BRPI0710239A2 - indutor de neurogênese, e, agente terapêutico para distúrbio mental. - Google Patents

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BRPI0710239A2
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BR
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salt
alkyl ether
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hydrogen atom
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BRPI0710239-9A
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Noboru Iwakami
Shigeki Marubuchi
Tomohiro Okuda
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

<B>INDUTOR DE NELTROGêNESE, E, AGENTE TERAPêUTICO PARA DISTURBIO MENTAL<D> Revelado é um agente que compreende um derivado de benzotiofeno alquil éter representado pela fórmula geral abaixo ou um sal do mesmo: em que R^1^ e R^ 2^, os quais são idênticos ou diferentes, representam um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituida, arila, aralquila, alcóxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenila, alqueniloxi, amino, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoila ou heterocíclico, um amino opcionalmente protegido, grupo hidroxila ou carboxila, um grupo nitro e um grupo oxo; R^ 3^ representa um grupo alquilamino opcionalmente substituído ou um grupo hidroxila ou amino opcionalmente protegido; e m e n, os quais são idênticos ou diferentes, representam inteiros de 1 a 6 ou um sal do mesmo. O agente é útil como um indutor neurogênico ou um agente terapêutico para neuropatia.

Description

"INDUTOR DE NEUROGÊNESE, Ε, AGENTE TERAPÊUTICO PARA DISTÚRBIO MENTAL"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um excelente indutor deneurogênese e um agente terapêutico para distúrbio mental contendo umderivado de alquil éter ou sal do mesmo.
FUNDAMENTO DA TÉCNICA
Como distúrbios mentais, esquizofrenia, distúrbio emocionalbipolar, distúrbio de depressão recorrente, distúrbio de ansiedade fóbica, e osemelhante são conhecidas (documento não de patente 1). Atualmente, drogasantipsicóticas, drogas antidepressivas, drogas ansiolíticas e o semelhante têmsido usadas clinicamente para tratar distúrbios mentais. Existe umanecessidade, entretanto, de uma droga com eficácia aumentada e poucasreações adversas da droga.
Por exemplo, muitas das drogas antipsicóticas sãobloqueadores do receptor da dopamina, e podem induzir sintomasextrapiramidais. Além, o efeito dessas drogas para melhorar sintomasnegativos é insuficiente. É sabido para drogas antidepressivas que cerca devárias semanas são requeridas para manifestar seu efeito terapêutico, algunspacientes são resistentes a suas terapias, e a taxa de remissão após sua terapiaé 50% ou menos. Muitas drogas antidepressivas são conhecidas por serviciantes e têm efeitos adversos tal como sonolência.
Por outro lado, um volume local diminuído do cérebro têmsido relatado em várias condições patológicas, tais como depressão,esquizofrenia, e distúrbio de humor. Acredita-se que um número diminuído deneurônios do cérebro observados em distúrbios mentais esteja associado comessas condições patológicas dessas doenças (documentos não de patente 2-5).
Recentemente, tem sido revelado que neurônios são geradosatravés da proliferação e diferenciação de células-tronco neurais e célulasprogenitoras neurais existentes no cérebro adulto (documento não de patente6), e a possibilidade é indicada em que ativação e diferenciação das células-tronco neurais endógenas e/ou células progenitoras neurais irão reconstruir otecido nervoso e função reduzida em vários distúrbios.
Além disso, baseado no fato que drogas antidepressivas,drogas antipsicóticas e o semelhante na verdade exibem um efeito indutor deneurogênese, é indicado que ao focar no efeito indutor de neurogênese irálevar ao desenvolvimento de agentes terapêuticos mais eficazes para distúrbiomental (documentos não de patente 7 e 8).
Compostos os quais induzem proliferação e diferenciação dascélulas-tronco neurais e/ou células progenitoras neurais são considerados serúteis como agentes terapêuticos para distúrbio mental devido a seu efeito dereconstruir o tecido nervoso e função reduzida em vários distúrbios(documento de patente 2).
Até agora, derivados de alquil éter têm sido relatados terefeitos de neuroproteção, regeneração do nervo, e promoção de crescimentodo neurito (documento de patente 1). Entretanto, seu efeito indutor deneurogênese não tem sido conhecido de nenhuma maneira.
Documento de patente 1: publicação do WO 03/035647
Documento de patente 2: pedido US 6.294.346.
