BRPI0710153A2 - compostos orgánicos e seus usos - Google Patents

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BRPI0710153A2
BRPI0710153A2 BRPI0710153-8A BRPI0710153A BRPI0710153A2 BR PI0710153 A2 BRPI0710153 A2 BR PI0710153A2 BR PI0710153 A BRPI0710153 A BR PI0710153A BR PI0710153 A2 BRPI0710153 A2 BR PI0710153A2
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Shawn D Britt
Sylvain Cottens
Claus Ehrhardt
Jiping Fu
Subramanian Karur
Hongju Li
Peichao Lu
David Thomas Parker
Michael Patane
Prakash Raman
Stefan Andreas Randl
Pascal Rigollier
Mohindra Seepersaud
Oliver Simic
Ritesh Bhanudasji Tichkule
Yanyi Zhu
Branko Radetich
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Abstract

<B>COMPOSTOS ORGANICOS E SEUS USOS<D>O presente pedido descreve compostos orgânicos que são úteis para tratamento, prevenção e/ou melhora de doenças humanas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS E SEUS USOS".
Antecdentes
O vírus da hepatite (C) (HCV) é um vírus de RNA de filamentosimples sentido (+) que envolvido como o principal agente causador na he-patite não-A, não-B (NANBH), particularmente NANBH associada ao sangue(BB-NANBH). A NANBH é distinta de outros tipos de doenças hepáticas in-duzidas por vírus, tais como vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatite B(HBV), vírus da hepatite delta (HDV), citomegalovírus (CMV) e vírus de Eps-tein-Barr (EBV), assim como de outras formas de doenças hepáticas taiscomo alcoolismo e cirrose biliar primária.
Recentemente, uma protease de HCV necessária para o pro-cessamento de polipeptídios e para a replicação viral foi identificada, clona-da e expressa. (Vide, por exemplo, a Patente US N0 5.712.145). Esta poli- proteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contém, do terminal aminoaté o terminal carbóxi, uma proteína nucleocapsídica (C), proteínas de envol-tório (E1 e E2) e diversas proteínas não-estruturais (NS1, 2, 3, 4a, 5a e 5b).A NS3 é uma proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproxi-madamente 1893 nucleotídeos do genoma do HCV, e possui dois domíniosdistintos: (a) um domínio de serina protease consistindo em aproximadamen-te 200 dos aminoácidos N-terminais; e (b) um domínio de ATPase RNA-dependente no terminal C da proteína. A protease NS3 é considerada ummembro da família da quimotripsina por causa das semelhanças na seqüên-cia de proteínas, na estrutura tridimensional total e no mecanismo de catáli-se. A serina protease NS3 de HCV é responsável pela proteólise do polipep-tídio (poliproteína) nas junções NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a eNS5a/NS5b e é portanto responsável pela geração de quatro proteínas viraisdurante a replicação viral. Isto fez com que a serina protease NS3 de HCVse tornasse um alvo atraente para quimioterapia antiviral.
Foi determinado que a proteína NS4a, um polipeptídio de apro-ximadamente 6 kda, é um co-fator para a atividade de serina protease daNS3. A autoclivagem da junção NS3/NS4a pela serina protease NS3/NS4aocorre intramolecularmente (isto é, eis) ao passo que os outros sítios de cli-vagem são processados intermolecularmente (isto é, trans).
O HCV está envolvido na cirrose do fígado e na indução de car-cinoma hepatocelular. O prognóstico para pacientes que sofrem de infecçãopor HCV ainda é pobre. A infecção por HCV é mais difícila de tratar que ou-tras formas de hepatite devido à falta de imunidade ou remissão associadascom a infecção por HCV. Os dados atuais indicam um índice sobrevivênciainferior a 50% nos quatro anos subsequentes ao diagnóstico de cirrose. Pa-cientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular localizado ressecávelapresentam um índice de sobrevivência de 10 - 30% em cinco anos, ao pas-so que aqueles com carcinoma hepatocelular localizado não-ressecável a-presentam um índice de sobrevivência inferior a 1% em cinco anos.
As terapias atuais para a hepatite C incluem interferon-α (INFa)e terapia combinada com ribavirina e interferon. Vide, por exemplo, Berem-gueretal. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112. Estasterapiaspadecem de um índice de resposta sistemática baixo e efeitos colaterais fre-qüentes. Vide, por exemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med.336:347. Atualmente, não existe nenhuma vacina para infecção por HCV.
Sumário da Invenção
Continuam sendo necessários novos tratamento e terapias parainfecção por HCV, assim como para distúrbios associados ao HCV. Tambémsão necessários compostos úteis no tratamento ou na prevenção ou na me-lhora de um ou mais sintomas do HCV, assim como são necessários méto-dos de tratamento ou prevenção ou melhora de um ou mais sintomas doHCV. Além disso, são necessários métodos para modular a atividade de se-rina proteases de HCV, particularmente a serina protease NS3/NS4a deHCV, usando os compostos fornecidos nesta invenção.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros dosmesmos.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da fórmulaII:
<formula>formula see original document page 4</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros dos mesmos.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de trata-mento de um distúrbio associado a HCV compreendendo administrar a umindivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção, para que o distúrbio associado aoHCV seja tratado.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método detratamento de uma infecção por HIV compreendendo administrar a um indi-víduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente acei-tável de um composto da invenção.
Em ainda uma outra modalidade, a invenção fornece um métodopara tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV em um indivíduo com ne-cessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quanti-dade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção. Em umamodalidade, os compostos da invenção inibem a atividade da protease NS2,da protease NS3, da helicase NS3, da proteína NS5a, e/ou da polimeraseNS5b. Em uma outra modalidade, a interação entre a protease NS3 e o co-fator NS4A é rompida. Em ainda uma outra modalidade, os compostos dainvenção previnem ou alteram a separação de uma ou mais das junçõesNS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B do HCV. Em uma outra modalida-de, a invenção fornece um método para inibir a atividade de uma serina pro-tease, compreendendo a etapa de contatar a referida serina protease comum composto da invenção. Em uma outra modalidade, a invenção forneceum método para tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV em um indiví-duo com necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduouma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção,onde o composto interage com qualquer alvo do ciclo de vida do HCV. Emuma modalidade, o alvo do ciclo de vida do HCVo é selecionado do grupoque consiste em protease NS2, protease NS3, helicase NS3, proteína NS5ae polimerase NS5b.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método parareduzir a carga de RNA de HCV em um indivíduo com necessidade domesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceu-ticamente aceitável de um composto da invenção.
Em uma outra modalidade, os compostos da invenção apresen-tam atividade de protease de HCV. Em uma modalidade, os compostos sãoum inibidor da protease NS3-4A de HCV.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método detratamento de um distúrbio associado a HCV em um indivíduo, compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quanti-dade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção, e um veí-culo farmaceuticamente aceitável, para que o distúrbio associado ao HCVseja tratado.
Em ainda uma outra modalidade, a invenção fornece um métodode tratamento de um distúrbio associado a HCV compreendendo administrara um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de um composto da invenção, em combinação com uma quan-tidade farmaceuticamente eficaz de um composto modulador de HCV adi-cional, tal como interferon ou interferon derivatizado, ou um inibidor de cito-cromo P450 monooxigenase, para que o distúrbio associado ao HCV sejatratado. Em uma modalidade, o composto modulador de HCV adicional éselecionado do grupo que consiste em Sch 503034 e VX-950.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método parainibir a replicação do vírus da hepatite C em uma célula, compreendendocontatar a referida célula com um composto da invenção.
Em ainda uma outra modalidade, a invenção fornece um trata-mento para distúrbios associados ao HCV em uma embalagem, compreen-dendo um composto modulador de HCV da invenção, embalado com instru-ções de uso de uma quantidade eficaz do composto modulador de HCV paratratar um distúrbio associado ao HCV.
Em certas modalidades, o distúrbio associado ao HCV é sele-cionado do grupo que consiste em infecção por HCV, cirrose hepática, do-ença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, Iinfomanão-Hodgkin, e uma resposta imunológica intracelular inata suprimida.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método detratamento infecção por HCV, cirrose hepática, doença hepática crônica,carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, Iinfoma não-Hodgkin, e/ou umaresposta imunológica intracelular inata suprimida em um indivíduo com ne-cessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quanti-dade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Em uma modalidade, o HCV a ser tratado é selecionado dequalquer genótipo de HCV. Em uma outra modalidade, o HCV é selecionadode HCV genótipo 1, 2 e/ou 3.
Descrição Detalhada da Invenção
Esta invenção refere-se a compostos, por exemplo, compostospeptídicos, e intermediários dos mesmos, assim como a composições far-macêuticas contendo os compostos para uso no tratamento de infecção porHCV. Esta invenção também se refere aos compostos da invenção ou com-posições dos mesmos como inibidores de protease, particularmente comoinibidores da serina protease, e mais particularmente como inibidores da pro-tease NS3 de HCV. Os compostos são particularmente úteis para interferirno ciclo de vida do vírus da hepatite C e para tratar ou prevenir uma infecçãopor HCV ou condições fisiológicas associadas à mesma. A presente inven-ção também se refere a métodos de terapia combinada para inibir a replica-ção de HCV nas células, ou para tratar ou prevenir uma infecção por HCVnos pacientes usando os compostos da invenção ou composições farmacêu-ticas, ou kits dos mesmos.
Em um aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula I:P12 RH R10
<formula>formula see original document page 7</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-
meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
χ é O ou 1;
y é O, 1 ou 2;
R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22, V e Wsão cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio ou do grupoque consiste em alquila, alquil-arila, heteroalquila, heterociclila, heteroarila,aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, amino, alquilamino, arilamino, al-quil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilami-no, arilalquilóxi e heterociclilamino; cada um deles podendo ser ainda inde-pendentemente substituído uma ou mais vezes com X1 e X2; onde X1 é alqui-la, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, arila, alquilarila, aralquila, arilóxi, ariltio, arilheteroarila, heteroarila,heterociclilamino, alquiiheteroarila, ou heteroaralquila; onde X1 pode ser in- dependentemente substituído por uma ou mais porções X2 que podem seriguais ou diferentes e são independentemente selecionadas; onde X2 é hi-dróxi, oxo, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi,arilóxi, tio, alquiltio, amino, mono- e di-alquilamino, arilamino, alquilsulfonila,arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carbo-xamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halogênio, ciano, ou nitro; onde cada resíduo X2 selecionado paraser alquila, alcóxi, e arila pode ser não-substituído ou opcionalmente inde-pendentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguaisou diferentes e são independentemente selecionadas de alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,alquilarila, aralquila, arilheteroarila, heteroarila, heterociclilamino, alquiihete-roarila e heteroaralquila;
W também é selecionado do grupo que consiste em C(O)OH,C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)OH, C(=N-0-R24)-C(0)-amina, C(O)N(H)S(O)2R24,C(0)-C(0)-amina, C0N(H)S02-amina e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde oheterociclo pode ser substituído ou não-substituído, onde a é O ou 1, ondecada R24 é independentemente selecionado de hidrogênio ou do grupo queconsiste em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído, cada um deles po-dendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes com um áto-mo de halogênio ou C1-4-alquila;
V também é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, ondeQ1 é ausente, C(O), N(H), N(C1-4-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), ou C=N-COH, e Q2 é H ou é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila, O-C1-4alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1^aIquiIa)2, S02-arila, SO2-C1-4alquila, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada umdeles podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes comum átomo de halogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila substituída por um ou maisátomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
ou R22 e R16 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
ou R7 e R15 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
ou R15 e R17 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
ou R15 e R16 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
ou R1 e R2 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
ou R17 e R16 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6, 7 ou 8membros da fórmula III:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde
η e g são cada um, independentemente, O, 1 ou 2;m é O ou 1;X é O, N ou C;
R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados dehidrogênio ou oxo ou são selecionados do grupo que consiste em hidroxila,Ci-e-alquila, C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquil-C0-4-alquila, aril-C0-4-alquila, heterociclo-C0-4-alquila, heteroaril-Co-4-alquila, C3-8-cicloalquilóxi, ari-lóxi, N(R23)2, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23i OCONR23R23,NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, heteroarilóxi, he-teroaril-C(0)0, heteroaril-C(0)NR23, cada um deles podendo ser indepen-dentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio,arila, heteroarila, trihalometila, C1-4-alquila, ou C1-4-alcóxi;
ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes; e
R23 é independentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio ou do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heteroaralquila e aralquila, cada umdeles sendo substituído por 0-2 substituintes independentemente seleciona-dos de halogênio, alquila, e alcóxi.
Em uma modalidade da fórmula I, R15 e R16 juntos formam umanel da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde
a linha tracejada representa uma ligação simples ou dupla, ondea fórmula IV pode ser ainda substituída uma ou mais vezes.
Em uma outra modalidade da fórmula I, R15 e R16 juntos formamum anel da fórmula V:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde
η e g são cada um, independentemente, O, 1, 2 or 3 (de modoque a soma de η e g seja menor que 5);
m é 0 ou 1;
X é O, N ou C;
R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados dehidrogênio ou oxo ou são selecionados do grupo que consiste em hidroxila,Ci-e-alquila, C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquil-Co-4-alquila, aril-C0-4-alquila, heterociclo-Co-4-alquila, heteroaril-C0-4-alquila, C3-8-cicloalquilóxi, ari-lóxi, N(R23)2, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23,NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, heteroarilóxi, he-teroaril-C(0)0, IieteroariI-C(O)NR23, cada um deles podendo ser indepen-dentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio,arila, heteroarila, trihalometila, C-i-4-alquila, ou Ci-4-alcóxi;
ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
R23 é independentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio ou do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heteroaralquila e aralquila, cada umdeles sendo substituído por 0-2 substituintes independentemente seleciona-dos de halogênio, alquila, e alcóxi;
ou R15 e R16 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
ou R1 e R2 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula I, R3 é selecionadodo grupo que consiste em H, Ci-4-alquila, e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;
R8, R111 R15 e R22 são selecionados do grupo que consiste em H,30 alquil-arila, C1-^alquila, 0-Ci-4-alquila, N(H)-Ci-4-alquila, e C3.6-cicloalquilC0-4alquila;
R10 e R17 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-alquila e C3-6-cicloalquilCo-4alquila; e
R13 é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), N(H), N(C1-aIquiIa), C=N(CN)1 C=N(SO2CH3)1 ou C=N-COH,e Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C1-alquila, O-C1-alquila, NH2, N(H)-C1-aIquiIa, N(C1-aIquiIa)2, S02-arila, SO2-C^4-alquila, C3.6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada umdeles podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes comum átomo de halogênio, Ci-4-alquila, C1-alquila substituída por um ou maisátomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula I, y é O, 1 ou 2;
R1 e R2 são cada um, independentemente, selecionados do gru-po que consiste em H, C1-alquila, O-C1-alquila, N(H)-C1^aIquiIa, e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;
W também é selecionado do grupo que consiste em C(O)OH,C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)H, C(=N-0-R24)-C(0)-amina, C(O)-C(O)-amina e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclo pode ser independen-temente substituído uma ou mais vezes com arila, C1-alquila, C1-alquilasubstituída por um ou mais átomos de halogênio, e C3-6-cicloalquila, onde aé O ou 1, onde cada R24 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio ou do grupo que consiste em C-i.4-alquila, C3.6-cicloalquilCo-4 alquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclo subs-tituído ou não-substituído, cada um deles podendo ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio or C1^alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-alquila, e C3.6-cicloalquilC0-4alquila;
R7 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-alquila, O-C1^-alquila, N(H)-C1-aIquiIa, C3.6-cicloalquilCo-4alquila, arila, C0N(H)S02-aminae heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituídouma ou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-alquila, C1-alquilasubstituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
R8, R9, R11, R12, R15 e R16 são selecionados do grupo que consis-te em H, C-i-4-alquila, 0-Ci-4-alquila, N(H)-C1-aIquiIa, e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;
R10 e R17 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H1 Ci-4-alquila e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;
R13 é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(Ci-4-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH1 ou C=N-COCi-4alquila, e Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupoque consiste em Ci.4-alquila, 0-Ci.4-alquila, NH2, N(H)-C-i-4-alquila, N(C-i-4-alquila)2, S02-arila, S02-Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C 0.4-alquila, arila, hete-roarila and heterociclo, cada um deles podendo ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, Ci.4-alquila, Ci-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3.6-cicloalquila;
V é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(Ci-4-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH, ou C=N-COCi-4alquila, and Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupoque consiste em Ci-4-alquila, 0-Ci.4-alquila, NH2, N(H)-Ci.4-alquila, N(Ci-4-alquila)2, S02-arila, S02-Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, hete-roarila and heterociclo, cada um deles podendo ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3.6-cicloalquila;
ou R17 e R16 juntos podem formar um anel de 5 ou 6 membros dafórmula III':
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde
m e η são cada um, independentemente, O, 1 ou 2;
X é O, N ou C;
R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados dehidrogênio ou oxo ou é selecionado do grupo que consiste em hidroxila, C1-4-alquila, C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquil-Co-4-alquila, aril-Co-4-alquila, heterociclo-C&4-alquila, heteroaril-C(M-alquila, C3-8-cicloalquilóxi, arilóxi,N(R23)2, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23,5 NR23COOR23, OCOR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, heteroarilóxi,heteroaril-C(0)0, heteroaril-C(0)NR23, cada um deles podendo ser indepen-dentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio,arila, heteroarila, trihalometila, C1-4-alquila, ou C1-4-alcóxi;
ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;
R23 é independentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio ou do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heteroaralquila e aralquila, cada umdeles sendo substituído por 0-2 substituintes independentemente seleciona-dos de halogênio, alquila, e alcóxi;
R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados de hi-drogênio ou do grupo que consiste em C1-4-alquila, O-C1-4-alquila, N(H)-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles podendoser independentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo dehalogênio ou C1-4-alquila;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, hidroxila, oxo,C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, aril-Co-4-alquila, heterociclo-Co-4-alquila, cada um deles podendo serindependentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halo-gênio, arila, trihalometila, ou C1-4-alquila;
ou R4 e R5 juntos podem formar um cicloalquila ou um anel feni-la, cada um deles podendo ser substituído por um átomo de halogênio, arila,trihalometila, ou C1-4-alquila, ou um anel dimetila ciclopropila de modo que afórmula Ill é um sistema de anel fundido;
ou R15 e R16Juntos podem formar um anel da fórmula IV:<formula>formula see original document page 15</formula>
onde
a linha tracejada representa uma ligação simples ou dupla.
Em uma outra modalidade da fórmula I, R1 é selecionado dogrupo que consiste em H e C1-4-alquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilC0-4alquila;
Wé selecionado do grupo que consiste em C(0)-C(0)-amina eC(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclo pode ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com arila, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila, onde a é 0 ou 1;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-4-alquila;
R13 é H;
R8, R10 e R11 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em He C1-4-alquila;
R9 e R12 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilCo-4alquila; e
V é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), N(H), N(C1-4alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), ou C=N-COH,e Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, O-C1-4alquila, NH2, N(H)-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, C3-6-cicloalquil-Co-4-al-quila, arila, e heterociclo, cada um deles podendo ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4alquila,C1-4alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula I, qualquer dos gru-pos C3-6-cicloalquila pode ser independentemente substituído uma ou maisvezes com um átomo de halogênio, arila, trihalometila, ou C1-4-alquila.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula I, R17 é H e R15 eR16 juntos formam o anel de fórmula IV, onde a linha tracejada representauma ligação dupla.
Em uma outra modalidade da fórmula I, R17 e R16Juntos formamum anel de 5 ou 6 membros da fórmula III, onde a fórmula Ill é representadapelos substituintes selecionados do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R5 é (CH2)o-3-arila ou (CH2)o-3-heterociclo, onde arila e heterociclo po-dem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com um átomode halogênio, arila, trihalometila, C3-6-cicloalquila ou Ci-4-alquila; e cada R18é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, umátomo de halogênio, arila, trihalometila, ou C1-^alquila.
Em uma outra modalidade, a fórmula I é representada por umcomposto da formula II:
<formula>formula see original document page 16</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
χ é 0 ou 1;
y é 0, 1 ou 2;
R1 e R2 são cada um, independentemente, selecionados do gru-po que consiste em H, C-i-4-alquila, 0-Ci-4-alquila, N(H)-Ci.4-alquila, e (CH2)o-4-C3-6-cicloalquila;
W é selecionado do grupo que consiste em C(O)OH, C(O)OR24,C(0)-amina, C(O)-C(O)OH1 C(=N-0-R24)-C(0)-amina, C(O)N(H)S(O)2R241C(0)-C(0)-amina, SO2-N(R24)2 e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclopode ser substituído ou não-substituído, onde a é O ou 1, onde cada R24 éindependentemente selecionado de hidrogênio ou halogênio ou é seleciona-do do grupo que consiste em hidroxila, formila, carboxilato, amida, amino,substituído ou não-substituído-Ci-4-alquila, substituído ou não-substituído-Ci-4-alcóxi, -Ci-4-alcanóila substituída ou não-substituída, Ci-4-alcoxicarbonilasubstituída ou não-substituída, C-M-alcanoilóxi substituído ou não-substi-tuído, mono- e di-Ci-4-alquilamino substituído ou não-substituído, C3.6ciclo-alquil-C0-4alquila substituída ou não-substituída, C0^alquila substituída ounão-substituída por arila, e C0^alquila substituída ou não-substituída por he-terociclo;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1^alquila e(CH2)0.4-C3-6-cicloalquila;
R22 e R7 são cada um, independentemente, selecionados de hi-drogênio ou do grupo que consiste em C1^alquila, 0-Ci-4-alquila, N(H)-C1-4-alquila, (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila, arila e heterociclo, cada um deles podendoser independentemente substituído uma ou mais vezes;
η e g são cada um, independentemente, O, 1 ou 2;
m é O ou 1;
X é O, N ou C;
R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados de hi-drogênio ou do grupo que consiste em C1^alquilal O-C-M-alquila, N(H)-C1-4-alquila, (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila, arila, O-arila e heterociclo, cada um delespodendo ser ainda independentemente substituído;
R5 é selecionado de hidrogênio ou oxo ou é selecionado do gru-po que consiste em hidroxila, C1-4alquila, C1-4-alcóxi, mono- e di-C1-4 alqui-lamino, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, aril-C0.4-alquila, heterociclo-C0.4-alquila,cada um deles podendo ser ainda independentemente substituído;
R6, R8, R9, R11 e R12 são cada um, independentemente, selecio-nados do grupo que consiste em H, C1^alquila1 O-C1^alquilal N(H)-C1-4-alquila, e (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila;R10 é selecionado do grupo que consiste em H1 C1-4-alquila e(CH2)o-4-C3-6-cicloalquila;
R13 é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(C1-aIquiIa), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH, ou C=N-CO-C1-4alquila, e Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupoque consiste em C-i-4-alquila, O-C1-alquila, NH2, N(H)-C1-aIquiIa, NiC1-alquila)2l S02-arila, SO2-C1-aIquiIa, C3-6-cicloalquil-C ο-4-alquila, arila, hete-roarila e heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substi-tuído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4alquilal C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;e
V é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q21 onde Q1 éausente, C(O)1 S(O)2, N(H)1 N(C1-aIquiIa)l C=N(CN)1 C=N(SO2CH3)1 C=N-COH, ou C=N-COC1-4alquila, e Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupoque consiste em C1-alquilal O-C1-6alquila, NH2, N(H)-C1-aIquiIal NiC1-alquila)2, S02-arila, S02-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C o-4-alquila, arila, hete-roarila e heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substi-tuído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-alquilal C1-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes.
Em uma outra modalidade da fórmula I1 R4 e R5 juntos formamum anel fenila, que pode ser substituído por um átomo de halogênio, arila,trihalometila, ou C1-4-alquila, ou um anel dimetila ciclopropila de modo a for-mar um sistema de anel fundido.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula I, um de g e η é 0.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula I, R1 é selecionadodo grupo que consiste em H e C1-alquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila e (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila;
W é selecionado do grupo que consiste em C(0)-C(0)-amina eC(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclo pode ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com arila, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, e C3-6-cicloalquila, onde a é O ou 1,onde R24 é selecionado de hidrogênio ou é selecionado from do grupo queconsiste em C1-4-alquila, (CH2)o-4-C3-6-cicloalquila, arila e heterociclo, cadaum deles podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezescom um átomo de halogênio ou C1-4alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-4alquila;
R7 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila, arila e heterociclo, cada um deles podendo ser in-dependentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogê-nio, C1-4alquila, C1-4alquila substituída por um ou mais átomos de halogê-nio, ou C3-6-cicloalquila;
R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados de hi-drogênio ou do grupo que consiste em C1-4-alquila, C3-6-cícloalquila, arila eheterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído umaou mais vezes com um átomo de halogênio ou C1-4-alquila;
R5 é hidrogênio ou oxo ou é selecionado do grupo que consisteem hidroxila, C1-4alquila, C1-4alcoxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, aril-C0-4-alquila, heterociclo-C0-4-alquila, cada um de-les podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes com umátomo de halogênio, arila, trihalometila, ou C1-^alquila;
R13 e R6 são H;
R8, R10 e R11 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H e C1-4alquila;
R9 e R12 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4alquila e C3-6-cicloalquila; e
V é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH, ou C=N-COC1.4alquila, e Q2 é hidrogênio ou é selecionado do grupoque consiste em Ci-4-alquila, O-C1-4alquila, NH2, N(H)-C1-4alquila, N(C1-4-alquila)2, S02-arila, S02-C-1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, arila, hete-roarila e heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substi-tuído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, Ci-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
ou R4 e R5 juntos podem formar um anel fenila, que pode sersubstituído por um átomo de halogênio, arila, trihalometila, ou Ci.4-alquila, ouum anel dimetila ciclopropila de modo a formar um sistema de anel fundido.
Em uma modalidade da fórmula II, R4 e H e R5 é (CH2)0-3-arila,-O-heterociclo, ou (CH2)0-3-heterociclo, onde arila e heterociclo podem serindependentemente substituídos uma ou mais vezes com um átomo de ha-logênio, arila, trihalometila, C3-6-cicloalquila ou Ci-4-alquila.
Em ainda uma outra modalidade da fórmula II, η é 1, e R4 e R5juntos formam os seguintes sistemas de anel fundido:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde cada R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, um átomo de halogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
Em ainda uma outra modalidade, a fórmula I é representada porum composto da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 20</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-
meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R1, R2, R3, R7, R15, R22, V e W têm os significados dados na rei-vindicação 1; e
R25 e R26 são cada um, independentemente, selecionados dehidrogênio ou do grupo que consiste em C^-alquila, 0-Ci.4-alquila, N(R24)2,(CH2)0-4-C3-6-cicloalquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclosubstituído ou não-substituído, onde cada R24 é independentemente selecio-nado de hidrogênio ou halogênio ou do grupo que consiste em hidróxi, CO-OH, CONH2, amino, mono- e di-Ci-4alquilamino, Ci-4-alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alcanóila, C3.6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila e hetero-ciclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio, Ci-4-alquila, Ci.4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
ou R22 ou R26 juntos podem formar um anel de 3 membros quepode ser substituído ou não.
Em uma outra modalidade da fórmula VI, R25 é H e R26 é amina,fenila substituída ou não-substituída, ou benzila substituída ou não-- substituída.
Em uma outra modalidade, a fórmula I é representada por umcomposto da fórmula VII:
<formula>formula see original document page 21</formula>Vll
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R11 R21 R31 R7, R171 R221 VeW têm os significados dados na rei-vindicação 1; e
R27 e R28 são cada um, independentemente, hidrogênio ou sãoselecionados do grupo que consiste em C1^alquila, C-|.4-alcóxi, N(R24)2, C3.6-cicloalquilC0-4alquila, arila, arilóxi, e heterociclo, cada um deles sendo substi-tuído O a 5 vezes com um átomo de halogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila subs-tituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila; onde R24 éindependentemente selecionado de hidrogênio ou do grupo que consiste emhidróxi, C(O)NH2, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloal-quilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles sendo substituído O a 5 ve-zes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por umou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
Em uma outra modalidade, a fórmula Vll é representada por umcomposto da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-
meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R11 R2, R3, R71 R17, R22, VeW têm òs significados dados na rei-vindicação 1; e
R28 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C-1.4alquila, C1-4-alcóxi, N(R24)2, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila, arilóxi, e hetero-ciclo, cada um deles sendo substituído 0 a 5 vezes com um átomo de halo-gênio, C1-4alquila, C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halo-gênio, ou C3-6-cicloalquila; onde R24 é independentemente selecionado emcada ocorrência de hidrogênio ou from do grupo que consiste em hidróxi,C(O)NH2, substituído ou não-substituído-C1-4-alquila, C3.6-cicloalquilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles sendo substituído O a 5 vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um oumais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila. Em uma modalidade da fór-mula VIII, R28 é quinolina, C-1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, ou O-quinolina, ondeos substituintes quinolina e O-quinolina podem ser independentemente subs-tituídos uma ou mais vezes com halogênio, amino, 0-C1-4-alquila, C1-4-alquilasubstituída ou não-substituída, (CH2)0-4-C3.6-cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, O-arila substituída ou não-substituida, e heterociclo substituido ou nao-substituido.
Em uma outra modalidade, a formula 1 e representada por umcomposto da formula VIII:
<formula>formula see original document page 23</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R1, R2, R3, R7, R16, R22, V e W têm os significados dados na rei-vindicação 1; e
R29 e R30 são hidrogênio ou são selecionados do grupo que con-siste em C1-4alquila, C1-4-alcóxi, N(R24)2, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila, ari-lóxi, e heterociclo, cada um deles sendo substituído 0 a 5 vezes com um á-tomo de halogênio, C1-4-alquila, C-M-alquila substituída por um ou mais áto-mos de halogênio, ou C3.6-cicloalquila; onde R24 é independentemente sele-cionado de hidrogênio ou do grupo que consiste em hidróxi, C(O)NH2, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3.6-cicloalquilCo-4alquila, arila e hete-rociclo, cada um deles sendo substituído 0 a 5 vezes com um átomo de ha-logênio, C1-6alquila, C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halo-gênio, ou C3-6-cicloalquila.
Em uma modalidade, a fórmula VII, é representada por um com-posto da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 23</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde R1, R2, R31 R71 R16, R221 R291 V e W têm os significados dados na rei-vindicação 21.
Em uma modalidade da fórmula IX, R29 é selecionado do grupoque consiste em O-fenila e O-benzila.
Em uma outra modalidade, a fórmula I é representada por umcomposto da fórmula X:
<formula>formula see original document page 24</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R1, R2, R3, R7, R15, VeW têm os significados dados na reivindi-cação 1; e
R31 e R31a são hidrogênio ou são independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4alcoxi, N(R24)2, C3-6-CÍCI0-alquilC0-4alquila, arila, arilóxi, e heterociclo, cada um deles sendo substituído0 a 5 vezes com um átomo de halogênio, C1-4alquila, C1-4alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila; onde R24 é inde-pendentemente selecionado de hidrogênio ou do grupo que consiste em hi-dróxi, C(O)NH2, C1-4alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles sendo substituído O a 5 vezes comum átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4alquila substituída por um ou maisátomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;
ou R331 e R31a juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes.
Em uma outra modalidade, a fórmula X é representada por umcomposto da fórmula XI:
<formula>formula see original document page 25</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R1, R2, R3, R7, R15, VeW têm os significados dados na reivindi-cação 19; e
R32 é H ou halogênio ou é selecionado do grupo que consiste emhidróxi, amino, C1-4-alquila, C1-4alcóxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-C1-cloalquilC0-4alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alcóxi, arila, aralquila, heterocicloC0-4alquila, e heterocicloC0-4alcóxi, cada um deles sendo substituído por 0 a 5resíduos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, amino, 0-xo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquila, arila,e heterociclo.
Em uma outra modalidade, a fórmula X é representada por umcomposto da fórmula XII:
<formula>formula see original document page 25</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;
onde
R1, R2, R3, R7, R15, V e W têm os significados dados na reivindicação 24.
Em uma outra modalidade, a fórmula I é representada por umcomposto da fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 26</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R1, R2, R3, R7, R15, V e W têm os significados dados na reivindi-cação 1.
Em ainda uma outra modalidade, a fórmula I é representada porum composto da fórmula XIV:
<formula>formula see original document page 26</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde
R1, R2, R3, R7, R15, R22, VeW têm os significados dados na rei-vindicação 1; e
R35 é hidrogênio ou halogênio ou é selecionado do grupo queconsiste em hidróxi, amino, C1-4-alquila, C1-4alcoxi, mono- e di-C1-4alqui-lamino, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila, aralquila, he-terocicloC0-4 alquila, e heterocicloC0-4alcóxi, cada um deles sendo substituídopor O a 5 resíduos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi,amino, oxo, C1-4-alquila, C1-4alcóxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-ciclo-alquila, arila, e heterociclo.
Em uma modalidade da fórmula XIV, R25 é fenila, opcionalmentesubstituído por cloro.
Em uma outra modalidade da invenção, W, R1 e R2 formam umsubstituinte das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R33 é selecionado do grupo que consiste em H, fenila, metila, CF3, tBu,NO2, Cl, CN, NH2, OH1 NHCH3, OCH3, NHPh, OPh, NHCOCH3, NHCOPh,OCH2Ph, COCH3, CO2Et1 CO2CH3, CONHPh e CONHCH3, ou R33 pode serfundido com o anel fenila para formar um anel naftila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, W, R1 e R2 for-mam substituintes selecionados do grupo que consiste em<table>table see original document page 28</column></row><table><formula>formula see original document page 29</formula>
Em uma outra modalidade da invenção, qualquer dos gruposheterociclo são independentemente selecionados do grupo que consiste emacridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotria-zolila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila,oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila,pirrolila, tetrahidroquinolina, benzoimidazolila, benzofuranila, benzofurazani-la, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila,carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, in-dazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila,naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazoline, isoxazoline, oxetanila, pirani-Ia1 pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimi-dila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrahidropiranila, tetrazoli-la, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dio-xanila, hexahidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidini-Ia, morfolinila, tiomorfolinila, dihidrobenzoimidazolila, dihidrobenzofuranila,dihidrobenzotiofenila, dihidrobenzoxazolila, dihidrofuranila, dihidroimidazolila,dihidroindolila, dihidroisooxazolila, dihidroisotiazolila, dihidrooxadiazolila, di-hidrooxazolila, dihidropirazinila, dihidropirazolila, dihidropiridinila, dihidropiri-midinila, dihidropirrolila, dihidroquinolinila, dihidrotetrazolila, dihidrotiadiazoli-Ia1 dihidrotiazolila, dihidrotienila, dihidrotriazolila, dihidroazetidinila, metileno-dioxibenzoíla, tetrahidrofuranila, e tetrahidrotienila, e N-óxidos dos mesmos,cada um deles podem ser ainda independentemente substituído uma oumais vezes por um átomo de halogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3.6-cicloalquila.
