BRPI0710156A2 - composto ou um sal do mesno, composição, combinação, e, uso de um composto. - Google Patents

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Ashley Paul Hancock
Simon Teanby Hodgson
Leanda Jane Kindon
Panayiotis Alexandrou Pocopiou
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIçãO, COMBINAçãO, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), e sais dos mesmos, processos para sua preparação, às composições contendo-os e ao seu uso no tratamento de vários distúrbios, tal como rinite alérgica.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO, COMBINAÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO"
A presente invenção refere-se aos compostos, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e ao seu uso no tratamento de várias doenças, em particular doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório.
Rinite alérgica, congestão e inflamação pulmonares são condições médicas que estão muitas vezes associadas com outras condições tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica sazonal e rinite alérgica perene. Em geral estas condições são mediadas, pelo menos em parte, por inflamação associada com a liberação de histamina de várias células, em particular mastócitos.
Rinite alérgica, também conhecida como 'febre do feno', afeta uma proporção grande da população mundial. Há dois tipos de rinite alérgica; sazonal e perene. Os sintomas clínicos de rinite alérgica sazonal tipicamente incluem coceira e irritação nasal, espirro e rinorréia aquosa que é muitas vezes acompanhada por congestão nasal. Os sintomas clínicos de rinite alérgica perene são similares exceto que o bloqueio nasal pode ser mais pronunciado. Qualquer tipo de rinite alérgica também pode causar outros sintomas tais como coceira da garganta e/ou dos olhos, epífora e edema ao redor dos olhos. Os sintomas de rinite alérgica podem variar de intensidade do nível incômodo até debilitante.
Rinite alérgica e outras condições alérgicas estão associadas com a liberação de histamina de vários tipos de célula, mas particularmente de mastócitos. Os efeitos fisiológicos de histamina são classicamente mediados por três subtipos de receptor, chamados Hl, H2 e H3. Receptores Hl estão amplamente distribuídos em todo o CNS e periferia, e estão envolvidos em insônia e inflamação aguda. Receptores H2 medeia secreção de ácido gástrico em resposta à histamina. Receptores H3 estão presentes sobre extremidades nervosas em ambos o CNS e periferia e medeiam inibição de liberação de neurotransmissor [Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253278, (1997)]. Recentemente, um quarto membro da família de receptores de histamina tem sido identificado, chamado de receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)]. Embora a distribuição do receptor H4 pareça estar restrita às células dos sistemas imune e inflamatório, um papel fisiológico para este receptor permanece para ser esclarecido.
A ativação de receptores Hl em vasos sangüíneos e extremidades nervosas é responsável por muitos dos sintomas de rinite alérgica, que incluem coceira, espirro, e a produção de rinorréia aquosa. Compostos anti-histamínicos orais (tais como clorfenirazina, cetirizina, desloratidina e fexofenadina) e anti-histamínicos intranasais (tais como azelastina e levocabastina) que são antagonistas de receptor Hl seletivos são efetivos no tratamento de coceira, espirro e rinorréia associados com rinite alérgica, mas não são efetivos contra os sintomas de congestão nasal [Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)]. Assim antagonistas de receptor Hl têm sido administrados em combinação com agentes simpatomiméticos tal como pseudoefedrina ou oximetazolina para tratar os sintomas de congestão nasal de rinite alérgica. Estas drogas são consideradas em produzir uma ação descongestionante pela ativação de receptores a- adrenérgicos e aumento de tono vascular de vasos sangüíneos na mucosa nasal. O uso de drogas simpatomimética para o tratamento de congestão nasal é freqüentemente limitado pelas propriedades estimulantes do CNS e seus efeitos sobre a pressão sangüínea e o batimento cardíaco. Um tratamento que diminui a congestão nasal sem ter efeitos sobre o CNS e o sistema cardiovascular pode portanto oferecer vantagens sobre as terapias existentes.
Receptores de histamina H3 são expressados amplamente sobre ambos o CNS e as extremidades nervosas periféricas e medeiam a inibição de liberação de neutrotransmissor. Estimulação elétrica in vitro de nervos simpáticos periféricos em veia safena de humano isolada resulta em um aumento em liberação de noradrenalina e contração de músculo liso, que podem ser inibidos pelos agonistas de receptor de histamina H3 [Molderirigs et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992); Valentine et al, Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)]. Agonistas de receptor H3 também inibem o efeito de ativação de nervo simpático sobre tono vascular em mucosa nasal porcina [Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)]. In vivo, agonistas de receptor H3 inibem o decréscimo em resistência das vias aéreas nasais produzida pela ativação de nervo simpático [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)]. Ativação de receptores de histamina H3 em mucosa nasal de humano inibe vasoconstrição simpática [Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)]. Ademais, tem sido mostrado que antagonistas de receptor H3, em combinação com antagonistas de receptor de histamina Hl, revertem os efeitos de ativação de mastócitos sobre a resistência de vias aéreas nasais e volume de cavidade nasal, um índice de congestão nasal [Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391- 399, (1999)], e evidência adicional para a contribuição de receptores de H3 para o bloqueio nasal induzido por histamina é proporcionada pelos estudos de desafio nasal com histamina realizados sobre indivíduos humanos normais [Taylor-Clark et al., Br. J. Pharmacol., 144, 867-874, (2005)], embora o mecanismo de H3 com relação a isto pareceria ser novo e sem precedente e pode enfim mostrar-se ser clinicamente silencioso.
W02004/035556 descreve piperazinas substituídas, (1,4) diazepinas e 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos como agonistas reversos ou antagonistas duais de histamina H3 ou histaminas H1/H3.
Tem sido verificada uma nova classe de compostos que são antagonistas duais de receptor de histaminas Hl e H3. Por antagonistas 'duais' de receptor de histaminas Hl e H3 quer-se dar o significado de que os compostos possuem atividade em ambos os subtipos de receptor. Por exemplo, a atividade no receptor Hl pode estar dentro de aproximadamente 100 vezes da atividade no receptor H3, tal como dentro de aproximadamente 10 vezes ou menos.
Assim a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
A representa N ou CH;
R1 e R2 representam cada um independentemente halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, hidroxila ou trifluorometila; y e ζ representam cada um independentemente 0, 1 ou 2;
R3 representa o grupo-(CH2)aNR4R5 ou um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
a representa 1, 2 ou 3;
b representa 0 ou 1;
c representa 0, 1 ou 2 e d representa 0, 1, 2 ou 3, de tal modo que c e d não podem ser ambos 0;
R4 representa hidrogênio ou C1-6alquila;
Rd e R0 representam cada um independentemente um grupo selecionado das fórmulas (a), (b) ou (c) <formula>formula see original document page 6</formula>
nas quais, para a fórmula (a)
e representa 1 a 6;
e' representa 2 a 4;
f representa 0, 1 ou 2 e g representa O, 1, 2 ou 3, de tal modo que f e g não podem ser ambos 0;
h representa 0, 1 ou 2;
η
R representa C1-3alquila;
nas quais, para a fórmula (b)
i representa 1 a 6;
X representa quer uma ligação, O quer-N(R10)C(O)-, na qual
R10 representa hidrogênio ou C1-6alquila;
j e k representam cada um 1 ou representam cada um 2;
R representa hidrogênio, C3_6ciclo-alquila ou Ci_6alquila; nas quais, para a fórmula (c)
1 representa 1 a 6;
1' representa 0 a 3;
m representa 0, 1 ou 2 e η representa 0, 1, 2 ou 3, de tal modo que m e η não podem ser ambos 0, e de tal modo que Γ mais η têm que representar 1, 2 ou 3;
R9 representa hidrogênio, C3.6ciclo-alquila ou Cj ^alquila; ou um sal do mesmo.
Pode ser esperado que os compostos de fórmula (I) sejam úteis no tratamento de várias doenças em particular doenças inflamatórias e/ou alérgicas, tais como doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório, por exemplo rinite alérgica, que estão associadas com a liberação de histidina de células tais como mastócitos. Ademais, os compostos de fórmula (I) podem mostrar um perfil melhorado pelo fato de que podem possuir uma ou mais das seguintes propriedades:
(i) atividade antagonista H3 com um pKi de maior do que cerca de 7, por exemplo maior do que cerca de 8;
(ii) atividade antagonista Hl com um pKj de maior do que 7, por exemplo maior do que cerca de 8;
(iii) depuração mucociliar menor / duração prolongada de ação;
(iv) penetração em CNS menor.
Compostos possuindo um tal perfil podem ser adequados para dispensação nasal, e/ou capazes de administração uma vez ao dia e/ou adicionalmente podem ter um perfil de efeito colateral melhorado comparados com as outras terapias existentes.
Em uma modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) na qual A representa CH, assim é proporcionado um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 8</formula>
na qual os substituintes R1, R2, R3, y e z são como definidos acima.
Em outra modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) na qual A representa N.
Em uma outra modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) na qual A representa CH e R1 e R2 representam cada um independentemente halogênio e.g. flúor ou cloro, C1-3alquila e.g. metila, C1-3alcóxi e.g. metóxi, hidroxila ou trifluorometila;
y e z representam cada um independentemente 0, 1 ou 2, e.g. 0 ou 1;
R3 representa o grupo-(CH2)aNR4R5 ou um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
a representa 1, 2 ou 3, e.g. 2;
b representa 0 ou 1, e.g. 0;
c representa 0, 1 ou 2 e d representa 0, 1, 2 ou 3, de tal modo que c e d não podem ser ambos 0, e.g. c e d ambos independentemente representam 1 ou 2;
R4 representa hidrogênio ou Ci.3alquila, e.g. metila;
R5 e R6 representam cada um independentemente um grupo selecionado das fórmulas (a), (b) ou (c) (a) <formula>formula see original document page 9</formula>
(b) <formula>formula see original document page 9</formula>
(c)
<formula>formula see original document page 9</formula>
nas quais, para a fórmula (a)
e representa 1 a 6, tal como 1 a 5, e.g. 3 ou 4; e, representa 2 a 4,e.g. 3;
f e g representam cada um independentemente 1 ou 2; h representa O ou 1, e.g. 0;
R7 representa C1-3alquila, e.g. metila ou isopropila; nas quais, para a fórmula (b)
i representa 1 a 6, tal como 1 a 3, e.g. 3; X representa quer uma ligação, O quer-N(R10)C(O)-, na qual R10 representa quer hidrogênio quer C1-3alquila tal como metila, e.g. hidrogênio;
j e k representam cada um 1 ou representam cada um 2, e.g. representam cada um 2;
R8 representa hidrogênio, C3.5ciclo-alquila, e.g. ciclo-butila ou C1-3alquila, e.g. isopropila; nas quais, para a fórmula (c)
1' representa 1 a 5, e.g. 2 ou 4
1' representa 0 a 2, e.g. 0; m e η representam cada um independentemente 1 ou 2, de tal modo que m e η não podem ser ambos 0, e.g. 1 e 2 respectivamente, de tal modo que 1' mais η têm que representar 1, 2 ou 3;
R9 representa hidrogênio, C3-5ciclo-alquila, e.g. ciclo-butila ou C1-3alquila, e.g. isopropila. Alternativamente, nesta outra modalidade, A pode representar N.
Em outra modalidade, R3 representa um grupo de fórmula (I).
Em outra modalidade, A representa CH e R3 representa um grupo de fórmula (I).
Em outra modalidade, R3 representa um grupo de fórmula (I) e R6 representa um grupo de fórmula (a).
Em outra modalidade, A representa CH, R3 representa um grupo de fórmula (I) e R6 representa um grupo de fórmula (a).
Em outra modalidade, R3 representa o grupo-(CH2)aNR4R5 e R3 representa um grupo selecionado das fórmulas (a), (b) ou (c), especialmente um grupo de fórmula (b).
Em outra modalidade, A representa CH, R3 representa o grupo-(CH2)aNR4R5 e R5 representa um grupo selecionado das fórmulas (a), (b) ou (c), especialmente um grupo de fórmula (b).
Em outra modalidade, y representa 0.
Em outra modalidade, A representa CH e y representa 0.
Em outra modalidade, z representa 1.
Em outra modalidade, A representa CH e z representa 1.
Em outra modalidade, z representa 1, e R2 está substituído na posição-4, i.e. para.
Em outra modalidade, A representa CH, z representa 1, e R2 está substituído na posição-4, i.e. para.
Em outra modalidade, R2 representa cloro, flúor, C1-3alcóxi e.g. metóxi, ou hidroxila. Em outra modalidade, A representa CH e R representa cloro, flúor, C1-3alcóxi e.g. metóxi, ou hidroxila.
Em outra modalidade, R5 e R6 representa um grupo de fórmula (a) ou (c) na qual o padrão de substituição no anel fenila é para.
Em outra modalidade, A representa CH e R5 e R6 representam um grupo de fórmula (a) ou (c) na qual o padrão de substituição no anel fenila é para.
Em outra modalidade, R5 e R6 representam um grupo de fórmula (a) na qual f e g ambos representam 2 e h representa 0.
Em outra modalidade, R5 e R6 representam um grupo de fórmula (b) na qual R8 representa C3-5ciclo-alquila, particularmente ciclo- butila.
Em outra modalidade, R5 e R6 representam um grupo de fórmula (c) na qual R9 representa C3-5ciclo-alquila, particularmente ciclo- butila.
Em outra modalidade, R5 e R6 representam um grupo de fórmula (b) na qual j e k representam cada um 2.
Em outra modalidade, b representa 0 ou 1;
c representa 0, 1 ou 2 e d representa 0, 1, 2 ou 3, de tal modo que c e d não podem ser ambos 0, com a condição de que b e d não podem ser ambos 0;
i representa 1 a 6; e
X representa quer uma ligação, O quer-N(R10)C(O)-, na qual R10 representa hidrogênio ou C1-6alquila, com a condição de que quando X representa O, i representa 2 a 6.
Quando A representa CH, exemplos representativos de R5 e R6 incluem:
4-(4- {[3-(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butila,
2-(4- {[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-etila, 4-(4-{[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butila, 5-(4-{[3-(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-pentila, (4- {[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil] -óxi} -fenil)-metila, 2-(4-{[3-(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-etila, 3-(4-{[3-(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi}-fenil)-propila, 3-[(3 -ciclo-butil-2,3,4,5 -tetraidro-1H-3 -benzazepin-7-il)-óxi] -propila, (3 -ciclo-butil-2,3,4,5 -tetraidro-1 H-3 -benzazepin-7-il)-metila, N-(2-etila)-3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina-7-carboxamida, N-(3 -propil)-3 -ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-3 -benzazepina-7-carboxamida, N-(4-butila)-3 -ciclo-butil-2,3,4,5 -tetraidro-1 H-3 -benzazepina-7-carboxamida, 2- {4-[(1 -ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil} -etila ou 4-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi] -fenil} -butila.
Em outra modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) como definida acima com a condição de que o composto não seja 4- [(4-cloro-fenil)-metil] -2-({1-[4-(4-{[3(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil] - óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1 (2H)ftalazinona ou um sal do mesmo, ou um seu isômero individual ou suas misturas.
Compostos de fórmula (I) representativos incluem os compostos de Exemplos 1 a 24, ou seus sais.
Em outra modalidade, é proporcionada 4-[(4-cloro-fenil)- metil] -2-({1-[4-(4-{[3 (hexaidro-1H-azepin-1 -il)-propil]-óxi}-fenil)-butil] -2- pirrolidinil}-metil)-l(2H)ftalazinona (incluindo seus isômeros R e S, e suas misturas) e seus sais, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade, é proporcionada 4-[(4-cloro-fenil)- metil] -2-({(2R)-1-[4-(4-([3(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi} -fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)ftalazinona e seus sais, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade, é proporcionada 4-[(4-cloro-fenil)- metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-{[3 (hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi}-fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)-l(2H)ftalazinona e seus sais, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade, é proporcionada 4-[(4-cloro-fenil)- metil]-2-({(2R)-1 -[4-(4-{[3(hexaidro- 1Η-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)- butil]-2-pirrolidinil} -metil)-pirido[3,4-d] pirídazin-l(2H)-ona e seus sais, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
E para ser entendido que a invenção inclui todas as combinações possíveis de modalidades, grupos, exemplos representativos e substituintes aqui descritos.
C1-6alquila, quer sozinha quer como parte de um grupo, pode ser de cadeia linear ou ramificada e C1-6alcóxi deve ser interpretada similarmente. Exemplos representativos incluem metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, neo-pentila e n- hexila. Grupos alquila e alcóxi particulares são C1-3 alquila e C1-3 alcóxi.
C3-6CÍclo-alquila refere-se a um anel de hidrocarboneto cíclico não-aromático possuindo de três a seis átomos de carbono. Exemplos representativos incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila e ciclo-hexila.
O termo "halogênio" é aqui usado para descrever, a não ser se enunciado de outro modo, flúor, cloro, bromo ou iodo.
E para ser entendido que as referências aqui aos compostos de fórmula (I) cobrem os compostos de fórmula (I) como a base livre, como seus sais, por exemplo como um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou como um solvato.
Os compostos de fórmula (I) podem estar na forma de e/ou podem ser administrados como um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido e de base. Para uma revisão sobre sais adequados veja Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:119,(1977).
Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser prontamente preparado pelo uso de um ácido desejado como apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado pela reação de um composto de fórmula (I) com um ácido orgânico ou inorgânico (tal como ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido metano-sulfônico, ácido naftaleno- dissulfônico, ácido bifenil-sulfônico ou ácido naftaleno-sulfônico), opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que é normalmente isolado por exemplo por cristalização e filtração. Assim, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser por exemplo um sal de bromidrato, cloridrato, formiato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartarato, benzoato, p-tolueno-sulfonato, metano-sulfonato, naftaleno-dissulfonato, bifenil-dissulfonato ou naftaleno-sulfonato.
Outros sais não-farmaceuticamente aceitáveis, e.g. oxalatos ou trifluoroacetatos, podem ser usados, por exemplo no isolamento dos compostos de fórmula (I), e estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. Incluídos dentro de seu escopo estão todas as formas estequiométricas e não-estequiométricas possíveis dos sais dos compostos de fórmula (I).
Sais particulares incluem sais de naftaleno-dissulfonato, tais como um sal de 2,6-ou 1,5-naftaleno-dissulfonato, e.g. um sal de 1,5- naftaleno-dissulfonato.
Em uma modalidade é proporcionado um sal de naftaleno- dissulfonato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H- azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona. Em outra modalidade é proporcionado um sal de 1,5- naftaleno-dissulfonato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3- (hexaidro-1 H-azepin-1-il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-2-pirrolidinil} -metil)- 1(2H)-flalazinona.
Em outra modalidade é proporcionado um sal de mono-hidrato de 1,5-naftaleno-dissulfonato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4-(4- {[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1-il)-propil]-óxi} -fenil)butil] -2-pirrolidinil}-metil)- 1(2H)-ftalazinona.
Será reconhecido que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais são reagidos ou dos quais são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Solventes com pontos de ebulição altos e/ou solventes com uma propensão elevada para formarem ligações de hidrogênio tais como água, xileno, N-metil-pirrolidinona ou metanol podem ser usados para formar solvatos. Métodos para identificação de solvatos incluem, mas não são limitados a, RMN e microanálise. Solvatos dos compostos de fórmula (I) estão dentro do escopo da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem estar na forma cristalina ou amorfa. Ademais, algumas das formas cristalinas dos compostos de fórmula (I) podem existir como polimorfos, que estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. As formas polimórficas mais termodinamicamente estáveis dos compostos de fórmula (I) são de interesse particular.
Formas polimórficas dos compostos de fórmula (I) podem ser caracterizadas e diferenciadas usando numerosas técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitadas a, padrões de difração de raios-X em pó (XRPD), espectros no infravermelho (IR), espectros Raman, calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância magnética nuclear no estado sólido (RMN).
Será reconhecido que os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos de modo que isômeros ópticos e.g. enanciômeros ou diastereômeros podem ser formados. A presente invenção inclui todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) sejam como isômeros individuais isolados de modo a estarem substancialmente livres do outro isômero (i.e. puros) sejam como suas misturas (e.g. racematos e misturas racêmicas). Um isômero individual isolado de modo a estar substancialmente livre do outro isômero (i.e. puro) pode ser isolado de modo que menos do que cerca de 10%, particularmente menos do que cerca de 1%, por exemplo menos do que cerca de 0,1% do outro isômero esteja presente.
Ademais, será reconhecido que os enanciômeros ReS podem ser isolados do racemato por métodos de resolução convencionais tal como HPLC preparativa envolvendo uma fase estacionária quiral, por resolução usando cristalização fracionada de um sal da base livre com um ácido quiral, por conversão química em um diastereômero usando um auxiliar quiral seguido por uma separação cromatográfica dos isômeros e então remoção do auxiliar quiral e regeneração do enanciômero puro, ou por síntese assimétrica total.
Será reconhecido do discutido acima que estão incluídos dentro do escopo da presente invenção todos os solvatos, hidratos, complexos, isômeros e formas polimórficas dos compostos de fórmula (I) e seus sais.
Também são proporcionados processos para a preparação de compostos de fórmula (I) ou seus sais.
De acordo com um primeiro processo, A, um composto de fórmula (I) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (IIa) ou (IIb) <formula>formula see original document page 17</formula>
nas quais Α, R1, y, R2, ζ, a, b, c, d e R4 são como definidos acima para a fórmula (I),
com um composto de fórmula (III), formula (IIIb) ou formula (IIIc)
(IIIa)
<formula>formula see original document page 17</formula>
(IIIb)
<formula>formula see original document page 17</formula> (IIIc)
nas quais e, e', f, g, h, R7, i, X, j, k, R8, 1, 1', m, n, e R9 são como definidos acima para a fórmula (I) e L representa um grupo de saída tal como cloro, bromo, iodo, uma hidroxila ativada tal como mesilato ou tosilato, ou L representa um aldeído de tal modo que L-(CH2)e,i ou l é HC(0)-(CH2)(e,ioui)-1.
A reação de alquilação pode ser tipicamente realizada out na presença de uma base adequada tal como trietil-amina (NEt3), diisopropil- etil-amina (DIPEA) ou hidrogeno-carbonato de sódio (NaHCO3), em um solvente apropriado tal como acetonitrila (MeCN) ou N,N-dimetil-formamida (DMF) opcionalmente em uma temperatura elevada apropriada tal como cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como iodeto de potássio (KI) ou iodeto de sódio (NaI).
Quando L representa um aldeído, a reação de aminação redutiva pode ser realizada usando um agente redutor adequado tal como triacetóxi-boro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3), opcionalmente na presença de um catalisador ácido apropriado tal como ácido acético, em um solvente tal como diclorometano (DCM) ou tetraidrofurano (THF).
Em uma modalidade de processo A, A representa CH.
Compostos de fórmula (Ha) podem ser preparados de acordo com os métodos aqui descritos (veja Esquemas 1 e 2).
Compostos de fórmula (IIb) são descritos em pedido de patente alemã DE 3634942Al. Alternativamente, compostos de fórmula (IIb) podem ser preparados de acordo com os métodos aqui descritos (veja Esquema 2).
Esquema 1: Síntese de compostos de fórmula (Ila)-na qual R4 é H, e A representa CH
<formula>formula see original document page 18</formula>
nas quais A representa CH, e R1, y, R2, ζ e a são como definidos acima para a fórmula (I). Reagentes e Condições: i) base adequada e.g. hidreto de sódio (NaH), solvente e.g. DMF; ii) hidrazina (NH2NH2), solvente e.g. etanol (EtOH), em uma temperatura elevada tal como sob refluxo.
Para compostos de fórmula (IIa) na qual R4 é Ci_6alquila, uma reação de alquilação opcional pode ser realizada. Tipicamente, a reação de alquilação opcional ocorre usando um agente de alquilação, R4-L (na qual, R4 é como definido aqui acima e L representa um grupo de saída tal como cloro, bromo, iodo, ou uma hidroxila ativada tal como mesilato ou tosilato), com uma base adequada e.g. carbonato de potássio (K2CO3), em um solvente tal como 2-butanona, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como KI ou NaI.
Sínteses de compostos de fórmula (XI), na qual A representa CH, são descritas em Patente US 4.841.047, Patente US 1.377.231 e por G Scheffer et al. em Arch. Pharm., 321:205-208 (1988), (veja composto 4). Alternativamente, compostos de fórmula (XI) podem ser preparados de acordo com os métodos aqui descritos (veja Esquema 2).
Compostos de fórmula (XII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tal como N-(bromometil)- ftalimida, N-(2-bromoetil)-ftalimida e N-(3bromopropil)-ftalimida. Esquema 2: Síntese de compostos de fórmula (IIb) na qual A representa CH
<formula>formula see original document page 20</formula>
nas quais A representa CH, e R1, y, R2, z, b, c e d são como definidos aqui acima para fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) temperatura elevada e.g. tal como entre cerca de 180°C e cerca de 250°C, base adequada e.g. acetato de sódio (NaOAc), solvente apropriado tal como N-metil-2-pirrolidinona (NMP); ii) NH2NH2, ou sulfato de hidrazina e hidróxido de sódio (NaOH), em um solvente apropriado tal como etanol; iii) solvente apropriado e.g. tetraidrofurano (THF), azo-dicarboxilato apropriado e.g. azo-dicarboxilato de diisopropila (DIAD) ou outro reagente tal como brometo de tetrabutil-amônio (TBAD), fosfina adequada e.g. trifenil-fosfina (PPh3), opcionalmente em uma temperatura abaixada tal como a cerca de-15°C; iv) desproteção usando um ácido e.g. cloreto de hidrogênio (HCl) ou ácido trifluoroacético (TFA), solvente e.g. dioxano ou DCM. Em uma modificação da síntese descrita acima, etapas iii e iv podem ser realizada seqüencialmente, sem isolamento do intermediário Boc- protegido.
Em outra modificação do Esquema de reação acima, o grupo álcool em compostos de fórmula (XV) pode se ativado para aumentar a reatividade, para dar um grupo tal como quer um mesilato quer um tosilato. Tipicamente, a reação de copulação entre um composto de fórmula (XV) ativado e um composto de fórmula (XI) ocorre usando uma base adequada, tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio opcionalmente em uma temperatura elevada, tal como aproximadamente 100°C, em um solvente apropriado tal como metil-isobutil-cetona (MIBK).
Compostos de fórmula (XIII) na qual A representa CH estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, Apollo, Fluorochem, Apin, Davos ou Merck, tais como anidrido itálico, anidrido 3- cloro-ftálico, anidrido 4-cloro-ftálico, anidrido 4-bromo-ftálico, 5-bromo- isobenzofuran-1,3-diona, anidrido 3-fluoro-ftálico, anidrido 4-fluoro-ftálico, anidrido 3,6-dicloro-ftálico, anidrido 4,5-dicloro-ftálico, anidrido 4,5difluoro- ftálico, anidrido 3,6-difluoro-ftálico, anidrido 3-hidróxi-ftálico e anidrido 4- metil-ftálico e/ou podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, por exemplo 3,6-anidrido 3.6-di- hidróxi-ftálico pode ser preparado a partir de anidrido 3,6-diacetóxi-ftálico, que está comercialmente disponível, por exemplo, da Wako. Anidridos itálicos substituídos com Ci_6alquila podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica a partir de compostos de brometo comercialmente disponíveis. Uma tal reação pode ser tipicamente realizada usando o trialquil-borano apropriado (por exemplo, trietil-borano e tributil-borano estão disponíveis por exemplo de Sigma- Aldrich), com um catalisador de paládio apropriado, tal como [1,1,- bis(difenil-fosfino)-ferroceno]-cicloro-paládio em uma temperatura elevada apropriada e.g. 70-100°C, com uma base adequada tal como K2CO3, em um solvente apropriado e.g. DMF.
Compostos de fórmula (XIV) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, Wako, Fluka ou Apollo, tal como fenil-acético, ácido 3-iodo-fenil-acético, ácido 2-bromo-fenil-acético, ácido 4-bromo-fenil-acético, ácido 3-cloro-fenil-acético, ácido 4-cloro-fenil- acético, ácido 3-fluoro-fenil-acético, ácido 4-metil-fenil-acético, ácido 4- isopropil-fenil-acético, ácido 4-terc-butil-fenil-acético, ácido 4-metóxi-fenil- acético, ácido 4-etóxi-fenil-acético, ácido 4-N-butóxi-fenil-acético, ácido 4- hidróxi-fenil-acético, ácido 3-(trifluorometil)-fenil-acético, ácido 4- (trifluorometil)-fenil-acético, ácido 4-(bromometil)-fenil-acético, ácido 2, ácido 4-dicloro-fenil-acético, ácido 2-fluoro-3(trifluorometil)-fenil-acético, ácido 4-hidróxi-3-metóxi-fenil-acético e 2, ácido 4-dimetóxi-fenil-acético.
Compostos de fórmula (XV) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, Magical Scientific, Fluka, SynChem Inc. ou Apollo, tais como (R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol, (S)-(+)-N- Boc-3-pirrolidinol, (R)-1 -Boc-2-pirrolidina-metanol, (S)-1 -Boc-2-pirrolidina- metanol, 3-hidróxi-l-piperridina-carboxilato de terc-butila, 1-Boc-4-hidróxi- piperidina, N-Boc-4-piperidina-metanol e 4-hidróxi-hexaidro-1H-azepina-1- carboxilato de 1,1-dimetil-etila. 3-Hidróxi-hexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetil-etila é descrito em Israeli J. Chem., 37:47-67 (1997).
Compostos de fórmula (XV) nos quais o álcool está ativado podem ser preparados por métodos bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, por exemplo por mesilação ou tosilação dos álcool comercialmente ativado correspondente. Adicionalmente, podem ser preparados por métodos aqui descritos (veja acima, e Exemplo 24C, Estágio 3A). A reação de ativação pode ser tipicamente realizada usando um agente ativador apropriado, tal como cloreto de mesila (MsCl), com uma base adequada e.g. trietil-amina (NEt3) em um solvente apropriado tal como terc- butil-metil-éter (TBME), normalmente em uma temperatura abaixada, tal como de 0 a 20°C.
Esquema 3: Síntese de compostos de fórmula (IlIVna qual L é hidroxila ativada
<formula>formula see original document page 23</formula>
nas quais e, e', f, g, h e R7 são como definidos acima para a fórmula (I) e R11 representa Ci_6alquila.
Reagentes e Condições: i) base adequada e.g. K2CO3, solvente e.g. 2-butanona, normalmente uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como Kl; ii) R11OH (no qual R11 representa C1-6alquila e.g. metanol [MeOH]), ácido tal como HCl; iii) solvente e.g. THF, catalisadores adequados e.g. DIAD, PPh3; iv) agente redutor adequado e.g. hidreto de alumínio e lítio (LÍAIH4), solvente e.g. THF e/ou dietil-éter; v) agente ativador adequado e.g. cloreto de tosila (TsCl) ou MsCl, uma base adequada e.g. DIPEA em um solvente apropriado tal como DCM.
Compostos de fórmula (X) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich ou Alfa Aesar, tais como aza-ciclo-octano, hexaidro-lH-azepina, piperidina, 2-metil-piperidina, 3-metil-piperidina, 4- metil-piperidina, 2,6-dimetil-piperidina, 3,3-dimetil-piperidina, pirrolidina, 2- metil-pirrolidina, 2,5-dimetil-pirrolidina e azetidina.
Compostos de fórmula (XVI) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tais como 3-hidróxi-benzil- álcool, 4-hidróxi-benzil-álcool, 4-hidróxi-fenetil-álcool e 3-(4-hidróxi-fenil)- 1-propanol.
Compostos de fórmula (XVII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, por exemplo l-bromo-2-cloro- etano, l-bromo-3-cloro-propano e l-bromo-4cloro-butano.
Compostos de fórmula (XVIII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tais como ácido 3-hidróxi- benzóico, ácido 4-hidróxi-benzóico, ácido 2-hidróxi-fenil-acético, ácido 4- hidróxi-fenil-acético, ácido 3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico e ácido 4-(2- hidróxi-fenil)-butírico.
Outros compostos de fórmula (XVIII) podem ser preparados por métodos bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, por exemplo por desmetilação do metóxi-composto correspondente, que está comercialmente disponível. Uma tal reação pode ser realizada por exemplo pelo uso de brometo de hidrogênio em ácido acético (aproximadamente 48%).