Documento não de patente 1: Michio Tohru, YoshibumiNakane, Minoru Komiyama, Yuuji Okazaki, Yoshirou Ohkubo, "ICD-10Seishin oyobi koudou no syougai-Rinshou kijutu to sindai gaidorain-Shinetiban (ICD-10 mental and behavior disorder-clinical description anddiagnosis guidelines-a newly revised edition)", Igaku-Shoin, Nov., 2005,p.23-49.
Documento não de patente 2: BR. J. Psychiatry., 1988, 172: p.527-532.
Documento não de patente 3: Biol. Psychiatry., 1993, 33(4):ρ.236-246.
Documento não de patente 4: BioL Psychiatry., 1996, 40(11):p.1091-1099.
Documento não de patente 5: Brain, 2002, 125: p. 1428-1449.
Documento não de patente 6: Nat. Med., 1998, 11: p.1313-1317
Documento não de patente 7: Science, 2003, 301, p.805-809
Documento não de patente 8: J. Neurosci. Res., 2002, 69(1):p.72-79
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
Existe uma necessidade de um composto o qual exiba umefeito indutor de neurogênese e seja útil como um indutor de neurogênese eum agente terapêutico para distúrbio mental.
Sob tais circunstâncias, os presentes inventores revelaram umderivado de benzotiofeno alquil éter representado por uma fórmula geral [1]:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 e R2, os quais são idênticos ou diferentes,representam um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituída, arila,aralquila, alcóxi, ariloxi, alquiltío, ariltio, alquenila, alqueniloxi, amino,alquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoila ou heterocíclico, um aminoopcionalmente protegido, grupo hidroxila ou carboxila, um grupo nitro e umgrupo oxo; R3 representa um grupo alquilamino opcionalmente substituído;ou um grupo hidroxila ou amino opcionalmente protegido; e m e n, os quaissão idênticos ou diferentes, representam inteiros de 1 a 6 ou um sal domesmo, tem um efeito indutor de neurogênese e é, portanto, útil como umindutor de neurogênese e um agente terapêutico para distúrbio mental, e temconcluído a presente invenção.
O derivado de alquil éter representado pela fórmula geral [1]ou um sal do mesmo da presente invenção exibe um efeito indutor deneurogênese e é útil como um indutor de neurogênese e um agente terapêuticopara distúrbio mental.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção irá ser agora ilustrada em detalhe abaixo.
Cada termo nesse pedido tem os significados a seguir a menosque de outra maneira indicado.
Um átomo de halogênio significa um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, um grupo alquilasignifica um grupo alquila C1-12 de cadeia linear ou ramificada, tais comogrupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila,hexila, heptila e ocitla; um grupo alquila inferior significa um grupo alquilaC1-4 de cadeia ramificada ou linear, tais como grupos metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila; um grupo alquenilasignifica um grupo alquenila C2-12, tais como vinila, propenila, butenila,pentenila, hexenila, heptenila e octenila; um grupo alquenila inferior significaum grupo alquenila C2-6, tais como vinila, propenila, butenila, pentenila ehexenila; um grupo acilalquila significa, por exemplo, tal um grupo comoacetilmetila, benzoilmetila, p-nitrobenzoilmetila, p-bromobenzoilmetila, p-metoxibenzoilmetila, p-bromobenzoilmetila, p-metoxibenzoilmetila e 1-benzoiletila; ; um grupo aciloxialquila significa, por exemplo, tal como umgrupo como acetoximetila, propioniloximetila e pivaloiloximetila; um grupoariltioalquila significa, por exemplo, tal como um grupo comofenilsulfenilmetila e 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila; um grupo arilsulfonilalquilasignifica, por exemplo, tal um grupo como p-toluenosulfoniletila; um grupoalquila heterocíclico contendo nitrogênio significa, por exemplo, tal um grupocomo ftalimidometila e succinimidometila; um grupo cicloalquila significa,por exemplo, um grupo cicloalquila C3-8, tais como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e ciclohexila; um grupo alquiltioalquila significa, por exemplo,um grupo alquila C1-6 alquiltio C1-6, tais como metiltiometila, etiltiometila epropiltiometila; um grupo alcoxialquila significa, por exemplo, um grupoalquila C1-6 alquiloxi C1-6, tais como benziloximetila e fenetiloximetila.
