BRPI0710273A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, intermediário - Google Patents

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Thomas Edward Mabry
Ashraf Saeed
Nancy June Snyder
Owen Brendan Wallace
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Abstract

<B>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, INTERMEDIáRIO<D> A presente invenção diz respeito a compostos inéditos de fórmula 1: tendo atividade antagonista de 11 <225>-HSD tipo 1, bem como métodos para preparar tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula 1, bem como métodos de usar os compostos e composições para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica e outras condições associadas à atividade de 11 <225>-HSD tipo 1.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, INTERMEDIÁRIO"
Este pedido de patente reivindica o benefício de pedido depatente provisório No. 60/745.311 depositado em 21 de abril de 2006.
Esta invenção diz respeito a compostos que são inibidores de11-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ("ΙΙ-β-HSD 1"), e a composiçõesfarmacêuticas destes, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal, e a intermediários inéditos usados napreparação dos inibidores. Os presentes compostos mostram inibição potentee seletiva de 11-β-HSD 1, e como tais são usados no tratamento de distúrbiosresponsivos à modulação de ΙΙ-β-HSD 1, tais como diabetes, síndromemetabólica, distúrbios cognitivos, e similares.
Glicocorticóides que agem no fígado, tecido adiposo emúsculo são importantes reguladores de metabolismo de glicose, lipídeo, eproteína. Excesso de glicocorticóide crônico é associado a resistência àinsulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, que tambémrepresentam a marca clássica de síndrome metabólica. ΙΙ-β-HSD 1 catalisa aconversão de cortisona inativa a cortisol ativo, e foi envolvido nodesenvolvimento de síndrome metabólica. Evidências em roedores e humanosligam ΙΙ-β-HSDl a síndrome metabólica. Evidência sugere que ummedicamento que especificamente inibe ΙΙ-β-HSDl em pacientes diabéticostipo 2 irá reduz a glicose sangüínea reduzindo a gliconeogênese hepática,diminuir a obesidade central, melhorar fenótipos de lipoproteína aterogênica,diminuir a pressão sangüínea, e diminuir a resistência à insulina. Os efeitos dainsulina no músculo serão melhores e a secreção de insulina das células betada ilhota também podem ser maior. Evidências de estudos animal e humanotambém indicam que um excesso de glicocorticóides piora a função cognitiva.Estudos recentes indicam que a inativação de ΙΙ-β-HSDl melhora a funçãoda memória tanto em homens quanto em camundongos. A carbenoxolonainibidora de ΙΙ-β-HSD mostrou melhorar a função cognitiva na saúde dehomens mais velhos e diabéticos tipo 2 e a inativação do gene ΙΙ-β-HSDlpreveniu a piora induzida pelo envelhecimento em camundongos. A inibiçãoseletiva de ΙΙ-β-HSDl com um agente farmacêutico recentemente mostroumelhorar a retenção da memória em camundongos.
Inúmeros pedidos de patente apareceram recentementereportando agentes que inibem ΙΙ-β-HSD 1. Ver pedido de patenteinternacional W02004/056744 que descreve adamantil acetamidas comoinibidores de ΙΙ-β-HSD, Pedido de patente internacional W02005/108360que descreve derivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidoresde ΙΙ-β-HSD, e pedido de patente internacional W02005/108361 quedescreve derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. A despeito de inúmeros tratamentos de doenças que envolvem ΙΙ-β-HSD 1, as terapias atuais sofrem de uma ou mais impropriedades, incluindofraca ou incompleta eficácia, efeitos colaterais inaceitáveis e contraindicações para certas populações de pacientes. Assim, permanece umanecessidade de um melhor tratamento usando agentes farmacêuticos melhoresou alternativos que inibem ΙΙ-β-HSD 1 e tratam as doenças que podem sebeneficiar da inibição de ΙΙ-β-HSD 1. A presente invenção fornece umacontribuição como esta para a técnica com base no preceito de que uma classeinédita de compostos tem uma atividade inibitória potente e seletiva de 11-β-HSD1. A presente invenção é distinta nas estruturas particulares e suasatividades. Existe uma necessidade contínua de métodos inéditos de tratardiabetes, síndrome metabólica, e distúrbios cognitivos, e é um objetivo destainvenção atingir estas e outras necessidades.