Em uma outra modalidade da invenção, W é C(O)-C(O)-N(H)-ciclopropila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, V é selecionadodo grupo que consiste em C(O)R24, C(O)N(H)R24 e C(O)OR24, onde cada R24é independentemente selecionado de hidrogênio ou halogênio ou do grupoque consiste em C-M-alquila, amino, mono- e di-C^alquilamino, C1^alccixi,C3.6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila, aralquila e heteroci-cloC0-4alquila, onde cada R24 resíduo é ainda substituído por O a 5 gruposselecionados de halogênio, hidróxi, oxo, amino, Ci-4-alquila, amino, mono- edi-Ci-4alquilamino, Ci^alcóxi, C3-6Cicloalquila, arila, e heterociclo.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, V é selecionadodo grupo que consiste em benzila, benzila substituída, naftila, Ci-4-alquila, e
Em uma outra modalidade da invenção, qualquer dos grupos C3-6-cicloalquila pode ser independentemente substituído uma ou mais vezescom um átomo de halogênio, arila, trihalometila, ou Ci-4-alquila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, R5 é selecionadodo grupo que consiste em piperidina, fenila, -O-piridinila e CH2-piridinila, on-de os grupos fenila e piridinila podem ser independentemente substituídosuma ou mais vezes com um átomo de halogênio ou Ci-4-alquila. Em umaoutra modalidade, R5 é 5-cloro-piridin-2-ila ou 5-cloro-piridin-2-ilóxi.
Em uma outra modalidade da invenção, W é selecionado dogrupo que consiste em C(O)-C(O)N(R23)2, onde R23 é independentementeselecionado de hidrogênio ou do grupo que consiste em C1-4-alquila, (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila, arila e heterociclo, cada um deles podendo ser indepen-dentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio ouC1-6alquila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, W é selecionadodo grupo que consiste em C(O)-C(O)NH2, C(0)-C(0)N(H)-ciclopropila, C(O)-benzotiazol, C(0)-benzoimídazol, C(0)-oxazol, C(0)-imidazol, e C(O)-Oxa-diazol, onde os grupos benzotiazol, benzoimidazol, oxazol e oxadiazol po-dem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com um átomode halogênio, arila, trihalometila, (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila ou Ci-4-alquila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, W é selecionadodo grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
onde R19 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e C1-4-alquila.
Em uma outra modalidade da invenção, R2 é selecionado dogrupo que consiste em propila, CH2-ciclobutila e (CH2)2-Ciclobutila. Em umaoutra modalidade da invenção, R11 é H e R12 é C3-6-cicloalquila. Em uma ou-tra modalidade, R12 é ciclohexila.
Em uma outra modalidade da invenção, V é selecionado do gru-po que consiste em C(0)-N(H)-í-butila. Em ainda uma outra modalidade dainvenção, V é C(O)-R201 onde R20 é selecionado do grupo que consiste emC3-6-cicloalquila, fenila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol,benzoimidazol, pirimidina, benzotiazol 1,1-dióxido e quinazolina, cada umdeles podendo ser ainda independentemente substituído por um átomo dehalogênio, CF3, C1-4-alquila ou C3-6-cicloalquila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, V é C(0)-R~~, on-de R20 é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e C1-4-alquila.
Em uma outra modalidade da invenção, V é C(O)-R20, onde R20é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e C1-4-alquila.
Em uma outra modalidade da invenção, V é selecionado do gru-po que consiste em C3-6-cicloalquila, fenila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzoimidazol, pirimidina, benzotiazol 1,1-dioxidee quinazolina, cada um deles podendo ser ainda independentemente substi-tuído por um átomo de halogênio, CF3, C1-4-alquila ou C3-6-cicloalquila.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, V é selecionadodo grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e C1-4-alquila.
Em uma outra modalidade da invenção, V é selecionado do gru-po que consiste em<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
Em uma outra modalidade da invenção, R5 é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 34</formula>and
onde R21 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1^-alquila e arila.
Em uma outra modalidade da invenção, W é C(0)-C(0)-amino.Em uma outra modalidade, R17 e R16 juntos formam um anel da fórmula III,onde η e g são cada um, independentemente, O ou 1. Em uma outra modali-dade da invenção, R13 é H e V é selecionado do grupo que consiste emC=N(H)NH2, C=N(CN)NH2 e C(O)NH2.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, W éC(O)N(H)S(O)2R24, onde R24 é selecionado de hidrogênio ou do grupo queconsiste em C1-^alquila, (CH2)0-4-C3-6-cicloalquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído, cada um deles po-dendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes com um áto-mo de halogênio ou C1-4-alquila.
Em uma outra modalidade da invenção, W é COOH1 R1 é H, eR2 é selecionado do grupo que consiste em propila, 2,2-difluoroetila e CH2-ciclobutila, ou R1 e R2 juntos formam um grupo ciclopropila que pode ser a-inda substituído por um grupo vinila.
Em uma outra modalidade da invenção, R51 R4 e R4a são cadaum, independentemente, selecionados do grupo que consiste em H, C-1-4 al-cóxi, arilóxi, heterociclil-óxi, aralquilóxi, C(O)N(R24)2, -N(R24)C(O)R24, C1-4alquila, arila e aralquila, onde R24 é independentemente selecionado de hi-drogênio ou halogênio ou from do grupo que consiste em Ci-4-alquila, amino,mono- e di-C1-4uilamino, C1-lcoxi, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, C3-6-CÍCI0-"alquilC0-4alcóxi, arila, aralquila e heterocicloCo-4alquila, cada um deles sendoainda substituído por O a grupos independentemente selecionados de halo-gênio, hidróxi, oxo, Ci-4-alquila, amino, mono- e di-C14alquilamino, C14 alcó-xi, C3-6Cicloalquila, arila, e heterociclo.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 e R2 formam umsubstituinte da seguinte fórmula:
Em ainda uma outra modalidade da invenção, W, R1 e R2 for-mam um substituinte da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em uma outra modalidade da invenção, W, R1 e R2 formam umsubstituinte da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde cada R24 é independentemente selecionado do grupo que consiste emH, C14-alquila substituída ou não-substituída, (CH2)0-4-C3-cicloalquila subs-tituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e heterociclosubstituído ou não-substituído.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, R24 é selecionadodo grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em uma outra modalidade da invenção, W, R1 e R2 formam umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em ainda uma outra modalidade da invenção, V é selecionadodo grupo que consiste em acila, SO2-R24, C(O)N(R24)2, C(O)O(R24)2, eN(H)R24, onde cada R24 é independentemente selecionado de hidrogênio oudo grupo que consiste em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, amino, mo-no-ana diC1-4alquiiamÍno, arila, aralquila, arilóxi, e heterocicloC0-4alquila, ca-da um deles sendo substituído por 0-5 grupos independentemente selecio-nados de halogênio, hidróxi, oxo, amino, C1-4-alquila, mono- e di-C1-4alquilamino, C1-4alcóxi, C3-6cicloalquila, arila, e heterociclo.
As modalidades preferidos dos compostos da invenção (incluin-do sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiôme-ros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematosdos mesmos) estão mostradas abaixo na Tabela A e na Tabela B, e tambémsão considerados "compostos da invenção".TABELA A
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Usando os ensaios de protease NS3-4A de HCV e de répliconde Iuciferase-HCV descritos na seção exemplificativa abaixo, foi verificadoque os compostos da invenção (inclusive os compostos da Tabela A mostra-da acima) apresentam valores de IC5o para inibição de HCV na faixa de 10 amais de 100 μΜ, ou 0,5 a 30 μΜ, incluindo, por exemplo, a faixa de 0,5 a 10μΜ ou menos.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éainda caracterizado como um modulador de HCV, incluindo HCV de mamífe-ro, e especialmente incluindo um HCV humano. Em uma modalidade prefe-rida, o composto da invenção é um inibidor de HCV.
Em certas modalidades, o composto da invenção não é VX-950ou Sch 503034 (vide, por exemplo, Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342;e Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):1013-20, ambos aqui incor-porados em sua integridade a título de referência).
Em outras modalidades, os compostos da invenção não são aespécie descrita nos Pedidos de Patente Internacional Nos WO 2005/058821,WO/2005/021584, WO/01/18369, WO/03/062265, W0/02/18369, W0/2003/087092e Pedido de Patente US N0 2002/0032175.
Os termos "estado associado ao HCV" ou "distúrbio associadoao HCV" incluem distúrbios e estados (por exemplo, um estado patológico)que estão associados à atividade de HCV, por exemplo, infecção por HCVem um indivíduo. Estados associados ao HCV incluem infecção por HCV,cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglo-bulinemia, Iinfoma não-Hodgkin, e uma resposta imunológica intracelularinata suprimida.
Os estados associados ao HCV geralmente são associados àserina protease NS3 de HCV, que é responsável por diversas etapas no pro-cessamento da poliproteína de HCV em proteínas funcionais menores. Aprotease NS3 forma um complexo heterodimérico com a proteína NS4A, umco-fator essencial que aumenta a atividade enzimática, e acredita-se queajuda a ancorar o HCV ao retículo endoplasmático. A NS3 primeiro autocata-Iisa a hidrólise da junção NS3-NS4A, e em seguida cliva a poliproteína deHCV intermolecularmente nas interseções NS4A-NS4B, NS4B-NS5A eNS5A-NS5B. Este processo está associado à replicação de HCV em um in-divíduo. A inibição ou modulação da atividade de uma ou mais das proteínasNS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B vai inibir ou modular a replicação de HCVem um indivíduo, dessa forma prevenindo ou tratando o estado associado aoHCV. Em uma modalidade particular, o estado associado ao HCV é associa-do à atividade da protease NS3. Em uma outra modalidade particular, o es-tado associado ao HCV é associado à atividade do complexo heterodiméricoNS3-NS4A.
Em uma modalidade, os compostos da invenção são inibidoresda protease NS3/NS4A. Em uma outra modalidade, os compostos da inven-ção são inibidores da protease NS2/NS3.
Sem se ater à teoria, acredita-se que o rompimento das intera-ções proteína-proteína acima pelos compostos da invenção vai interferir noprocessamento das poliproteínas virais pela protease NS3 e portanto na re-plicação viral.
Distúrbios associados ao HCV também incluem doenças depen-dentes do HCV. Doenças dependentes do HCV incluem, por exemplo, qual-quer doença ou distúrbio que dependa ou esteja relacionado à atividade oudesregulação de pelo menos uma cepa de HCV.
A presente invenção inclui o tratamento de distúrbios associadosao HCV descritos acima, mas a invenção não se destina a estar limitada àmaneira pela qual o composto desempenha a função de tratamento deseja-da de uma doença. A presente invenção inclui o tratamento das doençasdescritas neste relatório de qualquer maneira que possibilite a ocorrência dotratamento, por exemplo, infecção por HCV.
Em uma modalidade relacionada, os compostos da invençãopodem ser úteis para tratar doenças relacionados ao HIV, assim como infec-ção por HIV e AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida).
Em certas modalidades, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção. Em umamodalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêuticade qualquer um dos compostos da presente invenção e um veículo ou exci-piente farmaceuticamente aceitável de qualquer desses compostos. Em cer-tas modalidades, a invenção inclui os compostos como novas entidadesquímicas.
Em uma modalidade, a invenção inclui um tratamento de distúr-bios associados ao HCV em uma embalagem. O tratamento embalado incluium composto da invenção embalado com instruções de uso de uma quanti-dade eficaz do composto da invenção para o uso pretendido.
Os compostos da presente invenção são adequados como agen-tes ativos em composições farmacêuticas que são particularmente eficazespara o tratamento de distúrbios associados ao HCV. A composição farma-cêutica em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente efi-caz do presente agente ativo junto com outros excipientes, veículos, cargas,diluentes e outros componentes farmaceuticamente aceitáveis. A expressão"quantidade eficaz" conforme usada neste relatório indica uma quantidadenecessária a ser administrada a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido, ouórgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, especialmenteum efeito anti-HCV, por exemplo, inibição da proliferação do vírus HCV, oude qualquer outra doença associada ao HCV.
Em uma modalidade, as doenças a serem tratadas pelos com-postos da invenção incluem, por exemplo, infecção por HCV, cirrose hepáti-ca, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, Iin-foma não-Hodgkin, e uma resposta imunológica intracelular inata suprimida.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do para inibir a atividade de HCV. O método inclui contatar uma célula comqualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade re-lacionada, o método determina ainda que o composto esteja presente emuma quantidade eficaz para inibir seletivamente a atividade de uma ou maisdas proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. Em uma outra modalidaderelacionada, o método determina que o composto esteja presente em umaquantidade eficaz para diminuir a carga de RNA de HCV em um indivíduo.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece o uso dequalquer um dos compostos da invenção para a produção de um medica-mento para tratar uma infecção por HCV em um indivíduo.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método de pro-dução de um medicamento, incluindo formular qualquer um dos compostosda presente invenção para o tratamento de um indivíduo.
Definições
O termo "tratar", "tratado", "tratando" ou "tratamento" inclui a di-minuição ou o alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado peloestado, distúrbio ou doença sendo tratada. Em certas modalidades, o trata-mento compreende a indução de urn estado inibido de HCV, seguido da ati-vação do composto modulador de HCV, que por sua vez vai diminuir ou ali-viar pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado, distúrbio oudoença associada ao HCV sendo tratada. Por exemplo, o tratamento podeser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou a completaerradicação do distúrbio.
O termo "indivíduo" destina-se a incluir organismos, por exem-pio, procariotas e eucariotas, que são capazes de contrair ou sofrer de umdistúrbio associado ao HCV. Exemplos de indivíduos incluem mamíferos, porexemplo, seres humanos, cães, vacas, cavalos, porcos, carneiros, cabras,gatos, camundongos, coelhos, ratos, e animais não-humanos transgênicos.Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, um serhumano sofrendo, ou com risco de sofrer, ou potencialmente capaz de sofrerde um distúrbio associado ao HCV, e para doenças ou condições descritasneste relatório, por exemplo, infecção por HCV. Em uma outra modalidade, oindivíduo é uma célula.
A expressão "composto modulador de HCV", "modulador deHCV" ou "inibidor de HCV" refere-se a compostos que modulam, por exem-plo, inibem, ou de alguma forma alteram, a atividade de HCV. Igualmente,um inibidor da protease NS3/NS4A", ou um "inibidor da protease NS2/NS3"refere-se a um composto que modula, por exemplo, inibe, ou de alguma for-ma altera, a interação dessas proteases umas com as outras. Exemplos decompostos moduladores de HCV incluem compostos de fórmulas I e II, as-sim como da Tabela A, da Tabela B e da Tabela C (incluindo sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisôme-ros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos dos mesmos).
Adicionalmente, o método inclui administrar a um indivíduo umaquantidade eficaz de um composto modulador de HCV da invenção, por e-xemplo, compostos de fórmula moduladores de HCV de fórmulas I e II, as- sim como da Tabela A, da Tabela B e da Tabela C (incluindo sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisôme-ros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos dos mesmos).
O termo "alquila" inciui grupos alifáticcs saturados, incluindo gru-pos alquila de cadeia reta (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila,hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada(isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (alicíclicos) (ciclo-propila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila), grupos cicloalquilasubstituídas com alquila, e grupos alquila substituídas com cicloalquila. Otermo "alquila" também inclui grupos alquenila e grupos alquinila. Além dis- so, a expressão "Cx-Cy-alquila", onde χ é 1-5 e y é 2-10 indicata um grupoalquila particular (de cadeia reta ou ramificada) de uma faixa particular decarbonos. Por exemplo, a expressão CrC4-alquila inclui, porém sem limita-ção, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, isobutila e sec-butila.Ademais, o termo C3-6-cicloalquila inclui, porém sem limitação, ciclopropila,ciclopentila, e ciclohexila. Como discutido abaixo, esses grupos alquila, as-sim como os grupos cicloalquila, podem ser ainda substituídos.
O termo alquila inclui ainda grupos alquila que podem incluir ain-da átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um oumais carbonos da estrutura principal hidrocarboneto. Em uma modalidade,um alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 10 átomos de carbonoou menos em sua estrutura principal (por exemplo, C1-C10 para cadeia reta,C3-C10 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 6 carbonos ou me-nos. Igualmente, cicloalquilas preferidas têm de 4 - 7 átomos de carbono emsua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estru-tura de anel.
Além disso, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila,pentila, hexila, etc.) inclui tanto "alquila não-substituída" quanto "alquila subs-tituída", sendo que este último refere-se a porções alquila tendo substituintessubstituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principalde hidrocarboneto, o que permite que a molécula desempenhe a função de-sejada.
O termo "substituído" destina-se a descrever porções tendosubstituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais átomos, por exem-plo C, O ou N, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir, por exem-plo, alquenila, alquinila, halogênio, nidroxilã, aiquücarbcnüóxi, arücarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila,alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarboni-la, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindoalquila amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acila-mino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamóila e ureído),amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfini-Ia, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, hete-rociclila, alquilarila, morfolino, fenol, benzila, fenila, piperazina, ciclopentano,ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, ou uma porção aromáti-ca ou heteroaromática.
Outros exemplos de substituintes da invenção, que não preten-dem ser limitativos, incluem porções selecionadas de alquila de cadeia retaou ramificada (de preferência C1-C5), cicloalquila (de preferência C3-C8), al-cóxi (de preferência CrC6), tioalquila (de preferência C-i-Ce), alquenila (depreferência C2-C6), alquinila (de preferência C2-C6), heterocíclico, carbocí-clico, arila (por exemplo, fenila), arilóxi (por exemplo, fenóxi), aralquila(por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, feniloxialquila), arilace-tamidoila, alquilarila, heteroaralquila, alquilcarbonila e arilcarbonila ou ou- tro grupo acila, heteroarilcarbonila, ou grupo heteroarila, (CR'R")0-3NR'R"(por exemplo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por exemplo, -CN), -NO2, halogênio (porexemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), (CR'R")0-3 C(halogênio)3 (por exemplo, -CF3),(CR'R")0-3CH(halogênio)2, (CR'R")0-3 CH2(halogênio), (CR'R")o-3CONR'R",(CR'RM)0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2 NR'R", (CR-Rn)0-SCHO1 (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")o.3S(0)0-3R' (por exemplo, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (por exemplo, -CH2OCH3 e -OCH3), (CR^V^CR-R^o-sH(por exemplo, -SH e -SCH3), (CR'R")o-3OH (por exemplo, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(fenila substituída ou não-substituída), (CR'R")0-3(C3-C8 cicloal-quila), (CR'R")0-3CO2R' (por exemplo, -CO2H), ou grupo (CR'R")0-3OR' ou a cadeia lateral de qualquer aminoácido natural; onde R' e R" são cada umindependentemente hidrogênio, um grupo C1-C5 alquila, C2-C5 alquenila, C2-C5 alquinila, ou arila. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogê-nio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, ariícarboniióxi, aicoxicarbcr.üGxi, arüoxicarbo-nilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltio- carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alqui-la amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino(incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamóila e ureído), ami-dino, imino, oxima, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfona-to, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Em certas modalidades, umaporção carbonila (C=O) pode ser ainda derivatizada com uma porção oxima,por exemplo, uma porção aldeído pode ser ainda derivatizada como seuanálogo oxima (-C=N-OH). Os especialistas na técnica vão entender que asporções substituídas na cadeia hidrocarboneto podem ser elas mesmas substituídas, se apropriado. As cicloalquilas podem ser ainda substituídas,por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma porção "aralquila" éum alquila substituída por um arila (por exemplo, fenilmetila (isto é, benzila)).O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados de com-primento e substituição possível análogos às das alquilas descritas acima,mas que contêm pelo menos uma ligação dupla.
Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de ca-deia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, hep-tenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramifi-cada, grupos cicloalquenila (alicíclico) (ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, cicloheptenila, ciclooctenila), grupos cicloalquenila substituídascom alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídas com cicloalquila oucicloalquenila. O termo alquenila inclui ainda grupos alquenila que incluemátomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou maiscarbonos da estrutura principal hidrocarboneto. Em certas modalidades, umgrupo alquenila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tendo 6 átomos decarbono ou menos em sua estrutura principal (por exemplo, C2-C6 para ca-deia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Da mesma forma, os grupos ciclo-alquenila podem ter 3 - 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel, emais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquenila inclui tanto "alquenilas não-substi-tuídas" quanto "alquenilas substituídas", este último referindo-se a porçõesalquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais car-bonos da estrutura principal hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir,por exemplo grupos alquila, grupos alquimia, halogênios, hidroxila, alquilcar-bonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, al-quilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocar-bonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato,fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino, dia-rilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcar-bonilamino, carbamóila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio,tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, ni-tro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aro-mática ou heteroaromática.O termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados de com-primento e possível substituição análogos aos das alquilas descritas acima,mas que contêm pelo menos uma ligação tripla.
Por exemplo, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeiareta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octi-nila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada, e gruposalquinila substituídas com cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinilainclui ainda grupo alquinila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, en-xofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos na estrutura principal hi-drocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta oude cadeia ramificada tem 6 átomos de carbono ou menos em sua estruturaprincipal (por exemplo, Cz-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramifica-da). O termo C2-C6 inclui grupos alquinila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquinila inclui tanto "alquinilas não-substi-tuídas" quanto "alquinilas substituídas", este último referindo-se a porçõesalquinila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais car-bonos da estrutura principal hidrocarboneto. Tais substituintes podem inclu-ir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquil-carbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato,alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarboníla, aminocarbonila, alquilamino-carbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfona-to, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino,diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, aril-carbonilamino, carbamóila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arilti-o, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido,nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aro-mática ou heteroaromática.
O termo "amina" ou "amino" deve ser entendido como sendoamplamente aplicado a uma molécula, ou a uma porção ou grupo funcional,como geralmente entendido na técnica, e pode ser primário, secundário outerciário. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo denitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hidrogênio ouheteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, porém sem limitação, "alqui-lamino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alquilaminoarila," "arila-minoalquila," "alcaminoalquila," "amida," "amido," e "aminocarbonila." O ter-mo "alquila amino" compreende grupos e compostos onde o nitrogênio éligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo "dialquilamino" in-clui grupos onde o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois gruposalquila adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" incluem grupos onde onitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente.
O termo "alquilarilamino," "alquilaminoarila" ou "arilaminoalquila" refere-se aum grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menosum grupo arila. O termo "alcaminoalquila" refere-se a um grupo alquila, al-quenila, ou alquinila ligado a um átomo de nitrogênio que também é ligado aum grupo alquila.
O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonila" inclui compostosou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono deum grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo inclui grupos "alcaminocarboni-la" ou "alquilaminocarbonila" que incluem grupos alquila, alquenüa, arila oualquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele incluigrupos arilaminocarbonila e arilcarbonilamino que incluem porções arila ouheteroarila ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupocarbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquilaminocarbonila," "alquenilamino-carbonila," "alquinilaminocarbonila," "arilaminocarbonila," "alquilcarbonilami-no," "alquenilcarbonilamino," "alquinilcarbonilamino," e "arilcarbonilamino"estão incluídos no termo "amida." Amidas também incluem grupos uréia (a-minocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
O termo "arila" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de umanel de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos,por exemplo, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol,tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, eoutros. Além disso, o termo "arila" inclui grupos arila multicíclicos, por exem-plo tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol,benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, iso-quinolina, antrila, fenantrila, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofu-rano, deazapurina, ou indolizina. Esses grupos arila tendo heteroátomos naestrutura de anel também podem ser chamados de "arila heterociclos", "he-terociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode sersubstituído em uma ou mais posições do anel com substituintes tais como osdescritos acima, como por exemplo, alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, al-quilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxila-to, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, aralquilaminocarbonila, alquenila-minocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbo-nila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato,fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino, dia-rilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcar-bonilamino, carbamóila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio,tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, ni-tro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aro-mática ou heteroaromática. Os grupos arila também podem ser fundidos ouligados por ponte com anéis alicícücos ou heterocícüccs que são não-aromáticos para formar um policiclo (por exemplo, tetralina).
O termo heteroarila, conforme usado neste relatório, representaum anel monocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, on-de pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos sele-cionados do grupo que consiste em O, N e S. Grupos heteroarila dentro doescopo desta invenção incluem porém sem limitação: acridinila, carbazolila,cinolinila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila,benzotienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila,indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetrahidroquino-lina. Como com a definição de heterociclo abaixo, entende-se que "heteroari-la" também inclui o derivado do tipo N-óxido de qualquer heteroarila conten-do nitrogênio. Nos casos em que o substituinte de heteroarila é bicíclico eum anel é não-aromático ou não contém heteroátomos, entende-se que aligação é feita por meio do anel aromático ou por meio do anel contendo he-teroátomos, respectivamente.
O termo "heterociclo" ou "heterociclila" conforme usado nesterelatório significa um heterociclo aromático ou não-aromático de 5 a 10membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que con-siste em O, N e S, e inclui grupos bicíclicos. "Heterociclila" portanto inclui asheteroarilas acima mencionadas, assim como dihidro e tetrahidro análogosdos mesmos. Outros exemplos de "heterociclila" incluem, porém sem limita-ção, os seguintes: benzoimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzo-pirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolini-la, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila,isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila,oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, piranila, pirazinila,pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila,quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrahidropiranila, tetrazolila, tetrazolopi-ridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexahi-droazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila,tiomorfolinila, dihidrobenzoimidazolila, dihidrobenzofuranila, dihidrobenzotio-fenila. dihidroben7oxazo!i!a, dihidroíuranüa, dihidrcimidazclila, dihidroindolila,dihidroisooxazolila, dihidroisotiazolila, dihidrooxadiazolila, dihidrooxazolila,dihidropirazinila, dihidropirazolila, dihidropiridinila, dihidropirimidinila, dihidro-pirrolila, dihidroquinolinila, dihidrotetrazolila, dihidrotiadiazolila, dihidrotiazoli-Ia1 dihidrotienila, dihidrotriazolila, dihidroazetidinila, metilenodioxibenzoíla,tetrahidrofuranila, e tetrahidrotienila, e N-óxidos dos mesmos. A ligação deum substituinte de heterociclila pode ocorrer por meio de um átomo de car-bono ou por meio de um heteroátomo.
O termo "acila" inclui compostos e porções que contêm o radicalacila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. O termo "acila substituída" inclui gru-pos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos porexemplo por grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcar-bonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, al-quilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocar-bonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato,fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino, dia-rilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcar-bonilamino, carbamóila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio,tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, ni-tro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aro-mática ou heteroaromática.
O termo "acilamino" inclui porções onde uma porção acila é liga-da a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilami-no, arilcarbonilamino, carbamóila e ureído.
O termo "alcóxi" inclui grupos alquila, alquenila, e alquinila subs-tituídas e não-substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio.Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propó-xi, butóxi, e pentóxi e podem incluir grupos cíclicos tais como ciclopentóxi.Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados.Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila,alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarboni-lóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbo-nila, aminocarbonila: alnijüaminocarbonüa, dialquüamip.ccarbor.üa, aiquiltio-carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alqui-la amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino(incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamóila e ureído), ami-dino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila,sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heteroci-clila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Exemplos degrupos alcóxi substituídos com halogênio incluem, porém sem limitação, flu-ormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorome-tóxi, etc.
O termo "carbonila" ou "carbóxi" inclui compostos e porções quecontêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxi-gênio, e formas tautoméricas dos mesmos. Exemplos de porções que con-têm um carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas,ésteres, anidridos etc. O termo "porção carbóxi" ou "porção carbonila" refere-se a grupos tais como grupos "alquilcarbonila" onde um grupo alquila é cova-Ientemente ligado a um grupo carbonila, grupos "alquenilcarbonila" onde umgrupo alquenila é covalentemente ligado a um carbonila, grupos "alquinilcar-bonila" onde um grupo alquinila é covalentemente ligado a um grupo carbo-nila, grupos "arilcarbonila" onde um grupo arila é covalentemente ligado aogrupo carbonila. Além disso, o termo também se refere a grupos onde um oumais heteroátomos são covalentemente ligados à porção carbonila. Por e-xemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções aminocar-bonila, (onde um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupo carboni-la, por exemplo, uma amida), porções aminocarbonilóxi, onde um oxigênio eum átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupo carbonila(por exemplo, também chamado de "carbamato"). Além disso, grupos ami-nocarbonilamino (por exemplo, uréias) também estão incluídos assim comooutras combinações de grupos carbonila ligados a heteroátomos (por exem-pio, átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre etc. assim como átomos de car-bono). Além disso, o heteroátomo pode ser ainda substituído por uma oumais porções alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, acila, etc.
O termo "tiocarbonila" ou "ticcarbcxi" incluique contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo deenxofre. O termo "porção tiocarbonila" inclui porções que são análogas aporções carbonila. Por exemplo, " porções tiocarbonila" incluem aminotio-carbonila, onde um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tio-carbonila, ainda outras porções tiocarbonila incluem oxitiocarbonilas (oxigê-nio ligado ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.
O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxi-gênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por e-xemplo, o termo inclui "alcoxialquila" que se refere a um grupo alquila, al-quenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que écovalentemente ligado a um outro grupo alquila.
O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um car-bono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado aocarbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxitais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila,pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinila são comodefinidos acima.
O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um á-tomo de enxofre ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferen-tes. Exemplos de tioéteres incluem, porém sem limitação, alqtioalquilas, alq-tioalquenilas, e alqtioalquinilas. O termo "alqtioalquilas" inclui compostoscom um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de enxofreque é ligado a um grupo alquila. Igualmente, o termo "alqtioalquenilas" e alq-tioalquinilas" referem-se a compostos ou porções onde um grupo alquila,alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre que é covalentementeligado a um grupo alquinila.
O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um-OH ou -O".
O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo"perhalogenado" refere-se em geral a uma porção onde todos os hidrogêniossão substituídos por átomos de halogênio.
Os termos "policiclila" ou "radical policíclico" inclui porções comum dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloal-quinilas, arilas e/ou heterociclilas) nos quais dois ou mais carbonos são co-muns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos".Os anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são denomina-dos anéis "ligados por ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser subs-tituído por substituintes tais como descritos acima, como por exemplo, halo-gênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicar-bonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminoacarbonila,aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila,aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxi-la, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialqui-lamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquil-carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamóila e ureído), amidino, imino, sulfi-drila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfa-moíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquila,alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento dife-rente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio,oxigênio, enxofre e fósforo.
Adicionalmente, a expressão "qualquer combinação dos mes-mos" implica que é possível combinar qualquer número dos grupos deslocá-veis e moléculas listados para criar uma arquitetura molecular maior. Porexemplo, os termos "fenila," "carbonila" (ou "=0"), "-0-," "-OH," e Cv6 {isto é,-CH3 e -CH2CH2CH2-) podem ser combinados para formar um substituinteácido 3-metóxi-4-propoxibenzóico. Deve ficar entendido que quando secombinam grupos funcionais e moléculas para criar um arquitetura molecularmaior, hidrogênios podem ser removidos ou acrescentados, conforme ne-cessário para satisfazer a valência de cada átomo.
Deve ficar entendido que todos os compostos da invenção des-critos acima vão incluir ainda ligações entre átomos e/ou hidrogênios adja-centes conforme necessário para satisfazer a valência de cada átomo. Istoé, ligações e/ou átomos de hidrogênio são acrescentados para fornecer oseguinte número de ligações totais a cada um dos seguintes tipos de áto-mos: carbono: quatro ligações; nitrogênio: três ligações; oxigênio: duas Iiga-ções; e enxofre: duas ligações.
Também deve ficar entendido que as definições dadas para asvariáveis das fórmulas genéricas descritas nesta invenção (por exemplo,fórmulas I e II) vão resultar em estruturas moleculares que estão de acordocom as definições e conhecimento tradicionais da química orgânica, por e-xemplo regras de valência.
Deve-se observar que as estruturas de alguns dos compostos dainvenção incluem átomos de carbono assimétricos. Deve ficar entendido porconseguinte que os isômeros que resultam de tal assimetria (por exemplo,todos os enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereô-meros, ou racematos) estão incluídos no escopo desta invenção. Tais isô-meros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por técnicas deseparação clássicas e por síntese estereoquimicamente controlada. Alémdisso, as estruturas e outros compostos e porções discutidos neste pedidotambém incluem todos os tautômeros dos mesmos. Os compostos descritosnesta invenção podem ser obtidos através de estratégias de síntese consoli-dadas na literatura.
Também deve ser observado que os substituintes de alguns doscompostos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. Deve ficarentendido por conseguinte que isômeros constitucionais de substituintes par-ticulares estão incluídos no escopo desta invenção, a menos que de outraforma indicado. Por exemplo, o termo "tetrazol" inclui tetrazol, 2H-tetrazol,3H-tetrazol, 4H-tetrazol e 5H-tetrazol.
Uso em distúrbios associados ao HCV
Os compostos da presente invenção possuem propriedadesfarmacológicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certasmodalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúr-bios associados ao HCV, por exemplo, como fármacos para tratar uma in-fecção por HCV.
O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes moda-lidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de distúrbios as-sociados ao HCV; o uso para a produção de composições farmacêuticaspara uso no tratamento dessas doenças, por exemplo, na produção de ummedicamento; métodos de uso dos compostos da invenção no tratamentodessas doenças; preparações farmacêuticas contendo compostos da inven-ção para o tratamento dessas doenças; e compostos da invenção para usono tratamento dessas doenças; conforme apropriado e conveniente, a me-nos que de outra forma indicado. Em particular as doenças a serem tratadase são portando preferidas para uso de um composto da presente invençãosão selecionadas de distúrbios associados ao HCV, incluindo aqueles quecorrespondem à infeção por, HCV, assim como as doenças que dependemda atividade de uma ou mais das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A eNS5B, ou de um complexo de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A ouNS5A-NS5B. O termo "uso" inclui ainda modalidades de composições destainvenção que se ligam a uma proteína de HCV o suficiente para serviremcomo traçadores ou marcadores, de modo que quando acopladas a um flúorou marcador, ou transformadas em radioativas, podem ser usadas comoreagente de busca ou como diagnóstico ou agente de imagem.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éusado para tratar doenças associadas ao HCV1 e uso do composto da pre-sente invenção como inibidor de qualquer um ou mais HCVs. Considera-seque um uso pode ser um tratamento para inibir uma ou mais cepas de HCV.