Um grupo alcóxi significa um grupo alquiloxi Cm2 de cadeialinear ou ramificada, tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi e octiloxi; umgrupo alcóxi inferior tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi e hexiloxi; um grupo alqueniloxisignifica um grupo alqueniloxi C2-12 tais como grupos viniloxi, propeniloxi,buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi e octeniloxi.
Um grupo alquiltio significa um grupo alquiltio C1-12, taiscomo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio,pentiltio, hexiltio, heptiltio e octiltio; um grupo alquiltio inferior significa umgrupo alquiltio C1-6, tais como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
Um grupo arila significa grupos fenila, naftila, indanila,indenila; grupos ariloxi significam grupos feniloxi, naftiloxi, indaniloxi eindeniloxi; um grupo aralquila significa um grupo alquila ar-C1-6, tais comogrupos benzila, difenilmetila, tritila e fenetila; um grupo ariltio significafeniltio, naftiltio, indaniltio e indeniltio.
Um grupo acila significa um grupo formila, um grupoalcanoila C2-12 tais como grupo acetila, isovalerila, propionila e pivaloila, umgrupo aralquilcarbonila tal como benzilcarbonila, e um grupo aroila tais comobenzoila e naftoila; um grupo alquiloxicarbonila significa, por exemplo, umgrupo alquiloxicarbonila Cm2 de cadeia linear ou ramificada, tais comometoxicarbonila, etoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila,
isopropoxicarbonila, 2-etilhexiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila e terc-pentiloxicarbonila. Um grupo aralquiloxicarbonila significa, por exemplo, umgrupo ar-C1-6 aralquiloxicarbonil, por exemplo, um grupo ar-C1-6alquiloxicarbonila, tais como grupos benziloxicarbonil e fenetiloxicarbonila;um grupo ariloxicarbonila significa, por exemplo, tal um grupo comofeniloxicarbonila. Um grupo heterociclicoxicarbonila significa, por exemplo,tal um grupo como 2-furfuriloxicarbonila e 8-quinolioxicarbonila.
Um grupo alquilsulfonila significa um grupo alquilsulfonilaC1-12, tais como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila,isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfonila e octilsulfonila;um grupo alquilsulfonila inferior significa, por exemplo, um grupoalquilsulfonila C1-6, tais como metilsulfonila, etilsulfonila e propilsulfonila;um grupo arilsulfonila significa tal um grupo como fenilsulfonila, p-toluenosulfonila e naftilsulfonila.
Um grupo alquilamino significa um grupo alquilamina mono-ou di-C1-6, tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,butilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, e butilamino.
Um grupo heterocíclico significa um grupo heterocíclicoreticulado ou fundido de 5- ou 6 membros o qual contém pelo menos umheteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, taiscomo grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila,homopiperidinila, morfolila, tiomorfolila, tetrahidroquinolinila,tetrahidroisoquinolila, quinuclidinila, imidazolinila, pirrolila, imidazoilila,pirazolila, piridila, pirimidila, quinolila, quinolizinila, tiazolila, tetrazoilila,tiadoazolila, pirrolinila, pirazolinila, pirazolidinila, purinila, furila, tienila,benzotienila, piranila, isobenzofuranila, oxazolila, isoxazolila, benzofuranila,indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxazolila,benzisoxazolila, benzotiazolila, quinoxalila, dihidroquinoxalila, 2,3-dihidrobenzotienila, 2,3-dihidrobenzopirrolila, 2,3-4H-l-tianaftila, 2,3-dihidrobenzofuranila, benzo [b]dioxianila, imidazo[2,3-a]piridinil,benzo [b]piperazinila, cromenila, isotioazlila, isoxazolila, oxadiazolila,piridazinila, isoindolila, isoquinolila, 1,3-benzodioxonila e 1,4-benzodioxanila.
Um grupo heterocíclico contendo oxigênio significa, porexemplo, tal um grupo como 2-tetrahidropiranila e 2-tetrahidrofuranila; umgrupo heterocíclico contendo enxofre significa, por exemplo, tal um grupocomo tetrahidrotiopiranila; um grupo silila substituído significa, por exemplo,tal um grupo como trimetilsilila, trietilsilila, e tributilsilila; um grupoalquilsililalquila significa, por exemplo, tal um grupo como 2-(trimetilsilil)etila.