A presente invenção fornece um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em queR1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);substituído por um a três halogênios), -alcóxi (C1-Ce) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios),
-SCF3, -C(O)Oalquila (C1-C4), -cicloalquila (C3-C8), -O-fenil-C(0)0-alquila (C1-C4), -CH2-fenila, -NHS02-alquila (C1-C4),
-NHS02-fenil(R2l) (R21), -alquil (C1-C4)-C(O)n(Ric) (R11).
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula I:
R5 é -H, -halogênio, -alquila (C1C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OHj -C(0)0-alquila (C1C4), -C(O)-alquila(C1C4), -0-alquila(C1C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8)5
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5;
em que m é 1, 2 ou 3;
em que η é O, 1 ou 2, e em que quando η é O, então "(CH2) n" éuma ligação;
R6 é
-H, -halogênio, -CN, ou -alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (CrCô) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),-C(0)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-cicloalquila (C3-C8),
-S(02)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(02)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R9 é -H ou -halogênio;
R10 e R11 são cada um independentemente
-H ou -alquila (C1-C4), ou R10 e R11 tomados juntos com onitrogênio ao qual eles são anexados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;
R20 e independentemente em cada ocorrência -H5 ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R é independentemente em cada ocorrência -H5 -alquila (CrC4), ou -C(O)Oalquila (C1-C4).
A presente invenção fornece compostos de fórmula I que sãousados como inibidores potentes e seletivos de ΙΙ-β-HSDl. A presenteinvenção adicionalmente fornece uma composição farmacêutica quecompreende um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável. Além do mais, a presente invenção fornece um método para otratamento de síndrome metabólica, e distúrbios relacionados, quecompreendem administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da formadescrita em detalhe anteriormente. Embora todos os compostos da presenteinvenção sejam usados, certos dos compostos são particularmente de interessee são preferidos. As seguintes listagens começam com vários grupos decompostos preferidos.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR0 é
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R0 na fórmula Ia:
R1 é -halogênio; R2 é -halogênio; R3 é -H ou -halogênio;
R4 é
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula Ia:
R5 é -H, -halogênio, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH5 -C(0)0-alquila (C1-C4), -C(O)-alquila (C1-C4), -O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8),
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é O, 1 ou 2, e em quequando n é O, então "(CH2) n" é uma ligação;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrênC1a
-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S(02)-cicloalquila (C2-C8) ou-S(02)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C6(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R é independentemente em cada ocorrência-H5-alquila (CrC4), ou -C(O)Oalquila (C1-C4).
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R0 na fórmula Ia;
R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R^4 na fórmula Ia;
R^5 é -H, -halogênio, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)Oalquila (C1-C4), -C(O)-alquila (C1-C4), -O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8),
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3;
R^6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é -Η, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C(0)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S(Oa)-Cicloalquila (C2-C8) ou
-S(02)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9 é-H ou -halogênio;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H5 -halogênio,ou -alquila (CrC3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R22 independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila
(C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (C1-C4), ou -C(O)Oalquila (C1-C4).
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R0 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R0 na fórmula Ia:
R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula Ia;
R5 é -H, -halogênio, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)O-alquila (C1-C4)5 -C(O)-alquila (C1-C4), -O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8),
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3;R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
Ré independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C(O)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(O)-cicloalquila (C3-Cs), -S(O2)-cicloalquila (C2-C8) ou
-S(O2)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9 é-H ou -halogênio;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila
(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,
ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila
(C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (C1-C4), ou -C(O)Oalquila (CrC4).
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR0 é<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R0 na fórmula Ia;
R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;
R4 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula Ia;
R5 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5;
R6 é -H5 -halogênio, -CN5 ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4)(opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente em cada ocorrência
-H, alquila (C1-C6)-(opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C(O)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(O)-cicloalquila (C3-C8), -S(O2)-cicloalquila (C2-Cg) ou
-S(O2)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3
halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H5 ou -alquila
(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (C1-C4), ou -C(O)Oalquila (C1-C4). Em uma outra modalidade a invenção fornece um composto
estruturalmente representado pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 15</formula>
(Ia)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR0 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R0 na fórmula Ia;
R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;
R4 é<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula Ia;
R5 é
-S02-alquila (C1-C4),
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5;
em que m é 1, 2 ou 3;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios); e
R8 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-cicloalquila (C3-C8)5 -S(02)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(02)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R0 na fórmula Ia;
R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula Ia;
R5 é
-N(R8)(R8),
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5;
R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios); e
R8 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(O)-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S(02)-cicloalquila (C2-Cs) ou-S(02)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).
