BRPI0710180A2 - derivados de benzimidazol - Google Patents

derivados de benzimidazol Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710180A2
BRPI0710180A2 BRPI0710180-5A BRPI0710180A BRPI0710180A2 BR PI0710180 A2 BRPI0710180 A2 BR PI0710180A2 BR PI0710180 A BRPI0710180 A BR PI0710180A BR PI0710180 A2 BRPI0710180 A2 BR PI0710180A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methoxy
formula
compound
ethyl
isopropyl
Prior art date
Application number
BRPI0710180-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Gerspacher
Karl Heinz Krawinkler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0710180A2 publication Critical patent/BRPI0710180A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

<B>DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL.<D>A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável ou éster de prá-fármaco do mesmo em que R, X e Y são conforme descritos no relatório descritivo

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZIMIDAZOL".
A presente invenção refere-se a compostos bicíclicos, em parti-cular aos derivados de benzimidazol e aos usos farmacêuticos dos mesmos.
Portanto, a invenção provê compostos de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster de pró-fármaco dos mesmos:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R é halo ou opcionalmente C1-C6 alquila substituída;
X é selecionado do grupo consistindo em O, NH1 CH2, CO, SO,
SO2 ou S;
Y representa um grupo selecionado a partir do seguinte: CrC6alquila, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -OR2, opcionalmente substituído, em queRi e R2 são selecionados de: C1-C4 alquila, CrC4alquenila ou C1-C4 alquinilaopcionalmente substituídas; o substituinte ou subtituintes opcionais em R, R1, R2 e Y sendoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogê-nio, hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di- C1-C6 alquilamino, aminocarbonila,sulfinila, sulfonila, sulfanila, mono ou di- C1-C6 alquilaminocarbonila, amino,carbóxi, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenilóxi, C2-C6 alquinilóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila,arila; todo os quais, exceto halogênio, são independentemente opcionalmen-te substituídos por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consis-tindo em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di- C1-C6 alquilamino,aminocarbonila, sulfinila, sulfonila, sulfanila, mono ou di- C1-C6 alquilamino- carbonila, amino, carbóxi, C1-C6 alcóxi, Cs-C12 cicloalquila, Ca-C16 heteroci-cloalquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila.Adicionalmente, a invenção provê compostos de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster de pró-fármaco dos mesmos:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R é halo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
X é selecionado do grupo que consiste em O, NH, CH2, CO, SO,SO2 ou S;
Y representa um grupo selecionado a partir do seguinte: C1-C6alquila opcionalmente substituída, -SRi, -S(O)R1, -S(O)2R1, -OR1, em que R1é C1i-C4 alquila;
o substituinte ou substituintes opcionais em R e Y sendo inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di- C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfini-la, sulfonila, sulfanila, mono ou di- C1-C6 alquilaminocarbonila, amino, carbó-xi, C1-C6 alcóxi, C3-Ci2 cicloalquila, C3-Ci8 heterocicloaJquila, CrC6 alquila-carbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila; todos os quais, exceto halogê-nio, são independentemente opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes, selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di- C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfinila, sulfonila,sulfanila, mono ou di- C1-C6 alquilaminocarbonila, amino, carbóxi, C1-C6 al-cóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 alquilacarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila.
Para evitar dúvidas, os termos listados abaixo devem ser com-preendidos como tendo o significado a seguir em toda a presente descriçãoe reivindicações:
O termo "inferior", quando se refere a radicais ou compostos or-gânicos, significa um um composto ou radical que pode ser ramificado ounão-ramificado com até e incluindo 7 átomos de carbono.
Um grupo alquila inferior pode ser ramificado, não-ramificado oucíclico e contém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos decarbono. A alquila inferior representa, por exemplo: metila, etila, propila, buti-la, isopropila, isobutila, butila terciária ou 2,2-dimetilpropila.
Um grupo alcóxi inferior pode ser ramificado ou não-ramificado econtém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono.Alcóxi inferior representa, por exemplo: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isopro-póxi, isobutóxi ou butóxi terciário. Alcóxi inferior inclui cicloalquilóxi e cicloal-quil - alquilóxi inferior.
Um grupo alceno, alquenila ou alquenóxi inferior é ramificado ounão-ramificado e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alceno inferior, alquenila inferior ou alquenilóxi inferior representapor exemplo vinila, prop-1-enila, alila, butenila, isopropenila ou isobutenila eos equivalentes óxi dos mesmos.
Um grupo acina ou alquinila inferior é ramificado ou não-ramificado e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomosde carbono e contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alqui-la inferior ou alquinila inferior ou alquenilóxi inferior representa por exemploetinila, propinila ou propargila.
No presente pedido, oxigênio contém substituintes, por exemplo,alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, carbonila etc. abrangendo seus homólogoscontendo enxofre, por exemplo, tioalquila, alquil-tioalquila, tioalquenila, al-quenil-tioalquila, tioalquinila, tiocarbonila, sulfona, sulfóxido etc.
Halo ou halogênio representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
Arila representa arila carbocíclica, arila heterocíclica ou biarila.
A arila carbocíclica é um hidrocarboneto cíclico aromático con-tendo 6 a 18 átomos de anel. Pode ser monocíclica, bicíclica ou tricíclica, porexemplo naftila, fenila ou fenila mono-, di- ou trissubstituída por um, dois outrês substituintes.
A arila heterocíclica é um hidrocarboneto monocíclico ou bicícli-co aromático contendo 5 a 18 átomos de anel, dos quais um ou mais sãoheteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Preferivelmente, existemum ou dois heteroátomos. A arila heterocíclica representa, por exemplo: piri-dila, indolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, benzotienila, benzofura-nila, benzopiranila, benzotiopiranila, furanila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, iso-xazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, oxadiazolila, ben-zimidazolila. A arila heterocíclica também inclui esses radicais substituídos.
A cicloalquila representa um hidrocarboneto cíclico contendo 3 a12 átomos de anel, preferivelmente 3 a 6 átomos de anel. A cicloalquila re-presenta, por exemplo: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila. Acicloalquila pode ser opcionalmente substituída.