Um grupo de proteção de amino compreende todos grupos osquais podem ser usados como grupos de proteção usuais para um grupoamino, por exemplo, tais como aqueles descritos em W. Greene, et al.,"Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, p.949-615, 1999, JohnWiley & Sons. Inc. Especificamente, por exemplo, incluídos são um grupoacila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupoariloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupoaralquiloxialquila, um grupo ariltio, um grupo alquilsulfonila, um grupoarilsulfonila e um grupo silila substituído.
Um grupo de proteção de hidroxila compreende todos osgrupos os quais podem ser usados como grupos de proteção usuais para umgrupo hidroxila, por exemplo, tais como aqueles descritos em W. Greene, etal., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, p.17-245, 1999, JohnWiley & Sons. Inc. Especificamente, por exemplo, incluídos são um grupoacila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupoheterociclicoxicarbonila, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupoaralquila, um grupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo alcoxialquila,um grupo aralquiloxialquila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonilae um grupo silila substituído.
Um grupo de proteção de carboxila compreende todos osgrupos os quais podem ser usados como grupos de proteção usuais para umgrupo carboxila, por exemplo, tais como aqueles descritos em W. Greene, etal., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, p.369-453, 1999,John Wiley & Sons. Inc. Especificamente, por exemplo, incluídos são umgrupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo aralquila, umgrupo acilalquila, um grupo ariltioalquila, um grupo arilsulfonilalquila, umgrupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo alquilsilialquila, um grupoaciloxialquila, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio, um grupo alquila,um grupo cicloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila,um grupo alquiltioalquila e um grupo silila substituído.
Substituintes para o grupo alquila, o grupo arila, o grupoaralquila, o grupo alcóxi, o grupo ariloxi, o grupo alquiltio, o grupo ariltio, ogrupo alquenila, o grupo alqueniloxi, o grupo amino, o grupo alquilsulfonila,o grupo arilsulfonila, o grupo carbamoila e o grupo heterocíclcio em R1 e R2,e substituintes para o grupo alquilamino em R , incluem grupos selecionadosde um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila,um grupo arila, um grupo alcóxi inferior, um grupo ariloxi, um grupo alquiltioinferior, um grupo ariltio, um grupo alquenila inferior, um grupoalquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, um grupo alquilamino, umgrupo amino opcionalmente protegido, um grupo hidroxila opcionalmenteprotegido, um grupo carboxila opcionalmente protegido, um grupo acila e umgrupo heterocíclico.
O sal do composto da fórmula geral [1] inclui um salgeralmente conhecido formado em um grupo básico tal como um grupoamino, ou em um grupo ácido tal como um grupo hidroxila ou carboxila.
Sais formados em um grupo básico incluem, por exemplo, saiscom um ácido mineral tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidonítrico e ácido sulfurico; sais com um ácido carboxílico orgânico taiscomo ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácidofumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácidoaspártico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético; e sais com um ácidosulfônico tais como ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácidop-toluenosulfônico, ácido mesitilenosulfônico e ácido naftalenosulfônico.
Sais formados em um grupo ácido incluem, por exemplo, saiscom um metal alcalino tais como sódio e potássio; sais com um metal alcalinoterroso tais como cálcio e magnésio; um sal de amônio; e sais com uma baseorgânica contendo nitrogênio tais como trimetilamina, trietilamina,tributilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-P-fenetilamina, 1-efenamina e N,N'-dibenziletilenodiamina.
Entre os sais mencionados acima, sais preferíveis incluem saisfarmacologicamente aceitáveis.
Quando um isômero, por exemplo, um isômero ótico, umisômero geométrico e um tautômero, existe no derivado de alquil éter dafórmula geral [1] ou um sal do mesmo, a presente invenção inclui todosaqueles isômeros e inclui um hidrato, um solvato e todas formas de cristal.
Preferivelmente, o presente derivado de alquil éter da fórmulageral [1] ou sal do mesmo inclui os compostos a seguir:
O composto em que R1 é um átomo de hidrogênio é preferido;
O composto em que R é um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio, ou um grupo alcóxi é preferido, e o composto em que R2 é umátomo de hidrogênio é mais preferido;
O composto em que R é um grupo hidroxila é preferido;
O composto em que m é 2 é preferido;
O composto em que η é 2 ou 3 é preferido, e o composto emque η é 3 é mais preferido; eAinda, o composto em que R e R é um átomo de hidrogênio,R3 é um grupo hidroxila, mé2ené3é mais preferido.