Outras modalidades da invenção são fornecidas em que cadauma das modalidades aqui descritas anteriormente é adicionalmente limitadada forma descrita nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma daspreferências a seguir é independentemente combinada com cada uma dasmodalidades anteriores, e a combinação particular fornece uma outramodalidade em que a variável indicada na preferência é limitada de acordocom a preferência.
Preferivelmente modalidades da invenção são estruturalmenterepresentadas pela fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R0 e
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um estereoisômero deste; ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferivelmente R0 é
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferivelmente R1 é -halogênio. Preferivelmente R1 é -CH3,
Preferivelmente R1 é -cloro, flúor ou bromo. Preferivelmente R1 é -cloro.Preferivelmente R1 é -flúor. Preferivelmente R1 é -bromo. Preferivelmente R2é -halogênio. Preferivelmente R2 é -CH3, Preferivelmente R2 é -cloro, flúor oubromo. Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente R2 é -flúor.Preferivelmente R2 é -bromo. Preferivelmente R1 é -cloro e R2 é -cloro.Preferivelmente R3 é -H. Preferivelmente R3 é -halogênio.
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferivelmente R4
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
e R6 é hidrogênio. Preferivelmente R7 éhidrogênio. Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
. Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
. Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 19</formula>
é -N(R8) (R8).
Preferivelmente R5 e -SO2-alquila (C1-C4),
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>ou <formula>formula see original document page 20</formula> Preferivelmente R5 é R
<formula>formula see original document page 20</formula>
Preferivelmente R5 é <formula>formula see original document page 20</formula>,ou
<formula>formula see original document page </formula>, e R8 é-alquila (C1-C3)
(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R5 éhalogênio. Preferivelmente R5 é cloro. Preferivelmente R5 é flúor.Preferivelmente R6 é -H. Preferivelmente R6 é -halogênio. Preferivelmente R6é alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).
Preferivelmente R é -H. Preferivelmente R é-halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios). Preferivelmente R é -halogênio. Preferivelmente R é -alquila(C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R8é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R8 éindependentemente em cada ocorrência -alquila (C1-C3). Preferivelmente R8 éindependentemente em cada ocorrência -CH3, Preferivelmente R9 é -H.Preferivelmente R9 é -halogênio. Preferivelmente R7 é -flúor e R9 é -flúor.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula la, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
R0 é<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R0 na fórmula Ia; R1 é -cloro; R2 é -cloro; R3 é -H;
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R4 na fórmula Ia;
R5 é -H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2,-0-C(CH3)2 -C(O)O-CH3, -N(-CH3) ( -CH3),
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3;
R6 é -H, -cloro, -flúor,-bromo, -CH3, CF3;
R7 é -H, -cloro, -flúor,-bromo;
R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2;R9é-H ou -cloro, -flúor,-bromo;
R20 é independentemente em cada ocorrência -H, -CH3; e
R22 é independentemente em cada ocorrência -H.
Modalidades preferidas da invenção são compostos da fórmula(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, (R)-3-[2,6-Dicloro-4-(2-flúor-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-benzil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, e 3-[R]-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, ou 3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzoimidazol-5-il)- pirrolidin-2-ona; ou estereoisômerosdestes; ou um sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Uma modalidadeadicional da invenção são as preparações intermediárias inéditas aquidescritas que são usadas para preparar os inibidores de ΙΙ-β-HSDl de acordocom fórmula I e as modalidades aqui descritas.
