila, e alcóxi de C1-7;

R18 e R19, um independentemente do outro, são hidrogênio ou alquila de C1-7;

R20, R21, R22 e R23, um independentemente dos outros, são hidrogênio ou alquila de C1-7;

R24 e R25, um independentemente do outro, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, tiomorfolinila e -NHR31, em que R31 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C1-7, hidróxi-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7 e -CH2- COOR32, em que R32 é hidrogênio ou alquila de C1-7;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I podem ser fabricados pelos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por métodos análogos. As condições apropriadas das reações para as etapas individuais das reações são conhecidas pelos versados nessas técnicas. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por métodos descritos em referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos nessas técnicas.

Os compostos da fórmula I possuem atividade farmacêutica, particularmente eles são moduladores da atividade de receptores de somatostatina. Mais particularmente, os compostos são antagonistas do receptor de somatostatina subtipo 5 (SSTR5).

0 diabetes melito é uma doença sistêmica caracterizada por distúrbios metabólicos que envolvem insulina, carboidratos, gorduras e proteínas, e distúrbios na estrutura e função de vasos sangüíneos. 0 principal sintoma de diabetes agudo é hiperglicemia, freqüentemente acompanhada de glicosúria, a presença na urina de grandes quantidades de glicose, e poliúria, a excreção de grandes volumes de urina. Sintomas adicionais advêm em diabetes crônico, incluindo a degeneração das paredes de vasos sangüíneos. Embora muitos órgãos humanos diferentes sejam afetados por estas mudanças vasculares, os olhos e rins parecem ser os mais suscetíveis. Assim sendo, o diabetes melito duradouro, mesmo quando tratado com insulina, é uma causa principal de cegueira. Existem três tipos conhecidos de diabetes melito. O diabetes Tipo I ou diabetes melito dependente de insulina (IDDM) é tipicamente de inicio na juventude; a cetose se desenvolve cedo na vida com sintomas muito mais graves e tem um prospecto quase certo de envolvimento vascular posterior. 0 controle do diabetes Tipo I é difícil e requer a administração de insulina exógena. 0 diabetes Tipo II ou diabetes melito não-dependente de insulina (NIDDM) é cetose-resistente, se desenvolve geralmente mais tarde na vida, é mais brando e tem um início mais gradual. O diabetes gestacional está relacionado ao diabetes Tipo II e está associado com um maior risco de desenvolvimento posterior desta doença. O diabetes Tipo III é diabetes relacionado à desnutrição.

NIDDM é uma condição que apresenta uma ameaça importante à saúde dos cidadãos no mundo ocidental. NIDDM é responsável por mais de 85% da incidência de diabetes no mundo inteiro e 160 milhões de pessoas sofrem de NIDDM. Espera-se que a incidência aumente consideravelmente nas próximas décadas, especialmente em países em desenvolvimento. NIDDM está associado com morbidez e mortalidade prematura resultantes de sérias complicações, por exemplo, doença cardiovascular (G. C. Weir e J. L. Leahy, 1994, "Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus", em Joslin's Diabetes Mellitus (Editores C. R. Kahn e G. C. Weir), 13a Edição, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, página 240-264). NIDDM caracteriza-se por hiperglicemia em jejum e pós-prandial, resultante de anormalidades na secreção de insulina e na ação da insulina (G. C. Weir et al., vide supra).

A hiperglicemia em pacientes que sofrem de NIDDM pode ser usualmente tratada inicialmente fazendo dieta, mas eventualmente a maioria dos pacientes de NIDDM têm de tomar agentes antidiabéticos orais e/ou injeções de insulina para normalizar seus níveis sangüíneos de glicose. A introdução de agentes hipoglicêmicos eficazes por via oral foi um desenvolvimento importante no tratamento de hiperglicemia por baixar os níveis sangüíneos de glicose. Atualmente, os agentes antidiabéticos mais amplamente utilizados são sulfoniluréias, que atuam aumentando a secreção de insulina a partir do pâncreas (Η. E. Lebovitz, "Oral antidiabetic agents", em Joslinrs Diabetes Mellitus (Editores C. R. Kahn e G. C. Weir), 13- Edição, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, páginas 508- 529), as biguanidas (por exemplo, metformina) que atuam sobre o fígado e periferia por mecanismos desconhecidos (C. J. Bailey, M. R. C. Path e R. C. Turner N. Engl. J. Med.334:574-579 (1996)) e as tiazolidinodiononas (por exemplo, rosiglitazona / Avandia®) que intensificam os efeitos da insulina em sítios-alvo periféricos (G. L.Plosker and D. Faulds Drugs 57:409-438 (1999)). Estas terapias existentes, que compreendem uma ampla série de derivados de biguanidas, sulfoniluréias e tiazolidinodionas, foram usadas clinicamente como agentes hipoglicêmico. Entretanto, todas três classes de compostos têm efeitos colaterais. As biguanidas, por exemplo, a metformina, são inespecíficas e em certos casos foram associadas à acidose lática, e precisam ser dadas durante um período de tempo mais longo, isto é, elas não são apropriadas para administração aguda (C. J. Bailey et al., vide supra). As sulfoniluréias, embora tendo boa atividade hipoglicêmica, requerem muito cuidado durante o uso porque elas freqüentemente causam hipoglicemia grave e são mais eficazes durante um período de cerca de dez anos. As tiazolidinodionas podem causar ganho de peso após administração crônica (G. L. Plosker e D. Faulds, vide supra), e a troglitazona foi associado à ocorrência de disfunção hepática grave.

Assim sendo, há uma necessidade significativa e crescente de se obter fármacos antidiabéticos que têm mecanismos de ação inusitados, evitando desta forma os efeitos colaterais produzidos por terapias conhecidas. 0 hormônio somatostatina (SST) é produzido principalmente no trato intestinal e no pâncreas. Além disso, ela atua como um neurotransmissor. 0 hormônio está envolvido através dos seus receptores na regulação de vários outros hormônios e na imunorregulação. Particularmente, SST suprime a secreção de insulina por células β pancreáticas e a secreção do peptídeo 1 semelhante a glucagon 1 (GLP-1) por células L. GLP-1, por sua vez, é um dos estimuladores mais potentes da produção e secreção de insulina e é um fator trófico para células β. As células β e L expressam o receptor de SST subtipo 5 (SSTR5) e agonizando este receptor, suprime a secreção de insulina e GLP-I em humanos e em modelos animais (por exemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers e D. L. Eizirik, Inhibition of human pancreatic islet insulín release by receptor-selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype 5 in Biochem. Pharmacol. 57:1159-1164 (1999); S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, Μ. K. Ray, Τ. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy e F. C. Brunicardi, Insulin secretion is inhibited by subtype five somatostatin receptor in the mouse in Surgery 1998, 124:254-258 (1998); M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.- P. Wang, F. J. DeMayo e F. C. Brunicardi, Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is not alleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout in Ann. Surg. 235:767-774 (2002); T.A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang e F. C. Brunicardi, Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretion via SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas model in Pancreas 26:e67-73 (2003); Μ. Z. Strowski, M. Kõhler, Η. Y. Chen, Μ. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, Β. B. Zhang e H. A. Wilkinson, Somatostatin receptor subtype 5 regulates insulin secretion and glucose homeostasis in Mol. Endocrinol. 17:93-106 (2003)).

Conseqüentemente, antagonizando o efeito de SST levaria a concentrações plasmáticas mais altas de insulina. Em pacientes que sofrem de tolerância enfraquecida à glicose e NIDDM, uma concentração plasmática mais alta de insulina moderaria a hiperglicemia perigosa e conseqüentemente reduziria o risco de dano tecidual. Caso tais antagonistas de SSTR5 fossem suficientemente seletivos sobre os outros quarto receptores de SST, pouca influência é esperada sobre a secreção de outros hormônios. Particularmente, a seletividade sobre o receptor de SST subtipo 2 evita as influências sobre a secreção de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy e S. Efendicr Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type 2 somatostatin receptors in rats in Diabetes 52:1176-1181 (2003); Μ. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake e J. M. Schaeffer, Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout mice in Endocrinology 141:111-117 (2000)). Vantajosa sobre as terapias estabelecidas é o mecanismo duplo de ação para aumentar a secreção de insulina diretamente sobre as células β pancreáticas e indiretamente através da liberação de GLP-I pelas células L. Adicionalmente, camundongos knockout de SSTR5 demonstraram sensibilidade à insulina mais alta do que seus companheiros de ninhada (Μ. Z. Strowski, M. Kõhler et al., vide supra). Portanto, os antagonistas de SSTR5 teriam o potencial de influenciar beneficamente a resistência à insulin em pacientes com NIDDM. Resumindo, espera-se que os antagonistas de SSTR5 influenciem beneficamente NIDDM, a glicose em jejum enfraquecida subjacente e a tolerância enfraquecida à glicose, bem como as complicações de diabetes melito duradouro insuficientemente controlado.

GLP-I é conhecido como um regulador endógeno da motilidade gastrointestinal da ingestão de alimentos, reduzindo o apetite, como demonstrado em cobaias, voluntários sadios e pacientes com NIDDM (E. Nãslund, B. Barkeling, Ν. King, Μ. Gutniak, J. Ε. Blundell, J. J. Holst, S. Rõssner e Ρ. Μ. Hellstrõm Int. J. Obes. 23:304- 311 (1999); J.-P. Gutzwiller, Β. Gõke, J. Drewe, Ρ. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen e C. Beglinger Gut 44:81-88 (1999); J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, Β. Gõke, Η. Schmidt, Β. Rohrer, J. Lareida e C. Beglinger Am. J. Physiol. 276:R1541-1544 (1999); Μ. D. Turton, D. 0'Shea, I. Gunn, S. Α. Beak, C. Μ. Edwards, Κ. Meeran, S. J. Choi, G. Μ. Taylor, Μ. Μ. Heath, Ρ. D. Lambert, J. Ρ. Wilding, D. Μ. Smith, Μ. Α. Ghatei, J. Herbert e S. R. Bloom Nature 379:69-72 (1996); Α. Flint, Α. Raben, Α. Astrup e J. J. Holst J. Clin. Invest.101:515-520 (1998); Μ. Β. Toft-Nielsen, S. Madsbad e J. J. Holst Diabetes Care 22:1137-1143 (1999); Ρ. Κ. Cheikani, Α. C. Haver e R. D. Reidelberger, Intravenous infusion of glucagon-like peptide-1 potently inhibits food intake, sham feeding, and gastric emptying ín rats in Am. J. Physíol. 28 8: R1695-R17 06 (2005); T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst e S. Seino, Distinct effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 on insulin secretion and gut motility in Diabetes 54:1056-1063 (2005)); assim sendo, GLP-I elevado também contrabalançará a obesidade, uma condição típica associada a NIDDM e que leva a NIDDM.

GLP-1 é co-secretado com GLP-2 que é, conseqüentemente, regulado também por SST através de SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, Ρ. N. J0rgensen e J. J. Holst Am. J. Phys. 278:E1010-1018 (2000)). GLP-2 é enterotrófico e benéfico em pacientes com má absorção de certas origens, tais como sindrome do intestino curto (D. G. Burrin, B. Stoll e X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 24:103-122 (2003); Κ. V. Haderslev, Ρ. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graf f, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun e Ρ. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 37:392-398 (2002); Ρ. B. Jeppesen J. Nutr.133:3721-3724 (2003)).

Além disso, há evidência crescente para um papel de SST em células imunes e na expressão de SSTR5 em linfócitos T ativados (T. Talme, J. Ivanoff, M. Hágglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff e K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol.125:71-79 (2001); D. Ferone, Ρ. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto e L. J. Hofland Dig. Liver Dis.36:S68- 77 (2004); C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe e S. Krantic Peptides 20:305-311 (1999)). Conseqüentemente, os antagonistas de SSTR5 poderiam também se comprovar valiosos para tratar doenças caracterizadas por um sistema imunológico perturbado, tal como a doença infamatória do intestino.

É, portanto, um objeto da presente invenção fornecer antagonistas de SSTR5 seletivos, que atuam diretamente. Tais antagonistas são úteis como substâncias terapeuticamente ativas, particularmente no tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de SST subtipo 5. No presente relatório descritivo, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical hidrocarbônico alifático saturado monovalente com cadeia ramificada ou linear, tendo 1 a 20 átomos de carbono, de preferência 1 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 10 átomos de carbono.

O termo "alquila inferior" ou "alquila de C1-7", isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila com cadeia ramificada ou cadeia linear com 1 a 7 átomos de carbono, de preferência um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila de C1-C7 com cadeia linear e ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t- butila, pentilas isoméricas, hexilas isoméricas e heptilas isoméricas, de preferência metila, etila e isopropila, e mais preferivelmente, os grupos aqui especificamente exemplificados.

O termo "alquenila inferior" ou "alquenila de C2-7", isoladamente ou em combinação, significa um residuo hidrocarbônico com cadeia linear ou ramificada, compreendendo uma ligação olefinica e até 7, de preferência até 6, particularmente de preferência até 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenila são etenila, 1- propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila e isobutenila. Um exemplo preferido é 2-propenila (alila).

0 termo "alcóxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila. 0 termo "alcóxi inferior ou "alcóxi de C1-7" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado fornecido anteriormente. Os exemplos de grupos alcóxi inferiores são, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, de preferência metóxi e etóxi, e mais preferivelmente, etóxi, e com a maior preferência os grupos aqui especificamente exemplificados.

0 termo "hidróxi-alquila inferior" ou "hidróxi- alquila de C1-7" refere-se a grupos alquila inferiores como definidos acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Os exemplos de grupos hidróxi-alcóxi inferior são hidróxi-metóxi e hidróxi-etóxi, mas também grupos alquila inferiores que têm mais do que um grupo hidróxi, tais como 2,3-diidróxi-propan-l-ila.

0 termo "alcóxi-alquila inferior" ou "alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7" refere-se a grupos alquila inferiores, como aqui definidos acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo alcóxi, como definido acima. Dentre os grupos alcóxi-alquila inferiores estão metóxi-metila, metóxi-etila e etóxi-metila.

0 termo "alcóxi-alcóxi inferior" ou "alcóxi (C1-C7) - alcóxi de C1-7" refere-se a grupos alcóxi inferiores como definidos acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um grupo alcóxi como definido acima. Dentre os grupos alcóxi- alcóxi inferiores preferidos estão 2-metóxi-etóxi e 3- metóxi-propóxi. O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos flúor, cloro e bromo.

0 termo "halo-alquila inferior" ou "halo-alquila de C1-C7" refere-se a grupos alquila inferiores como definidos acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um átomos de halogênio, de preferência flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Dentre os grupos alquila halogenados preferidos estão triflúor-metila, diflúor-metila, flúor- metila, e cloro-metila, sendo triflúor-metila especialmente preferido.

0 termo "halo-alcóxi inferior" ou "halo-alcóxi de C1-7" refere-se a grupos alcóxi como definidos acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um átomo de halogênio, de preferência flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Dentre os grupos alcóxi inferiores halogenados preferidos estão triflúor-metóxi, diflúor-metóxi, flúor-metóxi, e cloro-metóxi, sendo especialmente preferido triflúor- metóxi.

0 termo "hidróxi-alcóxi inferior" ou hidróxi- alcóxi de C1-7" refere-se a grupos alcóxi inferiores como definidos acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um grupo hidróxi. Os exemplos de grupos hidróxi-alcóxi inferiores são hidróxi-metóxi ou hidróxi-etóxi.

0 termo "alquila inferior-sulfonila" ou "alquil (C1-7) -sulfonila" refere-se ao grupo -S(O)2-R', em que R' é um grupo alquila inferior como aqui definido anteriormente. Os exemplos de grupos alquila inferior- sulfonila são metil-sulfonila ou etil-sulfonila.

0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e similares, de preferência, ácido clorídrico, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóicó, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína, e similares. Além disso, estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, porém sem limitações, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém sem limitações, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil- amina, etanol-amina, lisina, arginina, N-etil-piperidina, piperidina, resinas de poliiminas, e similares. O composto da fórmula I pode estar presente também na forma de íons bipolares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais cloridrato.

Os compostos da fórmula I podem ser também solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no curso do processo de fabricação ou pode ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência de propriedades higroscópicas de um composto da fórmula I inicialmente anidro (hidratação). 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui também os solvatos fisiologicamente aceitáveis.

"Isômeros" são compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou seqüência das ligações dos seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens especulares entre si são denominados "diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são imagens especulares que não podem ser sobrepostas são denominados "enantiômeros", ou algumas vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes desiguais é denominado um "centro quiral".

Detalhadamente, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula genérica I <formula>formula see original document page 19</formula>

onde

A é -0- ou -NH-;

R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de 0,2-η, alquenila de C2-7,

halo-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7, e benzila, ou, caso R3 e R4 formem um anel, R2 pode ser também metila;

R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) - alcóxi de C1-7, -0-ciclo-alquila de C3_7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH- C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7, -S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, fenila substituída com halogênio, amino e pirrolila;

R4 é selecionado no grupo que consistem em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7, amino, nitro, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7, e -0- benzila; ou R3 e R4 são ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R3 e R4, juntos, são -CH=CH-CH=CH- ou -0- C (CH3)2-CH=CH-; R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi de C1-7 e alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7;

G é selecionado entre os grupos

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde

R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1- 7, alcóxi de CiC1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -COOH, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila, ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também araino;

R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -COOH, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, -OR30, em que R30 é selecionado no grupo que consiste em hidróxi- alquila de C1-7, ciano-alquila de C1-7, alquil (C1-7) -sulfonila e -CH2-CONH2, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7,

-COOH e -CONH2, e piridila;

R12 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -COOR28, em que R28 é hidrogênio ou alquila de C1-7, e hidróxi-alquil (C1-7) -amino;

R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1- 7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila;

R18 e R19, um independentemente do outro, são hidrogênio ou alquila de CiC1-7;

R24 e R25, um independentemente do outro, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, tiomorfolinila e -NHR31, em que R31 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C1-7, hidróxi-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7) -alquila de C1-7 e -CH2- COOR32, em que R32 é hidrogênio ou alquila de C1-7;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos preferidos da fórmula I da presente invenção são também aqueles nos quais A é 0.

São também preferidos os compostos da fórmula I nos quais A é NH.

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo a presente invenção nos quais R1 é hidrogênio ou halogênio.

São também preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C2-7, alquenila de C2-7, halo-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7 e benzila. São especialmente preferidos os compostos da fórmula I nos quais R2 é selecionado no grupo que consiste em etila, propila, isopropila, alila, 2-flúor-etila, metóxi-metila, butila, isobutila e benzila, com esses compostos, em que são mais preferidos aqueles nos quais R2 é etila ou isopropila.

Outros compostos da fórmula I preferidos, de acordo com a presente invenção, são aqueles nos quais R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi- alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) -alcóxi de C1-7, -0-C3-7-ciclo- alquila, halogênio, halo-alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH-C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7,

-S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, amino e pirrolila. Os mais preferidos são os compostos da fórmula I nos quais R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7 e halogênio, sendo especialmente preferidos os compostos nos quais R3 é halogênio. Mais preferivelmente, R3 é cloro.

São preferidos também os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, em que R3 é fenila substituída com halogênio. Mais preferivelmente, R3 é 4-flúor-fenila.

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I da presente invenção nos quais R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7, nitro, alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7, e -0-benzila.

Outro grupo de compostos da fórmula I preferidos de acordo com a presente invenção é aqueles nos quais R3 e R4 estão ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R3 e R4, juntos, são -CH=CH-CH=CH- ou -O-C(CH3)2-CH=CH-.

Estes são os compostos das fórmulas Ia ou Ib, respectivamente:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a invenção nos quais R5 é hidrogênio.

São especialmente preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção nos quais G é

<formula>formula see original document page 24</formula>

e onde

R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila, ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também amino;

R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -C00H, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, -OR30, em que R30 é selecionado no grupo que consiste em hidróxi- alquila de C1-7, ciano-alquila de C1-7, alquil (C1-7)-sulfonila e -CH2-CONH2, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7,

-C00H e -CONH2, e piridila;

R12 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -COOR28, em que R28 é hidrogênio ou alquila de C1-7, e hidróxi-alquil (CiC1-7)-amino.

Dentro deste grupo, são preferidos os compostos da fórmula I nos quais

R10 é hidrogênio ou alquila de C1-7;

R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, -C00H, -CONH2, fenila não- substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionado no grupo que consiste em alquila de de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, -COOH piridila; e

R12 e hidrogênio ou alquila de C1-7.

Outro grupo de compostos da formula I preferidos, de acordo com a invenção, são aqueles nos quais G e

<formula>formula see original document page 26</formula>

e em que

R13 e selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halogênio-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; e

R14, R15, R16 e R17 são, um independentemente dos outros, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, hidroxila, e alcóxi de C1-7.

Dentro deste grupo, são preferidos os compostos nos quais R15 e R16 são alcóxi de C1-7. São também preferidos os compostos da fórmula I nos quais R13 é piperidinila ou morfolinila.

Um outro grupo de compostos da fórmula I preferidos, de acordo com a invenção, são aqueles nos quais G é

<formula>formula see original document page 27</formula>

e em que

R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -COOH, -OR29, em que R29 e selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; e

R18 e R19 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou alquila de C1-7.

São também preferidos os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, nos quais G é um grupo selecionado entre <formula>formula see original document page 28</formula>

e em que

R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; e

R20, R21, R22 e R23 são, um independentemente dos outros, hidrogênio ou alquila de C1-7.

Outros grupos de compostos preferidos são aqueles nos quais G é

<formula>formula see original document page 28</formula>

e em que R24 e R25 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, tiomorfolinila e -NHR31, em que R31 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C1-7, hidróxi-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7) -alquila de C1-7 e -CH2-COOR32, em que R32 é hidrogênio ou alquila de C1-7. Mais preferivelmente, R24 e R25 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7 e alcóxi de C1-7.