A heterocicloalquila representa um hidrocarboneto mono-, di- outricicíico, que pode ser saturado ou não-saturado e que contém um ou mais,preferivelmente um a três heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S.Preferivelmente, contém entre três e 18 átomos de anel. O termo heteroci-cloalquila é reservado também para incluir grupos heterocicloalquila em pon-te, como 3-hidróxi-8-aza-biciclot3,2,1]oct-8-ila.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição deácidos com ácidos convencionais, como, por exemplo, ácidos minerais, porexemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos,por exemplo, ácidos alifáticos ou carboxílicos aromáticos ou ácidos sulfôni-cos, por exemplo, ácidos acético, trifluoroacético, propiônico, succínico, gli-cólico, láctico, málico, tartárico, -cítrico, ascórbico, maléico, fumárico, hidro-xilmaléico, pirúvico, pamóico, metanossulfônico, toluenossulfônico, naftale-nossulfônico, sulfanílico ou ciclohexilsulfâmico; bem como aminoácidos, taiscomo arginina e lisina. Para compostos da invenção, que apresentam gruposácidos, como, por exemplo, um grupo carbóxi livre, os sais farmaceutica-mente aceitáveis também representam sais metálicos ou de amônio, taiscomo sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo,sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amônio, quesão formados com amônia e aminas orgânicas apropriadas.
Os agentes da invenção que compreendem grupos hidroxila Ii-vres também podem existir na forma de ésteres fisiologicamente passíveisde clivagem e farmaceuticamente aceitáveis, e, como tais, são incluídos noescopo da invenção. Esses ésteres farmaceuticamente aceitáveis são, depreferência, derivados de ésteres de pró-fármacos, que são passíveis deconversão por solvólise ou clivagem em condições fisiológicas nos agentescorrespondentes da invenção, que compreendem grupos hidroxila livres. Osésteres de pró-fármacos apropriados e farmaceuticamente aceitáveis sãoaqueles derivados de um ácido carboxílico, um monoéster de ácido carbôni-co ou um ácido carbâmico, vantajosamente ésteres derivados de um ácidoalcanóico inferior opcionalmente substituído ou de um ácido arilcarboxílico.
Nos compostos preferidos de fórmula (I), X é CH2 ou O.
Mais preferivelmente, X é CH2.
Um segundo aspecto da invenção fornece um composto de fór-mula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster de pró-fármacodo mesmo:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 é halo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
Y1 representa um grupo selecionado a partir dos seguintes: C1-C6 alquila, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -OR2, em que R1 e R2 são selecionadosa partir de opcionalmente substituídas: C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila;
o substituinte ou os substituintes opcionais em R, Ri e R2 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogê-nio, hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocarbonila,sulfinila, sulfonila, sulfanila, mono ou di- C1-C6 alquilaminocarbonila, amino,carbóxi, C1-C6 alcóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila; todos os quais, à exceçãodo halogênio, são independentemente substituídos opcionalmente por um oumais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio,hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfini-la, sulfonila, sulfanila, mono ou di-Ci-C6 alquilaminocarbonila, amino, carbó-xi, C1-C6 alcóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 alquil-carbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila.
Além disso, em um segundo aspecto, a invenção fornece umcomposto de fórmula (I') ou um sal farmacologicamente aceitável ou um és-ter de pró-fármaco do mesmo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R' é halo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
Y' representa um grupo selecionado a partir dos seguintes: C1-C6 alquila, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2Ri, -OR1, em que R1 é C1-C4alquila;
o substituinte ou os substituintes opcionais em R são indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidró-xi, C1-C6 alquila, mono ou di- C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfinila,sulfonila, sulfanila, mono ou di-C1-C6 alquilaminocarbonila, amino, carbóxi,alcóxi inferior, C3-C12 cicloalquila, C3-C16 heterocicloalquila, C1-C6 alquilcar-bonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila; todos os quais, à exceção do ha-logênio, são independentemente substituídos opcionalmente por um ou maissubstituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hi-dróxi, C1-C6 alquila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfinila,sulfonila, sulfanila, mono ou di- C1-C6 alquilaminocarbonila, amino, carbóxi,C1-C6 alcóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 alquilcarbo-nila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila.No que diz respeito aos compostos descritos acima de fórmula(I) e de fórmula (I1)1 um ou mais dos seguintes significados podem ser apli-cados.
Preferivelmente, Y é selecionado a partir de: -OR2, -SR1, -S(O)R1e-S(O)2R1-
Mais preferivelmente, Y é selecionado a partir de -OR2 e -SR1,contudo mais preferivelmente -OR2.
De modo alternativo, preferivelmente, Y é selecionado a partirde: -SR1, -S(O)R1 e -S(O)2R1.
R1 e, preferivelmente, C1-C4 alquila opcionalmente substituída ouC1-C4 alquinila.
R1 é, mais preferivelmente, C1-C4 alquila opcionalmente substitu-ída.
Mais preferivelmente, R1 ou R2 é metila.Contudo, mais preferivelmente, Y é selecionado a partir de: -
SMe, -S(O)Me e -S(O)2Me.
Preferivelmente, R é halo ou trifluorometila.
Mais preferivelmente, R1 é trifluorometila.
Os compostos preferidos de fórmula I são:
4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol
2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol
4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-1 H-toenzoimidazol
2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol
2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol
2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol
5-(2-Etóxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol
5-(2-lsopropóxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol
2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-rop-2-inilóxi- piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol
2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-5-[2-(2-metóxi-etóxi)-piridin-3-ilmetil]-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol
(2-{3-[2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-piridin-2-ilóxi}-etil)-dimetilam De acordo com um terceiro aspecto da invenção, é provida umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) emassociação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente acei-tável.
De acordo com um quarto aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula (I) para promover a liberação do hormônio paratireói-deo.