Ensaios
A inibição da atividade do HCV pode ser medida usando inúme-ros ensaios disponíveis na técnica. Um exemplo de tal ensaio pode ser en-contrado em Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7; que aqui incorporado em suaintegridade a título de referência. Ensaios para medir a atividade do HCVtambém estão descritos na seção experimental abaixo.
Composições farmacêuticas
A expressão "quantidade eficaz" do composto é a quantidadenecessária ou suficiente para tratar ou prevenir um distúrbio associado aoHCV, por exemplo para prevenir os vários sintomas morfológicos e somáti-cos de um distúrbio, e/ou uma doença ou condição associada ao HCV des-crita neste relatório. Em um exemplo, uma quantidade eficaz do compostomodulador de HCV é a quantidade suficiente para tratar uma infecção porHCV em um indivíduo. Em um outro exemplo, uma quantidade eficaz docomposto modulador de HCV é a quantidade suficiente para tratar uma in-fecção por HCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepa-tocelular, crioglobulinemia, Iinfoma não-Hodgkin, e uma resposta imunológi-ca intracelular inata suprimida em um indivíduo. A quantidade eficaz podevariar dependendo de fatores tais como o tamanho e o peso do indivíduo, otipo de doença, ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a esco-lha do composto da invenção pode afetar aquilo que constitui uma "quanti-dade eficaz". O versado na técnica está apto a estudar os fatores contidosneste relatório e determinar a quantidade eficaz dos compostos da invençãosem experimentação desnecessária.
O regime de administração pode afetar aquilo que constitui umaquantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indiví-duo antes ou depois do aparecimento do estado associado ao HCV. Alémdisso, diversas dosagens fracionadas, assim como dosagens escalonadas,podem ser administradas diariamente ou em seqüência, ou a dose pode serinfundida continuamente, ou pode ser uma injeção de bolo. Além disso, asdosagens dos compostos da invenção podem ser proporcionalmente aumen-tadas ou reduzidas conforme indicado pelas exigências da situação terapêu-tica ou profilática.
Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento deestados, distúrbios ou doenças descritos neste relatório, ou para a produçãode composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas doenças. Mé-todos de uso dos compostos da presente invenção no tratamento dessasdoenças, ou preparações farmacêuticas contendo os compostos da presenteinvenção para o tratamento dessas doenças.
A expressão "composição farmacêutica" inclui preparações ade-quadas para administração a mamíferos, por exemplo, seres humanos.Quando os compostos da presente invenção são administrados como fár-macos a mamíferos, por exemplo, seres humanos, eles podem ser dadosper se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) do componente ativo em combina-ção com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" é reconheci-da na literatura e inclui um material, composição ou veículo farmaceutica-mente aceitável, adequado para administrar os compostos da presente in-venção a mamíferos. Os veículos incluem carga líquida ou sólida, diluente,excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido em conter ou trans-portar o agente em questão de um órgão, ou parte do corpo, para um outroórgão, ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido deser compatível com os outros componentes da formulação e não nocivo aopaciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicosee sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, eseus derivados, tais como carboximetila celulose sódica, etila celulose e ace-tato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, taiscomo manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos, tais como óleo deamendoim, óleo de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, taiscomo glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como etilaoleato e etila laurato; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido demagnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio;solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampo- nantes à base de fosfato; e outras substâncias compatíveis atóxicas empre-gadas em formulações farmacêuticas.
Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais comoIaurila sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes coran-tes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, fla- vorizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podemestar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu-em: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato decisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e ou-tros; antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidro-xianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de pro-pila, α-tocoferol, e outros; e agentes quelantes de metal, tais como ácidocítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico,ácido fosfórico, e outros. As formulações da presente invenção incluem aquelas adequa-das para administração oral, nasal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual,retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária e podern ser preparadas porqualquer um dos métodos bastante conhecidas na técnica de farmácia. A quantidade de componente ativo que pode ser combinada com um materialveículo para produzir uma forma de dosagem simples geralmente será aquantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, emcem por cento, esta quantidade vai variar de cerca de 1 por cento a cerca denoventa e nove por cento de componente ativo, de preferência de cerca de 5por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 porcento a cerca de 30 por cento.
Métodos para preparar essas formulações ou composições in-cluem a etapa de colocar em associação um composto da presente invençãocom o veículo e, opcionalmente, um ou mais componentes acessórios. Emgeral, as formulações são preparadas pela associação uniforme e íntima deum composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sóli-dos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, modela-gem do produto.
As formulações da invenção adequadas para administração oralpodem estar na forma de cápsulas, cápsulas de gelatina ("cachets"), pílulas,comprimidos, trociscos (usando uma base flavorizada, geralmente sacarosee acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma sus-pensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquidade óleo em água ou de água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou comopastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarosee acácia) e/ou como colutórios e outros, cada um contendo uma quantidadepredeterminada de um composto da presente invenção como componenteativo. Um composto da presente invenção também pode ser administradocomo um bolo, confeito ou pasta.
Nas formas de dosagem sólidas da invenção para administraçãooral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e outros), ocomponente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou quaisquer dosseguintes: cargas ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose,manitol, e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carboxime-tilcelulose, alginatos, gelatina, polivinila pirrolidona, sacarose e/ou acácia;umectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar,carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silica-tos, e carbonato de sódio; agentes retardadores de solução, tais como para-fina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário;agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e glicerol mono-estearato; absorventes, tais como caulim e argila tipo bentonita; lubrificantes,tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, Iaurila sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e agentescorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições far-macêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composi-ções sólidos de tipo semelhante também podem ser empregadas como car-gas em cápsulas de gelatina mole e de gelatina dura usando excipientes taiscomo Iactose ou açúcares do leite, assim como polietileno glicóis de alto pe-so molecular e outros.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem,opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Comprimidosprensados podem ser preparados usando um agente aglutinante (por exem-plo, gelatina ou hidroxipropilmetila celulose), lubrificante, diluente inerte, con-servante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboxi-metila celulose sódica reticulada), tensoativo ou dispersante. Comprimidosmoldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada deuma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com-posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas,pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados comrevestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros re-vestimentos bastante conhecidos na técnica de formulação de fármacos.Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lentaou controlada do componente ativo neles contido usando, por exemplo, hi-droxipropilmetila celulose em proporções variáveis para oferecer o perfila deliberação desejado,_putras matrizes poliméricas, Iipossomas e/ou microesfe-ras. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de umfiltro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes naforma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em águaestérila, ou algum outro meio injetável estérila imediatamente antes do uso.Estas composições também podem opcionalmente conter agentes opacifi-cantes e podem ser de uma composição tal que elas liberem somente oscomponentes ativos, ou de preferência, em uma certa parte do trato gastro-intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições deenvoltório ("embedding compositions") que podem ser usadas incluem subs-tâncias poliméricas e ceras. O componente ativo também pode estar emuma forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipien-tes descritos acima.
Formas de dosagem líquidas para administração oral dos com-postos da invenção incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, micro-emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do componenteativo, as formas de dosagem líquidas podem conter um diluente inerte co-mumente usado na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solven-tes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcoolisopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoatode benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (in particular, óleos dealgodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcooltetrahidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitan, emisturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem incluiradjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspen-sores, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, aromatizantes e conser-vantes.
As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agen-tes suspensores como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, poli-oxietileno sorbitol e sorbitan ésteres, celulose microcristalina, metahidróxidode alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
As formulações das composições da invenção para administra-ção retal ou vaginal podem ser apresentadas como supositório, que pode serpreparado por misturação de um ou mais compostos da invenção com umou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo,por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera para supositórioou um salicilato, e que é que sólido à temperatura ambiente, mas líquido àtemperatura do corpo e, portanto, vai derreter no reto ou na cavidade vaginale liberar o composto ativo.
As formulações da presente invenção que são adequadas paraadministração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis,pastas, espumas ou formulações em spray contendo veículos que são co-nhecidos na técnica como apropriados.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmi-ca de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas,cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativopode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceutica-mente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentesque sejam necessários.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de umcomposto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais evegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose,polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco,ou misturas dos mesmos.
Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta in-venção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alu-mínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias.Os sprays podem adicionalmente conter propelentes usuais, tais como cloro-fluorhidrocarbonos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais comobutano e propano.
Emplastros transdérmicos apresentam a vantagem adicional deproporcionar distribuição controlada de um composto da presente invençãopara o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução oudispersão do composto no meio apropriado. Intensificadores de absorçãotambém podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através dapele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada seja proporcionando uma mem-brana controladora de taxa ou dispersando o composto ativo em uma matrizpolimérica ou gel.Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e ou-tros, também são considerados dentro do escopo desta invenção.
As composições farmacêuticas desta invenção adequadas paraadministração parenteral compreendem um ou mais compostos da invençãoem combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ouemulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamenteaceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções oudispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem con-ter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulaçãoisotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes suspensores ouespessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados quepodem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção inclu-em água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol,e outros), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleode oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como etila oleato. A fluidez a-propriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revesti-mento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requeri-do no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais comoconservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis-persantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser garantidapela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e outros. Também pode de-sejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, eoutros nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma far-macêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retar-dam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é de-sejável desacelerar a absorção do fármaco dada por injeção subcutânea ouintramuscular. Isto pode ser feito pelo uso de uma suspensão líquida de ma-terial cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absor-ção do fármaco depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez,pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente,a absorção retardada de um fármaco administrado por via parenteral é feitapor dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizesmicroencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradá-veis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção do fár-maco para o polímero, e da natureza do polímero particular empregado, ataxa de liberação do fármaco pode ser controlado. Exemplos de outros polí-meros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formu-lações de depósito injetáveis também são preparadas por aprisionamento dofármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o teci-do do corpo.
As preparações da presente invenção podem ser dadas por viaoral, parenteral, tópica, ou retal. Elas naturalmente são dadas por formasadequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são adminis-tradas em forma de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loçãoocular, pomada, supositório etc., administração por injeção, infusão ou inala-ção; tópica por loção ou pomada; e retal por supositórios. A administraçãooral é a preferida.
As expressões "administração parenteral" e "administrada porvia parenteral" conforme usado neste relatório significam modos de adminis-tração diferentes da administração entérica e tópica, geralmente por injeção,e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intra-orbital, intracardíaca, intradérmica, in-traperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcap-sular, subaracnóide, intra-espinhal e intra-esternal.
As expressões "administração sistêmica", "administrado por viasistêmica", "administração periférica" e "administrado por via periférica" con-forme usado neste relatório significam a administração de um composto,fármaco ou outro material diferente daquela diretamente no sistema nervosocentral, para que ele penetre no sistema do paciente e, portanto, está sujeitoao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administraçãosubcutânea.
Estes compostos podem ser administrados a seres humanos eoutros animais para terapia por qualquer via de administração adequada,incluindo a via oral, nasal, como, por exemplo, por um spray, retal, intravagi-nal, parenteral, intracisternal e tópica, como por pós, pomadas ou gotas, in-cluindo a via bucal e sublingual.
Independente da via de administração selecionada, os compos-tos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratadaadequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, sãoformulados como formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por mé-todos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os níveis de dosagem efetivos dos componentes ativos nascomposições farmacêuticas desta invenção podem ser variados para obteruma quantidade de componente ativo que seja eficaz para obter a respostaterapêutica desejada para um paciente, uma composição e um modo deadministração particulares, sem que seja tóxico para o paciente.
O nível de dosagem selecionado vai depender uma variedade defatores incluindo a atividade do composto particular da presente invençãoempregado, ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de administração,do tempo de administração, da taxa de excreção do composto particularsendo empregado, da duração do tratamento, de outros fármacos, dos com-postos e/ou materiais usados em combinação com o composto particularempregado, da idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médicodo paciente sendo tratado, e de fatores similares bastante conhecidos naliteratura médica.
Um médico ou veterinário com prática pode determinar facilmen-te e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida.Por exemplo, o médico ou veterinário pode começar com doses dos com-postos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveismais baixos que o requerido para obter o efeito terapêutico desejado e au-mentar gradativamente a dosagem até que seja obtido o efeito desejado.Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven-ção será a quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz paraproduzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente vai depender dosfatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas e subcutâneas doscompostos desta invenção para um paciente, quando usadas para os efeitosanalgésicos indicados, vai variar de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg porquilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,01a cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente de cerca de1,0 a cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é a quantidadeque trata um distúrbio associado ao HCV.
Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode seradministrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis-tradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia, opcional-mente, em formas de dosagem unitárias.
Embora seja possível que um composto da presente invençãoseja administrado isolado, é preferível administrar o composto como umacomposição farmacêutica.
Procedimento de síntese
Os compostos da presente invenção são preparados a partir decompostos comumente disponíveis usando procedimentos conhecidos pelosversados na técnica, incluindo qualquer uma ou mais das seguintes condi-ções sem limitação:
Dentro do escopo deste texto, somente um grupo facilmente re-movível que não seja um constituinte do produto final desejado particular doscompostos da presente invenção é denominado "grupo protetor", a menosque o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por taisgrupos protetores, os grupos protetores propriamente ditos, e suas reaçõesde clivagem estão descritos por exemplo em obras de referência, tais comopor exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of MolecularTransformation. Georg Thieme Verlag1 Stuttgart, Alemanha. 2005. 41627 pp.(URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volu-mes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", PlenumPress, London e New York 1973, em T. W. Greene & P. G. M. Wuts1 "Protec-tive Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, em"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross & J. Meienhofer), AcademicPress, London e New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Ge-org Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke & H. Jeschkeit,"Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), VerlagChemie, Weinheim, Deerfield Beaeh, e Basel 1982, e em Joehen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry ofCarbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos protetores é que eles podemser removidos com facilidade (isto é, sem a ocorrência de reações secundá-rias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativa-mente em condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).
Sais dos compostos da presente invenção tendo pelo menos umgrupo formador de sal podem ser preparados de maneira conhecida per se.Por exemplo, sais dos compostos da presente invenção tendo grupos ácidospodem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com com-postos metálicos, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicosorgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio do ácido 2-etila hexanói-co, com compostos de metal alcalino ou metal alcalino terroso orgânicos,tais como os hidróxidos, carbonatos ou carbonatos ácidos correspondentes,tais como hidróxido, carbonato ou carbonato ácido de sódio ou potássio,com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma aminaorgânica adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequenoexcesso do agente formador de sal sendo de preferência usado. Sais de a-dição de ácido dos compostos da presente invenção são obtidos de maneirausual, por exemplo, por tratamento dos compostos com um ácido ou um re-agente trocador de ânions adequado. Sais internos dos compostos da pre-sente invenção contendo grupos formadores de sal ácidos e básicos, porexemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser forma-dos, por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição deácido, para o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por tra-tamento com trocadores de íons.
Os sais podem ser convertidos de maneira usual nos compostoslivres; os sais de metal e amônio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo,por tratamento com um agente básico adequado.
Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção po-dem ser separadas de maneira conhecida per se nos isômeros individuais;diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por distribuição entre misturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromato-gráfica, por exemplo sobre sílica gel ou, por exemplo, por cromatografia lí-quida de pressão média por uma coluna de fase reversa, e racematos po-dem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes for-madores de sal oticamente puros e separação da mistura dos diastereôme- ros assim obteníveis, por exemplo por meio de cristalização fracionada, oupor cromatografia sobre materiais de coluna oticamente ativos.
Os intermediários e os produtos finais podem ser tratados e/oupurificados de acordo com métodos tradicionais, por exemplo, usando méto-dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização, e outros. Condições gerais do processo
As condições a seguir em geral aplicam-se a todos os processosmencionados neste relatório.
As etapas processuais para sintetizar os compostos da invençãopodem ser realizadas em condições reacionais que são conhecidas per se, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, usualmen-te, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventesou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e dissolver osmesmos, na ausência ou„ presença de catalisadores, agentes de condensa-ção ou agentes neutralizantes, por exemplo trocadores de íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na forma de H+, dependendo da nature-za da reação e/ou dos reagentes à temperatura reduzida, normal ou eleva-da, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cercade 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproxima-damente 150°C, por exemplo a uma temperatura -80 a -60-C, à temperaturaambiente, a uma temperatura de -20 a 40-C ou à temperatura de refluxo, àpressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão,e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo em uma atmosfera de argônioou nitrogênio.
Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros quesão formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplodiastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas de isômerosdesejadas, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros, porexemplo de maneira análoga aos métodos descritos em Science of Synthe-sis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Ver-lag, Stuttgart, Alemanha. 2005.
Os solventes dos quais os solventes que são adequados paraqualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles men-cionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcano-atos inferiores de alquila inferior, por exemplo acetato de etila, éteres, taiscomo éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por e-xemplo tetrahidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, taiscomo cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetil-formamida ou dimetila acetamida, bases, tais como bases nitrogenadas he-terocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de áci-do carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemploanidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais comociclohexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes solventes, por e-xemplo soluções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descri-ção dos processos. Tais misturas de solventes também podem ser usadospara tratamento, por exemplo por cromatografia ou distribuição.
Os compostos, inclusive seus sais, também podem ser obtidosna forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solventeusado para cristalização. Formas cristalinas diferentes podem estar presen-tes.
A invenção também se refere às formas do processo em que umcomposto obtenível como intermediário em qualquer estágio do processo éusado como material de partida e as etapas processuais restantes são reali-zadas, ou em que um material de partida é formado nas condições reacio-nais e é usado na forma de um derivado, por exemplo em uma forma prote-gida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo deacordo com a invenção é produzido nas condições de processo e ainda pro-cessado in situ.
Pró-fármacos
A presente invenção também se refere a pró-fármacos de umcomposto da presente invenção que são convertidas in vivo nos compostosda presente invenção como descrito neste relatório. Qualquer referência aum composto da presente invenção deve portanto ser entendida como sereferindo também aos pró-fármacos correspondentes do composto da pre-sente invenção, conforme apropriado e conveniente.Combinações
Um composto da presente invenção também pode ser usado emcombinação com outros agentes, por exemplo, um composto modulador deHCV adicional que tem ou não a fórmula I, para tratamento de um distúrbioassociado ao HCV em um indivíduo.
Pelo termo "combinação" entende-se ou uma combinação fixaem uma forma de dosagem unitária, ou um kit de partes para a administra-ção combinada onde um composto da presente invenção e um participanteda combinação podem ser administrados independentemente ao mesmotempo ou separadamente em intervalos de tempo que permitem especial-mente que os participantes da combinação apresentem um efeito cooperati-vo, por exemplo, sinergístico, ou qualquer combinação dos mesmos.
Por exemplo, o documento WO 2005/042020, aqui incorporadoem sua integridade a título de referência, descreve a combinação de váriosinibidores de HCV com um inibidor do citocromo P450 ("CYP"). Qualquerinibidor de CYP que melhora a farmacocinética da protease NS3/4A relevan-te pode ser usado em combinação com os compostos desta invenção. Estesinibidores de CYP incluem, porém sem limitação, ritonavir (WO 94/14436,aqui incorporado em sua integridade a título de referência), cetoconazol, tro-leandomicina, 4-metila pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraco-nazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina,indinavir, nelfinavir, amprenavir, tosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavir-dinae, eritromicina, VX-944, e VX-497. Inibidores de CYP preferidos incluemritonavir, cetoconazol, troleandomicina, 4-metila pirazol, ciclosporina, e clo-metiazol.
Métodos para medir a capacidade de um composto para inibir aatividade de CYP são conhecidos (vide, por exemplo, o a patente US6.037.157 e Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, págs. 403-407 (1993); aqui incorporados a título de referência). Por exemplo, para umcomposto ser avaliado ele pode ser incubado com 0,1, 0,5 e 1,0 mg de pro-teína/ml, ou outra concentração apropriada de microssomas hepáticos hu-manos (por exemplo, microssomas hepáticos caracterizados e reunidos,comercialmente disponíveis) por 0, 5, 10, 20, e 30 minutos, ou outros perío-dos apropriados, na presença de um sistema gerador de NADPH. As incu-bações de controle podem ser efetuadas na ausência de microssomas hepá-ticos por 0 e 30 minutos (triplicata). As amostras podem ser analisadasquanto à presença do composto. As condições de incubação que produzemuma taxa linear de metabolismo do composto serão usadas como referênciapara estudos futuros. Experiências conhecidas na técnica podem ser usadaspara determinar a cinética do metabolismo do composto (Km e Vmax). A taxade desaparecimento do composto pode ser determinada e os dados podemser analisados de acordo com a cinética de Michaelis-Menten usando análi-se de Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, ou de regressão não linear.
Experiências de inibição do metabolismo podem ser então reali-zadas. Por exemplo, um composto (uma concentração, < Km) pode ser incu-bado com microssomas hepáticos humanos reunidos na ausência ou pre-sença de um inibidor de CYP (tal como ritonavir) nas condições determina-das acima. Como será observado, as incubações de controle devem contera mesma concentração de solvente orgânico que as incubações com o inibi-dor de CYP. As concentrações do composto nas amostras podem ser quan-tificadas, e a taxa de desaparecimento do composto primitivo pode ser de-terminada, com as taxas sendo expressas com uma percentagem da ativi-dade de controle.
Métodos para avaliar a influência da co-administração de umcomposto da invenção e um inibidor de CYP em um indivíduo também sãoconhecidos (vide, por exemplo, o documento US2004/0028755; aqui incor-porado a título de referência). Qualquer um desses métodos pode ser usadojunto com a invenção para determinar o impacto farmacocinético de umacombinação. Os indivíduos que se beneficiariam do tratamento de acordocom esta invenção podem então ser selecionados.
Por conseguinte, uma modalidade desta invenção fornece ummétodo para administrar um inibidor de CYP3A4 e um composto da inven-ção. Uma outra modalidade desta invenção fornece um método para admi-nistrar um inibidor da isozima 3A4 ("CYP3A4"), isozima 2C19 ("CYP2C19"),isozima 2D6 ("CYP2D6"), isozima 1A2 ("CYP1A2"), isozima 2C9("CYP2C9"), ou isozima 2E1 ("CYP2E1"). Nas modalidades em que o inibi-dor de protease é VX-950 (ou um estereoisômero do mesmo), o inibidor deCYP de preferência inibe a CYP3A4.
Como será apreciado, a atividade de CYP3A4 é amplamenteobservada no homem. Por conseguinte, é de se esperar que as modalidadesdesta invenção envolvendo a inibição da isozima 3A4 sejam aplicáveis auma ampla gama de pacientes.
Por conseguinte, esta invenção fornece métodos onde o inibidorde CYP é administrado junto com o composto da invenção na mesma formade dosagem ou em formas de dosagem separadas.
Os compostos da invenção (por exemplo, um composto da fór-mula I ou subfórmulas da mesma) podem ser administrados como o únicocomponente ou em combinação ou alternação com outros agentes antivirais,especialmente agentes ativos contra HCV. Na terapia combinada, as dosa-gens eficazes de dois ou mais agentes são administradas em conjunto, aopasso que na terapia por alternação ou em etapas seqüenciais, uma dosa-gem eficaz de cada agente é administrada sucessivamente ou seqüencial-mente. Em geral, a terapia combinada é tipicamente preferida em relação àterapia por alternação porque ela induz vários estresses simultâneos no ví-rus. As dosagens dadas vão depender da absorção, inativação e taxa deexcreção do fármaco assim como de outros fatores. Deve ser observado queos valores da dosagem também vão variar com a gravidade da condição aser aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer indivíduo particu-lar, os regimes e programas de dosagem específicos devem ser ajustadoscom o tempo de acordo com a necessidade individual e o critério profissionalda pessoa que administra ou supervisiona a administração das composi-ções. A eficácia de um fármaco contra a infecção viral pode ser prolongada,aumentada, ou restaurada por pela administração do composto em combi-nação ou alternação com um segundo, e talvez um terceiro composto antivi-ral que induz uma mutação gênica diferente daquela causada pelo fármacoprincipal em um vírus resistente ao fármaco. Alternativamente, a farmacoci-nética, biodistribuição ou outros parâmetros do fármaco podem ser alteradospor tal terapia combinada ou terapia por alternação.
As dosagens diárias requeridas na prática do método da presen-te invenção vão variar dependendo, por exemplo, do composto da invençãoempregado, do hospedeiro, do modo de administração, da gravidade da con-dição a ser tratada. Uma faixa de dosagem diária preferida varia de cerca de1 a 50 mg/kg por dia como dose única ou em doses fracionadas. As dosa-gens diárias adequadas para os pacientes são da ordem de por exemplo 1 a20 mg/kg p.o. ou i.v. As formas de dosagem unitárias adequadas para admi-nistração oral compreendem de cerca de 0,25 a 10 mg/kg de componenteativo, por exemplo um composto da fórmula I ou quaisquer subfórmulas damesma, junto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente a-ceitáveis para o mesmo. A quantidade de co-agente na forma de dosagemvai variar bastante, por exemplo, 0,00001 a 1000 mg/kg de componente ativo.As dosagens diárias referentes ao co-agente usado vão variardependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do mo-do de administração e da gravidade da condição a ser tratada. Por exemplo,a lamivudina pode ser administrada a uma dosagem diária de 100 mg. Ointerferon peguilado pode ser administrado por via parenteral uma a três ve-zes por semana, de preferência uma vez por semana, a uma dose semanaltotal variando de 2 a 10 milhões IU, mais preferivelmente 5 a 10 milhões IU1ainda mais preferivelmente 8 a 10 milhões IU. Por causa dos diversos tiposde co-agente que podem ser usados, as quantidades vão variar bastante,por exemplo, 0,0001 a 5.000 mg/kg por dia.
O padrão atual de cuidado para tratamento da hepatite C é acombinação de interferon alfa peguilado com ribavirina, cujas doses reco-mendadas são de 1,5 μg/kg/semana de peginterferon alfa-2b ou 180 μg/se-mana peginterferon alfa-2a, mais 1.000 a 1.200 mg diários de ribavirina por48 semanas para pacientes genótipo I, ou 800 mg diários de ribavirina por24 semanas para pacientes genótipo 2/3.
O composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula Iou subfórmulas da mesma) e co-agentes da invenção podem ser adminis-trados por qualquer via convencional, em particular por via entérica, por e-xemplo, por via oral, por exemplo na forma de soluções para beber, compri-midos ou cápsulas ou por via parenteral, por exemplo na forma de soluçõesou suspensões injetáveis. Certas composições farmacêuticas preferidas po-dem ser por exemplo aquelas à base de microemulsões como descrito nodocumento UK 2.222.770 A.
O composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula Iou subfórmulas da mesma) são administrados junto com outros fármacos(co-agentes) por exemplo um fármaco que tem atividade antiviral, especial-mente atividade anti-Flaviviridae, mais especialmente atividade anti-HCV,por exemplo um interferon, por exemplo interferon-oc-2a ou interferon-oc-2b,por exemplo Intronn A, RoferonR, AvonexR, Rebifpl ou Betaferon", ou um in-terferon conjugado a um polímero solúvel em água ou à albumina humana,por exemplo albuferon, um agente antiviral, por exemplo ribavirina, Iamivudi-na, os compostos descritos na Patente US N0 6.812.219 e WO 2004/002422A2 (cujos relatórios estão aqui incorporados em sua integridade a título dereferência), um inibidor do HCV ou de outros fatores codificados pelo vírusFlaviviridae como a protease NS3/4A, helicase ou RNA polimerase ou umpró-fármaco de tal inibidor, um agente antifibrótico, por exemplo um derivadode N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinib, um agente imunomodu-lador, por exemplo ácido micofenólico, um sal ou um pró-fármaco do mesmo,por exemplo micofenolato de sódio ou micofenolato de mofetila, ou um ago-nista do receptor de S1P, por exemplo FTY720 ou um análogo do mesmoopcionalmente fosforilado, por exemplo, como descrito nos documentosEP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, W002/18395, W002/76995,WO 02/06268, JP2002316985, W003/29184, W003/29205, W003/62252 eW003/62248, cujos relatórios estão aqui incorporados em sua integridade atítulo de referência.
Conjugados de interferon com um polímero solúvel em água de-vem incluir especialmente conjugados a homopolímeros de oxido de polial-quileno tais como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicóis, polióis po-lioxietilenados, copolímeros dos mesmos e copolímeros em blocos dosmesmos. Como uma alternativa para polímeros à base de oxido de polialqui-leno, materiais eficazmente não-antigênicos tais como dextrana, polivinilapirrolidonas, poliacrilamidas, álcoois polivinílicos, polímeros à base de car-boidratos e outros podem ser usados. Tais conjugados interferon-polímeroestão descritos nas Patentes US NoS 4.766.106, 4.917.888, Pedido de Pa-tente Européia N0 0 236 987, Pedido de Patente Européia N0 0 510 356 ePublicação de Pedido Internacional N0 WO 95/13090, cujos relatórios estãoaqui incorporados em sua integridade a título de referência. Como a modifi-cação polimérica reduz suficientemente as respostas antigênicas, o interfe-ron estranho não precisa ser completamente autólogo. O interferon usadopara preparar conjugados de polímero pode ser preparado a partir de uminterferon extraído de um mamífero, tal como interferon humano, ruminanteou bovino, ou pode ser produzido de forma recombinante. Preferidos sãoconjugados de interferon com polietileno glicol, também conhecidos comointerferons peguilados.
Conjugados de interferon especialmente preferidos são alfa-interferons peguilados, por exemplo interferon-a-2a peguilado, interferon-a-2b peguilado; interferon de consenso peguilado ou produto de interferon- apeguilado purificado. O interferon- α -2a peguilado está descrito por exemplona Patente Européia 593.868 (aqui incorporada em sua integridade a títulode referência) e comercialmente disponível por exemplo sob o nome comer-cial PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). O interferon-a-2b peguilado estádescrito por exemplo na Patente Européia 975.369 (aqui incorporada em suaintegridade a título de referência) e comercialmente disponvvel sob o nomecomercial PEG-INTRON A® (Schering Plough). O interferon de consensopeguilado está descrito no documento WO 96/11953 (aqui incorporado emsua integridade a título de referência). Os α-interferons peguilados preferidossão interferon-oc-2a peguilado e interferon-a-2b peguilado. Também é prefe-rido o interferon de consenso peguilado.
Outros co-agentes preferidos são proteínas de fusão de um in-terferon, por exemplo proteínas de fusão de interferon-a-2a, interferon-a-2b;interferon de consenso ou produto de interferon-α purificado, cada um delessendo fundido com uma outra proteína. Certas proteínas de fusão preferidascompreendem um interferon (por exemplo, interferon-a-2b) e uma albuminacomo descrito na Patente US 6.973.322 e nas publicações internacionaisW002/60071, W005/003296 e W005/077042 (Human Genome Sciences).Um interferon preferido conjugado a uma albumina humana é Albuferon(Human Genome Sciences).
Ciclosporinas que se ligam fortemente à ciclofilina mas não sãoimunossupressoras incluem as ciclosporinas mencionadas nas Patentes US5.767.069 e 5.981.479 e estão aqui incorporadas a título de referência. Mel-Ie4-Ciclosporina é uma ciclosporina não-imunossupressora preferida. Certosoutros derivados de ciclosporina estão descritos nos documentos W02006039668(Scynexis) e W02006038088 (Debiopharm SA) e estão aqui incorporados atítulo de referência. Uma ciclosporina é considerada não-imunossupressoraquando ela tem uma atividade na Reação de Linfócitos Mistos (MLR) nãosuperior a 5%, de preferência não superior a 2%, àquela da ciclosporina A. AReação de Linfócitos Mistos foi descrita por T. Meo em "Immunological Me-thods", L. Lefkovits & B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. págs. 227 - 239(1979). Células do baço (0,5 χ 106) de camundongos Balb/c (fêmeas, 8-10semanas) são co-incubadas por 5 dias com 0,5 χ 106 células de baço irradi-adas (2000 rads) ou tratadas com mitomicina C de camundongos CBA (fê-meas, 8-10 semanas). As células alogênicas irradiadas induzem uma res-posta proliferativa nas células de baço de camundongos Balb c que pode sermedida pela incorporação de um precursor marcado no DNA. Como as célu-Ias estimuladoras são irradiadas (ou tratadas com mitomicina C) elas nãorespondem às células de camundongos Balb/c com proliferação mas retêmsua antigenicidade. O IC50 encontrado para o composto de teste na MLR écomparado com aquele encontrado para a ciclosporina A em uma experiên-cia paralela. Além disso, as ciclosporinas não-imunossupressoras não têmcapacidade para inibir CN e a via NF-AT a jusante. A [Melle]4-ciclosporina éuma ciclosporina fixadora de ciclofilina não-imunossupressora preferida parauso de acordo com a invenção..
Ribavirina (1-ß-D-ribofuranosil-1-1,2,4-triazol-3-caroxamida) éum análogo de nucleosídeo antiviral de amplo espectro, não-indutor de inter-feron, sintético, vendido sob o nome comercial Virazol (The Merck Index, 11thedition, Editor: Budavar1 S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pág. 1304,1989).A Patente US N0 3.798.209 e RE29.835 (aqui incorporadas em sua integri-dade a título de referência) apresentam e reivindicam a ribavirina. A ribaviri-na é estruturalmente semelhante à guanosina, e tem atividade in vitro contravários vírus de DNA e RNA incluindo Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroente-rology 118:S104-S114, 2000).
A ribavirina reduz os níveis séricos de amino transferase para osníveis normais em 40% dos pacientes, mas não diminui os níveis séricos deHCV-RNA (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Portan-to, a ribavirina isolada não é eficaz para reduzir os níveis de RNA viral. Adi-cionalmente, a ribavirina tem toxicidade significativa e se sabe que ela induzanemia. A ribavirina não é aprovada para monoterapia contra HCV; ela éaprovada em combinação com interferon alfa-2a ou interferon alfa-2b para otratamento de HCV.