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I que têm a fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde

A é -0- ou -NH-;

R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C2-7, alquenila de C2-7, halo-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7) -alquila de C1-7, e benzila, ou, caso R3 e R4 formem um anel, R2 pode ser também metila;

R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) - alcóxi de C1-7, -0-C3-7-ciclo-alquiia, halogênio, halo- alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH- C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7, -S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, amino e pirrolila;

R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7, amino, nitro, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7, e -0- benzila; ou R3 e R4 são ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R3 e R4 juntos são -CH=CH-CH=CH- ou -0- C(CH3)2-CH=CH-;

R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogê- nio, halogênio, alcóxi de C1-7 e alcóxi (C1-7) -alcóxi de C1-7;

G é selecionado entre os grupos

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde

R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila,

ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também amino;

R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -C00H, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, fenila não- substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, -C00H e -CONH2, e piridila;

R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 e selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila;

R14, R15, R16 e R17 são, um independentemente dos outros, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, hidroxila, e alcóxi de C1-7;

R18 e R19 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou alquila de C1-7;

R20, R21, R22 e R23 são, um independentemente dos outros, hidrogênio ou alquila de C1-7;

R24 e R25 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7 e alcóxi de C1-7;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos de compostos da fórmula I preferidos são os seguintes:

4-amino-2-[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin- 4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5,5, 7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3, 4-d]-pirimidin-2-il)-amina,

6-(2,4-dicloro-fenóxi)-2-[1-(3-etóxi-4-metóxi-ben- zil)-piperidin-4-il-amino]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4- tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [4- (2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina, 7-cloro-N2- [1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil) -piperidin -4-il]-quinazolino-2,4-diamina,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

N2- [1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- 6-metil-quinazolino-2,4-diamina,

[5-(3,4-dimetóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[1- (3- etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- propil-pirimidin-2-il)-amina,

(5-bromo-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-metóxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-metó- xi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

N2- [1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil) -piperidin-4-il] - quinazolino-2,4-diamina,

[1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4- tiazol-2-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4- piridin-2-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5, 6, 7-trimetóxi-4-fenil-quinazolin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-[1, 3,5]triazin-2-il)-[1-(3-etóxi-4- metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

4-amino-2-[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin- 4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6 dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

2- [1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il-ami no]-6-metil-pirimidino-4-carboxilato de metila,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5,5 7, 7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3, 4-d]-pirimidin-2-il)-amina,

6-cloro-N2- [1- (4-cloro-3-etóxi-benzil) -piperidin- 4-il]-N2-isopropil-pirimidino-2, 4-diamina,

(4-azetidin-l-il-6-cloro-pirimidin-2-il)-[1-(4- cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

N2- [1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinazolino-2,4-diamina,

2-[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il-ami no]-quinazolin-4-ol,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(1,4-dimetóxi-naftalen-2-il-metil)-piperidin- -il]-(5-etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(5- etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- etil-pirimidin-2-il)-amina,

2-etóxi-4-[4-(5-etil-pirimidin-2-il-amino)-pipe- ridin-l-il-metil]-fenol,

[1-(3-etóxi-4-isopropóxi-benzil)-piperidin-4-il] (5-etil-pirimidin-2-il)-amina,

{1-[3-etóxi-4-(3-metil-but-2-enilóxi)-benzil]-pi peridin-4-il}-(5-etil-pirimidin-2-il)-amina, 2-etóxi-4-[4-(5-etil-pirimidin-2-il-amino)-pipe- ridin-l-il-metil]-sulfonato de fenila,

[1-(3,4-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- etil-pirimidin-2-il)-amina,

(5-etil-pirimidin-2-il)-[1-(4-metóxi-3-propóxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(5-etil-pirimidin-2-il)-{1-[3-(2-flúor-etóxi)-A- metóxi-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

(5-etil-pirimidin-2-il)-[1-(3-isobutóxi-4-metóxi benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3-benzilóxi-5-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5-etil-pirimidin-2-il)-amina,

2,6-dietóxi-4-[4-(5-etil-pirimidin-2-il-amino)- piperidin-l-il-metil]-benzoato de etila,

[1- (3-etóxi-4-iodo-5-metóxi-metóxi-benzil)-pipe- ridin-4-il]-(5-etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-2-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5-etil-pirimidin-2-il)-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-metil benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-flúor benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6 dimetil-pirimidin-2-il)-amina, 4- [4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il-amino)-piperidin -1-il-metil]-2-etóxi-fenol,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-metóxi -benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-iso- propóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(4-metóxi-3-pro- póxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -{1-[3-(2-flúor-etóxi) -4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

[1-(3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(3-isobutóxi-4- metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-[1-(8-etóxi-2,2-di- metil-2H-cromen-6-il-metil) -piperidin-4-il] -amina,

[1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6-di- metil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

(4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) - [1- (2-fenil-lH-imi- dazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-piri- midin-2-il-amina,

[1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-pi- rimidin-2-il-amina,

{1-[3-etóxi-4-(1-etil-propóxi)-benzi1]-piperidin- 4-il}-pirimidin-2-il-amina,

[1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-pirimidin -2-il-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-piri- midin-2-il-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-pirimidin-2-il-amina,

[1- (2-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina,

2- [1- (3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il-ami- no]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

2- [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il-ami- no]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

2-[1-(3-isobutóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il -amino]-pirimidino-4-carboxilato de metila, 2-[1- (3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]- pirimidino-4-carboxilato de metila,

2- [1- (3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il-ami- no]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

2-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

2-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

2-[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)- piperidin-4-il-amino]-pirimidino-4-carboxilato de metila,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4-triflúor-metil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(4-triflúor-metil-pirimidin-2-il)-amina,

2-[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il-ami- no]-pirimidin-4-ol,

2- [1- (3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il-ami- no]-pirimidin-4-ol,

2-[1-(4-amino-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidin-4-ol,

2- [1- (3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin -4-il-amino]-pirimidin-4-ol,

ácido 2- [1- (3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidino-5-carboxílico,

ácido 2-[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidino-5-carboxílico,

ácido 2-[1-(3-isobutóxi-4-metóxi-benzil)-pipe- ridin-4-il-amino]-pirimidino-5-carboxilico, ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin -4-il-amino]-pirimidino-5-carboxíIico,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-metil -benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-flúor -benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6- dimetóxi-pirimidin-2-il)-amina,

4- [4- (4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il-amino)-piperi- din-l-il-metil]-2-etóxi-fenol,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-iso- propóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

metanossulfonato de 4-[4-(4,6-dimetóxi-pirimidin- 2-il-amino)-piperidin-l-il-metil]-2-etóxi-fenila,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-{1-[3-(2-flúor-etό- xi) -4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

[1- (3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetóxi-pirimidin-2-il) -amina,

[1- (3-butóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4, 6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(8-etóxi-2,2-di- metil-2ií-cromen-6-il-metil) -piperidin-4-il] -amina,

[1- (3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6-di- metóxi-pirimidin-2-il)-amina,

3-[4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il-amino)-piperi- din-l-il-metil]-5-isopropóxi-fenol,

[1- (3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4, 6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6-dime- tóxi-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-iodo- 5-metóxi-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etóxi-4-metó- xi-5-nitro-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-[1-(3-etil-amino-4- metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5, 5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]-pirimidin-2-il)- amina,

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5, 5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]-pirimidin-2-il)- amina,

2-etóxi-4-[4-(5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo [3,4-d]-pirimidin-2-il-amino)-piperidin-l-il-metil]-fenol,

{1-[3-(2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin- 4-il}-(5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3, 4-d]-pirimidin- 2-il)-amina,

[1- (3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5,5,7,7-tetrametil-5,7-didro-furo[3,4-d]-pirimidin-2-il)- amina,

[1-(8-etóxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-il-metil)-pi- peridin-4-il]- (5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]- pirimidin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5,5,7,7- tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]-pirimidin-2-il)-amina,

3-isopropóxi-5-[4-(5, 5, 7, 7-tetrametil-5,7-diidro- furo [3,4-d] -pirimidin-2-il-amino)-piperidin-l-il-metil]-fenol,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]-pirimidin-2-il)- amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(5,5,7,7-tetrametil-5, 7-diidro-furo[3, 4-d]-pirimidin- 2-il)-amina,

4-amino-2-[1-(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4 -il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4 -il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3-isobutóxi-4-metóxi-benzil)-pipe- ridin-4 -il-amino] -pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3-etóxi-4-isopropóxi-benzil)-pipe- ridin-4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-{1-[3-etóxi-4-(1-etil-propóxi)-benzil]- piperidin-4-il-amino}-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-{1-[3-(2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]- piperidin-4-il-amino}-pirimidino-5-carbonitrila,

2-[1-(3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino]-4-amino-pirimidino-5-carbonitrila, 4-amino-2-[1-(3-butóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin -4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2- [1- (8-etóxi-2, 2-dimetil-2íí-cromen-6-l- metil)-piperidin-4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino] -pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3-hidróxi-5-isopropóxi-benzil)-pi- peridin- 4-il-amino] -pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3, 5-diisopropóxi-benzil)-piperidin- 4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperi- din- 4-il-amino] -pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(4-cloro-3, 5-dietóxi-benzil)-piperi- din-4-i-lamino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperi- din-4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3-etóxi-4-iodo-5-metóxi-metóxi-ben- zil)-piperidin-4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)- piperidin-4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

4-amino-2-[1-(2-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperi- din-4-il-amino]-pirimidino-5-carbonitrila,

[1-(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(5- fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-(5- fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- fenil-pirimidin-2-il)-amina, 2-etóxi-4-[4-(5-fenil-pirimidin-2-il-amino)-pipe- ridin-l-ilmetil]-fenol,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3-etóxi-4-isopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

{1-[3-etóxi-4-(1-etil-propóxi)-benzil]-piperidin- 4-il}-(5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

{1-[3-(2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin- 4-il}-(5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5 -fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(8-etóxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-il-metil)-pi- peridin-4-il]-(5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5-fenil- pirimidin-2-il)-amina,

3-isopropóxi-5-[4-(5-fenil-pirimidin-2-il-amino)- piperidin-l-il-metil]-fenol,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-fenil-pirimidin-2-il)-amina, [1- (3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin 4-il]-(5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (2-fenil-lH-imidazol-4-il-metil)-piperidin-4 il]-(5-fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1- (3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5- (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

2-etóxi-4-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il amino]-piperidin-l-il-metil}-fenol,

[1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5 (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1- (3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5- (4- metóxi-fenil) -pir.imidin-2-il] -amina,

[1- (3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5 (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il] [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il] [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1- (3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina, 2-etóxi-4-[4-(5-piridin-3-il-pirimidin-2-il-ami- no) -piperidin-l-il-metil]-fenol,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5-piri- din-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

4—{2—[1-(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidin-5-il}-benzamida,

4 — {2 —[1-(3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidin-5-il}-benzamida,

4—{2—[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidin-5-il}-benzamida,

4—{2—[1-(3-etóxi-4-hidróxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidin-5-il}-benzamida,

4-{2-[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidin-5-il}-benzamida,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3-etóxi-4- metil-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-piri- midino-5-carboxílico, 4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3-etóxi-4- flúor-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-piri- midino-5-carboxilico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[ 1-(4-cloro-3- etóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-piri- midino-5-carboxílico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3-etóxi-4- hidróxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-pi- rimidino-5-carboxílico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3-etóxi-4- metóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-piri- midino-5-carboxílico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-{1-[3-(2-flúor- etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il-amino}-4-triflúor- metil-pirimidino-5-carboxílico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3,5-dietóxi- benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-pirimidino- 5-carboxilico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3,5-diiso- propóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-piri- midino-5-carboxilico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3,5-dietóxi- 4-flúor-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-pi- rimidino-5-carboxilico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(4-cloro-3,5- dietóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-metil-pi- rimidino-5-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(4-amino-3,5 dietóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-triflúor-metil-piri midino-5-carboxílico,

(4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-[1-(3,5-dietóxi 4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-me- til-pirimidino-5-carboxílico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2—[1—(3 etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-me- til-pirimidino-5-carboxilico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2-[l-(3 etóxi-4-hidróxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor- metil-pirimidino-5-carboxilico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2-[l-(3 etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor-me til-pirimidino-5-carboxilico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2—{1-[3 (2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il-amino}-4- triflúor-metil-pirimidino-5-carboxílico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2 — [ 1 (3, 5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor metil-pirimidino-5-carboxílico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2-[l-(4 cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor metil-pirimidino-5-carboxilico,

(4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2—[1—(4 amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4-triflúor metil-pirimidino-5-carboxílico, (4-triflúor-metóxi-fenil)-amida do ácido 2 —[1 — (3, 5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il-amino]-4- triflúor-metil-pirimidino-5-carboxílico,

[1-(3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6, 7-trimetóxi-quinazolin-2-il)-amina,

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6, 7-trimetóxi-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (4,6,7-trimetóxi-quinazolin-2-il)-amina,

N6-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4- il] -[1, 3]dioxolo[4,5-g]quinazolino-6,8-diamina,

[1- (3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-[4- (2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[4- (2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina,

2-etóxi-4-{4-[4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il- amino]-piperidin-l-il-metil}-fenol,

{1-[3-(2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin- 4-il}-[4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina,

[4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-[1-(3-isobu- tóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina,

N-(2,6-dietóxi-4-{4-[4-(2-flúor-fenil)-quinazolin -2-il-amino]-piperidin-l-il-metil}-fenil)-acetamida,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[6- cloro-4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina,

[6-cloro-4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-[1-(3 -etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina, [6-cloro-4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]- [1- (3, 5-dietóxi-4-iodo-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [6-cloro-4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-amina,

[6-cloro-4-(2-flúor-fenil)-quinazolin-2-il]-[1- (3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1-(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1-(3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6,7- dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,4-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6,7-di- metóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1-(3-etóxi-4-isopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

2-{4 - [4-(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin -2-il-amino)-piperidin-l-il-metil]-2-etóxi-fenóxi}-etanol,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1-(4-metóxi-3-propóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- {1-[3-(2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

[1- (3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1- (3-butóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina, (6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1-(3-isobutóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(3-benzilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

2-{4 - [4 - (6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin -2-il-amino)-piperidin-l-il-metil]-2-etóxi-5-flúor-fenóxi}- etanol,

(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)- [1- (8-etóxi-2, 2-dimetil-2íí-cromen-6-il-metil) -piperidin-4- il]-amina,

[1- (3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6, 7-di- metóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzi1)-piperidin-4-il]-(6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4 -il]-(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina,

(6-cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1-(3- etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6-cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1-(3- etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6-cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1-(3,5 -dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-amino-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6-cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

(6-cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1-(3,5 -dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1 -(3-etóxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1 -(3-etóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6,7- dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

4-[4-(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2- il-amino)-piperidin-l-il-metil]-2-etóxi-fenol,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1 -(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1 -(3-etóxi-4-isopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1 -(4-metóxi-3-propóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-{1 - [3-(2-flúor-etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

[1- (3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3-butóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6, 7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-[1 -(3-isobutóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)- [1 - (8-etóxi-2, 2-dimetil-2iT-cromen-6-il-metil) -piperidin-4- il]-amina, [1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6,7-di- metóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

3-[4-(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2- il-amino)-piperidin-l-il-metil]-5-isopropóxi-fenol,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6,7 -dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4 -il]-(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

(6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)- [1 -(2-fenil-lH-imidazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- fenil-pteridin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-fenil- pteridin-2-il)-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- fenil-pteridin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-[1, 3, 5]triazin-2-il)-[1-(3-etóxi-4- metil-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetóxi-[1, 3,5]triazin-2-il)-[1-(3-etóxi-4- flúor-benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6- dimetóxi- [1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1- (3,4-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6-di- metóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-[1, 3, 5]triazin-2-il)-[1-(4-metóxi- 3-propóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

(4,6-dimetóxi-[1, 3, 5] triazin-2-il)-{1-[3-(2-flúor -etóxi)-4-metóxi-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

[1- (3-alilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1- (3-butóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4, 6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-[1, 3, 5]triazin-2-il)-[1-(3-isobutó- xi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

[1-(3-benzilóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

(4,6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-{1-[5-etóxi-2- (2-metóxi-etóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-amina,

[1-(3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4,6-di- metóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1- (4-bromo-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1- (3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(4,6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1-(2,6-dietóxi-4' -flúor-bifenil-4-il-metil)-pi- peridin-4-il]-(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2- il)-amina, 4-[4-(6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2- il-amino)-piperidin-l-il-metil]-2-etóxi-fenol,

[1-(2,6-dietóxi-4' -flúor-bifenil-4-il-metil)-pi- peridin-4-il]-(4,6-dimetóxi-[1, 3,5]triazin-2-il)-amina,

2—{4-[1—(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4- il-amino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il-amino}-etanol,

2—{4—[1—(4-cloro-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-etanol,

2-{4-[1-(2,6-dietóxi-4' -flúor-bifenil-4-il-metil) -piperidin-4-il-amino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il-amino}- etanol,

N- [1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4- il]-6-metóxi-N'-(2-metóxi-etil)-[1,3,5]triazino-2,4- diamina,

N-[1-(4-cloro-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- il]-6-metóxi-N'-(2-metóxi-etil)-[1,3, 5]triazino-2,4- diamina,

N- [1-(2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il-metil)- piperidin-4-il]-6-metóxi-N'-(2-metóxi-etil)-[1,3,5]triazino -2,4-diamina,

N- [1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4- il]-6-metóxi-N'-metil-[1,3,5]triazino-2,4-diamina,

N- [1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- il]-6-metóxi-N'-metil-[1, 3, 5]triazino-2,4-diamina,

N- [1-(2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il-metil)-pi- peridin-4-il]-6-metóxi-N'-metil-[1,3,5]triazino-2,4-diamina, {4-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il -amino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il-amino}-acetato de t- butila,

{4-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-β-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il-amino}-acetato de t- butila,

{4-[1- (2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il-metil)- piperidin-4-il-amino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il-amino}- acetato de t-butila,

[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (4-metóxi-6-tiomorfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4-metóxi-6-tiomorfolin-4-il-[1, 3,5]triazin-2-il)-amina,

[1-(2,6-dietóxi-4' -flúor-bifenil-4-il-metil)-pi- peridin-4-il]- (4-metóxi-6-tiomorfolin-4-il-[1,3,5]triazin- 2-il)-amina,

metanossulfonato de 2-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor- benzil)-piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ila,

metanossulfonato de 2-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi- benzil)-piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ila,

metanossulfonato de 2-[1-(2,6-dietóxi-4'-flúor- bifenil-4-il-metil)-piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ila,

{2-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il -amino]-pirimidin-5-ilóxi}-acetonitrila,

{2-[l-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il -amino]-pirimidin-5-ilóxi}-acetonitrila,

{2-[1- (2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il-metil)- piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-acetonitrila, 3—{2—[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-propano-1,2-diol,

3—{2—[1-(2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il-metil) -piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-propano-1,2-diol,

3-{2-[l-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-propan-l-ol,

3-{2-[1-(2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il-metil) -piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-propan-l-ol,

2-{2-[1-(4-cloro-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-acetamida,

2-{2-[1-(2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-l-metil)- piperidin-4-il-amino]-pirimidin-5-ilóxi}-acetamida,

ácido {4-[1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperi- din-4-il-amino]-6-metóxi-[1, 3,5]triazin-2-il-amino}-acético,

ácido {4-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-pipe- ridin-4-il-amino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il-amino}-acético,

ácido {4-[1-(2,6-dietóxi-4'-flúor-bifenil-4-il- metil)-piperidin-4-il-amino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-il- amino}-acético,

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os seguintes compostos da fórmula I da presente invenção:

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- etil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-pi- rimidin-2-il-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina,

ácido 2-[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4 il-amino]-pirimidino-5-carboxílico,

ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperi din-4-il-amino]-pirimidino-5-carboxílico,

[1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- fenil-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5- (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina,

[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina, [1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6,7 -dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina,

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I constituem individualmente modalidades preferidas da presente invenção.

Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômero opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereo- isoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por sintese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com adsorventes quirais ou eluente). A invenção engloba todas estas formas.

Deve-se avaliar que os compostos da fórmula genérica I nesta invenção podem ser reagidos em grupos funcionais para produzir derivados que são capazes de serem convertidos de volta para o composto originário ín vivo. Os derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos originários da fórmula genérica I in vivo, também estão dentro do âmbito desta invenção.

Um outro aspecto da presente invenção é o processo para a fabricação de compostos com a fórmula I, conforme definido acima, processo este que compreende:

a) reagir um composto com a fórmula geral <formula>formula see original document page 59</formula>

em que G é conforme definido anteriormente e X é um grupo de partida, com um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 59</formula>

em que A e R1 a R5 são conforme definido anteriormente, para obter um composto com fórmula

<formula>formula see original document page 59</formula>

e, se desejado, converter o composto de fórmula I em um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; ou, alternativamente,

b) reagir um composto com fórmula geral

<formula>formula see original document page 59</formula>

em que G é conforme definido anteriormente,

com um aldeido da fórmula <formula>formula see original document page 60</formula>

em que A e R1 a R5 são conforme definido anteriormente,

ao empregar um agente redutor para obter um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 60</formula>

e, se desejado, converter o composto de fórmula I em um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

A invenção refere-se, adicionalmente, a compostos de fórmula I, conforme definidos acima, quando fabricados de acordo com um processo, conforme definido acima.