Acido 4-(4-metóxi-fenil)-butírico está comercialmente disponível, por exemplo, de Sigma-Aldrich. Compostos de fórmula (XIX) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tais como 2-bromo-etanol, 3- bromo-1-propanol e 4-bromo-1-butanol.
Compostos de fórmula (XX) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, na Apollo ou Maybridge, tal como 3-(4-hidróxi- fenil)-propanoato de etila. Alternativamente, compostos de fórmula (XX) podem ser preparados de acordo com os métodos aqui descritos (veja Esquema 3, acima).
Esquema 4: Síntese de compostos de fórmula (IIIVna qual e é 3-6 e L é hidroxila ativada
<formula>formula see original document page 25</formula>
nas quais e é 3-6 e e1, f, g, h e R7 são como definidos acima para a fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) base e.g. K2CO3, solvente e.g. 2- butanona, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como KI ou NaI; ii) iodeto de cobre (CuI), catalisador apropriado e.g. cloreto de bis[trifenil-fosfina]-paládio (II) (Pd(PPh3)2Cl2), base e.g. NEt3, solvente e.g. THF; iii) hidrogênio, catalisador adequado e.g. paládio sobre carbono (Pd/C), solvente e.g. EtOH; iv) agente ativador adequado e.g. TsCl ou MsCl, base e.g. NEt3 ou piridina, opcionalmente em um solvente apropriado e.g. DCM.
Compostos de fórmula (XXI) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, por exemplo 2-iodo-fenol, 3- iodo-fenol e 4-iodo-fenol.
Compostos de fórmula (XXII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tais como propargil-álcool, 3- butin-1-ol, 4-pentin-1-ol e 5-hexin-1-ol.
Esquema 5: Síntese de compostos de fórmula CIIIVna qual L é aldeído e e é 4
<formula>formula see original document page 26</formula> nas quais e representa 4 e e', f, g, h e R7 são como definidos acima para a fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) base e.g. K2CO3, solvente e.g. 2- butanona, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como KI ou NaI; ii) 3-butenal-dietil-acetal, borano adequado e.g. 9-borabiciclo-nonano (9-BBN), catalisador apropriado e.g. [1,1 '-bis(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paládio, base e.g. K2CO3, solvente e.g. água/DMF, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 70°C; iii) H2, catalisador e.g. Pd/C, solvente e.g. EtOH; iv) ácido adequado e.g. ácido acético (AcOH); v) MeOH, cartucho SCX-2.
Compostos de fórmula (XXIII), tais como 2-bromo-fenol, 3- bromo-fenol e 4-bromo-fenol estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich.
Esquema 6: Síntese de compostos de fórmula CIIIbVna qual X é O e L é hidroxila ativada ou haleto
<formula>formula see original document page 27</formula>
nas quais i, j, k, e R são como definidos acima para a fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) base e.g. K2CO3, solvente e.g. 2- butanona, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como Kl; ii) agente ativador adequado e.g. TsCl ou MsCl, base e.g. NEt3, solvente e.g. DCM.
Compostos de fórmula (XXIV) são descritos em pedidos de patente internacionais W02004/056369 (veja Exemplos 3 e 4) e W02005/123723 (veja Descrição 17), e também são descritos em Bioorg. Med. Chem. Left., 11:685-688 (2001).
Compostos de fórmula (XXXVI) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich ou TCl, tais como 2- bromoetanol, 3-bromo-1-propanol, 4-bromo-l-butanol, 5-bromo-l-pentanol e 6-bromo-1-hexanol
Compostos de fórmula (XXXVII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, por exemplo bromo-cloro- metano, 1-bromo-2-cloro-etano, 1-bromo-3-cloro-propano e 1-bromo-4-cloro- butano, 1-bromo-5-cloro-pentano e 1-bromo-6-cloro-hexano.
Esquema 7: Síntese de compostos de fórmula (IIIc)-na qual L é hidroxila ativada
<formula>formula see original document page 28</formula>
nas quais 1, 1', m, η e R9 são como definidos acima para a fórmula (I) e P representa um grupo protetor baseado em silício.
Reagentes e Condições: i) solvente e.g. THF, azo- dicarboxilato adequado e.g. DIAD ou azo-dicarboxilato de di-terc-butila (DTBAD), fosfina adequada e.g. PPh3; ii) TFA, solvente e.g. DCM; iii) agente redutor apropriado e.g. NaBH(OAc)3, solvente e.g. MeOH5 catalisador ácido e.g. AcOH; iv) hidróxido de sódio 2 N; v) agente ativador e.g. TsCl ou MsCl, base adequada e.g. NEt3, solvente e.g. DCM.
Compostos de fórmula (XXV) podem ser preparados por métodos bem conhecidos por uma pessoa experiente na técnica, por proteção do álcool comercialmente disponível correspondente (por exemplo 4-(2- hidróxi-etil)-fenol, que está disponível, por exemplo, de Sigma-Aldrich) ou pelo uso de métodos aqui descritos (veja, por exemplo, intermediário 52).
Compostos de fórmula (XXVI) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, Magical Scientific, Fluka, SynChem Inc. ou Apollo, tais como (R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol, (S)-(+)-N- Boc-3-pirrolidinol, (R)-1 -Boc-2-pirrolidina-metanol, (S)-1 -Boc-2-pirrolidina- metanol, 3-hidróxi-1 -piperridina-carboxilato de terc-butila, l-Boc-4-hidróxi- piperidina, N-Boc-4-piperidina-metanol e 4-hidróxi-hexaidro-lH-azepina-l- carboxilato de 1,1-dimetil-etila. 3-Hidróxi-hexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetil-etila é descrito em Israeli J. Chem., 37:47-67 (1997).
Compostos de fórmula (XXVII) também podem ser preparados por métodos bem conhecidos por uma pessoa experiente na técnica, tal como proteção-Boc de aminas comercialmente disponíveis, por exemplo 3-(hidróxi-metil)-pirrolidina, 2-(2-hidróxi-etil)-piperidina, 4(2- hidróxi-etil)-piperidina que estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich ou Albernate Corporation.
Compostos de fórmula (XXVII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tais como ciclo-butanona, ciclo- pentanona, ciclo-hexanona, formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, 2- propanona, 2-butanona, butiraldeído, valeraldeído e hexanal. Esquema 8: Síntese de compostos de fórmula QIIcVna qual 1 é 3-6 e L é hidroxila ativada <formula>formula see original document page 30</formula>
nas quais l é 3-6 e l, m, η e R9 são como definidos acima para a fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) Base adequada e.g. hidreto de sódio, solvente apropriado e.g. N-metil-2-pirrolidinona, temperatura elevada tal como cerca de 80°C; ii) ácido adequado e.g. TFA, solvente e.g. DCM; iii) agente redutor apropriado e.g. NaBH(OAc)3, solvente e.g. DCM, catalisador ácido opcional e.g. AcOH; iv) CuI, catalisador adequado e.g. Pd(PPh3)2Cl2, base e.g. NEt3, solvente tal como THF; v) H2, catalisador e.g. Pd/C, solvente e.g. EtOH; vi) agente ativador apropriado e.g. TsCl ou MsCl, base tal como NEt3, solvente e.g. DCM.
Compostos de fórmula (XXXVIII), tais como 1-fluoro-2-iodo- benzeno, 1-fluoro-3-iodo-benzeno e 1-fluoro-4-iodo-benzeno estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich.
Compostos de fórmula (XXVIII), tais como propargil-álcool, 3-butin1-ol, 4-pentin-1-ol e 5-hexin-1-ol estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich. De acordo com um segundo processo, B, compostos de fórmula (I) na qual R3 é um grupo de fórmula (I) e na qual A representa CH, podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual A representa CH, R1 e y são como definidos acima para a fórmula (I),
R3 é um grupo de fórmula (I) e L representa um grupo de saída, tal como cloro ou bromo,
com um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual R e z são como definidos acima para a fórmula (I) e M-Ligante representa um dos seguintes grupos: Zn-X (no qual X é cloro ou bromo), B(OH)2, SnR3 (no qual R representa C1-6alquila, tal como butila) ou SiR3 (no qual R representa C1-6alcóxi, tal como metóxi ou etóxi).
Quando M-Ligante é Zn-X, a reação de copulação de Negishi pode ser realizada na presença de um catalisador adequado, tal como tetracis(trifenil-fosfina)-paládio (0), (Pd(PPh3)4) em um solvente apropriado, tal como THF em uma temperatura adequada.
Quando M-Ligante é B(OH)2, a reação de copulação de Suzuki pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como K2CO3, na presença de a catalisador adequado, por exemplo Pd(PPh3)4, ou cloreto de (difenil-fosfinil-ferroceno)-paládio (II), (Pd(dppf)Cl2) em um solvente apropriado, e.g. THF ou benzeno, normalmente em uma temperatura elevada, tal como cerca de 60°C.
Quando M Ligante é SnR3, a reação de copulação de Stille é tipicamente realizada usando um catalisador adequado, tal como Pd(PPh3)4, em um solvente apropriado, tal como MeCN ou DMF, opcionalmente com um agente ativador, tal como cloreto de lítio ou CuI, opcionalmente em uma temperatura elevada, e.g. cerca de 60°C.
Quando M-Ligante é S1R3, a reação de copulação de Hiyama pode ser realizada usando uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, em um solvente apropriado, e.g. THF com uma fonte de íons fluoreto adequada, por exemplo fluoreto de terc-butil-amônio, com um catalisador apropriado, tal como acetato de paládio (II).
Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com Esquema 9 abaixo.
Compostos de fórmula (V), tais como cloreto de 3-cloro- benzil-zinco , cloreto de 4-cloro-benzil-zinco , cloreto de 4-bromo-benzil- zinco , cloreto de 4-fluoro-benzil-zinco , cloreto de 3,4-difluoro-benzil-zinco , cloreto de 4-metóxi-benzil-zinco , cloreto de 4-etóxi-benzil-zino , cloreto de 3-metil-benzil-zinco , cloreto de 4-metil-benzil-zinco e 3-cloreto de (trifluorometil)-benzil-zinco estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich ou Reike Metals.
Compostos de fórmula (V) também podem ser preparados por métodos bem conhecidos por uma pessoa experiente na técnica, tal como reação do cloreto de benzila comercialmente disponível correspondente (tal como cloreto de 2-metóxi-benzila, cloreto de 4-isopropil-benzila e cloreto de terc-butil-benzila, que estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich) com pó de zinco sob condições padrão. Esquema 9: Síntese de compostos de fórmula (IV) na qual R3 representa um grupo de fórmula (I) e A representa CH <formula>formula see original document page 33</formula>
nas quais A representa CH5 e R1, y, b, c e d são como descritos aqui acima para fórmula (I) e L representa um grupo de saída, tal como cloro ou bromo.
Reagentes e Condições: i) solvente apropriado e.g. THF, azo- dicarboxilato apropriado e.g. DIAD, fosfma adequada tal como PPh3; ii) ácido e.g. HCl, solvente e.g. dioxano; iii) base e.g. NEt3, solvente e.g. DMF, em uma temperatura apropriada e.g. cerca de 80°C.
Compostos de fórmula (XXIX) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, na Maybridge ou Apollo, por exemplo 4-cloro-l,2- diidro-fitalazin-l-ona, e/ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos por uma pessoa experiente na técnica, tal como aquele descrito em Acta Chim. Acad. Sei. Hungaricae, 88:129-136 (1976) a partir de compostos de fórmula (XIII) comercialmente disponíveis (Veja Esquema 2).
De acordo com um terceiro processo, C, um composto de fórmula (I), na qual R5 ou R6 representam um grupo de fórmula (b) na qual X representa-N(R )C(0)-, podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 33</formula>
na qual j, k e R são como definidos acima para a fórmula (I), com um composto de fórmula (VII) ou (VIIb) <formula>formula see original document page 34</formula>
nas quais A, R15 y, R2, z, a, b, c, d, I, R4 e R10 são como definidos acima para a fórmula (I).
A reação de copulação de amida pode ser tipicamente realizada na presença de um agente ativador adequado, tal como Tetrafluoroborato de 0-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-amônio (TBTU) na presença de uma base adequada, tal como NEt3, em um solvente apropriado, tal como DMF.
Em uma modalidade de processo C, A representa CH. Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com Esquema 10:
Esquema 10: Síntese de compostos de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 34</formula>
nas quais j, k e R são como definidos acima para a fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) cloreto de trimetil-silila e EtOH seguidos por hidróxido de sódio (NaOH) e água; ii) agente redutor apropriado e.g. NaBH(OAc)3, solvente e.g. DCM, catalisador ácido opcional e.g. AcOH; iii) NaOH, água, EtOH.
Compostos de fórmula (XXX) são descritos em pedido de patente européia EP 0528369A2 (veja Exemplo 17). 5-Ciano-isoindolina-2- carboxilato de terc-butila está comercialmente disponível, por exemplo, na Milestone Pharm. Tech.
Compostos de fórmula (XXXI) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, por exemplo ciclo-butanona, ciclo-pentanona, ciclo-hexanona, formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, 2- propanona, 2-butanona, butiraldeído, valeraldeído e hexanal.
Compostos de fórmula (VII) e (VIIb) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação:
Esquema 11: Síntese de compostos de fórmulas (VII) e (VIIb)-nas quais R10 é H e nas quais A representa CH
<formula>formula see original document page 35</formula>
nas quais R10 é Η, A representa CH, e i, R1, R2, y, z, a, b, c, d e R4 são como definidos acima para a fórmula (I) e AG é um grupo ativador, e.g. mesilato ou tosilato.
Reagentes e Condições: i) agente ativador adequado e.g. TsCl ou MsCl, base e.g. NEt3, solvente e.g. DCM; ii) base apropriada e.g. K2CO3, solvente tal como 2-butanona, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente com a adição de um agente ativador tal como Kl; iii) ácido apropriado tal como HCl, solvente e.g. dioxano.
Para compostos de fórmulas (VIIa) e (VIIb) nas quais R10 representa C1-6alquila, uma reação de alquilação opcional pode ser realizada. Tipicamente, a reação de alquilação opcional ocorre usando um agente de alquilação R10-L (no qual, L é um grupo de saída como definido aqui acima), com uma base adequada e.g. K2CO3, em um solvente tal como 2-butanona, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C. Opcionalmente, pode ser incluído um agente ativador tal como KI ou NaI.
Compostos de fórmula (XXXII) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tal como N-Boc-amino-etanol, 3 -(Boc-amino)-1 -propanol, 4-(Boc-amino)-1 -butanol 5-(Boc-amino)-1 - pentanol e 6-(Boc-amino)-1-hexanol.
Compostos de fórmula (XXXIII) podem ser preparados de acordo com métodos descritos em L.E. Canne, RL. Winston, S.B.H. Kent, Tet. Lett., 38:3361-4 (1997), veja composto 2, S. Kondo et al., J. Antibiotics, 34:1625-7 (1981) e W. Hu, E. Reder, M. Hesse, Helv. Chim. Acta, 79:2137- 51 (1996), veja composto 6.
De acordo com um quarto processo, D, um composto de fórmula (I), na qual R ou R6 representam um grupo de fórmula (b) na qual X representa uma ligação, pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 36</formula>
na qual j, k e R são como definidos acima para a fórmula (I), com um composto de fórmula (IIa) ou (IIb).
A reação de aminação redutiva pode ser tipicamente realizada usando um agente redutor adequado tal como NaBH(OAc)3, opcionalmente na presença de a ácido adequado catalisador tal como ácido acético, em um solvente apropriado tal como DCM ou THF.
Em uma modalidade de processo D, A representa CH.
Compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com Esquema 12:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 12: Síntese de compostos de fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 37</formula>
nas quais j, k, e R são como definidos acima para a fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) brometo de metil-magnésio, solvente apropriado tal como THF, então para-formaldeído, em um solvente tal como tolueno, base adequada e.g. NEt3, temperatura elevada e.g. cerca de 80°C; ii) base adequada tal como NEt3, solvente tal como DMF, 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)-sulfonil]-metano-sulfonamida; iii) acetato de paládio (II), l,3-bis(difenil-fosfino)-propano, trioctil-silano, temperatura elevada e.g. cerca de 75°C.
O composto intermediário triflato pode ou não ser isolado conforme desejado.
Compostos de fórmula (XXIV) são descritos em pedidos de patente internacionais W02004/056369 (veja Exemplos 3 e 4) e W02005/123723 (veja Descrição 17), e também são descritos em Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:685-688 (2001).
De acordo com um quinto processo E, um composto de fórmula (I) na qual R ou R6 representam um grupo de fórmula (a), pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (IXa) ou (IXb)
<formula>formula see original document page 38</formula>
nas quais A, R1, y, R2, z, a, b, c, d, e, e' e R4 são como definidos fórmula (I), e L representa um grupo de saída tal como cloro, brori com um composto de fórmula (X)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 13: Síntese de compostos de formula (IX) ou (IXb)-na qual L e Cl e na qual A representa CH <formula>formula see original document page 39</formula>
nas quais R , y, R , z, b, c, d, e e e' são como descritos aqui acima para fórmula (I) e Ms representa mesilato. Será reconhecido que a substituição de um composto de fórmula (IIb) por um composto de fórmula (IIa) dará compostos de fórmula (IXa) empregando a mesma seqüência de reações e os mesmos reagentes.
Reagentes e Condições: i) agente redutor apropriado e.g. NaBH(OAc)3, solvente e.g. DCM, adição opcional de um catalisador ácido tal como AcOH; ii) base adequada e.g. K2CO3, solvente e.g. 2-butanona ou MIBK, normalmente em uma temperatura elevada e.g. cerca de 80°C ou sob refluxo, opcionalmente usando irradiação de microondas e opcionalmente
com a adição de um agente ativador tal como KI ou NaI; iii) BBR , solvente tal como DCM em uma temperatura adequada tal como a de-60°C até temperatura ambiente e.g. de O0C a temperatura ambiente.
Se desejado, compostos de fórmula (IXa) e (IXb) não necessitam ser isolados antes do uso em processo E.
Compostos de fórmula (XXXIV) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tais como 2-hidróxi- benzaldeído, 3-hidróxi-benzaldeído e 4-hidróxi-benzaldeído.
Compostos de fórmula (XXXV) podem ser preparados por métodos bem conhecidos por uma pessoa experiente na técnica e/ou pelos métodos aqui descritos, tal como ativação de álcoois correspondentes. 2- Metóxi-benzil-álcool, 3-metóxi-benzil-álcool, 4-metóxi-benzil-álcool, 2-(3- metóxi-fenil)-etanol, 2-(4-metóxi-fenil)-etanol, 3-(4-metóxi-fenil)-1 -propanol e 4-[4-(metil-óxi)-fenil]-l-butanol estão disponíveis de Sigma-Aldrich, por exemplo. Uma tal reação de ativação pode, por exemplo, usar um agente ativador apropriado, tal como MsCl, em um solvente apropriado e.g. TBME com uma base adequada tal como NEt3. Compostos de fórmula (!) na qual A representa N
Os compostos de fórmula (I) na qual A representa N podem ser preparados pelos métodos aqui descritos.
Mais particularmente, compostos de fórmula (I) na qual A representa N podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IIa) e (IIb) na qual A representa N geralmente de acordo com as reações descritas processo A, processo C (Esquema 11), processo D e processo E (Esquema 13). Outros compostos de fórmula (I) na qual A representa N podem ser preparados de acordo com processos FeG.
Compostos de fórmulas (IIa) e (IIb) nas quais A representa N podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XI) na qual A representa N geralmente de acordo com as reações descritas Esquemas 1 e 2 acima.
Compostos de fórmula (XI) na qual A representa N podem ser preparados de acordo com Esquema 14, abaixo.
Esquema 14: Síntese de compostos de fórmula (XI) na qual A representa N nas quais R1, Rz5 y e ζ são como descritos aqui acima para fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) Metóxido de sódio, THF/MeOH;
ii) a) agente ativador adequado tal como carbonil-diimidazol ou cloreto de oxalila, solvente apropriado tal como DMF, temperatura elevada apropriada tal como a aproximadamente 50°C, b) base apropriada por exemplo NaH, c);
iii) ácido adequado catalisador por exemplo TFA, solvente apropriado tal como DCM; iv) H2NNH2.H2O, em um solvente apropriado por exemplo EtOH, quantidade catalítica de ácido tal como AcOH.
Compostos de fórmula (XIII) na qual A representa N estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma-Aldrich, tal como anidrido piridina-3,4-dicarboxílico. Anidrido 2-metil-piridina-4,5- dicarboxílico pode ser preparado de acordo com os métodos descritos por Werner, W. Graefe, U., Ihn, W., Tresselt, D., Winter, S., Paulus, E., Tetrahedron, 53(1):109-118 (1997), veja composto 4. Anidrido 3-metóxi- piridina-4,5-dicarboxílico pode ser preparados de acordo com os métodos descritos por Krapcho, A. P., Maresch, M. J., Gallagher, C. E., Hacker, M. P., J. Het. Chem., 32(6): 1693-702, (1995), veja composto 10. Anidrido 2-metil- 3,4-piridina-dicarboxílico pode ser preparado de acordo com os métodos descritos por Moriconi, E. J. e Spano, F. A., J. Amer. Chem. Soc., 86(1):3846, (1964), veja composto 14.
Compostos de fórmula (XXXVI) podem ser preparados por métodos descritos em Esquema 15, abaixo, ou por métodos descritos em WO 2002/079143 (veja Preparação 149).
Esquema 15: Síntese de compostos de fórmula (XXXVI)
<formula>formula see original document page 42</formula>
nas quais
R e z são como descritos aqui acima para fórmula (I).
Reagentes e Condições: i) dimetil-formamida di-terc-butil- acetal, solvente apropriado tal como tolueno, temperatura elevada, e.g. 80°C, por aproximadamente 18 h.
Dimetil-formamida di-terc-butila acetato está comercialmente disponível, por exemplo, de Sigma-Aldrich.
Disponibilidade de compostos de fórmula (XIV) é descrita acima (veja Esquema 2).
De acordo com um sexto processo F, um composto de fórmula (I), pode ser preparado por interconversão de outros compostos de fórmula (I).
Interconversões incluem, mas não são limitadas à alquilação e desproteção, sob condições padrão bem conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica.
Assim, tipicamente, uma reação de alquilação pode ser realizada entre um composto de fórmula (I) e uma C1-6alquila, ativada para substituição por meio de um grupo de saída tal como halogênio ou um grupo hidroxila ativada. A reação ocorre na presença de uma base adequada tal como NEt3 ou DIPEA, em um solvente apropriado tal como 2-butanona ou DMF em uma temperatura apropriada tal como a cerca de 80°C.
Exemplos de grupos protetores que podem ser empregados nas rotas de síntese descritas e os meios de sua remoção podem ser encontrados em T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (3a edição, J. Wiley e Sons, 1999). Grupos protetores de amina adequados incluem sulfonila (e.g. tosila), acila (e.g. acetila, 2l,2',2'-tricloro-etóxi-carbonila, benzil-óxi-carbonil ou t-butóxi-carbonila) e arilalquila (e.g. benzila), que podem ser removidos por hidrólise (e.g. usando um ácido tal como cloreto de hidrogênio em dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano) ou redutivamente (e.g. hidrogenólise de um grupo benzila ou remoção redutiva de um grupo 2',2',2'-tricloro-etóxi-carbonila usando zinco em ácido acético) conforme apropriado. Outros grupos protetores de amina adequados incluem trifluoroacetila (-COCF3), que pode ser removido por hidrólise catalisada por base ou um grupo benzila ligado em resina de fase sólida, tal como um grupo 2,6-dimetóxi-benzila ligado em resina de Merrifield (linker de Ellman), que pode ser removido por clivagem ácida, por exemplo com ácido trifluoroacético.
Em uma modalidade de processo F, A representa CH.
De acordo com um sétimo processo, G, um sal de um composto de fórmula (I) pode ser preparado por troca de contra-íons, ou precipitação de citado sal da base livre.
Em uma modalidade de processo G, A representa CH.
Será reconhecido que todos os intermediários novos usados para preparar os compostos de fórmula (I) formam uma outra modalidade da presente invenção.
Em uma modalidade é proporcionado um composto de fórmula (IIb) que é 4-[(4cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinil-metil]- 1(2H)-ftalazinona (Intermediário 4) ou um sal do mesmo.
Exemplos de estados de doença nos quais um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ter efeitos antialérgicos e/ou antiinflamatórios potencialmente benéficos incluem doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório, tais como rinite alérgica ou outras doenças tais como bronquite (incluindo bronquite crônica), asma (incluindo reações asmáticas induzidas por alérgeno), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sinusite e rinite alérgica (sazonal e perene).
Ademais, os compostos de fórmula (I) podem ser de uso no tratamento de nefrite, doenças de pele tais como psoríase, eczema, dermatite alérgica e reações de hipersensibilidade. Também, os compostos de fórmula (I) podem ser úteis no tratamento de mordidas ou picadas de insetos.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser de uso no tratamento de polipose nasal, conjuntivite ou prurite.
Uma doença de interesse particular é rinite alérgica.
Outras doenças nas quais histamina pode ter um papel patofisiológico incluem rinites não-alérgicas, e também doenças do trato gastrintestinal tais como doenças intestinais inflamatórias incluindo doença intestinal inflamatória (e.g. doença de Crohn ou colite ulcerativa) e doenças intestinais inflamatórias secundárias à exposição à radiação ou à exposição a alérgeno.
Será reconhecido por aquelas pessoas experientes na técnica referências aqui ao tratamento ou à terapia se estendem à profilaxia bem como ao tratamento de condições estabelecidas.
Como mencionado acima, compostos de fórmula (I) podem ser úteis como agentes terapêuticos. Assim é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
Em outra modalidade, é proporcionado um composto que é 4- [(4cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4- {[3-(hexaidro- ΙΗ-azepin-1-il)-propil]- óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável para uso em terapia.
Em uma modalidade, é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças acima. Em outra modalidade, é proporcionado o uso de um composto que é 4-[(4cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1 -[4-(4-{[3-(hexaidro-1Η-azepin-1 -il)- propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças acima.
Em outra modalidade, é proporcionado um método para o tratamento de qualquer uma das doenças acima, em um indivíduo animal ou humano em necessidade do mesmo, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, é proporcionado um método para o tratamento de qualquer uma das doenças acima, em um indivíduo animal ou humano em necessidade do mesmo, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto que é 4-[(4-cloro-fenil)-metil]- 2({(2R)-1-[4-(4-{[3 -(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil]-2- pirrolidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável.
Quando usados em terapia, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser tipicamente formulados em uma composição adequada. Tais composições podem ser preparadas usando procedimentos padrão.
Assim, é proporcionada uma composição que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
E adicionalmente proporcionada uma composição que compreende um composto que é 4-[(4cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-4-(4- {[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil] -óxi} -fenil)-butil] -2-pirrolidinil} -metil)- 1(2H)-ftalazinona ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável, que podem ser preparados misturados, adequadamente na temperatura ambiente e na pressão atmosférica, pode ser adequada para administração tópica (que inclui administração epicutânea, inalada intranasal ou ocular), administração enteral (que inclui administração oral ou retal) ou administração parenteral (tal como por injeção ou infusão). De interesse são as composições compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável, adequada para administração tópica, particularmente adequada para administração intranasal.
Geralmente, composições podem estar na forma de soluções ou suspensões (aquosas ou não-aquosas), tabletes, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, loções, cremes, pomadas, géis, espumas, pós reconstituíveis ou supositórios conforme requerido pela rota de administração.
Geralmente, as composições compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável podem conter de cerca de 0,1% a 99% (p/p), tal como de cerca de 10 a 60% (p/p) (baseado no peso total da composição), de composto de fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, dependendo da rota de administração. A dose do composto usada no tratamento das doenças acima mencionadas variará na maneira usual com a seriedade das doenças, o peso do sofredor, e outros fatores similares. Contudo, como um guia geral, doses unitárias adequadas podem ser cerca de 0,05 a 1.000 mg, por exemplo cerca de 0,05 a 200 mg, e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez ao dia, por exemplo duas ou três vezes ao dia ou conforme desejado. Tal terapia pode se estender por numerosas semanas ou meses. A proporção de composto de fórmula (1) ou de um seu um sal farmaceuticamente aceitável em uma composição tópica dependerá do tipo preciso de composição a ser preparada e da rota de administração particular, mas geralmente estará dentro da faixa de cerca de 0,001 a 10% (p/p), baseado no peso total da composição. Geralmente, contido para a maioria dos tipos de preparações a proporção usada estará dentro da faixa de cerca de 0,005 a 1% (p/p), tal como cerca de 0,01 a 1% (p/p), por exemplo cerca de 0,01 a 0,5% (p/p), baseado no peso total da composição. Contudo, em pós para inalação a proporção usada geralmente estará dentro da faixa de cerca de 0,1 a 5% (p/p), baseado no peso total da composição.
Geralmente, composições adequadas para administração intranasal ou inalada podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, soluções, suspensões, gotas, géis ou pós secos, opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis tais como veículos aquosos ou não-aquosos, agentes espessantes, agentes ajustadores de isotonicidade, antioxidantes e/ou conservantes.
Para composições adequadas para administração intranasal ou inalada, o composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável pode estar tipicamente em uma forma de partícula de tamanho reduzido, que pode ser preparada por técnicas convencionais, por exemplo micronização e moagem. Geralmente, o composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável de tamanho reduzido (e.g. micronizado) pode ser definido com um valor de D5O de cerca de 0,5 a 10 micrômetros, tal como de cerca de 2 a 4 micrômetros (por exemplo conforme medido usando difração de laser).
Em uma modalidade, composições compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável são adequadas para administração intranasal. Composições intranasais compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável podem permitir que o(s) composto(s) seja(m) liberado(s) para todas as áreas das cavidades nasais (o tecido alvo) e ademais, podem permitir que o(s) composto(s) permaneça(m) em contato com o tecido alvo por períodos de tempo mais longos. Um regime de dosagem adequado para composições intranasais seria para o paciente inalar lentamente através do nariz após a limpeza da cavidade nasal. Durante inalação a composição seria administrada em uma narina enquanto que a outra é manualmente comprimida. Este procedimento seria então repetido para a outra narina. Tipicamente, um ou dois borrifos por narina seria(m) administrado(s) pelo procedimento acima até duas ou três vezes ao dia, idealmente uma vez ao dia. De interesse particular são as composições intranasais adequadas para administração uma vez ao dia.
Composições intranasais podem opcionalmente conter um ou mais agentes de suspensão, um ou mais conservantes, um ou mais agentes umectantes e/ou um ou mais agentes ajustadores de isotonicidade conforme desejado. Composições adequadas para administração intranasal podem conter adicionalmente outros excipientes, tais como antioxidantes (por exemplo metabissulfito de sódio), agentes mascaradores de gosto (tal como mentol) e agentes edulcorantes (por exemplo dextrose, glicerol, sacarina e/ou sorbitol).
O agente de suspensão, se incluído, tipicamente estará presente na composição intranasal em uma quantidade de entre cerca de 0,1 e 5% (p/p), tal como entre cerca de 1,5% e 2,4% (p/p), baseado no peso total da composição. Exemplos de agentes de suspensão incluem Avicel®, carbóxi- metil-celulose, veegum, tragacanto, bentonita, metil-celulose e poli(etileno- glicóis), e.g. celulose microcristalina ou sódio-carbóxi-metil-celulose. Agentes de suspensão também podem estar incluídos em composições adequadas para administração inalada, ocular e oral conforme apropriado.
Para propósitos de estabilidade, as composições intranasais compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável podem ser protegidas da contaminação e do crescimento microbianos ou fungicos pela inclusão de um conservante. Exemplos de conservantes ou agentes antimicrobianos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir compostos de amônio quaternário (e.g. cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida e cloreto de cetil-piridínio), agentes mercuriais (e.g. nitrato fenil-mercúrico, acetato fenil-mercúrico e timerosal), agentes alcoólicos (e.g. cloro-butanol, fenil-etil-álcool e benzil- álcool), agentes antibacterianos (e.g. ésteres de ácido para-hidróxi-benzóico), agentes quelantes tal como etileno-diamino-tetraacetato de dissódio (EDTA) e outros agentes antimicrobianos tais como clorexidina, cloro-cresol, ácido sórbico e seus sais (tal como sorbato de potássio) e polimixina. Exemplos de agentes antifungicos e conservantes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir benzoato de sódio. O conservante, se incluído, pode estar presente em uma quantidade de entre cerca de 0,001 e 1% (p/p), tal como cerca de 0,015% (p/p), baseado no peso total da composição. Conservantes podem estar incluídos em composições adequadas para outras rotas de administração.