Uma outra combinação preferida é uma combinação de umcomposto da invenção (por exemplo, um composto da fórmula I ou quais-quer subfórmulas da mesma) com uma ciclosporina fixadora de ciclofilinanão-imunossupressora, com ácido micofenólico, um sal ou um pró-fármacoda mesma, e/ou com um agonista do receptor de S1P, por exemplo FTY720.
Exemplos adicionais de compostos que podem ser usados emtratamentos combinados ou tratamentos por alternação incluem:
(1) Interferons, incluindo interferon alfa 2a ou 2b e (PEG) interfe-ron alfa 2a ou 2b peguilado, por exemplo:
(a) Intron-A®, interferon alfa-2b (Schering Corporation, Kenil-worth, NJ);
(b) PEG-Intron®, peginteferon alfa-2b (Schering Corporation,Kenilworth, NJ);
(c) Roferon®, interferon alfa-2a recombinante (Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ);
(d) Pegasys®, peginterferon alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nu-tley, NJ);
(e) Berefor®, interferon alfa 2 disponível (Boehringer Inge-Iheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT);
(f) Sumiferon®, uma msitura purificada de alfa interferons na-turais (Sumitomo, Japão)
(g) Wellferon®, interferon alfa n1 linfoblastóide (GIaxoSmith-Kline);
(h) Infergen®, alfa interferon de consenso (InterMune Phar-maceuticals, Inc., Brisbane, CA);
(i) Alferon®, uma mistura de alfa interferons naturais (Interfe-ron Sciences, e Purdue Frederick Co., CT);
G) Viraferon®;
(k) Alfa interferon de consenso da Amgen, Inc., Newbury Park,CA.Outras formas de interferon incluem: interferon beta, gama, tau eômega, tal como Rebif (Interferon beta 1a) da Serono1 Omniferon (interferonnatural) da Viragen, REBIF (interferon beta-1a) da Ares-Serono, Omega In-terferon da BioMedicines; Interferon Alfa oral da Amarillo Biosciences; uminterferon conjugado a um polímero solúvel em água ou a uma albuminahumana, por exemplo, Albuferon (Human Genome Sciences), um agenteantiviral, um interferon de consenso, interferon-tau ovino ou bovino.
Conjugados de interferon com um polímero solúvel em água in-cluem especialmente conjugados a homopolímeros de óxido de polialquilenotais como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicóis, polióis polioxietile-nados, copolímeros dos mesmos e copolímeros em blocos dos mesmos.Como uma alternativa para polímeros à base de óxido de polialquileno, ma-teriais eficazmente não-antigênicos tais como dextrana, polivinila pirrolido-nas, poliacrilamidas, álcoois polivinílicos, polímeros à base de carboidratos eoutros podem ser usados. Como a modificação polimérica reduz suficiente-mente a resposta antigênica, o interferon estranho não precisa ser comple-tamente autólogo. O interferon usado para preparados conjugados de polí-mero podem ser preparados a partir de um interferon extraído de um mamí-fero, tal como interferon humano, ruminante ou bovino, ou pode ser produzi-do de forma recombinante. Preferidos são conjugados de interferon com po-lietileno glicol, também conhecidos como interferons peguilados.
(2) Ribavirina, tal como ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida) da Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa,CA); Rebetol® da Schering Corporation, Kenilworth, NJ, e Copegus® daHoffmann-La Roche, Nutley, NJ; e novos análogos de ribavirina em desen-volvimento tais como Levovirina e Viramidina da Valeant,
(3) Derivados de tiazolidina que apresentam inibição relevanteem um ensaio de HPLC de fase reversa com uma proteína de fusão NS3/4Ae um substrato NS5A/5B (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18),especialmente o composto RD-1-6250, que possui uma porção cinamóilafundida substituída por uma cadeia alquila longa, RD4 6205 e RD4 6193;
(4) Tiazolidinas e benzanilidas identificadas em Kakiuchi N. etal. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita Ν. et ai. Analytical Biochemistry,1997, 247, 242-246;
(5) Uma fenantrenoquinona possuindo atividade contra prote-ase em um SDS-PAGE e em um ensaio de auto-radiografia isolada do caldode cultura de fermentação de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al.,Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), e Sch 351633, isolada do fungoPenicillium griseofulvum, que demonstra atividade em um ensaio de proximi-dade de cintilação (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9, 1949-1952);
(6) Inibidores de protease.
Exemplos incluem inibidores da protease NS3 à base de subs-trato (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998;Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273;Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viralagents, Publicação de Patente Alemã DE 19914474; Tung et al. Inhibitors ofseríne proteases, particularly hepatitis C virus NS3protease; PCT WO98/17679), incluindo alfacetoamidas e hidrazinouréias, e inibidores que ter-minam em um eletrófilo tal como um ácido borônico ou fosfonato (Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734) es-tão sendo investigados.
Inibidores da protease NS3 não à base de substrato tais comoderivados de 2,4,6-trihidróxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. et al., Biochemicaland Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. etal. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluindo RD3-4082e RD3-4078, o primeiro substituído na amida com uma cadeia de 14 carbo-nos e o último processando um grupo para-fenoxifenila também estão sendoinvestigados.
Sch 68631, uma fenantrenoquinona, é um inibidor da proteasede HCV (Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). Em um ou-tro exemplos dos mesmos autores, Sch 351633, isolada do fungo Penicilliumgríeofulvum, foi identificada como um inibidor de protease (Chu M. et al., Bi-oorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). A potência nanomo-lar contra a enzima protease NS3 do HCV foi obtida pela criação de inibido-res seletivos à base da macromolécula eglin c. Eglin c, isolada de sangues-suga, é um potente inibidor de várias serina proteases tais como proteases Ae B de S. griseus, V-quimotripsina, quimase e subtilisina. Qasim M.A. et al.,Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
Patentes US que apresentam inibidores de protease para o tra-tamento de HCV incluem, por exemplo, a Patente US N0 6.,004.,933 conce-dida a Spruce et al. (aqui incorporada em sua integridade a título de referên-cia) que apresenta uma classe de inibidores de cisteína protease para inibira endopeptidase 2 de HCV; Patente US N0 5.990.276 concedida a Zhang etal. (aqui incorporada em sua integridade a título de referência) que apresen-ta inibidores sintéticos da protease NS3 do vírus da hepatite C; Patente USN° 5.538.865 concedida a Reyes et al. (aqui incorporada em sua integridadea título de referência). Peptídios como inibidores da serina protease NS3 doHCV estão apresentados no documento WO 02/008251 concedido a CorvasInternational, Inc., e nos documentos WO 02/08187 e WO 02/008256 conce-didos a Schering Corporation (aqui incorporados em sua integridade a títulode referência). Tripeptídios inibidores do HCV estão apresentados nas Pa-tentes US Nos 6.534.523, 6.410.531 e 6.420.380 concedidas a Boehringer Ingelheim e WO 02/060926 concedida a Bristol Myers Squibb (aqui incorpo-rados em sua integridade a título de referência). Diarila peptídios como inibi-dores da serina protease NS3 do HCV estão apresentados no documentoWO 02/48172 concedido a Schering Corporation (aqui incorporado a títulode referência). Imidazolidinonas como inibidores da serina protease NS3 doHCV estão apresentadas no documento WO 02/18198 concedido a ScheringCorporation e WO 02/48157 concedido a Bristol Myers Squibb (aqui incorpo-rados em sua integridade a título de referência). O documento WO 98/17679concedido a Vertex Pharmaceuticals e WO 02/48116 concedido a BristolMyers Squibb também apresentam inibidores da protease do HCV (aqui in-corporados em sua integridade a título de referência).
Inibidores da serina protease NS3-4A do HCV incluindo BILN2061 da Boehringer Ingelheim, VX-950 da Vertex, SCH 6/7 da Schering-Plough, e outros compostos atualmente em desenvolvimento pré-clínico;
Inibidores da protease NS3 à base de substrato, incluindo alfa-cetoamidas e hidrazinouréias, e inibidores que terminam em um eletrófilo talcomo um ácido borônico ou fosfonato; inibidores da protease NS3 não à ba-se de substrato tais como derivados de 2,4,6-trihidróxi-3-nitro-benzamidaincluindo RD3-4082 e RD3-4078, o primeiro substituído na amida com umacadeia de 14 carbonos e o último processando um grupo para-fenoxifenila; eSch68631, uma fenantrenoquinona, um inibidor da protease do HCV.
Sch 351633, isolado do fundo Penicillium griseofulvum foi identi-ficado como um inibidor de protease. Eglin c, isolada de sanguessuga é umpotente inibidor de várias serina proteases tais como proteases A e B de S.griseus, a-quimotripsina, quimase e subtilisina.
A Patente US N0 6004933 (aqui incorporada em sua integridadea título de referência) apresenta uma classe de inibidores de cisteína protea-se para inibir a endopeptidase 2 do HCV; inibidores sintéticos da proteaseNS3 do HCV (pat), tripeptídios inibidores do HCV (pat), diarila peptídios taiscomo inibidores da serina protease NS3 do HCV (pat), imidazolidindionascomo inibidores da serina protease NS3 do HCV (pat).
Tiazolidinas e benzanilidas (ref). derivados de tiazolidina queapresentam inibição relevante em um ensaio de HPLC de fase reversa comuma proteína de fusão NS3/4A e um substrato NS5A/5B especialmente ocomposto RD-16250 possuindo uma porção cinamóila fundida substituídapor uma cadeia alquila longa, RD4 6205 e RD4 6193
Fenantrenoquinona possuindo atividade contra protease em umSDS-PAGE e um ensaio de auto-radiografia isolada do caldo de cultura defermentação de Streptomyces sp, Sch68631 e Sch351633, isolados do fun-go Penicillium griseofulvum, que demonstram atividade em um ensaio deproximidade de cintilação.
(7) Inibidores nucleosídicos ou não-nucleosídicos da RNA po-Iimerase RNA-dependente NS5B do HCV, tais como 2'-C-metil-3'-0-L-valinaéster ribofuranosila citidina (Idenix) apresentados no documento WO2004/002422 A2 (aqui incorporado em sua integridade a título de referência),R803 (RigeI)1 JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-086 (ViroPharma/Wyeth) eoutros compostos atualmente em desenvolvimento pré-clínico;gliotoxina (ref) e o produto natural cerulenina;
2'-fluornucleosídeos;
outros análogos nucleosídicos apresentados nos documentosWO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, e naPatente US N° 6.812.219, cujos relatórios estão aqui incorporados em suaintegridade a título de referência.
Idenix Pharmaceuticals descreve o uso de nucleosídeos ramifi-cados no tratamento de flavivírus (incluindo HCV) e pestivírus nas Publica-ções Internacionais Nos WO 01/90121 e WO 01/92282 (aqui incorporadasem sua integridade a título de referência). Especificamente, um método parao tratamento de infecção por hepatite C (e flavivírus e pestivírus) em sereshumanos e outros animais hospedeiros está descrito nas publicações daIdenix que inclui administrar uma quantidade eficaz de um B-D ou B-L nucle-osídeo 1', 2', 3' ou 4'-ramificado biologicamente ativo ou um sal farmaceuti-camente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, administrado isolado ou emcombinação com um outro agente antiviral, opcionalmente em um veículofarmaceuticamente aceitável. Certos B-D ou B-L nucleosídeos 1', 2', 3', ou 4'ramificados biologicamente ativos preferidos, incluindo Telbivudina, estãodescritos nas Patentes US 6.395.716 e 6,875,751, cada uma delas estãoaqui incorporada a título de referência.
Outros pedidos de patente que apresentam o uso de certos aná-logos nucleosídicos para tratar o vírus da hepatite C incluem: PCT-CA00/01316 (WO 01/32153; depositado em 3 de novembro de 2000) ePCT/CA01 /00197 (WO 01/60315; depositado em 19 de fevereiro de 2001)depositado por BioChem Pharma, Inc., (agora Shire Biochem, Inc.);PCT/US02/01531 (WO 02/057425; depositado em 18 de janeiro de 2002) ePCT/US02/03086 (WO 02/057287; depositado em 18 de janeiro de 2002)depositado por Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publica-do em 21 de agosto de 2001) depositado por Roche, e Publicação PCT NosWO 01/79246 (depositado em 13 de abrila de 2001), WO 02/32920 (deposi-tado em 18 de outubro de 2001) e WO 02/48165 depositado por Pharmas-set, Ltd. (cujos relatórios estão aqui incorporados em sua integridade a títulode referência).
A Publicação PCT N0 WO 99/43691 concedida à Emory Univer-sity (aqui incorporada em sua integridade a título de referência), intitulada"2'-Fluornucleosides" apresenta o uso de certos 2'-fluornucleosídeos paratratar HCV.
Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; IethInternational Conference on Antiviral Research (Aprila 27, 2003, Savannah,GA)) descreveu a relação da atividade estrutural de nucleosídeos 2'-modificados para inibição do HCV.
Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conferenceon Antiviral Research (Aprila 27, 2003, Savannah, GA); ρ A75) descreve asíntese e as propriedades farmacocinéticas de análogos nucleosídeos comopossíveis inibidores da replicação de RNA do HCV. Os autores relatam quenucleosídeos 2'-modificados demonstram potente atividade inibitória em en-saios de réplicon à base de células.
Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16thInternational Conference on Antiviral Research (Aprila 27, 2003, Savannah,Ga)p A76) também descreveram os efeitos dos nucleosídeos 2'-modificadosna replicação de RNA do HCV.
(8) Inibidores de nucleotídeo polimerase e gliotoxina (FerrariR. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), e o produto natural ceru-lenina (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118);
(9) Inibidores da helicase NS3 do HCV, tais como VP_50406da ViroPhama e compostos da Vertex. Outros inibidores de helicase (DianaG.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitisC, Patente US N0 5.633.358 (aqui incorporada em sua integridade a título dereferência); Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compo-sitions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO97/36554);(10) Fosforotioato oligodesoxinucleotídeos anti-sentido (S-ODN)complementares a extensões de seqüência na região não-codificadora (N-CR) 5' do vírus (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), ou nucleotí-deos 326-348 compreendendo a extremidade 3'da NCR e os nucleotídeos
371 -388 localizados na região codificadora de núcleo do RNA do HCV (AltM. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journalof Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tais como ISIS 14803 da IsisPharm/Elan, anti-sentido da Hybridon, anti-sentido da AVI bioPharma,
(11) Inibidores da tradução IRES-dependente (lkeda N et al.,Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicação de PatenteJaponesa JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral disea-ses, Publicação de Patente Japonesa JP-10101591); tais como ISIS 14803da Isis Pharm/Elan, inibidores de IRES da Anadys, inibidores de IRES daImmusol, química de RNA vetorizado da PTC Therapeutics
(12) Ribozimas, tais como ribozimas resistentes à nuclease(Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995) e aquelas tratadasna Patente US N0 6.043.077 concedida a Barber et al., e nas Patentes USNos 5.869.253 e 5.610.054 concedidas a Draper et al. (aqui incorporadas emsua integridade a título de referência) por exemplo, HEPTAZYME da RPI
(13) siRNA direcionados contra o genoma do HCV
(14) Inibidor da replicação do HCV de quaisquer outros meca-nismos tais como por VP50406ViroPharama/Wyeth, inibidores da Achillion,Arrow
(15) Um inibidor para outros alvos no ciclo de vida do HCV en-trada, reunião e maturação viral
(16) Um agente imunomodulador tal como um inibidor de IMP-DH, ácido micofenólico, um sal ou um pró-fármaco do mesmo micofenolatode sódio ou micofenolato de mofetila, ou Merimebodib (VX-497); timosinaalfa-1 (Zadaxin, da SciCIone); ou um agonista do receptor de S1P, por e-xemplo FTY720 ou análogo do mesmo opcionalmente fosforilado.
(17) Um agente antifibrótico, tal como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, imatinib (Gleevac), IP-501 da Indevus, e Interferon gama1b da InterMune
(18) Vacina terapêutica da Intercell, Epimmune/Genecor, Merix,Tripep (Chron-VacC), imunoterapia (Therapore) da Avant, terapia com célu-las T da CeIIExSys, anticorpo monoclonal XTL-002 da STL, ANA 246 e ANA246 da Anadys,
(19) Outros compostos diversos incluindo 1-amino-alquilci-clohexanos (Patente US N0 6.034.134 concedida a Gold et al.), alquila lipí-dios (Patente US N0 5.922.757 concedida a Chojkier et al.), vitamina E e ou-tros antioxidantes (Patente US N0 5.922.757 concedida a Chojkier et al.),amantadina, ácidos biliares (Patente US N0 5.846.99964 concedida a Ozekiet al.), ácido N-(fosfonoacetila)-L-aspártico (Patente US N0 5.830.905 conce-dida a Diana et al.), benzenodicarboxamidas (Patente US N0 5.633.388 con-cedida a Diane et al.), derivados do ácido poliadenílico (Patente US N05.496.546 concedida a Wang et al.), 2'3'-dideoxiinosina (Patente US N05.026.687 concedida a Yarchoan et al.), benzimidazóis (Patente US N05.891.874 concedida a Colacino et al.), extratos vegetais (Patente US Nc5.837.257 concedida a Tsai et al., Patente US N0 5.725.859 concedida aOmer et al., e Patente US N0 6.056.961) e piperidinas (Patente US N05,830,905 concedida a Diana et al.); cujos relatórios estão aqui incorporadosem sua integridade a título de referência. Também, esqualeno, telbivudina,ácido N-(fosfonoacetila)-L-aspártico, benzenodicarboxamidas, derivados doácido poliadenílico, inibidores de glicosilação, e agentes citoprotetores ines-pecíficos que bloqueiam a lesão celular causada pela infecção por vírus.
(20) Qualquer outro composto atualmente em desenvolvimentopré-clínico ou clínico para o tratamento de HCV, incluindo lnterleucina-10(Schering-Plough), AMANTADINA (SymmetreI) da Endo Labs Solvay, o ini-bidor de caspase IDN-6556 da Idun Pharma, HCV/MF59 da Chiron, CIVA-CIR (imunoglobulina da hepatite C) da NABI, CEPLENE (dicloreto de hista-mina) da Maxim, IDN-6556 da Idun PHARM, T67, um inibidor da beta-tubulina, da Tularik, uma vacina terapêutica vetorizada para E2 da Innogene-tics, FK788 da Fujisawa Healthcare, IdBI 016 (Siliphos, silibina-fosfatidilacolina fitossoma oral), inibidor de fusão da Trimeris, Dication da Immtech,hemopurificador da Aethlon Medicai, UT 231B da United Therapeutics.
(21) Antagonistas análogos de purina nucleosídeos de TIR7(receptores semelhantes a "toll") desenvolvidos pela Anadys1 por exemplo,Isotorabina (ANA245) e seu pró-fármaco (ANA975), que estão descritos nospedidos europeus EP348446 e EP636372, nas Publicações InternacionaisW003/045968, W005/121162 e W005/25583, e na Patente US 6/973322,cada um deles aqui incorporado a título de referência.
(21) Inibidores não-nucleosídicos desenvolvidos pela Genelabse descritos nas Publicações Internacionais W02004/108687, W02005/12288, eW02006/076529, cada uma delas aqui incorporada a título de referência.
(22) Outros co-agentes (por exemplo, compostos não-imuno-moduladores ou imunomoduladores) que podem ser usados em combinaçãocom um composto desta invenção incluem, porém sem limitação, aquelesespecificados no documento WO 02/18369, aqui incorporado a título de refe-rência.
Os métodos desta invenção também podem envolver a adminis-tração de um outro componente compreendendo um agente adicional sele-cionado de um agente imunomodulador; um agente antiviral; um inibidor daprotease do HCV; um inibidor de um outro alvo no ciclo de vida do HCV; uminibidor de CYP; ou combinações dos mesmos.
Por conseguinte, em uma outra modalidade, esta invenção for-nece um método compreendendo administrar um composto da invenção eum outro agente antiviral, de preferência um agente anti-HCV. Tais agentesantivirais incluem, porém sem limitação, agentes imunomoduladores, taiscomo α, β, e δ interferons, compostos de interferon-a derivatizados peguila-dos, e timosina; outros agentes antivirais, tais como ribavirina, amantadina, etelbivudina; outros inibidores de proteases da hepatite C (inibidores de NS2-NS3 e inibidores de NS3-NS4A); inibidores de outros alvos do ciclo de vidado HCV, incluindo inibidores de helicase, polimerase, e metaloprotease; ini-bidores da entrada de ribossoma interno; inibidores virais de amplo espectro,tais como inibidores de IMPDH (por exemplo, os compostos das PatentesUS 5.807. 876, 6.498.178, 6.344.465, 6.054.472, WO 97/40028, WO98/40381, WO 00/56331, e ácido micofenólico e derivados do mesmo, e in-cluindo, porém sem limitação, VX-497, VX-148, e/ou VX-944); ou combina-ções de quaisquer dos acima.
De acordo com o acima exposto a presente invenção fornece emum outro aspecto:
• Uma combinação farmacêutica compreendendo a) um pri-meiro agente que é um composto da invenção, por exemplo um compostoda fórmula I ou quaisquer subfórmulas da mesma, e b) um co-agente, porexemplo um segundo agente medicamentoso como definido acima.
• Um método como definido acima compreendendo a co-administração, por exemplo concomitantemente ou em seqüência, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por e-xemplo um composto da fórmula I ou quaisquer subfórmulas da mesma, eum co-agente, por exemplo um segundo agente medicamentoso como defi-nido acima.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares conforme utilizados neste relatório abrangem a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluirregimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente ad-ministrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. Combi-nações fixas também estão dentro do escopo da presente invenção. A admi-nistração de uma combinação farmacêutica da invenção resulta em um efei-to benéfico, por exemplo um efeito terapêutico sinergístico, comparado auma monoterapia aplicando somente um de seus componentes farmaceuti-camente ativos.
Cada componente de uma combinação de acordo com esta in-venção pode ser administrado separadamente, junto, ou em qualquer com-binação dos mesmos. Como reconhecido pelos profissionais na técnica, asdosagens de interferon são tipicamente medidas em IU (por exemplo, cercade 4 milhões IU a cerca de 12 milhões IU).
Se um agente adicional for selecionado de um outro inibidor deCYP, o método vai, portanto, empregar dois ou mais inibidores de CYP. Ca-da componente pode ser administrado em uma ou mais formas de dosagem.Cada forma de dosagem pode ser administrada ao paciente em qualquerordem.
O composto da invenção e qualquer agente adicional podem serformulados em formas de dosagem separadas. Alternativamente, para dimi-nuir o número de formas de dosagem administradas a um paciente, o com-posto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados juntosem qualquer combinação. Por exemplo, o inibidor à base do composto dainvenção pode ser formulado em uma forma de dosagem e o agente adicio- nal pode ser formulado junto em uma outra forma de dosagem. Quaisquerformas de dosagem separadas podem ser administradas ao mesmo tempoou em momentos diferentes.
Alternativamente, uma composição desta invenção compreendeum agente adicional como descrito acima. Cada componente pode estarpresente em composições individuais, em composições combinadas, ou emuma única composição.
Exemplificação da Invenção
A invenção está ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, quenão devem ser interpretados como Iimitativos da mesma. Os ensaios usadosnos Exemplos são aceitos. Demonstração da eficácia nesses ensaios é indi-cativa de eficácia em indivíduos.
MÉTODOS GERAIS DE SÍNTESE
<formula>formula see original document page 148</formula>
Todos os materiais de partida, blocos de construcao,reagentesácidos, bases, agentes desidratantes, solventes, e catalisadores utilizadosna síntese dos compostos da presente invenção ou se encontram comerci-almente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgâ-nica conhecidos pelo especialista na técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compos-tos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese or-gânica conhecidos pelo especialista na técnica da maneira mostrada nosexemplos a seguir.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
Ac acetila
ACN AcetonitrilaAcOEt / EtOAc acetato de etila
AcOH ácido acético
aq aquoso
Ar arila
Bn benzila
Bu butila (nBu = n-butila, tBu = terc-butila)
CDI Carbonildiimidazol
CH3CN Acetonitrila
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
DCE 1,2-Dicloroetano
DCM Diclorometano
DIPEA N-Etildiisopropilamina
DMAP Dimetilaminopiridina
DMF N,N'-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
El lonização por eIectropuIverização
Et2O Éter dietílico
Et3N Trietilamina
Éter Éter dietílico
EtOH Etanol
FC Cromatografia instantânea
h hora(s)
HATU hexafluorfosfato de O-(T-AzabenzotriazoI-I-Na)-N1N1N1N'-tetrametilurônio
HBTU hexafluorfosfato de 0-(Benzotriazol-1-ila)-N,N,N\N'-tetra-metilurônio
HCI ácido clorídrico
HOBt 1-HidroxibenzotriazoI
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
H2O água
L litro(s)
LC-MS espectrometria de massa por cromatografia líquida
Me metila
Mel Iodometano
MeOH Metanol
mg miligrama
min minuto(s)
mL mililitro
MS espectrometria de massa
Pd/C paládio sobre carvão
PG grupo protetor
Ph fenila
Prep Preparatória
Rf fator de retardamento
RP fase reversa
Tr tempo de retenção
ta temperatura ambiente
SiO2 Sílica-gel
TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio
TEA Trietilamina
TFA ácido trifluoracético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografia em camada fina
Métodos de HPLC:
Método A:
Sistema cromatográfico Agilent 1100 LC com detecção Micro-mass ZMD MS. Um gradiente binário composto de A (água contendo 5% deacetonitrila e 0,05% de ácido trifluoracético) e B (acetonitrila contendo0,045% de ácido trifluoracético) é usado como fase móvel em uma colunaWaters X Terra™ C-18 (30 χ 3 mm, tamanho de partícula 2,5 μm) como umafase estacionária.
O seguinte perfila de eluição é aplicado: um gradiente linear de3,5 minutos a uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min partindo de 5% de B até 95%de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,5 minuto a uma taxa de fluxode 0,7 ml/min de 95% de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,5 minu-to a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min de 95% de B, seguido por um gradientelinear de 0,2 minuto a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min partindo de 95% de Baté 5% de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,2 minuto a uma taxade fluxo de 0,7 ml/min de 5% de B.
Método B:
Sistema cromatográfico Agilent 1100 LC com detecção Micro-mass ZMD MS. Um gradiente binário composto de A (água contendo 5% deacetonitrila e 0,05% de ácido trifluoracético) e B (acetonitrila contendo0,045% de ácido trifluoracético) é usado como fase móvel em uma colunaWaters X Terra™ C-18 (30 χ 3 mm, tamanho de partícula 2,5 μm) como umafase estacionária.
O seguinte perfila de eluição é aplicado: um gradiente linear de1,5 minuto a uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min partindo de 10% de B até 95%de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,5 minuto a uma taxa de fluxode 0,7 ml/min de 95% de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,5 minu-to a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min de 95% de B, seguido por um gradientelinear de 0,2 minuto a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min partindo de 95% de Baté 10% de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,2 minuto a uma taxade fluxo de 0,7 ml/min de 10% de B.
Método C:
LC-MS
Instrumento: Agilent system
coluna: Waters symmetry, 3,5 μm, 50 χ 2,1 mm, 5 min, 20% a 95%
CH3CNsolvente: CH3CN (0,1 % HCO2H); H2O (0,1 % HCO2H)
gradiente: 0-3,5 min: 20-95% CH3CN, 3,5-5 min: 95% CH3CN, 5,5-5,55
min 95% a 20% CH3CN
Método D:
HPLC
Instrumento: Kontron, Kroma-System
Coluna: Macherey-Nagel, Lichrosphere 100-5 RP 18
Solvente: CH3CN (0,1 % CF3CO2H); H2O (0,1 % CF3CO2H)
Gradiente: 0-5 min: 10-100% CH3CN; 5-7,5 min: 100% CH3CN (fluxo
1,5mL/min)
Método E:
HPLC
Instrumento: Agilent system
coluna: waters symmetry C18, 3,5 μηι, 2,1 χ 50mm, fluxo 0,6 ml/minsolvente: CH3CN (0,1% CF3CO2H); H2O (0,1% CF3CO2H)gradiente: 0-3,5 min: 20-95% CH3CN, 3,5-5 min: 95% CH3CN, 5,5-5,55min 95% a 20% CH3CNMétodo F:MSInstrumento: Agilent 1100 SeriesDetecção: API-ES, positivo/negativoMétodo G:HPLC
Instrumento: Agilent systemcoluna: Macherey-Nagel Nucleosila 100-3 C18 HD, tamanho de par-tícula 3,5 μm, tamanho de poro 100Â, comprimento 70 mm, diâmetro interno4 mm, fluxo 1,0 ml/minsolvente: CH3CN (0,1 % CF3CO2H); H2O (0,1 % CF3CO2H)gradient: 0-6 min: 20-100% CH3CN, 1,5 min: 100% CH3CN, 0,5 min
100-20% CH3CN
Método H:
HPLC preparatóriaInstrumento: Gilson
Coluna: Sun-Fire prep C18 OBD 5 μιη, Coluna 19 χ 50 mm (fluxo
20mL/min) ou Coluna 30 χ 100 mm (fluxo 40mL/min)Solvente: CH3CN (0,1% CF3CO2H) e H2O (0,1% CF3CO2H)Gradiente: 0-20 min: 5-100% CH3CNExemplos 1-16
<formula>formula see original document page 153</formula>
A um conjunto de tubos de ensaio é adicionado um de 16 ácidoscarboxílicos (0,121 mmol) (para a preparação dos ácidos correspondentes(RCO2H) vide abaixo) e DMF (0,25 ml) em cada tubo. Hexafluorfosfato de Ο-(7-Azabenzotriazol-1-ila)-N,N,N'N'-tetrametilurônio (0,133 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,182 mmol) são adicionados a cada tubo. As misturas rea-cionais resultantes são agitadas a 25°C por 45 minutos e uma solução(0,165 ml) de N-((1 R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida (BB29) (1,936 mmol) em DMF (2,63 ml) é adicionadaem cada tubo seguida da adição de N-etildiisopropilamina (0,182 mmol). Asmisturas reacionais resultantes são agitadas a 50°C por 17 horas. Metanol(1,0 ml) é adicionado a cada tubo e cada mistura reacional é filtrada por umamembrana de PTFA de 0,45 pm. Os filtrados são então individualmente puri-ficados por um procedimento de LC-MS preparatória.
Este procedimento genérico é usado para preparar os seguintescompostos:
<table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table>Exemplos 17-18
<formula>formula see original document page 156</formula>
A um conjunto de tubos de vidro é adicionado um de 2 ácidoscarboxílicos (0,121 mmol) (para a preparação dos ácidos correspondentesvide abaixo) e DMF (0,25 ml) em cada tubo. Hexafluorfosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-ila)-N,N,N'N'-tetrametilurônio (0,133 mmol) e N-etildiiso-propilamina (0,182 mmol) são adicionados a cada tubo. As misturas reacio-nais resultantes são agitadas a 25°C por 45 minutos e uma solução (0,165ml) de N-((1 R,2S)-1 -Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-2-metilamino-ben-zenossulfonamida (BB28) (0,242 mmol) em DMF (0,33 ml) é adicionada emcada tubo seguida da adição de N-etildiisopropilamina (0,182 mmol). As mis-turas reacionais resultantes são agitadas a 50°C por 17 horas. Metanol (1,0ml) é adicionado a cada tubo e cada mistura reacional é filtrada por umamembrana de PTFA de 0,45 μιτι. Os filtrados são então individualmente puri-ficados por um procedimento de LC-MS preparatória.
Este procedimento genérico é usado para preparar os seguintescompostos:
<table>table see original document page 156</column></row><table>Exemplos 19-27
<formula>formula see original document page 157</formula>
A um conjunto de tubos de ensaio é adicionado um de 9 ácidoscarboxílicos (0,130 mmol) e DMF (0,25 ml) em cada tubo. Hexafluorfosfatode 0-(7-Azabenzotriazol-1-ila)-N,N,N'N'-tetrametilurônio (0,143 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,195 mmol) são adicionados a cada tubo. As misturasreacionais resultantes são agitadas a 25°C por 45 minutos e uma solução(0,145 ml) de ((1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-amida de áci-do 1 H-lndol-7-sulfônico (BB27) (1,170 mmol) em DMF (1,31 ml) é adicionadaem cada tubo seguida da adição de N-etildiisopropilamina (0,195 mmol). Asmisturas reacionais resultantes são agitadas a 50°C por 17 horas. Metanol(1,0 ml) é adicionado a cada tubo e cada mistura reacional é filtrada por umamembrana de PTFA de 0,45 μιτι. Os filtrados são então individualmente puri-ficados por um procedimento de LC-MS preparatória.
Este procedimento genérico é usado para preparar os seguintescompostos:
<formula>formula see original document page 157</formula><table>table see original document page 158</column></row><table>
Exemplo 28
Éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-fenetil-pirrolidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
A 0°C, 394 mg (1,04 mmol) de HBTU são adicionados a umasolução de 89 mg (0,28 mmol) de éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB 16), 114 mg (0,33 mmol) de cloridratode (l-amino-ciclopropanocarbonila)-amida do ácido 1 H-indol-7-sulfônico(ΒΒ27) e 146 μl (0,84 mmol) de DIPEA e a reação é agitada à temperaturaambiente por 72 horas. A reação é evaporada até a secura e recuperada emEtOAc e HCl 1 N. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aquososaturado e salmoura, secadas com Na2S04 e evaporadas até a secura. Oresíduo é cromatografado por HPLC de fase reversa preparatória (CH3CN,H2O, HCO2H) para dar o éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido esbranquiçado.
HPLC (método C): Rt = 4,025 min, MS (método F): M+Na =629,2, M-H = 605,2.
Exemplo 29
Éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-Indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(2-naphthalen-1-il-etila)-pirrolidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
O éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-Indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(2-naphthalen-1-il-etila)-pirrolidina-1-carboxílico é preparado de maneira análoga ao éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico partindo de 200mg (0,54 mmol) de éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naphthalen-1-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB17) e 200 mg (0,59 mmol) de cloridra-to de (l-amino-ciclopropanocarbonila)-amida do ácido 1 H-indol-7-sulfônico(BB27). HPLC (método D): Tr = 4,228 min, MS (método F): M+H-Boc =557,2, M-H = 655,2.Exemplo 30
Éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-lndoI-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(2-naphthalen-2-il-etila)-pirrolidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
O éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(2-naphthalen-2-il-eti-la)-pirrolidina-1-carboxílico é preparado de maneira análoga ao éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico partindo de 320mg (0,87 mmol) de éster 1 -terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naphthalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB18) e 355 mg (1,04 mmol) de cloridra-to de (l-amino-ciclopropanocarbonila)-amida do ácido 1 H-indol-7-sulfônico(BB27). HPLC (método D): Tr = 4,279 min, MS (método F): M+Na = 679,3,M+H-Boc = 557,2, M-H = 655,3.Exemplos 31 e 32
Os dois compostos a seguir foram preparados a partir de éster1-terc-butílico do ácido (3R*,4S*)-4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB 19) racêmico diastereomericamente puro de maneiraanáloga àquela descrita para o exemplo 30. Os dois diastereômeros resul-tantes foram separados por HPLC preparatória e a estereoquímica absolutana prolina não foi atribuída.