Na atualidade, está bem-estabelecido que o tratamento contro-lado de pacientes com hormônio paratireóideo (PTH) e análogos e fragmen-tos do mesmo pode exercer um efeito anabólico pronunciado sobre a forma- ção óssea. Por conseguinte, os compostos que promovem a liberação dePTH, tais como os compostos da presente invenção, podem ser usados paraprevenir ou tratar afecções do osso, que estão associadas a um aumento dadepleção de cálcio ou da reabsorção, ou nos quais a estimulação da forma-ção óssea e da fixação de cálcio no osso é desejável. Por conseguinte, um quinto aspecto da invenção inclui um méto-do para a prevenção ou o tratamento de afeclçies ósseas que estão associ-adas a um aumento da depleção de cálcio ou da reabsorção, ou nos quais aestimulação da formação óssea e da fixação de cálcio no osso é desejável,em que uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I), conforme definido acima, ou de um éster farmaceuticamente aceitável e passível declivagem, ou de um sal de adição de ácido do mesmo, é administrada a umpaciente que necessita desse tratamento.Em um sexto aspecto, a invenção fornece um processo para apreparação de um composto da fórmula (I) na forma livre ou de sal, compre-endendo:
(a) para compostos de fórmula (I) em que R é C1-C6 alquila op-cionalmente substituída, introdução da C1-C6 alquila opcionalmente substitu-ída pela reação de um composto de fórmula (XV) com um reagente organo-metálico apropriado:
<formula>formula see original document page 10</formula>
(b) para compostos de fórmula (I) em que R é halo, halogenaçãode um composto de fórmula (X) usando um agente de halogenação apropri-ado:
<formula>formula see original document page 10</formula>
(c) para compostos de fórmula (I) em que Y é -SR1, redução deum composto de fórmula (XI) usando um agente redutor apropriado:
<formula>formula see original document page 10</formula>{d) para compostos em que Y é -S(O)Ri ou -S(O)2Ri, por oxida-ção de um composto de fórmula (XII):
(Xll)
<formula>formula see original document page 11</formula>
(e) para compostos em que Y é -OR2, ou -SR1 , por ipso-substituição no anel de piridina de um composto de fórmula (XIII):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Na etapa (a), um exemplo de um reagente apropriado para aintrodução de um grupo metila na posição R seria Me2CuLi.
Na etapa (b), a bromação, por exemplo, do composto da fórmula(XV) pode ser efetuada usando brometo/ácido acético.
Ma etapa (c), o ácido 4-tolueno-sulfônico, o iodeto de sódio emacetonitrila podem ser convenientemente usados para efetuar a redução docomposto (XI).
Na etapa (d), a oxidação pode ser convenientemente realizada,por exemplo, usando peróxido de hidrogênio e ácido acético.
Na etapa (e), a ipso-substituição no anel de piridina pode serefetuada com nucleófilos, tais como R2O' e RiS".
Os compostos acima mencionados de fórmulas (XV), (XI), (XII) e(XIII) podem ser preparados conforme delineado nos seguintes esquemas.
A síntese de compostos de acordo com a invenção de fórmula(I)1 em que X é -CH2-, é adicionalmente ilustrada pelo Esquema 1 seguinte:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos da invenção em que X é um grupo diferente de -CH2- podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema 2 se-guinte:Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
Os compostos de fórmula I na forma livre podem ser convertidosem formas de sais de maneira convencional e vice-versa.
Os compostos da invenção podem ser recuperados a partir damistura da reação e purificados de maneira convencional. Os isômeros, taiscomo os enantiômeros, podem ser obtidos de maneira convencional, porexemplo, por cristalização fracionária ou síntese assimétrica a partir de cor-respondentes assimetricamente substituídos, como, por exemplo, materiaisde partida opticamente ativos.
Em um sétimo aspecto, a invenção inclui o uso de um compostode fórmula (I) na fabricação de um medicamento para prevenção ou trata-mento de afecções ósseas, que estão associadas a um aumento da deple-ção de cálcio ou da reabsorção, ou em que a estimulação da formação ós-sea e da fixação de cálcio no osso é desejável.
Os compostos da invenção podem ser usados isoladamente ouem combinação com outros agentes ativos apropriados. Em um oitavo as-pecto da invenção, é provido como composição farmacêutica compreenden-do um composto de fórmula (I) e um agente ativo adicional selecionado apartir de: uma calcitonina ou um análogo ou derivado da mesma, um hormô-nio esteróide, um SERM (Modulador Seletivo dos Receptores de Estrogê-nio), vitamina D ou um análogo da mesma, um bifosfonato, um inibidor deRNKL, PTH, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH, ou um inibidorda catepsina K para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
Os Agentes da invenção podem ser preparados pelos processosdescritos abaixo.
Exemplo 1: 4-Bromo-2-f4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-í2-metóxi-etil)-5-<2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1 H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma mistura de 0,95 g de (1,97 mmol) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1 H-benzoimidazol,0,103 ml de brometo, 70 ml ácido acético é agitada à temperatura ambientedurante 1 hora. Depois desse período, a mistura da reação é despejada emágua e extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavadacom uma solução 4N de NaOH (2 x), água (3 x) e salmoura (2 x), secada(MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografiainstantânea em sílica gel (hexanos/EtOAc 3:1 => EtOAc) e recristalização apartir de éter dietílico / hexano para produzir o composto do título na formade cristais brancos.
Rt = 2,26 min (Waters Simmetry C8, 2,1 χ 50 mm, detecção 21 Ο-250 nM, 5 % a 100 % de CH3CM em H2O em 2 min + 0,1 % de TFA, taxa defluxo de 1,0 ml/min)
EM: 540 (M+1)+(79Br), 542 (M+1)+ (81Br)Os materiais de partida podem ser preparados da seguinte ma-neira:
a) 2-(4-Isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma solução de 10,65 g (14,6 mmols) de [2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-metanol em 200 ml de ácido fórmico é aquecida à temperaura de refluxo.Durante um período de cerca de 24 horas, 18,2 g de zinco (em pó) são adi-cionados em pequenas porções em temperatura de refluxo. Em seguida, amistura da reação é resfriada à temperatura ambiente, despejada em água eextraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com so-lução 4N de NaOH (2 x), água (3 x) e salmoura (2 x), secada (MgSO4) econcentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneaem sílica gel (hexanos/EtOAc 2:1 => EtOAc) seguida de recristalização apartir de éter dietílico / hexano para produzir o composto do título na formade cristais incolores.
b) f2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-in-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-metanol:
<formula>formula see original document page 15</formula>
A uma solução de 8,86 g (43,4 mmols) de 3-bromo-2-metilsulfanil-piridina em 165 ml de THF seco, adiciona-se lentamente n-BuLi(31 ml, 1,6M«m hexano) a -70°C. Continua-se a agitação a essa temperatu-ra durante 2 horas, e uma solução de 10 g (28,4 mmols) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carbaldeído <a prepara-ção desse composto é descrita no WO 2005/068433 A1) em 165 ml de THFseco é adicionada dentro de 10 minutos. A mistura da reação é deixada paraatingir a temperatura ambiente e é despejada em água e extraída 3 vezescom acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água (3 x) e salmou-ra (2 x), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea em sílica gel (hexanos/EtOAc 1:1 => EtOAc) paraproduzir o composto do título na forma de espuma amarela.c) 3-Bromo-2-metilsulfanil-piridina:
<formula>formula see original document page 15</formula>Uma mistura de 10 g (50,9 mmols) de 3-bromo-2-cloro-piridina,4,66 g <63,1 mmols) de metano-tiolato de sódio em 100 ml de THF seco éagitada a 60°C durante 7 horas. A seguir, a mistura da reação é resfriada àtemperatura ambiente e despejada em água e extraída 3 vezes com acetatode etila. A camada orgânica é lavada com água (1 x) e salmoura (1 x), seca-da (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título naforma de óleo incolor.