Composições que contêm um medicamento suspenso podem incluir um agente umectante farmaceuticamente aceitável que funciona para umectar as partículas de medicamento para facilitar a dispersão delas na fase aquosa da composição. Tipicamente, a quantidade de agente umectante usada não causará espumação da dispersão durante misturação. Exemplos de agentes umectantes incluem éteres, ésteres e álcoois graxos, tais como monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Polissorbato 80). O agente umectante pode estar presente em composições intranasais em uma quantidade de entre cerca de 0,001 e 0,05% (p/p), por exemplo cerca de 0,025% (p/p), baseado no peso total da composição. Agentes umectantes podem estar incluídos em composições adequadas para outras rotas de administração, e.g. para administração inalada e/ou ocular, conforme apropriado.
Um agente ajustador de isotonicidade pode estar incluído para alcançar isotonicidade ótima com os fluidos corporais e.g. fluidos da cavidade nasal, resultando em níveis reduzidos de irritação. Exemplos de agentes ajustadores de isotonicidade incluem cloreto de sódio, dextrose, xilitol e cloreto de cálcio. Um agente ajustador de isotonicidade pode estar incluído em composições intranasais em uma quantidade de entre cerca de 0,1 e 10% (p/p), tal como cerca de 5,0% (p/p), baseado no peso total da composição. Agentes ajustadores de isotonicidade também podem estar incluídos composições adequadas para outras rotas de administração, por exemplo em composições adequadas para administração inalada, ocular, oral líquida e parenteral, conforme apropriado.
Ademais, as composições intranasais compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável podem ser tamponadas pela adição de agentes tampão adequados tais como citrato de sódio, ácido cítrico, fosfatos tais como fosfato de dissódio (por exemplo as formas dodeca-hidrato, hepta-hidrato e anidra) ou fosfato de sódio e suas misturas. Agentes tampão também podem estar incluídos em composições adequadas para outras rotas de administração conforme apropriado.
Composições para administração tópica para nariz ou pulmão, por exemplo, para o tratamento de rinite, incluem composições de aerossol pressurizado e composições aquosas liberadas nas cavidades nasais por bomba pressurizada. Composições que estão não-pressurizadas e adaptadas para serem administradas topicamente na cavidade nasal são de interesse particular. Composições adequadas contêm água como o diluente ou veículo para este propósito. Composições aquosas para administração no pulmão ou nariz podem ser proporcionadas com excipientes convencionais tais como agentes tampão, agentes modificadores de tonicidade e semelhante. Composições aquosas também podem ser administradas no nariz por nebulização.
Um dispensador de fluido pode ser tipicamente usado para liberar uma composição fluida nas cavidades nasais. A composição fluida pode ser aquosa ou não-aquosa. Um tal dispensador de fluido pode possuir um bocal de dispensação ou orifício de dispensação através do qual uma dose medida da composição fluida é dispensada sob a aplicação de uma força aplicada pelo usuário em um mecanismo de bomba do dispensador de fluido.
Tais dispensadores de fluido são geralmente proporcionados com um reservatório de múltiplas doses medidas da composição fluida, as doses sendo dispensáveis sob atuações de bomba seqüenciais. O orifício ou bocal de dispensação pode ser configurado para inserção dentro das narinas do usuário para dispensar borrifo da composição fluida para dentro da cavidade nasal.
Um dispensador de fluido do tipo acima mencionado é descrito e ilustrado em W005/044354 cujo conteúdo é por meio deste aqui incorporado como referência. O dispensador possui um envoltório que aloja um dispositivo de descarga de fluido possuindo uma bomba de compressão montada sobre um recipiente para conter uma composição fluida. O envoltório possui pelo menos uma alavanca lateral operável por dedo que é móvel para dentro com respeito ao envoltório para movimentar o recipiente verticalmente dentro do envoltório para fazer com que a bomba comprima e bombeie uma dose medida da composição para fora da haste da bomba através de um bocal nasal do envoltório. Em uma modalidade, o dispensador de fluido é do tipo geral ilustrado em Figuras 30-40 de W005/044354.
Em uma modalidade, é proporcionada uma composição intranasal compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável, particularmente um composto que é 4-[(4-cloro- fenil)-metil]-2-( { (2R)-1 - [4-(4- {[3-(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} - fenil)-butil]-2-pinOlidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona ou um seu um sal faraiaceuticamente aceitável. Em outra modalidade uma tal composição intranasal está livre de cloreto de benzalcônio.
Administração inalada envolve administração tópica no pulmão, tal como por composição de pó seco ou aerossol.
Composições de aerossol adequadas para administração inalada podem compreender uma solução ou suspensão fina do composto em um solvente aquoso ou não-aquoso farmaceuticamente aceitável. Composições de aerossol adequadas para inalação podem ser quer uma suspensão quer uma solução e geralmente contêm um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e um propelente adequado tal como um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio ou suas misturas, tais como hidrofluoroalcanos, e.g. 1,1,1,2-tetrafluoro-etano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma sua mistura. A composição de aerossol pode opcionalmente conter excipientes adicionais bem conhecidos na técnica tais como tensoativos ou co-solventes. Exemplos de tensoativos incluem, mas não são limitados a ácido oleico, lecitina, um oligo(ácido lático) ou derivado e.g. como descrito em W094/21229 e W098/34596. Um exemplo de um co-solvente inclui, mas não é limitado a etanol. Composições de aerossol podem ser apresentadas em quantidades de dose única ou de doses múltiplas em forma estéril em um recipiente vedado, que pode tomar a forma de um cartucho ou reenchimento para uso com um inalador ou dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente vedado pode ser um dispositivo de dispensação unitário tal como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol equipado com uma válvula medidora (inalador de dose medida), que é intencionado para disposição uma vez tendo sido exaurido o conteúdo do recipiente.
Composições inaláveis de pó seco podem tomar a forma de cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou ampolas de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para uso em um inalador ou insuflador. Tais composições podem ser formuladas compreendendo uma mistura de pó de um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e uma base pó adequada tal como lactose ou amido.
Opcionalmente, para composições inaláveis de pó seco, uma composição adequada para administração inalada pode ser incorporada dentro de uma pluralidade de recipientes de dose (e.g. compreendendo a composição de pó seco) montados longitudinalmente em uma tira ou fita dentro de um dispositivo de inalação adequado. O recipiente é rompível ou capaz de ser aberto por descascamento sob demanda e a dose e.g. da composição de pó seco pode ser administrada por inalação via o dispositivo tal como o dispositivo DISKUS™ , comercializado por GlaxoSmithKline. O dispositivo de inalação DISKUS ™ é por exemplo descrito em GB 2242134 A, e em um tal dispositivo, pelo menos um recipiente para a composição na forma de pó (o recipiente ou os recipientes podem, por exemplo, ser uma pluralidade de recipientes de dose vedados montados longitudinalmente em uma tira ou fita) é definido entre dois membros seguros de forma descascada um no outro; o dispositivo compreende: um meio de definição de uma estação de abertura para o citado recipiente ou recipientes; um meio para descascamento dos membros à parte na estação de abertura para abrir o recipiente; e uma saída, comunicando com o recipiente aberto, através da qual um usuário pode inalar a composição na forma de pó do recipiente aberto.
Composições de aerossol são tipicamente arranjadas de modo que cada dose medida ou "borrifo" de aerossol contém cerca de 20 μg-2.000 μg, particularmente cerca de 20 μg-500 μg de um composto de fórmula (I) ou de um seu um sal farmaceuticamente aceitável. Administração pode ser uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo 1, 2 ou 3 doses cada vez. A dose diária total com um aerossol estará dentro da faixa de 100 μg-10 mg, tal como entre cerca de 200 μg e 2000 μg.
A dose diária total e a dose medida liberada pelas cápsulas e cartuchos em um inalador ou insuflador geralmente será o dobro daquelas com composições de aerossol.
Em outra modalidade, é proporcionado uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável que adequada para administração epicutânea. Uma composição epicutânea a ser aplicada na área afetada e.g. a pele, por uma ou mais aplicações ao dia, pode estar na forma de, por exemplo, uma pomada, um creme, uma emulsão, uma loção, uma espuma, um borrifo, um gel aquoso, ou uma microemulsão. Tais composições podem conter opcionalmente um ou mais agentes de solubilização, agentes intensificadores de penetração de pele, tensoativos, fragrâncias, conservantes ou agentes emulsificadores.
Pomadas, cremes e géis, podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de solventes e/ou agente geleificante e/ou espessante adequados. Tais bases podem portanto, por exemplo, incluir água e/ou um óleo tal como parafina líquida ou um óleo vegetal tal como óleo de amendoim ou óleo de rícino, ou um solvente tal como poli(etileno-glicol). Agentes espessantes e agentes geleificantes que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina mole, estearato de alumínio, cetostearil-álcool, poli(etileno-glicóis), lanolina, cera de abelha, carbóxi-polimetileno e derivados de celulose, e/ou monoestearato de glicerila e/ou agentes emulsificadores não-iônicos. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificadores, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.
Em outra modalidade, é proporcionada uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável que é adequada para administração ocular. Tais composições podem opcionalmente conter um ou mais agentes de suspensão, um ou mais agentes umectantes / lubrificantes e/ou um ou mais agentes ajustadores de isotonicidade. Exemplos de agentes lubrificantes / umectantes podem incluir derivados de celulose, dextrano 70, gelatina, polióis líquidos, poli(vinil-álcool), e povidona tais como derivados de celulose e polióis.
Em outra modalidade, é proporcionada uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável que é adequada para administração oral. Tabletes e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dosagem unitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes, cargas, lubrificantes para preparação de tabletes, desintegrantes e agentes umectantes aceitáveis. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos em, prática farmacêutica normal.
Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsificadores, veículos não-aquosos (que podem ser óleos edíveis), conservantes, e, se desejados, colorantes ou aromatizantes convencionais.
Em outra modalidade, é proporcionada uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável que é adequada para administração parenteral. Formas de dosagem unitária fluidas adequadas para administração parenteral podem ser preparadas utilizando um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril que pode ser de base aquosa ou oleosa. O composto, dependendo do veículo e da concentração usada, pode estar quer suspenso quer dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de enchimento de um frasco ou uma ampola adequado e vedação. Opcionalmente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento do frasco e a água removida sob vácuo. A composição parenteral liofilizada pode ser reconstituída com um solvente apropriado imediatamente antes da administração. Suspensões parenterais podem ser preparadas substancialmente na mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo. Um tensoativo ou agente umectante pode ser incluído na composição para facilitar distribuição uniforme do composto.
Os compostos e as composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I) também podem ser usados em combinação com ou incluem um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo outros agentes anti-histamínicos por exemplo antagonistas de receptor H4, agentes anticolinérgicos, agentes antiinflamatórios tais como corticosteróides (e.g. propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triancinolona acetonida, budesonida e furoato de fluticasona); ou drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) (e.g. cromoglicato de sódio, nedocromil sódico), inibidores PDE-4, antagonistas de leucotrieno, inibidores de lipoxigenase , antagonistas que quimiocina (e.g. CCR3, CCR1, CCR2, CCR4, CCR8, CXCR1, CXCR2), antagonistas de IKK, inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina e agonistas de adenosina 2a; ou agentes beta-adrenérgicos (e.g. salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, terbutalina, e os beta-agonistas descritos em WO 02/66422, WO 02/270490, W002/076933, W003/024439 e W003/072539 e seus sais); ou agentes antiinfectivos e.g. agentes antibióticos (tal como retapamulina) e agentes antivirais.
Será claro para uma pessoa experiente na técnica que, onde apropriado, o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) na forma de sais, (e.g. como sais de metal alcalino ou sais de amina ou como sais de adição de ácido), ou pró-drogas, ou como ésteres (e.g. alquil-ésteres inferiores), ou como solvatos (e.g. hidratos) para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas (e.g. solubilidade) do agente terapêutico. Também será claro que onde apropriado, os agentes terapêuticos podem ser usados na forma opcionalmente pura.
E proporcionada, em outra modalidade, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável junto com um ou mais (tal como um ou dois, e.g. um) outros agentes terapeuticamente ativos, opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto que é 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4- (4- {[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil] -2-pirrolidinil} - metil)-1(2H)-ftalazinona ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável junto com um ou mais (tal como um ou dois, e.g. um) outros agentes terapeuticamente ativos, opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Outros antagonistas de receptor de histamina que podem ser usados sozinhos, ou em combinação com um antagonista dual de receptor H1/H3 incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor H4, por exemplo, os compostos descritos em Jablonowski et ai., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
Em uma modalidade, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e um antagonista de p2-adreno-receptor.
Exemplos de agonistas de p2-adreno-receptor incluem salmeterol que pode ser um racemato ou um enanciômero único, tal como o enanciômero-R), salbutamol que pode ser um racemato ou um enanciômero único tal como o enanciômero-R), formoterol que pode ser um racemato ou um diastereômero único tal como o diastereômero-R, R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clembuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalinae seus sais, por exemplo o sal de xinafoato (l-hidróxi-2-naftaleno-carboxilato) de salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal fumarato de formoterol.
Em uma modalidade, combinações contendo um composto de fórmula (I) podem incluir agonistas de p2-adreno-receptor de ação mais longa, por exemplo, compostos que proporcionam broncodilatação eficaz por cerca de 12 h ou mais.
Outros agonistas de p2-adreno-receptor incluem aqueles descritos em WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WOOl/42193 e W003/042160.
Exemplos de agonistas de p2-adreno-receptor incluem: 3 -(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3 -(hidróxi-metil)-fenil]-etil} -amino)- hexil]-óxi}-butil)-benzeno-sulfonamida;
3-(3-{[7-( {(2R)-2-hidróxi-2- [4-hidróxi-3 -hidróxi-metil)-fenil] -etil} -amino)- heptil]-óxi} -propil)-benzeno-sulfonamida;
4-{(1 R)-2-[(6- {2-[(2,6-dicloro-benzil)-óxi]-etóxi-hexil)-amino]-1 -hidróxi- etil}-2-(hidróxi-metil)-fenol;
4- {(1 R)-2- [(6- { 4- [3 -(ciclo-pentil-sulfonil)-fenil] -butóxi} -hexil)-amino] -1 - hidróxi-etil}-2-(hidróxi-metil)-fenol;
N- [2-hidróxi- 5 - [(1 R)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-fenil-etil]-amino]- fenil] -etil] -amino] -etil] -fenil] -formamida;
N-2{2- [4-(3 -fenil-4-metóxi-fenil)-aminofenil] -etil} -2-hidróxi-2-(8-hidróxi- 2(1H)quinolinon-5-il)-etil-amina; e 5 - [(R)-2-(2- {4- [4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenil-amino] -fenil} -etil-amino)- 1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.
O agonista de p2-adreno-receptor pode estar na forma de um sal formado com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido hidróxi-naftóico (por exemplo ácido 1-ou 3-hidróxi-2-naftóico), ácido cinâmico, ácido cinâmico substituído, ácido trifenil-acético, ácido sulfamico, ácido naftaleno-acrílico, ácido benzóico, ácido 4-metóxi-benzóico, ácido 2-ou 4-hidróxi-benzóico, ácido 4-cloro-benzóico e ácido 4-fenil-benzóico.
Em outra modalidade, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de adenosina 2a.
Agonistas de adenosina 2a incluem aqueles descritos em pedido de patente internacional de no. PCT/EP/2005/005651, tal como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4lS,5'R)-2,2'-{trans-l,4-ciclo-hexanodiil-bis[imino-(2- {[2-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)-etil] -amino}-9H-purina-6,9-diil)]}-bis[5-(2- etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-3,4-furandiol].
Em outra modalidade, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e um agente antiinflamatório.
Agentes antiinflamatórios incluem corticosteróides. Corticosteróides adequados que podem ser usados em combinação com os compostos de fórmula (I) são aqueles corticosteróides orais e inalado e suas pró-drogas que possuem atividade antiinflamatória. Exemplos incluem metil- prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S- fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil- 17a- [(4- metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-17a- [(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, S-fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-oxo- androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, S-fluorometil-éster de ácido 6α,9a- difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo- androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico (furoato de fluticasona), S-(2-oxo- tetraidrofuran-3S-il)-éster de ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil- 3 oxo-17a-propionil-óxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, S-ciano-metil- éster de ácido 6a,9a-difluoro-ll β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetra meticiclo-propil-carbonil)-óxi-androsta-l,4-dieno-17P-carbotióico ácido e S- fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi- 16a-metil-17a-(l - meticiclo-propil-carbonil)-óxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico, ésteres de beclometasona (por exemplo o 17-propionato-éster ou o 17,21- dipropionato-éster), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo furoato de mometasona), triancinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16α, 17-[[(R)-ciclo-hexil-metileno]-bis(óxi)]-11 β,21 -di-hidróxi- pregna-l,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, e ST- 126. Corticosteróides de interesse particular podem incluir propionato de fluticasona, S-fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a- metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)-óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, S-fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil- carbonil)-óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β- carbotióico, S-ciano-metil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a- metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclo-propil-carbonil)-óxi-androsta-l,4- dieno-17β-carbotióico, S-fluorometil-éster de ácido trameticiclo-propil- carbonil)-óxi-androsta-1,4-dieno-17β-θ3Λοΰόϊοο, S-fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-17α-( 1 -meticiclo-propilcarbonil) 6 a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a-metil-17a-( 1-meticiclo-propil-carbonil)-óxi- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico e furoato mometasona. Em uma modalidade o corticosteróide é S-fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro- 17a- [(2-6a,9a-difluoro- 17a- [(2-fiiranil-carbonil)-óxi] -11 β-hidróxi-16a-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-ΰ3Λοίΐόΐΰθ (f furoato de luticasona) ou furoato de mometasona.
É proporcionada, em uma outra modalidade, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (!) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável, junto com um corticosteróide, tal como propionato de fluticasona ou S-fluorometil-éster de ácido 6a,9a-difluoro-17a- [(2-furanil-carbonil)-óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3 -oxo-androsta-1,4-dieno- 17P-carbotióico (furoato de fluticasona) ou furoato de mometasona. Tais combinações podem ser de interesse particular para administração intranasal.
Compostos não-estereoidais possuindo agonismo de glicocorticóide que podem possuir seletividade para transrepressão sobre transativação e que podem ser úteis em terapia de combinação incluem aqueles cobertos nas seguintes patentes e pedido de patente: W003/082827, W098/54159, W004/005229, W004/009017, W004/018429, W003/104195, W003/082787, W003/082280, W003/059899, W003/101932, W002/02565, WOOl/16128, W000/66590, W003/086294, W004/026248, W003/061651, W003/08277, W006/000401, W006/000398 e W006/015870.
Em uma modalidade, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de glicocorticóide.
Agentes antiinflamatórios incluem drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAID's).
NSAID1S incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódico, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (e.g. teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores mistos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inibidores de síntese de leucotrieno (eg. montelucast), inibidores de iNOS (óxido nítrico sintase induzível) (e.g. inibidores de iNOS orais), antagonistas de IKK, inibidores de triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina e antagonistas ou agonistas de receptor de adenosina (e.g. agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (e.g. antagonistas de quimiocina, tais como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, ou CCR8) ou inibidores de síntese de citocina, ou inibidores de 5-lipoxigenase. Inibidores de iNOS incluem aqueles descritos em W093/13055, W098/30537, W002/50021, W095/34534 e W099/62875.
Em uma modalidade é proporcionado o uso dos compostos de fórmula (I) ou de um seu um sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4). O inibidor específico para PDE4 útil nesta modalidade pode ser qualquer composto que conhecidamente inibe a enzima PDE4 ou que, como verificado, atua como um inibidor de PDE4, e que são apenas inibidores de PDE4, não compostos que inibem outros membros da família PDE, tais como PDE3 e PDE5, bem como PDE4.
Compostos que podem ser de interesse incluem ácido cis-4- ciano-4-(3-ciclo-pentil-óxi-4-metóxi-fenil)ciclo-hexan-1-carboxílico, 2- carbometóxi-4-ciano-4-(3 -ciclo-propil-metóxi-4-difluorometóxi-fenil)-ciclo- hexan-1-ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclo-propil-metóxi-4-difluorometóxi-fenil)- ciclo-hexan-1-ol]. Também, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclo-pentil-óxi)-4- metóxi-fenil]-ciclo-hexano-1-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e seus sais, ésteres, pró-drogas ou formas físicas, que é descrito em patente U.S. 5.552.438 publicada aos 03 de setembro de 1996.
Outros inibidores de PDE4 incluem AWD-12-281 da Elbion (Hofgen, N. et al., 15a EFMC Int. Symp. Med. Chem., (6-10 de setembro, Edinburgo) 1998, Abst. P. 98; CAS reference No. 247584020-9); um derivado de 9-benzil-adenina chamado de NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko em W099/16766; K-34 da Kyowa Hakko; V-11294A da Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soe. (19-23 de setembro, Genebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referência de No 162401-32-3) e a ptalazinona (W099/47505) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, 1 ObS*)-9-etóxi- 1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-8-metóxi-2-metil-benzo[c] [ 1,6]naftiridin-6-iI]-N,N- diisopropil-benzamida que é um inibidor misto de PDE3/PDE4 que tem sido preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina sob o desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1): 162, (1998)), e T2585.
Outros compostos que podem ser de interesse são descritos em pedidos de patente internacionais publicados W004/024728 (Glaxo Group Ltd), W004/056823 (Glaxo Group Ltd) e W004/103998(Glaxo Group Ltd).
Em outra modalidade, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu um sal farmaceuticamente aceitável e um agente anticolinérgico.
Agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que atuam como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Ml ou M3, antagonistas duais dos receptores M1/M3 ou M2/M3,ou pan-antagonistas dos receptores M1/M2/M3. Compostos exemplares para administração via inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6,vendido sob o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5,vendido sob o nome Spiriva). Também de interesse são revatropato (por exemplo, como o bromidrato, CAS 262586-79-8) e LAS-34273 que é descrito em WOO1/04118. Compostos exemplares para administração oral incluem pirenzepina (por exemplo, CAS 28797-61-7), darifenacina (por exemplo, CAS 133099-04-4, ou CAS 13309907-7 para o bromidrato vendido sob o nome Enablex), óxi-butinina (por exemplo, CAS 5633-20-5,vendida sob o nome Ditropan), terodilina (por exemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por exemplo, CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartarato,vendido sob o nome Detrol), otilônio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59- 0,vendido sob o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (por exemplo, CAS 10405-02-4) e solifenacina (por exemplo, CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2, ou o succinato também conhecido como YM-905 e vendido sob o nome Vesicare).
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos de fórmula (XXI), que são descritos em pedido de patente US 60/487981:
na qual uma orientação particular da cadeia alquila ligada no anel tropano é endo;
<formula>formula see original document page 64</formula>
R31 e R32 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de grupos alquila inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo e.g. de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciclo-alquila possuindo de 5 a 6 átomos de carbono, ciclo-alquil-alquila possuindo 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienila, 2-piridila, fenila, fenila substituída com um grupo alquila possuindo não mais de 4 átomos de carbono e fenila substituída com um grupo alcóxi possuindo não mais de 4 átomos de carbono;
X" representa um ânion associado com a carga positiva do átomo de Ν. X" pode ser, mas não é limitado a cloreto, brometo, iodeto, sulfato, benzeno-sulfonato, e tolueno-sulfonato, incluindo, por exemplo:
brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tienil-etenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo- [3.2.1]octano;
brometo de (3-endo)-3-(2,2-difenil-etenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo- [3.2.1]octano;
4-metil-benzeno-sulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difenil-etenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)-etenil]-8- azoniabiciclo-[3.2.1]octano; e/ou
brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)-etenil]-8- azoniabiciclo-[3.2.1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos de fórmula (XXII) ou (XXIII), que são descritos em pedido de patente US 60/511009:
<formula>formula see original document page 65</formula>
nas quais:
o átomo de H indicado está na posição exo;
R41- representa um ânion associado com a carga positiva do átomo de N. R1 "pode ser mas não é limitado a cloreto, brometo, iodeto, sulfato, benzeno-sulfonato e tolueno-sulfonato;
R42 e R43 são independentemente selecionados do grupo consistindo de grupos alquila inferior de cadeia linear ou ramificada (possuindo por exemplo de 1 a 6 átomos de carbono), grupos ciclo-alquila (possuindo de 5 a 6 átomos de carbono), ciclo-alquil-alquila (possuindo 6 a 10 átomos de carbono), heterociclo-alquila (possuindo 5 a 6 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, heterociclo-alquil-alquila (possuindo 6 a 10 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, arila, arila opcionalmente substituída, heteroarila, e heteroarila opcionalmente substituída;
R44 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3- C12)ciclo-alquila, (C3C7)heterociclo-alquila, (C1-C6)alquil(C3-Q2)ciclo- alquila, (C1-C6)alquil(C3C7)heterociclo-alquila, arila, heteroarila, (C1- C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila,-OR45,-CH2OR45,-CH2OH,-CN,- CF3,-CH2O(CO)R46,-CO2R47,-CH2NH2,-CH2N(R47)SO2R45,-SO2N(R47)(R48)5- CON(R47)(R48)-CH2N(R48)CO(R46),-CH2N(R48)S02(R46),-
CH2N(R48)CO2(R45)-CH2N(R48)CONH(R4t);
R45 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C1- C6)alquil (C3-C12)ciclo-alquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterociclo-alquila, (C1- C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila;
R46 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3- C12)ciclo-alquila, (C3-C7)heterociclo-alquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)ciclo-alquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterociclo-alquila, arila, heteroarila, (C1-C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila;
R47 e R48 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, (C1-C6)alquila, (C3-C12)ciclo-alquila, (C3-C7)heterociclo- alquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)ciclo-alquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterociclo- alquila, (C1-C6)alquil-arila, e (C1-C6)alquil-heteroarila, incluindo, por exemplo:
iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo-[3.2.1]octano;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrila; (Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano:
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1} -oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida:
Ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.l]oct-3-il)-2,2-difeml-propiônico: Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo- [3.2.1]octano:
Brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo- [3.2.1]octano:
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-l-ol:
N-Benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionamida:
Iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo- [3.2.1]octano:
1-Benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2J]oct-3-il)-2,2-difenil- propil]-uréia:
1-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2J]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- 5 uréia:
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- acetamida:
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- benzamida:
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il- propionitrila:
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo-[3.2.1]octano:
N- [3 -((Endo)-8-metil- 8-aza-biciclo- [3.2.1 ] oct-3 -il)-2,2-difenil-propil] - benzeno sulfonamida:
[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia: N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metano sulfonamida; e/ou
Brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-methanoil)-amino]-propil}-8,8- dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2. l]octano.
Compostos anticolinérgicos particulares que podem ser usados incluem:
Iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo-[3.2.1] octano;
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo- [3.2.1]octano;
Brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-d imetil-8-azonia-biciclo- [3.2.1]octano;
Iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo- [3.2.1] octano;
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo-[3.2.1]octano; e/ou
Brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil} -8,8- dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano.
As combinações referidas acima posem ser apresentadas para uso na forma de uma composição farmacêutica e assim composições farmacêuticas compreendendo uma combinação como definida acima opcionalmente junto com excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados quer seqüencialmente quer em composições farmacêuticas separadas quer simultaneamente em composições farmacêuticas combinadas. Ingredientes terapeuticamente ativos adicionais podem ser suspensos na composição juntamente com um composto de fórmula (I). Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente reconhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica.
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo ou por métodos similares. Assim os seguintes Intermediários e Exemplos ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I), e em nenhuma maneira não são para serem entendidos como limitantes do escopo da descrição.
PROCEDIMENTO GERAL
Abreviações
aq.: Aquoso
9-BBN: 9-Borabiciclo-nonano
BBr3: Tribrometo de boro
BOC (Boc): terc-Butóxi-carbonila
CS2CO3: Carbonato de césio CV: Volumes de coluna
DCM: Diclorometano
DIPEA: N, N-Diisopropil-etil-amina
DMF: N,N-Dimetil-formamida
DMSO: Dimetil-sulfóxido
EtOAc: Acetato de etila
EtOH: Etanol
HCl: Cloreto de hidrogênio
HPLC: Cromatografia Líquida de Desempenho Alto
K2CO3: Carbonato de potássio
LCMS: Cromatografia Liquida-Espectroscopia de Massa
mbar: milibar (pressão)
MDAP: Massa-Direta-Autopreparativa
MeCN: Acetonitrila
MeOH: Metanol
MgS04: Sulfato de magnésio
MIBK: Metil-isobutil-cetona
MsCl: Cloreto de mesila
NaHCO3: Hidrogeno-carbonato de sódio
NaOH: Hidróxido de sódio
Na2SO4: Sulfato de sódio
NEt3: Trietil-amina
NMP: N-Metil-pirrolidinona
RMN: Ressonância Magnética Nuclear
PTFE: Poli(tetrafluoro-etileno)
Pd/C: Paládio sobre carbono ativado
RT: Tempo de retenção
SiO2: Sílica
TBTU: Tetrafluoroborato de O- lH-benzotriazol- l-il-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametil-amônio
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetraidrofurano
TLC: Cromatografia em Camada Fina
TBME: terc-Butil-metil-éter
h: Horas
min: Minutos
Procedimentos gerais
Sílica gel flash refere-se a Merck Art No. 9385; sílica gel refere-se a Merck Art No. 7734.
Cartuchos SCX são colunas SPE de Troca Iônica onde a fase estacionária é ácido benzeno-sulfônico polimérico. São usados para isolar aminas.
Cartuchos SCX2 são colunas SPE de Troca Iônica onde a fase estacionária é ácido propil-sulfônico polimérico. São usados para isolar aminas.
LCMS foi conduzida em uma coluna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm χ 4,6 mm de ID) eluindo com ácido fórmico 0,1% e acetato de amônio 0,01 M em água (solvente A) e ácido fórmico 0,05% água 5% em MeCN (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 0,0-7 min 0% B, 0,7-4,2 min 100% B, 4,2-5,3 min 0%B, 5,3-5,5 min 0% B em uma vazão de fluxo de 3 ml min"1. Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro Fisons VG Platform usando eletropulverização em modos positivo e negativo (ES+ve e ES-ve).
O Flashmaster II é um sistema de cromatografia por vaporização instantânea de multi-usuário automático, disponível na Argonaut Technologies Ltd, que utiliza cartuchos SPE, de fase normal, descartáveis (2 g a 100 g). Proporciona misturação de solvente em linha quaternária para permitir que métodos em gradiente sejam realizados. Amostras são enfileiradas usando o programa de computador de acesso aberto multi- funcional, que gerencia solventes, vazões de fluxo, perfil de gradiente e condições de coleção. O sistema está equipado com um detector-UV de comprimento de onda variável Knauer e com dois coletores de fração Gilson FC204 permitindo rastreamento, coleção e corte de pico automáticos.
HPLC autopreparativa direcionada para massa (MDAP) foi conduzida em um sistema Waters FractionLynx compreendendo uma bomba Waters 600 com cabeças de bomba estendidas, autoamostrador Waters 2700, arranjo diodos Waters 996 e coletor de frações Gilson 202 em uma coluna ABZ+ de 10 cm χ 2,54 cm de diâmetro interno, eluindo com ácido fórmico 0,1% em água (solvente A) e ácido fórmico 0,1% em MeCN (solvente B), usando conforme apropriado gradiente de eluição durante 15 min em uma vazão de fluxo de 20 ml min"1 e detecção a 200-320 nm na temperatura ambiente. Espectros de massa foram registrados em um espectrômetro Micromass ZNID usando eletropulverização em modos positivo e negativo, varreduras alternadas. O programa de computador usado foi MassLynx 3,5 com opções OpenLynx e Fraction Lynx.