Éster terc-butílico do ácido trans-3-(3,5-Bis-trifluorometíl-fenila)-4-[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, Isômero 1<formula>formula see original document page 161</formula>
HPLC (método D): Tr = 6,08 min; MS (método F): M-H = 713.Éster terc-butílico do ácido trans-3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenila)-4-[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopro-pilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 161</formula>
HPLC (método D): Tr = 6,02 min; MS (método F): M-H = 713.
Exemplos 33 e 34
Os dois compostos a seguir foram preparados a partir de éster1-terc-butílico do ácido (3R*,4S*)-4-(4-Trifluorometil-fenila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico racêmico diastereomericamente puro de maneira análoga à-quela descrita para o exemplo 30. Os dois diastereômeros resultantes foramseparados por HPLC preparatória e a estereoquímica absoluta na prolinanão foi atribuída.
éster terc-butílico do ácido trans-3-[(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(4-trifluorometil-fenila)-pirrolidina-1-carboxílico, Isômero 1HPLC (método D): Tr = 5,82 min; MS (método F): M-H = 645.Éster terc-butílico do ácido trans-3-[(1R,2S)-1-(1H-lndoI-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(4-trifluorometil-fenila)-pirrolidina-1-carboxílico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 162</formula>
HPLC (método D): Tr = 5,82 min; MS (método F): M-H = 645.Exemplo 35 e 36
Os dois compostos a seguir foram preparados a partir de éster1-terc-butílico do ácido (3R,4S)-4-(4-Cloro-fenila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico(sobre a preparação vide US 2005/0176772 e WO 2005/040109) de maneiraanáloga àquela descrita para o exemplo 30.
Éster terc-butílico do ácido (3S,4R)-3-(4-Cloro-fenila)-4-[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarba-moil]-pirrolidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
HPLC (método D): Tr = 5,81 min; MS (método F): M-H = 612.Éster terc-butílico do ácido (3R,4S)-3-[(1 R,2S)-1 -(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(4-clo-ro-fenila)-pirrolidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
HPLC (método D): Tr = 6,15 min; MS (método F): M-1 = 679.Exemplo 37
Éster terc-butílico do ácido [(1S,2R,4R)-2-[(1R,2S)-1-(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarba-moil]-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 163</formula>
A 0°C, 171 mg (0,45 mmol) de HBTU são adicionados a umasolução de 180 mg (0,376 mmol) de ácido (1R,2S,4R)-2-terc-butoxicarboni-lamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanecarboxílico (BB20),195 mg (0,414 mmol) de trifluoracetato de N-((1R, 2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida (BB29) e 197 μΙ(0,451 mmol) de DIPEA e a reação é agitada à temperatura ambiente poruma noite. A reação é evaporada até a secura e recuperada em EtOAc eHCI 1 N. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezescom EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 a-quoso saturado e salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas até a secu-ra. O resíduo é cromatografado por HPLC de fase reversa preparatória(CH3CN, H2O, HCO2H) para dar o éster terc-butílico do ácido [(1S,2R,4R)-2-[(1 R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentil]-carbâmico comoum sólido branco. HPLC (método D): Tr = 3,645 min, MS (método F): M+H =831,0.
Exemplo 38
Éster terc-butílico do ácido [(1S,2R,4R)-2-[(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(7-metó-xi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentil]-carbâmico<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 75 mg (0,16 mmol) de ácido (1R,2S,4R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanecar-boxílico (BB20) 75 mg (0,22 mmol) de ((1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropano-carbonila)-amida do ácido 1 H-lndol-7-sulfônico (BB27) e 82 μΙ (0,47 mmol)de DIPEA em DMF (2 mL) são adicionados 71 mg (0,22 mmol) de TBTU e areação é agitada por uma noite à temperatura ambiente. A reação é diluídacom EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura,secada com Na2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo épurificado por HPLC de fase reversa preparatória para dar o composto dotítulo. HPLC (método D) Tr = 5,85 min; MS (método F): 766 [M+H].
Exemplo 39
[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclo-propil]-amida do ácido (1R,2S,4R)-2-Acetilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-qui-nolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 55 mg (0,073 mmol) de [(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1R,2S,4R)-2-Amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (BB21), 13mg (0,22 mmol) de AcOH e 64 μΙ (0,36 mmol) DIPEA em DMF (2 mL) sãoadicionados 70 mg (0,22 mmol) de TBTU e a reação é agitada por uma noiteà temperatura ambiente. A reação é diluída com EtOAc1 lavada com bicar-bonato aquoso saturado e salmoura, secada com Na2S04, filtrada e o sol-vente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversapreparatória para dar o composto do título. HPLC (método D) Tr = 5,37 min;MS (método F): 708 [M+H].
Exemplo 40
vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1 R,2S,4R)-2-Acetilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico
benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1R,2S,4R)-2-Amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico(BB22), 16 μl (0,27 mmol) de AcOH e 80 μΙ (0,46 mmol) de DIPEA em DMF(1 mL) são adicionados 88 mg (0,27 mmol) de TBTU e a reação é agitadapor uma noite à temperatura ambiente. A reação é diluída com EtOAc e HCIaquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada comNagSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado porHPLC de fase reversa preparatória para dar o composto do título. HPLC(método D) Tr = 5,65 min; MS (método F): 775 [M+H],
Exemplo 41
zilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4'(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxl)-clclopentil]-carbâmico[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-A uma solução de 70 mg (0,09 mmol) de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-Éster terc-butílico do ácido [(1S,2R,4S)-2-[(1R,2S)-1-(3-ben-<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução de 25 mg (0,05 mmol) de ácido ((1R,2S,4S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocar-boxílico (BB23), 27 mg (0,065 mmol) de A/-((1fí, 2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida (TFA-salt, BB29) e27 μl (0,16 mmol) de DIPEA em DMF (0,5 mL) são adicionados 21 mg(0,065 mmol) de TBTU e a reação é agitada por uma noite à temperaturaambiente. A reação é diluída com EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída comEtOAc, lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e o solvente éremovido a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa prepara-tória para dar o composto do título. HPLC (método D) Tr = 6,15 min; MS(método F): 833 [M+H].
Exemplo 42
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1R,2S,4S)-2-Acetilamíno-4-(7-metóxí-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução de 17 mg (0,022 mmol) de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonil-aminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido(1 R,2S,4S)-2-Amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbo-xílico (BB24) 1,9 μί (0,033 mmol) de AcOH e 12 μΙ (0,066 mmol) de DIPEAem DMF (0,5 mL) são adicionados 11 mg (0,033mmol) de TBTU e a reaçãoé agitada por uma noite à temperatura ambiente. A reação é diluída comEtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, se-cada com Na2S04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é pu-rificado por HPLC de fase reversa preparatória para dar o composto do títu-lo. HPLC (método D) Tr = 5,71 min; MS (método F): 775 [M+H].
Exemplo 43
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1-Naftalen-2-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de 100 mg (0,20 mmol) de [(1 R,2S)-1-(3-benzi-lóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-Pirrolidina-3-carboxílico (BB25), 46 mg (0,20 mmol) de 2-Bromometil-nafta-leno em DMF (1 mL) são adicionados 83 mg (0,60 mmol) de K2CO3 e a mis-tura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. A reação é diluída comEtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, se-cada com Na2S04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é pu-rificado por HPLC de fase reversa preparatória (método H) para dar o com-posto do título. HPLC (método G) Tr = 5,05 min; MS (método F): 610 [M+H].
Exemplo 44
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1-Bifenil-3-ilmetil-pirrolidina-3-car-boxílico<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de 95 mg (0,19 mmol) de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-Pirro-lidina-3-carboxílico (BB25), 48 mg (0,19 mmol) de brometo de 3-Fenilbenzilaem DMF (1 mL) são adicionados 79 mg (0,56 mmol) de K2CO3 e a mistura éagitada por 6 horas à temperatura ambiente. A reação é diluída com EtOAce HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada comNa2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado porHPLC de fase reversa preparatória (método H) para dar o composto do títu-lo. HPLC (método D) Tr = 5,85 min; MS (método F): 636 [M+H],Exemplo 45
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1-Bifenil-2-ilmetil-pirrolidina-3-car-boxílico
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de 100 mg (0,20 mmol) de [(1R,2S)-1-(3-ben-zilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-Pirrolidina-3-carboxílico (BB25), 43 μί (0,24 mmol) de brometo de 2-fenilbenzila em DMF (1 mL) são adicionados 83 mg (0,59 mmol) de K2CO3 ea mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. A reação é diluí-da com EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada com sal-moura, secada com Na2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O re-síduo é purificado por HPLC de fase reversa preparatória (método H) paradar o composto do título. HPLC (método D) Tr = 5,92 min; MS (método F):636 [M+H].
Exemplo 46
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1-(6-Metóxi-naftalen-1-ilmetila)-pir-rolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma solução de 100 mg (0,20 mmol) de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido(S)-Pirrolidina-3-carboxílico (BB25), 58 mg (0,28 mmol) de 1-Clorometil-6-metóxi-naftaleno em DMF (1,5 ml) são adicionados 83 mg (0,59 mmol) deK2CO3 e a mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. A rea-ção é diluída com EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavadacom salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e o solvente é removido a vá-cuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa preparatória (métodoH) para dar o composto do título. HPLC (método D) Tr = 5,87 min; MS (mé-todo F): 640 [M+H].
Exemplo 47
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-nafta-len-1 -ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de 125 mg (0,33 mmol) de ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-naftalen-1-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico (BB13), 175 mg(0,43 mmol) de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benziló-xi-benzenossulfonamida (BB29) e 144 μΙ (0,82 mmol) de DIPEA em DMF (2mL) são adicionados 148 mg (0,46 mmol) de TBTU e a reação é agitada poruma noite à temperatura ambiente. A reação é diluída com EtOAc e HCI a-quoso 0,1 N, extraída com EtOAc1 lavada com salmoura, secada comNa2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado porHPLC de fase reversa preparatória (método H) para dar o composto do títu-lo. HPLC (método D) Tr = 6,87 min; MS (método F): 734 [M+H].
Exemplo 48
Ester terc-butílico do ácido {(3S*,4R*)-4-[(1R,2S)-1-(3-Benzi-lóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-1 -naf-talen-1-ilmetil-pirrolidin-3-il}-carbâmico
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de 400 mg (1,1 mmol) de ácido (3R*,4R*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico (BB26), 569mg (1,4 mmol) de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-ben-zilóxi-benzenossulfonamida (BB29) e 566 μΙ (3,2 mmols) de DIPEA em DMF(8 mL) são adicionados 438 mg (1,4 mmol) de TBTU e a reação é agitadapor uma noite à temperatura ambiente. A reação é diluída com EtOAc e HCIaquoso 0,1 N, extraída com EtOAc1 lavada com salmoura, secada comNa2SO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado porHPLC de fase reversa preparatória (método H) para dar o composto do títu-lo. HPLC (método D) Tr = 6,30 min; MS (método F): 725 [M+H],
Síntese dos blocos construtores usados nos Exemplos 1-48:
Ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico (BB 1)
Etapa 1
Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-Cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 171</formula>
A O0C1 0,47 ml (3,68 mmols) de cloreto de 4-clorobenzoíla sãoadicionados a uma solução de 750 mg (3,07 mmols) de éster 3-metílico doéster 1-terc-butílico do ácido (R)-piperazina-l ,3-dicarboxílico, 0,64 ml (4,60mmols) de trietilamina e 19 mg (0,15 mmol) de DMAP em 15 mi de CH2CI2 ea mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por uma noite. 15 mlde HCI 1 N são adicionados e as fases são separadas. A fase orgânica élavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada à pressão reduzi-da. O resíduo é cromatografado em SiO2 (eluente hexanos/EtOAc) para daro éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicarboxílico LC-MS (método C) Tr = 4,040 min, M+Na =405,0.
Etapa 2
trifluoracetato de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico doacido(R)-4-(4-Cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicarboxilico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solução de 1,02 g (2,66 mmols) de éster 3-metílico do éster1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicarboxílico,6,2 ml de ácido trifluoracético e 15 ml de CH2CI2 é agitada à temperaturaambiente por 4 horas. A reação é concentrada a vácuo para dar o trifluorace-tato de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicarboxílico. LC-MS (método C) Tr = 0,485 min,M+1 =283,1.
Etapa 3
Éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilami-no-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução de 353 mg (0,89 mmol) de trifluoracetato de éster3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-benzoila)-pipera-zina-1,3-dicarboxílico, 154 mg (1,07 mmol) de ácido (S)-2-terc-butoxicar-bonilamino-3-metil-butírico e 0,62 ml (3,56 mmols) de DIPEA em 4,0 ml DMFsão adicionados 404 mg (1,07 mmol) de HBTU a 0°C. A mistura reacional édeixada esquentar até a temperatura ambiente e é agitada por 12 horas. 10 mlde EtOAc são adicionados e a fase orgânica é lavada uma vez com HCI 1 N eduas vezes com NaHCO3 (aq.) saturado. A camada orgânica é secada comMgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é cromatografado em SiO2 (eluen-te hexanos/EtOAc) para dar o éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico. LC-MS (método C): Tr = 4,091 min, M+Na = 504,0, M+H =482,1.
Etapa 4
Ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 173</formula>
315 mg (0,65 mmol) de éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico são adicionados a uma solução de 36 mg (0,85 mmol) de LiOH*H2O em 3 ml de uma mistura THF/Me0H/H20 (2:1:1) e a reação é agitada àtemperatura ambiente por uma noite. A reação é neutralizada com HCI 1 N,concentrada a vácuo e recuperada em 10 ml EtOAc e 10 ml H2O. As fasessão separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas são secadas com MgSO4 e concentradas a vácuopara dar o ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico como um sólido branco. LC-MS (mé-todo C) Tr = 3,760 min, M+Na = 490,1, M+H = 468,0, M-H = 466,1.
Ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxflico (BB 2)
Etapa 1
trifluoracetato de éster metílico do ácido (R)-1-(4-Cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico<formula>formula see original document page 174</formula>
679 mg (2,78 mmols) de éster 3-metílico do éster 1 -terc-butílicodo ácido (R)-Piperazina-1,3-dicarboxílico e 391 mg (2,78 mmols) de 4-clorobenzaldeído são dissolvidos em 10 ml de CH2Cfe e a mistura é agitadapor 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (843 mg, 3,78 mmols) sãoadicionados e a reação é agitada à temperatura ambiente por uma noite.H2O são adicionados e as fases são separadas. A fase aquosa é extraídacom 10 ml de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas são secadascom Na2SO4. A solução em CH2CI2 é tratada com 30 ml de ácido trifluoracé-tico. Depois de 4 horas a mistura reacional é concentrada a vácuo para dar otrifluoracetato de éster metílico do ácido (R)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico como um óleo incolor. LC-MS (método C) Tr = 0,909 min, M+H =269,0.
Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1 -(4-cloro-benzila)-piperazina-2carboxílico
A uma solução de 395 mg (1,03 mmol) de trifluoracetato de éstermetílico do ácido (R)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico, 179 mg(1,24 mmol) de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico e 0,72ml (4,13 mmols) de DIPEA em 5 ml de DMF são adicionados 470 mg (1,24
Etapa 2
Éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-mmol) de HBTU a 0°C. A mistura reacional é deixada esquentar até a tem-peratura ambiente e é agitada por 12 horas. 10 ml de EtOAc são adiciona-dos e a fase orgânica é lavada uma vez com H2O e duas vezes com NaH-CO3 (aq.) saturado. A fase orgânica é secada com MgSO4 e concentrada avácuo. O resíduo é cromatografado em SiO2 (eluente hexanos/EtOAc) paradar o éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico. LC-MS (método C) Tr =4,601 min, M+H = 468,0.
Etapa 3
Ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 175</formula>
240 mg (0,51 mmol) de éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico são adicionados a uma solução de 26 mg (0,62 mmol) de LiOH*H2O em 2 ml de uma mistura THF/MeOH/ H2O (2:1:1) e a reação é agitada àtemperatura ambiente por uma noite. A reação é neutralizada com HCI 1 N,concentrada a vácuo e recuperada em 10 ml de EtOAc e 10 ml de H2O. Asfases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. Asfases orgânicas combinadas são secadas com MgSO4 e concentradas a vá-cuo para dar o ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico como um sólido branco. LC-MS(método C) Tr = 3,267 min, M+H = 454,1, M-H = 452,2.
Ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico (BB 3)
Etapa 1
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-Cloro-fenila)-piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 176</formula>
1,33 g (5,5 mmols) de éster 1-terc-butílico do ácido (R)-Piperazina-1,3-dicarboxílico e 1,71 g (10,9 mmols) de ácido 4-clorofe-nilborônico são misturados em 17 ml fr CH2Cfe seguido da adição de 0,99 g(5,5 mmols) de acetato cúprico, 0,4 g de peneiras moleculares 4Á e 0,88 ml(10,9 mmols) de piridina. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 50horas, concentrada a vácuo e recuperada em EtOAc. Depois de filtração a-través de Celite, a mistura reacional é concentrada a vácuo. O resíduo écromatografado em SiO2 (eluente hexanos/EtOAc) para dar o éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-fenila)-piperazina-1,3-dicarboxílico. LC-MS (método C) Tr = 4,486 min, M+H = 355,1.
Etapa 2
trifluoracetato de éster metílico do ácido (R)-1-(4-Cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução de 1,02 g (2,66 mmols) de éster 3-metílico do éster1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-fenila)-piperazina-1,3-dicarboxílico, 13ml de ácido trifluoracético e 30 ml de CH2Cl2 é agitada à temperatura ambi-ente por 4 horas. A reação é concentrada a vácuo para dar o trifluoracetatode éster metílico do ácido (R)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico. LC-MS (método C) Tr = 0,748 min, M+1 = 255,1.
Etapa 3
Éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de 468 mg (1,27 mmol) de trifluoracetato de éstermetílico do ácido (R)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico, 220 mg (1,52mmol) de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico e 0,89 ml(5,08 mmols) de DIPEA em 7 ml de DMF são adicionados 578 mg (1,52mmol) de HBTU a 0°C. A mistura reacional é deixada esquentar até a tem-peratura ambiente e é agitada por 12 horas. 10 ml de EtOAc são adiciona-dos e a fase orgânica é lavada uma vez com H2O e duas vezes com NaH-CO3 (aq.) saturado. A camada orgânica é secada com MgSO4 e concentradaa vácuo. O resíduo é cromatografado em SiO2 (eluente hexanos/EtOAc) pa-ra dar o éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico. LC-MS (método C) Tr =4,482 min, M+Na = 476,0, M+H = 454,1.
Etapa 4
Ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico<formula>formula see original document page 178</formula>
468 mg (1,03 mmol) de éster metílico do ácido (R)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico são adicionados a uma solução de 57 mg (1,34 mmol) de LiOH*H2O em 4 ml de uma msitura THF/Me0H/H20 (2:1:1) e a reação é agitada àtemperatura ambiente por uma noite. A reação é neutralizada com HCI 1 N,concentrada a vácuo e recuperada em 10 ml de EtOAc e 10 ml de H2O. Asfases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. Asfases orgânicas combinadas são secadas com MgSO4 e concentrada a vá-cuo para dar o ácido (R)-4-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico como um sólido branco. LC-MS (mé-todo C) Tr = 4,022 min, M+H = 440,1, M-H = 438,1.
Ácido (S)-4-Acetil-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxí-lico (BB 4)
Etapa 1
Éster metílico do ácido (S)-4-Acetil-1-(4-cloro-benzoila)-pipe-razina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 178</formula>
A 0°C, 61 μl (0,86 mmol) de cloreto de acetila são adicionados auma solução de 202 mg (0,71 mmol) de trifluoracetato de éster 3-metílico doéster 1-terc-butílico do ácido (S)-4-(4-cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicarbo-xílico (preparado de maneira análoga ao trifluoracetato de éster 3-metílico doéster 1-terc-butílico do ácido (R)-4-(4-cloro-benzoila)-piperazina-1,3-dicar-boxílico partindo de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (S)-piperazina-1,3-dicarboxílico) e 0,22 ml (1,57 mmol) de trietilamina em 10 mlde CH2Cl2 e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por umanoite. 10 ml de CH2CI2 e 10 ml de HCl 1 N são adicionados e as fases sãoseparadas. A fase orgânica é secada com Na2SO4 e concentrada a vácuo. Oresíduo é cromatografado em SiO2 (eluente hexanos/EtOAc) para dar o éstermetílico do ácido (S)-4-acetil-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico.
LC-MS (método C) Tr = 2,735 min, M+Na = 347,0, M+H = 325,1.
Etapa 2
Ácido (S)-4-Acetil-1 -(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxí-
<formula>formula see original document page 179</formula>
220 mg (0,68 mmol) de éster metílico do ácido (S)-4-Acetil-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico são adicionados a uma solução de37 mg (0,88 mmol) de LiOH* H2O en 3 ml de uma mistura THF/Me0H/H20(2:1:1) e a reação é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A reaçãoé neutralizada com HCI 1 N, concentrada a vácuo e recuperada em 10 ml deTHF e 10 ml de salmoura. As fases são separadas e a fase aquosa é extraí-da duas vezes com THF. As fases orgânicas combinadas são secadas comNa2SO4 e concentrada a vácuo para dar o ácido (S)-4-acetil-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico como um sólido branco. LC-MS (métodoC) Tr = 1,956 min, M+H = 311,0, M-H = 309,1.
Os compostos a seguir são preparados de maneira semelhanteaos compostos análogos descrito acima partindo de éster 3-metílico do éster1-terc-butílico do ácido (S)-piperazina-l,3-dicarboxílico no lugar de seu e-nantiômero éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-piperazina-1,3-dicarboxílico:
Ácido (S)-4-((S)-2-terc-ButoxicarboniIamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzoila)-piperazina-2-carboxílico (BB 5)
<formula>formula see original document page 180</formula>
LC-MS (método C) Tr = 3,710 min, M+H-Boc = 368,0, M-H =466,1.
Ácido (S)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1-(4-cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico (BB 6)
<formula>formula see original document page 180</formula>
LC-MS (método C) Tr = 3,167 min, M+H = 454,1, M-H = 452,2.Ácido (S)-4-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-1 -(4-cloro-fenila)-piperazina-2-carboxílico (BB 7)
<formula>formula see original document page 180</formula>
LC-MS (método C) Tr = 4,019 min, M+H = 440,1, M-H = 438,3.Ácido (4R,4aR,8aS)-2~((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-me-til-butirila)-decahidro-isoquinolina-4-carboxílico acid (BB 8)<formula>formula see original document page 181</formula>
Para preparação vide Μ. Bànziger et al., Tetrahedron Asym.2003, 14, 3469.
Éster 2-terc-butílico do ácido (4S,4aS,8aR)-Octahidro-iso-quinolina-2,4-dicarboxílico (BB 9)
<formula>formula see original document page 181</formula>
Para preparação vide M. Bãnziger et al., Tetrahedron Asym.2003, 14, 3469.
Ácido (3R*,4S*)-1 -((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-bu-tirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (BB 10)
Etapa 1
Ester metílico do ácido (3R*,4S*)-1-Benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 181</formula>
Uma solução de 3 g (10,66 mmols) de ácido (3R*,4S*)-1-Benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (para preparação vide R. Achini, Hei. Chim.Acta 1981, 64, 2203.) em 50 ml de metanol é tratada com 0,5 ml de ácidosulfúrico concentrado e aquecida até o refluxo por uma noite. A mistura rea-cional é concentrada, recuperada em EtOAc, lavada com NaHCOs aquoso esalmoura, e concentrada a vácuo para dar o éster metílico do ácido(3R*,4S*)-1-Benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico. TLC (95:5 CH2CI2/EtOH)Rf = 0,50; MS (método F): M+H = 296.
Etapa 2
Éster metílico do ácido (3R*,4S*)-4-Fenil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma solução de 2,84 g (9,615 mmols) de éster metílico do ácido(3R*,4S*)-1-Benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico em 50 ml de metanol éagitada com 0,6 g de Pd (10% sobre carvão em em uma atmosfera de H2(1 atm) à temperatura ambiente até o término da reação. O catalisador é re-movido por filtração através de Celite, lavado com metanol. O filtrado é con-centrado e o material bruto é purificado por HPLC de fase reversa preparató-ria para dar o éster metílico do ácido (3R*,4S*)-4-Fenil-pirrolidina-3-carboxílico como seu sal de TFA. HPLC (método D): Tr = 3,78 min; MS (mé-todo F): M+H = 206.
Etapa 3
Éster metílico do ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarboni-lamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de 0,34 g (1,566 mmol) de BOC-L-valina em 15 mlde CH2CI2 é tratada com 0,553 g (1,723 mmol) de TBTU, seguido de 0,3 mlde DIPEA. Depois de 15 minutos a solução resultante é tratada com umasolução de 0,5 g (1,566 mmol) de éster metílico do ácido (3R*,4S*)-4-Fenil-pirrolidina-3-carboxílico em 10 ml de CH2Cl2 e 0,6 ml de DIPEA, e agitadapor uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional é lavada seqüen-cialmente com HCI 0,05 N, água, e NaHCO3 aquoso saturado, secada emNa2SO4 e concentrada a vácuo para dar o éster metílico do ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico como um óleo. HPLC (método D): Tr = 5,50 min; MS (método F):M+H = 405.
Etapa 4
Ácido (3R*,4S*)-1 -((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-bu-tirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma solução de 0,6 g (1,483 mmol) de éster metílico do ácido(3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidi-na-3-carboxílico em 10 ml de THF é tratada com metanol/água (5 ml de + 5mL) e 0,249 g (5,932 mmols) de LiOH e deixada agitar à temperatura ambi-ente por 16 horas. A mistura reacional é concentrada, recuperada em EtO-Ac, lavada com 0,1 HCI N e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada avácuo para dar o ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico como uma espuma branca. HPLC(método D): Tr = 5,05 min; MS (método F): M+H = 391.
Ácido (3R*,4R*)-4-Benzil-1 -((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-pirrolidina-3-carboxílico (BB 11)
<formula>formula see original document page 183</formula>O ácido (3R*,4R*)-4-Benzil-1-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-pirrolidina-3-carboxílico é obtido de acordo com os métodosdescritos para o ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metii-butirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico partindo do ácido (3R*,4R*)-1,4-Dibenzil-pirrolidina-3-carboxílico (Para preparação vide W02006/066896).HPLC (método D): Tr = 5,13 min; MS (método F): M+1 = 405.
Ácido (3R*,4R*)-1 -((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-bu-tirila)-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico (BB 12)Etapa 1
3-{[(E)-3-(4-Cloro-feníla)-alil]-metil-amino}-propionitrila
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma mistura de 0,84 kg (10 mois) de 3-Metilamino-pro-pionitrila, 0,18 kg (0,5 mol) de brometo de benzil-tri-(n-butila) amônio e 10 Lde hidróxido de sódio aquoso 2 N em 20 L de DCM são adicionados umasolução de 2,32 kg (10 mois) de 1-((E)-3-Bromo-propenyl)-4-cloro-benzeno(Para preparação vide por exemplo: M. Mori, S. Watanuki, J. Chem. Soe.Chem. Commun. 1992, 15, 1082-1084) em 10 L de DCM e a mistura resul-tante é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A camada orgânica éseparada, lavada duas vezes com 10 L de água, secada em MgS04 e con-centrada a vácuo para dar o composto do título que é usado na etapa se-guinte sem purificação posterior.
TLC (tolueno/etanol/amônia 84:15:1) Rf = 0,5.
Etapa 2
(3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-metil-pirrolidina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 184</formula>A 0,21 kg (7 mols) de NaH (80% em óleo mineral) são adiciona-dos em uma atmosfera de N2 6 L de HMPA e a mistura é resfriada para 0°C.Uma mistura de 1,5 kg (6,4 mols) de 3-{[(E)-3-(4-Cloro-fenila)-alil]- metil-aminoj-propionitrila em 6 L de HMPA é adicionada e a mistura é deixadaesquentar até a temperatura ambiente por uma noite, antes de 0,51 kg deAcOH ser adicionado (exotérmico!). 10 L de água e 15 L de tolueno são adi-cionados e a camada aquosa é extraída duas vezes com 7 L de tolueno. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 5 L de água,secadas em MgSO4 e concentradas a vácuo para dar o composto do título.Este resíduo é recuperado em 3 L de MeOH e uma solução de 0,77 kg (6mol) de ácido oxálico dihidratado em 1,5 L de MeOH é adicionada a 50°C, ea mistura resultante é resfriada para 35°C. 6 L de Et2O são adicionados e amistura é resfriada para -5°C por uma noite, centrifugada, filtrada e secadapara dar o composto do título como sal de oxalato. Este sal é dissolvido emuma mistura de água e tolueno, o pH é ajustado em 10 usando NH4OH(25%) e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída duas ve-zes com tolueno e as camadas orgânicas combinadas são secadas em Mg-SO4 e concentradas para dar o composto do título.
TLC (tolueno/etanol/amônia 84:15:1) Rf = 0,3
Etapa 3
Ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1 -metil-pirrolidina-3-car-boxílico
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma mistura de 0,93 kg (4 mols) de (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-metil-pirrolidina-3-carbonitrila, 1,2 L de HCI concentrado, 1,2 L deágua e 3,6 L de ácido acético é refluxada por 20 horas. À solução, adiciona-se carvão vegetal a uma temperatura de 70°C e a mistura resultante é aindaagitada a 70°C antes de filtração através de um chumaço de celite. O filtradoé concentrado à pressão reduzida, e o resíduo é dissolvido em 8 I de água a50°C, resfriado para temperatura ambiente e o pH ajustado em 9. A misturaé extraída três vezes com 1,5 I de DCM e a camada aquosa tem agora o pHajustado em 6 antes de ser concentrada à pressão reduzida. O resíduo étriturado duas vezes com 1 L de tolueno/EtOH 1/1 e novamente concentra-do. A este resíduo é adicionado duas vezes 1 L de tolueno/EtOH 1/1 e a mis-tura resultante é novamente concentrada. O resíduo é triturado com 8 I deEtOH a 50°C, filtrado e lavado com mais 1,5 L de EtOH. O filtrado é concen-trado até um volume de 2 I, novamente filtrado e finalmente concentrado àpressão reduzida para dar um óleo que é dissolvido em 1 I de EtOH. A estamistura 1,5 L de Et2O é adicionado em gotas, a mistura resultante é refluxa-da por 15 minutos para que o composto do título precipite. A mistura é resfri-ada para 0°C, filtrada e o produto sólido é secado para dar o composto dotítulo.
TLC (DCM/EtOH/amônia 50:45:5) Rf = 0,35
Etapa 4
Éster metílico do ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-metil-pirrolidina-3-carboxílico
Esta etapa é efetuada da maneira descrita na síntese do ácido(3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico. TLC (CH2CI2/EtOH 95:5) Rf = 0,17; MS (método F):M+H = 268.
Etapa 5
Éster metílico do ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-pirro-lidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma solução de 2,67 g (9,972 mmols) de éster metílico do ácido(3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-metil-pirrolidina-3-carboxílico em 50 ml de1,2-dicholoroetano é tratada com 1,069 g (4,986 mmols) de Proton Sponge,resfriada para 0°C, tratada com 2,851 g (19,944 mmols) de 1-cloroetil-cloroformiato, e aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional éaquecida até o refluxo por 30 minutos, concentrada até 1/3 do volume, trata-da com 50 ml de metanol, aquecida até o refluxo por 15 minutos e concen-trada a vácuo. O resíduo é cromatografado em S1O2 (eluente EtOAc/MeOH95:5 com 0,5% NH4OH) para dar o éster metílico do ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico como um óleo. TLC (EtOAc/MeOH95:5 com 0,5% NH4OH) Rf = 0,10; MS (método F): M+H = 254.
Etapa 6
Éster metílico do ácido (3R*,4R*)-1-((S)-2-terc-Butoxicar-bonilamino-3-metil-butirila)-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 187</formula>
Esta etapa é efetuada da maneira descrita na síntese do ácido(3R*,4S*)-1 -((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidi-na-3-carboxílico. HPLC (método D): Tr = 5,78 min; MS (método F): M+H =453.
Etapa 7
Ácido (3R*,4R*)-1 -((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-bu-tirila)-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 187</formula>
Esta etapa é efetuada da maneira descrita na síntese do ácido(3R*,4S*)-1-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-4-fenil-pirrolidi-na-3-carboxílico. HPLC (método D): Tr = 5,33 min; MS (método F): M+H =439.Ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-naftalen-1-ilmetil-pirro-lidina-3-carboxílico (BB 13)Etapa 1
Ester metílico do ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1-nafta-len-1-ilmetil-pirrolidina-3-carboxínco
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução de 280 mg (1,10 mmol) de éster metílico do ácido(3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico e 292 mg (1,66 mmol)de 1-Clorometil-naftaleno em DMF (2 ml_) são adicionados 462 mg (3,3mmols) de K2CO3 e a mistura é agitada por 3 horas à temperatura ambiente.A reação é diluída com EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, la-vada com salmoura, secada com NaaSO4, filtrada e o solvente é removido avácuo. O resíduo é purificado por FC (sílica gel, eluente: hexano/EtOAc 4:1 -> hexano /MeOH 9:1) para dar o composto do título. HPLC (método D) Tr =5,89 min; MS (método F): 394 [M+H].Etapa 2
Ácido (3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirro-lidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução de 250 mg (0,64 mmol) de éster metílico do ácido(3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico emTHF/MeOH/H20 (10 mL, 2:1:1) são adicionados 108 mg (2,54 mmols) deLiOH à temperatura ambiente e a reação é agitada por uma noite. A reaçãoé diluída com EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com EtOAc, lavada comsalmoura, secada com Na2SO^ filtrada e o solvente é removido a vácuo. Oresíduo é usado sem purificação posterior. HPLC (método D) Tr = 5,51 min;
MS (método F): 380 [M+H].