Preferivelmente, o derivado de alquil éter da fórmula geral [1]é l-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-oi.
O presente derivado de alquil éter da fórmula geral [1] ou oseu sal tem um efeito indutor de neurogênese, e o agente caracterizado em queele contém o derivado de alquil éter da fórmula geral [1] ou o seu sal é útilpara o tratamento e prevenção de doenças em que neurogênese é eficaz.
Sabe-se que um agente terapêutico para doença mental podeser encontrado baseado no efeito indutor de neurogênese em células-tronconeurais cultivadas (documento de patente 2). Por exemplo, ácido valpróicousado como um agente terapêutico para distúrbio bipolar tem sido conhecidopor mostrar o efeito indutor de neurogênese em células-tronco neuraiscultivadas (Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 2004, 101 [47], pp.16659-64).
Doenças em que indução de neurogênese é eficaz para otratamento ou prevenção incluem, por exemplo, distúrbios mentais e lesão dacorda espinhal. Doenças preferíveis incluem distúrbios mentais.
Os distúrbios mentais na presente invenção incluem, porexemplo, esquizofrenia e suas doenças relacionadas tais como esquizofrenia,distúrbio esquizotipal, distúrbio esquizo-afetivo e outros distúrbios psicóticosnão orgânicas; distúrbios de humor tais como episódio maníaco, distúrbioafetivo bipolar (psicose maníaca-depressiva), episódio depressivo, distúrbiodepressiva recorrente e distúrbios de humor persistentes; e distúrbiosneuróticas tais como distúrbios de ansiedade fóbica, distúrbio compulsivo-obssessivo e distúrbios de ajuste, e preferivelmente, esquizofrenia, distúrbioafetivo bipolar (psicose maníaca-depressiva), episódio depressivo e distúrbiodepressivo recorrente.
O presente derivado de alquil éter da fórmula geral [1] ou saldo mesmo usado na presente invenção pode ser produzido por métodos jáconhecidos ou sua combinação apropriada, ou pelo método descrito nodocumento de patente 1.
O composto da presente invenção pode ser formulado empreparações farmacêuticas tais como agentes orais (um tablete, uma cápsula,um pó, um grânulo, um pó fino, uma pílula, uma suspensão, uma emulsão,uma solução, um xarope, etc), ou injeções, adicionando ao mesmo váriostipos de aditivos farmacêuticos tais como um excipiente, um aglutinante, umdesintegrador, um inibidor de desintegração, um agente antiformação detorta/anti-adesão, um lubrificante, um veículo de absorção/adsorção, umsolvente, um extensor, um agente de isotonização, um solubilizante, umemulsificante, um agente de suspensão, um espessante, um agente derevestimento, um absorvefaciente, um promotor de geleificação/aglutinação,um foto-estabilizante, um preservativo, um agente anti-umidade, umestabilizante de emulsão/suspensão/dispersão, um agente de preservação decoloração, um corretivo de desoxidação/antioxidação, um agente decoloração, um agente de batelada, um agente antiespumante, um agente deamaciamento, um agente antiestático, ou um ajustador de tamponamento/pH.
Os agentes acima mencionados são formulados na maneiraconvencional.
Preparações sólidas orais tais como um tablete, um pó, ou umgrânulo podem ser preparadas de acordo com métodos comuns, usando osseguintes aditivos farmacêuticos para tais preparações sólidas, por exemplo:excipientes tais como lactose, sucrose, cloreto de sódio, glicose, amido,carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, fosfato de cálcio dibásicoanidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido de milho, ou ácidoalgínico; aglutinantes tais comi xarope simples, solução de glicose, solução deamido, solução de gelatina, álcool polivinílico, polivinil éter,polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose,etilcelulose, alginato de sódio, goma arábica, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose, água, ou etanol; destintegradores tais como amido seco,ácido algínico, pós de Agar, amido, polivinilpirrolidona reticulada,carboximetilcelulose de sódio reticulada, carboximetilcelulose de cálcio, ouglicolato de amido de sódio; inibidores de desintegração tais como álcool deesterarila, ácido esteárico, manteiga de cacau, ou óleo hidrogenado; agentesantiformação de torta/anti-adesão tais como silicato de alumínio, fosfato dehidrogênio de cálcio, óxido de magnésio, talco, ou anidrido de ácido silícico;lubrificantes tais como cera carnaúba, ácido silícico anidrido leve, silicato dealumínio, silicato de magnésio, óleo endurecido, derivado de óleo vegetalendurecido, óleo de sésamo, cera de abelha branca, óxido de titânio, gel dehidróxido de alumínio seco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato demagnésio, talco, fosfato de hidrogênio de cálcio, lauril sulfato de sódio, oupolietileno glicol; promotores de adesão tais como sais de amônioquaternário, lauril sulfato de sódio, uréia, ou enzima; e veículos deabsorção/adsorção tais como amido, lactose, caulim, bentonita, anidrido deácido silícico, dióxido de silício hídrico, aluminometasilicato de magnésio, ouácido silícico coloidal.