Exemplo 2: 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-5-i2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Uma mistura de 530 mg (0,7 mmol) de 4-iodo-2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-benzoimidazol, 62,7 mg (0,351 mmol) de iodeto de cobre (I) e 0,225ml (1,76mmol) de acetato de metil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonila) (Aldrich 390755) em15 ml de dimetilformamida é agitada a 120°C durante 4 horas. Em seguida, amistura da reação é resfriada à temperatura ambiente, despejada em água eextraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com á-gua (3x) e salmoura (2x), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resí-duo é purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (hexanos/EtOAc3:1 => 2:1), seguida de recristalização a partir de éter dietílico / hexano paraproduzir o composto do título na forma de cristais incolores.
Rt = 2,38 min (Waters Simmetry €8, 2,1 χ 50 mm, detecção 210-250 nM, 5 % a 100 % de CH3CN em H2O em 2 min + 0,1 % de TFA, taxa defluxo de 1,0 ml/min)
EM: 530 (M+1)+
Os materiais de partida podem ser preparados da seguinte ma-neira:
a) 4-lodo-2-(4-iso.propil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Uma mistura de 2,38 g (5,0 mmols) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol,1,3 g de iodeto e 1,6 g de sulfato de prata em 50 ml de ácido acético é agita-da a 80°C durante 4 horas, em que são adicionados outros 1,3 g de iodeto e1,6 g de sulfato de prata (como um equivalente de reagentes é usado paraoxidar o enxofre, a adição de outro equivalente é necessário). Continua-se aagitação durante 3 horas. Em seguida, a mistura da reação é resfriada àtemperatura ambiente, despejada em água e extraída 3 vezes com acetatode etila. A camada orgânica é lavada com solução 4N de NaOH, água (3 x) esalmoura (2 x), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é recris-talizado a partir do diclorometano / éter dietilico para produzir o composto dotítulo na forma de cristais esbranquiçados.
Exemplo 3: 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Uma mistura de 30 mg (0,057 mmol) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol (exemplo 2) e 6,4 microlitros de solução de peróxido de hi-drogênio/ água em 1 ml ácido acético são agitados à temperatura ambientedurante 3 horas. Em seguida, a mistura da reação é diluída com acetato deetila e lavada com uma solução 4N de NaOH (1 x), água (1 x) e solução deNaHSO3 (1 x), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir ocomposto do título na forma de óleo incolor.Rt = 2,11 min (Waters Simmetry C8, 2,1 χ 50 mm, detecção 210-250 nM, 5 % a 100 % de CH3CN em H2O em 2 min + 0,1% de TFA, taxa defluxo de 1,0 ml/min)
EM: 546 (M+1)+
Exemplo 4: 2-(4-lsoproDil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-Diridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma mistura de 16 mg (0,029 mmol) de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol (exemplo 3) e 6.0 microlitros de solução de peróxido de hi-drogênio/água em 1 ml de ácido acético são agitados à temperatura ambien-te durante 3 horas. Em seguida, a mistura da reação é diluída com acetatode etila e lavada com solução 4N de NaOH (1 x), água (1 x) e solução deNaHS03 (1 x), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir ocomposto do título na forma de óleo incolor.
Rt = 2,27 min (Waters Simmetry C8, 2,1 χ 50mm, detecção 210-250 nM, 5 % a 100 % CH3CN em H2O em 2 min + 0, 1 % de TFA, taxa defluxo de 1,0 ml/min)
EM: 562 (M+1)+
Exemplo 5: 4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilssulfinil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título pode ser preparado a partir do 4-bromo-2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmeti01H-t>enzoimidazol, usando a mesma metodologia daquela descrita para pre-paração do exemplo 3.
Rt = 2,04 min (Waters Simmetry C8, 2,1 χ 50mm, detecção 210-250 nM, 5 % a 100 % de CH3CN em H2O em 2 min + 0,1 % de TFA, taxa defluxo de 1,0 ml/min)
EM: 556 (M+1)+(79Br), 558 (M+1)+ (^81Br)Exemplo 6: 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-5-(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 19</formula>
Rt = 2,11 min (Waters Simmetry C8, 2,1 χ 50mm, detecção 210-250 nM, 5 % a 100 % de CH3CN em H2O em 2 min + 0,1 % de TFA, taxa defluxo 1,0 ml/min).
EM: 514 (M+1)+
O composto do título é preparado usando a mesma metodologiadaquela descrita para a preparação do exemplo 2 a partir da 3-bromo-2-metóxi-piridina em lugar da 3-bromo-2-metilsulfanil-piridina.
Procedimento Alternativo:
Flt = 2,39 min (Phenomenex Luna C8, 2 χ 50 mm, 3 pm, detec-ção 190-270 nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0,1, B: CH3CN/TFA =100/0,1, Gradiente: começando com 5 % de B e atingindo 95 % de B dentrode 2 min, a seguir 95 % de B durante 1 min e retornando para 5 % de B den-tro de 0,3 min, taxa<te fluxo de 1,0 ml/min)
Uma solução de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (100mg, 0,177 mmol, para a preparação, ver o Exemplo 4) em dioxano (2 ml) étratada com metilato de sódio (201 mg, 3,54 mmols). Uma pequena quanti-dade de MeOH (1 ml) precisa ser adicionada para obter uma solução. A mis-tura da reação é agitada a 50°C durante 60 horas. Efetua-se o tratamentopela adição de água (10 ml), seguida de agitação durante 2 horas à tempe-ratura ambiente, resultando na formação de cristais brancos. Elas são filtra-dos e lavados com água para produzir o produto puro.