Agentes redutores adequados são selecionados, de preferência, a partir do grupo que consiste de complexo piridina-BH3, NaBH(OAc)3 e NaCNBH3. A reação pode ser realizada sob condições acidicas usando-se um ácido como ácido acético ou ácido fórmico ou um ácido de Lewis (por exemplo, Ti (iPrO) 4, ZnCl2) ou sob condições básicas (sem aditivo) em um solvente adequado como diclorometano, dicloroetano ou etanol (ou misturas dos mesmos) a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas usando aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação por microondas.

Conforme descrito acima, os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estejam associadas à modulação de receptores SST subtipo 5.

"Doenças que estão associadas à modulação de receptores SST subtipo 5" são doenças como diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glicemia de jejum inapropriada, tolerância à glicose inapropriada, complicações diabéticas micro- e macro- vasculares, diabetes mellitus pós-transplante em pacientes tendo diabetes mellitus tipo I, diabetes gestacional, obesidade, enfermidades inflamatórias do intestino como doença de Crohn ou colite ulcerativa, malabsorção, doenças auto-imunes, como artrite reumatóide, osteoartrite, psoriase e outras enfermidades da pele, e imuno- deficiências. As complicações diabéticas micro-vasculares incluem nefropatia diabética e retinopatia diabética, enquanto complicações associadas a diabetes macro-vascular levam a um risco elevado de infarto do miocárdio, derrame e amputações dos membros.

É preferido o uso como medicamento para o trata- mento e/ou prevenção de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glicemia em jejum inapropriada ou tolerância à glicose inapropriada.

Logo, a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um composto, conforme definido acima, e um carreador e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Adicionalmente, a invenção refere-se a compostos, conforme definido acima, para uso como substâncias ativas do ponto de vista terapêutico, particularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são associadas à modulação de receptores SST subtipo 5.

Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são associadas à modulação de receptores SST subtipo 5, método este que compreende a administração de um composto de fórmula I a um humano ou animal. O método para o trata- mento e/ou prevenção de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glicemia em jejum inapropriada ou tolerância à glicose inapropriada, é mais preferido.

A invenção refere-se, adicionalmente, ao uso de compostos, conforme definido acima, para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são associadas à modulação de receptores SST subtipo 5.

Além disso, a invenção refere-se ao uso de com- postos, conforme definido acima, para a preparação de medi- camentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estejam associadas à modulação de receptores SSt subtipo 5. Exemplos preferidos de tais enfermidades são diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glicemia em jejum inapropriada, tolerância à glicose inapropriada.

Os compostos de fórmula I podem ser fabricados por meio dos métodos dados acima, por meio dos métodos dados nos exemplos ou por meio de métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas da reação individual são reações padrão e são conhecidas por aqueles que são versados na técnica. Os materiais iniciais estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de métodos análogos aos métodos dados abaixo, por meio dos métodos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos ou por meio de métodos conhecidos na técnica.

A síntese de compostos de fórmula geral I, particularmente compostos de acordo com a fórmula Ic, pode ser obtida de acordo com o Esquema I

Esquema I

<formula>formula see original document page 63</formula>

A N-alquilação de redução de piperidinas adequadamente protegidas (para grupos de proteção, veja Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1999, Wiley -Interscience) de fórmula I com aldeidos 2 na presença de um agente de redução como complexo piridina-BH3, NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3, sob condições acidicas (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico) usando um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) ou sob condições tamponadas, por exemplo, na presença de ácido acético e uma amina terciária, como N- etil diisopropilamina ou trietilamina, em um solvente adequado como diclorometano, dicloroetano, etanol ou isopropanol (ou misturas dos mesmos) a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas usando aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação de microondas fornecem piperidinas de fórmula geral 3 (Esquema 1, etapa a). As piperidinas de fórmula I podem ser usadas como um sal, por exemplo, sal de hidrocloreto ou de hidrobrometo ou como a amina livre correspondente. 0 grupo de proteção de alquiloxicarbonila, presente nos compostos 3 pode ser removido usando, por exemplo, brometo de hidrogênio aquoso a 48% ou ácido clorídrico aquoso a 37% como reagente, de preferência, a temperaturas elevadas para remover um carbamato de etil ou usar ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico em um solvente como diclorometano, dioxano ou THF, de preferência, a temperatura ambiente para remover um grupo de proteção terc-butiloxicarbonil(BOC) (veja Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1999, Wiley-Interscience), dando 4- amino-piperidinas de fórmula 4 (Esquema 1, etapa b). Os compostos alvo de fórmula I podem ser sintetizados por reação de substituição nucleofilica de 4- amino-piperidinas de fórmula 4 e uma série de piperidinas, quinazolinas, pteridinas ou triazinas de estrutura geral 5 a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas (Esquema 1, etapa c), pelo que X é um grupo de partida adequado como flúor, cloro, bromo ou metil sulfona. Assim, é possível obter aquecimento convencionalmente ou por irradiação por microondas usando um aparelho de irradiação por microondas adequado. Além do mais, a reação pode ser conduzida na presença de ou sem solvente (tipicamente, um solvente polar aprótico como DMF (N,N-dimetilformamida), DMAc (dimetilacetamida), NMP (N-metilpirrolidona), etileno glicol, acetonitrila ou THF) e na presença de ou sem uma base amina terciária, como trietilamina, N-etil diisopropilamina ou piridina e na presença com ou sem brometo de cobre (I) ou iodeto de cobre (I). De modo a melhorar a taxa de conversão, pode-se aplicar aquecimento, em que aquecimento convencional ou aquecimento auxiliado por microondas pode ser empregado. Os materiais iniciais e alguns dos intermediários de estrutura geral 5 (por exemplo, 2-cloro-pirimidinas, 2-cloro-quinazolinas, 2- cloro-pteridinas ou 2-cloro-triazinas) são compostos conhecidos e encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de inúmeros métodos usando procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. As 4-amino-piperidinas de fórmula 4 podem ser usadas, deste modo, como um sal, por exemplo, sal de clorídrico ou sal bromídrico ou como a amina livre correspondente. Alternativamente, a reação de deslocamento nucleofílica pode ser conduzida sob condições básicas usando K2CO3, KOH, NaOCH3, KOterc-Bu ou, em particular, usando NaH. Se a reação de acoplamento for conduzida com 2,4-dialo-pirimidinas ou 2,4-dialo-quinazolinas, de preferência, com 2,4-dicloro-pirimidinas, é possível obter produtos de acoplamento regioisoméricos, os quais podem ser separados por métodos cromatográficos convencionais. Em casos em que a substituição nucleofilica leva a produtos régio-isométricos, a régio-quimica de estruturas alvo I foi estabelecida de maneira não ambígua por meio de uma espectroscopia por ressonância magnética empregando diferença ID-N0E, 2D-N0ESY e/ou experiências 13CZ1HMBC. Em alguns casos, os espectros de 1H NMR revelaram a presença de estruturas tautoméricas a temperatura ambiente (rt).

Alternativamente, estruturas alvo I podem ser obtidas usando reações de aminação catalisadas por Pd(O) de 2-halo pirimidinas de fórmula 5 com 4-amino-piperidinas 4 (por exemplo, acoplamento de Buchwald-Hartwig; veja (a) J.P. Wolfe, S. Wagan e S.L. Buchwald J. Am. Chem. Soe.1996, 118, 7215-7216; (b) J.P.Wolfe e S.L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux e S.L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) Β. H. Yang e S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J.F. Hartwig Angew. Chem. Interface. Ed. 1998, 37, 2046-2067). Deste modo, heterociclos 5 halo- substituídos são reagidos com aminas 4 sob uma atmosfera inerte como argônio ou nitrogênio na presença de um catalisador paládio como tris(dibenzilidenoacetona) dipaladio(O) (Pd2(dba)3) ou acetato de paládio (II) (Pd(COOCH3)2), um ligante de fosfina como trifenilfosfina, rac-2,2'-bis (difenilfosfina)-1.1'-binaftaleno (rac-BINAP) ou (R) -(-)-1-[(S)-2-(dicicloexilfosfina)ferrocenil]etildi- terc-butilfosfina (Josiphos; veja Q. Shen, S. Shekhar, J.P. Stambuli e J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375) e uma base como Cs2CO3 ou KOterc-Bu em um solvente como tolueno, etanol ou água ou misturas dos mesmos (Esquema I, etapa c). A dita reação de formação C-N pode ser conduzida a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, em que o aquecimento pode ser obtido convencionalmente ou por irradiação de microondas (veja também Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Capitulo 4, 2a edição, 2002, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, UK).

As estruturas alvo de fórmula I também podem ser obtidas empregando-se uma seqüência invertida de reação, a saber, acoplando-se primeiro heterociclos 5 halo- substituídos por amina 6 protegida por alquiloxicarbonil (Esquema 2, etapa a), dando o intermediário 7. Os intermediários 7 podem ser adicionalmente processados como tal, ou opcionalmente, qualquer dos substituintes R10, R11 ou R12 podem ser trocados, modificados, estendidos ou removidos por meio de métodos bem conhecidos na técnica e descritos com mais detalhes nos exemplos. 0(s) grupo (s) de proteção das piperidinas 7 são então removidos, dando as aminas secundárias 8 (Esquema 2, etapa b), que sofrem a N- alquilação redutora para estruturas alvo I (Esquema 2, etapa c). Ao contrário da estratégia definida no Esquema 1, em que o ponto de diversificação é a porção de heteroaril, esta rota sintética é de particular interesse se a variação da porção de benzil for de uma maneira rápida e paralela.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 68</formula>

Os compostos alvo de fórmula I também podem ser sintetizados por alquilação direta de piperidinas 8 com haletos, mesilatos, tosilatos ou álcoois adequados contendo qualquer outro grupo de partida adequado de estrutura 9 em um solvente como N,N-dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano ou acetona a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, usando aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação por microondas com a adição de uma base de amina terciária adequada (por exemplo, trietilamina, N-etil diisopropilamina) ou uma base inorgânica (por exemplo, Cs2CO3, K2CO3; Esquema 3, etapa a) ou por reações de alquilação análogas. Alternativamente, estruturas alvo de fórmula I podem ser acessíveis por meio de reação de Mitsunobu aplicando álcoois 10 ativados por uma mistura de trifenilfosfina e dietil- ou di-terc-butil- azadicarboxilato (Esquema 3, etapa b)

Esquema 3

<formula>formula see original document page 69</formula>

Síntese de pirimidina e intermediários de quinazolina Os materiais iniciais de fórmula geral IIa estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos na aplicação de métodos clássicos de síntese de pirimidina e subseqüente conversão do grupo funcional por condensação de ácidos β-ceto carboxílicos II (ésteres malônicos) com uréia (12) conforme está ilustrado na etapa a do Esquema 4 (veja, por exemplo, Y. -Z. Kim, J. -C. Lim, J. -H. Yeo, C. -S. Bang, W. -S. Kim, S.-S.Kim, Y.-M. Woo, D.-H.Yang, H. Oh e K. Nahm J. Med. Chem. 1994, 37, 3828-3833). Halogenação dos intermediários de pirimidina 13 para fornecer compostos de fórmula geral IIa pode ser obtida no refluxo de POCl3 ou PC13/PC15 (Esquema 4, etapa b, veja também H. Krauch e W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemier 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Hüthig GmbH, Heidelberg, Alemanha). Os derivados de cromo correspondentes de 11A são acessíveis quando POBr3 é usado ao invés de POCl3 como o agente de halogenação. Além do mais, a etapa de halogenação pode ser conduzida na presença ou ausência de quantidades catalíticas de N,N- dimetilanilina. Todas estas reações são operações padrão e podem ser realizadas sob condições que são usuais para tais reações e que são familiares a uma pessoa que seja versada na técnica. Esquema 4

<formula>formula see original document page 71</formula>

Alternativamente, a preparação de estruturas alvo IIa pode ser obtida pela condensação de ácidos β-ceto carboxilicos II (ésteres malônicos) com guanidina (14) dando 2-amino pirimidinas 15 (síntese de Traube; veja A.R. Katritzky e T.I. Yousaf Canad. J. Chem. 1986, 64, 2087- 2093; Esquema 5, etapa a). 0 grupo 4-hidróxi nas pirimidinas 15 pode ser convertido para cloreto empregando- se condições padrão de halogenação como refluxo de POCl3 0UPCI3/PCI5 (Esquema 5, etapa b). 0 grupo 2-amina nas pirimidinas 16 pode então ser transformado em cloreto empregando-se condições de reação de Sandmeyer padrão, como diazotização com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico a temperaturas mais baixas, de preferência entre -10°C e 10°C, dando 2,4-dicloro-pirimidinas (Esquema 5, etapa c). Alternativamente, a reação de Sandmeyer pode ser conduzida diretamente em pirimidina 15, proporcionando acesso a 2-cloro-4-hidróxi pirimidinas.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 72</formula>

Alternativamente, 2-amina pirimidinas 17 podem ser obtidas por reação de fechamento de anel de enamina cetonas 18 (H.H. Wasserman e J.L. Ives J. Am. Chem. Soe. 1976, 98, 7868-7869) com guanidina (15) na presença de uma base como metilato de sódio em um solvente como etanol a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas (Esquema 6, etapa a). A conversão do grupo 4-hidróxi em pirimidinas 17 para cloreto pode ser obtida usando-se condições de halogenação padrão como refluxo de POCl3 ou PC13/PC15 (Esquema 6, etapa b). Esquema 6

<formula>formula see original document page 73</formula>

No caso de R4 ser litiação régio-seletiva de 2- tienil na posição α para o nitrogênio com (2-tienil)litio de pirimidinas 19 em dietil éter a -30°C seguido por oxidação com 2,3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (DDQ) leva ao produto desejado IIa (Esquema 7, etapa a; D. B. Harden, M.J. Mokrosz e L. Strekowski J. Org. Chem. 1988, 53, 4137- 4140). 0 método também é acessível a R4 = metil, n-butil, fenil, 3-tienil e similares.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 73</formula>

Existem miríades de referências conhecidas na técnica que ensinam métodos úteis para a preparação de pirimidinas. O leitor é encaminhado a (a) D.J. Brown, The Pyrimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed. A. Weissberger), Volume 16, 1962, Interscience Publishers, New York; (b) D.J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger e E.C. Taylor), Volume 16, Supplment I, 1970, Interscienee Publishers, Nova York; (c) D.J. Brown, R. F. Evans. W.B.Cowden e M.D. Fenn, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclie Compounds (Ed. A. Weissberger), Volume 16, Suplemento II, Interseienee Publishers, New York; D.J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclie Compounds (Eds. A. Weissberger e E.C. Taylor), Volume 52, Suplemento I, 1994, Interseienee Publishers, New York; (e) L. A. Paquette, Principies of Modem Heterocyclie Chemistry, 1968, W.A. Benjamim, Inclinação., New York (síntese de uracil pp 313-315; síntese de pirimidina pp. 313 - 316); (f) Comprehensive Organie Synthesis (Eds. B.M. Trost e I. Fleming), 1992, Pergamon Press, Oxford, UK).

Sínteses adicionais de pirimidinas de fórmula IIa são descritas nos exemplos.

Os materiais iniciais de fórmula geral IIb estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos na aplicação de métodos clássicos de síntese de quinazolina. Uma rota clássica para a síntese de quinazolinas IIb é esboçada no Esquema 8. Condensação de ácidos antranílicos 20 em cianato de sódio em água e ácido acético glacial fornece quinazolina-2,4-dióis 21 (etapa a), que, quando da conversão do grupo funcional subseqüente, por exemplo, tratamento a temperaturas elevadas com oxicloreto de fósforo em clorofórmio ou puro, e na presença ou na ausência de N,N-dimetilanilina como um catalisado, fornecem 2,4-dicloro-quinazolinas IIb (etapa b). Os dois halógenos em IIb exibem reatividade química diferente, com o cloreto na posição C2 sendo inerentemente menos reativo. Isso permite a substituição seqüencial de, primeiro, C4 e, segundo, o átomo de cloreto C2, por exemplo, por reações de substituição nucleofilicas com aminas ou alifáticos ou álcoois aromáticos ou por reações de acoplamento do tipo Suzuki catalisada por Pd(O), Buchwald-Hartwig ou Stille, proporcionando acesso a um grande número de intermediários diferentemente substituídos de estrutura geral IIb. Do mesmo modo, esta estratégia sintética pode ser aplicada a 2,4-dicloro-pirimidinas, em que uma diferença similar na reatividade dos dois átomos de halogênio é observada também. A régio-química de estruturas alvo IIb pode ser, sem ambigüidade, estabelecida por meio de espectroscopia por ressonância magnética nuclear empregando diferença de 1D-N0E, 2D-NOESY e/ou experimentos 13C/1HMBC. Esquema 8

<formula>formula see original document page 76</formula>

A maioria das rotas sintéticas esboçadas nos Esquemas 4 a 8 são acessíveis tanto a síntese de solução quanto à síntese de fase sólida (veja J.T.Bork, J.W. Lee e Y. -T. Chang QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 245-260).

Outras sínteses de quinazolinas de fórmula IIb são descritas nos exemplos.

Síntese de intermediários de aldeído

Os parceiros de aldeídos necessários estão disponíveis comercialmente ou podem ser derivados por alquilação com haletos de alquil, mesilatos de alquil, tosilatos de alquil ou álcoois contendo qualquer outro grupo de partida adequado em um solvente polar como DMF ou acetona e uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3, K2CO3) a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, por reação de Mitsunobu com álcoois ativados por uma mistura de trifenilfosfina e dietilazacarboxilato ou por alquilação análoga dos ésteres carboxílicos fenólicos ou ácidos de fórmula 22 (Esquema 9, etapa a). A redução dos ésteres de fórmula 23 por um agente redutor adequado (por exemplo, diisobutilaminio híbrido a baixa temperatura, com LiAlH4 a temperatura elevada ou temperatura ambiente) em um solvente como THF, proporciona os benzilalcoois correspondentes de fórmula 24 (Esquema 9, etapa b). Estes podem então ser oxidados para os aldeídos de fórmula 25, de preferência com MnO2 ativado como oxidante em diclorometano (Esquema 9, 10 etapa c).

Alternativamente, a introdução da cadeia lateral pode ser obtida por alquilação direta (seqüencial para compostos não simétricos) dos benzaldeídos fenólicos de fórmula 26, proporcionando os compostos desejados de fórmula 25 diretamente (Esquema 9, etapa d).

Uma outra rota bem estabelecida para a síntese de benzilaldeídos de fórmula 28 consiste na redução das benzonitrilas correspondentes de fórmula 27 por um agente redutor adequado como hidreto de diisobutilalumínio a baixa temperatura em um solvente polar não prótico (por exemplo, THF; esquema 9, etapa e).

Sínteses adicionais de aldeídos de fórmula III são descritas nos exemplos. Esquema 9

<formula>formula see original document page 78</formula>

Conforme descrito anteriormente, descobriu-se que os compostos de fórmula I possuem atividade farmacêutica, em particular, eles são moduladores da atividade receptora de somatostatina. Mais particularmente, descobriu-se que os compostos da presente invenção são antagonistas do receptor de somatostina subtipo 5 (SSTR5).

Os testes a seguir foram realizados de modo a determinar a atividade dos compostos de fórmula I.

Uma linha de célula CHO transfectada com um plasmidio que codifica o receptor de somatostatina subtipo (GenBank número de acesso D16827) foi obtida junto a Euroscreen. As células foram cultivadas e usadas para ensaios de ligação e funcionais.

As membranas destas células foram preparadas por sonicação na presença de inibidores de protease e subseqüente centrifugação. A concentração de proteína na preparação da membrana foi determinada usando um kit comercial (BCA kit, Pierce, USA). As membranas foram armazenadas a -80°C até serem usadas. Após descongelamento, as membranas foram diluídas em tampão de ensaio (50 mM Tris-HCl a pH 7,4, 5 mM MgCl2 e 0,20% BSA) e submetidas a homogeneização Dounce.

Para estudos de ligação, 0,1 mL de suspensão de membrana, correspondente a, aproximadamente, 6 χ 10-15 mol de receptor, foi incubado por 1 hora a temperatura ambiente com marcador 0,05nM125I-rotulado (11-Tyr somatostatina-14, Perkin-Elmer) e compostos de teste em concentrações variadas ou, para a determinação de ligação não específica, 0,001 mM somatostatina-14 não rotulada. A incubação foi interrompida por filtração através de filtros de fibra de vidro GF/B e lavagem com tampão lavada com gelo (50 mM Tris-Hcl a pH 7,4). A radioatividade foi medida após a aplicação de um coquetel de cintilação (Microscint 40) e expressa como desintegrações por minuto.

A concentração do receptor foi determinada em um experimento de saturação anterior em que uma quantidade fixa, arbitrária de membranas foi incubada com uma faixa de concentração de rastreador rotulado por rádio. Isso permite estimar o número total de sítios específicos por quantidade de proteína (isto é, Bmax), tipicamente entre 1 e 5 pmol/mg.

A concentração do composto de teste necessária para resultar em inibição máxima média de ligação do rastreador rotulado por rádio (IC5o) foi estimada a partir de um gráfico de concentração versus dpm. A afinidade de ligação (Ki) foi calculada a partir de IC50 por meio da aplicação da equação de Cheng-Prussoff para sítios de ligação simples.

Para experimentos funcionais, 50.000 células foram incubadas em tampão de Krebs Ringer HEPES (115 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,56 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4), 1,2 mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 e 16 mM HEPES, ajustado para pH 7,4), suplementado com ImM IBMX e 0,1 BSA, então estimulado com 0,004 mM forskolin. Simultaneamente ao forskolin, compostos de teste em concentrações variadas foram aplicados. Então, as células foram incubadas por 20 minutos a 37°C e 5% CO2. Subseqüentemente, as células foram lisadas e a concentração cAMP foi medida usando um kit comercial baseado em fluoroscência, de acordo com o fabricante (HitHunter cAMP, Discover X).