Além disso, conforme necessário, um tablete pode serprocessado em um tablete revestido com um agente de revestimento comum,tais como um tablete revestido de açúcar, um tablete revestido de gelatina, umtablete revestido gástrico, um tablete revestido entérico, e um tablete revestidode película solúvel em água.
Uma cápsula é preparada misturando o presente composto comos vários tipos mencionados acima de agentes farmacêuticos e preenchendo amistura obtida em uma cápsula de gelatina dura ou cápsula mole.
Além disso, o composto da presente invenção pode tambémser formulado em uma solução tipo água ou óleo, solução, xarope, e elixir,por métodos comuns, usando os vários tipos acima mencionados de aditivospara preparações líquidas, tais como um solvente, um extensor, um agente deisotonização, um solubilizante, um emulsificante, um agente de suspensão, ouum espessante.
Uma injeção pode ser preparada por métodos comuns, usandoaditivos farmacêuticos para preparações líquidas incluindo: diluentes taiscomo água, álcool etílico, Macrogol, propileno glicol, ácido cítrico, ácidoacético, ácido fosfórico, ácido lático, lactato de sódio, ácido sulfurico,hidróxido de sódio; ajustadores de pH e tampões, tais como citrato de sódio,acetato de sódio, ou fosfato de sódio; estabilizantes tais como pirosulfito desódio, ácido etilenodiaminatetraacético, ácido tioglicólico, ou ácido tiolático,agentes de isotionização tais como cloreto de sódio, glicose, manitol, ouglicerina; solubilizantes tais como carboximetilcelulose de sódio, propilenoglicol, benzoato de sódio, benzoato de benzila, uretano, etanolamina, ouglicerina; agentes de amolecimento tais como gluconato de cálcio,clorobutanol, glicose, ou álcool benzílico, e anestésicos locais.
Um colírio pode ser preparado de acordo com métodoscomuns misturando apropriadamente o composto da presente invenção compreservativos tais como clorobutanol, dehidroacetato de sódio, cloreto debenzalcônio, cloreto de cetil piridínio, álcool de fenetila, parahidroxibenzoatode metila, ou cloreto de benzetônio; tampões tais como borax, ácido bórico,ou fosfato de dihidrogênio de potássio; espessantes tais como metilcelulose,hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcoolpolivinílico, carboximetilcelulose de sódio, ou sulfato de condroitina;solubilizantes tais como polisorbato 80 ou óleo de rícino endurecido depolioxietileno 60; estabilizantes tais como efetato de sódio ou bisulfito desódio; ou agentes de isotonização tais como cloreto de sódio, cloreto depotássio, ou glicerina.
Um método para administração das preparações acimamencionadas não é particularmente limitado. Ele é determinado conformeapropriado, dependendo da forma de uma preparação, a idade de um paciente,o seu sexo, e o grau dos sintomas de um paciente, e outras condições.
A dosagem do ingrediente ativo da preparação da presenteinvenção é selecionada conforme apropriado, dependendo do uso, a idade deum paciente, o seu sexo, a forma da doença, e outras condições. Em geral, apresente preparação pode ser administrada em uma dosagem entre 1 e 1500mg por adulto por dia, uma vez ou dividida em várias administrações,preferivelmente pode ser administrada em uma dosagem entre 40 e 500 mgpor adulto por dia, uma vez ou dividida em várias administrações.
EXEMPLOS
Agora, a presente invenção irá ser ilustrada como um exemplode teste e exemplos de formulação, os quais em nenhuma maneira limitam apresente invenção.
Para mostrar sua utilidade como um agente terapêutico paradistúrbio mental, o efeito indutor de neurogênese do composto da presenteinvenção é demonstrado em células-tronco neurais cultivadas.