Ácido (3R*,4R*)-1-Acetil-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-car-boxílico (BB 14)
Etapa 1
Éster metílico do ácido (3R*,4R*)-1-Acetil-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Uma solução de 0,6 g (2,365 mmols) de éster metílico do ácido(3R*,4R*)-4-(4-Cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico em 15 ml de CH2CI2 étratada com 1,215 ml (7,095 mmols) de DIPEA, resfriada para 0°C, tratadacom uma solução de 0,252 ml (3,547 mmols) de cloreto de acetila em 5 mlde CH2CI2. A mistura reacional é agitada a 0 0C por 5 minutos, à temperaturaambiente por 1 hora, e em seguida lavada com NaHCOa aquoso saturado esalmoura. A fase orgânica é secada em Na2S04 e concentrada a vácuo paradar o éster metílico do ácido (3R*,4R*)-1-Acetil-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-carboxílico como um óleo. HPLC (método D): Tr = 2,64 min; LC-MS (mé-todo F): M+H = 296.
Etapa 2
Ácido (3R*,4R*)-1-Acetil-4-(4-cloro-benzila)-pirrolidina-3-car-boxílico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Esta etapa é efetuada da maneira descrita acima. HPLC (méto-do D): Tr = 4,62 min; MS (método F): M+H = 282.
Ácido (3R*,4R*)-4-Benzil-1 -((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-pirrolidina-3-carboxílico (BB 15)
<formula>formula see original document page 190</formula>
O ácido (3R*,4R*)-4-Benzil-1-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila)-pirroiidina-3-carboxílico é obtido a partir do éster metílico doácido (3R*,4S*)-4-(4-Fluor-fenila)-1-metil-piperidina-3-carboxílico (Para pre-paração vide W02001/029032) de acordo com os métodos descritos acima.HPLC (método D): Tr = 5,23 min; MS (método F): M+H = 423.
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-Fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB 16)
Etapa 1
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 190</formula>
274 mg (1,76 mmol) de TEMPO são adicionados a uma misturade 7,6 g (22,0 mmols) de éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetila)-4-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (sintetizado demaneira análoga àquela descrita no documento WO 2006/100036 partindodo éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3,4-Bis-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico) em 80 ml de MeCN e 60 ml de tampão fosfato (pH 6,7, 0,67 M).A mistura é aquecida até 35°C e simultaneamente, uma solução de 5,22 g(46,2 mmols) de NaClO2 em 23 ml de H2O e uma solução de 427 ml (0,66mmol) de NaOCl (11,5 % em H2O) em 14 ml de H2O são adicionados duran-te 30 minutos. A reação é agitada a 35°C por 3 horas. Depois de esfriar paraa temperatura ambiente, a reação é acidificada para pH 3 com HCI 1 N eextraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secadas com MgSO4 e evaporadas até a secura. O resíduo écromatografado em SiO2 (eluente ciclohexano/EtOAc) para dar o éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como um óleo incolor. LC-MS (método C) Tr = 4,574 min;
M+Na = 382,1, M-H = 358,1.
Etapa 2
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetila)-pirrolidina-l ,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 191</formula>
13 ml de (Trimetilsilila)diazometano (2M em hexano) são adicio-nados em gotas a uma solução de 4,8 g (13,4 mmols) de éster 1-terc-butílicodo ácido (3R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetila)-pirrolidina-1,3-dicarbo-xílico em 26 ml de MeOH e 26 ml de benzeno. A reação é agitada por 1 horaà temperatura ambiente e em seguida evaporada até a secura para dar oéster 3-metílico do éster 1 -terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico, que é usado sem purificaçãoposterior. LC-MS (método C) Tr = 5,075 min; M+Na = 396,2.
Etapa 3
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-Hidroximetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução de 4,32 g (11,6 mmols) de éster 3-metílico doéster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 50 ml de piridina são adicionados 7,0 ml deHF em piridina (70% HF1 30% piridina) e a mistura é agitada por uma noite.H2O é adicionada e a reação é extraída duas vezes em EtOAc. As fases or-gânicas combinadas são lavadas com H2O, secadas com Na2SO4 e evapo-radas até a secura. O resíduo é cromatografado em SiO2 (eluente ciclohexa-no/EtOAc) para dar o éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido(3R,4R)-4-hidroximetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como um óleo amarelado.
LC-MS (método C) Tr = 2,822 min; M+Na = 282,2.Etapa 4
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma mistura bem agitada de 2,98 g (11,5 mmols) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-hidroximetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 30 ml de CH2CI2 e 0,23 ml de H2O são adicionados 5,53g (12,6 mmols) de periodinano de Dess Martin. A mistura é agitada vigoro-samente por 2 horas e em seguida diluída com Et2O. Ela é então concentra-da e recuperada em Et2O, lavada com 10% de Na2S2O3 aquoso / NaHCO3aquoso saturado (1:1 v/v), H2O e salmoura. A fase etérea é secada comNa2SO4 e evaporada até a secura para dar o éster 3-metílico do éster 1 -terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como um óleoamarelado. LC-MS (método C): Tr = 2,640 min; M+H-Boc = 158,0.Etapa 5
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-((E)-Estirila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-((Z)-Estirila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 193</formula>
A 0,88 g (1,94 mmol) de brometo de benziltrifenilfosfônio em 13ml de THF anidro são adicionados em gotas 1,28 ml (2,0 mmols) de n-BuLi(1,6 M em hexanos) a 0°C e a mistura é agitada a essa temperatura por 30minutos. 0,5 g (1,94 mmol) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do áci-do (3R,4R)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 3 ml de THF são adicio-nados em gotas e a solução é agitada por 30 minutos a 0°C e por 3 horas àtemperatura ambiente. NH4CI aquoso saturado e em seguida EtOAc sãoadicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com H2O,secada com NaaSO4 e evaporada até a secura. O resíduo é cromatografadoem SiO2 (eluente ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50) para dar o éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(estirila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como uma mistura de E/Z-isômeros como um óleo amarelo.HPLC (método D): Tr = 3,927 min; MS (método F): M+Na = 354,0).
Etapa 6
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-Fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura de 130 mg (0,39 mmol) de éster 3-metílico do éster1-terc-butilico do acido (3R)-4-(estrila)-Pirrolidina-1,3-dicarboxilico (mis-1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(estirila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (mis-tura de isômeros E/Z), 2,1 mg de Pd/C (10%, Engelhardt) em 5 ml de EtOH éagitada em uma atmosfera de H2 por uma noite. Depois de purga com N2, areação é filtrada através de Celite e evaporada até a secura para dar o éster3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como um óleo amarelo, que é usado sem purificação posterior.HPLC (método D): Tr = 3,945 min; MS (método F): M+Na = 356,1.Etapa 7
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-Fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de 110 mg (0,33 mmol) de éster 3-metílico do éster1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 1,8ml de 1N KOH e 3,6 ml de EtOH é agitada a 50°C por 1 hora. A reação élevada até pH 3 com HC11 N e extraída duas vezes em CH2CI2. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com H2O, secadas com Na2S04 e eva-poradas até a secura para dar o éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico, que é usado sem purificação posterior.LC-MS (método C): Tr = 4,020 min; M-H = 318,1.
éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-1-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB 17)
Etapa 1
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-((E)-2-Naftalen-1-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e éster 3-metílicodo éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-((Z)-2-Naftalen-1-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 195</formula>
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-1-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (mistura de isômeros E/Z) épreparado de maneira análoga ao éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico doácido (3R,4R)-4-(estirila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (mistura de isômerosE/Z) partindo de 800 mg (3,11 mmols) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e 1,42 g (3,11mmols) de cloreto de naftalen-1-ilmetil-trifenil-fosfônio. HPLC (método D): Tr= 4,662 min, MS (método F): M+H-Boc = 282,0)
Etapa 2
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-1 -il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de 760 mg (1,99 mmol) de éster 3-metílico do éster1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicar-boxílico (mistura de isômeros E/Z), 4,64 g (23,9 mmols) de diazodicarboxila-to de potássio em 30 ml de CH2CI2 é aquecida até o refluxo e 20 ml de A-cOH (10 mmols, 0,5 M em CH2CI2) são adicionados. A reação é refluxadapor 72 horas e extraída com HCI 1 Ν. A fase aquosa é extraída com CH2CI2e as fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHCOe aquoso satura-do, secadas com Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo é cromato-grafado por HPLC de fase reversa preparatória (CH3CN, H2O, HCO2H) paradar o éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como um óleo incolor. HPLC (métodoD): Tr = 4,281 min, MS (método F): M+H-Boc = 282,0.
Etapa 3
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-1-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 196</formula>
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-1-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico é preparado de maneira análoga ao éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico partindo de370 mg (0,97 mmol) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido(3R,4R)-4-(2-naftalen-1-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico. HPLC (métodoD): Tr = 3,833 min; MS (método F): M-H = 368,2.
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB 18)
Etapa 1
éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-((E)-2-Naftalen-2-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e éster 3-metílicodo éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-((Z)-2-Naftalen-2-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 196</formula>
Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-2-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (mistura de isômeros E/Z) épreparado de maneira análoga ao éster 3-metílico do éster 1 -terc-butílico doácido (3R,4R)-4-(estirila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (mistura de isômerosE/Z) partindo de 500 mg (1,93 mmol) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e 0,97 g (1,94mmol) de cloreto de naftalen-2-ilmetil-trifenil-fosfônio. HPLC (método D): Tr =4,307 min, MS (método F): M+Na = 404,1.
Etapa 2
Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 197</formula>
Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico é preparado de maneira aná-loga ao éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico partindo de 380 mg (1,00mmol) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-vinila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (mistura de isômeros E/Z) e4,64 g (23,9 mmols) de diazodicarboxilato de potássio. HPLC (método D): Tr= 4,297 min, MS (método F): M+Na = 406,1, M+H-Boc = 284,1.
Etapa 3
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 198</formula>
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-Naftalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico é preparado de maneira análoga ao (éster 1-terc-butílico do ácido 3R,4R)-4-fenetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico partindo de 335mg (0,87 mmol) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-etila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico. HPLC (método D): Tr =3,844 min, MS (método F): M+H-Boc = 270,0, M-H = 368,2.
Éster 1-terc-butílico do ácido (3R*,4S*)-4-(3,5-Bis-trifiuormetil-fenila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (BB 19)
<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma solução de 0,333 g (0,976 mmol) de éster metílico do áci-do (3R*,4S*)-4-(3,5-Bis-trifluormetil-fenila)-pirrolidina-3-carboxílico em 3 mlde THF são adicionados 1,5 ml de água e 0,4 ml de NaOH 10%, seguido de0,224 g (1,025 mmol) de BOC2O. Depois de 3 horas à temperatura ambientea mistura reacional é recuperada em água, extraída com EtOAc, secada emNa2SO4, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por HPLC de fasereversa preparatória para dar o éster 1 -terc-butílico do ácido (3R*,4S*)-4-(3,5-Bis-trifluormetil-fenila)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico. HPLC (método D): Tr= 5,62 min; MS (método F): M-H = 426.
Ácido (1 R,2S,4R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxflico (BB 20)
Etapa 1
Ácido (1 R,2S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-metileno-ciclo-pentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução de 0,79 g (5,60 mmols) de ácido (1R,2S)-2-amino-4-metileno-ciclopentanocarboxílico (Para preparação vide J. Mitten-dorf et ai., Synthesis 2003, 136) e 1,95 ml (14,0 mmols) de trietilamina em 20ml de dioxanp/H20 (3:1 v/v) são adicionados 1,22 g (5,60 mmols) Boc2O. Amistura reacional é agitada por uma noite e evaporada até a secura para daro ácido (1 R,2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metileno-ciclopentanocarbo-xílico bruto como um óleo amarelo pálido, que é usado sem purificação pos-terior. LC-MS (método C): Tr = 2,88 min, M+Na = 264,2, M-H = 240,1.
Etapa 2
Ácido (1R,2S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-oxo-ciclopenta-nocarboxílico
<formula>formula see original document page 199</formula>
Ozônio é borbulhado através de uma solução de 1,32 g (5,5mmols) de ácido (1 R,2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metileno-ciclopenta-nocarboxílico em 50 ml de MeOH a -78°C até a cor azul persistir. Argônio éentão borbulhado através da solução até ela ficar incolor. 2,01 ml de (27,4mmols) dimetila sulfeto são lentamente adicionados a -78°C e a reação éagitada a essa temperatura por 1 hora e em seguida deixada esquentar atéa temperatura ambiente por uma noite. A reação é evaporada até a secura eo resíduo é recuperado com EtOAc e NaOH 1N. As fases são separadas e afase aquosa é acidificada até pH3 com HCI 1 N. Ela é extraída duas vezescom EtOAc, e as fases orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4 eevaporadas até a secura para dar o ácido (1R,2S)-2-terc-butoxicarbonila-mino-4-oxo-ciclopentanocarboxílico como uma espuma branca, que é usadosem purificação posterior. LC-MS (método C): Tr = 0,992 min, M+Na =266,1, M-H = 242,2.
Etapa 3
Ácido (1 R,2S,4S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-hidróxi-ciclo-pentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de 1,34 g (5,51 mmols) de ácido (1R,2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-ciclopentanocarboxílico em 30 ml de MeOH sãolentamente adicionados 326 mg (8,26 mmols) de borohidreto de sódio aospoucos e a mistura reacional é agitada por uma noite. EtOAc e HCI 1 N sãoadicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com sal-moura, secada com Na2S04 e evaporada até a secura para dar o ácido(1R,2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico co-mo uma espuma branca, que é usado sem purificação posterior. LC-MS(método C): Tr = 1,092 min, M+Na = 268,1, M-H = 244,1.
Etapa 4
Éster metílico do ácido (1 R,2S,4S)-2-terc-Butoxicarbonilami-no-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de 200 mg (0,815 mmol) de ácido (1R,2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico em 1,6 ml deMeOH e 1,6 ml de benzeno são adicionados em gotas 0,82 ml de (1,6 mmol)de (trimetilsilila)diazometano (2M em hexano) e a reação é agitada por 1 ho-ra à temperatura ambiente. A mistura reacional é evaporada até a securapara dar o éster metílico do ácido (1 R,2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico como um sólido branco, que é usado sempurificação posterior. LC-MS (método C): Tr = 2,468 min, M+Na = 282,0.
Etapa 5
Ester metílico do ácido (1R,2S,4R)-2-terc-Butoxicarbonila-mino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de 816 mg (3,15 mmols) de éster metílico do áci-do (1R,2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico,1,19 g (4,72 mmols) de 7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ol (para preparação vide:N. Goudreau et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 6185) e 2,12 g (7,87 mmols)trifenilpfosfina em 60 ml de THF anidro são adicionados em gotas 1,62 ml de(7,87 mmols) azodicarboxilato de diisopropila a 0°C. A mistura reacional édeixada chegar à temperatura ambiente lentamente e em seguida é agitadapor 72 horas. EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado são adicionados e as fasessão separadas. A camada orgânica é lavada com H2O, secada com Na2S04e evaporada até a secura. O resíduo é cromatografado por HPLC de fasereversa preparatória (CH3CN, H2O, HCO2H) para dar o éster metílico do áci-do (1R,2S,4R)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-iló-xi)-ciclopentanocarboxílico como um sólido branco. HPLC (método D): Tr =3,023 min, MS (método F): M+H = 493,1, M-H = 491,1.
Etapa 6
Ácido (1 R,2S,4R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fe-nil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico<formula>formula see original document page 202</formula>
41 mg (0,974 mmol) de Li0H*H20 são adicionados a uma solu-ção de 400 mg (0,812 mmol) de éster metílico do ácido (1 R,2S,4R)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbo-xílico em 30 ml de THF/Me0H/H20 (3:1:1 v/v/v) a 0°C. A mistura reacional édeixada atingir a temperatura ambiente lentamente e a agitação continua poruma noite. HCI 1 N e EtOAc são adicionados e as fases são separadas. Acamada orgânica é lavada com H2O, secada com Na2SO4 e evaporada até asecura. O resíduo é cromatografado por HPLC de fase reversa preparatória(CH3CN, H2O, HCO2H) para dar o ácido (1R,2S,4R)-2-terc-butoxicarbo-nilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico comoum sólido branco. HPLC (método D): Tr = 1,245 min, MS (método F): M+H =479,2, M-H = 477,0.
[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclo-propil]-amida do ácido (1 R,2S,4R)-2-Amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de 56 mg (0,073 mmol) de éster terc-butílico doácido [(1 S,2R,4R)-2-[(1 R,2S)-1 -(1 H-lndol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ci-clopropilcarbamoil]-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4H'lóxi)-ciclopentil]-carbâmico(vide Exemplo 38) em 0,5 ml de dioxano são adicionados à temperatura am-biente 3 ml de HCI (4N em dioxano). Depois de 2 horas à temperatura ambi-ente o solvente é removido a vácuo e o resíduo é usado sem purificaçãoposterior. HPLC (método D) Tr = 5,23 min; MS (método F): 666 [M+H].
Cloridrato de [(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilami-nocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1R,2S,4R)-2-Amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (BB 22)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma mistura de 42 mg (0,050 mmol) éster terc-butílico do ácido[(1 S,2R,4R)-2-[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vi-nil-ciclopropilcarbamoil]-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentil]-carbâ-mico (vide Exemplo 37) em 2 ml de HCI (4M em dioxano) e 4 ml de dioxanoé agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Evaporação até a secura dá ocloridrato de [(1 R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1R,2S,4R)-2-amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico como um sólido esbranquiçado. LC-MS (mé-todo C): Tr = 2,734 min, M-H = 730,9.
Ácido (1 R,2S,4S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxíHco (BB 23)
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de 182 mg (0,74 mmol) de ácido (1R,2S,4S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico em 4 ml de DM-SO são adicionados 229 mg (2,0 mmols) de terc-butilato de potássio e a mis-tura é agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. 200 mg (0,74 mmol)de 4-Cloro-7-metóxi-2-fenil-quinolina (Para preparação vide W02003/99316)são adicionados em três porções durante 45 minutos e a agitação continua àtemperatura ambiente por uma noite. A reação é diluída com água, extraídacom EtOAc, secada com Na2S04, filtrada e o solvente é removido a vácuo.O resíduo é purificado por FC sobre SiO2 (eluente DCM -> DCM/MeOH 19:1-> 1:1) para dar o composto do título. HPLC (método D) Tr = 5,19 min; MS(método F): 479 [M+H],
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonil-aminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (1R,2S,4S)-2-Amino-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentanocarboxilico(BB24)
<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução de 19 mg (0,023 mmol) de éster terc-butílico doácido [(1 S,2R,4S)-2-[(1 R,2S)-1 -(3-Benziióxi-benzenossulfonilaminocarboni-la)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentil]-carbâmico em 0,5 ml de dioxano são adicionados à temperatura ambiente 3ml de HCI (4N em dioxano). Depois de 2 horas à temperatura ambiente osolvente é removido a vácuo e o resíduo é usado sem purificação posterior.HPLC (método D) Tr = 5,45 min; MS (método F): 733 [M+H].
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilamino-carbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-Pirrolidina-3-carboxílico (BB 25)Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (S)-3-[(1R,2S)-1-(3-Benzilóxi-ben-zenossulfonilaminocarbonila)-2-vinii-ciclopropil-carbamoil]-pirroIidina-1-carboxílico
A uma solução de 350 mg (1,63 mmol) de éster 1 -terc-butílico doácido (S)-PirroIidina-1,3-dicarboxílico, 665 mg (1,63 mmol) de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida e0,85 ml de (4,9 mmols) de DIPEA em DMF (40 mL) são adicionados 627 mg(1,95 mmol) de TBTU e a reação é agitada por uma noite à temperatura am-biente. A reação é diluída com EtOAc e HCI aquoso 0,1 N, extraída com E-tOAc, lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e o solvente é re-movido a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa preparató-ria (método H) para dar o composto do título. HPLC (método D) Tr = 5,79min; MS (método F): 568 [M-H].
Etapa 2
[(1 R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilamino-carbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-Pirrolidina-3-carboxílico
A uma solução de 669 mg (1,2 mmol) de éster terc-butílico doácido (S)-3-[(1 R,2S)-1 -(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico em 20 ml de dioxano são adi-cionados à temperatura ambiente 5 ml de HCI (4N em dioxano). Depois de 3horas à temperatura ambiente o solvente é removido a vácuo e o resíduo éusado sem purificação posterior. HPLC (método D) Tr = 5,14 min; MS (mé-todo F): 470 [M+H].Ácido (3R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-1-naftalen-1-il-metil-pirrolidina-3-carboxílico (BB 26)
Etapa 1
Éster monometílico do ácido (3R*,4R*)-1-Benzil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 206</formula>
A uma suspensão de 12,0 g (90 mmols) de fumarato de mono-metila e 26,6 g (107 mmols) de N-(Metoximetila)-N-(trimetilsilila)-benzilaminaem DCM (150 mL) é adicionado TFA (150 μL) e a reação é agitada à tempe-ratura ambiente por uma noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo éusado sem purificação posterior. MS (método F): 264 [M+H].
Etapa 2
Éster metílico do ácido (3R*,4S*)-1-Benzil-4-terc-butoxicar-bonilamino-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 206</formula>
A uma solução de 27 g (89 mmols) de éster monometílico doácido (3R*,4R*)-1-Benzil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico e 12,4 ml de (89 mmols)de NEt3 em tolueno (150 mL) são adicionados 19,3 ml (89 mmols) de DPPAem 10 minutos. A reação é aquecida lentamente até 90°C, e depois de ces-sado o desprendimento de gás (-15 min) 30 ml (390 mmols) de terc-butanolsão adicionados e a reação é agitada a 90°C por 6 horas. Depois de esfriarpara a temperatura ambiente o solvente é removido a vácuo e o resíduo épurificado por FC (sílica gel, eluente: hexano/EtOAc 4:1) para dar o compos-to do título. MS (método F): 335 [M+H].Etapa 3
Ester metílico do ácido (3R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonila-mino-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma suspensão de 2 g (5,6 mmols) de éster metílico do ácido(3R*,4S*)-1-Benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidina-3-carboxílico e 10%de Pd sobre carvão (250 mg) em MeOH (50 ml_) é agitada em uma atmosfe-ra de H2 por 2 horas à temperatura ambiente. A reação é filtrada, lavada comMeOH e o filtrado é concentrado e secado a vácuo para dar o composto dotítulo, que é usado sem purificação posterior. MS (método F): 245 [M+H].
Etapa 4
Éster metílico do ácido (3R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonila-mino-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução de 1,37 g (5,6 mmols) de éster metílico do ácido(3R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-pirrolidina-3-carboxílico e 2,1 ml de (14mmols) 1 -Clorometil-naftaleno em DCM (25 mL) são adicionados 1,2 ml de(16,8 mmols) de piridina e a mistura é agitada à temperatura ambiente poruma noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por FC(sílica gel, eluente: hexano/EtOAc 9:1) para dar o composto do título. HPLC(método G) Tr = 3,94 min; MS (método F): 385 [M+H].
Etapa 5Ácido (3R*,4S*)-4-Amino-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidina-3-car-
boxílico
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução de 950 mg (2,5 mmols) de éster metílico do ácido(3R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-1-naftalen-1-ilmetil-pirrolidina-3-carbo- xílico em HCI aquoso a 37% (20 mL) é agitada por 1 hora à temperatura am-biente e por 2 horas a 80°C. Depois de esfriar para a temperatura ambienteo solvente é removido a vácuo e o resíduo é usado sem purificação posteri-or. MS (método F): 271 [M+H].
Etapa 6
Ácido (3R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-1 -naftalen-1 -ilme-til-pirrolidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solucao de 990 mg (2,5 mmols) de acido (3R*,4S)-4-Amino-1-naftalen-1-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico, 596 mg (2,7 mmols) de(BOC)2O e 1,04 ml (7,4 mmols) de NEt3 em dioxano/H20 (5 mL, 3:1) é agita- da por uma noite à temperatura ambiente. A reação é acidificada com HCI0,1 N, extraída com EtOAc, secada com Na2SO^ filtrada e o solvente é re-movido a vácuo. O resíduo é usado sem purificação posterior. MS (métodoF): 371 [M+H].
Éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonila- minocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico (cloridrato) (BB 27)Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonila-minocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma mistura de 8,3 g (37 mmols) de ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico e 9,0 g (55 mmols) deCDI em 200 ml de THF é refluxada por 1 hora, resfriada para a temperaturaambiente e 8,6 g (44 mmols) de amida do ácido 1H-lndol-7-sulfônico (prepa-rada da maneira descrita na patente US 468300, julho 1987) e 8,3 ml (55mmols) de DBU são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambien- te por uma noite, diluída com EtOAc e lavada três vezes com solução aquo-sa de NaHCO3. As camadas aquosas combinadas são extraídas com EtOAce as camadas orgânicas combinadas são secadas em NagSO4 e concentra-das à pressão reduzida. O resíduo é purificado por FC (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 19:1) para dar o composto do título. TLC (hexano/EtOAc 1:1):Rf = 0,52; LC-MS (método C): Tr = 3,803, M+H = 404,2.
Etapa 2
Éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(1H-lndol-7-sulfonila-minocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico (cloridrato)
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma mistura de 8,2 g (20 mmols) de éster terc-butílico do ácido[(1 R,2S)-1 -(1 H-lndol-7-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmicoe 38 ml de HCI (4 M em dioxano) em 38 ml de dioxano é agitada à tempera-tura ambiente por 1,5 hora. A mistura é concentrada à pressão reduzida eco-evaporada com DCM para dar o composto do título. LC-MS (método C):Tr= 1,025, M+H = 304,1.
Cloridrato de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclópropanocar-bonila)-2-metilamino-benzeno sulfonamida (BB 28)
Etapa 1
Éster 2-trimetilsilanil-etílico do ácido (2-Sulfamoil-fenila)-car-bâmico
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de 27,0 g (0,157 mol) de 2-Aminobenze-nossulfonamida e 17,0 g (0,160 mol) de NaaCO3 em uma mistura de 150 mlde dioxano e 150 ml de H2O e adicionada uma solução de 28,9 g (0,160 mol)de Teoc-Cl em 50 ml de dioxano a OcC e a mistura resultante é agitada por18 horas à temperatura ambiente. 200 ml de HCI 1 N e 300 ml de éter sãoadicionados. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duasvezes com 300 ml de Et2O cada. As fases orgânicas combinadas são seca-das com MgSÜ4 e concentradas a vácuo. O resíduo é cromatografado emSiO2 (eluente hexanos/EtOAc 6:1 a hexanos/EtOAc 2:1) para dar o éster tri-metilsilanil-etílico do ácido (2-Sulfamoyl-fenila)-carbâmico como um sólidobranco. LC-MS (método C): Tr = 4,13 min; M+Na = 339,0, M-1 =315,1.
Etapa 2
éster 2-trimetilsilanil-etílico do ácido [2-[((1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-sulfamoil]-fenil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de 8,6 g (37,8 mmols) de ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxflico em 120 ml de THF sãoadicionados 9,69 g (56,8 mmols) CDI e a mistura é agitada a 70°C por 2 ho-ras. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente e 12,8 g (40,5mmols) de éster 2-trimetilsilanil-etílico do ácido (2-Sulfamoil-fenila)-car-bâmico e 8,6 ml de (56,8 mmols) DBU são adicionados. A mistura reacionalé agitada à temperatura ambiente por 12 horas. 400 ml de EtOAc são adi-cionados e a mistura é lavada duas vezes com 150 ml de 0,5 N HCI cada. Acamada orgânica é secada com MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo écromatografado em SiO2 (hexanos/EtOAc 6:1 to EtOAc) para dar o éster 2-trimetilsilanil-etílico do ácido [2-[((1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-sulfamoil]-fenil]-carbâmico como um óleo incolor. LC-MS (método C): Tr = 4,97 min; M+Na = 548,2, M-1 = 524,2.
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(2-Amino-benzenos-sulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico
Uma mistura de 10 g (19,0 mmols) de éster 2-trimetilsilanil-etílicodo ácido [2-[((1 R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarbo-nila)-sulfamoil]-fenil]-carbâmico e 8,5 g (57,1 mmols) de fluoreto de tetraetilaamônio em 150 ml de acetonitrila é agitada a 90°C por 1,5 horas. A misturareacional é concentrada a vácuo e o resíduo é cromatografado em SiO2(CH2CI2/MeOH 98:2 a 9:1) para dar o éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(2-Amino-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico co-mo um sólido branco. LC-MS (método C) Tr = 3,75 min; M+Na = 404,0, M-1= 380,0.
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(2-Metilamino-benze-nossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico<formula>formula see original document page 212</formula>
178 ml de (2,83 mmols) iodeto de metila são adicionados a umamistura de 1,08 g (2,83 mmols) de éster terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(2-Amino-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico e 435mg de K2CO3 (3,11 mmols) em 30 ml de DMF. Depois de agitar por 1 hora, amistura reacional é concentrada a vácuo e o resíduo é cromatografado porHPLC de fase reversa preparatória (CH3CN, H2O, HCO2H) para dar o ésterterc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(2-Metilamino-benzenossulfonilaminocar-bonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico como um sólido branco. LC-MS (métodoC) Tr = 4,025; M+H = 396,0.
Etapa 5
Cloridrato de N-((1R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocar-bonila)-2-metilamino-benzeno sulfonamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma mistura de 558 mg (1,41 mmol) de éster terc-butílico doácido [(1 R,2S)-1 -(2-Metilamino-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclo-propil]-carbâmico em 3,5 ml de HCI (4M em dioxano) e 3,5 ml de dioxano éagitada à temperatura ambiente por 2 horas. Evaporação do solvente dá ocloridrato de N-((1 R,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-2-metilami-no-benzeno sulfonamida como um sólido amarelado. HPLC (método E) Tr =0,952 min; LC-MS (método C) Tr = 0,870; M+H = 296,0.
N-((1 R,2S)-1-Amino-2-vínil-cíclopropanocarbonila)-3-ben2Íló-xi-benzenossulfonamida (BB 29)
Etapa 1
1 -Benziióxi-3-bromo-benzeno<formula>formula see original document page 213</formula>
3-Bromofenol (19 g) e brometo de benzila (15,7 ml) em acetona(200ml) são tratados com carbonato de potássio (60,1 g)ea mistura reacio-nal é agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação é filtrada e atorta de filtrado é lavada com acetona. O filtrado é concentrado e purificadopor cromatografia sobre SiO2 gel (eluente hexanos/acetato de etila 96:4) pa-ra dar o 1-benzilóxi-3-bromo benzeno como um sólido branco.Etapa 2
3-Benzilóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma solução de 1 -benzilóxi-3-bromobenzeno (28,3 g) em Et2O(375 ml) foi resfriada para -70°C e tratada com TMEDA (19,2 ml) e n-BuLiem hexano (1,6 M, 79 ml). A solução é agitada a -70°C oor 1 hora e transfe-rida para uma solução resfriada (-70°C) de SO2 (54,4 g) em Et2O (375 ml). Amistura é mantida a -70°C por 15 minutos, e em seguida deixada esquentaraté a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é evaporado e o re-síduo é suspendido em fosfato de sódio aquoso (1M, 750 ml, pH 6). EtOAc(500 ml) são adicionados e a solução é resfriada para 0°C. N-Cloros-succinimida (43,5 g) é lentamente adicionada e o pH é reajustado em pH 6pela adição de Na3PO4. A mistura reacional é agitada vigorosamente por 1hora. As fases são separadas e a fase aquosa é extracted duas vezes comEtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e salmoura,secadas e concentradas para dar um óleo amarelado. O resíduo é dissolvidoem dioxano (400 ml) e NH3 em H2O (28%, 200 ml) é adicionado. A misturareacional é agitada por 12 horas e em seguida concentrada até a secura. Oresíduo é cromatografado sobre SiO2 gel (eluente hexanos/EtOAc 4:1 a 3:7)para dar 19,5 g de 3-benzilóxi-benzenossulfonamida como um pó branco.MS (método F): M-H = 262.Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido [(1R,2S)-1-(3-Benzilóxi-benze-nossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 214</formula>
Uma solução de ácido (1R,2S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (700 mg) em THF (10 ml) é tratada com carbo-nila diimidazol (789 mg) e a mistura reacional é agitada a 65°C por 30 minu-tos. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente e 3-benzilóxi-benzenossulfonamida (1,05 g) e DBU (0,697 ml) é adicionada. A solução éagitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional é recupe-rada em EtOAc, lavada com HCI 0,1 M (aq.), NaHC03 aquoso e salmoura,secada com Na2S04 e concentrada. O resíduo é cromatografado em S1O2gel (eluente hexanos/EtOAc 7:3 a EtOAc, em seguida EtOAc/MeOH 9:1) pa-ra dar o éster terc-butílico do ácido [(1fí,2S)-1-(3-Benzilóxi-benzenossulfo-nilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico. MS (método F): M+H = 473.Etapa 4
N-((1 R,2S)-1 -Amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benziló-xi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido [(1 fí,2S)-1-(3-Ben-zilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico (850 mg)em dioxano (5 ml) é tratada com HCI em dioxano (4M, 10 ml) e é agitada àtemperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional é evaporada para daro cloridrato de A/-((1f?, 2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benziló-xi-benzenossulfonamida. MS (método F): M+H = 373.