Exemplo 7:
5-(2-Etóxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenH^trifluorometil-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Rt = 2,45 min (Phenomenex Luna C8, 2 x 50 mm, 3 pm, detec-ção 190-270 nm, Solvente: A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0,1, B: CH3CN/TFA =100/0,1, Gradiente: começando com 5% de B e atingindo 95% de B dentrode 2 min, a seguir, 95 % de B durante 1 min e retornando para 5% de Bdentro de 0,3 min, taxa de fluxo de 1,0 ml/min)
EM: 528 (M+1)+
Uma suspensão de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol(100 mg, 0,177 mmol, para a preparação, ver o Exemplo 4) em dioxano(1,30 ml) é misturada com uma solução de etilato de sódio em etanol (21%,1,3 ml, 3,5 mmols). A solução resultante é agitada durante a noite a 50°C. Amistura da reação é, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, mistu-rada com solução aquosa de NaHCO3 (saturada) e extraída com acetato deetila (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e sal-moura, secadas sobre Na2SO4, e o solvente é removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto é purificado por cromatografia (sílica, solvente: hexa-no/acetato de etila 75/25) para produzir o produto na forma de um pó amare-lo pálido.
Exemplo 8:
5-.(2-lsopropóxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol:
ORt = 2,50 min (Phenomenex Luna C8, 2 χ 50 mm, 3 μηι, detec-ção 190-270 nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0,1, B: CH3CNyTFA =100/0,1, Gradiente: começando com 5 de B e atingindo 95 % de B dentro de2 min, em seguida 95 % de B durante 1 min e retornando para 5 % de Bdentro de 0,3 min, taxa de fluxo de 1,0 ml/min)EM: 542,1 (M+1)+, 1083,3 (2M+1)+
Uma suspensão de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol(100 mg, 0,177 mmol, para a preparação, ver o Exemplo 4) em dioxano(1,30 ml) é misturada com álcool isopropílico (208 μΙ, 3,54 mmol). Adiciona-se NaH (60 % em óleo mineral, 3,9 mmol) e a mistura da reação resultante éagitada a 50°C durante vários dias, até que mais de 90 % da conversão noproduto desejado possam ser determinados por análise LC/EM. A seguir,uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 ml) é adicionada, e a misturaresultante é extraída com acetato de etila (3 x). As fases orgânicas combina-das são lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO^ e o solventeé removido sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromato-grafia em coluna (acetato de etila / hexanos) para produzir o material puro naforma de óleo incolor.
Exemplo 9:
2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-prop-2-inilóxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol:<formula>formula see original document page 22</formula>
Rt = 2,44 min (Phenomenex Luna C8, 2 χ 50 mm, 3 μιη, detec-ção 190-270 nm, Solvente: A: CH3CN/H20/rFA = 95/5/0,1, B: CH3CN/TFA =100/0,1, Gradiente: começanco com 5 % de B e atingindo 95 % de B dentrode 2 min, em seguida 95 % de B durante 1 min e retornando para 5 % de Bdentro de 0,3 min, taxa de fluxo de 1,0 ml/min)EM: 538,1 (M+1)+, 1075,3 (2M+1)+
Uma suspensão de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol(100 mg, 0,177 mmol, para a preparação, ver o Exemplo 4) em dioxano(1,30 ml) é misturada com álcool propargílico (208 μΙ, 3,54 mmols). Adiciona-se NaH (60% em óleo mineral, 156 mg, 3,9 mmols) e a solução resultante éagitada durante a noite a 50°C, após o que se acrescenta NaH adicional(60% em óleo mineral, 20 mg). A agitação é continuada a 50°C até que aanálise LC/EM mostre uma conversão de aproximadamente 95 % no produtodesejado (16 horas). Em seguida, adiciona-se água (5 ml) à mistura, após oque o produto começa a cristalizar. O material foi filtrado e lavado com águapara fornecer cristais brancos puros.Exemplo 10:
2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-5-[2-(2-metóxi-etóxi)-piridin-3-ilmetil1-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Rt = 2,18 min <Phenomenex Luna C8, 2 χ 50 mm, 3 μm, detec-ção 190-270 nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0,1, B: CH3CN/TFA =100/0,1, Gradiente: começando com 5 % de B e atingindo 95 % de B dentrode 2 minutos, em seguida, 95 % de B durante 1 minuto e retornando para 5% de B dentro de 0,3 minuto, taxa de fluxo de 1,0 ml/min)
EM: 558 (M+1)+
Uma solução de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (100mg, 0,177 mmol, para a preparação, ver o Exemplo 4) em dioxano (2 ml) émisturada com 2-metoxietanol (281 μΙ, 3,56 mmol). Acrescenta-se NaH (60% em óleo mineral, 14,2 mg, 0,36 mmol) e a mistura da reação resultante éagitada durante 60 horas a 60°C. A mistura da reação é interrompida brus-camente com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com acetatode etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água esalmoura, secadas sobre Na2SO4, e o solvente é removido sobre pressãoreduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia (acetato de eti-la/hexanos) para produzir uma substância viscosa de cor amarelo pálida.
Exemplo 11:
(2-{3-[2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil1-piridin-2-ilóxi)-etil)-dimetilamina:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Rt = 1,87 min (Phenomenex Luna C8, 2 χ 50 mm, 3 μm, detec-ção 190-270 nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0,1, B: CH3CN/TFA =100/0,1, Gradiente: começando com 5 % de B e atingindo 95 % de B dentrode 2 minutos, em seguida, 95 % de B durante 1 minuto e retornando para 5% de B dentro de 0,3 minuto, taxa de fluxo de 1,0 ml/min)
EM: 571 (M+1)+
Uma solução de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol (100mg, 0,177 mmol, para preparação, ver o Exemplo 4) em dioxano (2 ml) émisturada com 2-dimetilaminoetanol (415 μl, 3,56 mmols). Acrescenta-seNaH (60 % em óleo mineral, 14,2 mg, 0,36 mmol) e a mistura da reação re-sultante é agitada durante 60 horas a 60°C. A mistura da reação é interrom-pida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com acetato deetila (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e sal-moura, secadas sobre Na2SO4, e o solvente é removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/MeOH) para produzir uma substância viscosa de cor amarelo pálida.
Os Agentes da Invenção, conforme definidos acima, por exem-plo, de fórmula (I), particularmente como exemplificado, na forma de sal livreou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, exibem atividadefarmacológica e são úteis como agentes farmacêuticos, como, por exemplo,para terapia no tratamento de doenças e afecções, como descrito daqui emdiante.