A concentração do composto de teste para induzir um efeito máximo médio (isto é, EC50), assim como a eficácia em comparação com 0,15 nM de somatostatina-14, foram determinados a partir de gráficos de concentração versus fluorescência (unidades arbitrárias). Para a determinação de antagonismo potencial, 0,15 nM de somatostatina-14 foi aplicado junto com os compostos de teste e a concentração dos compostos de teste para reverter metade maximamente o efeito de somatostatina-14 (isto é, IC50) foram deduzidos dos gráficos concentração versus fluorescência.

Os compostos da presente invenção exibem valores Ki de 0,1 nM a 10 μΜ, de preferência, valores Ki de 1 nM a 500 nM e, mais preferivelmente, 0,1 nM a 100 nM para receptor de somatostatina humana subtipo 5. A tabela a seguir mostra os valores medidos para compostos selecionados da presente invenção.

<table>table see original document page 81</column></row><table>

Os compostos de fórmula I e seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e ésteres podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, per- oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.

A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica trazendo os compostos descritos de fórmula I e seus aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para uma forma de administração galênica junto com materiais portadores adequados sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

Os materiais carreadores adequados não são apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, podem ser usados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas duras de gelatina. Os materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador é necessário no caso de cápsulas de gelatina macias). Os materiais carreadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sucrose, açúcar invertido e similares. Os materiais carreadores adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais carreadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.

Estabilizadores, conservantes, agentes de molhamento e emulsificantes, agentes de melhoramento de consistência, agentes de melhoramento de sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes de máscara e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.

A dosagem dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites, dependendo da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente e do modo de administração e, com certeza, será adaptado às necessidades individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, entra em consideração. Dependendo da dosagem, é conveniente administrar a dosagem diária em diversas unidades de dosagem.

As preparações farmacêuticas contêm, conveniente- mente, cerca de 0,1 a 500 mg, de preferência, 0,5 a 100 mg, de um composto de fórmula I.

A presente invenção será adicionalmente explicada por referência aos seguintes exemplos ilustrativos. No entanto, eles não se destinam a limitar, de qualquer maneira, seu escopo. Exemplos

Abreviações:

Ar = argônio, BOC = terc-butiloxicarbonil, DMAc = dimetilacetamida, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = dimetil sulfóxido, EI = Impacto de elétron (ionização), ESI = ionização por spray de elétron, HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho, Hyflo Super Cel® = auxiliar de filtragem (Fluka), ISN = spray de ion negativo (modo), ISP = spray de ion positivo (modo), NMP = N-metilpirrolidona, NMR = ressonância magnética nuclear, MPLC = cromatografia liquida com pressão média, M/S = espectro de massa, P = grupo de proteção, R = qualquer grupo, rt = temperatura ambiente, THF = tetraidrofurano, THP = tetraidropiranil, X = halogênio, Y = qualquer grupo que inclua heteroátomos e haletos.

Exemplo 1

4-amino-2-[1-(etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidina-4- ilamina]pirimidina-5-carbonitrila

Etapa 1: Éster terc-butil de ácido [1-(3-etóxi-4-metóxi- benzil)-piperidina-4-il]-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butil de ácido piperidina-4-il-carbâmico (10,Og, 50,0 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente), 3-etóxi-4-metóxi-benzaldeído (10,8 g, 60,0 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) e ácido acético (11,4 mL, 200,0 mmol, 4,0 equiv) em etanol (40 mL) foi aquecida por irradiação por microonda a 100°C por 5 minutos. Boroidreto de sódio ciano (6,27 g, 100,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em etanol (20 mL), foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida por irradiação por microondas até IOO0C por um período de tempo adicional de 5 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação cru extraído de uma solução de 1 M NaOH (200 mL) com acetato de etil (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material cru foi purificado com cromatografia líquida em sílica eluindo com acetato de etil de modo a dar 9,71 g (53%) do composto título como um sólido branco. M/S (ISP): 365,3[M+H]+.

Etapa 2: 1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidina-4-ilamina (Intermediário Al)

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma solução de éster terc-butil de ácido [1—(3 — etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidina-4-il](9,71 g, 26,64 mmol) em etanol (50 mL) e 4 M HCl em dioxano (75 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O ácido clorídrico foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação cru foi extraído de uma solução de 1 M NaOH (200 mL) com acetato de etil (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida dando 4,69g (89%) do composto título como um sólido branco. 0 material cru foi usado diretamente na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. M/S (ISP) : 265, 0 [M+H]+.

Etapa 3 (Método A):

A uma solução de 1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)- piperidina-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 mL) sob Ar foi adicionado hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; 55% pó fluindo livremente, umedecido com óleo) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente. Após 2 horas, 4-amina-2-cloro-pirimidina-5-carbonitrila (15,5 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) foi adicionado e a mistura foi aquecida por irradiação por microonda até 140°C por 1 hora. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparativo em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrila/água forneceu 19,7 mg (34%) do composto título. M/S(ISP): 383,4 [M+H]+.

Exemplo 2

[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidina-4-il]-(5,5,7,7- tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]pirimidina-2-il)-amina

Etapa 1: 4-dimetilaminometileno-2,2,5,5-tetrametil-diidro- furano-3-ona

Uma mistura de 2,2,5,5-tetrametil-diidro-furan-3- ona (2,84 g, 20,0 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e terc-butóxi-bis(dimetilamina)metano (3.65 g, 20,9 mmol, 1,05 equiv, disponível comercialmente) foi aquecida até 60°C por 24 horas (em analogia a um procedimento descrito em H.H. Wasserman e J.L. Ives J. Am. Chem. Soe. 1976, 98, 7868-7869). 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica eluindo com dietil éter para fornecer 3,3 g (84% de rendimento) do composto de título. M/S(EI): 197[M]+.

Etapa 2: 5,5,7,7-Tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4- d]pirimidina-2-ilamina

A uma solução de 4-dimetilaminametileno-2,2,5,5- tetrametil-diidro-furan-3-ona (1,97 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv) e acetato de guanidina (1,19 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv) em etanol (40 mL) foi adicionado metilato de sódio (0,54 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv) e a mistura de reação foi aquecida até 100°C por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação foi purificado por cristalização a partir de uma mistura quente de heptano/acetato de etil para dar 1,3 g (67% de rendimento) do composto título. MS(EI): 193 [M]+.

Etapa 3: 2-cloro-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo [3,4-d]pirimidina (Intermediário B1)

<formula>formula see original document page 87</formula>

A uma solução de 5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro- furo [3, 4-d] pirimidina-2-ilamina (38,6 g, 200, 0 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (80 mL) e 37% HCl (HCl (70 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de zinco (II) (46,3 g, 340,0 mmol, 1,7 equiv) em partes dentro de 30 minutos. Após a adição ser completada, nitreto de sódio (23,5 g, 340, o mmol, 1,7 equiv) foi adicionado lentamente em 3 horas, mantendo a temperatura da reação abaixo de 5°C. Após agitar por um período de tempo adicional de 1 hora, a mistura da reação foi despejada sobre gelo e então extraída com diclorometano (3 χ 200 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de carbonato de sódio (2 χ 100 mL), seca em MgSO4 e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto de reação foi dissolvido em dietil éter (200 mL), filtrado e o solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida dando 33,2 g (78%) do composto de titulo. MS(EI): 213[M]+.

Etapa 4 (Método B):

A uma solução de 1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)- piperidina-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 mL) foi adicionado nitreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; 55% pó fluindo livre umedecido com óleo) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob Ar. Após 2 horas, 2- cloro-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]pirimidina (15,5 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado a mistura foi aquecida até 120°C por 48 horas. A remoção do solvente sob pressão reduzida e a purificação por HPLC em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrila/água forneceu 8,5 mg (12%) do composto titulo. MS(ISP): 441,5 [M+H] +.

Exemplo 3

Ester de metil de ácido 6-(2,4-dicloro-fenóxi)-2-[1-(3- etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidina-4-ilamina]pirimidina-4- carboxilico

Etapa 1: éster de metil de ácido 2-cloro-6-(2,4-dicloro- fenóxi)-pirimidina-4-carboxilico O composto do título foi preparado em analogia aos exemplos descritos em WO 01/85700 A2 (Janssen Pharmaceutica) a partir de éster de metil de ácido 2,6- dicloro-pirimidina-4-carboxílico (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-fenol em 90% de rendimento. MS(ISP): 335,0 [M+H]+

Etapa 2 (Método C)

Uma solução de éster de metil de ácido 2-cloro-6- (2,4-dicloro-fenóxi)-pirimidina-4-carboxílico (50,0 mg, 0,15 inmol, 1,0 equiv) e 1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil) - piperidina-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv, intermediário Al) em DMAc (2 mL) foi aquecida por irradiação de microonda até 180°C por 15 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrila/água forneceu 15,0 mg (15%) do composto título. MS(ISP): 561,2 [M+H]+.

Exemplo 4

1-(3-Etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-tiofen-2-il- pirimidin-2-il)-amina

Etapa 1: 2-Cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina [CAS RN 83726-75-4] 0 composto do título foi preparado de acordo com D. B. Harden, M. J. Mokrosz e L. Strekowski J. Org. Chem. 1988, 53, 4137-4140.

Etapa 2 (Método D)

Uma solução de 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina (29,5 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) e 1-(3-etóxi-4-metóxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 220°C durante 30 min. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 11,5 mg (15%) do composto do titulo. MS (ISP): 425,3 [M+H]+.

Exemplo 5

[1-(3-Etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[4-(2-fluoro- fenil)-quinazolin-2-il]-amina

Etapa 1: 2-Cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina [CAS RN 851012-56-1]

0 composto do titulo foi preparado de acordo com a US 05/0096 327 Al (Warner-Lambert Company).

Etapa 2 (Método E)

Uma solução de 2-cloro-4-(2-fluoro-fenil)- quinazolina (38,8 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) e 1-(3-etóxi-4- metóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em NMP (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 200°C durante 30 min. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 14,9 mg (20%) do composto do titulo. MS (ISP): 487,5 [M+H]+.

Exemplo 6

7-Cloro-N2-[1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinazolina-2,4-diamina

Método F:

Uma solução de 2,7-dicloro-quinazolin-4-ilamina (32,1 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e 1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmo 1, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 200°C durante 15 min. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo- se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 22,0 mg (28%) do composto do titulo. MS (ISP): 442,4 [M+H]+.

Exemplo 7

(6,7-Dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-[1-(3- etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina

Método G:

Uma solução de 2-cloro-6,7-dimetóxi-4-piperidin- 1-il-quinazolina (30,8 mg, 0,10 mmol 1,0 equiv; comercialmente disponível) e 1-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)- piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; intermediário Al) em etileno glicol (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 220°C durante 20 min. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 8,7 mg (16%) do composto do título. MS (ISP): 391,4 [M+H]+.

Exemplo 8

N2-[1-(3-Etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-6-metil- quinazolina-2,4-diamina

Etapa 1: 2-Cloro-6-metil-quinazolin-4-ilamina [CAS RN 90537-56-7]

0 composto do título foi preparado conforme descrito em V. Oakes, Η. N. Rydon e K. Undheim J. Chem. Soc., Abstracts 1962, 4678-4685. Etapa 2 (Método Η)

Uma solução de 2-cloro-6-metil-quinazolin-4- ilamina (29,1 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) e 1-(3-etóxi-4- metóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em NMP (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 220°C durante 30 min. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 29,7 mg (39%) do composto do titulo. MS (ISP) : 422, 5 [M+H]+.

Os intermediários pirimidina e quinazolina B2 a B6 foram preparados segundo precedentes da literatura ou conforme descrito abaixo.

Síntese de Intermediários Pirimidina e Quinazolina B2 a B6 para serem usados na Tabela 1 e 2

Intermediário B2

2-Cloro-5- (3,4-dimetóxi-fenil)-pirimidina [CAS RN 76972-10-6]

<formula>formula see original document page 92</formula>

0 composto do titulo foi preparado de acordo com Z. Sui, J. Guan, M. J. Macielag, W. Jiang, Y. Qiu, P. Kraft, S. Bhattacharjee, Τ. M. John, E. Craig, D. Haynes- Johnson e J. Clancy Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 761- 765.

Intermediário B3

2-Cloro-quinazolin-4-ilamina [CAS RN 59870-43-8] <formula>formula see original document page 93</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com a patente norte-americana n° 3.956.495 (Eli Lilly and Company).

Intermediário B4

2-Cloro-4-tiazol-2-il-quinazolina

<formula>formula see original document page 93</formula>

A uma solução a 0,5 M de brometo de 2-tiazolil zinco em THF (12,1 mL, 6,03 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível na Aldrich) sob Ar, adicionou-se 2,4-dicloro- quinazolina (1,0 g, 5,02 mmol, 1,0 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (232,2 mg, 0,20 mmol, 0,04 equiv), e a mistura de reação foi aquecida por irradiação com microondas a 100°C. Após 30 min, mais brometo de 2-tiazolil zinco em THF (12,1 mL, 6,03 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante mais 30 min. A mistura de reação bruta foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,36 g (29%) do composto do título. MS (ISP): 248,3 [M+H]+. Intermediário B5

2-Cloro-4-piridin-2-il-quinazolina [CAS RN 858235-91-3]

<formula>formula see original document page 94</formula>

0 composto do titulo foi preparado conforme descrito em WO 05/09 9711 Al (Icagen Inc. e Astellas Pharma Inc.).

Intermediário B6

2-Cloro-5,6,7-trimetóxi-4-fenil-quinazolina

<formula>formula see original document page 94</formula>

Etapa 1: l-Benzoil-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-uréia

Uma mistura de benzamida (0,5 g, 4,13 mmol, 1,0 equiv) e 5-isocianato-l,2,3-trimetóxi-benzeno (1,30 g, 6,19 mmol, 1,5 equiv; comercialmente disponível) foi aquecida por irradiação com microondas a 140°C durante 30 min. A recristalização em etanol forneceu 1,04 g (76%) do composto do título. MS (ISP): 331,3 [M+H]+.

Etapa 2: 5,6,7-Trimetóxi-4-fenil-quinazolin-2-ol

Uma mistura de l-benzoil-3-(3,4,5-trimetóxi- fenil)-uréia (0,9 g, 2,72 mmol, 1,0 equiv) e ácido polifosfórico (7,6 g, 2,79 g/mmol) foi aquecida por irradiação com microondas a 120°C durante 20 min. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com acetato de etila, e por cromatografia de coluna em silica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.)? eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,21 g (25%) do composto do título. MS (ISP): 313,4 [M+H]+.

Etapa 3:

Uma solução de 5,6,7-trimetóxi-4-fenil-quinazolin -2-ol (0,21 g, 0,67 mmol, 1,0 equiv) em oxicloreto de fósforo (25,0 mL, 41,9 g, 273,1 mmol, 407,6 equiv) foi aquecida a 100°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi vertida em gelo, o pH foi ajustado em 9 pela adição de uma solução a 1 M de NaOH, e a solução foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, fornecendo 25,0 mg (11%) do composto do título, que foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional. MS (ISP) : 331, 3 [M+H] +.

Exemplos 9 a 17

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo l/etapa 3 (Método A), exemplo 2/etapa 4 (Método Β), exemplo 3/etapa 2 (Método C), exemplo 4/etapa 2 (Método D) e exemplo 5/etapa 2 (Método Ε), derivados de pirimidina e quinazolina adicionais foram sintetizados a partir 1- (3-etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (intermediário Al) e o respectivo intermediário pirimidina e quinazolina conforme indicado na Tabela 1. Os resultados estão compilados na Tabela 1 e compreendem o exemplo 9 ao exemplo 17.

Tabela 1

<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table>

Exemplo 18

4-Amino-2- [1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidina-5-carbonitrila

Etapa 1; éster tert-butilico de ácido [1-(4-cloro-3-etóxi- benzil)-piperidin-4-il]-carbâmico

Uma mistura de éster tert-butilico de ácido piperidin-4-il-carbâmico (5,0 g, 25,0 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível), 4-cloro-3-etóxi-benzaldeído (5,54 g, 30,0 mmol, 1,2 equiv; intermediário D3, vide infra) e ácido acético (5,7 mL, 100,0 mmol, 4,0 equiv) em etanol (25 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 100°C durante 5 min. Ciano boroidreto de sódio (3,14 g, 50,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em etanol (10 mL), foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida por irradiação com microondas a 100°C durante um período de tempo adicional de 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto de reação bruto foi extraído de uma solução de NaOH a 1 M (100 mL) com acetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 3,91 g (42%) do composto do título. MS (ISP): 369,0 [M+H]+.

Etapa 2: 1-(4-Cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (Intermediário A2)

<formula>formula see original document page 98</formula>

Uma solução de éster tert-butíIico de ácido [1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-carbâmico (0,78 g, 2,12 mmol) em etanol (10 mL) e HCl a 4 M (15 mL) foi agitada à TA durante 2h. 0 ácido clorídrico foi removido sob pressão reduzida, e o produto de reação bruto foi extraído de uma solução de NaOH a 1 M (50 mL) com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida, fornecendo 0,32 g (57%) de um sólido branco. O material bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. MS (ISP): 269,0 [M+H]+.

Etapa 3 (Método I)

A uma solução de 1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)- piperidin-4-ilamina (40,3 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; intermediário A2) em DMF seco (1,5 mL) sob Ar, adicionou-se hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; pó de livre escoamento a 55% umedecido com óleo), e a mistura de reação foi agitada à TA. Após 2 h, 4-amino-2-cloro-pirimidina-5- carbonitrila (19,3 mg, 0,125 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) foi adicionada, e a mistura foi aquecida por irradiação com microondas a 140°C durante 1 h. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 17,1 mg (35%) do composto do título. MS (ISP): 387,3 [M+H]+.

Exemplo 19

[1-(4-Cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-tiofen-2-il- pirimidin-2-il)-amina

Método J:

Uma solução de 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina (49,2 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv; exemplo 4/etapa 1) e l-(4- cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (80,6 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv; intermediário A2) em DMAc (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 220°C durante 1 h. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 14,3 mg (13%) do composto do título. MS (ISP): 429,5 [M+H]+.

Síntese de Intermediários Pirimidina e Quinazolina B7 e B8 para serem usados na Tabela 2

Intermediário B7

(2,6-Dicloro-pirimidin-4-il)-isopropil-amina [CAS RN 30297-43-9]

<formula>formula see original document page 100</formula>

0 composto do título foi preparado de acordo com DE 2006 145 Al (Sandoz A G).

Intermediário B8

4-Azetidin-l-il-2,6-dicloro-pirimidina [CAS RN 202467-33-2]

<formula>formula see original document page 100</formula>

0 composto do título foi preparado de acordo com EP 0815 861 Al (F. Hoffmann-La Roche A G).

Exemplos 20 a 26

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 2/etapa 4 (Método Β), exemplo 18/etapa 3 (Método I) e exemplo 19 (Método J) derivados de pirimidina e quinazolina adicionais foram sintetizados a partir l-(4- cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (intermediário A2) e o respectivo intermediário pirimidina e quinazolina conforme indicado na Tabela 2. Os resultados estão compilados na Tabela 2 e compreendem o exemplo 20 ao exemplo 26.

TABELA 2

<table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table>

Exemplo 27

[1-(3-Etóxi-4-metóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5-etil- pirimidin-2-il)-amina

Etapa 1: éster etilico de ácido 4-(5-etil-pirimidin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-5-etilpirimidina (5,0 g, 35,1 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível), 4-amino- 1-piperidina carboxilato de etila (7,2 g, 42,1 mmol, 1,2 equiv) e trietilamina (5,3 g, 52,7 mmol, 1,5 equiv) em etileno glicol (60 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 200°C durante 15 min. À mistura de reação bruta, adicionou-se água (120 mL), e a solução foi extraída com diclorometano (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e uma solução sat. de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre MgSO4 e evaporadas sob pressão reduzida, para fornecer um óleo âmbar. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (1:1) seguido por recristalização em heptano (200 mL), para fornecer 4,53 g (46%) do composto do título como um sólido branco. MS (ISP): 279,3 [M+H]+.

Etapa 2: (5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il-amina (Intermediário Cl)

<formula>formula see original document page 103</formula>

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4-(5- etil-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (4,53 g, 16,3 mmol) em HBr a 48% em água (45 mL) e ácido acético (45 mL) foi aquecida a 100°C. Após 4 h, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o produto de reação bruto foi extraído de uma solução de NaOH a 1 M (200 mL) com acetato de etila (3 x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida para fornecer 3,1 g (92%) do composto do título, que foi usado diretamente na etapa consecutiva. MS (ISP) : 207, 1 [MtH]+.

Etapa 3:

A uma solução de (5-etil-pirimidin-2-il)- piperidin-4-il-amina (30,9 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário Cl) e 3-etóxi-4-metóxi-benzaldeído (32,4 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível) em etanol (2 mL), adicionou-se ácido acético (27,0 mg, 0,45 mmol, 3,0 equiv), e a mistura foi agitada a 55°C. Após 1 h, ciano boroidreto de sódio (47,1 mg, 0,75 mmol, 5,0 equiv), dissolvido em etanol (0,5 mL), foi adicionado, e a mistura foi agitada a 55°C durante uma noite. A remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC preparatória em fase reversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água forneceram 21,0 mg (38%) do composto do título. MS (ESI): 371,5 [M+H]+.

Os intermediários pirimidina, quinazolina, pteridina e triazina piperidina C2 a C25 foram preparados segundo precedentes da literatura ou conforme descrito abaixo.