Os espectros de 1H RMN foram registrados em um Bruker AV400 operando a 400 MHz. Foram usados solventes deuterados padrão. Tipicamente, o RMN é obtido com um Iock de deutério para referência. Opcionalmente, tetrametil-silano é usado como padrão interno.
Reações são rotineiramente monitoradas por métodos bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, tais como TLC, LCMS e/ou HPLC. Tais métodos são usados para avaliar se uma reação tem alcançado a completitude, e tempos de reação podem ser variados correspondentemente.
O método de XRPD que é empregado para analisar formas cristalinas de compostos é o seguinte: <table>table see original document page 72</column></row><table>
Análise XRPD foi realizada em um difractômetro de raios-X em pó PANalytical X'Pert Pro, modelo X'Pert Pro PW3 040/60, número de série DIL850 usando um detector X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu K, tensão de gerador: 40 kV, corrente de gerador: 45 mA, ângulo inicial: 2,000°2Θ, ângulo final: 39,997 °20, tamanho de degrau: 0,0167, tempo por degrau: 31,75 segundos. A amostra foi preparada usando bolacha de silício flush.
Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) foi realizada em um TA Instruments Q1000 Differential Scanning Calorimeter equipado com sistema de esfriamento refrigerado. Ligeiras variações nos picos observados são esperadas baseando-se na configuração de recipiente e de instrumento específica empregada, ma técnica de preparação da amostra do analista, e no tamanho da amostra. Alguma margem de erro está presente na designação de pico relatada acima. A margem de erro é de ±5°C para o máximo de pico e ± 10 J/g para o calor de fusão.
Compostos foram nomeados usando o programa de nomeação química ACD/Name PRO 6,02 da Advanced Chemistry Developments Inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá. Intermediários
Intermediário 1
2-{2-[4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(lH)-ftalazinil]-etil}-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona
Hidreto de sódio (0,19 g, 4,75 mmol) foi suspenso em DMF seca (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, agitado e esfriado em um banho de gelo-água. Uma solução de 4-[(4cloro-fenil)-metil]-l(2H)- ftalazinona (por exemplo, como descrito em patente US 1.377.231, veja Exemplo 9, Etapa 1) (1,055 g, 3,90 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionada lentamente, e agitação foi continuada no banho de esfriamento por 30 min. O banho de esfriamento foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Uma solução de N-(2-bromo-etil)-ftalimida (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,12 g, 4,42 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. As camadas foram separadas, e camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica (Flashmaster II, 100g, gradiente de EtOAc 0-50%-DCM durante 60 min). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto do título (1,192 g). LCMS RT = 3,44 min, ES+ve m/z 444/446 [M+H]+. Intermediário 2
2-(2-Amino-etil)-4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1(2H)-ftalazinona 2- {2-[4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]-etil} - 1H-isoindol-l,3(2H)diona (por exemplo, como preparado para intermediário 1)(1,192 g, 2,69 mmol) e hidrato de hidrazina (solução cerca de 65%, 0,4 mL, 8,02 mmol) foram agitados em EtOH (30 mL), e aquecidos sob refluxo por 4 h. A suspensão espessa resultante foi esfriada e o sólido foi removido por filtração,lavagem. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título (0,66 g). LCMS RT = 2,34 min, ES+ve m/z 314/316 [M+H]+.
Intermediário 3
(2R)-2-{[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(lH)-ftalazinil] metil}-1- pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Em uma solução de trifenil-fosfina (1,86 g, 7,09 mmol) em THF seco (6 mL) foi adicionado azo-dicarboxilato de diisopropila (1,12 mL, 5,69 mmol) a-15°C. A suspensão espessa amarela pálida resultante foi agitada a-15°C por 2 min. Para auxiliar na agitação mais THF seco (2 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi então tratada com uma suspensão de 4- [(4cloro-fenil)-metil]-l(2H)-ftalazinona, (por exemplo, como descrito em patente US 1.377.231, Exemplo 9, Etapa 1) (0,571 g, 2,11 mmol) e N-terc- butóxi-carbonil-D-prolinol (comercialmente disponível, por exemplo, de Fluka), (0,650 g, 3,23 mmol) em THF seco (10 mL) a-15°C. A mistura reacional foi permitida esquentar para temperatura ambiente e agitada a 20°C por 23 h. MeOH (20 mL) foi então adicionado e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por flashmaster II (cartucho de sílica de 70 g) eluído com gradiente de EtOAc 0-50%-ciclo-hexano durante 40 min. Os solventes foram removidos em vácuo para dar o composto do título como um óleo marrom escuro (1,05 g). LCMS RT = 3,71 min. Intermediário 4
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinil-metü]-1(2H)-ftalazinona
Em uma solução de (2R)-2-{[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo- 2(1H)-ftalazinil]metil}-1 -pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para intermediário 3) (1,05 g,2,31 mmol) em dioxano seco (12 mL) foi adicionada uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 6 mL). A solução foi agitada a 20°C por 2 h. TFA (1 mL) foi adicionado na mistura e agitado por 30 min, então mais TFA (3 χ aproximadamente 1 mL) foi adicionado em intervalos de 10 minutos até desproteção completa. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi aplicado em um cartucho SCX (20 g), lavado com MeOH (x 2) e então eluído com amônia aq. 10% em MeOH (2 χ 50 mL). Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia por flashmaster II (cartucho de sílica de 50 g) eluído com gradiente de MeOH 0- 30% + NEt3 1%-DCM durante 40 mn para dar o composto do título como V uma espuma marrom (0,351 g). LCMS RT = 2,45 min.
Intermediário 5
(2S)-2- {[4- [(4-Cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(l H)-ftalazinil] metil)-l- pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Uma solução de azo-dicarboxilato de di-terc-butila (1,15 g, 5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada em uma solução agitada de trifenil- fosfina (1,8 g, 7 mmol) em THF (5 mL), esfriada para-15°C. A suspensão espessa resultante foi tratada com uma suspensão de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]- 1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como descrito em patente US 1.377.231, veja Exemplo 9, Etapa 1) (0,558 g, 2 mmol) e N-terc-butóxi-carbonil-D- prolinol (comercialmente disponível de, por exemplo, Fluka) (0,64 g, 3,2 mmol) em THF (5 mL), e então mais THF (15 mL) foi adicionado na mistura agitada. Agitação foi continuada sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite, permitindo que a temperatura subisse para temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (Flashmaster II, 100 g, gradiente de EtOAc 0-50%- ciclo-hexano durante 60 min). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,738 g). LCMS RT = 3,71 min, ES+ve m/z 454/456 [M+H]+.
Intermediário 6
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-[(2S)-2-pirrolidinil-metil]-1(2H)-ftalazinona
Uma solução de 1,1-dimetil-etila (2S)-2-{[4-[(4-cloro-fenil)- metil] -1 -oxo-2( 1 H)-ftalazinil]metil} -1 -pirrolidina-carboxilato de, (por exemplo, como preparado para intermediário 5) (738 mg, 1,6 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com uma solução de HCl em dioxano (4 M, 5 mL), e agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio for 1H.
Mais HCl em dioxano (4 M, 2 mL) foi adicionado, e agitação continuou por 40 min mais. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi aplicado em um cartucho SCX (50 g), eluindo com MeOH, e então uma solução de amônia aq. 10% em MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,555 g). LCMS RT = 2,45 min, ES+ve m/z 354/356 [M+H]+. Intermediário 7
(3Z)-3-{[4-(Metil-óxi)-fenil]-metilideno}-2-benzofuran-l(3H)-ona
Uma mistura de ácido 4-metóxi-fenil ácido (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (13,948 g, 83,94 mmol), anidrido itálico (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (12,43 g, 83,94 mmol) e acetato de sódio (276 mg, 3,4 mmol) foi aquecida em uma aparelhagem Dean-Stark sob nitrogênio para 240°C por 2,5 h, permitida esfriar para temperatura ambiente durante a noite e então re-aquecida for 7 h. A mistura foi permitida esfriar sob nitrogênio e antes de ele se solidificar, EtOH foi adicionado o que causou cristalização rápida. Os cristais foram coletados por filtração, lavados com um pouco de EtOH, e secos para dar o composto do título (15,8 g, 75%). LCMS RT = 3,45 min, ES+ve m/z 253 (M+H)+. Intermediário 8
4-{[4-(MetiI-óxi)-feniI] -metil}-1(2H)-ftalazinona
Uma mistura de (3Z)-3-{[4-(metil-óxi)-fenil]-metilideno}-2- benzofuran-l(3H)-ona (por exemplo, como preparado para intermediário 7) (15,8 g, 62,7 mmol) e sulfato de hidrazina (9 g, 69 mmol) foi tratada com solução de NaOH (2 M, 70 mL), água (70 mL) e EtOH (20 mL) e a mistura foi aquecida a 95°C por 18 h. Mais sulfato de hidrazina (0,9 g, 6,9 mmol) e solução de NaOH (2 Μ, 10 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida por um adicional de 7 h e então permitida esfriar para temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura reacional foi diluída com água (750 mL) e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água, seco em vácuo para dar o composto do título (15,25 g, 91%) LCMS RT = 2,76 min, ES+ve m/z 267 (M+H)+. Intermediário 9
(2R)-2-{[4-{[4-(Metil-óxi)-fenil]-metil}-l-oxo-2(lH)-ftalaziniI]-m etil}-l- pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etiIa
Uma mistura de 4-{[4-(metil-óxi)-fenil]-metil}-1(2H)- ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 8) (1,46 g, 5,5 mmol), N-Boc-D-prolinol (comercialmente disponível, por exemplo, de Fluka) (1,08 g, 5,36 mmol) em THF (20 mL) a 20°C foi adicionada em uma mistura de trifenil-fosfma (2,81 g, 10,7 mmol) e azo-dicarboxilato de di-terc- butila (1,85 g, 8,04 mmol) em THF (20 mL) a-15°C. A mistura foi agitada sob nitrogênio enquanto aquecia para temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, dois cartuchos de sílica de 100 g) eluindo com EtOAc 0 a 100%-ciclo-hexano durante 60 min. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,19 g, 91%). LCMS RT = 3,49 min, ES+ve m/z 450 (M+H)+.
Intermediário 10
4- {[4-(Metil-óxi)-fenil] -metil}-2-[(2R)-2-pirrolidinil-metil]-1(2H)- ftalazinona
Uma solução de (2R)-2-{[4-{[4-(metil-óxi)-fenil]-metil}-l- oxo-2(lH)-ftalazinil]-metil}-l-pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para intermediário 9) (1,4 g, 3,1 mmol) em DCM (20mL) foi tratada com TFA (5 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada for 0,45 min e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em um cartucho SCX-2 (20 g) eluindo primeiro com MeOH e então com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,08 g). LCMS RT = 2,25 min, ES+vê m/z 350 (M+H)+. Intermediário 11
(2R)-2- [(4-cIoro-1-oxo-2(l H)-ftalazinil)-metil]-1 -pirrolidina-ca rboxilato de 1,1-dimetil-etila
Em uma solução de trifenil-fosfina (3,06 g, 11,6 mmol) em THF anidro (26 mL) a-10°C foi adicionado azo-dicarboxilato de diisopropila (1,95 mL, 9,9 mmol). A suspensão resultante foi agitada a de-10 a-5°C por 10 min. Na suspensão foi adicionada uma suspensão de 4-cloro-l(2H)- ftalazinona (comercialmente disponível, por exemplo, de Acros) (0,8 g, 4,43 mmol), e N-Boc-D-prolinol (comercialmente disponível, por exemplo, de Fluka) (1,15 g, 5,7 mmol), em THF (27 mL). A suspensão foi permitida aquecer para 20°C e agitada por 1,5 h. A suspensão foi resfriada bruscamente com MeOH (10 mL) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo (5,63 g) foi purificado por MDAP HPLC (cartucho de sílica de 100 g) usando um gradiente de EtOAc-ciclo-hexano para dar o composto do título (2,213 g). LCMS RT = 3,30 min, ES+ve m/z 364 e 366 (M+H)+. Intermediário 12
4-Cloro-2-[(2R)-2-pirrolidinil-metil]-1(2H)-ftalazinona
Em uma solução do (2R)-2-[(4-cloro-l-oxo-2(lH)-ftalazinil)- metil]-l-pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila bruto (por exemplo, como preparado para intermediário 11) (2,213 g, 6,1 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 1,5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi aplicado em cartuchos SCX (2 χ 20 g). Os cartuchos foram eluídos com MeOH (2 CV) e então com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas para dar o composto do título (0,816 g). RT = 1,79 min, ES+ve m/z 264 e 266(M+H)+
Intermediário 13
4-Cloro-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
Em uma ligeira suspensão de 4-cloro-2-[(2R)-2-pirrolidinil- metil]-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 12) (0,206 g, 0,78 mmol) em MeCN (3 mL) foi adicionado metano-sulfonato de 4-(4-{[3-(hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil]-óxi}-fenil)-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 35) (0,2 g, 0,52 mmol) e então hidrogeno- carbonato de sódio (0,087 g, 1,04-mmol). A suspensão foi aquecida a 80°C por 5 dias. A mistura foi aplicada em cartucho SCX (20 g) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo (0,27 g) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e tratado com TFA (0,12 mL, 1,61 mmol). A solução foi purificada por MDAP (amostra dividida em 4 corridas) para dar uma goma (0,173 g), que foi aplicada em um cartucho SCX (5 g). O cartucho foi lavado com MeOH (2 CV) e então amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,109 g). LCMS RT = 2,27 min, ES+ve m/z 551 (M+H)+ e 276 + 277 (M/2+H)+ Intermediário 14
4-Hidróxi-hexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Em uma solução de 4-oxo-hexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como descrito em pedido de patente WO 2000/00203Al, veja Exemplo IA) (2,146 g, 10,0 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,426 g, 12,2 mmol), em porções. A solução foi agitada a 20°C por 1,5 h. A solução foi cuidadosamente resfriada bruscamente com MeOH e água (1:1, 10 mL). O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e hidrogeno-carbonato de sódio aq. saturado (100 mL). As fases foram separadas e o extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre MgSO^ O solvente foi removido em vácuo para dar o composto do título como um sólido ceroso (2,094 g, 97%). LCMS RT = 2,40 min, ES+ve m/z 216 (M+H)+. Intermediário 15
4-[4-[(4-Cloro-feniI)-metil]-l-oxo-2(lH)-ftalaziniI] hexaidro-lH-azepina- 1-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Em uma solução de trifenil-fosfina (2,77 g, 10,57 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) a-15°C foi adicionado azo-dicarboxilato de diisopropila (1,77 mL, 9 mmol). A suspensão resultante foi agitada a de-150C a-20°C por 5 min. Na mistura a-20°C foi adicionada em porções uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como descrito em patente US 1.377.231, veja Exemplo 9, Etapa 1) (0,887 g, 3,23 mmol) e 4- hidróxi-hexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 14) (1,0 g, 4,64 mmol) em THF anidro (20 mL). A suspensão foi permitida gradualmente aquecer para 20°C durante 6,5 h. A mistura foi resfriada bruscamente com MeOH (10 mL) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo (7,3 g) foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, dois cartuchos de sílica de 100 g) eluindo com EtOAc 0 a 50%-ciclo-hexano durante 60 min para dar o composto do título (2,5 g). LCMS RT = 3,85 min, ES+ve m/z 468 (M+H)+.
Intermediário 16
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-lH-azepin-4-il)-l(2H)-ftalazinona
Em uma solução de 4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-l-oxo-2(lH)- ftalazinil]hexaidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 15) (2,5 g, 5,34 mmol) em 1,4- dioxano(10 mL) foi adicionado HCl em 1,4-dioxano (4,0 M, 10 mL). A solução foi agitada a 20°C por 1,5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi aplicado em um cartucho SCX (50 g, pré-lavado com MeOH) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas combinadas foram concentradas em vácuo para deixar um óleo amarelo pálido (1,179 g). O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia (Flashmaster II, cartucho de 70 g) eluindo com MeOH 0 a 30% contendo NEt3 1%-DCM para dar o composto do título (0,787 g). LCMS RT = 2,44 min, ES+ve m/z 368 (M+H)+.
Intermediário 16 também pode ser preparado pelo uso de TFA como um ácido para proteção.
Intermediário 17
Sal de formiato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-{1-[(4-hidróxi-fenil)-metil]- hexaidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona
Uma mistura de 4-E(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H- azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 16) (100 mg, 0,27 mmol) e 4-hidróxi-benzaldeído (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (33,2 mg, 0,27 mmol) em DCM (2 mL) e 1 gota de ácido acético foi tratada com triacetóxi-boro- hidreto de sódio (230 mg, 1 mmol) e agitada sob nitrogênio durante a noite. Mais aldeído (10 mg) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (57,6 mg) foram adicionados. Após 2,5 h a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo (90 mg) foi dissolvido em MeOH-DMSO (1:1; 0,8 mL) e purificado por MDAP HPLC para dar o composto do título (19,2 mg) LCMS RT = 2,69 min, ES+ve m/z 474 (M+H)+. Foi também obtida uma segunda fração menos pura(34,7 mg) que foi usada no estágio seguinte sem purificação adicional.
Intermediário 18 4-[(4-Cloro-fenil)-metiI]-2-[1-({4-[(3-cloro-propil)-óxi]-fenil}- metil)hexaidro-lH-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona
Uma solução de sal de formiato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2- {1-[(4-hidróxi-fenil)-metil]-hexaidro-1 H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 17) (53,9 mg, 0,1 mmol) em 2- butanona (2 mL) foi tratada com carbonato de potássio (15,7 mg) e 1-bromo- 3-cloro-propano (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,1 mL) e a mistura foi aquecida sob nitrogênio para 80°C durante a noite. Mais carbonato de potássio (47,1 mg) e 1-bromo-3-cloro-propano (0,056 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida por outros 4 dias. Mais carbonato de potássio (49 mg), 1-bromo-3-cloro-propano (0,056 mL) e 2-butanona (2 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida por um adicional de 4 h. A mistura reacional foi então evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, cartucho de 5 g) eluindo com MeOH 0-25%-DCM e então em um segundo cartucho de sílica(10 g) eluindo primeiro com DCM seguido por MeOH 2%, 4% e 5%- DCM. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título (15 mg) LCMS RT = 3,03 min, ES+ve m/z 550/552 (M+H)+. Intermediário 19
(2-{4-[4-[(4-CIoro-fenil)-metil]-1-oxo-2(lH)-ftalazinil] hexaidro-1H- azepin-1-il}-etil)-carbamato de 1,1-dimetil-etila
Uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H- azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 16) (0,16 g, 0,43 mmol) em acetona (5 mL) foi tratada com uma solução de 4-metil-benzeno-sulfonato de 2-({[(1,1dimetil-etil)-óxi]-carbonil}- amino)-etila (por exemplo, como descrito em L.E. Canne, R.L. Winston, S.B.H. Kent, Tet. Lett., 38:3361-4, (1997), veja composto 2) (0,15 g, 0,47 mmol) em acetona (2 mL), seguido por iodeto de sódio (64,7 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (51,8 uL, 0,43 mmol) e a mistura foi aquecida a 66°C sob nitrogênio durante a noite. Na manhã seguinte outra porção de 4-metil-benzeno- sulfonato de 2-({[(1,1dimetil-etil)-óxi]-carbonil}-amino)-etila (75 mg) e DIPEA (26 μL) foram adicionados e a mistura foi aquecida por mais um dia. A mistura foi então aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g), lavada com MeOH e eluída com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, cartucho de 50 g) eluindo com MeOH 0 a 30% contendo NEt3 1%-DCM durante 30 min para dar o composto do título (133,8 mg). LCMS RT = 2,80 min, ES+ve m/z 511 (M+H)+.
Intermediário 20
Sal de cloridrato de 2-[l-(2-amino-etil)-hexaidro-1H-azepin-4-il]-4-[(4- cloro-fenil)-metil]-1(2H)-ftalazinona
Uma solução de (2-{4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(lH)- ftalazinil] -hexaidro-1 H-azepin-1-il} -etil)-carbamato de 1,1 -dimetil-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 19) (133,8 mg) em DCM (5 mL) foi tratada com uma solução de HCl em dioxano (4 Μ, 1 mL) na temperatura ambiente. Após 2 h HCl adicional (4 M, 0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (69,6 mg) LCMS RT = 2,25 min, ES+ve m/z 411 (M+H)+.
Intermediário 21
(3-{4-[4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]-hexaidro-1H- azepin-1-il}-propil)-carbamato de 1,1-dimetil-etila
Uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H- azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para Intermediário 16) (0,16 g, 0,43 mmol) em acetona (5 mL) foi tratada com uma solução de 4-metil-benzeno-sulfonato de 3-({[(1,1dimetil-etil)-óxi]-carbonil}- amino)-propila (por exemplo, como descrito em S. Kondo, H. Iwasawa, D. Ikeda, Y. Umeda, Y. Ikeda, H. linuma, H. Umezawa, J. Antibiotics, 34:1625- 7, (1981)) (156 mg, 0,47 mmol) em acetona (2 mL), seguido por iodeto de sódio (64,7 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (51,8 U, 0,43 mmol) e a mistura foi aquecida a 66°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi então aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g), que foi lavado com MeOH e eluído com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, cartucho de 50 g) eluindo com MeOH 0 a 30% contendo NEt3 1%-DCM durante 30 min para dar o composto do título (241 mg). LCMS RT = 2,81 min, ES+ve m/z 525 (M+H)+. Intermediário 22
Sal de cloridrato de 2-[1-(3-amino-propil)-hexaidro-lH-azepin-4-il]-4-[(4- cloro-fenil)-metil]-1(2H)-ftalazinona
Uma solução de (3-{4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(lH)- ftalazinil] -hexaidro-1 H-azepin-1 -il} -propil)-carbamato de 1,1 -dimetil-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 21) (241,4 mg) em DCM (5 mL) foi tratada com uma solução de HCl em dioxano (4 ?, 1 mL) na temperatura ambiente. Após 2 h a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (114 mg) LCMS RT = 2,22 min, ES+ve m/z 425 (M+H)+.
Intermediário 23
(4-{4-[4-[(4-CIoro-feniI)-metil]-1-oxo-2(lH)-ftaIazinil]-hexaidro-lH- azepin-1-il}-butiI)-carbamato de 1,1-dimetil-etiIa
Uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H- azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 16) (0,16 g, 0,43 mmol) em acetona (5 mL) foi tratada com uma solução de 4-metil-benzeno-sulfonato de 4-({[(1,ldimetil-etil)-óxi]-carbonil}- amino)-butila (por exemplo, como descrito em W. Hu, E. Reder, M. Hesse, Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 2137-51, veja composto 6) (163 mg, 0,47 mmol) em acetona (2 mL), seguidos por iodeto de sódio (64,7 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (51,8 uL, 0,43 mmol) e a mistura foi aquecida a 66°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi então aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g), lavado com MeOH e eluído com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, cartucho de 50 g) eluindo com MeOH 0-30% contendo NEt3 1%-DCM durante 30 min para dar o composto do título (118,6 mg). LCMS RT = 2,83 min, ES+ve m/z 539 (M+H)+
Intermediário 24
Sal de cloridrato de 2-[1-(4-amino-butil)-hexaidro-1H-azepin-4-il]-4-[(4- cloro-fenil)-metil]-1(2H)-ftalazinona
Uma solução de (4-{4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-l-oxo-2(lH)- ftalazinil]-hexaidro-lH-azepin-l-il}-butil)-carbamato de 1,1-dirnetil-etila (por exemplo, como preparado para intermediário 23) (118,6 mg) em DCM (5 mL) foi tratada com uma solução de HCl em dioxano (4 Μ, 1 mL) na temperatura ambiente. Após 2 h a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (108,8 mg) LCMS RT = 2,25 min, ES+ve m/z 439 (M+H)+.
Intermediário 25
2- {4- [(3-Cloropropil)-óxi] -fenil}-etanol
4-(2-Hidróxi-etil)-fenol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich), (10 g, 72 mmol) foi dissolvido em 2-butanona (250 mL) então carbonato de potássio (19,9 g, 0,144 mol) foi adicionado então 1- bromo-3-cloro-propano (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (8,54 mL, 0,144 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 80°C por 18 h. A mistura reacional esfriada foi diluída com água (500 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), evaporados em vácuo e purificados por Flashmaster II (3 ? cartuchos de sílica de 100 g) eluído com EtOAc 0-100%-ciclo-hexano durante 40 min para dar o composto do título (14,12 g). LCMS RT = 2,84 min ES+ve m/z 232 (MH^NH4)+
Intermediário 26
2-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-etanoI
Uma solução de 2-{4-[(3-cloro-propil)-óxi]-fenil}-etanol (por exemplo, como preparado para Intermediário 25), (14 g, 0,065 mol) em 2- butanona (200 mL) foi tratada com carbonato de potássio (17,96 g, 0,13 mol), iodeto de potássio (1,24 g, 7,5 mmol), hexaidro-1H-azepina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (14,71 mL, 0,1308 mol) e aquecida a 80°C sob nitrogênio por 18 h. A mistura reacional esfriada foi diluída com água (300 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 ? 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados em vácuo para dar um óleo amarelo (23 g). Uma porção deste (10 g) foi purificada por Flashmaster II (cartucho de sílica de 100 g), que foi eluído com EtOAc 0-100%-ciclo-hexano durante 15 min, então EtOAc 100% por 10 min, então 0-10% de (amônia aq. 10%-MeOH)- DCM por 15 min, então 10% de (amônia aq. 10%-MeOH)-DCM por 10 min para dar o composto do título (5,3 g). LCMS RT = 1,9 min, ES+ve m/z 278 (M+H)+.
Intermediário 27
Metano-sulfonato 2-(4-{(3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)- etila
Preparação A
2-(4- {[3 -(Hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-etanol) (por exemplo, como preparado para intermediário 26) (273 mg, 0,98 mmol), foi dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com DIPEA (0,204 mL, 1,2 mmol) e cloreto de mesila (0,093 mL, 1,2 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. Mais cloreto de mesila (0,020 mL, 0,26 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada for 45 min. Hidrogeno-carbonato de sódio aq. saturado (10 mL) foi adicionado na mistura. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com mais DCM. Os extratos de DCM combinados foram concentrados em vácuo para dar o composto do título, que foi usado sem purificação adicional. LCMS RT = 2,18 min, ES+ve m/z 356 [M+H]+.
Preparação B
Intermediário 27 pode ser preparado em maneira análoga à do intermediário 35 usando 2-(4-{[3(hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil]-óxi}- fenil)-etanol (por exemplo, como preparado para intermediário 26) (0,080 g, 0,29 mmol, para dar o composto do título (0,101 g, 100%). LCMS RT = 2,18 min, ES+ve m/z 356 (M+H)+.
Intermediário 28
3-(4-{(3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il) propil]óxi}-fenil)-propanoato de etila
3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-l-propanol (por exemplo, como descrito em E. L. Strogryn, J. Med. Chem., 13:864-6, (1970)) (412 mg, 3 mmol) e (4-hidróxi-fenil)-propionato de etila (comercialmente disponível, por exemplo, de Maybridge) (641 mg, 3,3 mmol) foram adicionados em uma mistura agitada de trifenil-fosfina (1,02 g, 3,9 mmol) e azo-dicarboxilato de diisopropila (0,66 mL, 3,9 mmol) em THF (15 mL) a-20°C. Após 10 min, a solução foi permitida aquecer para 21°C. Após 18 h, nenhum material de entrada foi evidente por LCMS. MeOH foi adicionado para resfriar bruscamente qualquer reagente em excesso e a mistura foi evaporada até a secura. O resíduo foi carregado em dois cartuchos de sílica de 100 g Flashmaster que foram eluídos com EtOAc 0-50% em ciclo-hexano durante 40 min. Os cartuchos foram re-eluídos usando MeOH 0-25% em EtOAc durante 40 min. O detector-UV não detectou o produto assim o eluato foi evaporado para dar o produto bruto (782 mg). Este foi adicionalmente purificado em um cartucho de sílica de 50 g eluído com MeOH 0-50% em DCM durante 40 min para dar o composto do título (306 mg). LCMS RT = 2,39 min, ES+ve m/z 334 [M+H]+
Intermediário 29
3-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il) propil]óxi}-fenil)-1-propanol
3-(4- {[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)- propanoato de etila (por exemplo, como preparado para intermediário 28) (306 mg, 0,92 mmol) foi agitado sob nitrogênio em THF (5 mL) e uma solução de hidreto de alumínio e lítio em dietil-éter (1 M, 0,5 mL) foi adicionada durante cerca de 20 segundos a 21°C. Após 30 min, LCMS mostrou reação completa. THF úmido foi adicionado e após 10 min, Na2SO4 foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado mais lixívias do bolo do filtro foram evaporados até a secura. Para remover traços finais de Na2SO4 o resíduo foi dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma camada de lã de algodão. Evaporação deu o composto do título LCMS RT = 2,04 min, ES+ve m/z 292 [M+H]+.
Intermediário 30
Mistura de 4-metil-benzeno-sulfonato de 3-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1- il)-propil]-óxi}-fenil)-propila e 1-(3-{[4-(3-cloro-propil)-fenil]óxi}-propil)- hexaidro-1H-azepina (3:2)
3 -(4- {[3-(Hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-1 - propanol (por exemplo, como preparado para intermediário 29) (146 mg, 0,5 mmol) foi agitado em DCM (2 mL) contendo piridina (0,2 mL, 2,5 mmol) com esfriamento de gelo-água e cloreto de tosila (115 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. Após 10 min a mistura foi permitida aquecer para 21°C. Após 2 h LCMS indicou que reação estava incompleta. Mais cloreto de tosila (60 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada por 5 h. Reação estava incompleta. A mistura foi permitida repousar a 2°C por três dias e então mais cloreto de tosila (60 mg, 0,31 mmol) e piridina (0,1 mL, 1,25 mmol) foram adicionados. Após agitação por mais 3 h, LCMS indicou apenas um pouco de material inicial. A mistura foi evaporada para um óleo. Este foi dissolvido em DCM e carregado em um cartucho de sílica de 50 g Flashmaster II. O cartucho foi eluído com MeOH 0-50% em DCM durante 30 min. O eluato contendo um pico duplo foi evaporado para dar a mistura do título bruta (133 mg), LCMS RT de tosilato = 2,79 min, ES+ve m/z 446 [M+H]+, LCMS RT de cloro-análogo = 2,59 min, ES+ve m/z 310 e 312 [M+H]+ e RT de ácido tolueno-sulfônico = 2,31 min ES-ve m/z 171 [M-H]. Esta mistura a mistura foi usada na etapa seguinte. Intermediário 31
1-[(3-Cloro-propil)óxi]-4-iodo-benzeno
Uma mistura de 4-iodo-fenol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (20 g), 1-bromo-3-cloro-propano (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (17,91 g), e carbonato de potássio (25,2 g) em 2-butanona (400 mL) foi agitada sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 h. A mistura foi permitida esfriar e foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em ciclo-hexano e purificado por Flashmaster II em um cartucho de sílica de 100 g, eluindo com ciclo-hexano e então EtOAc 20% em ciclo-hexano. O solvente foi evaporado das frações apropriadas dando o composto do título como um óleo incolor que cristalizou quando em repouso (15,928 g). LCMS RT = 3,70 min. O solvente foi evaporado de um outro conjunto de frações dando porção adicional do composto do título como um óleo amarelo que se solidificou quando em repouso(6,668 g). IH RMN (CDCl3) δ 2,23 (2H, quint, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70 (2H, m), 7,57 (2H, m). Intermediário 32
1-{3-[(4-iodofeniI)-óxi]-propil}-hexaidro-1H-azepina
Uma mistura de 1-[(3-cloro-propil)-óxi]-4-iodo-benzeno (por exemplo, como preparado para intermediário 31), (15,855 g), iodeto de sódio (8 g) e hexametileno-imina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (15,1 mL) em 2-butanona (200 mL) foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio for cerca de 22 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado dando um resíduo bege. Este material foi triturado com dietil-éter e um sólido pálido foi recuperado por filtração. O sólido foi lavado dividido entre DCM (200 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL). Camada orgânica foi seca sobre Na2SC^ anidro e evaporada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia por flashmaster II em um cartucho de sílica de 50 g usando um gradiente de MeOH 0-30% contendo NEt3 1%-DCM durante 50 min. O solvente foi evaporado das frações apropriadas para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,2708 g). LCMS RT = 2,39 min, ES+ve m/z 360 (M+H)+. O filtrado da trituração foi evaporado dando um resíduo marrom que foi purificado por cromatografia por flashmaster II em 2 χ cartuchos de sílica de 100 g usando um gradiente de MeOH 0-30% contendo NEt3 1%-DCM durante 50 min. O solvente foi evaporado das frações apropriadas dando o composto do título como um óleo amarelo (15,9 g). LCMS RT = 2,40 min, ES+ve m/z 360 (M+H)+. Intermediário 33
4-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-3-butin-1-ol
Uma mistura de 1-{3-[(4-iodo-fenil)-óxi]-propil}-hexaidro- 1Η-azepina (por exemplo, como preparado para intermediário 32) (1,268 g), 3-butin-l-ol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (668 μί), NEt3 (2,5 mL), cloreto de bis(trifenil-fosfma)-paládio(II) (124 mg) e iodeto de cobre (I) (34 mg) em THF (15 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio for cerca de 5 h. A mistura foi filtrada (tubo de filtro de PTFE de 60 mL) e o filtrado foi evaporado dando um resíduo. Este material foi purificado por cromatografia por flashmaster II em um cartucho de sílica de 100 g usando gradiente de MeOH 0-30% contendo NEt3 1%- DCM durante 60 min. Evaporação do solvente de frações apropriadas deu um resíduo que foi dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de troca iônica SCX (50 g). O cartucho foi lavado com MeOH e então eluído com amônia 2 M em MeOH. Evaporação do solvente das frações contendo amônia deu o composto do título como um resíduo amarelo escuro (823 mg). LCMS RT = 2,10 min, ES+ve m/z 302 (M+H)+.