Ensaio de formação do fosfato de inositol:
Para determinar a atividade antagonista no cálcio-receptor desentido da paratireóide humano <PCaR), compostos são testados em ensai-os funcionais que medem a inibição da formação de fosfato de inositol indu-zida pelo cálcio em fibroblastos CCL39 transfectados de modo estável comPCaR humano.
São semeadas células em placas de 24 cavidades, que crescematé a confluência. Em seguida, as culturas são marcadas com [3H]inositol(74 Mbq/ml) em meio desprovido de soro durante 24 horas. Após marcação,as células são lavadas uma vez com uma solução de sal tamponado Hepesmodificado (mHBS: 130 mM de NaCl, 5,4 mM de KCl, 0,5 mM de CaCl2, 0,9mM de MgSO4, 10 mM de glicose, 20 mM de HEPES, pH 7,4) e incubadascom mHBS a 37 °C na presença de 20 mM de LiCl para bloquear a atividadeda inositol monofosfatase. Os compostos do teste são adicionados 3 minutosantes da estimulação do PCaR com 5,5 mM de cálcio, e continua-se a incu-bação por 20 minutos adicionais. Daí em diante, as células são extraídascom 10 mM de ácido fórmico gelado, e os fosfatos de inositol formados sãodeterminados usando cromatografia de troca aniônica e contagem por cinti-lação líquida.
Ensaio para cálcio livre intracelular:
Um método alternativo para determiniar o antagonismo no PCaRconsiste em medir a inibição de transitórios do cálcio intracelular estimuladapelo cálcio extracelular. Fibroblastos CCL39 transfectados de modo estávelcom PCaR humano são semeados em 40.000 células/cavidade em placasde 96 cavidades e incubados durante 24 horas. As meio é então removido esubstituído por meio fresco contendo 2 μΜ de Fluo-3 AM (Molecular Probes,Leiden, Países Baixos). Em experimentos de rotina, as células são incuba-das a 37°C, 5 % de CO2 durante 1 hora. Em seguida, as placas são lavadasduas vezes com mHBS e as cavidades são novamente preenchidas com100 μL de mHBS contendo os compostos do teste. A incubação é continuadaem temperatura ambiente durante 15 minutos. Para registrar alterações docálcio livre intracelular, as placas são transferidas para o leitor de placascom imagem de fluorescência (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA).Registra-se a linha de base consistindo em 5 medidas de 0,4 segundo cada(excitação do laser 488 nm). Em seguida, as células são estimuladas comcálcio (2,5 mM final), e as mudanças de fluorescência são registradas duran-te um período de 3 minutos.
Quando medidos pelos ensaios acima, os Agentes da Invençãoapresentam tipicamente IC50S na faixa de cerca de 1000 nM até cerca de 10nM ou menos. Para ilustrar a atividade dos agentes da invenção, os seguin-tes exemplos são fornecidos com base no ensaio acima descrito:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Hoje em dia, está bem-estabecido que o tratamento controladode pacientes com hormônio paratireóideo (PTH) e análogos e fragmentos domesmo pode exercer um efeito anabólico pronunciado sobre a formação ós-sea. Por conseguinte, os compostos que promovem a liberação de PTH1 taiscomo os Agentes da Invenção, podem ser usados na prevenção ou no tra-tamento de afecções do osso que estão associadas a um aumento da de-pleção de cálcio ou da reabsorção, ou em que a estimulação da formaçãoóssea e fixação do cálcio no osso é desejável.
Os Agentes da Invenção estão, dessa maneira, indicados paraprevenção ou para o tratamento de todas as afecções ósseas que estão as-sociadas a um aumento da depleção de cálcio ou da reabsorção, ou em quea estimulação da secreção óssea e da fixação de cálcio no osso é desejável,como, por exemplo, osteoporose de várias origens (por exemplo, juvenil, damenopausa, pós-menopausa, pós-traumática, causada pela idade avançadaou por terapia com corticosteróides ou inatividade), fraturas, osteopatia, in-cluindo estados agudos e crônicos associados à desmineralização esquelé-tica, osteomalacia, perda de osso periodontal ou perda óssea devido à artriteou osteoartrite, ou para tratamento do hipoparatireoidismo.
Doenças e distúrbios adicionais que poderiam ser prevenidos outratados incluem, por exemplo, convulsões, acidente vascular cerebral,traumatismo -cranioencefálico, lesão da medula espinhal, lesão de célulasnervosas induzida por hipoxia, como a que ocorre na parada cardíaca ouangústia neonatal, epilepsia, doenças neurodegenerativas, tais como a doe-ça de Alzheimer, a doença de Huntington e a doença de Parkinson, demên-cia, tensão muscular, depressão, ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbioobsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, esquizofrenia,síndrome maligna neuroléptica, insuficiência cardíaca congestiva, hiperten-são, distúrbios da motilidade intestinal, tais como diarréia e cólon espástico;e distúrbios dermatológicos, como, por exemplo, na cicatrização de tecidos,por exemplo, queimaduras, ulcerações e feridas.
Os Agentes da Invenção estão particularmente indicados paraprevenção ou tratamento da osteoporose de várias origens.
Para todos os usos apresentados acima, uma dose diária indi-cada situa-se na faixa de cerca de 0,03 acerca de 1000 mg, preferivelmente0,03 a 200 mg, mais preferivelmente 0,03 a 30, contudo mais preferivelmen-te de 0,1 a 10 mg de um composto da invenção. Os Agentes da Invençãopodem ser administrados duas vezes ao dia ou até duas vezes por semana.
Os Agentes da Invenção podem ser administrados na forma livreou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Esses sais podem ser pre-parados de maneira convencional e exibibem a mesma ordem de atividadedos compostos livres. A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo um Agente da Invenção na forma de base livreou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação a um diluen-te ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem serformuladas de maneira convencional. Os Agentes da Invenção podem seradministrados por qualquer via convencional , como, por exemplo, por viaparenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, porvia enteral, por exemplo, oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou decápsulas, ou em uma forma transdérmica, nasal ou de supositório.