Síntese de Intermediários Pirimidina, Quinazolina, Pteridina e Triazina Piperidina C2 a C25 para serem usados na Tabela 3

Intermediário C2

Dicloridrato de (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-piperidin-4- il-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

Etapa 1: éster tert-butíIico de ácido 4-(4,6-dimetil- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico

Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina (1,50 g, 10,52 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível), éster tert-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l- carboxílico (2,53 g, 12,62 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível) e N-etil diisopropilamina (2,15 mL, 1,63 g, 12,62 mmol, 1,2 equiv) em acetonitrila (8 mL) e DMAc (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 160°C durante lhe, então, a 180°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em. silica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 1,47 g (46%) do composto do titulo. MS (ISP): 307, 5 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butilico de ácido 4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (1,47 g, 4,80 mmol) em etanol (20 mL) e HCl a 4 M em dioxano (40 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 207,3 [M+H]+.

Intermediário C3

Dibromidrato de piperidin-4-il-pirimidin-2-il-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

Etapa 1: éster etilico de ácido 4-(pirimidin-2-ilamino)- piperidina-l-carboxilico

<formula>formula see original document page 105</formula> Uma mistura de 2-cloro-pirimidina (2,00 g, 17,46 mmol, 1,0 equiv), éster etílico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (3,61 g, 20,95 mmol, 1,2 equiv) e brometo de cobre (I) (0,25 g, 1,75 mmol, 0,1 equiv) em DMAc anidro (5 mL) e trietilamina (5 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 200°C durante 20 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de diclorometano (+1% de trietilamina)/metanol, fornecendo 1,07 g (25%) do composto do título. MS (ISP): 251,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster etílico de ácido 4- (pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico (1,07 g, 4,28 mmol) em HBr a 48% em água (60 mL) foi aquecida ao refluxo durante 18 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dibromidrato. MS (ISP): 179,3 [M+H] +.

Intermediário C4

Dicloridrato de éster metílico de ácido 2-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 106</formula> Etapa 1: éster metílico de ácido 2-cloro-pirimidina-4- carboxílico [CAS RN 149849-94-5]

A uma solução de éster metílico de ácido 2,6- dicloro-pirimidina-4-carboxílico (2,0 g, 9,66 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Peakdale Molecular, UK) em etanol (50 mL), adicionou-se paládio sobre carvão ativado a 5% (0,10 g, 0,048 mmol, 0,5 equiv), e o recipiente de reação foi enchido com hidrogênio (2,5 bar). Depois de agitar à TA durante 18 h, a mistura de reação foi filtrada sobre Celite, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,19 g (11%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,97 (s, 3H), 7,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 52,67, 118,22, 156,45, 160,62, 161,18, 162,31. MS (ISP): 172,5 [M+H]+.

Etapa 2: éster metílico de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil- piperidin-4-ilamino)-pirimidina-4-carboxílico

Uma mistura de éster metílico de ácido 2-cloro- pirimidina-4-carboxílico (0,62 g, 3,59 mmol, 1,0 equiv), éster tert-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l- carboxílico (0,86 g, 4,31 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível) e N-etil diisopropilamina (0,73 mL, 0,56 g, 4,31 mmol, 1,2 equiv) em acetonitrila (60 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 110°C. Depois de agitar durante 40 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,48 g (34%) do composto do titulo. MS (ISP): 337,5 [M+H]+.

Etapa 3:

Uma solução de éster metilico de ácido 2-(l-tert- butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidina-4-carboxíli- co (0,48 g, 1,43 mmol) em etanol (10 mL) e HCl a 4 M em dioxano (10 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 237,4 [M+H]+.

Intermediário C5

Dicloridrato de piperidin-4-il-(4-trifluorometil-pirimidin- 2-il)-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

Etapa 1: éster tert-butilico de ácido 4-(4-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina (2,15 g, 11,78 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster tert-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l- carboxílico (3,07 g, 15,31 mmol, 1,3 equiv; comercialmente disponível) em DMF anidro (15 mL) e trietilamina (5 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com di c loromet ano (3x50 mL) de uma solução sat. de bicarbonato de sódio (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o produto foi purificado com cromatografia de coluna em silica, eluindo- se com heptano/acetato de etila (5:1 +1% de trietilamina), fornecendo 3,47 g (85%) do composto do titulo. MS (ISP): 347, 1 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butilico de ácido 4-(4- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíli- co (3,47 g, 10,02 mmol) em etanol (50 mL) e HCl a 4 M em dioxano (75 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridratõ. MS (ISP): 247,1 [M+H]+.

Intermediário C6

Dicloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ol

<formula>formula see original document page 109</formula>

Etapa 1: éster etilico de ácido 4-(4-metóxi-pirimidin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-4-metóxi-pirimidina (3,64 g, 25,21 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster etilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico (4,34 g, 25,21 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) em NMP anidro (32 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 200°C durante 15 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3x50 mL) de uma solução de NaOH a 1 M (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e o produto foi purificado com cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (1:1), fornecendo 2,93 g (42%) do composto do título. MS (ISP) : 281,3 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster etílico de ácido 4-(4- metóxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (1,5 g, 5,35 mmol) em etanol (50 mL) e HCl conc. (75 mL) foi aquecida ao refluxo durante 18 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa 15 consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP) : 194, 9 [M+H]

Intermediário C7

Dicloridrato de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidina-5- carboxílico

<formula>formula see original document page 110</formula>

Etapa 1: éster tert-butíIico de ácido 4-(5-bromo-pirimidin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (1,67 g, 8,63 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster tert-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxíIico (2,08 g, 10,36 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível) em acetonitrila (10 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 120°C durante 40 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo- se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 1,48 g (48%) do composto do título. MS (ISP): 357,3 [M+H]+.

Etapa 2: éster tert-butílico de ácido 4-(5-ciano-pirimidin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

Uma mistura de éster tert-butílico de ácido 4 —(5 — bromo-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (1,00 g, 2,80 mmol, 1,0 equiv), cianeto de cobre (I) (0,38 g, 4,20 mmol, 1,5 equiv), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,58 g, 0,56 mmol, 0,2 equiv) e 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno (0,31 g, 0,56 mmol, 0,2 equiv) em DMAc (8 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 180°C durante 30 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo- se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,20 g (23%) do composto do título. MS (ISP): 304,4 [M+H]+.

Etapa 3: ácido 2-(l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4- ilamino)-pirimidina-5-carboxíIico

A uma solução de éster tert-butílico de ácido 4- (5-ciano-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (0,2 g, 0,66 mmol, 1,0 equiv) em etanol (3 mL), adicionou-se uma solução de NaOH a 1 M (3,3 mL, 3,29 mmol, 5,0 equiv), e a mistura de reação foi aquecida por irradiação com microondas a 120°C durante 1 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de diclorometano/metanol, fornecendo 0,18 g (87%) do composto do título. MS (ISP): 323,4 [M+H]+.

Etapa 4

Uma solução de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil- piperidin-4-ilamino)-pirimidina-5-carboxíIico (0,18 g, 0,56 mmol) em etanol (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (10 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP) : 223, 3 [M+H]+.

Intermediário C8

Dicloridrato de (4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 112</formula>

Etapa 1: éster tert-butíIico de ácido 4-(4,6-dimetóxi- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetóxi-pirimidina (3,35 g, 19,19 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster tert-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l- carboxilico (5,0 g, 24,94 mmol, 1,3 equiv; comercialmente disponível) em DMF anidro (100 mL) foi aquecida a 100°C durante 48 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3x50 mL) de uma solução de NaOH a 1 M (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 1,97 g (30%) do composto do título. MS (ISP) : 339, 3 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido A- (4, 6-dimetóxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico (1,97 g, 5,82 mmol) em etanol (50 mL) e HCl a 4 M em dioxano (75 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 239,1 [M+H]+.

Intermediário C9

Dicloridrato de piperidin-4-il-(5,5,7,7-tetrametil-5,7- diidro-furo[3,4-d]pirimidin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 113</formula> Etapa 1: éster tert-butilico de ácido 4-(5,5,7,7- tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]pirimidin-2-il amino)- piperidina-1-carboxllico

Uma mistura de 2-cloro-5,5,7,7-tetrametil-5,7- diidro-furo[3,4-d]pirimidina (1,60 g, 7,52 mmol, 1,0 equiv; intermediário BI) e éster tert-butilico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxilico (1,81 g, 9,03 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível) em DMF anidro (6 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 150°C durante 30 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila (10:1)->acetato de etila, fornecendo 1,26 g (45%) do composto do título. MS (ISP): 377,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butilico de ácido 4- (5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]pirimidin-2-il amino)-piperidina-l-carboxílico (1,23 g, 3,27 mmol) em HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 277,3 [M+H]+.

Intermediário C10

Dicloridrato de 4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidina- 5-carbonitrila <formula>formula see original document page 115</formula>

Etapa 1; éster tert-butilico de ácido 4-(4-amino-5-ciano- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

Uma mistura de 4-amino-2-cloro-pirimidina-5- carbonitrila (2,0 g, 12,94 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster tert-butilico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (3,1 g, 15,53 mmol, 1,2 equiv; comercialmente disponível) em DMF anidro (20 mL) foi aquecida a 60°C durante 4 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi 10 purificado por cristalização em acetato de etila, fornecendo 3,02 g (74%) do composto do título. MS (ISN) : 317,1 [M-H]-.

Etapa 2:

A uma suspensão de éster tert-butilico de ácido 4-(4-amino-5-ciano-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carbo- xílico (3,02 g, 9,49 mmol) em dioxano (10 mL) e THF (10 mL), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (50 mL), e a mistura de reação foi agitada à TA for 18 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 219,1 [M+H]+.

Intermediário C11

Dicloridrato de (5-fenil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il-amina <formula>formula see original document page 116</formula>

Etapa 1: éster tert-butílico de ácido 4-(5-fenil-pirimidin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-5-fenil-pirimidina (1,2 g, 6,29 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Acme Bioscience Inc., USA), éster tert-butílico de ácido 4- amino-piperidina-l-carboxílico (2,52 g, 12,59 mmol, 2,0 equiv; comercialmente disponível) e trietilamina (1,75 mL, 1,27 g, 12,59 mmol, 2,0 equiv) em acetonitrila anidra (5 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 150°C durante 30 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 1,06 g (48%) do composto do título. MS (ISP): 355,5 [M+H]+.

Etapa 2:

A uma solução de éster tert-butíIico de ácido 4- (5-fenil-pirímidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (1, 06 g, 3,00 mmol) em etanol (10 mL), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (10 mL), e a mistura de reação foi agitada à TA for 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 255, 6 [M+H]+. Intermediário C12

Dicloridrato de [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]- piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 117</formula>

Etapa 1: éster tert-butíIico de ácido 4-[5-(4-metóxi- fenil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico

A uma solução de éster tert-butílico de ácido 4- amino-piperidina-l-carboxílico (4,0 g, 20,0 mmol, 1,3 equiv; comercialmente disponível) em DMF seco (100 mL) sob Ar, adicionou-se hidreto de sódio (1,01 g, 23,1 mmol, 1,5 equiv; pó de livre escoamento a 55% umedecido com óleo), e a mistura de reação foi agitada à TA. Após 2 h, adicionou- se 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (3,39 g, 15,4 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Peakdale Molecular, UK), e a mistura foi agitada à TA durante 48 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto de reação bruto foi extraído de uma solução de NaOH a 1 M (100 mL) com acetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, para fornecer 0,55 g (9%) do composto do título. MS (ISP): 385,4 [M+H]+. Etapa 2:

A uma solução de éster tert-butíIico de ácido A- [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxilico (0,55 g, 1,43 mmol) em etanol (10 mL), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (10 mL), e a mistura de reação foi agitada à TA for 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 285,5 [M+H]+.

Intermediário C13

Dicloridrato de piperidin-4-il-(5-piridin-3-il-pirimidin-2- il)-amina

<formula>formula see original document page 118</formula>

Etapa 1: éster tert-butilico de ácido A-(5-bromo-pirimidin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

A uma solução de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (3,0 g, 15,51 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster tert-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l- carboxílico (3,42 g, 17,06 mmol, 1,1 equiv; comercialmente disponível) em DMAc (50 mL), adicionou-se K2CO3 anidro (5,36 g, 38,78 mmol, 2,5 equiv) e a mistura de reação foi agitada à TA for 18 h. A mistura de reação foi aquecida durante um período de tempo adicional de 2 h a 60°C e, então, extraída com acetato de etila (3x100 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução sat. de cloreto de sódio (2x50 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 2,22 g (40%) do composto do título. MS (ISP): 357,0 [M+H]+.

Etapa 2: éster tert-butíIico de ácido 4-(5-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

A uma solução desgaseifiçada de éster tert- butílico de ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)- piperidina-l-carboxílico (0,87 g, 2,44 mmol, 1,0 equiv) em dimetóxietano (10 mL), adicionou-se ácido piridil-3- borônico (0,60 g, 4,87 mmol, 2,0 equiv; comercialmente disponível), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (84,6 mg, 0,07 mmol, 0,03 equiv) e uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (5,6 mL), e a mistura de reação foi aquecida por irradiação com microondas sob Ar a 130°C durante 30 min. A mistura de reação bruta foi extraída com acetato de etila (3x50 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução sat. de cloreto de sódio (2x50 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de diclorometano/metanol, fornecendo 0,68 g (76%) do composto do título. MS (ISP): 356,3 [M+H]+. Etapa 3:

Uma solução de éster tert-butíIico de ácido 4-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (0,68 g, 1,91 mmol) em HCl a 4 M em dioxano (40 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato.

MS (ISP): 256,5 [M+H]

Intermediário C14

Dicloridrato de 4-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- benzamida

<formula>formula see original document page 120</formula>

Etapa 1: éster tert-butilico de ácido 4-[5-(4-carbamoil- fenil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico

A uma solução desgaseifiçada de éster tert- butilico de ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)- piperidina-l-carboxilico (1,0 g, 2,80 mmol, 1,0 equiv; intermediário C13/etapa 1) em dimetóxietano (15 mL), adicionou-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-benzamida (1,38 g, 5,60 mmol, 2,0 equiv; comercialmente disponível na CSIRO Molecular Science, Austrália), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (97,0 mg, 0,08 mmol, 0,03 equiv) e uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (5,6 mL), e a mistura de reação foi aquecida por irradiação com microondas sob Ar a 130°C durante 30 min. A mistura de reação bruta foi extraída com acetato de etila (3x50 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução sat. de cloreto de sódio (2x50 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo- se com um gradiente de diclorometano/metanol, fornecendo 0,31 g (28%) do composto do título. MS (ISP): 398,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butíIico de ácido 4-[5- (4-carbamoil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidina-l-car- boxílico (0,31 g, 0,78 mmol) em HCl a 4 M em dioxano (40 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato.

MS (ISP) : 298, 4 [M+H]

Intermediário C15

Dicloridrato de (4-cloro-fenil)-amida de ácido 2-(piperidin -4-ilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 121</formula>

Etapa 1: éster tert-butílico de ácido 4-[5-(4-cloro- fenilcarbamoil)-4-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino]- piperidina-l-carboxílico Uma mistura de (4-cloro-fenil)-amida de ácido 2- cloro-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxíIico (0,8 g, 2,38 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Maybridge, UK), éster tert-butiIico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (0,72 g, 3,57 mmol, 1,5 equiv; comercialmente disponível) e trietilamina (0,49 mL, 0,36 g, 3,57 mmol, 1,5 equiv) em DMAc anidro (2 mL) e acetonitrila (9 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 120°C durante 20 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 1,0 g (84%) do composto do título. MS (ISP): 500,3 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4 —[5 — (4-cloro-fenilcarbamoil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-ila- mino) -piperidina-l-carboxílico (1,0 g, 2,00 mmol) em HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 400,1 [M+H]+.

Intermediário C16

Dicloridrato de (4-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -4-trifluorometil-pirimidina-5- carboxílico <formula>formula see original document page 123</formula>

Etapa 1: éster tert-butíIico de ácido 4-[5-(4- trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-4-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de (4-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilico (0,8 g, 2,07 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Maybridge, UK), éster tert-butílico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (0,62 g, 3,11 mmol, 1,5 equiv; comercialmente disponível) e trietilamina (0,43 mL, 0,32 g, 3,11 mmol, 1,5 equiv) em DMAc anidro (2 mL) e acetonitrila (9 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 120°C durante 20 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,92 g (81%) do composto do título. MS (ISP): 550,2 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4 —[5 — (4-trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-4-trifluorometil-pirimi- din-2-ilamino]-piperidina-l-carboxílico (0,92 g, 1,67 mmol) em HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 450, 3 [M+H] +.

Intermediário C17

Dicloridrato de piperidin-4-il-(4, 6, 7-trimetóxi-quinazolin- 2-il)-amina

<formula>formula see original document page 124</formula>

Etapa 1: 2-Cloro-4, 6,7-trimetóxi-quinazolina [CAS RN 20197-85-7]

O composto do titulo foi preparado conforme descrito em H.-J. Hess, Τ. H. Cronin e A. Scriabine J. Med. Chem. 1968, 11, 130-136.

Etapa 2: éster tert-butilico de ácido 4-(4,6,7-trimetóxi- quinazolin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-4,6,7-trimetóxi-quinazolina (0,8 g, 3,14 mmol, 1,0 equiv) e éster tert-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (1,26 g, 6,28 mmol, 2,0 equiv; comercialmente disponível) em NMP anidro (8 mL) e trietilamina (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 170°C durante 1 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com diclorometano (3x50 mL) de uma solução sat. de bicarbonato de sódio (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna em silica, eluindo-se com um gradiente de tolueno/acetato de etila (4:1->2:1), fornecendo 0,2 g (15%) do composto do titulo. MS (ISP): 419,4 [M+H]+.

Etapa 3:

Uma solução de éster tert-butilico de ácido 4- (4,6,7-trimetóxi-quinazolin-2-ilamino)-piperidina-l-carbo- xilico (0,2 g, 0,48 mmol) em etanol (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ESI): 319,4 [M+H]+.

Intermediário C18

Dicloridrato de N6-piperidin-4-il-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinazolina-6,8-diamina

<formula>formula see original document page 125</formula>

Etapa 1: 6-Cloro-[1,3]dioxolo[4, 5-g]quinazolin-8-ilamina [CAS RN 75483-94-2]

O composto do titulo foi preparado de acordo com EP 0009 465 Al (Ciba-Geigy AG).

Etapa 2: éster tert-butilico de ácido 4-(8-amino-[1,3]dioxolo [4,5-g]quinazolin-6-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 6-cloro-[1,3]dioxolo[4,5- g] quinazolin-8-ilamina (0,9 g, 4,02 mmol equiv) e éster tert-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxíIico (1,61 g, 8,05 mmol, 2,0 equiv; comercialmente disponível) em NMP anidro (8 mL) e trietilamina (2 ML) foi aquecida por irradiação com microondas a 170°C durante 1 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com diclorometano (3x50 mL) de uma solução sat. de bicarbonato de sódio (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e o produto foi purificado com cromatografia de coluna em sílica, eluindo- se com um gradiente de tolueno/acetato de etila (4:1->2:1), fornecendo 0,6 g (39%) do composto do título. MS (ISP) : 388, 4 [M+H]+.

Etapa 3:

Uma solução de éster tert-butíIico de ácido 4-(8- amino-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-6-ilamino)-piperidina- 1-carboxílico (0,6 g, 1,55 mmol) em etanol (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ESI): 288,4 [M+H]+.

Intermediário C19

Dicloridrato de [4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]- piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 126</formula> Etapa 1: 2-Cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina [CAS RN 851012-56-1]

O composto do título foi preparado de acordo com a US 05/0096 327 Al (Warner-Lambert Company).

Etapa 2: éster tert-butíIico de ácido 4-[4-(2-fluoro- fenil)-quinazolin-2-ilamino]-piperidina-l-carboxílico

Uma mistura de 2-cloro-4-(2-fluoro-fenil)- quinazolina (0,8 g, 3,09 itimol, 1,0 equiv) e éster tert- butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,81 g, 4, 02 mmol, 1,3 equiv; comercialmente disponível) em NMP anidro (8 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 180°C durante 40 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com diclorometano (3x50 mL) de uma solução sat. de bicarbonato de sódio (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e o produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (10:1), fornecendo 0,86 g (66%) do composto do título. MS (ISP): 423,3 [MtH]+.

Etapa 3:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4 —[4 — (2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-ilamino]-piperidina-l-carbo- xílico (0,86 g, 2,04 mmol) em etanol (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 322,9 [MtH]+. Intermediário C20

Dicloridrato de [6-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2- il]-piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 128</formula>

Etapa 1: 2,6-Dicloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina [CAS RN 86892-34-4]

O composto do titulo foi preparado de acordo com FR 2514 765 Al (Sanofi).

Etapa 2: éster tert-butilico de ácido 4-[6-Cloro-4-(2-fluoro -fenil)-quinazolin-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2,6-dicloro-4-(2-fluoro-fenil)- quinazolina (0,92 g, 3,14 mmol, 1,0 equiv) e éster tert- butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,82 g, 4,08 mmol, 1,3 equiv; comercialmente disponível) em NMP anidro (8 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 180°C durante 40 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com dicloro- metano (3x50 mL) de uma solução sat. de bicarbonato de sódio (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila (6:1->1:1), fornecendo 0,66 g (66%) do composto do título. MS (ISP): 457,4 [M+H]+. Etapa 3:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4- [ 6- cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-ilamino]-piperidina- 1-carboxíIico (0,66 g, 1,44 mmol) em etanol (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 356,9 [M+H]+.