Exemplo 49:
((S)-{(S)-1-[(/7)-3-(2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxo-etilcar-bamoila)-4-(4-cloro-benzila)-piperazina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propilcar-bamoil}-ciclohexil-metila)-amida do ácido Pirazina-2-carboxflico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa A: Ester metílico do ácido (R)-1-(4-Cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Éster metílico do ácido R-4N-Boc-piperazina 2-carboxílico (679,4mg, 2,78 mmols) e 4-clorobenzaldeído (390,94 mg, 2,78 mmols) são mistu-rados em diclorometano (10ml) por 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de só-dio (800 mg, 3,77 mmols) é adicionado. A mistura é agitada à temperaturaambiente por 16 horas. Água é adicionada. A camada aquosa é extraídacom diclorometano duas vezes (30mL x2). A solução em diclorometano étratada com ácido trifluoracético (30ml). Depois de 4 horas o solvente é eva-porado e redissolvido em água. A solução aquosa é basificada pela adiçãode K2CO3 (sólido). A solução aquosa é extraída com EtOAc três vezes. Acamada orgânica é secada em NaS04. O produto é um óleo incolor (748 mg,100% ) depois da remoção do solvente até a secura. Encontrado m/zES+=269
Etapa B: Éster metílico do ácido (fl)-1-(4-Cloro-benzila)-4-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[(pirazina-2-carbonila)-amino]-acetilamino}-3,3-dimetil-butirila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma solução em diclorometano (5 ml) de ácido (S)-2-{(S)-2-Ciclohexil-2-[(pirazina-2-carbonila)-amino]-acetilamino}-3,3-dimetil·butírico(268 mg, 0,71 mmol) é tratada com 1,3-diciclohexila carbodiimida (160 mg,0,77 mmol), e 7-aza-1-hidróxi (96,9 mg, 0,71 mmol). Depois de agitar por 30minutos, a mistura reacional é tratada com uma solução em THF (5 ml) deéster metílico do ácido (f?)-1-(4-Cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico (174mg, 0,65 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por16 horas. O sólido branco é removido por filtração. Os filtrados são concen-trados a vácuo para dar um resíduo que é purificado por cromatografia decoluna por flash 2%-100% EtOAc/Hexano. O produto é obtido como um óleoincolor (369 mg). Encontrado m/z ES+=627
Etapa C: Ácido (R)-1-(4-Cloro-benzila)-4-((S)-2-{(S)-2-ciclohe-xil-2-[(pirazina-2-carbonila)-amino]-acetilamino}-3,3-dimetil-butirila)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma solução do composto éster metílico do ácido (fí)-1-(4-Cloro-benzilaj-^ífsj^-tísj^-ciclohexil^-típirazina^-carbonilaj-aminol-ace-tilamino}-3,3-dimetil-butirÍla)-piperazina-2-carboxílico (369 mg, 0,589 mmol)em THF/H2O (10 ml/4 ml) é adicionado hidróxido de lftio (53 mg, 1,26 mmol).A mistura é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução é acidi-fiçada por HCI 1 Ν. A camada aquosa é extraída por EtOAc, e secada emNaSO4. O produto é obtido como um sólido branco (390mg) depois da remo-ção do solvente até a secura. Encontrado m/z ES+=613
Etapa D: ((S)-{(S)-1-[(fl)-3-(2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-hidróxi-etilcarbamoila)-4-(4-cloro-benzila)-piperazina-1-carbonil]-2,2-di-metil-propilcarbamoil}-ciclohexil-metila)-amida do ácido Pirazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 217</formula>
Ácido (R)-1 -(4-Cloro-benzila)-4-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[(pirazi-na-2-carbonila)-amino]-acetilamino}-3,3-dimetil-butirila)-piperazina-2-carboxí-lico (62,72 mg, 0,1 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3'-(dimetilamino) propila)carbodiimida (28,65, 0,15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (20,26 mg, 0,15 mmol)são misturados em CH2Cl2/DMF(3 ml/3 mL). N-metila morfolina (0,04 ml,0,36 mmol) é adicionada. A mistura é agitada por 16 horas. Purificada porBiotage 2%-100% EtOAc/Hexano, e em seguida 2%-10% MeOH/Hexano. Oproduto é obtido como um óleo incolor 50mg. Encontrado m/z ES+=766
Etapa E: ((S)-{(S)-1-[(fí)-3-(2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxo-etilcarbamoila)-4-(4-cloro-benzila)-piperazina-1-carbonil]-2,2-dímetií-propiicarbamoil}-cicíohexil-meti!a}-amida do ácido Pirazina-2-carboxílico
A uma solução em diclorometano (5 mL) de ((S)-{(S)-1 -[(R)-3-(2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-hidróxi-etilcarbamoila)-4-(4-cloro-benzila)-piperazina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propilcarbamoil}-ciclohexil-metila)-amida doácido pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,065 mmol) é adicionado periodinanode Dess-Martin (49,96 mg, 0,12 mmol). A reação é agitada à temperaturaambiente por 1 hora e resfriada bruscamente com NaSO310% (10 ml) por 20minutos. A mistura resultante é extraída com EtOAc. O resíduo resultante épurificado por Biotage 2%-100% EtOAc/Hexano, e em seguida 2%-20%MeOH/EtOAc. O produto é obtido como um sólido branco (25,9 mg). Encon-trado m/z ES+=764
Exemplo 50
((S)-{(S)-1 -[(fl)-3-(2-carbamoil-1 -ciclobutilmetil-2-oxo-etilcar-bamoila)-4-(4-clorofenila)-piperazina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propilcarba-moil}-ciclohexil-metila)-amida do ácido pirazina-2-carboxílico<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto do título é preparado pelo processo do Exemplo 49no qual o éster metílico do ácido (R)-1-(4-Clorofenila)-piperazina-2-car-boxílico preparado da maneira descrita abaixo (depois de tratamento comácido trifluoracético e basificação com carbonato de sódio) é usado no lugardo éster metílico do ácido (R)-1-(4-Cloro-benzila)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 219</formula>
Éster metílico do ácido R-4N-Boc-piperazina 2-carboxílico (4,0gms, 16,4 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico (5,0 gms, 32,8 mmols) sãomisturados em diclorometano (50ml) seguido da adição de acetato cúprico(3,0 gms, 16,4 mmols), peneiras moleculares de 4Á (1 gm) e piridina (3,28ml, 32,8 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 50 horas.A mistura reacional é concentrada diretamente a vácuo, diluída com acetatode etila, e filtrada através de celite. O filtrado orgânico é concentrado e o re-síduo remanescente é purificado por cromatografia em coluna de sílica geleluindo com hexano e acetato de etila para dar 860 mg como um sólidobranco.Exemplo 51
(2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxo-etila)-amida do ácido(3S, 4fl)-1 -[(S)-2-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(4-cloro-feni-la)-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 220</formula>Uma solução 2M de TMS diazometano (370 μΙ, 0,75 mmol) é a-dicionada a uma solução de 1 (200 mg, 0,613 mmol) em 2 ml de tolueno e 1ml de metanol à temperatura ambiente. Uma solução límpida é observada. Areação é agitada até que a conversão completa do material de partida porLCMS seja confirmada. A reação é concentrada a vácuo para dar o produtodesejado como um óleo incolor. Ao produto bruto são adicionados 5 ml deHCI 4M em dioxano são adicionados e a mistura é agitada por 4 horas àtemperatura ambiente em um frasco reacional vedado. Conversão completado material de partida é observada e a reação é concentrada a vácuo paradar o 139 mg do composto 2 desejado como um sólido branco. Encontradom/z emin ES+ = 240,2
Etapa B: Ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico
<formula>formula see original document page 221</formula>
Boc anidrido (1,84 g, 8,38 mmols), trietilamina (1,2 g, 11,43mmols) são adicionados a uma solução de 1a (1 g, 7,62 mmols) em 20 ml deCH2Cl2 anidro à temperatura ambiente. Suspensão do material de partida éobservada. Depois de 30 minutos 5 ml de THF anidro são adicionados à mis-tura reacional e a reação pareceu uma solução transparente. A reação é agi-tada à temperatura ambiente por por uma noite. Conversão completa do ma-terial de partida é observada por LCMS. A reação é concentrada a vácuo epurificada por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com hexano eacetato de etila para dar o 1,32 g do composto 2a desejado como cristaisbrancos, encontrado m/z em ES+ = 232,3, m/z in ES- = 230,3
Etapa C: Ester metílico do ácido (3S,4/?)-1-((S)-2-terc-Buto-xicarbonilamino-3,3-dimetil-butirila)-4-(4-cloro-fenila)-pirrolidina-3-car-boxílico<formula>formula see original document page 222</formula>
Reagente BOP (210 mg, 0,476 mmol), 2 (131 mg, 0,476 mmol),2a (100 mg, 0,432 mmol) e N-metila morfolina (143 μΙ, 1,30 mmol) são adi-cionados a 1 ml de CH2CI2 anidro e 1 ml de DMF anidro a O0C em uma at-mosfera de N2. Uma solução límpida é obtida depois de 5 minutos de agita-ção. A reação continua a ser agitada por 4 horas. A mistura reacional é res-friada bruscamente com NaHCO3 saturado, extraída, secada em sulfato desódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo é puficiado por cromatogra-fia em coluna de sílica gel eluindo com hexano e acetato de etila para dar118 mg do composto 3 desejado como um óleo incolor. encontrado m/z emES+ =453,0, m/z em ES- = 451,0
Etapa D: Éster metílico do ácido (3S,4fl)-1-[(S)-2-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(4-cloro-fenila)-pirrolidina-3-carboxílico
1) 4M HCI em dioxano tempe-ratura ambiente, 8 h
2) ferc-butilisocianato DCMtemperatura ambiente, 3h
<formula>formula see original document page 222</formula>
5 ml de HCI 4M em dioxano são adicionados à solução de 3 (11815 mg, 0,261 mmol) em 2 ml de anidro CH2CI2 e a mistura é agitada por 4 horasà temperatura ambiente em um frasco reacional vedado. Conversão comple-ta do material de partida é observada e a reação é concentrada a vácuo. Aoproduto bruto em 3 ml de CH2CI2 terc-butilisocianato anidro (28,5 mg, 0,287mmol), N-metila morfolina (29,0 mg, 0,287 mmol) é adicionada a O0C e amistura é agitada por uma noite. A reação é concentrada a vácuo para dar100 mg do composto 4 desejado como um óleo incolor. encontrado m/z in
ES+ = 452,0
Etapa E: Ácido (3S,4R)-1-[(S)-2-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(4-cloro-fenila)-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 223</formula>
LiOH (12,3 mg, 0,55 mmol) é adicionado à solução de 4 (100mg, 0,22 mmol) em 3 ml de THF e 1 ml de H2O à temperatura ambiente e amistura é agitada por 3 horas. Conversão completa do material de partida éobservada. A mistura reacional é resfriada bruscamente com cloreto de a-mônio saturado, extraída, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentradaa vácuo. O resíduo é puficiado por cromatografia em coluna de sílica gel elu-indo com hexano e acetato de etila para dar 50,2 mg do composto 5 deseja-do como um óleo incolor. encontrado m/z em ES+ = 438,3, m/z em ES- = 436,4
Etapa F: (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-hidróxi-etila)-amidado ácido (3S,4R)-1 -[(S)-2-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(4-cloro-fenila)-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 223</formula>
EDC.HCI (33,7 mg, 0,171 mmol), HOBt (23,4 mg, 0,171 mmol), 5(50 mg, 0,114 mmol), 5a (23,6 mg, 0,126 mmol) e N-metila morfolina (50,5μl, 0,457 mmol) são adicionados a 3 ml de CH2CI2 anidro e 2 ml de DMF a-nidro a O0C em uma atmosfera de N2. Uma solução límpida é obtida depoisde 5 minutos de agitação. A reação continua a agitar por uma noite. A mistu-ra reacional é resfriada bruscamente com água, extraída, secada em sulfatode sódio, filtrada, e concentrada a vácuo para dar 50,7 mg do composto 6desejado como um óleo incolor. encontrado m/z em ES+ = 592,5, m/z emES- = 591
Etapa G: (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxo-etila)-amida doácido (3S,4fl)-1 -[(S)-2-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(4-cloro-fenila)-pirrolidina-3-carboxílico
O reagente DMP (54,6 mg, 0,1317 mmol) é adicionado à soluçãode 6 (50 mg, 0,084 mmol) em 5 ml de CH2CI2 anidro a O0C e a mistura é agi-tada por 1 hora. A mistura reacional é resfriada bruscamente com sulfito desódio a 10%, extraída, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada avácuo. O resíduo é puficiado por cromatografia em coluna de sílica gel eluin-do com hexano e acetato de etila para dar 20 mg do composto 7b desejadocomo um sólido branco, encontrado m/z em ES+ =590,57, m/z em ES- =588,62.
Exemplo 53: Procedimento genérico para a preparação doscompostos de cetossulfonamida da invenção.<formula>formula see original document page 225</formula>
Exemplo 54:
[(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1-Quinolin-4-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 225</formula>
[(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-Pirrolidina-3-carboxílico (0,1 g) e quinolina-4-carboxaldeído (0,033 g) em 2 ml de CH2CI2 são tratadas com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,071 g) e a mistura é agitada por uma noite à temperaturaambiente. Mais triacetoxiborohidreto de sódio (0,071 g) em THF é adiciona-do junto com 2 gotas de ácido acético. A mistura reacional é agitada à tem-peratura ambiente por 72 horas, recuperada em CH2CI2, extraída com NaH-CO3 aquoso, e concentrada para dar um óleo. O resíduo é cromatografadoem SiO2 gel (eluente CH2CI2 /MeOH 95:5 to 9:1) para dar a [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido(S)-1-quinolin-4-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico como um pó branco. API-MS:Μ+1 =611.Exemplo 55:
[(1 R,2S)-1 -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1-Naftalen-1-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 226</formula>
Uma solução de cloridrato de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benze-nossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico (0,08 g), 1-(clorometila)-naftaleno (0,033 g), e K2CO3 (0,066 g)em 1 ml de DMF é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A misturareacional é recuperada em HCI 1 N, extraída com EtOAc, e concentrada. Oresíduo é cromatografado por HPLC de fase reversa preparatória (CH3CN1H2O, TFA) para dar a [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbo-nila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico como um pó branco. API-MS: M+1 = 610.
Exemplo 56:
Cloridrato de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilamino-carbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-pirrolidina-3-carbo-xílico
Etapa A: A [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilamino-20 carboniia)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-pirrolidina-3-carboxíli-co é preparada da seguinte maneira:
<formula>formula see original document page 226</formula>
3-Bromofenol (19 g) e brometo de benzila (15,7 mL) em acetona(200 mL) são tratados com carbonato de potássio (60,1 g) e a mistura rea-cional é agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação é filtrada e atorta de filtrado é lavada com acetona. O filtrado é concentrado e purificadopor cromatografia sobre SiO2 gel (eluente hexanos/EtOAc 96:4) para dar o 1-benzilóxi-3-bromobenzeno como um sólido branco.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 227</formula>
Uma solução de 1 -benzilóxi-3-bromobenzeno (28,3 g) em Et2O (375 mL) é resfriada para -70 0C e tratada com TMEDA (19,2 mL) e n-BuLi inhexano (1,6 M, 79 mL). A solução é agitada a -70 0C por 1 hora e transferidapara uma solução resfriada (-70 °C) de SO2 (54,4 g) em Et2O (375 mL). Amistura é mantida a -70°C por 15 minutos, e em seguida deixada esquentaraté a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é evaporado e o re- síduo é suspendido em fosfato de sódio aquoso (1M, 750 mL, pH 6). EtOAc(500 mL) é adicionado e a solução é resfriada para 0°C. /V-Clorossuc-cinimida (43,5 g) é lentamente adicionada e o pH é reajustado em pH 6 pelaadição de Na3PO4. A mistura reacional é agitada vigorosamente por 1 hora.As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e salmoura, secadase concentradas para dar um óleo amarelado. O resíduo é recuperado emdioxano (400 mL) e NH3 em H2O (28%, 200 mL) é adicionado. A mistura re-acional é agitada por 12 horas e em seguida concentrada até a secura. Oresíduo é cromatografado em SiO2 gel (eluente hexanos/EtOAc 4:1 a 3:7) para dar a 3-benzilóxi-benzenossulfonamida como um pó branco. API-MS:M-1 = 262.Etapa C:<formula>formula see original document page 228</formula>
Uma solução de 0,7 g de ácido (1 F?,2S)-1-terc-butoxicarbonila-mino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (preparado da maneira descrita noJournal of Organic Chemistry1 2005, 5869-5879) em THF (10 ml_) é tratadacom carbonildiimidazol (0,789 g) e a mistura reacional é agitada a 65 0C por30 minutos. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente e 3-benzilóxi-benzenossulfonamida (1,05 g) e DBU (0,697 ml) são adicionados.A solução é agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacio-nal é recuperada em EtOAc, lavada com HCI aquoso 0,1 N, NaHCOs aquosoe salmoura, secada com Na2S04 e concentrada. O resíduo é cromatografa-do em SiO2 gel (eluente hexanos/EtOAc 7:3 a EtOAc, e em seguida EtO-Ac/MeOH 9:1) para dar o éster terc-butílico do ácido [(1 H^SJ-I -(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico. API-MS: M+1= 473.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 228</formula>
Uma solucao deester terc-butilico do acido [(1R,2S)-1-(3-ben-zilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-carbâmico (0,85 g)em dioxano (5 mL) é tratada com HCI em dioxano (4N, 10 mL) e é agitada àtemperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional é evaporada para daro cloridrato de A/-((1f?, 2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benziló-xi-benzenossulfonamida. API-MS: M+1 = 373.Etapa E:<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma solução de éster 1-terc-butílico do ácido (S)-pirrolidina-l ,3-dicarboxílico (0,35 g), N-((1fí, 2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonila)-3-benzilóxi-benzenossulfonamida (0,665 g) e base de Hunig (0,852 mL) em 4ml de DMF é tratada com TBTU (0,627 g) e agitada à temperatura ambientepor uma noite. A mistura reacional é tratada com HCI 0,1 N, extraída comEtOAc, lavada com NaHCOs aquoso saturado, salmoura, e concentrada avácuo. O produto bruto é cromatografado por HPLC de fase reversa prepara-tória (CH3CN, H2O, TFA) para dar o éster terc-butílico do ácido (S)-3-[(1/R,2S)-1-(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico. API-MS: M-1 = 568.Etapa F:
<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (S)-3-[(1 /R,2S)-1 -(3-Benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pir-rolidina-1-carboxílico (0,669 g) e HCI 4N em dioxano (5 mL) em 20 ml de15 dioxano é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional éconcentrada a vácuo, tratada com MeOH, e novamente concentrada paradar o cloridrato de [(1R,2S)-1-(3-benzilóxi-benzenossulfonilaminocarbonila)-2-vinil-ciclopropil]-amida do ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico. API-MS: M+1= 47020 Exemplo 57:<formula>formula see original document page 230</formula>
Etapa 57 A
<formula>formula see original document page 230</formula>S-(-)-Metilbenzilamina (3 mL, 2,82 g, 23,3 mmols) e ácido acéti-
co glacial (1,33 mL, 1,39 g, 23,3 mmols) são adicionados a uma solução de57a (3,0 g, 0,11 mmol) em etanol absoluto (45 mL) e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por 3 horas. Cianoborohidreto de sódio (2,93 g, 46,6mmols) é adicionado e a mistura resultante é agitada e aquecida a 75°C poruma noite. A mistura é concentrada a vácuo e o resíduo é diluído com águae extraído com éter dietílico, secado em Na2SC^ e filtrado. O filtrado é eva-porado até a secura e o resíduo é passado por um tampão de sílica eluindocom uma mistura de acetato de etila e ciclohexano (1:2). O eluato é evapo-rado até a secura e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e tratado comuma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4M, 3,1 mL). A mistura éresfriada para O0C e deixada repousar por 3 horas. O precipitado resultanteé recolhido por filtração e lavado com acetato de etila frio para dar o produto3c como um sólido branco (1,17 g).
Encontrado m/z ES+ = 363.
Etapa 57B
<formula>formula see original document page 230</formula>
Paládio sobre carvão (10%, 1 g) é adicionado a uma solução de57c (1,4 g, 3,5 mmols) em etanol (150 mL) e a solução é hidrogenada sobum balão de hidrogênio por 24 horas. A mistura é filtrada através de Celite eo filtrado é evaporado até a secura para dar o produto 57d como uma espu-ma branca (965 mg).
Encontrado m/z ES+ = 259.Etapa 57C
<formula>formula see original document page 231</formula>
Trietilamina (3,66 mL, 2,66 g, 26,3 mmols) é adicionada a umasuspensão de 57e (1,2 g, 8,75 mmols) em tolueno (46 mL) e a mistura resul-tante é agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Uma solução de tri-fosgênio (2,86 g, 9,64 mmols) em tolueno (4 mL) é adicionada em gotas e amistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura é filtrada eo filtrado é evaporado até a secura para dar o produto 57f bruto, que é usa-do diretamente sem purificação posterior.Etapa 57D
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma solução de 57f (654 mg, 3,52 mmols) em THF seco (6 mL)é adicionada a uma mistura agitada de 57d (965 mg, 3,28 mmols) e trietila-mina (1,37 mL, 993 mg, 0,98 mmol) em THF seco (9 mL). A mistura resultan-te é agitada à temperatura ambiente por uma noite. O sólido é removido porfiltração e o filtrado é evaporado até a secura. O resíduo é dissolvido em a-cetato de etila e lavado com solução aquosa de ácido cítrico (10%), soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura, secado em Na2S04 efiltrado. O filtrado é evaporado até a secura. O resíduo é purificado por cro-matografia sobre sílica (gradiente: ciclohexano seguido de uma mistura deacetato de etila e ciclohexano to 1:1) para dar o produto 57g como uma es-puma branca (620 mg).
Encontrado m/z ES+ = 422.
Etapa 57E
<formula>formula see original document page 232</formula>
Ácido trifluoracético (1 mL) é adicionado a uma solução de 57g(610 mg, 1,45 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura resultante é agita-da à temperatura ambiente por 2 horas. A solução é passada através deuma coluna Isolute® SCX-2 eluindo primeiro com diclorometano e em segui-da com metanol para remover quaisquer subprodutos e finalmente com umasolução de amônia in metanol (2M) para dar o produto 57h como um óleoincolor (310 mg).
Encontrado m/z ES+ = 322.
Etapa 57F
<formula>formula see original document page 232</formula>
HATU (514 mg, 1,35 mmol), 57h (310 mg, 0,965 mmol) e N- metilmorfolina (0,424 mL, 390 mg, 3,86 mmols) são adicionados a uma solu-ção de 3i (268 mg, 1,16 mmol) em uma mistura de N,N-dimetilformamida (4mL) e diclorometano (4 mL) a O0C. A mistura resultante é deixada esquentaraté a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A mistura é concentra-da a vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com solu-ção aquosa de ácido cítrico (10%), solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio, e salmoura, secado em Na2S04 e filtrado. O filtrado é evaporadoaté a secura e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (gradien-te: acetato de etila e ciclohexano 1:4 a 2:3) para dar o produto 57j como umaespuma incolor (500 mg).
Encontrado m/z ES+ = 556 (+ Na).
Etapa 57G
<formula>formula see original document page 233</formula>
Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1,3M, 0,94 mL) é adi-cionada a uma solução de 57j (500 mg, 0,94 mmol) em uma mistura de THF(4 mL) e água (0,9 mL) a 0°C. A mistura resultante é deixada esquentar atéa temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura é concentrada avácuo e o resíduo é diluído com água e lavado com éter dietílico. A camadaaquosa é acidificada em pH 2 pela adição de ácido clorídrico (1M) e extraídacom acetato de etila, secada em Na2SCU e filtrada. O filtrado é evaporadoaté a secura para dar o produto 57k como um sólido branco (400 mg).
Encontrado m/z ES+ 506, ES- 504.
Etapa 57H
<formula>formula see original document page 233</formula>
HATU (361 mg, 0,95 mmol), 57k (400 mg, 0,79 mmol) e N-me-tilmorfolina (0,348 mL, 320 mg, 3,16 mmols) são adicionados a uma soluçãode 571 (199 mg, 0,95 mmol) em uma mistura de N,N-dimetilformamida (4 mL)e diclorometano (4 mL) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. A misturaresultante é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 6horas. A mistura é concentrada a vácuo e o resíduo é dissolvido em acetatode etila e lavado com solução aquosa de ácido cítrico (10%), solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, e salmoura, secado em NaaSO4 e filtrado.O filtrado é evaporado até a secura e purificado por cromatografia sobre síli- ca (gradiente: acetato de etila e ciclohexano 1:1 a 100% acetato de etila eem seguida metanol e acetato de etila 1:99 a 3:7) recolhendo-se a fração deproduto. Esta foi novamente purificada por cromatografia sobre sílica (diclo-rometano, metanol e amônia 20:1:0,5) para dar o produto 57m como um só-lido branco (274 mg).
Encontrado m/z ES+ 660.
Etapa 571
<formula>formula see original document page 234</formula>
57m 57n
Uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (145mg, 0,91 mmol) em DMSO seco (1,5 mL) é adicionada a uma solução de57m (86 mg, 0,13 mmol) e N,N-di-isopropil-N-etilamina (0,19 mL, 141 mg, 1,1 mmol) em DMSO seco (1,5 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. A mis-tura resultante é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Ela é diluídacom solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila,lavada com água, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado é evaporado até asecura e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (gradiente: diclorometano seguido de uma mistura de acetona e diclorometano a 2:3)para dar o produto 57n como um sólido branco (28 mg).
Encontrado m/z ES+ = 658.Exemplo 58:<formula>formula see original document page 235</formula>
Etapa 58-A
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma solução de trifosgênio (3,34 g, 11,2 mmols) em tolueno(5 mL) é adicionada a uma solução agitada de 58a (2,5 g, 1,02 mmol) e trieti-lamina (1,57 mL, 1,14 g, 11,3 mmols) em tolueno (60 mL) a O0C em uma at-mosfera de nitrogênio. A mistura resultante é deixada esquentar até a tem-peratura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura é filtrada e o filtrado éevaporado até a secura para dar o produto 58b como um óleo incolor (2,74 g).
1H RMN (CDCI3) δ 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,1 (br m, 2H), 3,7(2s, 3H) 3,6 e 3,4 (2 brs, 1H), 3,15 (brm, 1H), 2,95 (br s, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 58-B
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma solução de 58b (2,74 g, 8,93 mmols) em THF seco (20 mL)é adicionada a uma suspensão de 57e (1,55 g, 8,93 mmols) e trietilamina(3,73 mL, 2,71 g, 26,8 mmols) em THF seco (10 mL). A mistura resultante éagitada à temperatura ambiente por 3 dias. O sólido é removido por filtraçãoe o filtrado é evaporado até a secura. O resíduo é purificado por cromatogra-fia sobre sílica (gradiente: ciclohexano para acetato de etila e ciclohexano2:3) para dar o produto 58c como um óleo incolor (2,94 g).Encontrado m/z ES+ = 408.
Etapa 58-C
<formula>formula see original document page 236</formula>
Acido trifluoracético (2 mL) é adicionado a uma solução de 58c(1,0 g, 2,45 mmols) em diclorometano (10 mL) e a mistura resultante é agi-tada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura é passada por uma colu-na Isolute® SCX-2 eluindo primeiro com diclorometano, e em seguida commetanol para remover os subprodutos e finalmente com uma solução deamônia em metanol (2M) para dar o produto 58d como um óleo laranja(631 mg).
1H RMN (CDCI3) δ 7,25 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,85(m, 4H), 4,6 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 1H).
Etapa 58-D
<formula>formula see original document page 236</formula>
58e é preparado a partir de 58d e 57i procedendo-se de maneira semelhan-te àquela usada para a preparação de 57j (Etapa 57F).
Encontrado m/z ES+ = 520.
Etapa 58-E
<formula>formula see original document page 236</formula>58g é preparado a partir de 58f procedendo-se de maneira se-melhante àquela usada para a preparação de 57k (Etapa 57G).Encontrado m/z ES+ = 506.
Etapa 58-F
<formula>formula see original document page 237</formula>
58h é preparado a partir de 58g e 571 procedendo-se de maneirasemelhante àquela usada para a preparação de 57m (Etapa 57H).
Encontrado m/z ES+ = 660.
Etapa 58-G
<formula>formula see original document page 237</formula>
58i é preparado a partir de 58h procedendo-se de maneira semelhante à-quela usada para a preparação de 57n (Etapa 571).
Encontrado m/z ES+ = 658.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Exemplo 59: Ensaio de NS3-4A protease de HCV
A atividade inibitória de certos compostos da Tabela A contra aserina protease NS3-4A de HCV é determinada em um ensaio homogêneousando a proteína NS3-4A de comprimento inteiro (genótipo 1a, cepa HCV-1) e um substrato de peptídio fluorgênico internamente resfriado bruscamen-te comercialmente disponível como descrito por Taliani, M., et al. 1996 Anal.Biochem. 240:60-67, que está aqui incorporado em sua integridade a títulode referência.
Exemplo 60: Ensaio de réplicon de HVC à base de Iuciferase
A atividade antiviral e a citotoxicidade de certos compostos daTabela A é determinada usando uma linhagem celular de réplicon de HCVgenótipo subgenômico 1b (Huh-Luc/neo-ET) contendo um gene repórter deluciferase, cuja expressão está sob o controle da replicação e da traduçãode RNA de HCV. Em resumo, 5.000 células de réplicon são semeadas emcada compartimento de placas de cultura de tecido de 96 cavidades e sãodeixadas prender em meio de cultura completo sem G418 por uma noite. Nodia seguinte, os meios de cultura são substituídos por meios contendo umcomposto da Tabela A sucessivamente diluído na presença de 10% de FBSe 0,5% de DMSO. Depois de 48 horas de tratamento com o composto daTabela A, as atividades de luciferase remanescentes nas células são deter-minadas usando o reagente BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachu-setts) com uma leitora de placa LMaxII (Molecular Probe1 Invitrogen). Cadaponto de dado representa a média de quatro cópias na cultura de células.IC5O é a concentração na qual a atividade de luciferase nas células de répli-con é reduzida em 50%. A citotoxicidade do composto da Tabela A é avalia-da usando um ensaio de viabilidade celular à base de MTS.
Os compostos na Tabela A supra foram testados em pelo menosum do ensaio de protease do exemplo 59 ou do ensaio de réplicon do exem-plo 60 e apresentam um IC50 de menos de cerca de 10 μΜ ou menos empelo menos um dos ensaios mencionados nos Exemplos 59 e 60.Equivalentes Os especialistas na técnica vão reconhecer, ou ser ca-pazes de determinar usando apenas experimentação de rotina, muitos equi-valentes para as modalidades e métodos específicos descritos neste relató-rio. Tais equivalentes são considerados abrangidos pelo escopo das reivin-dicações a seguir.Incorporação por referência
O teor completo de todas as patentes, pedidos de patente publi-cados e outras referências citadas neste relatório estão expressamente aquiincorporados em sua integridade a título de referência. O teor completo dospedidos de patente provisórios copendentes U.S.S.N. 60/791.578, U.S.S.N.60/791.318, e U.S.S.N. 60/791.320, cada deles tendo sido depositado em 11de abrila de 2006, e pedidos de patente não-provisórios reivindicando o be-nefício dos mesmos estão expressamente aqui incorporados em sua integri- dade a título de referência, no que se aplica aos compostos da presente in-venção.