Intermediário 34
4-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-1-butanol
Em uma solução de 4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-3-butin-l-ol (por exemplo, como preparado para intermediário 33) (823 mg) em EtOH (20 mL) foi adicionado HCl 1,25 M em MeOH (3,25 mL) e a mistura resultante foi hidrogenada sobre Pd 10% (p/p) / C (350 mg) for cerca de 4 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM (125 mL) e a solução resultante foi lavada com NaOH 2 N (100 mL) e salmoura (100 mL) e seca sobre Na2S04 anidro. Evaporação do solvente deu o composto do título como um resíduo amarelo escuro (726 mg). LCMS RT = 2,18 min, ES+ve m/z 306 (M+H)+.
Intermediário 35
Metano-sulfonato de 4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}- fenil)-butila
Em uma solução de 4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-l-butanol (por exemplo, como preparado para Intermediário 34) (0,077 g, 0,25 mmol, em DCM anidro (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,053 mL, 0,30 mmol) e então cloreto de metano- sulfonila (0,023 mL, 0,30 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 2 h. A solução foi diluída com DCM (10 mL) e hidrogeno-carbonato de sódio saturado (10 mL). A mistura bifásica foi recolhida e as fases foram separadas usando um funil de vidro sintetizado hidrofóbico. A fase orgânica foi removida em vácuo para dar o composto do título (0,09 g). LCMS RT = 2,43 min, ES+ve m/z 384 (M+H)+.
Intermediário 36
1-{3-[(4-Bromo-fenil)-óxi]-propil}-hexaidro-lH-azepina
Uma mistura de l-bromo-4-[(3-cloro-propil)-óxi]-benzeno (por exemplo, como descrito em R. Faghih, W. Dwight, A. Vasudevan, J. Dinges, S.E. Conner, T.A. Esbenshade, Y.L. Bennani, A.A. Hancock, Biorg. Med. Chem. Lett., 12:3077-9, (2002), veja Esquema 1) (25 mmol), hexametileno-imina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (6 mL, 50 mmol), iodeto de sódio (300 mg, 2 mmol) e carbonato de potássio (3,45 g, 25 mmol) em acetona (50 mL) foi aquecida durante a noite para 78°C. A mistura foi permitida esfriar para temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com aq. solução de bicarbonato de sódio, salmoura, seco sobre MgSOi e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e aplicado em um cartucho SCX-2 (70 g) eluindo primeiro com MeOH, seguido por amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título (6,866 g) LCMS RT = 2,28 min, ES+ve m/z 312/314 (M+H)+.
Intermediário 37
1-[3-({4-[(l E)-4,4-Bis(etil-óxi)-1-buten-1-il]-fenil}-óxi)-propil]-hexaidro- 1H-azepina
Uma solução de 3-butenal-dietil-acetal (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (4,14 mL, 24,4 mmol) em THF (7 mL) foi tratada sob nitrogênio com solução de 9-BBN em THF (0,5 M, 50 mL) em um banho de gelo, e a solução foi agitada por 3 h. Entrementes uma solução de l-{3-[(4-bromo-fenil)-óxi]-propil}-hexaidro-1H-azepina (por exemplo, como preparado para intermediário 36) (6,866 g, 22 mmol) em DMF (7 mL) foi tratada com carbonato de potássio (10,11 g, 73,2 mmol) e [1,1-'bis(difenil- fosfino)-ferroceno]-dicloro-paládio (536 mg, 0,73 mmol) e então lentamente com a solução acima. A mistura foi então aquecida a 70°C sob nitrogênio por 3h e então a 80°C durante a noite. A mistura foi permitida esfriar para temperatura ambiente, diluída com EtOAc e água. A solução orgânica foi lavada com solução aq. de bicarbonato de sódio, salmoura, seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo (11,12 g) foi dissolvido em DCM (30 mL) e purificado por cromatografia (Flashmaster II, 3 χ cartuchos de sílica de 100 g) eluindo com MeOH 0-15% contendo NEt3 1%-DCM durante 40 min. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título (6,14 g) como uma mistura 1:1 com LCMS RT de l-[3-({4-[4,4-bis(etil-óxi)-butil]-fenil}-óxi)-propil]-hexaidro- ΙΗ-azepina = 2,59 min, ES+ve m/z 376/378 (1:1) (M+H)+. Intermediário 38
1-(3-({4-[4,4-Bis(etil-óxi)-butil]-fenil}-óxi)-propil]-hexaidro-1II-azepina
Uma solução de 1-[3-({4-[(lE)-4,4-bis(etil-óxi)-1-buten-1-il]- fenil}-óxi)-propil]-hexaidro-lH-azepina (por exemplo, como preparado para intermediário 37) contendo l-[3-({4-[4,4bis(etil-óxi)-butil]-fenil}-óxi)- propil]-hexaidro-lH-azepina (1:1, 6,14 g) em EtOH (120 mL) foi hidrogenada durante 10% Pd/C (0,6 g). Após 4 h o catalisador foi coletado por filtração, lavado com EtOH e o filtrado e as lavagens foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (Flashmaster II, 2 χ cartuchos de sílica de 100 g) eluindo com MeOH 0-15% contendo NEt3 1%- DCM durante 40 min. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar 3,5 g de produto impuro, que foi adicionalmente purificado por cromatografia por flashmaster I em um cartucho de sílica de 100 g eluindo com 0-15% (amônia aq. 10% em EtOH)- DCM para dar uma mistura do composto do título e 1-[3-(fenil-óxi)-propil]- hexaidro-1 H-azepina (1,78 g, 4:1) LCMS RT = 2,59 min ES+ve m/z 378 (M+H)+. Frações restantes foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar produto menos puro (1,782 g) que foi cromatografado em Flashmaster I (cartucho de sílica de 100 g) eluindo com MeOH 0-15%- EtOAc. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título (410 mg) LCMS RT = 2,58 min ES+ve m/z 378 (M+H)+.
Intermediário 39
1-(3-({4-[4,4-Bis(metil-óxi)-butil]-fenil}-óxi)-propil]-hexaidro-1H-azepina
Uma solução de 1-[3-({4-[4,4-bis(etil-óxi)-butil]-fenil}-óxi)- propil]-hexaidro-lH-azepina (por exemplo, como preparado para intermediário 38) em MeOH foi aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g) lavando com 3 CV de MeOH. O cartucho foi então eluído com amônia aq. 10% em MeOH e as frações amoniacais foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título (243 mg) LCMS RT = 2,43 min ES+ve m/z 350 (M+H)+.
Intermediário 40
Sal de acetato de 4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)- butanal
Uma solução de l-[3-({4-[4,4-bis(metil-óxi)-butil]-fenil}-óxi)- propil]-hexaidro-lH-azepina (por exemplo, como preparado para intermediário 39) (243 mg, 0,6 mmol) em ácido acético (5 mL) e água (3 mL) foi aquecida a 60°C por 2 h sob nitrogênio. A mistura foi então evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (305 mg) LCMS RT = 2,20 min ES+ve m/z 304 (M+H)+.
Intermediário 41
5-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-pentanoato de metila
Trifenil-fosfina (1,84 g, 7,0 mmol) foi agitada com azo- dicarboxilato de di-terc-butila (1,61 g, 7 mmol) em THF (30 mL) a-20°C e após 10 min, soluções de 3-(hexaidro-l-hazepin-l-il)-l-propanol (por exemplo, como descrito em E. L. Strogryn, J. Med. Chem., 1970, 13, 864- 866) (1,0 g, 6,35 mmol) e 5-(4-hidróxi-fenil)-pentanoato de metila (preparado em uma maneira análoga àquela descrita em Yi, Ching Sui; Martinelli, Loué C.; Blanton, C. DeWitt, Jr. J. Org. Chem., 43:405-9, (1978) (composto 17), mas usando ácido sulfurico na temperatura ambiente em vez de ácido clorídrico sob refluxo) (1,32 g, 6,35 mmol) cada uma em THF (cerca de 4 mL) foram adicionadas. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante uma hora e foi então aquecida a 75°C por 48 h quando então não ocorreu reação adicional. A solução foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho SCX-2 (70 g) que havia sido pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi eluído com MeOH e então com amônia aq. 10% 0,88 em MeOH para eluir o produto. Evaporação deu o composto do título (1,52 g). LCMS RT = 2,55 min, ES+ve m/z 348 [M+H]+.
Intermediário 42
5-(4-{[3-(Hexaidro-lH-azepin-1-il)-propil]-óxi}-feniL)-1-pentanol 5-(4-{[3-(Hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil]-óxi}-fenil)- pentanoato de metila (por exemplo, como preparado para intermediário 41) (1,52 g, 4,37 mmol) foi agitado sob nitrogênio em THF (30 mL) e uma solução de hidreto de alumínio e lítio em dietil-éter (1 M, 2,2 mL) foi adicionada durante cerca de 1 min. Após 15 min, LCMS mostrou reação completa. THF úmido foi adicionado e após 10 min Na2S04 foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar um óleo, o composto do título (0,95 g) LCMS RT = 2,34 min, ES+ve m/z 320 [M+H]+.
Intermediário 43
Metano-sulfonato de 5-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}- fenil)-pentila
5-(4- {[3-(Hexaidro- ΙΗ-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-1 - pentanol (por exemplo, como preparado para Intermediário 42) (0,12 g, 0,37 mmol) foi agitado com cloreto de mesila (0,035 mL, 0,45 mmol) em DCM (3 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio e DIPEA (0,078 mL, 0,45 mmol) foi adicionada. Após 3 h, reação foi completa. A solução foi diluída com mais DCM e foi lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com mais DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, seco com MgSÜ4 e evaporada para um óleo, o composto do título (148 mg) LCMS RT = 2,60 min, ES+ve m/z 398 [M+H]+. Intermediário 44
3-[(3-Ciclo-butil-2,3>4,5-tetraidro-1H-3-benzazepin-7-il)-óxi]-1-propanol
Uma mistura de 3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3- benzazepin-7-ol (por exemplo, como descrito em pedido de patente WO 2004/056369A1, veja Exemplo 3) (5 g), carbonato de potássio (7,95 g) e 3- bromo-l-propanol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (2,18 mL) em 2-butanona (115 mL) foi aquecida sob refluxo com agitação por cerca de 18 h. A mistura foi filtrada e evaporada dando um resíduo que foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia por flashmaster II em um cartucho de sílica de 100 g eluindo com gradiente de MeOH 0-30% contendo NEt3 1%-DCM durante 40 min. O solvente foi evaporado das frações apropriadas dando uma amostra bruta do composto do título (3,375 g), que foi adicionalmente purificada por cromatografia por vaporização instantânea Biotage em um cartucho KP-Sil 40 M eluindo com 3% (amônia 2 M em MeOH) em DCM. O solvente foi evaporado das frações apropriadas para dar o composto do título (2,3 g). LCMS RT = 1,80 min, ES+ve m/z 276 (M+H)+.
Intermediário 45
Metano-sulfonato de 3-[(3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1Η-3-benzazepin- 7-il)-óxi] -propila
3-[(3-Ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepin-7-il)-óxi]- 1-propanol (por exemplo, como preparado para intermediário 44) (55 mg, 0,2 mmol), foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e tratado com DIPEA (0,042 mL, 0,24 mmol) e cloreto de mesila (0,017 mL, 0,24 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h, e então concentrada em vácuo para dar o composto do título, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS RT = 2,09 min, ES+ve m/z 354 [M+H]+.
Intermediário 46
7-[(3-Cloro-propil)-óxi]-3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina
Em uma suspensão de 3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3- benzazepin-7-ol (por exemplo, como descrito em pedido de patente WO 2004/056369A1, veja Exemplo 3) (0,3 g, 1,38 mmol) em acetona (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,253 g, 1,83 mmol) e então 1-bromo-3- cloro-propano (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,150 mL, 1,52 mmol). Uma porção adicional de carbonato de potássio (0,140 g, 1,0 mmol) foi adicionada após 35 min. A suspensão foi aquecida para refluxar por 23 h. O solvente havia sido evaporado durante a noite. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 mL) e água (40 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 χ 40 mL), seca sobre MgSO4 e filtrada.
O solvente foi removido em vácuo para dar o composto do título (0,3 g, 74 %). LCMS RT = 2,27 min, ES+ve m/z 294/296 (M+H)+
Intermediário 47
3-Ciclo-butil-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina-7-carbaldeído
Uma solução de 3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-lH-3- benzazepin-7-ol (por exemplo, como descrito em pedido de patente WO 2004/056369A1, veja Exemplo 3) (2 g) em THF (20 mL) sob nitrogênio foi tratada em gotas com uma solução de brometo de metil-magnésio de em dietil-éter (3 M, 3,1 mL). A suspensão foi agitada por 10 min e então diluída com tolueno (100 mL). Para-formaldeído (1 g) e NEt3 (1,5 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80°C por 3 h. A mistura esfriada foi tratada com HCl 2 M (50 mL) e agitada por 10 min. A mistura foi basificada cuidadosamente com bicarbonato de sódio aq. sat. e extraída em EtOAc. A fase orgânica seca (Na2SO4) foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (20 g) eluindo com DCM-MeOH-amônia aq. (95:5:0,5) para dar o composto do título (1,4 g). LCMS RT =1,55 min.
Intermediário 48
3-Ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina-7-carbaldeído
Uma solução de 3-ciclo-butil-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1H-3- benzazepina-7-carbaldeído (por exemplo, como preparado para Intermediário 47) (8,5 g) e NEt3 (20 mL) em DMF (60 mL) foi tratada em porções com 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)-sulfonil]-metano-sulfonamida
(comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (14 g). A mistura foi agitada por 16 h e acetato de paládio (II) (300 mg), l,3-bis(difenil-fosfino)- propano (520 mg), e trioctil-silano (20 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 750C por 2 li sob nitrogênio, esfriada e dividida entre água e DCM. A fase orgânica seca (Na2SO4) foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (150 g) eluindo com DCM-MeOH- amônia aq. (98:2:0,2) e adicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (150 g) eluindo com EtOAc-MeOH-amônia aq. (95:5:0,5) para dar o composto do título (7,4 g) LCMS RT = 1,56 min.
Intermediário 49
2,3,4,5-Tetraidro-1H-3-benzazepina-7-carboxilato de etila
Uma solução de 7-ciano-1,2,4,5-tetraidro-3H-benzazepina-3- carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como descrito em pedido de patente EP 0528369A2, veja Exemplo 17)(3,7 g, 13,6 mmol) cloreto de trimetil-silila (25 mL)-EtOH (15 mL) pré-misturado foi refluxada durante a noite (temperatura do banho 71°C) sob argônio estático. Efervescência vigorosa ocorreu durante o aquecimento inicial para refluxar. Durante um período de 5 dias, alíquotas adicionais de cloreto de trimetil-silila e EtOH foram adicionadas até um total de 103 mL cloreto de trimetil-silila (0,81 mol) e EtOH (69 mL, 1,17 mol) ter sido adicionado. A reação foi esfriada e, com esfriamento de banho de gelo, água (100 mL) foi lentamente adicionada, mantendo a temperatura < 40°C. Após 15 min. a temperatura foi aumentada para 24°C e NaOH 2 N foi adicionado até o pH > 13. A solução foi extraída com DCM (2 χ 500 mL) e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos e evaporados para dar o produto bruto (2,59 g). Após remoção de 0,13 g, o restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica Biotage de 200 g eluindo com DCM-amônia 2 M em MeOH (10:1) para dar o composto do título (2,3 g, 81%). TLC (sílica) Rf = 0,10 DCM-amônia 2 N em MeOH, 20 : 1
Intermediário 50
3-Ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina-7-carboxilato de etila
Uma solução de 2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina-7- carboxilato de etila (por exemplo, como preparado para intermediário 49) (2,3 g, 10,5 mmol) em DCM (30 mL)-ácido acético (0,3 mL) foi agitada sob argônio com esfriamento de banho de gelo e ciclo-butanona (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,24 mL, 16,5 mmol) foi adicionada. Após 30 min a 10°C, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (3,5 g, 16,5 mmol) foi adicionado em porções. O banho de gelo foi removido e a mistura agitada por 17 h na temperatura ambiente e então derramada em DCM (50 mL)-carbonato de potássio aq. saturado (50 mL). A mistura de 2 fases foi basificada para pH 13 com NaOH aq. 2 N. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com mais DCM (80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e evaporadas para dar (o composto do título) como um sólido cristalino (2,8 g, 97%). TLC (sílica): Rf= 0,67 DCM-amônia 2 N em MeOH (20 : 1)
Intermediário 51
Acido 3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina-7-earboxílico
Uma solução agitada de 3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3- benzazepina-7-carboxilato de etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 50) (2,7 g, 10 mmol) em EtOH (35 mL) foi tratada com NaOH 2N (10 mL). Após 27 h na temperatura ambiente, a solução foi cuidadosamente acidulada para pH 6 com cerca de 10 mL de HCl 2 Ν. A solução foi evaporada e o resíduo foi tratado com clorofórmio e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo sólido foi recolhido em clorofórmio : MeOH 1:1 pré-misturado (50 mL) e os sólidos foram filtrados através de celite. A solução foi evaporada e o resíduo foi tratado com clorofórmio e concentrado até a secura sob vácuo para dar o composto do título com cerca de 25% em mol de clorofórmio (3,2 g, quant.). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,2ÓOD): δ 7,84 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,26 (1H, d), 3,63 (1H, m), 3,20 (8H, br. s), 2,35 (4H, m), 1,88 (1H, m), 1,77 (1H, m). Intermediário 52
4-(2- {[(1,1-Dimetii-e íii)(dimeíii)-siiii] -óxi}-etii)-fenoi 4-(2-Hidróxi-etil)-fenol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (8,28 g, 0,06 mol) foi agitado com cloreto de t-butil- dimetil-silila (9,9 g, 0,066 mol) e imidazol (8,4 g, 0,123 mol) em DMF (60 mL) a 21°C sob nitrogênio por 19 h. TLC em EtOAc 10%-ciclo-hexano indicou reação completa. A solução foi evaporada até xarope que foi dividido entre dietil-éter e água mais HCl 2 N para dar pH 3. A camada aquosa foi extraída com mais dietil-éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSÜ4 e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM e carregado em um coluna de sílica gel (500 g) que havia sido montada em DCM. A coluna foi eluída com DCM para dar o composto do título (13,09 g). LCMS RT = 3,78 min, ES+ve m/z 253 [M+H]+
Intermediário 53
4-{[4-(2- {[(1,1-DimetiI-etil)-(dimetiI)-silil]-óxi}-etiI)-fenil] -óxi}-1- piperridina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Azo-dicarboxilato de di-terc-butila (0,963 g, 4,18 mmol) foi adicionado em porções em uma mistura agitada de 4-(2-{[(l,l-dimetil- etil)(dimetil)-silil]-óxi}-etil)-fenol (por exemplo, como preparado para Intermediário 52) (0,96 g, 3,8 mmol), terc-butil-4-hidróxi-l-piperidina- carboxilato de (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,842 5g, 4,18 mol), e trifenil-fosfina (1,09 g, 4,18 mmol) em THF anidro (10 mL) a 0°C. Uma vez completa a adição a mistura foi permitida aquecer para temperatura ambiente e foi agitada sob nitrogênio por 3 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, então triturada três vezes com dietil-éter (20 mL) e filtrada para remover óxido de trifenil-fosfina. O dietil-éter foi concentrado em vácuo. O experimento foi repetido em uma escala de 1 mmol exatamente como acima e os materiais brutos combinados (3,3 g) foram purificados em um cartucho de sílica (100 g) usando Flashmaster II. O material bruto foi primeiro pré-absorvido em Florisil (malha 100-200 ) e a coluna foi eluída com EtOAc 0-25%-ciclo-hexano durante 65 min com um fluxo de 5 min de EtOAc 25-50%-ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto do título (1,46 g). LCMS RT 4,36 min ES+ve m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH^ Intermediário 54
Trifluoroacetato de trifluoroacetato de 2-(4-(4-Piperidinil-óxi)-fenil]-etila 4-{[4-(2-{[(1,1-Dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-óxi}-etil)-fenil]- óxi}-1-piperridina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para intermediário 53)(l,37g, 3,14 mmol) foi dissolvido em DCM (25 mL) então TFA (5,5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente for cerca de 17 h. A solução foi concentrada em vácuo, dissolvida em DCM (5 mL) e evaporada em vácuo, então o resíduo foi dissolvido em tolueno (5 mL) para dar o composto do título (1,55 g). LCMS RT = 2,38 min, ES+ve m/z 318 (M+H)+.
Intermediário 55
2-{4-[(1-Ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil}-etanol Em uma solução agitada de trifluoroacetato de trifluoroacetato de 2-[4-(4-piperidinil-óxi)-fenil]-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 54) (1,49 g, 3,46 mmol) em DCM (60 mL), ácido acético (0,2 mL) e ciclo-butanona (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,775 mL, 10,38 mmol) foram adicionados. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (1,1 g, 5,19 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 5 dias na temperatura ambiente. Outras porções de ácido acético (0,2 mL), ciclo- butanona (0,775 mL) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,88 g, 2,77 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por 20 h. A mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com solução de NaOH (2 N, 80 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em um cartucho de troca iônica SCX (50 g), a coluna foi eluída com MeOH (6 χ 45 mL) seguido por amônia 2 N em solução de MeOH (6 χ 45 mL). As frações básicas foram combinadas ε concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,668 g). LCMS RT = 1,84 min ES+ve m/z 276 (M+H)+.
Intermediário 56
Metano-sulfonato de 2-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil}-etila
Preparado em maneira análoga à do metano-sulfonato de 4-(4- {[3-(hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil]-óxi}-fenil)-butila (por exemplo, como preparado para Intermediário 35) usando 2-{4-[(l-ciclo-butil-4-piperidinil)- óxi]-fenil}-etanol (por exemplo, como preparado para Intermediário 55) (0,070 g, 0,25 mmol) para dar o composto do título (0,089 g). LCMS RT = 2,11 min, ES+ve m/z 354 (M+H)+.
Intermediário 57
4-[(4-Iodo-fenil)-óxi]-l-piperridina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Hidreto de sódio (dispersão 60% p/p em óleo mineral, 3 g, 75 mmol) foi adicionado em porções em uma solução agitada de 4-hidróxi-l- piperridina-carboxilato de t-butila (comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (10,064 g, 50 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (45 mL). Após a efervescência inicial ter cessado, 1-fluoro-4-iodo-benzeno (comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (11,1 g, 50 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a SO0C sob uma atmosfera de nitrogênio por 20 h. A mistura foi dividida entre EtOAc (500 mL) e água (400 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 400 mL), seca sobre MgS(>4 anidro e evaporada para dar o composto do título (19,56 g). LCMS RT = 3,86 min, ES+ve m/z 404 [M+H]+.
Intermediário 5$
Trifluoroacetato de 4-((4-lodo-fenil)-óxi]-piperidina
Uma solução de 4-[(4-iodo-fenil)-óxi]-1-piperridina- carboxilato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para intermediário 57) (4 g, 9,9 mmol) em DCM (90 mL) foi tratada com TFA (17 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporada em vácuo para dar o composto do título (3,85 g). LCMS RT = 2,21 min, ES+ve m/z 304 (M+H)+.
Intermediário 59
1-Ciclo-butil-4- [(4-iodo-fenil)-óxi]-piperidina
Em uma solução agitada de trifluoroacetato de 4-[(4-iodo- fenil)-óxi]-piperidina (por exemplo, como preparado para intermediário 58) (3,85 g, 9,23 mmol) em DCM (50 mL) com ácido acético (0,57 mL), foi adicionada ciclo-butanona (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (2,22 mL, 29,7 mmol) seguida por triacetóxi-boro-hidreto de sódio (3,15 g, 14,8 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio for cerca de 17 h, antes de outras porções de triacetóxi-boro- hidreto de sódio (1,57 g, 7,4 mmol) e diciclo-butanona (1,11 mL, 14,8 mmol) serem adicionadas. A mistura foi agitada por mais 2 h, e então dividida entre DCM (70 mL) e solução de NaOH (2 N, 100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com HCl (2 N, 2 χ 100 mL), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado para dar um sólido bege. O composto foi adicionalmente purificado em dois cartuchos de troca iônica SCX (2 χ 20 g). Os cartuchos foram eluídos com MeOH, seguido por amônia aq. em MeOH (1:10). As frações básicas foram concentradas em vácuo para dar o composto do título (2,066 g). LCMS RT = 2,38 min, ES+ve m/z 358 (M+H)+. Intermediário 60
4-{4-[(l-Ciclo-butiI-4-piperidinil)-óxi]-fenil}-3-butin-l-ol 3-Butin-1-ol(comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,284 mL, 3,74 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e NEt3 (0,659 mL, 4,67 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 segundos com uma corrente de nitrogênio fluindo através dela. Os catalisadores, cloreto de bis(trifenil-fosfina)-paládio (II) (30 mg) e iodeto de cobre (I) (20mg) foram adicionados seguidos por l-ciclo-butil-4-[(4-iodo- fenil)-óxi]-piperidina (por exemplo, como preparado para intermediário 59) (0,670 g, 1,87 mmol). Após agitação na temperatura ambiente sob nitrogênio por cerca de 17 h o sólido foi removido por filtração e lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo para remover os solventes então foi adicionalmente purificado por troca iônica SCX (cartucho de 20 g). a coluna foi eluída com MeOH (5 χ 50 mL) seguido por (5 χ 50 mL) amônia aq. em MeOH (1:10). As frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi repurificado em cartucho de troca iônica SCX exatamente como acima para dar o composto do título (0,525 g). LCMS RT = 2,06 min, ES+ve m/z 300 (M+H)+.
Intermediário 61
4-{4-[(1-CicIo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil}-1-butanol 4-{4- [(1 -Ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi] -fenil} -3 -butin-1 -ol (por exemplo, como preparado para intermediário 60) (0,52 g, 1,74 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH-EtOH (1:9, 50 mL) e ácido acético (0,2 mL, 3,48 mmol) e hidrogenado sobre Pd 10% ρ/C(130 mg) por cerca de 17 h na temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de um cartucho de celite de 10 g. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado em cartucho de troca iônica SCX (10 g), o cartucho foi eluído com MeOH (5 χ 45 mL), seguido por (4 χ 45 mL) amônia 2 N em solução de MeOH. As frações básicas foram concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,51 g). LCMS RT = 2,12 min, ES+ve m/z 304 (M+H)+.
Intermediário 62
Metano-sulfonato de 4-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil}-butila
Preparado em maneira análoga à do metano-sulfonato de 4-(4- {[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butila (por exemplo, como preparado para Intermediário 35) usando 4-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)- óxi]-fenil)-l-butanol (por exemplo, como preparado para intermediário 61) (0,063 g, 0,2 mmol) para dar o composto do título (0,085 g). LCMS RT = 2,38 min, ES fve m/z 381 (M+H)+.
Intermediário 63
Metano-sulfonato de 4-[4-(metil-óxi)-fenil]-butila
Em uma solução esfriada, 0°C, de 4-[4-(metil-óxi)-fenil]-1- butanol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,36 g, 2 mmol) e NEÍ3 (1,39 mL, 10 mmol) em dietil-éter seco (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado, em gotas, cloreto de metano-sulfonila (0,46 mL, 6 mmol).
Após agitação na temperatura ambiente por 4 h, a mistura reacional foi separada entre dietil-éter e água. A fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre MgS04 anidro. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto do título como um óleo incolor (0,52 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J - 6,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,82-1,68 (m, 4H).
Intermediário 64
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-[((2R)-1-{4-[4-(metil-óxi)-fenil]-butil}-2- pirrolidinil)-metil] -1(2H )-fta lazi non a
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2- pirrolidinil-metil]-l(2H)-flalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 4) (35,35 g, 100 mmol) em 2-butanona (250 mL) sob nitrogênio foi adicionado metano-sulfonato de 4-[4-(metil-óxi)-fenil]-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 63) (31 g, 120 mmol) e carbonato de potássio (27,6 g, 200 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 24 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com 2- butanona (3 χ 100 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (70 mL). Este foi aplicado em um cartucho de sílica Biotage (800 g) e eluído com DCM (5000 mL) e então MeOH 5% em DCM (5000 mL). As frações requeridas foram evaporadas em vácuo e dissolvidas em DCM (70 mL). Isto foi aplicado em cartuchos de amino-propila (8 χ 70 g) e eluído com um gradiente de DCM Ο- 100% em ciclo-hexano durante 30 min. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas em vácuo para dar o composto do título como um óleo marrom pálido (30,96 g). LCMS RT = 2,95 min, ES+ve m/z 516/518
[M+H]+.
Intermediário 65
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-hidróxi-fenil)-butil]-2- pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
Em uma solução esfriada a-60°C de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]- 2-[((2R)-1 - {4-[4-(metil-óxi)-fenil]-butil}-2-pirrolidinil)-metil]-1(2H)- ftalazinona(por exemplo, como preparado para intermediário 64) (24,35 g, 47 mmol) em DCM seco (100 mL) sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em DCM (52 mL,52 mmol). A mistura reacional foi permitida esquentar para temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 18 h. A mistura reacional foi esfriada em um banho de gelo/água e então resfriada bruscamente usando ácido clorídrico 2 N (50 mL). A mistura reacional foi basificada usando bicarbonato de sódio saturado e extraída usando DCM (500 mL). A fase orgânica separada foi seca sobre MgSO4 anidro e evaporada em vácuo para dar o composto do título como uma espuma laranja (22,04 g). LCMS RT = 2,80 min, ES+ve m/z 502/504 [M+H]+.
Intermediário 66
4- [(4-Cloro-fenil)-metil] -2- {[(2R)-1-(4- {4- [(3-cloro-propil)-óxi]-fenil} - butil)-2-pirrolidinil]-metil}-1(2H)-ftalazinona
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4-(4- hidróxi-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para Intermediário 65) (22,03 g, 44 mmol) em 2-butanona (220 mL) sob nitrogênio foi adicionado l-bromo-3-cloro-propano (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (5,2 mL, 53 mmol) e carbonato de potássio (12,2 g, 88 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio por 18 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com 2-butanona (200 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (60 mL). Este foi aplicado em um cartucho de sílica (330 g) e eluído com um gradiente de MeOH 0-25% em DCM sobre 12 CV. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo. Uma porção do resíduo (19,65 g) foi dissolvida em 2- butanona (200 mL) sob nitrogênio e nesta foram adicionados l-bromo-3- cloro-propano (4,65 mL, 47 mmol) e carbonato de potássio (10,8 g, 78,4 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio por 18 h.