Intermediário C21

Dicloridrato de (6,7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin- 2-il)-piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 129</formula>

Etapa 1; éster tert-butilico de ácido 4-(6,7-dimetóxi-4- piperidin-l-il-quinazolin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-6,7-dimetóxi-4-piperidin- 1-il-quinazolina (3,08 g, 10,00 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Specs Research Laboratory, Holanda), éster tert-butilico de ácido 4-amino-piperidina- 1-carboxílico (2,00 g, 10,00 mmol, 1,0 equiv; comercial- mente disponível), rac-2, 2'-bis(difenilfosfino)-1,1' - binaftaleno (0,25 g, 0,40 mmol, 0,04 equiv), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,21 g, 0,20 mmol, 0,02 equiv) e KOtert-Bu (1,35 g, 12,01 mmol, 1,2 equiv) em tolueno (10 mL) foi aquecida sob Ar por irradiação com microondas a 120°C durante 2 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de Hyflo Super Cel, adicionou-se uma solução sat. de cloreto de sódio (100 mL), e a mistura foi extraida com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em uma coluna de cromatografia Isolute flash NH2 usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 1,90 g (40%) do composto do título. MS (ISP): 472,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4- (6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-ilamino)-pipe- ridina-l-carboxílico (1,90 g, 4,03 mmol) em etanol (10 mL) e HCl a 4 M em dioxano (40 mL) foi agitada à -TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 372, 1 [M+H]+.

Intermediário C22

Dicloridrato de (6-cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)- piperidin-4-il-amina <formula>formula see original document page 131</formula>

Etapa 1: 2,6-Dicloro-4-morfolin-4-il-quinazolina [CAS RN 39216-94-9]

O composto do titulo foi preparado de acordo com DE 2121 031 Al (Dr. Karl Thomae GmbH).

Etapa 2: éster tert-butilico de ácido 4-(6-cloro-4-morfolin -4-il-quinazolin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2,6-dicloro-4-morfolin-4-il- quinazolina (0,9 g, 3,17 mmol, 1,0 equiv) e éster tert- butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (1,27 g, 6, 33 mmol, 2,0 equiv; comercialmente disponível) em NMP anidro (8 mL) e trietilamina (2 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 170°C durante 1 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com diclorometano (3x50 mL) de uma solução sat. de bicarbonato de sódio (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo- se com um gradiente de tolueno/acetato de etila (4:1->2:1), fornecendo 0,6 g (42%) do composto do título. MS (ISP) : 448,3 [M+H]+.

Etapa 3:

Uma solução de éster tert-butilico de ácido 4-(6- cloro-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (0,6 g, 1,34 mmol) em etanol (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 348,4 [M+H]+.

Intermediário C23

Dicloridrato de (6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2- il)-piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 132</formula>

Etapa 1: éster tert-butilico de ácido 4-(6,7-dimetóxi-4- morfolin-4-il-quinazolin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2-cloro-6,7-dimetóxi-4-morfolin-4- il-quinazolina (3,10 g, 10,01 mmol, 1,0 equiv; comercial- mente disponível na Specs Research Laboratory, Holanda), éster tert-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxí- lico (2,00 g, 10,01 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,25 g, 0,40 mmol, 0,04 equiv), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,21 g, 0,20 mmol, 0,02 equiv) e KOtert-Bu (1,35 g, 12,01 mmol, 1,2 equiv) em tolueno (10 mL) foi aquecida sob Ar por irradiação com microondas a 100°C durante 2 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de Hyflo Super Cel, adicionou-se uma solução sat. de cloreto de sódio (100 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo-se com um gradiente de heptano (+1% de trietilamina)/acetato de etila, para fornecer 2,45 g (52%) do composto do título. MS (ISP): 474,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4- (6,7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-ilamino)-piperi- dina-l-carboxílico (2,45 g, 5,18 mmol) em etanol (10 mL) e HCl a 4 M em dioxano (40 mL) foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 374,3 [M+H]+.

Intermediário C24

Dicloridrato de (4-fenil-pteridin-2-il)-piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 133</formula>

Etapa 1: éster tert-butílico de ácido 4-(4-Fenil-pteridin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

Uma mistura de 2-cloro-4-fenil-pteridina (0,33 g, 1,3 6 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível na Specs Research Laboratory, Holanda), éster tert-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,41 g, 2,04 mmol, 1,5 equiv; comercialmente disponível) e trietilamina (0,28 mL, 0,21 g, 2,04 mmol, 1,5 equiv) em DMAc anidro (2 mL) e acetonitrila (9 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 120°C durante 20 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluindo- se com um gradiente de heptano/acetato de etila, fornecendo 0,5 g (91%) do composto do título. MS (ISP): 407,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4-(4- fenil-pteridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (0,5 g, 1,23 mmol) ém HCl a 4 M em dioxano (20 mL) foi agitada à TA durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 307,5 [M+H]+.

Intermediário C25

Dicloridrato de (4,6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)- piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 134</formula>

Etapa 1: éster tert-butílico de ácido 4-(4,6-Dimetóxi- [1,3,5]triazin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetóxi-[1,3,5] triazina (1,35 g, 7,68 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e éster tert-butiIico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (2,00 g, 9,98 mmol, 1,3 equiv; comercialmente disponível) em acetonitrila (16 mL) foi aquecida por irradiação com microondas a 160°C durante 20 min. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3x50 mL) de uma solução de NaOH a 1 M (200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, fornecendo 2,60 g (100%) do composto do título. MS (ISP): 340,4 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster tert-butílico de ácido 4- (4, 6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-piperidina-l-carbo- xílico (2,60 g, 7,66 mmol) em HCl a 4 M em dioxano (100 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi usado na etapa consecutiva sem purificação adicional considerando-se uma desproteção quantitativa e a formação do sal dicloridrato. MS (ISP): 240,4 [M+H]+.

Os intermediários aldeído Dl a D34 foram preparados seguindo-se precedentes da literatura ou em analogia a precedentes da literatura ou conforme descrito abaixo.

Síntese dos Intermediários Aldeído Dl a D34 para serem usados na Tabela 3 e Tabela 4

Intermediário Dl

1,4-Dimetóxi-naftaleno-2-carbaldeído [CAS RN 75965-83-2] <formula>formula see original document page 136</formula>

0 composto do titulo foi preparado por tratamento de (1,4-dimetóxi-narftalen-2-il)-metanol (6,5 g, 29,8 mmol, 1,0 equiv, preparado de acordo com C. Flader, J. Liu e R. F. Borch J. Med. Chem. 2000, 43, 3157-3167) com MnO2 ativado (25,9 g, 297,8 mmol, 10,0 equiv) em diclorometano durante 4 h, após as quais a reação foi filtrada através de Hyflo Super Cel e concentrada por evaporação do solvente sob pressão reduzida, fornecendo 5,1 g (81%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,02 (s, 3H) , 4,10 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 8,18-8,30 (m, 2H), 10,58 (s, 1H).

Intermediário D2

3-Etóxi-4-metil-benzaldeído [CAS RN 157143-20-9]

<formula>formula see original document page 136</formula>

0 composto do título foi preparado por reação de 3-hidróxi-4-metil-benzaldeído comercialmente disponível com iodeto de etila em DMF usando-se K2CO3 como base, em analogia ao procedimento descrito em M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, Μ. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam e 20 N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703. Intermediário D3

4-Cloro-3-etóxi-benzaldeído [CAS RN 85259-46-7]

<formula>formula see original document page 137</formula>

A uma solução de ácido 4-cloro-3-hidróxi-benzóico (3,0 g, 17,4 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) em DMF (15 mL), adicionaram-se K2CO3 (4,81 g, 34,8 mmol, 2,0 equiv) e iodeto de etila (4,03 mL, 5,97 g, 38,2 mmol, 2,2 equiv). A mistura de reação foi agitada durante 6 h à TA, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer 3,6 g (91%) de éster etílico de ácido 4-cloro-3-etóxi-benzóico. 0 éster bruto foi, então, dissolvido em THF (20 mL) e resfriado a -78°C sob Ar. Uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (95 mL, 95,0 mmol, 6,0 equiv; 1 M solução em THF) foi lentamente adicionada durante um período de tempo de 15 min, o banho de resfriamento foi removido ao término da adição, e a reação foi deixada atingir 0°C. Após 1 h, a reação foi resfriada a -78°C, e o excesso de hidreto foi finalizado por adição cuidadosa de uma solução de HCl a 1 M (10 mL). A mistura foi levada à TA, a fase orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida, fornecendo 2,94 g (100%) of álcool 4-cloro-3-etóxi- benzílico. 0 álcool bruto (2,94 g, 15,75 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e se adicionou MnO2 ativado (5,48 g, 63,0 mmol, 4,0 equiv). A mistura de reação foi agitada durante 16 h, após as quais a reação foi filtrada através de Hyflo Super Cel e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (4:1), para fornecer 1.51 g (52%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7, 37-7, 42 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).

Intermediário D4

3-Etóxi-4-(3-metil-but-2-enilóxi)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 138</formula>

O composto do título foi preparado por reação de 3-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído com l-bromo-3-metil-2-buteno em DMF usando-se K2CO3 como base, em analogia à preparação de 3-etóxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D2).

Éster 2-etóxi-4-formil-fenílico de ácido metanossulfônico

Intermediário D5

<formula>formula see original document page 138</formula> A uma solução de 3-etóxi-4-hidroxibenzaldeído (3,0 g, 18,1 mmol, 1,0 equiv; comercialmente disponível) e N, N-dimetilaminopiridina (2,87 g, 23,5 mmol, 1,3 equiv) em diclorometano (10 mL) sob Ar a 0°C, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,68 mL, 2,48 g, 21,7 mmol, 1,2 equiv). Depois de agitar a mistura de reação durante 1 h, adicionou-se água (100 mL), a solução foi extraída com diclorometano (3x50 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. A remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida forneceu o composto do título em rendimento quantitativo (4,8 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14, 53, 38, 94, 64, 99, 112,20, 124, 38, 125, 17, 136, 01, 142, 92, 151, 63, 190, 65. MS (ISP): 245, 2 [M+H]+.

Intermediário D6

3,4-Diisopropóxi-benzaldeído [CAS RN 64000-54-0]

<formula>formula see original document page 139</formula>

O composto do título foi preparado por reação de 3,4-diidroxibenzaldeído com 2-bromopropano em DMF usando-se K2CO3 como base, em analogia à preparação de 3-etóxi-4- metil-benzaldeído (intermediário D2).

Intermediário D7

4-Metóxi-3-propóxi-benzaldeído [CAS RN 5922-56-5] <formula>formula see original document page 140</formula>

O composto do titulo foi preparado por reação de isovanilina com iodeto de propila em DMF, usando-se K2CO3 como base, em analogia à preparação de 3-etóxi-4-metil- benzaldeido (intermediário D2).

Intermediário D8

3-(2-Fluoro-etóxi)-4-metóxi-benzaldeido

<formula>formula see original document page 140</formula>

A uma solução de 3-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído (10,0 g, 66,0 rnmol, 1.0 equivalente; comercialmente disponível) em DMF anídrico (40 mL) foi adicionado K2CO3 (13.6 g, 99.0 mmol, 1.5 equivalente) e l-bromo-2-fluoro- etano (9,2 mg, 72,0 mmol, 1.1 equivalente) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 48 h. 0 K2CO3 foi removido por filtragem e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e a solução extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e o produto cristalizado a partir de uma mistura de isopropanol/éter dietílico para produzir 12,69 g (97%) do composto de título.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 3,89 (s, 3H), 4,24-4,27 (m, 1Η), 4, 34-4, 37 (m, 1Η), 4, 67-4, 70 (m, 1Η) , 4,83-4,86 (m, 1Η), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1Η), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1Η), 9,84 (s, 1Η), MS (ISP): 198,6 [Μ+Η]+.

Intermediário D9

3-Isobutóxi-4-metóxi-benzaldeído [CAS RN 57724-26-2]

<formula>formula see original document page 141</formula>

O composto de título foi preparado por reação de isovanilina com l-bromo-2-metil propano como descrito em WO 04/000 806 Al (Elbion AG).

Intermediário Dl0

3,5-Diisopropóxi-benzaldeido [CAS RN 94169-64-9]

<formula>formula see original document page 141</formula>

A uma solução de 3,5-diidroxi-benzaldeido (5,0 g, 36,20 mmol, 1.0 equivalente; comercialmente disponível) em DMF anídrico (30 mL) foi adicionado K2CO3 (15,0 g, 108,60 mmol, 3,0 equivalente) e 2-bromo-propano (13,36 g, 10,20 mL, 108,60 mmol, 3,0 equivalente) e a mistura agitada a 100°C por 18 h. O K2CO3 foi removido por filtragem e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e a solução extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o produto purificado por cromatografia de coluna de silica usando um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 6,64 g (83%) do composto de título e 0,59 g (9%) de 3-hidróxi-5-isopropóxi-benzaldeído (interme- diário D27, vide infra).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 12H), 4,59 (hept, J = 6,1 Hz, 2H), 6, 66-6, 68 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 2H), 9,88 (s, 1H). MS (ISP): 223,1

Intermediário Dll

3-Benzilóxi-5-etóxi-benzaldeído [CAS RN 227023-81-6]

<formula>formula see original document page 142</formula>

0 composto de título foi preparado de acordo com EP 0921 116 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário D12

3,5-Dietóxi-4-fluoro-benzaldeído

Etapa 1; terc-Butil-(4-fluoro-benzilóxi)-dimetil-silano

A uma solução de (4-fluoro-fenil)-metanol (12.16 g, 96,4 mmol, 1,0 equivalente; comercialmente disponível) em DMF anídrico (50 mL) a 0°C sob Ar foi adicionado imidazola (7.22 g, 106.1 mmol, 1,1 equivalente) e terc- butil-cloro-dimetil-silano (15,99 g, 106.1 mmol, 1,1 equivalente). Após a adição ter sido concluída o banho de resfriamento foi removido e a reação agitada por 18 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em gelo, extraída com acetato de etila (2 χ 100 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução saturada de carbonato de sódio (2 χ 100 mL) e cloreto de sódio (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida produzindo um óleo marrom que foi purificado por destilação a alto vácuo (bp 32°C- 35°C a 0,1 mbar) para proporcionar 23,0 g (99%) do composto de titulo.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H) , 0,84 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), MS (El): 183,1 [M-terc-Bu]+.

Etapa 2: 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro- fenol

A uma solução de terc-butil-(4-fluoro-benzilóxi)- dimetil-silano (5,00 g, 20,8 mmol, 1,0 equivalente) em THF anidrico (20 mL) foi adicionado a -78°C sob Ar uma solução de sec-Buli (17,6 mL, 22,8 mmol, 1,1 equiv, 1,3 M de solução em hexano) dentro de 30 min. Então uma solução de borato de trimetila (2,37 mL, 2,20 g, 20,8 mmol, 1,0 equivalente) em THF anidrico (7,5 mL) foi adicionada lentamente dentro de 30 min e o banho de resfriamento removido. Uma solução de ácido acético concentrado (2,78 mL, 1,87 g, 31,2 mmol, 1,5 equivalente) foi lentamente adicionada seguido pela adição de uma solução de 35% peróxido de hidrogênio em água (2,0 mL, 2,23 g, 22,9 mmol, 1,1 equivalente) e a mistura de reação mantida a 0°C por 30 min. Após agitação à temperatura ambiente por mais 4 horas adicionais, a reação foi extraída com éter dietílico (2 χ 100 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução de 10% NaOH (2 χ 100 mL) e uma solução saturada de cloreto de sódio (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com coluna de cromatografia em sílica eluindo com hexano/acetato de etila (19:1) proporcionando 4,80 g (90%) do composto de título.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,56 (s, 2H), 4,97 (br s, 1H), 6, 68-6, 72 (m, 1H), 6, 87-6, 94 (m, 2H). MS (El): 256,2 [M]++.

Etapa 3: 2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-4-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno

A uma solução de 5-(terc-butil-dimetil-sila- niloximetil) -2-fluoro-fenol (4,60 g, 17,9 mmol, 1,0 equivalente) em DMF anídrico (20 mL) a 0°C sob Ar, foi adicionado imidazola (1,34 g, 19,7 mmol, 1,1 equivalente) e terc-butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7 mmol, 1,1 equivalente). Após a adição ter sido concluída o banho de resfriamento foi removido e a reação agitada por 18 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em gelo, extraída com acetato de etila (2.x 100 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução saturada de carbonato de sódio (2 χ 100 mL) e cloreto de sódio (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob pressão reduzida produzindo 4,50 g (68%) do composto de título.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,71-6,74 (m, 1Η), 6, 80-6, 83 (m, 1Η), 6, 87-6, 92 (m, 1Η). MS (El): 370,2 [M]+.

Etapa 4: 3-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol

A uma solução de 2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi) -4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno (23,70 g, 63,9 mmol, 1,0 equivalente) em THF anidrico (130 mL) foi adicionado a -78°C sob Ar uma solução de sec-BuLi (54,5 mL, 71,6 mmol, 1,1 equiv, 1,3 M solução em hexano) dentro de 30 min. Então uma solução de borato de trimetila (7,13 mL, 6,64 g, 63,9 mmol, 1,0 equivalente) em THF anidrico (30 mL) foi adicionada lentamente dentro de 30 min e o banho de resfriamento removido. Uma solução de ácido acético concentrado (5,49 mL, 5,76 g, 95,9 mmol, 1,5 equivalente) foi lentamente adicionada seguido pela adição de uma solução de 35% peróxido de hidrogênio em água (6,2 mL, 6,83 g, 70,3 mmol, 1,1 equivalente) e a mistura de reação mantida a 0°C por 30 min. Após agitação a temperatura ambiente por mais 4 horas adicionais, a reação foi extraída com éter dietílico (2 χ 100 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução de 10% NaOH (2 χ 100 mL) e uma solução saturada de cloreto de sódio (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com coluna de cromatografia em sílica eluindo com hexano/acetato de etila (19:1) proporcionando 15,80 g (64%) do composto de título.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 4,93 (br s, 1Η) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1Η) , 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H) . MS (El): 329,2 [M-terc-Bu]+.

Etapa 5: terc-Butil-(3,5-dietóxi-4-fluoro-benzilóxi)- dimetil-silano

A uma solução de 3-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro -fenol (5,80 g, 15,0 mmol, 1,0 equivalente) em DMF (60 mL) foi adicionado K2CO3 (4,56 g, 33,0 mmol, 2,2 equivalente) e brometo de etila (2,46 mL, 3,60 g, 33,0 mmol, 2,2 equivalente) e a mistura de reação agitada sob Ar a 60°C por 5 h. O K2CO3 foi removido por filtragem, a mistura de reação bruta concentrada por evaporação sob pressão reduzida, o residuo extraído com acetato de etila (3 χ 100 mL), as fases orgânicas combinadas lavadas com água (2 χ 100 mL) e secas sobre Na2SO4. 0 solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com coluna de cromatografia em sílica eluindo com hexano/acetato de etila (99:1) proporcionando 3,10 g (63%) do composto de título.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (ISP): 329,3 [M+H]+.

Etapa 6: (3,5-Dietóxi-4-fluoro-fenil)-metanol

A uma solução de terc-butil-(3, 5-dietóxi-4-fluoro -benzilóxi)-dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mmol, 1,0 equivalente) em metanol (8 mL) foi adicionado Dowex 50W-X8 (0,33 g, resina de troca de cátion) e a mistura de reação agitada sob Ar a temperatura ambiente por 22 h. A resina foi removida por filtragem e a mistura de reação concentrada por evaporação sob pressão reduzida produzindo o composto de titulo em rendimento quantitativo (0,78 g).

1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (El) : 214,2 [M]+.

Etapa 7;

A uma solução de (3,5-dietóxi-4-fluoro-fenil)- metanol (2,30 g, 10,7 mmol, 1,0 equivalente) em 1,2- dicloroetano (50 mL) foi adicionado MnO2 ativado (2,89 g, 33,3 mmol, 3,1 equivalente). A mistura de reação foi agitada por 21 h a 50°C e então filtrada através de Hyflo Super Cel proporcionando após evaporação do solvente sob pressão reduzida 1,90 g (83%) do composto de·titulo.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H). MS (El): 212,1 [M]+.

Intermediário D13

Éster etilico de ácido 2,6-Dietóxi-4-formil-benzóico [CAS RN 55687-55-3]

<formula>formula see original document page 147</formula>

O composto de titulo foi preparado como descrito em DE 243 59 34 (F. Hoffmann-La Roche AG). Intermediário D14

3-Etóxi-4-iodo-5-metoximetóxi-benzaldeido [CAS RN 338451-02-8]

<formula>formula see original document page 148</formula>

Intermediário D15

3,5-Dietóxi-2-fluoro-benzaldeido [CAS RN 277324-21-7;

<formula>formula see original document page 148</formula>

O composto de titulo foi preparado como descrito em WO 00/035 858 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário Dl6

3-Etóxi-4-fIuoro-benzaldeido

<formula>formula see original document page 148</formula>

0 composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 4-cloro-3-etóxi- benzaldeído (intermediário D3) partindo de ácido 4-fluoro- 3-hidróxi-benzóico em 73% rendimento geral após purificação por coluna de cromatografia flash em sílica eluindo com hexano/acetato de etila (10:1). 1H NMR (300 MHζ, DMSO) : δ 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3Η), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2Η), 7,34-7,41 (m, 1Η), 7,47- 7,56 (m, 2Η), 9,87 (s, 1Η). MS (ISP) : 186,1 [M+NH4] +.

Intermediário D17

3-Alilóxi-4-metóxi-benzaldeído [CAS RN 225939-36-6]

<formula>formula see original document page 149</formula>

O composto de titulo foi preparado de modo análogo ao 3-etóxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D2) por reação de 3-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído com brometo de alila em DMF usando K2CO3 como base (ver também, A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan e Β. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097).

Intermediário D18

8-Etóxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldeido [CAS RN 210404-30-9]

<formula>formula see original document page 149</formula>

O composto de titulo foi preparado de acordo com WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário D19

3,5-Dietóxi-benzaldeído [CAS RN 20355-79-5] <formula>formula see original document page 150</formula>

O composto de titulo foi preparado de modo análogo ao 3-etóxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D2) por reação de 3,5-diidróxi benzaldeido com iodeto de etila em DMF usando K2CO3 como base.