Claims (97)

1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 240</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeχ é 0 ou 1;y é O, 1 ou 2;R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22, V e Wsão cada um, independentemente, hidrogênio ou selecionados do grupo queconsiste em alquila, alquil-arila, heteroalquila, heterociclila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino,arlilalquilóxi e heterociclilamino; cada um deles podendo ser ainda indepen-dentemente substituído uma ou mais vezes com X1 e X2; onde X1 é alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilal-quila, arila, alquilarila, aralquila, arilóxi, arilthio, arilheteroarila, heteroarila,heterociclilamino, alquilheteroarila, ou heteroaralquila; onde X1 pode ser in-dependentemente substituído por uma ou mais porções X2 que podem seriguais ou diferentes e são independentemente selecionadas; onde X2 é hi-dróxi, oxo, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi,arilóxi, tio, alquiltio, amino, mono- e di-alquilamino, arilamino, alquilsulfonila,arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carbo-xamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halogênio, ciano, ou nitro; onde cada resíduo X2 selecionado paraser alquila, alcóxi, e arila pode ser não-substituído ou opcionalmente inde-pendentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguaisou diferentes e são independentemente selecionadas de alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,alquilarila, aralquila, arilheteroarila, heteroarila, heterociclilamino, alquilhete-roarila e heteroaralquila;W também é selecionado do grupo que consiste em C(O)OH,C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)OH, C(=N-0-R24)-C(0)-amina, C(O)N(H)S(O)2R24,C(0)-C(0)-amina, C0N(H)S02-amina e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde oheterociclo pode ser substituído ou não-substituído, onde a é O ou 1, ondecada R24 é hidrogênio ou é independentemente selecionado do grupo queconsiste em C1-6alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído, cada um deles po-dendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes com um áto-mo de halogênio ou Ci-4-alquila;V também é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, emque Q1 é ausente, C(O), N(H)1 N(C1^aIquiIa), C=N(CN), C=N(SO2CH3), ouC=N-COH, e Q2 é H ou é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila,O-C1-6alquila, NH2, N(H)-C1-6aIquiIa, N(C1^aIquiIa)2, S02-arila, SO2-Cv4-alquila, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada umdeles podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes comum átomo de halogênio, C1-6alquila, C1^alquila substituída por um ou maisátomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;ou R22 e R16 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;ou R7 e R15 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;ou R15 e R17 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;ou R15 e R16 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;ou R1 e R2 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;ou R17 e R16 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6, 7 ou 8membros da fórmula III:<formula>formula see original document page 242</formula>onden e g são cada um, independentemente, 0,1 ou 2;m é O ou 1;X é O, N ou C;R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, hidrogênio ouoxo ou são selecionados do grupo que consiste em hidroxila, C1-e-alquila, C2.e-alquenila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquil-C0-4-alquila, aril-Co-4-alquila, hetero-ciclo-Co-4-alquila, heteroaril-C0-4-alquila, C3-8-cicloalquilóxi, arilóxi, N(R23)2.NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, O-COR23, COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, heteroarilóxi, heteroaril-C(O)O,heteroaril-C(0)NR23, cada um deles podendo ser independentemente substi-tuído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, arila, heteroarila, tri-halometila, C1-4-alquila, ou C1-4-alcóxi;ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes; eR23 é independentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio ou do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heteroaralquila e aralquila, cada umdeles sendo substituído por 0-2 substituintes independentemente seleciona-dos de halogênio, alquila, e alcóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R15 e R16juntos formam um anel da fórmula IV:<formula>formula see original document page 243</formula>ondea linha tracejada representa uma ligação simples ou dupla, ondea fórmula IV pode ser ainda substituída uma ou mais vezes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R15 e R16juntos formam um anel da fórmula V:<formula>formula see original document page 243</formula>ondeη e g são cada um, independentemente, 0, 1, 2 ou 3 (de modoque a soma de η e g seja menor que 5);m é 0 ou 1;X é O, N ou C;R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, hidrogênio ouoxo ou são selecionados do grupo que consiste em hidroxila, Ci-8-alquila, C2-e-alquenila, C2-e-alquinila, C3-8-cicloalquil-C0-4-alquila, aril-Co-4-alquila, hetero-ciclo-Co-4-alquila, heteroaril-Co-4-alquila, C3-8-cicloalquilóxi, arilóxi, N(R23)2,NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23,COOR23, aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, heteroarilóxi, heteroaril-C(0)0, heteroa-ril-C(0)NR23, cada um deles podendo ser independentemente substituídouma ou mais vezes com um átomo de halogênio, arila, heteroarila, trihalome-tila, C1-4alquila, ou C1-4alcoxi;ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;R23 é independentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio ou do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heteroaralquila e aralquila, cada umdeles sendo substituído por 0-2 substituintes independentemente seleciona-dos de halogênio, alquila, e alcóxi cada um;ou R15 e R16 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;ou R1 e R2 juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1,onde:R3 é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-4-alquila, e C3.-6-cicloalquilCo-4alquila;R8, R11, R15 e R22 são selecionados do grupo que consiste em H1alquil-arila, C1-4-alquila, O-C-M-alquila, N(H)-C1-4-alquila, e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;R10 e R17 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilC0-4alquila; eR13 é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), N(H), N(C1-4alquila)l C=N(CN), C=N(SO2CH3), ou C=N-COH1e Q2 é H, Ci-4-alquila, 0-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1-4-alquila)2,S02-arila, S02-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído umaou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4alquila substi-tuída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila cada um.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1,onde:y é 0, 1 ou 2;R1 e R2 são cada um, independentemente, selecionados do gru-po que consiste em H, C1-4alquila, 0-C1-4-alquila, N(H)-C1-4-alquila, e C3-6-ci-cloalquilC0-4alquila;W também é selecionado do grupo que consiste em C(O)OH,C(O)OR24, C(0)-amina, C(O)-C(O)H, C(=N-0-R24)-C(0)-amina, C(O)-C(O)-amina e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclo pode ser independen-temente substituído uma ou mais vezes com arila, C1-4-alquila, C1-4-alquilasubstituída por um ou mais átomos de halogênio, e C3-6-cicloalquila, onde aé O ou 1, onde cada R24 é hidrogênio ou é independentemente selecionadodo grupo que consiste em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila substi-tuída ou não-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído, cadaum deles podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezescom um átomo de halogênio ou C1-4-alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4-alquila, e C3--6-cicloalquilCo-4alquila;R7 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C-m-alquila, O-C1-4alquila, N(H)-C1-4alquila, C3-6-cicloalquilCt0-4alquila, arila, CON(H)SO2--amina e heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substi-tuído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;R8, R9, R11, R121 R15 e R16 são hidrogênio ou são independente-mente selecionados do grupo que consiste em C1-4-alquila, O-C1-4-alquila,N(H)-C1-4-alquila, e C3-6-cicloalquilC0-4alquila;R10 e R17 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4alquila e C3.6-cicloalquilC0-4alquila;R13 é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4aIquiIa), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH, ou C=N-COC1-4alquila, e Q2 é H ou é selecionado do grupo que con-siste em C1-4alquila, O-C1-4alquila, NH2, N(H)-C1-4aIquiIa, N(C1-4alquila)2,SO 2-arila, S02-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-Co-4"alquila, arila, heteroarila ?heterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído umaou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substi-tuída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-C1cloalquila; cada umV é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O)1 S(O)2, N(H), N(C1^aIquiIa)l C=N(CN)1 C=N(SO2CH3), C=N-COH1 ou C=N-COC-i-4alquila, e Q2 é H ou é selecionado do grupo que con-siste em C1-4-alquila, O-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1-4-alquila)2,S02-arila, S02-C1.4-alquila, C3.6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila eheterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído umaou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-ãlquila, C1-4-alquila substi-tuída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3.6-cicloalquila;ou R17 e R16 juntos podem formar um anel de 5 ou 6 membros dafórmula Ill':<formula>formula see original document page 246</formula>m e n são cada um, independentemente, 0,1 ou 2;X é O, N ou C;R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, hidrogênio ouoxo ou são selecionados do grupo que consiste em hidroxila, C1-8-alquila, C2-e-alquenila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquil-Co-4-alquila, aril-Co-4-alquila, hetero-ciclo-C(M-alquila, heteroaril-Co-4-alquila, C3-8-cicloalquilóxi, arilóxi, N(R23)2,NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23,COOR23l aril-C(0)0, aril-C(0)NR23, heteroarilóxi, heteroaril-C(0)0, heteroa-ril-C(0)NR23l cada um deles podendo ser independentemente substituídouma ou mais vezes com um átomo de halogênio, arila, heteroarila, trihalome-tila, C1-4-alquila, ou C1-4-alcóxi;ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes;R23 é independentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio ou do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, heteroaralquila e aralquila, cada umdeles sendo substituído por 0-2 substituintes independentemente seleciona-dos de halogênio, alquila, e alcóxi;R4 e R4a são cada um, independentemente, hidrogênio ou sãoselecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, O-Ci-4-alquila, N(H)-Ci--4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles poden-do ser independentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo dehalogênio ou Ci.4-alquila;R5 é selecionado do grupo que consiste em H, hidroxila, oxo, C1--4-alquila, C1-4-alcóxi, mono- e di-Ci-4alquilamino, C3-6-cicloaíquil-C0-4-alquila,aril-C0-4-alquila, heterociclo-C0-4-alquila, cada um deles podendo ser inde-pendentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio,arila, trihalometila, ou C1-4-alquila;ou R4 e R5 juntos podem formar uma cicloalquila ou um anel feni-la, cada um deles podendo ser substituído por um átomo de halogênio, arila,trihalometila, ou C1^alquila, ou um anel dimetila ciclopropila de modo que afórmula Ill é um sistema de anel fundido;ou R15 e R16 juntos podem formar um anel da fórmula IV:<formula>formula see original document page 247</formula>IVondea linha tracejada representa uma ligação simples ou dupla.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ondeR1 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-4-alquila;R2 é selecionado do grupo que consiste em C^-alquila e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;W é selecionado do grupo que consiste em C(O)-C(O)-amina eC(O)-[C(O)]a-heterociclo, onde o heterociclo pode ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com arila, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila, onde a é 0 ou 1;R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-4-alquila;R13 é H;R8, R10 e R11 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H e C1-4alquila;R9 e R12 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilC0-4alquila; eV é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), N(H), N(C11-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), ou C=N-COH, e Q2 é H, C1-4alquila, O-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1-4-alquila)2, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, e heterociclo, cada um deles po-dendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes por um átomode halogênio, C1-4-alquila, C1-4alquila substituída por um ou mais átomos dehalogênio, ou C3-6-cicloalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que qualquerum dos grupos C3-6-cicloalquila pode ser independentemente substituídouma ou mais vezes por um átomo de halogênio, arila, trihalometila, ou Cv4-alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R17 é H eR15 e R16 juntos formam o anel de fórmula IV, onde a linha tracejada repre-senta uma ligação dupla.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R17 e R16juntos formam um anel de 5 ou 6 membros da fórmula III, onde a fórmula IIIé representada pelos substituintes selecionados do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 248</formula>onde R5 é (CH2)0-3-arila ou (CH2)0-3-heterociclo, onde arila e heterociclo po-dem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com um átomode halogênio, arila, trihalometila, C3.6-cicloalqüila ou Ci-4-alquila; e cada R18é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, umátomo de halogênio, arila, trihalometila, ou Ci-4-alquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que a fórmu-la I é representada por um composto da fórmula II:<formula>formula see original document page 249</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeχ é 0 ou 1;y é 0, 1 ou 2;R1 e R2 são cada um, independentemente, selecionados do gru-po que consiste em H, C1-4-alquila, 0-C1.4-alquila, N(H)-C1-4-alquila, e C3-6-cicloalquilC0-4alquila;W é selecionado do grupo que consiste em C(O)OH1 C(O)OR24,C(0)-amina, C(O)-C(O)OH, C(=N-0-R24)-C(0)-amina, C(O)N(H)S(O)2R24,C(0)-C(0)-amina, SO2-N(R24)2 e C(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclopode ser substituído ou não-substituído, onde a é O ou 1, onde cada R24 éindependentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio,hidroxila, formila, carboxilato, amida, amino, -C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C1-4-alcóxi substituído ou não-substituído, C1-4-alcanóila substitu-ída ou não-substituída, C1-4-alcoxicarbonila substituída ou não-substituída,C1-4-alcanoilóxi substituído ou não-substituído, mono- e di-C1-4-alquilaminosubstituído ou não-substituído, C3-6Cicloalquil-C0-4alquila substituída ou não-substituída, aril-C0-4alquila substituída ou não-substituída, e heterociclo-C0--4alquila substituída ou não-substituída;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilC0-4alquila;R22 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio ou sãoselecionados do grupo que consiste em C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, N(H)-C1--4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles poden-do ser independentemente substituído uma ou mais vezes;n e g são cada um, independentemente, 0,1 ou 2;m é 0 ou 1;X é O, N ou C;R4 e R4a são cada um, independentemente, hidrogênio ou sãoselecionados do grupo que consiste em C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, N(H)-C1--4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila, O-arila e heterociclo, cada um delespodendo ser ainda independentemente substituído;R5 é hidrogênio ou oxo ou é selecionado do grupo que consisteem hidroxila, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquila, aril-C0-4-alquila, heterociclo-C0-4-alquila, cada um de-les podendo ser ainda independentemente substituído;R6, R8, R9, R11 e R12 são cada um, independentemente, selecio-nados do grupo que consiste em H, C1-4-alquila, O-C1-4-alquila, N(H)-C1-4-alquila, e C3-6-cicloalquilC0-4alquila;R10 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4-alquila e C3--6-cicloalquilC0-4alquila;R13 é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4aIquiIa), C=N(CN), C=N(SO2CH3)1 C=N-COH, ou C=N-CO-C1-4alquila, e Q2 é H ou selecionado do grupo que consis-te em Ci-4-alquila, 0-Ci-4-alquila, NH2, N(H)-Ci-4-alquila, N(Ci-4-alquila)2,S02-arila, S02-Ci.4-alquila, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila eheterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído umaou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substi-tuída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila; eV é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4-alquila), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH, ou C=N-COC1-aIquiIa, e Q2 é H ou é selecionado do grupo que con-siste em Ci-4-alquila, 0-C1-4-alquila, NH2, N(H)-C1-4-alquila, N(C1-4-alquila)2,S02-arila, S02-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila eheterociclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído umaou mais vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substi-tuída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila;ou R4 e R5 juntos podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais heteroá-tomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde R4 e R5juntos formam um anel fenila, que pode ser substituído por um átomo de ha-logênio, arila, trihalometila, ou C1-4-alquila, ou um anel dimetila ciclopropilapara que se forme um sistema de anel fundido.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde um de ge n é O.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, ondeR1 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-4-alquila;R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila e C3-6-cicloalquilCo-4alquila;W é selecionado do grupo que consiste em C(0)-C(0)-amina eC(0)-[C(0)]a-heterociclo, onde o heterociclo pode ser independentementesubstituído uma ou mais vezes com arila, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, e C3-6-cicloalquilá, onde a é 0 ou 1,onde R24 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um deles podendoser indepen-entemente substituído uma ou mais vezes com um átomo dehalogênio ou C1-4-alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-4-alquila;R7 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C1--4-alquila, C3-6-cicloalquila, arila e heterociclo, cada um deles podendo serindependentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halo-gênio, C1-4-alquila, C-1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halo-gênio, ou C3-6-cicloalquila;R4 e R4a são cada um, independentemente, hidrogênio ou sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste em of C1-4-alquila,C3-6-cicloalquila, arila e heterociclo, cada um deles podendo ser independen-temente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio ou C1-4-alquila;R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em hi-droxila, oxo, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, mono- e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, aril-C0-4-alquila, heterociclo-Co-4-alquila, cada um de-les podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezes com umátomo de halogênio, arila, trihalometila, ou C-M-alquila;R13e R6 são H;R8, R10 e R11 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H e Ci-4-alquila;R9 e R12 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4alquila e C3-6-CiCloaIquiIa; eV é selecionado do grupo que consiste em -Q1-Q2, onde Q1 éausente, C(O), S(O)2, N(H), N(C1-4aIquiIa), C=N(CN), C=N(SO2CH3)1 C=N-COH, ou C=N-COC1.4alquila, e Q2 é H, C1-4alquila, O-C1-4alquila, NH2lN(H)-C1^aIquiIa, N(C1-4aIquiIa)2l S02-arila, SO2-C1-4aIquiIa, C3-6-cicloalquil-Co-4-alquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada um deles podendo ser inde-pendentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogênio,C1-4alquilal C1-4alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ouC3-6-cicloalquila;ou R4 e R5 juntos podem formar um anel fenila, que pode sersubstituído por um átomo de halogênio, arila, trihalometila, ou C-i-4-alquila, ouum anel dimetila ciclopropila para que se forme um sistema de anel fundido.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde R4 é H eR5 é (CH2)0-3-arila, -O-heterociclo, ou (CH2)0.3-heterociclo, onde arila e hete-rociclo podem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes comum átomo de halogênio, arila, trihalometila, C3-6-cicloalquila ou C1-4alquila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde η é 1, eR4 e R5Juntos formam os seguintes sistemas de anel fundido:<formula>formula see original document page 253</formula>onde cada R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, um átomo de halogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 , onde a fórmula Ié representada por um composto da fórmula VI:<formula>formula see original document page 253</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R7, R15, R22, VeW têm os significados dados na rei-vindicação 1; eR25 e R26 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-^alquila, O-C1-^alquila, N(R24)2, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila substituída ou não-substituída e heterociclo substi-tuído ou não-substituído, onde cada R24 é hidrogênio ou é independente-mente selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, COOH,CONH2, amino, mono- e di-C^alquilamino, Ci-4-alquila, C1^alcoxi, C1.-4alcanóila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila e hetero-ciclo, cada um deles podendo ser independentemente substituído uma oumais vezes com um átomo de halogênio, C^-alquila, C1^alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3.6-cicloalquila;ou R22 ou R26 juntos podem formar um anel de 3 membros quepode ser substituído ou não.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, onde R25 é H eR26 é amina, fenila substituída ou não-substituída, ou benzila substituída ounão-substituída.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a fórmula Ié representada por um composto da fórmula VII:<formula>formula see original document page 254</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R7, R17, R22, V e W têm os significados dados na rei-vindicação 1; eR27 e R28 são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila, C1-4-alcóxi, N(R24)2, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, arila, arilóxi, e heterociclo, cada um sendo substituído 0a 5 vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituídapor um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila; onde R24 é hidro-gênio ou é independentemente selecionado do grupo que consiste em, hi-dróxi, C(O)NH2,, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloal-quilCo-4alquila, arila e heterociclo, cada um sendo substituído O a 5 vezescom um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um oumais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, onde a fórmulaVll é representada por um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 255</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R7, R17, R22, VeW têm os significados dados na rei-vindicação 1; eR28 é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4-alcóxi, N(R24)2, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila, arilóxi, e hetero-ciclo, cada um sendo substituído 0 a 5 vezes com um átomo de halogênio,C1-4-alquila, C-M-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, ouC3-6-cicloalquila; onde R24 é hidrogênio independentemente selecionado dogrupo que consiste em hidróxi, C(O)NH2,, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila e heterociclo, cada um sendosubstituído O a 5 vezes com um átomo de halogênio, C-M-alquila, CM-alquilasubstituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R28 équinolina, C1-4-alquila, O-C1-4-alquila, ou O-quinolina, onde a quinolina e O-quinolina substituintes podem ser independentemente substituídas uma oumais vezes com halogênio, amino, O-C1-4-alquila, CM-alquila substituída ounão-substituída, C3-6-cicloalquilC0-4alquila substituída ou não-substituída, ari-la substituída ou não-substituída, O-arila substituída ou não-substituída, eheterociclo substituído ou não-substituído.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a fórmula Ié representada por um composto da fórmula VIII:<formula>formula see original document page 256</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R31 R7, R16, R22, VeW têm os significados dados na rei-vindicação 1; eR29 e R30 are hidrogênio ou são independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em of C-i-4alquila, Ci-4-alcóxi, N(R24)2, C3-6-ciclo-alquilCo-4alquila, arila, arilóxi, e heterociclo, cada um sendo substituído 0 a 5vezes com um átomo de halogênio, C-M-alquila, Ci-4-alquila substituída porum ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila; onde R24 é hidrogênioou independentemente selecionado do grupo que consiste em hidróxi,C(O)NH2, substituído ou não-substituído,-C1^aIquiIa, C3-6-cicloalquilCo-4 al-quila, arila e heterociclo, cada um sendo substituído 0 a 5 vezes com umátomo de halogênio, C1^alquila, C1^alquila substituída por um ou mais á-tomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, onde a fórmulaVIII, é representada por um composto da fórmula IX:<formula>formula see original document page 256</formula>IX.e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;onde R1, R21 R3, R7, R161 R22, R29, V e W têm os significados da-dos na reivindicação 21.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, onde R29 é se-lecionado do grupo que consiste em O-fenila e O-benzila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a fórmula Ié representada por um composto da fórmula X:<formula>formula see original document page 257</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R7, R15, VeW têm os significados dados na reivindi-cação 1; eR31 e R31a são hidrogênio ou são independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4-alcóxi, N(R24)2, C3-6-cicloal-quilC0-4alquila, arila, arilóxi, e heterociclo, cada um sendo substituído 0 a 5vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída porum ou mais átomos de halogênio, ou C3-6-cicloalquila; onde R24 é hidrogênioou é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo queconsiste em hidróxi, C(O)NH2, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3--6-cicloalquilC0-4alquila, arila e heterociclo, cada um sendo substituído 0 a 5vezes com um átomo de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída porum ou mais átomos de halogênio, ou C1-6-cicloalquila;ou R331 e R31a juntos podem formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7membros que é aromático ou não-aromático e pode conter um ou mais hete-roátomos, onde o anel pode ser ainda substituído uma ou mais vezes.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, onde a fórmulaX é representada por um composto da fórmula XI:<formula>formula see original document page 258</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R71 R151 VeW têm os significados dados na reivindi-cação 19; eR32 é H, halogênio, hidróxi, amino, C1-4-alquila, C1-4alcóxi, mono-e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila,aralquila, heterocicloC1-4alquila, e heterocicloCo^alcóxi, cada um deles sen-do substituído por 0 a 5 resíduos independentemente selecionados de halo-gênio, hidróxi, amino, oxo, C1-4-alquila, C1-4alcóxi, mono- e di-C1-4alquilami-no, C3-6-cicloalquila, arila, e heterociclo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, onde a fórmulaX é representada por um composto da fórmula XII:<formula>formula see original document page 258</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R21 R31 R71 R15, VeW têm os significados dados na reivindi-cação 24.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a fórmula Ie representada porum composto da formula XIII:<formula>formula see original document page 259</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R7, R15, VeW têm os significados dados na reivindi-cação 1.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a fórmula Ié representada por um composto da fórmula XIV:<formula>formula see original document page 259</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisômeros, rotâ-meros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos do mesmo;ondeR1, R2, R3, R7, R15, R22, VeW têm os significados dados na rei-vindicação 1; eR35 é H, halogênio, hidróxi, amino, C1-4-alquila, C1-4alcóxi, mono-e di-C1-4alquilamino, C3-6-cicloalquilC0-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila,aralquila, heterocicloC^alquila, e heterocicloCo-4alcóxi, cada um deles sen-do substituído por 0 a 5 resíduos independentemente selecionados de halo-gênio, hidróxi, amino, oxo, C1-4-alquila, C1-4alcóxi, mono- e di-C1-4alquila-mino, C3-6-cicloalquila, arila, e heterociclo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, onde R25 é fe-nila, opcionalmente substituído por cloro.
30. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W, R1 e R2 formam um substituinte das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 260</formula>onde R33 é selecionado do grupo que consiste em H, fenila, metila, CF3, tBu,NO2, Cl, CN, NH2, OH, NHCH3, OCH3, NHPh, OPh, NHCOCH3, NHCOPh,OCH2Ph, COCH3, CO2Et, CO2CH3, CONHPh e CONHCH3, ou R33 pode serfundido com o anel fenila para formar um anel naftila.
31. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W, R1 e R2 formam substituintes selecionados do grupo queconsiste em<formula>formula see original document page 261</formula><formula>formula see original document page 262</formula>
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde quaisquer dos grupos heterociclo são independentemente sele-cionados do grupo que consiste em acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxa-linila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzotienila, benzo-furanila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila,piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetrahidroquinolina, benzoimidazo-lila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotio-fenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila,indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, iso-quinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazo-line, isoxazoline, oxetanila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopi-ridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quino-xalinila, tetrahidropiranila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila,tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexahidroazepinila, piperazinila,piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dihidroben-zoimidazolila, dihidrobenzofuranila, dihidrobenzotiofenila, dihidrobenzoxazoli-la, dihidrofuranila, dihidroimidazolila, dihidroindolila, dihidroisooxazolila, dihi-droisotiazolila, dihidrooxadiazolila, dihidrooxazolila, dihidropirazinila, dihidro-pirazolila, dihidropiridinila, dihidropirimidinila, dihidropirrolila, dihidroquinolini-la, dihidrotetrazolila, dihidrotiadiazoliia, dihidrotiazolila, dihidrotienila, dihidro-triazolila, dihidroazetidinila, metilenodioxibenzoíla, tetrahidrofuranila, e tetra-hidrotienila, e N-óxidos dos mesmos, cada um deles podendo ser ainda in-dependentemente substituído uma ou mais vezes com um átomo de halogê-nio, C1-4-alquila, C1-4-alquila substituída por um ou mais átomos de halogê-nio, ou C3-6-cicloalquila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é C(O)-C(O)-N(H)-ciclopropila ou C(O)-C(O)-N(H)-NH2.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde V é selecionado do grupo que consiste em C(O)R24, C(O)N(H)R24e C(O)OR24, onde cada R24 é hidrogênio ou é independentemente selecio-nado do grupo que consiste em halogênio, C-M-alquila, amino, mono- e di-C1-4alquilamino, C1-4alcóxi, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4 alcó-xi, arila, aralquila e heterocicloCo-4alquila, onde cada resíduo R24 é aindasubstituído por O a 5 grupos selecionados de halogênio, hidróxi, oxo, amino,C1-4-alquila, amino, mono- e di-C1-4alquilamino, C1-4alcóxi, C3-6cicloalquila,arila, e heterociclo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, onde V é sele-cionado do grupo que consiste em benzila, benzila substituída, naftila, C1-4-alquila, e<formula>formula see original document page 263</formula>
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde quaisquer dos grupos C3-6-cicloalquila podem ser independen-temente substituídos uma ou mais vezes com um átomo de halogênio, arila,trihalometila, ou C1-4-alquila.
37. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 e 10,onde R5 é selecionado do grupo que consiste em piperidina, fenila, -O-piridinila e CH2-piridinila, onde os grupos fenila e piridinila podem ser inde-pendentemente substituídos uma ou mais vezes com um átomo de halogê-nio ou C1-4-alquila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, onde R5 é 5-cloro-piridin-2-ila ou 5-cloro-piridin-2-ilóxi.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é selecionado do grupo que consiste em C(O)-C(O)N(R23)2,onde R23 é hidrogênio ou é independentemente selecionado do grupo queconsiste em C1-4-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arila e heterociclo, cadaum deles podendo ser independentemente substituído uma ou mais vezescom um átomo de halogênio ou C1-4-alquila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é selecionado do grupo que consiste em C(O)-C(O)NH2,C(0)-C(0)N(H)-ciclopropila, C(0)-benzotiazol, C(0)-benzoimidazol, C(O)-Oxa-zol, C(0)-imidazol, e C(0)-oxadiazol, onde os grupos benzotiazol, benzoimi-dazol, oxazol e oxadiazol podem ser independentemente substituídos umaou mais vezes com um átomo de halogênio, arila, trihalometila, C3-6-cicloal-quilCo-4alquila ou C1-4alquila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 264</formula><formula>formula see original document page 265</formula>onde R19 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e C-M-alquila.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R2 é selecionado do grupo que consiste em 2,2-difluoroetila,propila, CH2-ciclobutila e (CH2)2-CicIobutiIa.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R11 é H e R12 é C3.6-cicloalquila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R12 é ciclohexila.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde V é selecionado do grupo que consiste em C(0)-N(H)-f-butila.acima, onde V é C(O)-R20, onde R20 é selecionado do grupo que consiste emC3-6-cicloalquila, fenila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol,benzoimidazol, pirimidina, benzotiazol 1,1-dióxido e quinazolina, cada umdeles podendo ser ainda independentemente substituído por um átomo dehalogênio, CF3, C-M-alquila ou C3-6-cicloalquila.acima, onde V é C(O)-R20, onde R20 é selecionado do grupo que consiste em
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações<formula>formula see original document page 266</formula>onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde V é C(O)-R20, onde R20 é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 266</formula>onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde V é selecionado do grupo que consiste em C3-6-cicloalquila, fe- nila, pirazina, benzooxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzoimidazol,pirimidina, benzotiazol 1,1-dióxido e quinazolina, cada um deles podendo serainda independentemente substituído com um átomo de halogênio, CF3, Ci-4- alquila ou C3-6-cicloalquila.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde V é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 267</formula>onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima onde V é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 267</formula>onde R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um átomo dehalogênio, arila, trihalometila, e Ci-4-alquila.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R5 é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 267</formula>onde R21 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1.4-alquila e arila.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é C(0)-C(0)-amino.
54. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde ou R17 eR16 juntos formam um anel da fórmula III, onde η e g são cada um, indepen-dentemente, 0 ou 1.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R13 é H e V é selecionado do grupo que consiste emC=N(H)NH2, C=N(CN)NH2 e C(O)NH2.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é C(O)N(H)S(O)2R24, onde R24 é hidrogênio ou é seleciona-do do grupo que consiste em C-M-alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alquila, arilasubstituída ou não-substituída e heterociclo substituído ou não-substituído,cada um deles podendo ser independentemente substituído uma ou maisvezes com um átomo de halogênio ou C-M-alquila.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W é COOH, R1 é H, e R2 é selecionado do grupo que consisteem propila, 2,2-difluoroetila e CH2-ciclobutila, ou R1 e R2 juntos formam umgrupo ciclopropila que pode ser ainda substituído por um grupo vinila.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R5, R4 e R4a são cada um, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em H, C1-4alcóxi, arilóxi, heterociclil-óxi, aralquilóxi,C(O)N(R24)2, -N(R24)C(O)R24, C1-4alquila, arila e aralquila, onde R24 é hidro-gênio ou halogênio ou é independentemente selecionado do grupo que con-siste em C1-4-alquila, amino, mono- e di-C1-4alquilamino, C1-4alcóxi, C3-6-ciclo-alquilCo-4alquila, C3-6-cicloalquilCo-4alcóxi, arila, aralquila e heterocicloCcMalquila, onde cada resíduo R24 é ainda substituído por O a 5 grupos indepen-dentemente selecionados de halogênio, hidróxi, oxo, C1-alquila, amino,mono- e di-C1-4alquilamino, C1-4alcóxi, C3-6Cicloalquila, arila, e heterociclo.
59. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R1 e R2 formam um substituinte da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 269</formula>
60. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W, R1 e R2 formam um substituinte da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 269</formula>
61. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W, R1 e R2 formam um substituinte da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 269</formula>onde cada R24 é independentemente selecionado do grupo que consiste emH, C1-4-alquila substituída ou não-substituída, C3-6-cicloalquilC0-4alquila subs-tituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e heterociclosubstituído ou não-substituído.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde R24 é selecionado do grupo que consiste em
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde W, R1 e R2 formam um substituinte selecionado do grupo queconsiste em :<formula>formula see original document page 269</formula>
64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesacima, onde V é selecionado do grupo que consiste em acila, SO2-R24,C(O)N(R24)2, C(O)O(R24)2, e N(H)R24, onde cada R24 é hidrogênio ou é inde-pendentemente selecionado do grupo que consiste em C-M-alquila, C3.6-cicloalquilCo-4alquila, amino, mono-and diCi-4alquilamino, arila, aralquila, ari-lóxi, e heterocicloC0-4alquila, cada um deles sendo substituído por 0-5 gru-pos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, oxo, amino, Ci--4-alquila, mono- e di-Ci-4alquilamino, Ci^alcóxi, C3^cicloalquila1 arila, e hete-rociclila.
65. Método para tratar um distúrbio associado ao HCV compre-endendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quan-tidade farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou II, paraque o distúrbio associado ao HCV seja tratado.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, onde o distúrbioassociado ao HCV é selecionado do grupo que consiste em infecção comHCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular,crioglobulinaemia, Iinfoma não-Hodgkin, e uma resposta imunológica intrace-lular inata suprimida.
67. Método para tratar uma infecção com HIV compreendendoadministrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidadefarmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou II.
68. Método para tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV emum indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo administrar aoindivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto defórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X1 XI1XII1 Xlll ou XIV.
69. Método para inibir a atividade de uma serina protease, com-preendendo a etapa de contatar a referida serina protease com um compos-to de acordo com a reivindicação 68.
70. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a atividadeda protease NS2 é inibida.
71. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a atividadeda protease NS3 é inibida.
72. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a atividadeda helicase NS3 é inibida.
73. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a atividadeda proteína NS5a é inibida.
74. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a atividadeda polimerase NS5b é inibida.
75. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a interaçãoentre a protease NS3 e o co-fator NS4A é rompida.
76. Método de acordo com a reivindicação 68, onde a separaçãode uma ou mais das junções NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B doHCV é prevenida ou alterada.
77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65--76, onde um distúrbio associado ao HCV é tratado em um indivíduo com ne-cessidade do mesmo.
78. Método de acordo com a reivindicação 77, onde o distúrbioassociado ao HCV é selecionado do grupo que consiste em infecção comHCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular,crioglobulinaemia, Iinfoma não-Hodgkin, e uma resposta imunológica intrace-lular inata suprimida.
79. Método para tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV emum indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo administrar aoindivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável e um composto defórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlll ou XIV, onde o compound interagecom qualquer alvo no ciclo de vida do HCV.
80. Método de acordo com a reivindicação 79, onde o alvo é se-lecionado do grupo que consiste em protease NS2, protease NS3, helicaseNS3, proteína NS5a e polimerase NS5b.
81. Método para diminuir a carga de RNA de HCV em um indiví-duo com necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduouma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I,II, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlll ou XIV, para que a carga de RNA de HCV noindivíduo seja diminuída.
82. Composto apresentando atividade de protease de HCV, on-de o composto é um composto da fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlllou XIV.
83. Composto de acordo com a reivindicação 82, onde o com-posto é um inibidor da protease NS3-4A de HCV.
84. Método para tratar um distúrbio associado ao HCV em umindivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade domesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto dafórmula I1 II, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlll ou XIV, e um veículo farmaceuti-camente aceitável, para que o distúrbio associado ao HCV seja tratado.
85. Método para tratar um distúrbio associado ao HCV compre-endendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quan-tidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I, II, VI, VII,VIII, IX, Χ, Xl,XlI, Xlll ou XIV, em combinação com uma quantidade farma-ceuticamente eficaz de um composto modulador de HCV adicional, para queo distúrbio associado ao HCV seja tratado.
86. Método de acordo com a reivindicação 85, onde o compostomodulador de HCV adicional é selecionado do grupo que consiste em Sch-503034 eVX-950.
87. Método de acordo com a reivindicação 85 onde o compostomodulador de HCV adicional é interferon ou interferon derivatizado.
88. Método de acordo com a reivindicação 87, onde o interferoné selecionado do grupo que consiste em interferon alfa 2B, interferon alfapeguilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, interferon linfoblastói-de, e interferon tau; e o referido composto tendo atividade contra o vírus dahepatite C é selecionado do grupo que consiste em interleucina 2, interleuci-na 6, interleucina 12, um composto que intensifica o desenvolvimento deuma resposta das células T auxiliares do tipo 1, RNA de filamento duplo,RNA de filamento duplo complexado com tobramicina, Imiquimod, ribavirina,um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina, e riman-tadina.
89. Método de acordo com a reivindicação 85, onde o compostomodulador de HCV adicional é um inibidor de citocroma P450 monooxigena-se.
90. Método de acordo com a reivindicação 89, onde o inibidor decitocroma Ρ450 é selecionado do grupo que consiste em ritonavir, cetocona-zol, troleandomicina, 4-metila pirazol, ciclosporina, e clometiazol.
91. Método de acordo com a reivindicação 84 ou 85, onde o dis-túrbio associado ao HCV é selecionado do grupo que consiste em infecçãocom HCV1 cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelu-lar, crioglobulinaemia, Iinfoma não-Hodgkin, e uma resposta imunológicaintracelular inata suprimida.
92. Método para inibir a replicação do vírus da hepatite C emuma célula, compreendendo contatar a referida célula com um composto defórmula I, Il1 VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlll ou XIV.
93. Tratamento de um distúrbio associado ao HCV em uma em-balagem, compreendendo um composto modulador de HCV da fórmula I, II,VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlll ou XIV, embalado com instruções de uso deuma quantidade eficaz do composto modulador de HCV para tratar um dis-túrbio associado ao HCV.
94. Tratamento de acordo com a reivindicação 93, onde o distúr-bio associado ao HCV é selecionado do grupo que consiste em infecçãocom HCV, cirrose hepática, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelu-lar, crioglobulinaemia, Iinfoma não-Hodgkin, e uma resposta imunológicaintracelular inata suprimida.
95. Método para tratar uma infecção com HCV, cirrose hepática,doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinaemia, Iinfo-ma não-Hodgkin, e/ou uma resposta imunológica intracelular inata suprimidaem um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administrarao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um compostode fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI,XII, Xlll ou XIV.
96. Método de acordo com a reivindicação 68, onde o HCV éselecionado de qualquer genótipo de HCV.
97. Método de acordo com a reivindicação 96, onde o HCV éselecionado do genótipo 1, 2 e/ou 3 de HCV.
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