Mais l-bromo-3-cloro-propano (1 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por mais 5 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com 2-butanona (3 χ 100 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL).
Este foi aplicado em um cartucho de sílica (330 g) e eluído com um gradiente de MeOH 0-10% em DCM sobre 12 CV. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo para dar o composto do título como um sólido marrom (21,68 g). LCMS RT = 3,18 min, ES+ve m/z 578/580 [M+H] Intermediário 67
4-((4-Cloro-fenil)-metil]-2-[((2S)-1-{4-[4-(metiI-óxi)-fenil]-butil}-2- pirrolidinil)-metil]-1(2H)-ftalazinona
Em uma suspensão de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2S)-2- pirrolidinil-metil]-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 6) (0,457 g, 1,29 mmol) em 2-butanona (25 mL) foram adicionados metano-sulfonato de 4-[4-(metil-óxi)-fenil]-butila (0,52 g, 2 mmol) e carbonato de potássio (0,276 g, 2 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 20 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com 2-butanona (20 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL). Este foi aplicado em um cartucho amino-propilado (10 g) e eluído com um gradiente de DCM 0-100% em ciclo-hexano durante 40 min. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas em vácuo para dar o composto do título (0,23 g). LCMS RT = 2,99 min, ES+ve m/z 516/518 [M+H]+. Intermediário 68
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-hidróxi-fenil)-butil]-2- pirrolidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona
Em uma solução esfriada,-60°C, de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]- 2- [((2 S)-1 - { 4- [4(metil-óxi)-fenil] -butil} -2-pirrolidinil)-metil] -1 (2H)- ftalazinona (por exemplo, como preparado para Intermediário 67) (0,23 g, 0,45 mmol) em DCM seco (5 mL) foi adicionada, em gotas, uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em DCM (2,5 mL, 2,5 mmol). A mistura reacional foi permitida esquentar para temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 18 h.
A mistura reacional foi esfriada e então resfriada bruscamente usando ácido clorídrico 2 N (5 mL). A mistura reacional foi basificada usando bicarbonato de sódio saturado e extraída usando DCM (20 mL). A fase orgânica separada foi seca sobre MgSÜ4 anidro e evaporada em vácuo para dar o composto do título (0,20 g). LCMS RT = 2,79 min, ES+ve m/z 502/504 [M+H]
Intermediário 69
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-{[(2S)-1-(4-{4-[(3-cloro-propil)-óxi]-fenil}- butil)-2-pirrolidinil]-metil}-1(2H)-ftalazinona
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2S)-l-[4-(4- hidróxi-fenil)-butil]-2-pirrolidinil} -metil)-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo,como preparado para intermediário 68) (0,22 g, 0,44 mmol) em 2- butanona (10 mL) sob nitrogênio foram adicionados l-bromo-3-cloro- propano (0,052 mL, 0,53 mmol) e carbonato de potássio (0,122 g, 0,83 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 18 h. Mais 1-bromo- 3-cloro-propano (0,052 mL, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por mais 5 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com 2-butanona (20 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL). Este foi aplicado em um cartucho de sílica (10 g) e eluído com um gradiente de MeOH 0-10% em DCM durante 20 min. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo para dar o composto do título (0,149 g). LCMS RT = 3,20 min, ES+ve m/z 578/580/582 [M+H]+.
Intermediário 70
(4-Cloro-fenil)acetato de 1,1-dimetil-etila
Ácido (4-cloro-fenil)-acético (comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (13,76 g, 81 mmol) foi suspenso em tolueno (100 mL) sob nitrogênio. Neste foi adicionado di-terc-butil-dimetil-acetal (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (50 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 80°C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL). A solução foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 χ 200 mL) e salmoura (2 χ 200 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4 anidro e evaporada em vácuo para dar o composto do título (6,68 g, 36%) como óleo marrom pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,28 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,5 Hz), 3,48 (2H, s), 1,43 (9H, s).
Intermediário 71 Acido 4-[(metil-óxi)-carbonil]-3-piridina-carboxílico
Em uma suspensão de anidrido de ácido piridina-3,4- dicarboxílico (comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (26,73 g, 180 mmol) em THF seco (250 mL) a-70°C sob nitrogênio foi adicionada uma suspensão de metóxido de sódio (11,2 g, 2,01 mol) em MeOH seco (50 mL). A mistura reacional foi permitida esquentar para temperatura ambiente e agitada por 18 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (350 mL). Este foi acidulado para pH 2 usando ácido clorídrico concentrado. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi lavado seco em vácuo a 450C para dar o composto do título (14,6 g, 45%) como um sólido branco. LCMS RT = 0,98 min, ES+ve m/z 182 (M+H)+.
Intermediário 72
3-{2-(4-Cloro-fenil)-3-[(1,1-dimetil-etil)-óxi]-3-oxo-propanoil}-4-piridina- carboxilato de metila
Em uma solução de ácido 4-[(metil-óxi)-carbonil]-3-piridina- carboxílico (por exemplo, como preparado para intermediário 71) (1,81 g, 10 mmol) em DMF seca (90 mL) sob nitrogênio foi adicionado carbonil- diimidazol (1,7 g, 10,5 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50°C por 900 min e então esfriada para-5°C em um banho de sal/gelo. Neste foi adicionado 4-cloro-fenil-acetato de 1,1-dimetil-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 70)(2,38 g, 10,5 mmol), seguido por adição em porções de hidreto de sódio (1,4 g de dispersão 60% em óleo mineral, 35 mmol) durante 15 min. A reação mistura foi agitada a-5°C por 10 min e então aquecida para temperatura ambiente. Após 2 h a mistura reacional foi derramada em uma solução saturada de cloreto de amônio (100 mL). Esta foi extraída usando EtOAc (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinada foram lavadas com água (2 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO^ e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL e aplicado em um cartucho de sílica de 100 g. Este foi eluído usando um gradiente de EtOAc 0-50% em ciclo-hexano durante 60 min. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo para dar o composto do título (2,94 g, 75%, mistura de cetona e enol de pureza de 99%) como um óleo marrom pálido. LCMS RT = 3,41 e 3,63 (pico na forma de U) min ES+ve m/z 390/392 (M+H)'. Intermediário 73
3-[(4-Cloro-fenil)acetil]-4-pirridina-carboxilato de metila 3-{2-(4-Cloro-fenil)-3-[(1,1-dimetil-etil)-óxi]-3-oxo- propanoil}-4-piridina-carboxilato de metila (por exemplo, como preparado para intermediário 72) (2,94 g, 7,5 mmol) foi dissolvido em DCM seco (12 mL) e neste foi adicionado TFA (5 mL). A reação mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL). Este foi aplicado em um cartucho de sílica de 100 g e eluído com um gradiente de EtOAc 0-100% em ciclo-hexano durante 60 min. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas em vácuo para dar o composto do título (1,59 g, 73%) como um óleo laranja pálido. LCMS RT = 3,02 min ES+ve m/z 290/292 (M+H)+. Intermediário 74
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]pirido[3,4-d]piridazin-12H)-ona 3-[(4-Cloro-fenil)-acetil]-4-pirridina-carboxilato de metila (por exemplo, como preparado para intermediário 73) (1,59 g, 5,5 mmol) foi dissolvido em EtOH (60 mL) e neste foi adicionado hidrato de hidrazina (comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (0,3 mL, 6 mmol) e umas poucas gotas de AcOH. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 3 h. A mistura reacional foi permitida esfriar e o sólido foi coletado por filtração e lavado com EtOH (10 mL). O sólido foi lavado seco em vácuo para dar o composto do título (1,17 g, 78%) como um sólido branco. LCMS RT = 2,73 min, ES+ve m/z 272/274 (M+H)+.
Intermediário 75
4- [(4-Cloro-fenil)-metil]-2- [(2R)-2-pirrolidinil-metil] -pirido [3,4- d]piridazinl(2H)-ona
Em uma solução de trifenil-fosfina (10,42 g, 40 mmol) em THF anidro (80 mL) a-10°C foi adicionada uma solução de azo-dicarboxilato de di-terc-butila (8,38 g, 36 mmol) em THF anidro (60 mL). A solução foi permitida aquecer a 15°C e então esfriada a 0-5°C. Na suspensão suave foi adicionada uma suspensão de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-pirido[3,4d]piridazin- 1(2H)-ona (por exemplo, como preparado para intermediário 74) e N-Boc-D- prolinol (comercialmente disponível, por exemplo de Aldrich) (5,14 g, 25,6 mmol) em THF anidro (100 mL). A suspensão foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada por 23 h. O solvente foi removido em vácuo deixar um óleo (30 g). LCMS RT = 3,48 min, ES+ve m/z 455/457. Em uma solução do produto bruto (30 g) em 1,4-dioxano (80 mL) foi adicionado HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (80 mL, 320 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre 1 M aq. ácido clorídrico (400 mL) e EtOAc (200 mL). As fases foram separadas e a fase aq. foi lavada com EtOAc (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com IM aq. ácido clorídrico (200 mL). Os extratos aquosos combinados foram basificados para pH 10 usando NaOH aq. 2 M (300-350 mL) e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (2 χ 400 mL, 1 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para deixar o composto do título (8,0 g). LCMS RT = 2,15 min, ES+ve m/z 355/357 (M+H)+.
Exemplos
Exemplo 1
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-(2-{[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil] - óxi}-fenil)-butil]-amino}-etil)-l(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma mistura de 2-(2-amino-etil)-4-[(4-cloro-fenil)-metil]- 1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 2) (190 mg, 0,606 mmol), metano-sulfonato de 4-(4-{[3-(hexaidro-lH-azepin-l-il)- propil]-óxi}-fenil)-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 35) (115 mg, 0,300 mmol), e bicarbonato de sódio (50 mg, 0,595 mmol) em MeCN (10 mL) foi aquecida a 80°C com agitação por 3 dias. A mistura reacional esfriada foi dividida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi lavada com mais EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10 g, eluído com DCM-MeOH-amônia aq., 200:8:1 então 100:8:1). Frações apropriadas foram concentradas separadamente em vácuo para dar produto impuro. Purificação adicional de uma porção por cromatografia em sílica (1 g, eluído com DCM-MeOH- amônia aq., 200:8:1), seguida por concentração da fração apropriada, deu o composto do título (5,7 mg). LCMS RT = 2,38 min, ES+ve m/z 601 [M+H]+ e 301 [M/2 +H]+. Purificação adicional de uma segunda porção obtida da primeira purificação, por cromatografia em sílica (5 g, eluído com DCM- MeOH-amônia aq., 200:8:1 então 150:8:1), seguida por concentração das frações apropriadas, deu quantidades adicionais do composto do título (32 mg).
Exemplo 2
4-[(4-CIoro-fenil)-metil]-2-(2-{[2-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]- óxi}-fenil)-etil]-amino}-etil)-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma mistura de 2-(2-amino-etil)-4-[(4-cloro-fenil)-metil]- 1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 2)(190 mg, 0,606 mmol), metano-sulfonato de 2-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 27) (112 mg, 0,315 mmol),e bicarbonato de sódio (50 mg, 0,595 mmol) em MeCN (10 mL) foi aquecida a 80°C com agitação por 3 dias. A mistura reacional esfriada foi dividida entre água/salmoura (1:1) e EtOAc. A camada aquosa foi lavada com mais EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (4 placas de sílica), eluída com DCM-MeOH-amônia aq. (200:8:1), e extraída da sílica usando MeOH para dar o composto do título (5,1 mg). LCMS RT = 2,41 min, ES+ve m/z 573/575 [M+H]+ e 287 [M/2 +H]+. Da TLC preparativa, outras quantidades do composto do título foram obtidas (12 mg).
Exemplo 3
4-[(4-Cloro-feniI)-metil]-2-{2-[[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]- óxi}-fenil)-butil]-(metil)-amino]-etil}-1(2H)-ftalazinona <formula>formula see original document page 115</formula>
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-(2- {[4-(4- {[3-(hexaidro-1 H-azepin- 1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-amino} -etil)-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo, as preparado para exemplo 1) (16 mg, 0,027 mmol) foi tratada com formaldeído (37% em peso em água, 2 mL) e ácido fórmico (0,20 mL), e esta mistura foi aquecida a IOO0C com agitação por 40 min. Após esfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi então aquecido em um banho de vapor, sob vácuo alto por 2 h, para dar o composto do título (11 mg) sem purificação adicional. LCMS RT = 2,47 min, ES+ve m/z 615 [M+H]+ e 308/309 [M/2 +H]+.
Exemplo 4
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-{2-[[2-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]- óxi}-fenil)-etil]-(metil)-amino]-etil}-l(2H)-ftaIazinona
4- [(4-Cloro-fenil)-metil]-2-(2-{[2-(4- {[3 -(hexaidro-1 H-azepin- 1-il)-propil]-óxi} -fenil)-etil]-amino} -etil)-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado por exemplo 2) (12,3 mg, 0,021 mmol) foi tratada com formaldeído (37% em peso em água, 2 mL) e ácido fórmico (0,20 mL), e esta mistura foi aquecida a 100°C com agitação por 1H. Após esfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi então aquecido em um banho de vapor, sob vácuo alto por 2 h, para dar o composto do título (8,5 mg) sem purificação adicional. LCMS RT = 2,30 min, ES+ve m/z 587/589 [M+H]+ e 294/295 [M/2 +H]+.
Exemplo 5
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-lH-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 116</formula>
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-{[(2S)-1-(4-{4- [(3-cloro-propil)-óxi]-fenil} -butil)-2-pirrolidinil]-metil} -1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 69) (0,149 g, 0,26 mmol) em 2-butanona (5 mL) sob nitrogênio foram adicionados iodeto de potássio (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,086 g, 0,52 mmol), carbonato de potássio (0,072 g, 0,52 mmol) e hexametileno-imina (0,059 mL, 0,52 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 41 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com 2-butanona (20 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH-DMSO (2 mL, 1:1). Este foi aplicado em um cartucho de fase reversa Cl8 (20 g) e eluído usando um gradiente de MeCN 0-50% (TFA 0,05%) em água (TFA 0,05%) durante 40 min. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH. Este foi aplicado em um cartucho amino-propilado (10 g) e eluído com MeOH. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo para dar o composto do título (0,092 g). LCMS RT = 2,68 min, ES+ve m/z641/643 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,85 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 4,8, 13 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (dd, J = 8,13 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,11 (m, 1Η), 2,98 (m, 1Η), 2,80 (m, 1Η), 2,70-2,91 (m, 6Η), 2,47 (m, 2Η), 2,31 (m, 1Η), 2,24 (m, 1Η), 1,92 (m, 2Η), 1,85-1,72 (m, 4Η), 1,70-1,58 (m, 8Η), 1,55-1,46 (m, 4Η).
Exemplo 6
4- [(4-Cloro-fenil)-metil] -2-({(2R)-1-[5-(4- {[3-(hexaid ro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-pentil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Metano-sulfonato de 5-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-pentila (por exemplo, como preparado para intermediário 43) foi agitado com 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2[(2R)-2-pirrolidinil-metil]- 1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para Intermediário 4) (126 mg, 0,36 mmol) em MeCN (10 mL) a 80°C sob nitrogênio contendo bicarbonato de sódio (60 mg, 0,72 mmol) por seis dias quando reação pareceu quase completa. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo em DCM foi carregado em um cartucho de sílica de 20 g que havia sido pré-condicionado com DCM. O cartucho foi eluído com DCM-EtOH-solução aq. de amônia 0,88 (200:8:1) e então (100:8:1) para dar produto impuro em três frações (52 mg, 74 mg e 25 mg). As porções de 74 mg e 25 mg foram combinadas e carregadas em 2 χ placas de sílica de 20 cm χ 20 cm (camada de espessura de 1 mm) que foram desenvolvidas duas vezes em DCM-EtOH-solução aq. de amônia 0,88 (100:8:1). A banda principal foi recolhida e eluída para dar o composto do título (50 mg). LCMS RT = 2,58 min, ES+ve m/z 655 [M+H]+, ES+ve m/z 328 [1/2M+H]+.
Exemplo 7
Diformiato de 2-({(2R)-1-(4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}- fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-4-{[4-(metil-óxi)-fenil] metil}-1(2H)- ftalazinona
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solucao de 4-{[4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-2-[(2R)-2- pirrolidinil-metil]-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para Intermediário 10) (409 mg, 1,1 mmol) e 4(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-butanal (por exemplo, como preparado para Intermediário 40) (305 mg) em DCM (5 mL) e ácido acético (2 mL) foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,42 g, 2 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente e então outra porção de 4-(4-{[3- (hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil]-óxi}-fenil)-butanal (211 mg) e triacetóxi- boro-hidreto de sódio (0,42 g, 2 mmol) foram adicionados. LCMS indicou uma mistura de material inicial e produto (1:1). 1-[3-({4[4,4-Bis(etil-óxi)- butil]-fenil}-óxi)-propil]-hexaidro-lH-azepina (por exemplo, como preparado para intermediário 38) (150 mg) foi adicionada na mistura reacional e agitação foi continuada por mais 3 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aq. de bicarbonato de sódio. A solução orgânica foi lavada com solução aq. de bicarbonato de sódio, salmoura, seca (MgSO4), e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo (714 mg) foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (Flashmaster II, cartucho de sílica de 100g) eluindo com MeOH 0-15% contendo NEt3 1%- DCM durante 60 min. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar a base livre do composto do título (335 mg). Esta foi dissolvida em MeOH-DMSO (2:1, 2,4 mL) e purificada por MDAP HPLC para dar o composto do título (193 mg) LCMS RT = 2,37 min, ES+ve m/z 637 (M+H)+, 319 (M/2+H)+; ES-ve m/z 681 (M+HCO2)-.
Exemplo 8
2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(Hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil]-2- pirrolidinil}-metil)-4-[(4-hidróxi-fenil)-metil]-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de diformiato de 2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro- 1H-azepin-1-il)-propil] -óxi} -fenil)-butil] -2-pirrolidinil} -metil)-4- {[4-(metil- óxi)-fenil]-metil}-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado por exemplo 7) (100 mg, 0,13 mmol) em DCM (10 mL) foi esfriada em um banho de gelo sob nitrogênio e então tratada com solução de tribrometo de boro em hexanos (1 M, 0,3 mL), seguido por outra porção (0,3 mL) após 2 h. A mistura repousou na temperatura ambiente por um total de 2 dias e 4 h e então os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH-DMSO (1:1,2 mL) e purificado por MDAP HPLC para dar 18 mg que foram re-purificados por MDAP HPLC para dar o composto do título (13 mg) LCMS RT = 2,37 min, ES+ve m/z 623 (M+H)+, 312 (M/2+H)+.
Exemplo 9
4-((4-Fluoro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 119</formula> <formula>formula see original document page 120</formula>
Em uma solução de 4-cloro-2-({(2R)-l-[4-(4-{[3-(hexaidro- 1H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-2-pirrolidinil} -metil)-1(2H)- ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 13) (0,055 g, 0,1 mmol) em THF anidro (4 mL) sob nitrogênio foi adicionado tetracis(trifenil-fosfma)-paládio(0) (0,013 g, 0,01 mmol) e então cloreto de 4- fluoro-benzil-zinco (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,5 M, 0,6 mL), em THF na temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 60°C por lh. Na mistura foi adicionado tetracis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0,014 g, 0,01 mmol) e então cloreto de 4-fluoro-benzil-zinco em THF (0,5 10 M, 0,6 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C por 4 h. Na mistura foi adicionado mais tetracis(trifenil-fosfma)-paládio(0) (0,014 g, 0,01 mmol) e então cloreto de 4-fluoro-benzil-zinco em THF (0,5M, 2,5 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C por 2,5 h. A reação foi resfriada bruscamente com MeOH (2 mL). A mistura foi aplicada em um cartucho SCX (20 g) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV) e as frações básicas foram concentradas em vácuo para deixar uma goma (0,038 g). O produto bruto foi purificado por MDAP (0,1 mL de TFA adicionado antes em MDAP) para dar uma goma (0,009 g), que foi aplicada em um cartucho SCX (5 g). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV) e as frações básicas foram concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,005 g). LCMS RT = 2,42 min, ES+ve m/z 625 (M+H)+ e 313 (M/2+H)+ Exemplo 10
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-{1-[(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il) propil]- óxi}-fenil)-metil]-hexaidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[l-({4-[(3-cloro- propil)-óxi] fenil}-metil)-hexaidro-lH-azepin-4-il]-l(2H)-flalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 18) (15 mg, 0,027 mmol) em 2- butanona (1 mL) foi tratada com iodeto de sódio (10 mg), hexametileno-imina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (0,1 mL) e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 75°C por 2 h. Mais hexametileno-imina (0,1 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida na mesma temperatura durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em MeOH-DMSO (1:1; 1 mL) e purificado por MDAP HPLC. Frações apropriadas foram combinadas para dar o composto do título (10,7 mg) LCMS RT = 2,54 min ES+ve m/z 613 (M+H)+, 307 (M/2+H)+.
Exemplo 11
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-{1-[2-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]- óxi}-fenil)-etil]-hexaidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona Preparada em maneira análoga à de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2- [1-(2-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil} -etil)-hexaidro-1H-azepin-4- il]-1(2H)-ftalazinona (Exemplo 21) usando metano-sulfonato de 2-(4-{[3- (hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-etila (por exemplo, como preparado para intermediário 27) (0,101 g, 0,284 mmol) para dar o composto do título (0,0044 g). LCMS RT = 2,54 min, ES+ve m/z 314 e 315 (M-FH)+.
Exemplo 12
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-{1-[3-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-
Uma mistura de 3-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]- óxi}-fenil)-propil 4-metil-benzeno-sulfonato de e l-(3-{[4-(3-cloro-propil)- fenil]-óxi}-propil)-hexaidro-1-hazepina (3:2) (por exemplo, como preparado para intermediário 30) (42 mg, cerca de 0,12 mmol de agente de alquilação) foi agitada com 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)- ftalazinona, (por exemplo, como preparado para Intermediário 16) (33 mg, 0,09 mmol) em acetona (4 mL) contendo iodeto de sódio (18 mg, 0,12 mmol) e carbonato de potássio (70 mg) sob refluxo por três dias. Reação estava incompleta então mais iodeto de sódio (18 mg, 0,12 mmol) e carbonato de potássio (70 mg) foram adicionados. Após refluxar por mais um dia, a reação foi julgada suficiente para isolar o produto. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e carregado em 2 placas de sílica de 20 cm χ 20 cm (camada de espessura de 1 mm) que foram desenvolvidas em DCM-EtOH-solução de amônia aquosa 0,880 (50:8:1). a banda principal foi eluída da sílica usando MeOH-DCM (1:1) e o eluato foi evaporado para dar o composto do título (28 mg). LCMS RT = 2,52 min, ES+ve m/z 321
[1/2M+H]+
Exemplo 13
4-[(4-Cloro-fenil)-metil] -2- {1-[3-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil] - óxi}-fenil)-propil]-hexaidro-1H-azepin-4-iI}-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 123</formula>
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-lH- azepin-4-il)-l(2H)-fltalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 16) (0,072 g, 1,96 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,041 mL, 2,3 mmol) e então metano-sulfonato de 4-(4- {[3(hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil]-óxi}-fenil)-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 35) (0,090 g, 0,23 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 26 h e então aquecida a 74°C por 20 h. A mistura foi aplicada em um cartucho SCX (20 g) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas em vácuo e resíduo foi purificado por MDAP. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL). Na solução foi adicionada DIPEA (0,034 mL, 0,19 mmol) e então cloreto de acetila (0,1 mL, 1,4 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 15-20 min e então resinada bruscamente com MeOH (1 mL). A solução foi aplicada em um cartucho SCX (10 g, pré-lavado com MeOH) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas em vácuo para dar o composto do título (0,0323 g). LCMS RT = 2,58 min, ES+ve m/z 328 e 329 (M/2+H)+. Exemplo 14
Sal de diformiato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[((2S)-1-{3-[(3-ciclo-butil- 2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepin-7-il)-óxi]-propil}-2-pirrolidinil)-metil]- 1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 124</formula>
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-[(2S)-2-pirrolidinil-metil]-1 (2H)- ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 6) (30 mg, 0,08 mmol), metano-sulfonato de 3-[(3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3- benzazepin-7-il)-óxi]-propila (por exemplo, como preparado para intermediário 45) (50 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,02 mL, 0,13 mmol), e iodeto de sódio (20 mg, 0,13 mmol) foram combinados em DMF (1,5 mL), e aquecidos em um forno de microondas a 150°C por 20 min, então por mais 20 min. A mistura foi aplicada em um cartucho SCX (20 g), eluindo com MeOH, e então com uma solução de amônia aq. 10% em MeOH. A fração apropriada foi concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por TLC preparativa (2 placas de sílica), eluído com DCM-MeOH-amônia aq. (100:8:1), e extraído de sílica usando DCM-EtOH-amônia aq. (100:8:1). O material assim obtido foi tratado com ácido fórmico, e então seco sob fluxo de nitrogênio para dar o composto do título (2,4 mg) como o sal de diformiato. LCMS RT = 2,45 min, ES+ve m/z 611 [M+H]+ e 306 [M/2 +Hr.
Exemplo 15
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-[((2R)-1-{3-[(3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H- 3-benzazepin-7-il)-óxi] propil}-2-pirrolidinil)-metil]-1 (2H)-ftalazinona
5 Uma suspensão de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2- pirrolidinil-metil]-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 4) (32 mg, 0,09 mmol), 7-[(3-cloro-propil)-óxi]-3-ciclo-butil- 2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina, (por exemplo, como preparado para Intermediário 46) (32 mg, 0,108 mmol), iodeto de sódio (16 mg, 0,108 mmol) e DIPEA (0,019 mL, 0,108 mmol) em DMF seca (1,5 mL) foi aquecida a 150°C por 15 min em um forno de microondas e de novo por mais 20 min. A mistura bruta foi então derramada sobre um cartucho SCX-2 (20 g), lavada com MeOH (x 2) e então eluída com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por MDAP HPLC. As frações requeridas foram concentradas e o resíduo resultante foi então dissolvido em DCM (cerca de 3 mL) e tratado com DIPEA (0,007 mL) e cloreto de acetila (0,003 mL, 0,04 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 20 min e então resfriada bruscamente com MeOH (1 mL). A mistura foi derramada sobre um cartucho SCX-2 (10 g) e eluída com amônia aq. 10% em MeOH. Os solventes foram removidos em vácuo e o óleo resultante purificado por MDAP HPLC. O resíduo concentrado resultante foi então aplicado em uma placa de TLC preparativa e eluído com DCM-EtOH-amônia aq. (100:8:1). A banda apropriada foi coletada, lavada com o mesmo eluente e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para dar o composto do título (4,5 mg). LCMS RT = 2,40 min. ES+ve m/z 611 [M+Hf , 306 [M/2 +H]+.
Exemplo 16
Sal de formiato de 4-((4-cloro-fenil)-metil]-2-(1-{3-[(3-ciclo-butil-23,4,5- tetraidro-lH-3-benzazepin-7-iI)-óxi]-propil}-hexaidro-lH-azepin-4-il)- 1(2H)-ftalazinona
Em uma solução de 7-[(3-cloro-propil)-óxi]-3-ciclo-butil- 2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina (por exemplo, como preparado para intermediário 46) (0,095 g, 0,32 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada 4-[(4- cloro-fenil)-metil] -2-(hexaidro-1 H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona(por exemplo, como preparado para intermediário 16) (0,097 g, 0,26 mmol) e então DIPEA (0,056 mL, 0,32 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 20h.
A solução foi aquecida a 70°C por 2 h. A solução foi aquecida a 150°C por 30 min em um forno de microondas. A mistura bruta foi aplicada em um cartucho SCX (20 g, pré-lavado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (2 CV) e então eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo (0,137 g) foi adicionalmente purificado por MDAP HPLC para dar o composto do título (0,068 g, 40 %). LCMS RT = 2,48 min ES+ve m/z 625 (M+H)+, 313/314 (M/2+H)+.
Exemplo 17
Sal de diformiato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-{1-[(3-ciclo-butil-2,3,4,5- tetraidro-1H-3-benzazepin-7-il)-metil]-hexaidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)- ftalazinona <formula>formula see original document page 127</formula>
Uma mistura de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H- azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para Intermediário 16) (36,7 mg, 0,1 mmol) e 3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3- benzazepina-7-carbaldeído (por exemplo, como preparado para intermediário 48) (22,9 mg, 0,1 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com ácido acético (1 gota) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (43 mg, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada sob nitrogênio durante a noite. Mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (42,4 mg, 0,2 mmol) e DCM (1 mL) foram adicionados e após 2 h, mais aldeído (6 mg) foi adicionado. Após mais 2 h a mistura reacional foi dividida entre EtOAc (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio (10 mL). A fase orgânica foi lavada com outros 10 mL de solução de bicarbonato de sódio, seca sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo (46,5 mg) foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e tratado com cloreto de tosila (5 mg) e agitado durante o fim de semana. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo (50,6 mg) foi dissolvido em MeOH-DMSO (1:1; 1 mL) e purificado por MDAP HPLC. Evaporação das frações apropriadas deu o composto do título (12,6 mg) LCMS RT = 2,40 min, ES+ve m/z 581 (M+H)+, 291 (M/2+H)+.
Exemplo 18
Sal de diformiato de N-(2-{4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(1H)- ftalazinil]-hexaidro-1H-azepin-1-il}-etil)-3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro- 1H-3-benzazepina-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma mistura de sal de cloridrato de 2-[l-(2-amino-etil)- hexaidro-1 H-azepin-4-il]-4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 20) (69,6 mg), ácido 3-ciclo- butil-2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina-7-carboxílico (por exemplo, como preparado para intermediário 51) (39,5 mg, 0,17 mmol) em DMF (1,02 mL) foi tratada com NEt3 (0,24 mL) e TBTU (80,3 mg) e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g) e lavada com MeOH, e então eluída com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo (243 mg) que foi dissolvido em MeOH-DMSO (1:1; 2,4 mL) e então purificado por MDAP HPLC para dar após evaporação as frações apropriadas 87,5 mg. Este resíduo foi dissolvido em MeOH e aplicado em um cartucho SCX-2 (10 g), lavado com MeOH e então eluído com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram evaporadas sob pressão reduzida para dar a base livre do composto do título (33 mg). Esta foi dissolvida em MeOH e tratada com ácido fórmico (0,3 mL) e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (40,4 mg) LCMS RT = 2,38 min ES+ve m/z 638 (M+H)+, 320 (M/2+H)+.
Exemplo 19
Sal de diformiato de N-(3-{4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(1H)- ftalazinil]-hexaidro-lH-azepin-1-il}-propil)-3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro- 1H-3-benzazepina-7-carboxamida <formula>formula see original document page 129</formula>
hexaidro-1H-azepin-4-il]-4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 22) (114 mg), ácido 3-ciclo- butil-2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepina-7-carboxílico (por exemplo, como preparado para intermediário 51) (72,6 mg, 0,27 mmol) em DMF (1,62 mL) foi tratada com NEt3 (0,35 mL) e TBTU (128 mg) e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g) e lavada com MeOH, e então eluída com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo (253 mg) que foi dissolvido em MeOH-DMSO (1:1; 2,5 mL) e então purificado por MDAP HPLC para dar após evaporação das frações apropriadas 99 mg. Este resíduo foi dissolvido em MeOH e aplicado em um cartucho SCX-2 (10 g), lavado com MeOH e então eluído com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram evaporadas sob pressão reduzida para dar a base livre do composto do título (55,7 mg).
Esta foi dissolvida em MeOH e tratada com ácido fórmico (0,3 mL) e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (72,6 mg) LCMS RT = 2,37 min ES+ve m/z 652 (M+H)+, 327 (M/2+H)+.