Intermediário D20

4-Cloro-3,5-dietóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 150</formula>

A uma solução de éster etilico de ácido 4-amino- 3,5-dietóxi-benzóico (5,1 g, 20,13 mmol, 1,0 equivalente; preparado como descrito em I. Kompis e A. Wick Helv. Chim. Ada 1977, 60, 3025-3034) em água (40 mL) e 37% HCl (40 mL) a 0°C foi adicionado nitrito de sódio (1,67 g, 24,16 mmol, 1,2 equivalente). Após 10 min com cloreto de cobre (I) (12,0 g, 120,81 mmol, 6,0 equivalente) foi adicionado, a mistura de reação agitada por 5 h adicionais a 0°C e então o banho de gelo foi removido. Após agitação por 18 h, a mistura de reação bruta foi ajustada ao pH = 8 por adição de uma solução de 1 M NaOH e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de coluna de sílica usando um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 5,0 g (91%) do composto de titulo.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13, 33, 13, 66, 60, 29, 64, 16, 105, 75, 115, 88, 128,25, 154,49, 165,01. MS (ISP): 273,3 [M+H]+.

Etapa 2: (4-Cloro-3,5-dietóxi-fenil)-metanol

A uma solução de éster etilico de ácido 4- cloro-3,5-dietóxi-benzóico (5,0 g, 18,33 mmol, 1,0 equivalente) em diclorometano (25 mL) foi adicionado lentamente sobre um período de tempo de 15 min sob resfriamento ligeiro a -30°C uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (55,0 mL, 55,00 mmol, 3,0 equivalente; IM solução em THF). Após 30 min, o excesso de hidreto foi rapidamente resfriado com a cuidadosa adição de metanol (10 mL) e água (2 mL). A mistura foi agitada por 30 min, uma solução de IM de HCl foi adicionada e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 4,0 g (95%) do composto de título.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,93 (br s, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14,74, 64,96, 65,18, 104,30, 110,65, 140,29, 155,66. MS (ISP): 231,4 [M+H]+. Etapa 3:

A uma solução de (4-cloro-3,5-dimetóxi-fenil)- metanol (4,0 g, 17,34 mmol, 1,0 equivalente) em THF (40 mL) foi adicionado MnO2 ativado (15,08 g, 173,4 mmol, 10,0 equivalente) e a mistura de reação agitada por 18 h a temperatura ambiente. A filtragem através de Hyflo Super Cel e purificação do material bruto por cromatografia de coluna de silica usando um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionou 3,7 g (92%) do composto de titulo.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,07 (s, 2H), 9,89 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 14, 61, 65, 22, 106, 26, 118,64, 135,08, 156,22, 191,01. MS (El): 229,4.

Intermediário D21

3,5-Dietóxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido

<formula>formula see original document page 152</formula>

Etapa 1: Éster etilico de ácido 3,5-Dietóxi-4-pirrol-l-il- benzóico

A uma solução de éster etilico de ácido 4-amino- 3,5-dietóxi-benzóico (3,0 g, 11,84 mmol, 1,0 equivalente; preparado como descrito em I. Kompis e A. Wick Helv. Chim. Ada 1977, 60, 3025-3034) em heptano (10 mL) e ácido acético concentrado (0,2 mL) foi adicionado 2,5-dimetóxi-tetraidro- furano (1,88 g, 14,21 mmol, 1,2 equivalente). Após aquecimento ao refluxo por 5 h, um aparelho Dean-Stark foi fixado e a mistura de reação aquecida por um período de tempo adicional de 5 h. Ά filtragem da mistura de reação bruta e cristalização a 0°C a partir de heptano proporcionou 2,94 g (82%) do composto de titulo.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H), 6,73-6,74 (m, 2H), 7,22 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ 14,11, 14,35, 61,06, 64,57, 106,87, 107,64, 122,61, 123,33, 129,29, 153,75, 165,06. MS (ISP): 303,4 [M+H]+.

Etapa 2:

A uma solução de éster etilico de ácido 3,5- dietóxi-4-pirrol-l-il-benzóico (1,51 g, 4,98 mmol, 1,0 equivalente) em tolueno (5 mL) foi adicionado lentamente sobre um período de tempo de 15 min sob resfriamento ligeiro a 20°C uma solução de hidreto de diisobutilaluminio (8,9 mL, 12,45 mmol, 2,5 equivalente; 20% solução em tolueno). Após 1 h, o excesso de hidreto foi rapidamente resfriado com a cuidadosa adição de água (10 mL) e uma solução de 20% de NaOH (2 mL). A mistura foi agitada por 30 min e a fase orgânica filtrada sobre Hyflo Super Cel. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2 χ 50 mL), as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 χ 50 mL) e concentrada por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar 1,30 g (100%) de (3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-fenil)-metanol. O álcool bruto (1,30 g, 4,98 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em tolueno (20 mL) e MnO2 ativado (7,79 g, 89,5 mmol, 18,0 equivalente) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 7 h, após este tempo a reação foi filtrada através de Hyflo Super Cel e concentrada produzindo 1,15 g (89% de rendimento) do composto de titulo.

Intermediário D22

3-Etóxi-4-(1-etil-propóxi)-benzaldeido

<formula>formula see original document page 154</formula>

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,17 (t, J = 7,0 Hz

6H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 6, 08-6, 09 (m, 2H), 6,75- 6, 76 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 9,89 (s, 1H). MS (ISP) : 260,1 [M+H]+.

O composto de titulo foi preparado de modo aná- logo ao 3-etóxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D2) por reação de 3-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído com 3-bromo-pentano em DMF usando K2CO3 como base. MS (ISP): 237,1 [M+H]+.

Intermediário D23

4-Bromo-3,5-dietóxi-benzaldeído [CAS RN 363166-11-4]

<formula>formula see original document page 154</formula> O composto de título foi preparado a partir de ácido 4-bromo-3,5-diidróxi-benzóico como descrito em S. P. Dudek, H. D. Sikes e C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033 -8038.

Intermediário D24

4-Amino-3,5-dietóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 155</formula>

Etapa 1: (4-Amino-3,5-dietóxi-fenil)-metanol

A uma solução de éster etílico de ácido 4-amino- 3,5-dietóxi-benzóico (2,8 g, 11,05 mmol, 1,0 equivalente; preparado como descrito em I. Kompis e A. Wick Helv. Chim. Ada 1977, 60, 3025-3034) em diclorometano (50 mL) a 0°C sob Ar, foi lentamente adicionado hidreto de diisobutilalumínio (27,6 mL, 27,64 mmol, 2,5 equivalente, 1 M solução em diclorometano) sobre um período de tempo de 15 min, o banho de resfriamento removido com a conclusão da adição. Após 18 h o excesso de hidreto foi rapidamente resfriado com a cuidadosa adição de uma solução saturada de tartrato de potássio sódico (10 mL). A mistura solidificada foi extraída com diclorometano (5 χ 200 mL) e THF (2 χ 150 mL), as fases orgânicas combinadas lavadas com água (3 χ 100 mL), secas sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por coluna de cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etila (4:1 —> 1:1) proporcionando 1,10 g (47%) do composto de titulo.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,82 (br s, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,50 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 15,03, 64,21, 66,00, 104,51, 125,44, 129,89, 146,71. MS (ISP): 211,9.

Etapa 2:

A uma solução de (4-amino-3,5-dimetóxi-fenil)- metanol (0,79 g, 3,74 mmol, 1,0 equivalente) em DMF (20 mL) foi adicionado MnO2 ativado (1,63 g, 18,70 mmol, 5,0 equivalente). A mistura de reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente, filtrada através de Hyflo Super Cel, o filtrado extraído com acetato de etila (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas secas sobre MgSC>4 proporcionando 0,69 g (88%) do composto de título.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50 (br s, 2H), 7,04 (s, 2H), 9,70 (s, 1H). MS (ISP): 210,0 [M+H]+.

Intermediário D25

2-Cloro-3,5-dietóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 156</formula>

O composto de título foi preparado de modo análogo ao 3-etóxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D2) por reação de 2-cloro-3,5-diidroxibenzaldeído com iodoetano em DMF usando K2CO3 como base. MS (ISP): 229,3 [M+H]+.

Intermediário D26

3-Butóxi-4-metóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 157</formula>

0 composto de titulo foi preparado de modo análogo ao 3-etóxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D2) por reação de 3-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído com 4-bromo- butano em DMF usando K2CO3 como base. MS (ISP): 209,1 [M+H]+.

Intermediário D27

3-Hidróxi-5-isopropóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 157</formula>

Isolado como um produto colateral na síntese de 3,5-Diisopropóxi-benzaldeído (intermediário D10, vide supra).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,58 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 6,28 (br s, 1H), 6,68- 15 6, 69 (m, 1H), 6, 95-6, 98 (m, 2H), 9,85 (s, 1H). MS (ISN): 179,1 [M-H]-.

Intermediário D28

3-Etóxi-4-metóxi-5-nitro benzaldeído <formula>formula see original document page 158</formula>

A uma solução de 3-etóxi-4-metóxi-benzaldeído (6,0 g, 33,3 mmol, 1,0 equivalente; comercialmente disponível) em éter dietilico (50 mL) foi adicionado gota a gota 65% de ácido nítrico (4,12 mL, 5,81 g, 59,9 mmol, 1,8 equivalente) por um período de 30 min a temperatura ambiente. Após a adição ter sido completada a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 4 h. 0 produto de reação precipitado da solução foi retirado por filtragem, lavado com ter dietilico frio (3 χ 20 mL) e seco produzindo 5,85 g (78%) do composto de título.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,53 (t, J = 7,0 Hz 3H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,40 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14,34, 56,68, 65,35, 107,31, 110,48, 125,52, 143,56, 152,54, 152,70, 187, 60. MS (ISP) : 225, 9 [M+H]+.

Intermediário D29

3-Etil-amino-4-metóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 158</formula>

Através de uma solução de 2-(3-bromo-4-metóxi- fenil)- [1,3]dioxolano (1,2 g, 4,63 mmol, 1,0 equivalente; preparada como descrito em WO 01/74775 Al, Sanofi- Synthelabo) em tolueno (6 mL) foi borbulhada etilamina por 10 min. À esta solução foi adicionado KOterc-Bu (0,67 g, 6,95 mmol, 1,5 equivalente), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftaleno (0,029 g, 0,046 mmol, 0,01 equivalente) e tris(dibenzilideno acetona)dipaládio(0) (0,021 g, 0,023 mmol, 0,005 equivalente) e a solução aquecida a 110°C sob irradiação de microondas por 20 min. Poucas gotas de uma solução de 37% HCl foram adicionadas e a mistura de reação aquecida de novo sob irradiação de microondas a 100°C por 5 min. A evaporação do solvente e a purificação do produto de reação bruto por coluna de cromatografia em silica eluindo com hexano/acetato de etila (7:3) proporcionou 0,52 g (63%) do composto de titulo.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (br s, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H). MS (ISP) : 179,9 [M+H] +.

Intermediário D30

4-Acetimido-3,5-dietóxi-benzaldeido

<formula>formula see original document page 159</formula>

A uma solução de éster etilico de ácido 4- acetilamino-3,5-dietóxi-benzóico (1,0 g, 3,56 mmol, 1,0 equivalente; [CAS RN 142955-43-9]preparado como descrito em EP 488 861 Al, Rhone Poulenc Chimie) em THF anidrico (40 mL) foi adicionado hidreto de alumínio litio (0,283 g, 7,47 mmol, 2,1 equivalente) e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação bruta foi filtrada sobre Hyflo Super Cel, o filtrado extraído com acetato de etila (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas secas sobre MgSO4 proporcionando 0,58 g (64%) do álcool benzílico. 0 produto de reação bruto (0,39 g, 1,54 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em THF (20 mL) e MnO2 ativado (1,34 g, 15,40 mmol, 10,0 equivalente) foi adicionado. Após agitação a 60°C por 2 h, a mistura de reação foi filtrada sobre Hyflo Super Cel e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 0,35 g (90%) do composto de título. MS (ISP): 252,1 [M+H]+.

Intermediário D31

3,5-Dietóxi-4-iodo-benzaldeído [CAS RN 338454-05-0]

<formula>formula see original document page 160</formula>

0 composto de título foi preparado como descrito em WO 01/326 33 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário D32

5-Etóxi-2-fluoro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benzaldeído

[CAS RN 376600-66-7] <formula>formula see original document page 161</formula>

O composto de título foi preparado de acordo com WO 01/090 051 (Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário D33

5-Etóxi-2-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 161</formula>

0 composto de título foi preparado de acordo com WO 00/035 858 Al (Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário D34

2,6-Dietóxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído

<formula>formula see original document page 161</formula>

3,5-Dietóxi-4-iodo-benzaldeído (14,05 g, 43,89 mmol, 1,0 equivalente; intermediário D31) foi dissolvido sob Ar em tolueno (180 mL) e água (20 mL) e tratado sucessivamente com ácido 4-fluorofenil borônico (12,28 g, 87,78 mmol, 2,0 equivalente), K3PO4 (50,12 g, 236,12 mmol, 5,38 equivalente), tricicloexilfosfina (2,80 g, 9,66 mmol, 0,22 equivalente), e acetato de paládio (II) (1,08 g, 4,83 mmol, 0,11 equivalente). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 18 h sob exclusão escrupulosa de oxigênio, quando GC indicou a ausência do composto iodo de partida. A mistura de reação foi vertida em gelo picado/NH4Cl, extraída com acetato de etila (2 χ 200 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução saturada de NaCl (2 χ 100 mL) e água (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etila (9:1). A recristalização a partir de hexano/ acetato de etila proporcionou 10,44 g (83%) do composto de título como cristais brancos. MS (El): 288,2 [M]+.

Exemplos 28 a 287

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 27/etapa 3 derivados adicionais de pirimidina e quinazolina foram sintetizados a partir de (5- etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário Cl), diidrocloreto de (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- 5piperidin-4-il-amina (intermediário C2), Diidrobrometo de piperidin-4-il-pirimidin-2-il-amina (intermediário C3), diidrocloreto de éster metílico de ácido 2-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina-4-carboxílico (intermediário C4), diidrocloreto de piperidin-4-il-(4-trifluorometil- pirimidin-2-il)-amina (intermediário C5), diidrocloreto de (2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-ol (intermediário C6), diidrocloreto de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)- pirimidina-5-carboxílico (intermediário Cl), diidrocloreto de (4,6-dimetóxi-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário C8), diidrocloreto de piperidin-4-il- (5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-furo[3,4-d]pirimidin-2-il)- amina (intermediário C9), diidrocloreto de 4-amino-2- (piperidin-4-ilamino)-pirimidina-5-carbonitrila (interme- diário C10), diidrocloreto de (5-fenil-pirimidin-2-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cll), diidrocloreto de [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il-amina (intermediário C12), diidrocloreto de piperidin-4-il-(5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina (intermediário C13), diidrocloreto de 4-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5- il]-benzamida (intermediário C14), diidrocloreto de (4- cloro-fenil)-amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-pirimidina-5-carboxíIico (intermediário C15), diidrocloreto de (4-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-4-trifluorometil-pirimidina- 5-carboxíIico (intermediário C16), diidrocloreto de piperidin-4-il-(4,6,7-trimetóxi-quinazolin-2-il)-amina (intermediário C17), diidrocloreto de N6-piperidin-4-il- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinazolina-6, 8-diamina (intermediário C18), diidrocloreto de [ 4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2- il]-piperidin-4-il-amina (intermediário C19), diidrocloreto de [6-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin- 4-il-amina (intermediário C20), diidrocloreto de (6,7- dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C21), diidrocloreto de (6-cloro-4- morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-piperidin-4-il-amina (inter-mediário C22), diidrocloreto de (6,7-dimetóxi-4- morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário C23), diidrocloreto de (4-fenil-pteridin-2- il)-piperidin-4-il-amina (intermediário C24) e diidrocloreto de (4,6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)- piperidin-4-il-amina (inter-mediário C25) e os intermediários benzaldeido respectivos como indicado na tabela 3. As piperidinas desprotegidas ou foram empregadas como a amina livre, os hidrobrometo correspondentes ou os sais hidrocloreto correspondentes. No caso de hidrobrometo ou sal hidrocloreto ser usado, N-etil diisopropilamina (58,3 mg, 0,45 mmol, 3,0 equivalente) ou trietilamina (45,5 mg, 0,45 mmol, 3,0 equivalente) foi ainda adicionado à mistura de reação. Os resultados são compilados na Tabela 3 e compreendem do exemplo 28 ao exemplo 287.

Tabela 3

<table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table> <table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table> <table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table> <table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table> <table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table> <table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table> <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> <table>table see original document page 205</column></row><table>

Os intermediários triazina e pirimidina piperidina C26 a C35 foram preparados seguindo a literatura precedente ou como descrito abaixo.

Sintese dos intermediários de Triazina e Pirimidina

Piperidina C26 a C35 a serem usados na Tabela 4

Intermediário C26

2-[4-Metóxi-6-(piperidin-4-ilamino)-r[1,3,5]triazin-2- ilaminol-etanol

<formula>formula see original document page 205</formula>

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(4-Cloro-6- metóxi- [1,3,5]triazin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-metóxi- 1,3,5-triazina (10,0 g, 55,6 mmol, 1,0 equivalente) e éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico (11,4 g, 55,6 mmol, 1,0 equivalente) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado gotas a gota N-etil diisopropilamina (48,5 mL, 36,6 g, 278 mmol, 5,0 equivalentes) mantendo a temperatura abaixo de 25°C. Após agitação da mistura de reação a temperatura ambiente por 16 h, a mistura heterogênea foi vertida sobre água gelada e extraida três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em silica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 11,4 g (60%) do composto de titulo como uma espuma bege. MS (ISP) : 344,3 [M+H] +.

Etapa 2: Ester terc-butilico de ácido 4-[4-(2-Hidróxi- etilamino)-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxilico

A uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido 4- (4-cloro-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino)- piperidina-l-carboxilico (1,03 g, 3,0 mmol, 1,0 equivalente) em acetonitrila (45 mL) foi adicionado N-etil diisopropilamina (1,56 mL, 1,18 g, 9,0 mmol, 3,0 equivalente) a temperatura ambiente, seguido por 2-amino- etanol (0,36 mL, 0,37 g, 6,0 mmol, 2,0 equivalente). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 3,5 h, então vertida em gelo picado e extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, então secas sobre MgS04, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em silica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 1,00 g (90%) do composto de título como uma espuma incolor. MS (ISP): 369,1 [M+H]+.

Etapa 3:

A uma solução agitada de éster butílico de ácido 4-[4-(2-hidróxi-etilamino)-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilami- no]-piperidina-l-carboxílico (1,00 g, 2,7 mmol, 1,0 equivalente) em etanol (30 mL) foi adicionado 4 M HCl em dioxano (3,40 mL, 13,6 mmol, 5,0 equivalentes) gota a gota. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a temperatura ambiente por 72 h e a 80°C por 2 h. A mesma foi então resfriada a temperatura ambiente, vertida em água gelada e o pH foi ajustado para 9-10 por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio. A solução foi extraída seis vezes com uma mistura dediclorometano/ isopropanol (4:1). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação sob pressão reduzida para produzir 0,60 g (83%) do composto de título como um óleo amarelo. MS (ISP): 269,2 [M+H]+.

Intermediário C27

6-Metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N' -piperidin-4-il- [11,3,5]triazina-2, 4-diamina

<formula>formula see original document page 207</formula>

0 composto foi preparado de forma análoga à síntese do éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxilico (intermediário C26/etapa 2) a partir do éster terc-butilico de ácido 4-(4-cloro-6-metóxi-[1,3,5]triazin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (intermediário C26/ etapa 1) e 2-metóxi-etilamina, seguido por clivagem de BOC de modo análogo ao procedimento descrito para 2-[4-metóxi- 6-(piperidin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etanol (intermediário C26/etapa 3). MS (ISP): 283,0 [M+H]+.

Intermediário C28

6-Metóxi-N-metil-N'-piperidin-4-il-[1,3,5]triazina-2,4- diamina

<formula>formula see original document page 208</formula>

0 composto foi preparado de forma análoga à síntese de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxílico (intermediário C26/etapa 2) a partir do ácido terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-6-metóxi-[1,3,5]triazin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (intermediário C26/ etapa 1) e metilamina (12 M solução em água) e N-etil diisopropilamina em acetonitrila a temperatura ambiente, seguido por clivagem de BOC de modo análogo ao procedimento descrito para 2-[4-metóxi-6-(piperidin-4-ilamino)-[1,3,5] triazin-2-ilamino]-etanol (intermediário C26 / etapa 3). MS (ISP) : 239, 1. Intermediário C29

Éster terc-butilico de ácido [4-Metóxi-6-(piperidin-4- ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilaminol-acético

<formula>formula see original document page 209</formula>

O composto foi preparado de forma análoga à síntese do éster terc-butilico de ácido 4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxílico (intermediário C26/etapa 2) a partir do éster terc-butilico de ácido 4-(4-cloro-6-metóxi-[1,3,5]triazin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (intermediário C26/ etapa 1) e terc-butil glicinato e N-etil diisopropilamina em acetonitrila a 50°C, seguido por clivagem de BOC com 4 M HCl em dioxano e metanol a temperatura ambiente de modo análogo ao procedimento descrito para 2-[4-metóxi-6- (piperidin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etanol (intermediário C26/etapa 3). MS (ISP): 339,2 [M+H]+.