De acordo com o precedente, a presente invenção provê adicio-nalmente:
a) um Agente da Invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo para uso como um farmacêutico;
b) um método de prevenção ou de tratamento das doenças edistúrbios acima mencionados em um indivíduo que necessita desse trata-mento, cujo método compreende a administração a esse dito indivíduo deuma quantidade efetiva de um Agente da Invenção ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
c) um Agente da Invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo para uso na preparação de uma composição farmacêutica,como, por exemplo, para uso no método como em b) acima.
De acordo com uma modalidade adicional da invenção, os Agen-tes da Invenção podem ser empregados como auxiliares ou adjuvantes deoutra terapia, como, por exemplo, uma terapia usando um inibidor da reab-sorção óssea ou um promotor da formação óssea, por exemplo, como naterapia da osteoporose ou na terapia do câncer, em particular uma terapiaque emprega cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado da mesma,como, por exemplo, calcitonina de salmão, de enguia ou humana, um hor-mônio esteróide, como por exemplo, um estrogênio, um agonista parcial -deestrogênio ou uma combinação de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modu-lador Seletivo do Receptor de Estrogênio), por exemplo, raloxifeno, Iasofoxi-feno, bazedoxifeno, arzoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial ®), vita-mina D ou um análogo da mesma, um bifosfonato, por exemplo, uma formainjetável como ácido zoledrônico ou ibandronato, um inibidor de RNKL, porexemplo, denosumab, PTH, um fragmento do PTH, ou um derivado do PTH,por exemplo, PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PTS 893, ou um inibidor da catepsina K, por exemplo, balicatib.
Quando os Agentes da Invenção são administrados em conjun-ção, por exemplo, como adjuvantes da terapia de inibição da reabsorçãoóssea, as doses do inibidor co-administrado naturalmente irão variar, depen-dendo do tipo de fármaco inibidor empregado, por exemplo, se se trata deum esteróide ou de uma calcitonina, da condição a ser tratada, do fato deser uma terapia curativa ou preventiva, do esquema e assim por diante. Aadministração pode ser por qualquer via conveniente, por exemplo, via pa-renteral, oral e podem ser administrados simultânea, separada ou seqüenci-almente ou em diferentes intervalos.

Claims (14)

1. Composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitávelou éster de pró-fármaco do mesmo:<formula>formula see original document page 29</formula>em queRé halo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;X é selecionado do grupo consistindo em O, NH, CH2, CO, SO,SO2 ou S;Y representa um grupo selecionado a partir dos seguintes: C1-C6alquila, -SR1, S(O)R1, -S(O)2R1, -OR2 opcionalmente substituídas, em que Rie R2 são selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila ou C1-C4 al-quinila opcionalmente substituídas;o substituinte ou os substituintes opcionais em R, R1, R2 e Ysendo independentemente selecionados a partir do grupo consistindo emhalogênio, hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocar-bonila, sulfinila, sulfonila, sulfanila, mono ou di-C1-C6 alquilaminocarbonila,amino, carbóxi, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenilóxi, C2-C6 alquinilóxi, C3-C12cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxi-carbonila, nitrila, arila; todos os quais, com a exceção do halogênio, são in-dependentemente substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes,selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, C1-C6 al-quila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfinila, sulfonila, sul-fanila, mono ou di-C1-C6 alquilaminocarbonila, amino, carbóxi, C1-C6 alcóxi,C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6alcoxicarbonila, nitrila, arila.
2. Composto de fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel ou um éster de pró-fármaco do mesmo:<formula>formula see original document page 30</formula>em queR1 é halo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;Y1 representa um grupo selecionado a partir dos seguintes: CrC6 alquila, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -OR2, em que R1 e R2 são selecionadosa partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila ou C1-C4 alquinila opcionalmentesubstituídas;o substituinte ou substituintes opcionais em R, R1 e R2 são inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio,hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocarbonila, sulfi-nila, sulfonila, sulfanila, mono ou di-C1-C6 alquilaminocarbonila, amino, car-bóxi, C1-C6 alcóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila, C1-C6 al-quilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila; todos os quais, com a ex-ceção do halogênio, são independentemente substituídos opcionalmente porum ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em ha-logênio, hidróxi, C1-C6 alquila, mono ou di-C1-C6 alquilamino, aminocarbo-nila, sulfinila, sulfonila, sulfanila, mono ou di-C1-C6 alquilaminocarbonila,amino, carbóxi, C1-C6 alcóxi, C3-C12 cicloalquila, C3-C18 heterocicloalquila,C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, nitrila, arila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2ou O.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Y é selecionado a partir de -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1 e -OR2.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Y é selecionado a partir de -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1 e -OR2 e R1 ou R2 é metila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que R é halo ou trifluorometila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de:-4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol -4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-1 H-benzoimidazol-2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metanossulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-7- metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-metóxi-piridin--3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-5-(2-Etóxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 5-(2-lsopropóxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-<4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-5-(2-prop-2-inilóxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-5-{2-(2-metóxi-etóxi)-piridin-3- ilmetil]-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol(2-{3-[2-(4-lsopropil-fenil)-7-metóxi-1 -(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-piridin-2-ilóxi}-etil)-dimetilamina.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), como definido na reivindicação 1 em associação a um excipiente,diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8,contendo 0,03 a 300 mg do composto de fórmula (I).
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,para promover a liberação de hormônio paratireóideo.
11. Método de prevenção ou de tratamento de afecções ósseasque estão associadas a um aumento da depleção de cálcio ou da reabsor-ção, ou em que a estimulação da formação óssea e a fixação de cálcio noosso é desejável, em que uma quantidade efetiva de um composto de fórmu-la (I), como definido na reivindicação 1, ou um éster farmaceuticamente acei-tável e passível de clivagem ou sal de adição de ácido do mesmo, é adminis-trada a um paciente que necessita desse tratamento.
12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)na forma livre ou de sal, como definido na reivindicação 1, compreendendo:(a) para compostos de fórmula (I), em que R é CrC6 alquila op-cionalmente substituída, introdução da C1-C6 alquila opcionalmente substitu-ída por reação de um composto de fórmula (XV) com um reagente organo-metálico apropriado:<formula>formula see original document page 32</formula>(b) para compostos de fórmula (I), em que R é halo, halogena-ção de um composto de fórmula (X) usando um agente de halogenação a-propriado:<formula>formula see original document page 32</formula>(c) para compostos de fórmula (I), em que Y é -SR1, redução deum composto de fórmula (XI) usando um agente redutor apropriado:<formula>formula see original document page 33</formula>(d) para compostos em que Y é -S(O)Ri ou -S(0)2Ri, por oxida-ção de um composto de fórmula (XII):<formula>formula see original document page 33</formula>(e) para compostos em que Y é -OR2, ou -SRi por ipso-substituição no anel de piridina de um composto de fórmula (XIII):<formula>formula see original document page 33</formula>usando nucleófilos apropriados, tais como R2O" ou RiS'.
13. Uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um me-dicamento para prevenção ou tratamento de afecções ósseas que estão as-sociadas a um aumento da depleção de cálcio ou da reabsorção, ou em quea estimulação da formação óssea e da fixação de cálcio no osso é desejável.
14. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I) e um agente ativo adicional selecionado a partir de: uma calcito-nina ou um análogo ou derivado da mesma, um hormônio esteróide, umSERM (Modulador Seletivo do Receptor de Estrogênios), vitamina D ou umanálogo da mesma, um bifosfonato, um inibidor de RNKL, PTH, um fragmen-to de PTH ou um derivado de PTH, ou um inibidor de catepsina K para usosimultâneo, separado ou seqüencial.
BRPI0710180-5A 2006-03-30 2007-03-28 derivados de benzimidazol BRPI0710180A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0606426.5A GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-03-30 Benzimidazole derivatives
GB0606426.5 2006-03-30
PCT/EP2007/002763 WO2007112913A2 (en) 2006-03-30 2007-03-28 Benzimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0710180A2 true BRPI0710180A2 (pt) 2011-08-09

Family

ID=36424926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710180-5A BRPI0710180A2 (pt) 2006-03-30 2007-03-28 derivados de benzimidazol

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20100227889A1 (pt)
EP (1) EP2004629A2 (pt)
JP (1) JP2009531363A (pt)
KR (1) KR20080110769A (pt)
CN (1) CN101400669A (pt)
AR (1) AR060334A1 (pt)
AU (1) AU2007234021B2 (pt)
BR (1) BRPI0710180A2 (pt)
CA (1) CA2644380A1 (pt)
CL (1) CL2007000850A1 (pt)
CR (1) CR10199A (pt)
EC (1) ECSP088781A (pt)
GB (1) GB0606426D0 (pt)
GT (1) GT200800200A (pt)
IL (1) IL193475A0 (pt)
MA (1) MA30341B1 (pt)
MX (1) MX2008012403A (pt)
NO (1) NO20084543L (pt)
PE (1) PE20071149A1 (pt)
RU (1) RU2008142831A (pt)
TN (1) TNSN08369A1 (pt)
TW (1) TW200806647A (pt)
WO (1) WO2007112913A2 (pt)
ZA (1) ZA200806833B (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1993559T1 (sl) 2006-02-03 2017-01-31 Opko Renal, Llc Zdravljenje nezadostnosti in pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminon D2 in 25-hidroksivitaminom D3
PT3357496T (pt) 2006-06-21 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
KR20190141269A (ko) 2007-04-25 2019-12-23 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
CN101668532B (zh) 2007-04-25 2014-08-20 赛特克罗公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途
CA2797537C (en) 2010-03-29 2021-11-23 Cytochroma Inc. Use of 25-hydroxyvitamin d compound for reducing parathyroid levels
EP2643298A1 (en) * 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
EP4596045A3 (en) 2016-03-28 2025-10-15 EirGen Pharma Ltd. Methods of vitamin d treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000026430A (ja) * 1998-07-02 2000-01-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２、５、６−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
AU2003286757B2 (en) * 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1964548A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008142831A (ru) 2010-05-10
MA30341B1 (fr) 2009-04-01
PE20071149A1 (es) 2007-12-04
AU2007234021A1 (en) 2007-10-11
GB0606426D0 (en) 2006-05-10
AR060334A1 (es) 2008-06-11
CA2644380A1 (en) 2007-10-11
EP2004629A2 (en) 2008-12-24
CL2007000850A1 (es) 2008-03-14
JP2009531363A (ja) 2009-09-03
TW200806647A (en) 2008-02-01
ZA200806833B (en) 2009-05-27
TNSN08369A1 (en) 2009-12-29
CN101400669A (zh) 2009-04-01
WO2007112913A3 (en) 2007-12-21
GT200800200A (es) 2008-11-10
IL193475A0 (en) 2009-05-04
NO20084543L (no) 2008-10-21
MX2008012403A (es) 2008-10-07
CR10199A (es) 2008-10-16
KR20080110769A (ko) 2008-12-19
US20100227889A1 (en) 2010-09-09
WO2007112913A2 (en) 2007-10-11
ECSP088781A (es) 2008-10-31
AU2007234021B2 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710180A2 (pt) derivados de benzimidazol
JP6014154B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
EP3484464B1 (en) N1-phenylpropane-1,2-diamine compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
EP3725780B1 (en) Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid-addition salt
JP2010518026A (ja) ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物
TW200836743A (en) Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
BRPI0614544A2 (pt) derivados de benzoquinazolina e uso dos mesmos no tratamento de doenças ósseas
JP7357057B2 (ja) １－メチル－４－［（４－フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１－メチル－４－［［４－（２－ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用
RS54101B1 (sr) Ciklopropansko jedinjenje
JP4571863B2 (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
JP6854823B2 (ja) ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
AU2003296710A1 (en) Derivatives of aryl-quinazoline/aryl-2-amino-phenyl methanone which promote the release of parathyroid hormone
CA2921742A1 (en) Amide derivatives as lysophosphatidic acid receptor antagonists
CA2566053A1 (en) Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US8030497B2 (en) Benzimidazole derivatives
KR20090074179A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서 유용한 １ｈ­인돌­２­카르복실산 유도체
US20100099670A1 (en) Benzoquinazoline derivatives
TWI911340B (zh) 雜芳基甲醯胺化合物
TW202241845A (zh) 經取代的環己烷甲醯胺、其製備方法及其治療用途
KR20250134083A (ko) NaV1.8의 저해제로서의 설폭시민
EP3892614A1 (en) (1h-indol-5-yl)acrylamide derivatives as inhibitors of tead proteins and the hippo-yap1/taz signaling cascade for the treatment of cancer
HK1196818A (en) Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
HK1196818B (en) Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
NZ710293B2 (en) Amides as modulators of sodium channels
TW201339159A (zh) 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE 6A. ANUIDADE(S).

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2225 DE 27/08/2013.