Exemplo 20
Sal de diformiato de N-(4-{4-[4-[(4-cloro-fenil)-metil]-1-oxo-2(lH)- ftalazinil] hexaidro-1H-azepin-1-il}-butil)-3-ciclo-butil-2,3,4,5-tetraidro- 1H-3-benzazepina-7-carboxamida <formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura de sal de cloridrato de 2-[1-(4-amino-butil)- hexaidro-1 H-azepin-4-il] -4- [(4-cloro-fenil)-metil] -1 (2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 24) (108,8 mg), ácido 3-ciclo- butil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina-7-carboxílico (por exemplo, como preparado para intermediário 51) (58 mg, 0,25 mmol) em DMF (1,5 n-il) foi tratada com NEt3 (0,5 mL) e TBTU (120,4 mg) e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aplicada em um cartucho SCX-2 (20 g) e lavada com MeOH, e então eluída com amônia aq. 10% em MeOH. As frações amoniacais foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo (217,9 mg) que foi dissolvido em MeOH- DMSO (1:1; 2,2 mL) e então purificado por MDAP HPLC para dar após evaporação das frações apropriadas o composto do título (81,9 mg) LCMS RT = 2,40 min ES+ve m/z 666 (M+H)+, 334 (M/2+H)+.
Exemplo 21
44(4-Cloro-fenil)-metil] -2- [1-(2-{4- [(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi] - fenil}-etil)-hexaidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-(hexaidro-1H- azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 16) (0,072 g, 0,196 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,0434 mL, 0,244 mmol) e então metano-sulfonato de 2- {4-[(l-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil}-etila (por exemplo, como preparado para Intermediário 56) (0,089 g, 0,25 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 26 h e então aquecida a 74°C por 20 h. A mistura foi aplicada em um cartucho SCX (20 g) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi purificado por MDAP. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL). Na solução foram adicionados DIPEA (0,020 mL, 0,11 mmol) e então cloreto de acetila (0,1 mL, 1,4 mmol). A solução foi agitada a 20°C por 15-20 min e então resfriada bruscamente com MeOH (1 mL). A solução foi aplicada em um cartucho SCX (10 g) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi aplicado em uma placa preparativa (20 cm χ 20 cm, 1 mm de espessura) e eluído com 15:100:1 MeOH-DCM-NEt3. O produto obtido da placa preparativa foi aplicado em um cartucho SCX (1 g) e o cartucho foi lavado com MeOH (2 CV). O cartucho foi eluído com amônia 10% 0,88 em MeOH (2 CV). As frações básicas foram concentradas usando uma corrente de nitrogênio para dar o composto do título (0,0048g). LCMS RT = 2,51 min, ES+ve m/z 313 e 314 (M/2+H)+.
Exemplo 22
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-[1-(4-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]- fenil}-butil)-hexaidro- lH-azepin-4-il] -1(2H)-ftalazinona Preparada em maneira análoga à de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2- [1-(2-{4-[(1-ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi] fenil}-etil)-hexaidro-1H-azepin-4- il]-l(2H)-ftalazinona (Exemplo 21) usando metano-sulfonato de 4-{4-[(l- ciclo-butil-4-piperidinil)-óxi]-fenil }-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 62) (0,0849 g, 0,22 mmol) para dar o composto do título (0,004 g). LCMS RT = 2,62 min, ES+ve m/z 327 e 328 (M/2+H)+.
Exemplo 23
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)- propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-m 1(2H)-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2- pirrolidinil-metil]-pirido[3,4-d]piridazin-l(2H)-ona (por exemplo, como preparado para intermediário 75) (54 mg, 0,15 mmol), metano-sulfonato de 4- (4- {[3 (hexaidro-1 H-azepin-1-il)-propil] -óxi} -fenil)-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 35) (78 mg, 0,20 mmol) e bicarbonato de sódio (28 mg, 0,33 mmol) em MeCN (3 mL) foi aquecida a 80°C com agitação por 6 dias sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional esfriada foi filtrada , e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido entre água e DCM, usando um funil de vidro sinterizado hidrofóbico. A camada aquosa foi diluída com salmoura e lavada com mais DCM (x6), usando funil de vidro sinterizado hidrofóbico. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC auto-preparativa massa-direcionada. As frações relevantes foram concentradas, para dar duas bateladas de material, cada uma contendo uma impureza diferente. Cada uma destas bateladas foi adicionalmente separadamente purificada por cromatografia em sílica [2 g, eluído com 2%-4% (amônia aq. 10% em MeOH)-DCM]. Concentração das frações apropriadas destas duas purificações deu o produto puro de uma (16 mg), e material impura da segunda. Este último material foi adicionalmente purificado por HPLC auto-preparativa massa-direcionada, para dar uma porção adicional de produto puro (3 mg, como sal de formiato). As duas porções de produto puro foram combinadas e secas em vácuo, para remover o ácido fórmico, e assim dar o composto do título como a base livre (18 mg, 19%). LCMS RT = 2,42 min, ES+ve m/z 642 [M+H]+ e 322 [M/2+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,23 (s, 1H), 8,89 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J=5 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 4H), 7,00 (d, J=8 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (dd, J=13, 4,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=13, 8 Hz, 1H), 3,94 (t, J=6 Hz, 2H), 3,07-3,14 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,65- 2,73 (m, 6H), 2,48 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,20-2,35 (m, 4H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,58-1,88 (m, 12H), 1,45-1,57 (m, 4H).
Exemplo 24A
Base livre de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H- azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)- ftalazinona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Método 1
Em uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-{[(2R)-1-(4-{4- [(3 -cloro-propil)-óxi] -fenil} -butil)-2-pirrolidinil] -metil} -1(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 66) (20 g, 34,6 mmol) em 2-butanona (200 mL) sob nitrogênio foram adicionados iodeto de potássio (11,5 g, 69,2 mmol), carbonato de potássio (9,6g, 69,2 mmol) e hexametileno-imina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (7,8 mL, 69,2 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 41 h.
O sólido foi removido por filtração e lavado com 2-butanona (2 χ 100 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH-DMSO (30 mL, 1:1). Este foi aplicado em um cartucho de fase reversa Cl8 (2 χ 330 g). Este foi eluído usando um gradiente de MeCN 0-50% (TFA 0,05%) em água (TFA 0,05%) sobre 12 CV. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH. Este foi aplicado em cartuchos amino-propilados (4 χ 70 g) e eluído com MeOH. As frações requeridas foram evaporadas em vácuo para dar o composto do título como uma goma laranja (10,74 g). LCMS RT = 2,67 min, ES+ve m/z 641/643 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 4,13 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,07 (dd, J = 8,13 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,89-1,52 (m, 16H).
Método 2
Uma mistura de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2- pirrolidinil-metil]-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 4) (1,017 g, 2,87 mmol), metano-sulfonato de 4-(4-{[3- (hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butila (por exemplo, como preparado para intermediário 35) (1,115 g, 2,91 mmol) e bicarbonato de sódio (474 mg, 5,64 mmol) em MeCN seco (50 mL) foi aquecida a 80°C com agitação por 5 dias sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional esfriada foi dividida entre água (70 mL) e EtOAc (70 mL). A camada aquosa foi lavada com mais EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), e concentrados em vácuo. O resíduo (1,35 g) foi dissolvido em DMF (10 mL), e dividido em dez porções. Cada uma foi diluída com TFA (0,5 mL). Cada porção foi purificada por HPLC preparativa, usando a Kromasil C8 coluna (25 cm χ 5 cm), eluindo com um gradiente de 5% a 45% de (0,25% TFA em MeCN) em (TFA 0,25% em água) durante 40 min, seguido por retenção da concentração final por mais 15 min. As frações relevantes de cada corrida foram combinadas e concentradas em vácuo, para deixar uma solução aquosa. Esta foi aplicada em uma coluna Amberchrom CG-16IM (25 cm χ 2,5 cm) para adsorver o composto. A coluna foi lavada com água para remover excesso de TFA e eluído com MeCN, para dar o produto como sal de trifluoroacetato. Um cartucho SCX (20 g) foi lavado com MeOH, então com MeCN. Uma porção do produto acima (0,98 g) foi dissolvida em MeCN e aplicada no cartucho SCX, eluindo com MeCN, e então uma solução de amônia aq. 10% em MeCN (200 mL). As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para dar o composto do título como uma goma laranja (651 mg). LCMS RT = 2,52 min, ES+ve m/z 641 [M+H]+ e 321/322 [M/2 +H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 4 H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,36 (m, 1H), 4,33 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 13,1, 8,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,1Hz, 2 H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (dd, J - 7,8, 4,5 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 6 H), 2,50 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 1,82 (m, 4 H), 1,68 (m, 8 H), 1,55 (m, 4 H). Exemplo 24 B
Sal de diformiato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3- (hexaidro-lH-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirroIidinil}-metí 1(2H)-ftalazinona
Partindo de 2,25 mmol de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2- pirrolidinil-metil]-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado para intermediário 4), e seguindo a preparação do exemplo 24 A, método 2, o resíduo após processamento aquoso inicial foi tratado como segue:
O material bruto (1,20 g) foi dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com DIPEA (0,087 mL, 0,499 mmol) e cloreto de acetila (0,036 mL, 0,506 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 min. A mistura reacional foi aplicada em um cartucho SCX (50 g), eluindo com MeOH (x 2), e então uma solução de amônia aq. 10% em MeOH. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para dar um óleo laranja (853 mg). Uma porção deste (548 mg) foi dissolvida em uma mistura de MeOH (6 mL) e DMSO (1 mL) e esta solução foi purificada por MDAP HPLC. Frações relevantes foram combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto do título como uma goma laranja (384 mg). LCMS RT = 2,42 min, ES+ve in/z641/643 [M+H]+ e 321/322 [M/2+H]+.
Exemplo 24 C
Sal de mono-hidrato de 1,5-naftaleno-dissulfonato de 4-[(4-cloro-fenil)- metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-lH-azepin-1-il)-propil] óxi}-fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metiI)-l(2H)-ftalazinona
Método 1
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1 -[4-(4-{ [3-(hexaidro- IH- azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-2-pirrolidinil} -metil)-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo como preparado por exemplo 24 A) (400 mg) foi dissolvida em MeOH (4,44 mL). Uma solução de ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico (232 mg) em MeOH (1 mL) foi adicionada e a solução de goma resultante foi aquecida com uma pistola de ar. Quantidades pequenas de sólido começaram a formar e sob esfriamento um sólido precipitou. A pasta foi agitada na RT por aproximadamente 1 h. MeOH (2 mL) foi adicionado para mobilizar a pasta, que foi aquecida e esfriada de novo, e deixada agitar por mais uma hora. O sólido foi lavado isolado por filtração e seco em vácuo a 40°C para dar o composto do título (464,5 mg, 73%). Método 2
Em 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{ [3-(hexaidro- 1H-azepin-i-il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-2-pirrolidinil} -metil)-1 (2H)- ftalazinona (por exemplo como preparado por exemplo 24A) (3,82 g, 5,96 mmol) foram adicionados água (200 mL) e ácido clorídrico (2N. 12 mL). A mistura reacional foi aquecida a 90°C para obter uma solução límpida. Nesta foi adicionada uma solução de mono-hidrato de ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico (2,2 g, 6 mmol) em água (100 mL) durante 20 min. A suspensão foi agitada a 90°C por 20 min e então permitida esfriar para temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (100 mL). O sólido foi seco com ar por 3 dias e então em vácuo por 20 h para dar o composto do título (5,1 g, 92%) como um sólido branco. LCMS RT = 2,58 min, ES+ve m/z 641 (M+H)+.
Método 3: sal de mono-hidrato de 1,5-naftaleno-dissulfonato de 4-[(4- cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil] óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona, também pode ser preparado de acordo com o seguinte método.
Para este método as seguintes abreviações são usadas: eq: equivalente (1 eq = 1 mol de reagente por 1 mol de material inicial)
vol: volume (1 vol = 1 mL por grama de material inicial) vol/vol: volume/volume
p: peso (1 ρ = 1 g de reagente por 1 g de material inicial) p/vol: peso/volume
Intermediário 76 (Estágio 1)
(3E)-3-[(4-cloro-fenil)-metilideno]-2-benzofuran-l(3H)-ona <formula>formula see original document page 138</formula>
Acido 4-cloro-fenil-acético (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,00 eq), anidrido itálico (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,10 eq) e acetato de sódio (0,04 eq) são misturados em NMP (3 vol). A suspensão resultante é aquecida para aproximadamente 200°C e a solução marrom resultante é agitada durante 2 dias. Durante a reação NMP/ água (0,45 vol) é destilada na pressão ambiente. Após checagem da conversão completa (99%, HPLC) a mistura reacional é esfriada para aproximadamente 70°C durante 1 h e EtOH (4,5 vol) é adicionado durante 1 h a aproximadamente 70°C. A solução marrom resultante é esfriada para aproximadamente 5O0C durante 1,5 h durante as quais ela torna-se uma suspensão marrom. A aproximadamente 50°C, EtOH (3,8 vol) é adicionado durante Ihea suspensão marrom resultante é esfriada para aproximadamente 2°C durante 1 h e é agitada a aproximadamente 0-50C por 1 h. O sólido marrom é isolado por filtração através de um filtro de sucção, lavado com EtOH aq. frio (EtOH/água = 1/1, vol/vol, aproximadamente 2°C, 3 χ 1 vol) e seco sobre um filtro de sucção sob nitrogênio. O produto é obtido como um sólido marrom pálido e úmido. A perda na secagem é determinada e o material é enviado ao estágio seguinte. Rendimento (corrigido para perda na secagem e ensaio de 1H RMN): 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ 6,37 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,95 (d, 1H)
Intermediário 77 (Estágio 2)
4-{[4-cloro-fenil]-metil}-l(2H)-ftalazinona <formula>formula see original document page 139</formula>
(3E)-3-[(4-Cloro-fenil)-metihdeno]-2-benzofuran-1 (3H)-ona (como preparado, por exemplo, em estágio 1) (1,0 eq, corrigido para perda na secagem) é suspenso em EtOH (3,7 vol) e aquecida para aproximadamente 85°C em refluxo suave. Uma solução de hidrato de hidrazina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,2 eq) em EtOH (0,63 vol) é adicionada através de um funil de adição durante 1 h. No final da adição, EtOH (0,63 vol) é adicionado através do funil de adição na suspensão reacional com o propósito de remover traços de hidrato de hidrazina. A suspensão reacional é aquecida a aproximadamente 850C sob refluxo suave por 14 h. Ela é esfriada para aproximadamente 20°C e uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão de 99%, HPLC). Acetona (0,35 vol) é adicionada na mistura reacional durante 30 min (reação exotérmica). A suspensão resfriada bruscamente é agitada por pelo menos 1 h e é então esfriada para aproximadamente 2°C durante 30 min e agitada a aproximadamente 2°C por 1 h. O produto é isolado por filtração através de um filtro de sucção e é lavado com EtOH frio (aproximadamente 0-5°C, 3 χ 1,9 vol). O sólido marrom pálido é completamente seco sobre o filtro de sucção em vácuo sob nitrogênio. O composto do título é obtido como um sólido marrom pálido. Rendimento (corrigido por ensaio de 1H RMN): 90- 95%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 4,30 (s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,88 (m, 3H), 8,26 (d, IH),), δ 4,30 (s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,88 (m, 3H), 8,26 (d, 1H), 12,62 (s, 1H)
Intermediário 78 (Estágio 3a)
2-{[(Metil-sulfoniI)-óxi]-metiI}-l-pirrolidina-carboxiIato de 1,1-dimetil- etila <formula>formula see original document page 140</formula>
Uma solução de N-Boc-D-prolinol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,0 eq) em MIBK (9,5 vol) é esfriada para aproximadamente 2°C e NEt3 (1,03 vol) é adicionada. MsCl (1,2 eq) é adicionado através de um funil de adição durante 1 h e forma uma suspensão branca. O funil de adição é lavado com MIBK adicional (0,5 vol). A mistura reacional é aquecida para aproximadamente 22°C e agitada por 2 h. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão completa por TLC).
Agua (5,0 vol) é adicionada. As fases são separadas (separação de fases boa e rápida). A fase orgânica é lavada com NaHCO3 aq. saturado (5,0 vol) e finalmente com água (5,0 vol) (separação de fases boa e rápida). A fase orgânica é seca sobre um funil de sucção cheio com MgSO4 (0,46 ρ). O volume da fase orgânica seca é determinado (12,40 vol). A fase orgânica é concentrada para 43% p/vol (baseado em solução de N-Boc-D-prolinol) por destilação em vácuo a aproximadamente 40°C para o volume final (2,20 vol).
Uma amostra para perda na secagem é retirada e evaporada até a secura (aproximadamente 40°C, <10,0 kPa); formando um óleo amarelo que é recolhido para análise. A fase orgânica amarela concentrada (2,0 vol) é usada imediatamente em uma reação de alquilação opcional. Rendimento (corrigido para perda na secagem e ensaio de 1H RMN): 100%.
Intermediário 4 (Estágio 3b)
Sal de HCl de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinil-metil]-l(2H)- ftalazinona
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma suspensão de 4-{[4-cloro-fenil]-metil}-1(2H)-ftalazinona (como preparado, por exemplo, em estágio 2) (1,0 eq) e Cs2CO3 (2,5 eq) em MIBK (9,7 vol) é aquecida para aproximadamente 100°C. Uma solução recém-preparada de 2{[(metilsulfonil)-óxi]metil}-l-pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (como preparado, por exemplo, em estágio 3a) em MTRK (1,2 eq calculado paraN-Boc-D-prolinol) é adicionada em gotas durante 2 h a aproximadamente 100°C. O funil de adição é lavado com MIBK (0,2 vol) que é adicionado na mistura reacional. A reação mistura é agitada por 17 h a aproximadamente 100°C. Uma suspensão marrom é formada. Após esfriamento para aproximadamente 50°C, uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão de 99%, HPLC). A reação mistura é esfriada para aproximadamente 22°C e água (16,7 vol) é adicionada na mistura reacional, seguida pela adição de MIBK (16,7 vol). As fases são separadas. O volume da fase orgânica (18,8 vol) é determinado e é concentrado a 50% p/vol (solução de 4- {[4-cloro-fenil]-metil}-1 (2H)-ftalazinona) por destilação em vácuo (aproximadamente 45°C, < 10,0 kPa). HCl em iso-propil-álcool (5-6 M, 3 eq, 2,0 vol) é adicionado na fase orgânica concentrada a aproximadamente 22°C.
A formação de gás é observada e uma suspensão marrom pálida forma durante cerca de 1 h. A reação mistura é agitada a aproximadamente 22°C por 14 h. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão completa, HPLC). A suspensão marrom pálida é esfriada para aproximadamente 1°C durante 2 h e o produto é isolado por filtração através de um funil de vidro sinterizado, e é lavado com MIBK frio (3 χ 1 vol). Resulta um sólido branco, que é seco sobre o filtro de sucção e subseqüentemente em vácuo (45°C, < 2,0 kPa). O composto do título (como sal de HCl) é obtido como um sólido branco. Rendimento (corrigido por ensaio de 1H RMN): 86%.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6), δ 1,76 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (m, IH),), δ 1,76 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,36 (d, 2H), 4,47 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,808,00 (m, 3H), 8,31 (d, 1H), 8,92 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H) Intermediário 63 (Estágio 4a) Metano-sulfonato de 4-(4-(metil-óxi)-fenil]-butila
Em uma solução de 4-(4-metóxi-fenil)-l-butanol (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (1,0 eq) em MIBK (9,5 vol) é adicionada NEt3 (1,5 eq, 1,16 vol) a aproximadamente 21°C. A solução resultante é esfriada para aproximadamente 10-15°C e MsCl (1,2 eq, 0,52 vol) é adicionado durante 1 h, mantendo a temperatura a aproximadamente 16°C. Uma suspensão branca forma imediatamente. No final da adição, o funil de adição é lavado com MIBK (0,5 vol) que é transferida para um frasco de reação. A reação mistura é aquecida para aproximadamente 22°C durante 3 h e agitada a aproximadamente 22°C por 15 h. Uma suspensão amarela pálida está presente. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão completa, HPLC). A reação mistura é esfriada para aproximadamente 10- 15°C e água (5,6 vol) é adicionada, mantendo a temperatura abaixo aproximadamente 18°C. A emulsão é agitada durante 10 min a aproximadamente 22°C. As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com NaHCO3 aq. saturado (5,6 vol) e finalmente com água (5,6 vol). A fase orgânica é seca sobre um funil de sucção cheio com MgSO4 (0,5 p) e o MgSO4 é lavado com MIBK (2 χ 0,2 vol). O volume da fase orgânica seca é determinado (12,40 vol). A fase orgânica é concentrada para 40% p/vol (solução de 4-(4-metóxi-fenil)-l-butanol) por destilação em vácuo a aproximadamente 45°C to 2,20 vol. Uma amostra para perda de secagem é retirada e evaporada até a secura (aproximadamente 40°C, < 10,0 kPa); permanece um óleo amarelo que é retirado para análise. O produto contendo fase orgânica amarela (2,5 vol) é usada na reação de alquilação subseqüente (Estágio 4b). Rendimento (corrigido para perda na secagem e ensaio de 1H RMN): 101%. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,53-1,71 (m, 4Η), 2,52-2,57 (m, 2Η), 3,11-3,20 (s, 3Η), 3,68-3-76) δ 1,53-1,71 (m, 4Η), 2,52-2,57 (m, 2Η), 3,11-3,20 (s, 3Η), 3,68-3-76 (s, 3Η), 4,15-4,26 (m, 2Η), 6,81-6,87 (m, 2Η), 7,08-7,15 (m, 2Η)
Intermediário 64 (Estágio 4b)
4-((4-cloro-fenil)-metil] -2- [((2R)-1- {4- [4-(metil-óxi)-fenil] -butil}-2- pirrolidinil) metil] -1 (2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 143</formula>
Sal de HCl de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinil- metil]-1 (2H)-ftalazinona (como preparado por exemplo, em estágio 3b) (1,0 eq) e K2CO3 (5,0 eq, 1,77 p) são misturados em MIBK (16,5 vol) e a suspensão marrom clara resultante é aquecida para aproximadamente 135°C sob refluxo. Uma solução laranja clara de metano-sulfonato de 4-[4-(metil- óxi)-fenil]-butila (como preparado por exemplo em estágio 4a) (2,4 eq, 1,59 p) em MIBK (4,9 vol) é adicionado sob refluxo durante 1 h. A suspensão marrom amarela resultante é agitada sob refluxo por 20 h. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão de 88,5%, HPLC). Água (24,7 vol) é adicionada a aproximadamente 19°C durante 5 min (ligeiramente exotérmica). A mistura marrom laranja turva assim formada é agitada por 15 min a aproximadamente 20°C. As fases são separadas. A fase orgânica é seca por filtração através de um filtro de sucção cheio com MgSO4 (0,92 p); o MgSO4 é lavado com MIBK (2 χ 4,1 vol). O solvente da fase orgânica resultante é completamente removido em vácuo (aproximadamente 40-45°C, 60,0 kPa para sucção total). O produto bruto obtido (2,45 p, óleo marrom escuro, pureza por HPLC: 73,50% área/área) é combinado com um produto bruto obtido na mesma maneira (2,41 p) e purificado por filtração através de camada (SiO2). Portanto, o material bruto combinado (4,86 p) é dissolvido em DCM e posto sobre um funil de sucção cheio com SiO2 (45,7 p, altura: 24,5 cm, diâmetro: 30 cm) para remover as impurezas por lavagem com DCM (823 vol). O eluente é gradualmente mudado de DCM apenas para DCM:MeOH = 10:1 com o propósito de eluir o composto do título. O produto é obtido em solução (494 vol). Remoção dos solventes por destilação em vácuo (45°C, 60,0 kPa para sucção total) resulta no composto do título (2,46 p) como um óleo marrom pálido. Rendimento (corrigido por ensaio de 1H RMN): 86%
1H RMN (DMSOd6) δ 1,32-1,53 (m, 4H), 1,61-1,79 (m, 4H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,84-2,93 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 3H), 3,89-3,98 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,28-4,36 (m, 2H), 6,77-6,83 (m, 2H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 4H), 7,79-7,90 (m, 2H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H). Intermediário 65 (Estágio 5)
4-[(4-eloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4-(4-hidróxi-fenil)-butil]-2- pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma solução de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-[((2R)-1-{4-[4- (metil-óxi)-fenil]-butil}-2-pirrolidinil)-metil]-1(2H)-ftalazinona(como preparado, por exemplo, em estágio 4b) (1,0 eq) em DCM (4,2 vol) é esfriada para aproximadamente 0°C. Uma solução de BBr3 (1,8 eq, 0,33 vol) em DCM (3,4 vol) é adicionada durante 20 min mantendo a temperatura abaixo de aproximadamente 2°C. A reação mistura é agitada durante a noite a aproximadamente 20°C. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão de 90%, HPLC). BBr3 adicional (0,2 eq, 0,05 vol) é adicionado a aproximadamente-1°C durante 10 min. A reação mistura é aquecida para aproximadamente 20°C. Após aproximadamente 5 h, outra amostra é retirada para checar a conversão (conversão de 96%, HPLC). BBr3 adicional (0,2 eq, 0,05 vol) é adicionado e a reação é agitada a aproximadamente 25°C durante a noite e outra amostra é retirada para checar a conversão (conversão > 99%, HPLC). A reação mistura é esfriada para aproximadamente 15°C e HCl aq. (2 N, 2,4 vol) é adicionado em gotas durante 15 min mantendo a temperatura abaixo cerca de 19°C. Após aproximadamente 2/3 da adição de HCl, é observado comportamento de reação exotérmica. Após adição completa, é formada uma suspensão marrom que contém um pouco de material oleoso, marrom. NaHCO3 aq. sat. (5,1 vol) é lentamente adicionado durante 20 min a aproximadamente Il0C, mantendo a temperatura abaixo cerca de 13°C. É formada uma emulsão ligeiramente turva, escura. A reação mistura é aquecida para aproximadamente 20°C durante 15 min e as fases são separadas. A fase aquosa é retro-extraída com DCM (4,28 vol). As fases orgânicas combinadas são secas por filtração sobre um filtro de sucção cheio com MgSO4 (0,69 p), então o MgSO4 é lavado com DCM (3 χ 1,7 vol). A fase orgânica seca é escura e transparente. Durante remoção do solvente em vácuo (60,0 kPa- sucção total, 35-40°C) forma uma espuma escura. O sólido marrom obtido (pureza por HPLC: 73,22% área/área) contém DCM residual e é seco de novo durante o final de semana (35°C, <2,0 kPa). O material seco de novo exibe pureza diminuída por HPLC (63,98% área/área). O produto bruto é dividido em 2 porções iguais (2 χ 0,50 ρ) que são purificadas por coluna cromatografia (2 colunas; SiO2 (2 χ 2,74 p); altura = 20,5 cm, diâmetro = 14 cm; DCMiMeOH = 20:1). As frações contendo produto são combinadas e concentradas em vácuo (aproximadamente 35°C, 60,0 kPa para sucção total).
O composto do título é obtido como um sólido esponjado marrom claro. Rendimento (corrigido por ensaio de 1H RMN): 65%.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,39-1,72 (m, 4H), 1,82-2,05 (m, 3H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H,), 3,26-3,54 (m, 1H), 3,56-3,71 (m, 1Η), 3,80-3,97 (m, 1Η), 4,25-4,43 (m, 2Η), 4,49-4,62 (m, 2Η), 6,58-6,74 (m, 2Η), 6,91-7,03 (m, 2Η), 7,27-7,48 (m, 4Η), 7,79-8,04 (m, 3Η), 8,23-8,39 (m, 1Η), 9,06-9,37 b, 2Η)
Intermediário 66 (Estágio 6)
4-((4-cloro-fenil)-metil]-2-([(2R)-l-(4-{4-[(3-cloro-propil) óxi]-fenil}- butil)-2-pirrolidinil]-metil}-l(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 146</formula>
4-[(4-Cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4-(4-hidróxi-fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)l(2H)-ftalazinona (como preparado, por exemplo, em estágio 5) (1,0 eq) e K2CO3 (4,0 eq, 1,1 p) são misturados em 2-butanona (7,1 vol) a aproximadamente 20°C. Na suspensão marrom resultante, é adicionada uma solução de l-bromo-3-cloro-propano (2,0 eq, 0,40 vol) em 2- butanona (2,9 vol). A mistura marrom é aquecida para refluxar por 25 h. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão de 98%, HPLC). A aproximadamente 20°C, água (14,8 vol) é adicionada durante 5 min (ligeiramente exotérmica). MIBK (14,8 vol) é adicionada e a mistura laranja é agitada por 25 min; as fases são separadas. A fase orgânica é seca por filtração sobre um filtro de sucção cheio com Na2SO4 (1,90 p) e o Na2SO4 é lavado com MIBK (2 χ 2,4 vol). Evaporação dos solventes em vácuo (40°C, 60,0 kPa-sucção total) resulta no composto do título (como uma mistura de cloro- e bromo-derivados) como óleo marrom. Rendimento (corrigido for pureza por HPLC): 91%.
1H RMN (CDCl3) δ 1,47-1,91 (m, 6H), 2,16-2,27 (m, 3H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,08-3,23 (m, 1H), 3,47-3,86 (m, 3H), 4,01-4,14 (m, 3H), 4,18-4,30 (m, 2H), 4,36-4,50 (m, 1H), 6,74-6,88 (m, 2H), 7,01-7,14 (m, 2H), 7,15-7,34 (m, 4H), 7,57-7,77 (m, 3H), 8,37-8,52 (m, 1H). Exemplo 24A (Estágio 7)
Base livre de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H- azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)- ftalazinona
<formula>formula see original document page 147</formula>
4-[(4-Cloro-fenil )-metil]-2-{[(2R)-l-(4-{4-[(3-cloro-propil)- óxi]-fenil }-butil)-2-pirrolidinil]-metil} -1 (2H)-ftalazinona (como preparado, por exemplo, em estágio 6) (1,0 eq), KI (3,0 eq, 0,86 p), K2CO3 (3,0 eq, 0,72 p) e hexametileno-imina (comercialmente disponível, por exemplo, de Aldrich) (3,0 eq, 0,59 vol) são misturados em MIBK (10,9 vol) e a suspensão marrom resultante é aquecida sob refluxo por 18 h. Uma amostra é retirada para checar a conversão (conversão completa, HPLC). A suspensão marrom clara é esfriada para aproximadamente 30°C e água (6,9 vol) é adicionada durante 5 min. Após agitação por 20 min as fases são separadas. A fase aquosa é retro-extraída com MIBK (3,96 vol). Remoção dos solventes em vácuo (40-50°C, 60,0 kPa-sucção total) resulta no composto do título como um óleo marrom. Rendimento (corrigido por ensaio de 1H RMN): 83%.
1H RMN (CDCl3) δ 1,41-2,05 (m, 14H), 2,13-2,27 (m, 1H), 2,29-2,44 (m, 1H), 2,47-2,72 (m, 6H), 2,81-3,02 (m, 2H), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,92-4,11 (m, 3H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,344-49 (m, 1H), 6,72-6,87 (m, 2H), 6,96-7,12 (m, 2H), 7,14-7,31 (m, 4H), 7,59-7,77 (m, 3H), 8,38-8,52 (m, 1H).
Exemplo 24C (Estágio 8)
Sal de mono-hidrato de 1,5-naftaleno-dissulfonato de 4-((4-cloro-fenil)- metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi}-fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona
<formula>formula see original document page 147</formula> <formula>formula see original document page 148</formula>
Preparação 1:
Uma solução laranja de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1- [4-(4-{[3 -(hexaidro-1-hazepin-1-il)-propil]-óxi }-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}- metil)-1 (2H)-ftalazinona (como preparado, por exemplo, em estágio 7) (1,0 eq) em MeOH (41.41 vol) é esfriada para aproximadamente 15°C. HCl aquoso (2 N, 41.4 vol) é adicionado durante 20 min ao mesmo tempo mantendo a temperatura abaixo cerca de 18°C. Os solventes são destilados (aproximadamente 80°C, 60,0 kPa para sucção total) e permanece um óleo marrom-laranja, que é dissolvido em água (32,1 vol). A solução ligeiramente turva, marrom-laranja é aquecida para aproximadamente IOO0C (refluxo) e MeOH (61,1 vol) é adicionado. Na solução amarela resultante, uma solução de tetra-hidrato de ácido 1,5naftaleno-dissulfônico (1,0 eq, 0,57 p) em água (6,0 vol) é adicionado durante 2 min. A solução permanece amarela e é esfriada de aproximadamente 58°C para aproximadamente 20°C durante 90 min. Forma uma suspensão branca, que é filtrada através de um filtro de sucção a aproximadamente 20°C. O sólido é lavado com MeOH aq. (MeOH:água = 1:1, 2 χ 10.4 vol) e o material marrom pálido recuperado é seco em vácuo (aproximadamente 50°C, sucção total). O composto do título é obtido como um sólido marrom pálido. Rendimento (corrigido para pureza por HPLC): 69%.