Como uma substância de teste, maleato de l-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol (daqui em diante, referido como T-817) (daqui em diante referido como T-817MA) foi usado.
EXEMPLO DE TESTE: EFEITO NA DIFERENCIAÇÃO DECELULA-TRONCO NEURAL CULTIVADA
Células-tronco neurais cultivadas foram preparadas de acordocom o método parcialmente modificado de Hirabayashi (Development, 2004,131 (12), p.2791-2801). O cérebro foi removido de um embrião de rato ICR(dia embrionário 14) e incubado em fluido cerebroespinhal artificial (124 nMde NaCl, 5 mM de KCl, 1,3 mM de MgCl2, 2 mM de CaCl2, 26 mM deNaHCO3, 10 mM de D-glicose, pH de 7,4) contendo 0,0625% de tripsina e0,1 mg/ml de DNasel a 37°C por 5 minutos. Um inibidor de tripsina(concentração final: 0,35 mg/ml) foi então adicionado e a mistura foicentrifugada a 800 rpm por 5 minutos. A pelota obtida foi dispersadapipetando em um meio de cultura de célula-tronco neural ( meio de culturaDMEM/F-12 contendo 20 ng/ml de fator de crescimento de fibroblastobásico, 20 ng/ml de fator de crescimento epidérmico e suplemento B27(Invitrogen)) para obter uma suspensão de uma célula. A suspensão de célulaobtida foi diluída para 1 χ 105 células/ml em 10 ml de meio de cultura decélula-tronco neural, e cultivada por 7 dias (usando uma placa de 10 cm). Nodia 7 da cultura, as neuroesferas formadas foram digeridas pela tripsina edispersas pipetando conforme descrito acima para obter uma suspensão decélula. As células obtidas isoladas foram cultivadas por outros 7 dias no meiode cultura de célula-tronco neural.
Após 7 dias de cultura, as neuroesferas formadas foramdigeridas pela tripsina e dispersadas pipetando conforme descrito acima paraobter uma suspensão de célula. A suspensão de célula foi diluída para 2 χ 105células/ml em um meio de cultura (meio de cultura DMEM/F-12suplementado-B27), então ela foi fracionada por 100 μL/poco para cada poçode um grupo tratado com T-817MA e um grupo de controle. Para o poço dogrupo tratado com T-817MA, 100 µL de uma solução T-817MA tinha sidoadicionado (T-817MA foi dissolvido em meio de cultura DMEM/F-12suplementado com B27 para uma concentração final de 10 μΜ). Para o poçodo grupo de controle, 100 µL do meio de cultura DEME/F-12 suplementadocom B27 tinha sido adicionado. Como a placa de cultura, uma placa de 48poços revestida com polietilenimina a 0,5% foi usada.
Ambos o grupo tratado com T-817MA e o grupo de controleforam cultivados por 3 dias.
Após 3 dias de cultura, as células foram lavadas com salinatampão fosfato (PBS), fixadas com tampão de fosfato/paraformaldeído a 4%,tratada com uma solução de PBS/Triton X-100 a 0,3% em temperaturaambiente por 5 minutos, lavadas com LBS, e incubadas em leite desnatado a0,5% em temperatura ambiente por 1 hora. Um anticorpo de rato Tujl(COVANCE), o qual tinha sido diluído 500 vezes com leite desnatado a0,5%, foi adicionado, e a mistura foi deixada a 4°C durante a noite e entãolavada com PB S. Ainda, um IgG para anti-rato rotulado Alexa Flúor 546(Molecular Probes), o qual tinha sido diluído em 100 vezes com PBS, foiadicionado às células, e a mistura foi deixada em temperatura ambiente por 1hora. As células foram lavadas com PBS e observadas sob microscópiofluorescente, e o número de células Tujl-positivas emitindo fluorescênciavermelha foi contado, e sua relação contra o número de célula total foicalculada como a relação de diferenciação em neurônios representando umefeito indutor de neurogênese. O resultado é mostrado na tabela 1.