Intermediário C30

(4-Metóxi-6-tiomorforin-4-il-[1, 3, 5]triazin-2-il)- piperidin-4-il-amina

<formula>formula see original document page 209</formula> O composto foi preparado de forma análoga à síntese de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxilico (intermediário C26/etapa 2) a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-6-metóxi-[1, 3, 5]triazin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (intermediário C26/ etapa 1) e tiomorfolina e N-etil diisopropilamina em acetonitrila a 50°C, seguido por clivagem de BOC com 4 M HCl em dioxano e metanol a temperatura ambiente de modo análogo ao procedimento descrito para 2-[4-metóxi-6- (piperidin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etanol (in- termediário C26 / etapa 3). MS (ISP): 311,0 [M+H]+.

Intermediário C31

Éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il metanossulfônico

<formula>formula see original document page 210</formula>

Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(5-Bromo-pirimidin- 2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

A uma solução agitada de5-bromo-2-cloropirimidina (10,0 g, 51,7 mmol, 1,0 equivalente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxíIico (10,6 g, 51,7 mmol, 1,0 equivalente) em acetonitrila (250 mL) foi adicionado a temperatura ambiente gotas a gota N-etil diisopropilamina (45,2 mL 34,4 g, 266 mmol, 5,1 equivalentes). Então, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 16 h, vertida em gelo picado e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em silica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 14,4 g (78%) do composto de titulo como um sólido incolor. MS (ISP): 357,0 [M+H]+.

Etapa 2: Éster terc-butilico de ácido 4-(5-Hidróxi- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

A uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxí- lico (12,4 g, 34,8 mmol, 1,0 equivalente) em dioxano (100 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboron (13,25 g, 52,2 mmol, 1,5 equivalente) e acetato de potássio (10,4 g, 105 mmol, 3,0 equivalente). Após 15 min, cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (1,47 g, 2,1 mmol, 0,06 equivalente) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 90°C. Após 3 h, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e ácido acético glacial (3,02 mL, 3,17 g, 52,2 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado, seguido por uma solução de 30% de peróxido de hidrogênio em água (6,58 mL, 7,44 g, 76,5 mmol, 1,5 equivalente) e então aquecida até temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída duas vezes com dicloro- metano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em silica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 6,81 g (66%) do composto de titulo como uma espuma amarela. MS (ISP): 295,3 [M+H]+.

Etapa 3: Éster terc-butilico de ácido 4-(5- metanossulfonilóxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxilico

A uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido 4-(5-hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carbo- xilico (0,74 g, 2,5 mmol, 1,0 equivalente) em diclorometano (20 mL) foram adicionadas N-etil diisopropilamina (1,09 mL, 0,82 g, 6,3 mmol, 2,5 equivalente), seguido por cloreto de metanossulfonila (0,24 mL, 0,35 g, 3,0 mmol, 1,2 equivalente) . Após agitação por 4 h, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, então secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,87 g (93%) do composto de título como uma espuma incolor. MS (ISP): 373,1 [M+H]+.

Etapa 4: Éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin- 5-il metanossulfônico

A uma solução de éster terc-butilico de ácido 4- (5-metanossulfonilóxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-car- boxílico (0,85 g, 2,3 mmol, 1,0 equivalente) em etanol (15 mL) foi adicionado 4 M HCl em dioxano (2,85 mL, 11,4 mmol, 5,0 equivalente) e a mistura foi aquecida até 50°C. Após 16 h, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, então vertida em água gelada e o pH foi ajustado para 9-10 por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio. Então, a referida solução foi extraída três vezes com diclorometano/ isopropanol (4:1). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação sob pressão reduzida para produzir 0,62 g (99%) do composto de título como um sólido incolor. MS (ISP): 273,0 [M+H]+.

Intermediário C32

[2-(Piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-acetonitrila

<formula>formula see original document page 213</formula>

Etapa 1: Ester terc-butíIico de ácido 4-(5-Cianometóxi- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico

A uma solução agitada de éster terc-butíIico de ácido 4-(5-hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carbo- xílico (0,74 g, 2,5 mmol, 1,0 equivalente; intermediário C31/etapa 2) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,05 g, 7,5 mmol, 3,0 equivalente), seguido por bromoacetonitrila (0,21 mL, 0,37 g, 3,0 mmol, 1,2 equivalente). Após 90 min, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,70 g (84%) do composto de título como um sólido amarelo claro. MS (ISP): 334,3 [M+H]+.

Etapa 2:

A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(5-cianometóxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (0,67 g, 2,0 mmol, 1,0 equivalente) em diclorometano (15 mL) foi adicionado gota a gota 90%de ácido trifluoroacético (1,82 mL, 2,55 g, 20 mmol, 10 equivalente) e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dividido entre água e diclorometano. O pH da fase aquosa foi ajustado para 9-10 por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio e a mistura extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol (+ 25% amônia em água) para proporcionar 0,32 g (69%) do composto de título como um óleo incolor. MS (ISP): 234,0 [M+H]+.

Intermediário C33

rac-3-[2-(Piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-propano- 1,2-diol

<formula>formula see original document page 214</formula> O composto de titulo foi preparado de forma análoga à síntese de éster terc-butílico de ácido 4-(5- cianometóxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (intermediário C32/etapa 1) a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(5-hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (intermediário C31/etapa 2) por reação com éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil de ácido rac- tolueno-4-sulfônico (comercialmente disponível) e carbonato de potássio em DMF a temperatura ambiente por 4 8 h, seguido por clivagem de BOC e isopropilideno com 4 M HCl em dioxano e etanol a 60°C de modo análogo ao procedimento descrito para 2-[4-metóxi-6-(piperidin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2- ilamino]-etanol (intermediário C26/etapa 3) e subseqüente cromatografia de troca de íon em Q-Sepharose Fast Flow. MS (ISP) : 269, 1 [M+H]+.

Intermediário C34

3-[2-(Piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-propan-l-ol

<formula>formula see original document page 215</formula>

0 composto foi preparado de forma análoga à síntese de éster terc-butílico de ácido 4-(5-cianometóxi- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (intermediário C32/etapa 1) a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(5- hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (intermediário C31/etapa 2) por reação com rac-2-{3- bromopropóxi) tetraidro-2H-piran (comercialmente disponível) e carbonato de potássio em DMF a 100°C, seguido por clivagem de BOC e THP com 90% de ácido trifluoro acético em diclorometano a temperatura ambiente por 16 h de modo análogo ao procedimento descrito para [2-(piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-acetonitrila (intermediário C32 /etapa 2). MS (ISP) : 253, 0 [M+H]+.

Intermediário C35

2-[2-(Piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-iloxi]-acetamida

<formula>formula see original document page 216</formula>

0 composto foi preparado de forma análoga à síntese de éster terc-butiIico de ácido 4-(5-cianometóxi- pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (intermediário C32/etapa 1) a partir de éster terc-butiIico de ácido 4-(5- hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (in- termediário C31/etapa 2) por reação com 2-bromo-acetamida e carbonato de potássio em DMF a temperatura ambiente, seguido por clivagem de BOC com 4 M HCl em dioxano e DMF a 85°C de modo análogo ao procedimento descrito para 2 — [ 4 — metóxi-6-(piperidin-4-ilamino)-[1,3, 5]triazin-2-ilamino]- etanol (intermediário C26/etapa 3). MS (ISP): 252,0 [M+H]+.

Exemplo 288

2-{4-[1- (3,5-Dietóxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]- 6-metóxi-[1,3,5]triaζin-2-ilamino}-etanol

A uma solução de 2-[4-metóxi-6-(piperidin-4- ilamino)- [1,3,5]triazin-2-ilamino]-etanol (0,19 g, 0,71 mmol, 1,0 equivalente; intermediário C26) e 3,5-dietóxi-4- fIuoro-benzaIdeido (0,17 g, 0,78 mmol, 1,1 equivalente; intermediário D12) em etanol (10 mL) sob uma atmosfera de Ar foi adicionado N-etil diisopropilamina (0,28 mL, 0,21 g, 1,63 mmol, 2,29 equivalente) e ácido acético glacial (0,10 mL, 0,10 g, 1,67 mmol, 2,35 equivalente) e a mistura aquecida a 50°C por 2 h. Após resfriamento a 30°C, cianoboroidreto de sódio (0,12 g, 1,91 mmol, 2,7 equivalente) foi adicionado e a mistura de reação aquecido a 50°C por 1,5 h. A mesma foi então vertida em gelo picado, o pH da fase aquosa ajustado para ~ 10 por adição de uma solução saturada de carbonato de sódio e a mistura extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,15 g (45%) do composto de título como um óleo amarelo. MS (ISP): 465,2 [M+H]+.

Exemplos 289 a 314

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 288 derivados adicionais de triazina e pirimidina foram sintetizados a partir de 2-[4-metóxi-6- (piperidin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etanol (in- termediário C26), 6-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N'-piperidin- 4-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (intermediário C27), 6- metóxi-N-metil-N'-piperidin-4-il-[1,3,5]triazina-2, 4-diamina (intermediário C28), éster terc-butílico de ácido de ácido [4-metóxi-6-(piperidin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino] -acético (intermediário C29), (4-metóxi-6-tiomorfolin-4-il- [1,3,5]triazin-2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário C30), éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il metanossulfônico (intermediário C31), [2-(piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-acetonitrila (intermediário C32), rac-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]- propano-1,2-diol (intermediário C33), 3-[2-(piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-propan-l-ol (intermediário C34) e 2-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-ilóxi]-acetamida (intermediário C35) e o intermediário benzaldeido respectivo como indicado na Tabela 4. Os resultados são compilados na Tabela 4 e compreendem os exemplos 28 9 ao exemplo 314.

Tabela 4

<table>table see original document page 218</column></row><table> <table>table see original document page 219</column></row><table> <table>table see original document page 220</column></row><table> <table>table see original document page 221</column></row><table> <table>table see original document page 222</column></row><table>

Exemplo 315

Ácido {4- [1-(3,5-Dietóxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-acético

A uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido {4-[1-(3,5-dietóxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metóxi-[1,3,5]triaζin-2-ilamino}-acético (0,09 g, 0,2 mmol, 1,0 equivalente; exemplo 297) em THF/metanol (1:1) (4 mL) foi adicionado gotas a gota a 1 M solução de LiOH em água (0,42 mL, 0,42 mmol, 2,1 equivalente). Após 16 h, a mistura de reação foi vertida em água gelada, o pH ajustado para 3-4 com HCl diluído e a mistura extraída três vezes com diclorometano/isopropanol (4:1). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação sob pressão reduzida para produzir 0,031 g (32%) do composto de título como um sólido incolor. MS (ISN): 477,2 [M-H]".

Exemplos 316 e 317

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 315 derivados adicionais de triazina foram sintetizados a partir de éster terc-butílico de ácido {4-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metóxi-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-acético (exemplo 298) e a partir de éster terc-butílico de ácido {4-[1-(2,6-dietóxi- 4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-6-metóxi- [1,3,5]triazin-2-ilamino}-acético (exemplo 299) como indicado na Tabela 5. Os resultados são compilados na Tabela 5 e compreendem o exemplo 316 e o exemplo 317.

Tabela 5

<table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table>

Exemplo A

Tabletes revestidos de filme contendo os ingredientes a seguir podem ser fabricados de modo convencional:

<table>table see original document page 224</column></row><table> O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com amido glicolato de sódio e estearato de magnésio e comprimido para produzir grãos de 120 mg ou 350 mg respectivamente. Os grãos são laqueados com uma solução aquosa/suspensão do revestimento de filme acima mencionado.

Exemplo B

Cápsulas contendo os ingredientes a seguir podem ser fabricadas de modo convencional:

<table>table see original document page 225</column></row><table>

Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.

Exemplo C

Soluções de injeção podem ser dotadas da composição a seguir:

<table>table see original document page 225</column></row><table> Exemplo D

Cápsulas de gelatina macia contendo os ingredien- tes a seguir podem ser fabricadas de modo convencional:

<table>table see original document page 226</column></row><table>

0 ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão aquecida de outros ingredientes e a mistura é preenchida em cápsulas de gelatina macia de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macia preenchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.

Exemplo E

Sachês contendo os ingredientes a seguir podem ser fabricados de modo convencional:

<table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table>

O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carbóximetil celulose de sódio e granulada com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e preenchidos em sachês.

Claims

1. Compostos da fórmula <formula>formula see original document page 228</formula> caracterizados pelo fato de que: A é -0- ou -NH-; R1 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi de C1-7 e halogênio; R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C2-7, alquenila de C2-7, halo-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7) - alquila de C1-7, e benzila, ou, caso R3 e R4 formem um anel, R2 pode ser também metila; R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) - alcóxi de C1-7, -O-ciclo-alquila de C3-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH- C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7, -S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, fenila substituída com halogênio, amino e pirrolila; R4 é selecionado no grupo que consistem em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7, amino, nitro, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) -alcóxi de C1-7, e -0- benzila; ou R3 e R4 são ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R4, juntos, são -CH=CH-CH=CH- ou -0- C (CH3) 2-CH=CH-; R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi de C1-7 e alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7; G é selecionado entre os grupos <formula>formula see original document page 229</formula> onde R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila, ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também amino; R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -C00H, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, -OR30, em que R30 é selecionado no grupo que consiste em hidróxi- alquila de C1-7, ciano-alquila de C1-7, alquil (C1-7)-sulfonila e -CH2-CONH2, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, C00H e -CONH2, e piridila; R12 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -COOR28, em que R28 é hidrogênio ou alquila de C1-7, e hidróxi-alquil (C1-7)-amino; R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; R14, R15, R16 e R17, um independentemente dos outros, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, hidroxila, e alcóxi de C1-7; R18 e R19, um independentemente do outro, são hidrogênio ou alquila de C1-7; R20, R21, R22 e R23, um independentemente dos outros, são hidrogênio ou alquila de C1-7; R24 e R25, um independentemente do outro, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, tiomorfolinila e -NHR31, em que R31 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C1-7, hidróxi-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7 e -CH2-COOR32, em que R32 é hidrogênio ou alquila de C1-7; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A é 0.

3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio ou halogênio.

4. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C2-7, alquenila de C2-7, halo-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7 e benzila.

5. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que R2 é selecionado no grupo que consiste em etila, propila, isopropila, alila, 2-flúor-etila, metóxi- metila, butila, isobutila e benzila.

6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) - alcóxi de C1-7, -0-C3-7-ciclo-alquila, halogênio, halo- alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH- C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7, -S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, amino e pirrolila.

7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7 e halogênio.

8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R3 é halogênio.

9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R3 é fenila substituída com halogênio.

10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogên ίο, hidroxila, alcóxi de C1-7, nitro, alcóxi (C1-7) — alcóxi de C1-7, e -O-benzila.

11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R3 e R4 estão ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R3 e R4, juntos, são -CH=CH-CH=CH- ou -0- C (CH3) 2-CH=CH-,

12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que R5 é hidrogênio.

13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que G é <formula>formula see original document page 233</formula> e onde R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila, ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também amino; R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -C00H, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, -OR30, em que R30 é selecionado no grupo que consiste em hidróxi- alquila de C1-7, ciano-alquila de C1-7, alquil (C1-7)-sulfonila e -CH2-CONH2, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, -C00H e -CONH2, e piridila; R12 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -COOR28, em que R28 é hidrogênio ou alquila de C1-7, e hidróxi-alquil (C1-7)-amino.

14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que R10 é hidrogênio ou alquila de C1-7; R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, -C00H, -CONH2, fenila não- substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, -COOH e -CONH2, e piridila; e R12 é hidrogênio ou alquila de C1-7.

15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que G é <formula>formula see original document page 235</formula> e em que R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; e R14, R15, R16 e R17 são, um independentemente dos outros, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, hidroxila, e alcóxi C1-7.

16. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 15, caracterizados pelo fato de que R15 e R16 são alcóxi de C1-7.

17. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 15 ou 16, caracterizados pelo fato de que R13 é piperidinila ou morfolinila.

18. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que G é <formula>formula see original document page 236</formula> e em que R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -COOH, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionado no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; e R18 e R19 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou alquila de C1-7.

19. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que G é <formula>formula see original document page 237</formula> e em que R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -COOH, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; e R20, R21, R22 e R23 são, um independentemente dos outros, hidrogênio ou alquila de C1-7.

20. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que G é e em que R24 e R25 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, tiomorfolinila e -NHR31, em que R31 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C1-7, hidróxi-alquila de C1-7, alcóxi (C1-7)-alquila de C1-7 e -CH2-COOR32, em que R32 é hidrogênio ou alquila de C1-7.

21. Compostos da formula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 20, caracterizados pelo fato de que R24 e R25, um independentemente do outro, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7 e alcóxi de C1-7.

22. Compostos da formula I, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula <formula>formula see original document page 238</formula> caracterizados pelo fato de que A é -0- ou -NH-; R1 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi de C1-7 e halogênio; R2 é selecionado no grupo que consiste em alquila de C2-7, alquenila de C2-2, haloalquila de C1-7, alcóxi (C1-7) - alquila de C1-7, e benzila, ou, caso R3 e R4 formem um anel, R2 pode ser também metila; R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, hidroxila, alcóxi de C1-7, alquenilóxi de C2-7, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7) alcóxi de C1-7, -0-C3_7-ciclo-alquila, halogênio, halo- alquila de C1-7, -C(O)OR6, em que R6 é alquila de C1-7, -NH- C(O)-R7, em que R7 é alquila de C1-7, -S(O)-R8, em que R8 é alquila de C1-7, -O-SO2-R9, em que R9 é alquila de C1-7, amino e pirrolila; R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alcóxi de C1-7, amino, nitro, hidróxi-alcóxi de C1-7, alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7, e -0- benzila; ou R3 e R4 estão ligados entre si para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, e R3 e R4, juntos, são -CH=CH-CH=CH- ou -0- C(CH3)2-CH=CH-; R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi de C1-7 e alcóxi (C1-7)-alcóxi de C1-7; G é selecionado entre os grupos <formula>formula see original document page 240</formula> onde R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, fenila não-substituída, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR26, em que R26 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, -C(O)OR27, em que R27 é alquila de C1-7, tiazolila, tienila, e azetidinila, ou, caso R11 seja ciano, R10 pode ser também amino; R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, ciano, nitro, -C00H, -CONHR28, em que R28 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituida e fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio e halo-alcóxi de C1-7, fenila não- substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7, -COOH e -CONH2, e piridila; R12 e selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo- alquila de C1-7, -COOR28, em que R28 é hidrogênio ou alquila de C1-7, e hidróxi-alquil (C1-7)-amino; R13 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, amino, piperidinila, morfolinila, halogênio, haloalquila de C1-7, fenila não-substituida, fenila substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7, halogênio, halo-alquila de C1-7 e -C00H, -OR29, em que R29 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, fenila não-substituída e final substituída com um a três grupos selecionados no grupo que consiste em alquila de C1-7, alcóxi de C1-7 e halogênio, tiazolila, piridila e tienila; R14, R15, R16 e R17, um independentemente dos outros são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7, halogênio, hidroxila, e alcóxi de C1-7; R18 e R19, um independentemente do outro, são hidrogênio ou alquila de C1-7; R20, R21, R22 e R23, um independentemente dos outros, são hidrogênio ou alquila de C1-7; R24 e R25, um independentemente do outro, são selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila de C1-7 e alcóxi de C1-7; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

23. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados no grupo que consiste em [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- etil-pirimidin-2-il)-amina, [1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4, 6-dime-til-pirimidin-2-il)-amina, [1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]-pi- rimidin-2-il-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- pirimidin-2-il-amina, ácido 2-[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4- il-amino]-pirimidino-5-carboxilico, ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-pipe- ridin-4-il-amino]-pirimidino-5-carboxilico, [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- fenil-pirimidin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-fenil-pirimidin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5- (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina, [1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina, [1- (4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietóxi-4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]- (5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3, 5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietóxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin- 4-il]-(5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina, - 4—{2—[1-(4-cloro-3-etóxi-benzil)-piperidin-4-il- amino]-pirimidin-5-il}-benzamida, [1- (4-cloro-3,5-dietóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-il)-amina, [1-(3,5-diisopropóxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6, 7-dimetóxi-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-amina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

24. Processo para a fabricação de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, processo este caracterizado pelo fato de que compreende a) reagir um composto da fórmula genérica G-X II em que G é como definido na reivindicação 1 e X é um grupo de saida, com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 244</formula> em que A e R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1, para obter um composto da fórmula <formula>formula see original document page 244</formula> e, caso desejado, converter o composto da formula I em um sal farmaceuticamente aceitável; ou, alternativamente, b) reagir um composto da fórmula genérica <formula>formula see original document page 244</formula> em que G é como definido na reivindicação 1, com um aldeido da fórmula <formula>formula see original document page 244</formula> em que A e R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1, empregando um agente redutor, para obter um composto da fórmula <formula>formula see original document page 245</formula> e, caso desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.

25. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizados pelo fato de que são fabricados por um processo de acordo com a reivindicação 24.

26. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

27. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 2 6, caracterizadas pelo fato de que são para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de SST subtipo 5.

28. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 3, caracterizados pelo fato de que são para uso como substâncias terapeuticamente ativas.

29. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizados pelo fato de que são para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de SST subtipo 5.

30. Método para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de SST subtipo 5, método este caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 a um ser humano ou animal.

31. Uso de compostos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de SST subtipo 5.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de diabetes melito, particularmente diabetes melito tipo II, glicose diminuída em jejum, menor tolerância à glicose, complicações diabéticas micro- e macrovasculares, diabetes melito tipo I após transplantes, diabetes gestacional, obesidade, doenças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn ou colite ulcerativa, má absorção, doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase e outros distúrbios da pele, e imunodeficiências.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de diabetes melito, particularmente diabetes melito tipo II, glucose diminuída em jejum e menor tolerância à glicose.