Preparação 2:
Uma solução marrom de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1- [4-(4-{[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1-il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-2-pirrolidinil} - metil)-l(2H)-ftalazinona (como preparado, por exemplo, em estágio 7) (1,0 eq) em MeOH (39,9 vol) é esfriada para aproximadamente 15°C. HCl aquoso (2Ν, 42,6 ρ) é adicionado durante 20 min mantendo a temperatura abaixo cerca de 18°C. Os solventes são destilados (aproximadamente 80°C, 60,0 kPa para sucção total) e permanece um óleo marrom-laranja que é dissolvido em água (32,9 vol). A solução ligeiramente turva, marrom-laranja resultante é lavada com EtOAc (1 χ 41,2 vol, 1 χ 39,5 vol) e forma uma emulsão branca, que se separa em duas fases. A fase inorgânica é evaporada até a secura e permanece um óleo marrom-laranja. O óleo é dissolvido em MeOH (79,9 vol) e a solução marrom-laranja resultante é aquecida a aproximadamente 90°C sob refluxo. Na solução é adicionada uma solução de tetra-hidrato de ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico (1,0 eq, 0,56 p) em água (4,8 vol) durante 2 min. A solução permanece transparente e é esfriada para aproximadamente 2°C durante 100 min. Resulta uma suspensão sólida branco, que é agitada por 30 min a aproximadamente 2°C. O sólido é isolado por filtração (boa) e é lavado com MeOH aq. frio (3 χ 11,0 vol). O sólido marrom é seco em vácuo (50°C, 1,0 kPa, 18 h). O material marrom pálido contém grãos e é triturado mecanicamente. O composto do título é obtido como um sólido marrom pálido. Recuperação total (corrigido for pureza por HPLC): 74%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 1,30-2,28 (m, 18H), 3,13 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,27-3,53 (m, 9H), 3,62 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,29-7,51 (m, 6H), 7,79-8,05 (m, 5H), 8,31 (m, 1H), 8,86 (d, 2H), 9,15 (m, 2H)
O termograma de DSC plota a velocidade diferencial de aquecimento em watts por segundo contra temperatura. O termograma de DSC de sal de mono-hidrato de ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico de 4-[(4- cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-1 [4-(44[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil] óxi}- fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-1(2H)-ftalazinona cristalino (por exemplo, como preparado por exemplo 24C) exibe três endotermas largas a aproximadamente 53°C ±5°C; 190°C ±5°C e 234°C ±5°C que correspondem à perda de água, um evento endotérmico pequeno e a fusão respectivamente. A entalpia de fusão determinada pela integração do pico de fusão é 58 J/g ±10 J/g. Um termograma de DSC representativo é mostrado em Figura 1.
Um padrão de XRPD representativo de sal de mono-hidrato de ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l[4- (44 [3 -(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil] óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil} - metil)-1 (2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado por exemplo 24C) é mostrado em figura 2. Os ângulos de pico para esta forma são tabulados abaixo.
<table>table see original document page 150</column></row><table>
Exemplo 24D
Sal de dicloridrato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4-(4-{[3- (hexaidro-lH-azepin-l-il)-propil] óxi}-fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)- 1(2H)-ftalazinona
Sal de dicloridrato de 4-[(4-cloro-fenil)-metil]-2-({(2R)-l-[4- (4- {[3 -(hexaidro-1 H-azepin-1 -il)-propil]-óxi} -fenil)-butil]-2-pirrolidinil} - metil)-l(2H)-ftalazinona (por exemplo, como preparado por exemplo 24 A) (3,85 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e ácido clorídrico 2 N (12 mL, 24 mmol). O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (50 mL) e então evaporado. Isto foi repetido 3 vezes. O resíduo foi seco em vácuo para dar o composto do título (4,3 g, 100%) como uma espuma quebradiça. LCMS RT = 3,41 min, ES+ve m/z 641 (M+H)YH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (1H, br s), 10.49 (1H,) δ 10,60 (1H, br s), 10.49 (1H, br s), 8,30 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,88-7,93 (1Η, m), 7,84-7,89 (1Η, m), 7,38 (2Η, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (2H, d, J - 8,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,0, 4,5 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,0, 7,0 Hz), 4,37 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,33 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,77-3,85 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,31-3.46 (3H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,02-3,14 (4H, m), 2.47-2,53 (2H, m), 2,07-2,23 (4H, m), 1.49-1,99 (14H, m).
Dados Biológicos
Os compostos da invenção podem ser testados para atividade biológica in vitro e/ou in vivo de acordo com os seguintes ensaios ou ensaios similares.
Protocolos de geração de linhagem celular expressando receptor Hl e de ensaio FLIPR
1. Geração de linhagem celular expressando histamina Hl
O receptor H1 de humano é clonado usando procedimentos conhecidos na literatura [Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)]. Células de ovário de hamster chinês (CHO) estavelmente expressando o receptor Hl de humano são geradas de acordo com procedimentos conhecidos descritos na literatura [Br. J. Pharmacol., 117(6): 1071 (1996)].
Ensaio de antagonista funcional de histamina Hl: Determinação de valores de pKi funcionais
A linhagem de célula expressando histamina Hl é semeada em placas de cultura de tecido de 384 cavidades de fundo transparente de parede preta não revestidas em meio essencial mínimo alfa (Gibco/Invitrogen, cat no. 22561021), suplementado com soro fetal bovino dialisado 10% (Gibco/Invitrogen cat no. 12480021) e L-glutamina 2 mM (Gibco/invitrogen cat no 25030-024) e é mantido durante a noite em 5% de CO2, a 37°C.
Meio em excesso é removido de cada cavidade para deixar 10 μΐ.. 30 μΐ, de corante de carregamento (Preto Brilhante 250 μΜ, Fluo-4 2 μΜ diluído em tampão Tyrodes + probenecid (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM, HEPES 10 mM, D-glicose 10 mM, MgCl2 1,2 mM, CaCl2 1,5 mM, probenecid 2,5 mM, pH ajustado para 7.40 com NaOH 1,0 M)) são adicionados em cada cavidade e as placas são incubadas por 60 min em 5% de CO2, a 37°C.
10 μL de composto de teste, diluídos para a concentração requerida em tampão Tyrodes + probenecid (ou 10 μl, de tampão Tyrodes + probenecid como um controle) são adicionados em cada cavidade e a placa é incubada por 30 min a 37°C, em 5% de CO2. As placas são então posicionadas em um FLIPR™ (Molecular Devices, UK) para monitorar fluorescência celular (λεχ = 488 nm, λΕΜ = 540 nm) na maneira descrita em Sullivan et al., (em: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes e após da adição de 10 μι de histamina em uma concentração que resulta na concentração de ensaio final de histamina sendo EC80.
Antagonismo funcional é indicado por uma supressão da aumento em fluorescência induzido por histamina, conforme medido pelo sistema FLIPR™ (Molecular Devices). Por meio das curvas de efeito de concentração, as afinidades funcionais são determinadas usando análise matemática farmacológica padrão.
Ensaio de antagonismo funcional de histamina Hl: Determinação de pA2 de antagonista e duração
As células CHO expressando receptor de histamina Hl são semeadas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades de fundo transparente de parede preta não revestidas como descrito acima.
Após cultura durante a noite, meio de crescimento é removido de cada cavidade, lavado com 200 μl, solução salina tamponada com fosfato (PBS) e é substituído por 50 μl, de tampão de carregamento (Preto Brilhante 250 μΜ, Fluo-4 2 μΜ diluído em tampão Tyrodes + probenecid (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM, HEPES 10 mM, D-glicose 10 mM, MgCl2 1,2 mM, CaCl2 1,5 mM, probenecid 2,5 mM, pH ajustado para 7.40 com NaOH 1,0 M)).
Células são incubadas por 45 min a 37°C. O tampão de carregamento é removido e as células são lavadas como acima, e 90 uL de tampão Tyrodes + probenecid são adicionados em cada cavidade. 10 uL de composto de teste, diluído para a concentração requerida em tampão Tyrodes + probenecid (ou 10 μL de tampão Tyrodes + probenecid como um controle) é adicionado em cada cavidade e a placa é incubada por 30 min a 37°C, em 5% de CO2.
As placas são então posicionadas em um FLIPR™ (Molecular Devices, UK) para monitorar fluorescência celular (λ6χ = 488 nm, λΕΜ = 540 nm) na maneira descrita em Sullivan et ai, (em: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes e após da adição de 50 μl de histamina em uma faixa de concentração de 1 mM-0,1 nM. As curvas de resposta de concentração resultantes são analisadas por regressão não-linear usando uma equação logística de quatro parâmetros padrão para determinas a EC50 de histamina, a concentração de histamina requerida para produzir uma resposta de 50% da resposta máxima à histamina. O pA2 de antagonista é calculado usando a seguinte equação padrão: pA2 = log(DR-1)-log[B] onde DR = razão de dose, definida como EC50antagonista-tratado/EC50Controle e [B] = concentração de antagonista.
Para determinar a duração de antagonista, células são cultivadas durante a noite em placas de cultura de tecido de 96 cavidades de fundo transparente de parede preta não revestidas, são lavadas com PBS e são incubadas com uma concentração de antagonista escolhida para dar um DR aproximada dentro da faixa de 30-300. Após um período de incubação de antagonista de 30 min, as células são lavadas duas ou três vezes com 200 uL de PBS e então 100 μL de tampão Tyrodes são adicionados em cada cavidade para iniciar a dissociação de antagonista. Após incubação por tempos predeterminados, tipicamente 30-com 100 uL tampão Tyrodes contendo Preto Brilhante, probenecid e Fluo-4 por 45 min a 37°C, como descrito acima. Após este período, as células são desafiadas com histamina em FLIPR™ como descrito acima. A razão de dose em cada instante de tempo é usada para determinar a ocupação de receptor Hl fracionária pela seguinte equação: ocupação de receptor fracionária = (DRl)ZDR. O decréscimo em ocupação de receptor durante o tempo aproxima-se de uma linha reta e é analisado por regressão linear. A inclinação deste ajuste de linha reta é usado como um índice da velocidade de dissociação do antagonista. As razões de dose para células tratadas com antagonista e para células tratadas com antagonista e lavadas em cada instante de tempo são usadas para calcular uma razão de dose relativa (rei DR) que é também usada como um índice de duração de antagonista. Antagonistas com duração de ação longa produzem valores de relativamente DR próximos a 1, e antagonistas com duração de ação curta produzem valores de relativamente DR que se aproximam do valor de razão de dose obtido para apenas o tratamento com antagonista.
2. Protocolos de geração de linhagem de célula expressando receptor H3, preparação de membrana e ensaio de GTPyS funcional Geração de linhagem de célula expressando histamina H3
O histamina-H3-cDNA é isolado de seu vetor armazenador, pCDNA3,l TOPO (InVitrogen), por digestão de restrição de DNA plasmídeo com as enzimas BamHl e Not-I e é ligado no vetor de expressão induzível pGene (InVitrogen) digerido com as mesmas enzimas. O sistema GeneSwitch (um sistema onde expressão transgênica é desligada na ausência de um indutor e ligada na presença de um indutor) é realizado como descrito em Patentes US: 5.364.791; 5.874.534; e 5.935.934. DNA ligado é transformado em células bacterianas hospedeiras de E. coli DH5a competentes e é plaqueado em águas de Caldo de Luria (LB) contendo Zeocin™ (um antibiótico que permite a seleção das células expressando o gene sh ble gene que está presente em pGene e pSwitch) a 50 μgml!"1. Colônias contendo o plasmídeo religado são identificadas por análise de restrição. DNA para transfecção em células de mamífero é preparado de culturas de 250 mL da bactéria hospedeira contendo o plasmídeo pGeneH3 e é isolado usando um kit de preparação de DNA (Qiagen Midi-Prep) conforme as orientações do fabricante (Qiagen).
Células CHO Kl previamente transfectadas com plasmídeo regulatório pSwitch (InVitrogen) são semeadas a 2x106 células per frasco T75 em Meio Completo, contendo meio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) suplementado com soro fetal bovino dialisado 10% v/v, L- glutamina, e higromicina (100 μgmr1), 24 h antes do uso. DNA plasmídeo é transferido para as células usando Lipofectamine plus de acordo com as orientações do fabricante (InVitrogen). 48 h após transfecção, as células são posicionadas em meio completo suplementado com 500 μgmΓ1 de Zeocin™.
10-14 Dias após seleção, Mifepristone 10 nM (InVitrogen) é adicionado no meio de cultura para induzir a expressão do receptor. 18 h após indução, as células são soltas do frasco usando ácido etileno-diamino- tetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), após várias lavagens com PBS, pH 7,4 e são ressuspensas em Meio de Classificação contendo Meio Essencial Mínimo (MEM), sem vermelho de fenol, e são suplementadas com sais de Earles e 3% de Foetal Clone II (Hyclone). Aproximadamente IxlO7 células são examinadas para expressão de receptor por coloração com um anticorpo policlonal de coelho, 4a, produzido contra o domínio N-terminal de receptor de histamina H3, são incubadas sobre gelo por 60 min, seguido por duas lavagens em meio de classificação. Anticorpo ligado em receptor é detectado por incubação das células por 60 min sobre gelo com anticorpo de cabra anti- coelho, conjugado com marcador de fluorescência Alexa 488 (Molecular Probes). Após mais duas lavagens com Meio de Classificação, as células são filtradas através de 50 μιη Filcon™ (BD Biosciences) e então são analisadas em um FACS Vantage SE Flow Cytometer equipado com uma Automatic Cell Deposition Unit. Células de controle são células não-tratadas em uma maneira similar. Células positivamente coradas são classificadas como células individuais em uma placa de 96 cavidades, contendo Meio Completo contendo 500 μgmΓ1 de ZeocinTM e são permitidas se expandirem antes da re-análise para expressão de receptor via estudos de ligação de ligante e anticorpo. Um clone, 3H3, é selecionado para preparação de membrana. Preparação de membrana de células cultivadas
Todas as etapas do protocolo são realizadas a 4°C e com reagentes pré-esfriados. A pelota de células é ressuspensa em 10 volumes de tampão de homogeneização (ácido N-2-hidróxi-etil-piperazina-N'-2-etano- sulfônico (HEPES) 50 mM, ácido etileno-diamino-tetraacético (EDTA) 1 mM, pH 7,4 com KOH, suplementado com leupeptina 10,6 M (acetil-leucil- leucil-arginal; Sigma L2884), 25 μgmΓ1 de bacitracina (Sigma BO125), fluoreto de fenil-metil-sulfonila (PMSF) 1 mM e pepstain A 2x10"6 M (Sigma)). As células são então homogeneizadas por 2 agitações de 15 segundos em um misturador Waring de vidro de 1 litro, seguido por centrifugação a 500 g por 20 min. O sobrenadante é então centrifugado a 48.000 g por 30 min. A pelota é ressuspensa em tampão de homogeneização (4x o volume da pelota de células original) por agitação por 5 s, seguida por homogeneização em um homogeneizador Dounce (10-15 golpes). Neste ponto a preparação é aliquotada para dentro de tubos de polietileno e armazenada a-80°C.
Ensaio de antagonista funcional de histamina H3
Para cada composto sendo ensaiado, em uma placa de 384 cavidades branca sólida, são adicionados:
a) 0,5 μl de composto teste diluídos para a concentração requerida em DMSO (ou 0,5 μl. DMSO como um controle);
b) 30 μl de mistura de glóbulos/membrana/GDP que são preparados por misturação de glóbulos de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) de Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) com membrana (preparada de acordo com a metodologia descrita acima) e diluição em tampão de ensaio (ácido N-2-hidróxi-etil-piperazin-N'-2-etano- sulfônico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl2 10 mM, pH 7,4 NaOH) para dar um volume final de 30 μL que contém 5 μg de proteína, 0,25 mg de glóbulos por cavidade e concentração de ensaio final de 10 μΜ de guanosina- 5-difosfato (GDP) (Sigma, diluída em tampão de ensaio) são incubados na temperatura ambiente por 60 min sobre um rolo;
(c) 15 μL de [35S]-GTPyS 10,38 nM (Amersham; concentração 10 de radioatividade = 37 MBqmlSJ-GTPyS (Amersham; Radioactivity concentração = 37 MBqml"1; atividade específica = 1160 Cimmol"1), histamina (em uma concentração que resulta na concentração de ensaio final de histamina sendo ECgo).
Após 2-6 h, a placa é centrifugada por 5 min a 1.500 rpm e contada em um contador Viewlux usando um filtro 613/55 por 5 min placa"1. Dados são analisados usando uma equação logística de 4 parâmetros. Atividade basal é usada como mínima, i.e. histamina não adicionada na cavidade.
Método de desafio intranasal: Pletismografia de corpo inteiro (a) Sensibilização
Porquinhos-da-índia fêmeas Dunkin-Hartley de 150-250 g são sensibilizados duas vezes por dia por 5 dias (semana 1) com ovalbumina (OVA) e hidróxido de alumínio (Al(OH)3 ou Alume) em solução salina fisiológica, 25 uL/narina. Solução é composta de 20 μg/mL de OVA, 180 mg/mL de Alume. Durante semanas 2 e 3, animais recebem 25 μL/narina de OVA (5 mg/mL) uma vez ao dia. Durante Semana 4 porquinhos-da-índia entrarão no estudo mas são continuamente sensibilizados como para as semanas 2 e 3 até no dia antes da dosagem com o composto ou veículo,
(b) Pré-tratamento com composto/veículo Pré-tratamento com composto de teste é realizado em vários tempos antes do desafio com histamina. Eficácia de curvas de dose-resposta é determinada 1 h após a dosagem enquanto que duração de ação é estudada até 7 dias após a dose. Compostos de teste são formulados como soluções em solução salina estéril 0,9% ou suspensões em solução salina estéril 0,9% / tween80.
Porquinhos-da-índia foram anestesiados com isoflurano (5%, 2-3 l/min O2), posicionados em uma posição supina, e 25 μΐ, de composto de teste ou veículo foram dosados em cada narina usando uma pipeta Gilson. Após dosagem, os animais permaneceram em supino por pelo menos 30 segundos durante recuperação da anestesia, (c) Protocolo de desafio com histamina
A 30 min antes do tempo de desafio com histamina, porquinhos-da-índia são dosados com sulfato de atropina (Sigma A0257, dissolvido em solução salina), 1 mg/kg i.p. Animais são então posicionados em sistemas de plestimógrafo de corpo inteiro (Buxco® Electronics) onde o parâmetro PenH área sob curva (AUC) é registrado como descrito em Hamelmann E., Schwarze, J., Takeda, K., Oshiba, A., Larsen, L., Irvin, C.G. e Gelfand, E.W., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:766-775 (1997). Uma AUC de linha base de 10 min é registrada e se este valor estiver acima de 1.000, os animais são excluídos.
Após o tempo de pré-dose estipulado ter sido alcançado, porquinhos-da-índia são re-anestesiados com isoflurano e dosados quer com histamina 15 mM quer com solução salina tamponada com fosfato (PBS), (25 μl, por narina). Ao se recuperarem da anestesia, os animais são retornados para as câmaras de plestimógrafo individuais e são feitas 4 registros de PenH AUC consecutivos de 10 min. Estes registros são somados para dar uma AUC cumulativa durante 40 min após o desafio com histamina para cada animal. Dados são analisados usando ANOVA com teste LSD de Fisher post-hoc (modelos lineares gerais, Statistica®) e finalmente ajuste de Hochberg. Inibição de congestão induzida por histamina é determinada por diferenças estatisticamente significativas entre as respostas médias de grupos pré- tratados com composto comparados como grupo pré-tratado com veículo, desafiado com histamina. Penetração no CNS
(i) Penetração no CNS por administração de bolo
Compostos são dosados intravenosamente em um nível de dose nominal de 1 mg/kg em ratos machos CD Sprague Dawley. Compostos são formulados em DMSO 5% / PEG200 45% / água 50%. Amostras de sangue são tiradas sob anestesia terminal com isoflurano 5 min após a dose e os cérebros também são removidos para avaliação de penetração no cérebro. Amostras de sangue são tiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. Amostras de sangue são preparadas para análise usando precipitação de proteína e amostras de cérebro são preparadas usando extração de droga do cérebro por homogeneização e subseqüente precipitação de proteína. A concentração de droga parental no sangue e nos extratos cerebrais é determinada por análise LC-MS/MS quantitativa usando transições de massa específicas para composto. (ii) Penetração do CNS após infusão intravenosa em estado de equilíbrio
Uma dose de carregamento dos compostos é dada aos ratos machos CD Sprague Dawley em um nível de dose nominal de 0,4 mg/kg. Os compostos são então infusionados intravenosamente por 4 h em um nível de dose nominal de 0,1 mg/kg/h. Compostos são formulados em DMSO 2% / PEG200 30% / água 68%. Amostras de sangue terminais ou seriais são tiradas 0,5, 1,5, 2,5, 3, 3,5 e 4 h após a dose. A amostra de sangue final é coletada sob anestesia terminal com isoflurano e os cérebros também são removidos para avaliação de penetração no cérebro. Amostras de sangue são tiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. Amostras de sangue são preparadas para análise usando precipitação de proteína e amostras de cérebro são preparadas usando extração de droga do cérebro por homogeneização e subseqüente precipitação de proteína. A concentração de droga parental no sangue e nos extratos cerebrais é determinada por análise LC-MS/MS quantitativa usando transições de massa específicas para composto. Farmacocinética em rato
Compostos são dosados em ratos machos CD Sprague Dawley por uma administração intravenosa ou oral em um nível de dose nominal de 1 mg/kg e 3 mg/kg respectivamente. Compostos são formulados em DMSO 5% / PEG200 45% / água 50%. Um perfil intravenoso é obtido por retirada de amostras de sangue terminais ou seriais 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, e 7 h após a dose (para alguns estudos amostras de 12 e 24 h podem ser tiradas). Um perfil oral é obtido pela retirada de amostras de sangue terminais ou seriais 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 e 12 h após a dose (para alguns estudos amostras de 24 e 30 h podem ser tiradas). Amostras de sangue são tiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. Amostras de sangue são preparadas por precipitação de proteína e submetidas á análise quantitativa por LC-MS/MS usando transições de massa específicas para composto. Perfis de tempo-concentração de droga são gerados e análise PK não-compartimentada foi usada para gerar estimativas de meia-vida, depuração, volume de distribuição e biodisponibilidade oral.
Farmacocinética em cão
Compostos são dosados em cães machos Beagle por única administração intravenosa ou oral em um nível de dose nominal de 1 mg/kg e 2 mg/kg respectivamente. O estudo é realizado de acordo com um planejamento cruzado de tal modo que o mesmo cão seja usado para ambos os eventos de dosagem e os eventos ocorreram 1 semana à parte. Compostos são formulados em DMSO 50% / PEG 200 45% / água 50%. Um perfil intravenoso é obtido por retirada de amostras de sangue seriais 0,083, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 e 12 h após a dose (para alguns estudos amostras de 24 h podem ser tiradas). Um perfil oral é obtido pela retirada de amostras de sangue seriais 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 12 e 24 h após a dose. Amostras de sangue são tiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. Amostras de sangue são preparadas por precipitação de proteína e submetidas à análise quantitativa por LC-MS/MS usando transições de massa específicas para composto. Perfis de tempo-concentração de droga são gerados e análise PK não-compartimentada foi usada para gerar estimativas de meia-vida, depuração, volume de distribuição e biodisponibilidade oral.
Resultados
Os compostos de Exemplos 1 a 23 foram testados nos métodos/ensaios acima ou similares e mostraram:
(i) Os compostos dos Exemplos tiveram um pKj médio; (pKb) em Hl maior do que aproximadamente 7. O composto de Exemplo 7 teve um pKi médio; (pKb) em Hl maior do que aproximadamente 8.
Os compostos de Exemplos 1-3, 5-9, 11-13, 15, 18 e 23 tiveram valores de pA2 médios em Hl maiores do que aproximadamente 7. Os compostos de Exemplos 3, 8, 11, 12, 13, 15 e 18 tiveram valores de pA2 médios em Hl maiores do que aproximadamente 8. Os compostos de
Exemplos 6, 7, 9 e 23 tiveram valores de pA2 médios em Hl maiores do que aproximadamente 9.
(ii) Os compostos de Exemplos tiveram píQ médio (pKb) em H3 maiores do que aproximadamente 8. Os compostos de Exemplos 1, 2, 5- 10, 12, 14-20 e 23 tiveram pKj médio (pKb) em H3 maiores do que aproximadamente 9.
(iii) Os compostos de Exemplos 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 18, e 23 tiveram (em um ou mais instantes de tempo) uma duração de ação mais longa do que azelastina no ensaio de antagonista funciona de histamina Hl.
(iv) Os compostos de Exemplos 7 e 13 demonstraram penetração em CNS menor do que azelastina. O composto de Exemplo 16 demonstrou penetração em CNS comparável à de azelastina.
O composto de Exemplo 24 e vários de seus sais foram testados nos métodos/ensaios acima ou similares e mostrou:
(i) um pKj médio; (pKb) em Hl de aproximadamente 7,8 e um valor médio de pA2 em Hl de aproximadamente 8,9.
(ii) um pKj médio; (pKb) em H3 de aproximadamente 9,6.
(iii) em um ou mais instantes de tempo, uma duração de ação significativamente mais longa do que a de azelastina no ensaio de antagonista funcional de histamina H1.
(iv) uma inibição estatisticamente significativa de congestão nasal 24 horas após dosagem comparado com azelastina no modelo de plestimografia de corpo inteiro de porquinho-da-índia, (Figura 3).
v) Penetração em CNS menor do que azelastina.

Claims (22)

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I) <formula>formula see original document page 163</formula> na qual A representa N ou CH; <formula>formula see original document page 163</formula> representam cada um independentemente halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, hidroxila ou trifluorometila; y e z representam cada um independentemente O, 1 ou 2; R3 representa o grupo-(CH2)aNR4R5 ou um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 163</formula> na qual a representa 1, 2 ou 3; b representa 0 ou 1; c representa 0, 1 ou 2 e d representa 0, 1, 2 ou 3, de tal modo que c e d não podem ser ambos 0; representa hidrogênio ou Ci„6alquila e R5 e R6 representam cada um independentemente um grupo selecionado das fórmulas (a), (b) ou (c) <formula>formula see original document page 164</formula> nas quais, para a fórmula (a) e representa 1 a 6; e' representa 2 a 4; f representa 0, 1 ou 2 e g representa O, 1, 2 ou 3, de tal modo que f e g não podem ser ambos 0; h representa O, 1 ou 2; R7 representa C1-3alquila; nas quais, para a fórmula (b) i representa 1 a 6; X representa quer uma ligação, O quer-N(R10)C(O)-, na qual R10 representa hidrogênio ou C1-6alquila; j e k representam cada um 1 ou representam cada um 2; R8 representa hidrogênio, C3-6ciclo-alquila ou C1-6alquila; nas quais, para a fórmula (c) I representa 1 a 6; II representa 0 a 3; m representa 0, 1 ou 2 e η representa 0, 1, 2 ou 3, de tal modo que m e η não podem ser ambos 0, e de tal modo que l' mais η têm que representar 1, 2 ou 3; R9 representa hidrogênio, C3.6ciclo-alquila ou C1-6alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa CH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que ζ representa 1, e R2 está substituído na posição-4 (para).
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo de fórmula (I).
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 representa um grupo de fórmula (a).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 representa o grupo -(CH2)aNR4R5 e R5 representa um grupo de fórmula (b).
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser Exemplo 1 ao Exemplo 24, ou um sal do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 4-[(4-cloro-fenil)- metil] -2-( {(2R)-1-[4-(4-{[3 -(hexaidro-1H-azepin-1 -il)-propil] -óxi} -fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona, ou um sal do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 4-[(4-cloro-fenil)- metil] -2-( { (2 S)-1 - [4-(4- {[3 -(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil] -óxi} -fenil)- butil]-2-pirrolidinil}-metil)-l(2H)-ftalazinona, ou um sal do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 4-[(4-cloro- fenil)-metil]-2-({(2R)-1-[4-(4- {[3-(hexaidro-1H-azepin-1-il)-propil]-óxi} - fenil)-butil]-2-pirrolidinil}-metil)-pirido[3,4-d] piridazin-l(2H)-ona, ou um sal do mesmo.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser usado em terapia.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser usado no tratamento de doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser usado no tratamento de rinite alérgica.
15. Composição, caracterizada pelo fato de compreender o composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 11, opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
16. Composição de acordo com reivindicação 15, caracterizada pelo fato de estar adaptada para dispensação intranasal.
17. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender composto como definido na reivindicação 11, e um ou mais outros agentes terapêuticos.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser empregado na manufatura de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório.
19. Uso de acordo com reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença é rinite alérgica.
20. Método para o tratamento ou a profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 11.
21. Método de acordo com reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença é rinite alérgica.
22. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de ser selecionado de processos A a G: A) Reação de um composto de fórmula (IIa) ou (IIb) <formula>formula see original document page 167</formula> nas quais A, R1, y, R2, z, a, b, c, d e R4 são como definidos em reivindicação 1, com um composto de fórmula (III), fórmula (IIIb) ou fórmula (IIIc) <formula>formula see original document page 167</formula> nas quais e, e', f, g, h, R7, i, X, j, k, R8,1,1', m, n, e R9 são como definidos em reivindicação 1 e L representa um grupo de saída tal como cloro, bromo, iodo, uma hidroxila ativada tal como mesilato ou tosilato, ou L representa um aldeído de tal modo que L-(CH2)6ji oui é HC(O)-(CH2)(eiou1)-1, B) Reação de um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 168</formula> na qual A representa CH, R1 e y são como definidos em reivindicação 1, R3 é um grupo de fórmula (I) e L representa um grupo de saída, tal como cloro ou bromo, com um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 168</formula> na qual R e ζ são como definidos em reivindicação 1 e M-Ligante representa um dos seguintes grupos: Zn-X (no qual X é cloro ou bromo), B(OH)2, SnR3 (no qual R representa C1-6alquila, tal como butila) ou SiR3 (no qual R representa C1-6alcóxi, tal como metóxi ou etóxi); para compostos de fórmula (I), na qual R5 ou R6 representam um grupo de fórmula (b) na qual X representa-N(R10)C(O)-, reação de um composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 168</formula> na qual j, k e R8 são como definidos em reivindicação 1, com um composto de fórmula (VII) ou (VIIb) <formula>formula see original document page 169</formula> nas quais A, R1, y, R2, z, a, b, c, d, 1, R4 e R10 são como definidos em reivindicação 1; D) Para compostos de fórmula (I), na qual R5 ou R6 representam um grupo de fórmula (b) na qual X representa uma ligação, reação de um composto de fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 169</formula> na qual j, k e R8 são como definidos em reivindicação 1, com um composto de fórmula (IIa) ou (IIb) <formula>formula see original document page 170</formula> nas quais A, R1, y, R2, z, a, b, c, d e R4 são como definidos em reivindicação 1; E) Para compostos de fórmula (I), na qual R5 ou R6 representam um grupo de fórmula (a), reação de um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) <formula>formula see original document page 170</formula> nas quais A, R1, y, R2, z, a, b, c, d, e, e' e R4 são como definidos em reivindicação 1, e L representa um grupo de saída tal como cloro, bromo, iodo, com um composto de fórmula (X) <formula>formula see original document page 171</formula> na qual f, g, h e R7 são como definidos em reivindicação 1; F) Interconversão de outros compostos de fórmula (I); ou G) Preparação de um sal de um composto de fórmula (I).
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