TABELA 1
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Quando comparadas com as células-tronco neurais cultivadasno meio de cultura DMEM/F-12 suplementado com B27 sozinho (grupo decontrole), as células cultivadas no meio contendo T-817MA (10 μΜ)exibiram uma relação maior de diferenciação, isto é, um efeito indutor deneurogênese de T-817MA.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1
Uma mistura de 50 mg de T-817MA, 20 mg de lactose, 25 mgde amido de milho e 40 mg de Avicel PH101 (Asahi Kasei Corporation) foimisturada com solução aquosa de polivinilpirrolidona K30 a 5%, secada a60°C, misturada com uma mistura de 10 mg de Kollidon Cl (BASF), 10 mgde Avicel PH302 (Asahi Kasei Corporation), 18 mg de ácido silícico anidroleve e 2 mg de estearato de magnésio, comprimido para fornecer um tableteem forma redonda de 7 mm de diâmetro e 75 mg de peso, contendo 50 mg deT-817MA.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2
Uma mistura de 50 mg de T-817MA, 20 mg de lactose e 53mg de amido de milho foram misturados com solução aquosa depolivinilpirrolidona K30 a 5%, secada a 60°C, misturada com uma mistura de7 mg de Kollidon CL (BASF), 18 mg de Avicel PH320 (Asahi KaseiCorporation) e 2 mg de estearato de magnésio, então 150 mg dos quais porcápsula foram enchidos em uma cápsula de gelatina n°4 para produzir umacápsula.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O derivado de alquil éter ou o seu sal da presente invençãomostra um efeito indutor de neurogênese e é útil como um indutor deneurogênese e um agente terapêutico para distúrbio mental.

Claims (11)

1. Indutor de neurogênese, caracterizado pelo fato de quecontém derivado de benzotiofeno alquil éter representado pela fórmula geral:em que R1 e R2 os quais são idênticos ou diferentes,representam um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituída, arila,aralquila, alcóxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenila, alqueniloxi, amino,alquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoila ou heterocíclico, um aminoopcionalmente protegido, grupo hidroxila ou carboxila, um grupo nitro e umgrupo oxo;R3 representa um grupo alquilamino opcionalmente substituídoou um grupo hidroxila ou amino opcionalmente protegido; em e n, os quais são idênticos ou diferentes, representaminteiros de 1 a 6 ou um sal do mesmo.
2. Indutor de neurogênese de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que contém derivado de benzotiofeno alquil éter ouo sal do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi.
3. Indutor de neurogênese de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que contém derivado de benzotiofeno alquil éterou o sal do mesmo, em que mé2ené2ou3.
4. Indutor de neurogênese de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que contém derivado debenzotiofeno alquil éter ou o sal do mesmo, em que Rz é um átomo dehidrogênio, R3 é um grupo hidroxila e η é 3.
5. Indutor de neurogênese de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o derivado de benzotiofeno alquil éter é l-(3-(2-( 1 -benzotiofen-5 -il)etoxi)propil)azetidin-3 -ol.
6. Agente terapêutico para distúrbio mental, caracterizado pelofato de que contém um derivado de benzotiofeno alquil éter representado pelafórmula geral:<formula>formula see original document page 20</formula> ·em que R1 e R, os quais são idênticos ou diferentes,representam um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituída, arila,aralquila, alcóxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenila, alqueniloxi, amino,alquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoila ou heterocíclico, um aminoopcionalmente protegido, grupo hidroxila ou carboxila, um grupo nitro e umgrupo oxo;R3 representa um grupo alquilamino opcionalmente substituídoou um grupo hidroxila ou amino opcionalmente protegido; em e n, os quais são idênticos ou diferentes, representaminteiros de 1 a 6 ou um sal do mesmo.
7. Agente terapêutico para distúrbio mental de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que contém um derivado debenzotiofeno alquil éter ou o sal do mesmo, em que o R1 é um átomo dehidrogênio e R é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou umgrupo alcóxi.
8. Agente terapêutico para distúrbio mental de acordo com areivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que contém derivado debenzotiofeno alquil éter ou o sal do mesmo, em que mé2ené2ou3.
9. Agente terapêutico para distúrbio mental de acordo comqualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que contémderivado de benzotiofeno alquil éter ou o sal do mesmo, em que R2 e umátomo de hidrogênio, R é um grupo hidroxila e η é 3.
10. Agente terapêutico para distúrbio mental de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o derivado de benzotiofenoalquil éter é l-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol.
11. Agente terapêutico para distúrbio mental de acordo comqualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que osdistúrbios mentais são esquizofrenia e suas doenças relacionadas, distúrbio dohumor, e distúrbio neurótico.
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