Pacientes com diabetes tipo 2 freqüentemente desenvolvem"resistência à insulina" que resulta em homeostase e hiperglicemia de glicoseanormal levando a maior morbidade e mortalidade prematura. Homeostaseanormal da glicose é associada à obesidade, hipertensão, e alterações nometabolismo de lipídeo, lipoproteína e apolipopritina. Diabéticos tipo 2 têmrisco de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo,aterosclerose, doença do coração coronário, acidente vascular, doençavascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Destaforma, o controle terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo dolipídeo, obesidade, e hipertensão são importantes no gerenciamento etratamento de diabetes mellitus. Muitos pacientes que têm resistência àinsulina, mas não desenvolveram diabetes tipo 2 também têm risco dedesenvolver "Síndrome X" ou "Síndrome metabólica". Síndrome metabólicaé caracterizada pela resistência à insulina junto com obesidade abdominal,hiperinsulinemia, alta pressão sangüínea, baixo HDL, alto VLDL,hipertensão, aterosclerose, doença do coração coronário, e falha renal crônica.Estes pacientes têm risco de desenvolver as complicações cardiovasculareslistadas anteriormente quer elas desenvolvam ou não diabetes melitopremeditada.
Em virtude de sua inibição de ΙΙ-β-HSD 1, os presentescompostos são usados no tratamento de uma ampla faixa de condições edistúrbios em que inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estes distúrbios econdições são aqui definidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios desíndrome metabólica". Um versado na técnica é capaz de identificar"distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica" peloenvolvimento de atividade ΙΙ-β-HSDl tanto na patofisiologia do distúrbio,quanto na resposta homeostática para o distúrbio. Assim, os compostospodem encontrar uso, por exemplo, para prevenir, tratar ou aliviar doenças oucondições ou sintomas ou aquelas associados, de "distúrbios diabéticos" e"distúrbios de síndrome metabólica".
"Distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica"incluem, mas sem limitações, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2,hiperglicemia, hiperinsulinemia, inatividade da célula beta, melhor função dacélula beta restaurando a primeira fase da resposta, hiperglicemia prandial,prevenção da apoptose, melhor glicose de jejum (IFG), síndrome metabólica,hipoglicemia, hiper -/hipocalemia, níveis de glucagon de normalização,melhor razão LDL/HDL, redução de refeições leves, distúrbios alimentares,perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS), obesidade como umaconseqüência de diabetes, diabetes autoimune latente do adulto (LADA),insulite, transplante de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro-/macroalbuminuria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras nos pés diabéticos, menor motilidade intestinalem virtude da administração de glucagon, síndrome do intestino curto,antidiarréico, secreção gástrica crescente, menor fluxo sangüíneo, disfunçãoerétil, glaucoma, estresse pós cirúrgico, alívio da lesão do tecido do órgãocausada por reperfusão do fluxo sangüíneo depois de isquemia, dano cardíacoisquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, acidentevascular, infarto do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose,cicatrização de ferida, pior tolerância à glicose (IGT), síndromes deresistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia,dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência de obesidade,dislipidemia diabética, etc. Assim, a presente invenção também fornece ummétodo de tratamento de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndromemetabólica", reduzindo e ou eliminando ao mesmo tempo um ou mais dosefeitos colaterais indesejados associados aos tratamentos atuais.
Além do mais, a presente invenção fornece um composto defórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável: para uso na inibição de atividade 11-β-HSDl; para uso na inibição de uma resposta celular mediada pela atividade11-β-HSDl em um mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em ummamífero; para uso no tratamento de uma doença que surge de excessivaatividade 11-β-HSDl; para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outrassíndromes metabólicas em um mamífero; e para uso no tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose,doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cicatrização daferida. Assim, os métodos desta invenção englobam uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto de fórmula I.A presente invenção adicionalmente fornece o uso de umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopara a fabricação de um medicamento para inibir atividade 11-β-HSDl; para afabricação de um medicamento para inibir resposta celular mediada pela atividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; para a fabricação de ummedicamento para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para afabricação de um medicamento para tratar uma doença que surge de excessivaatividade ΙΙ-β-HSDl; para a fabricação de um medicamento para tratardistúrbios diabéticos e outras síndromes metabólicas em um mamífero; e para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar diabetes, síndromemetabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coraçãoisquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cicatrização da ferida inadequada.
A presente invenção adicionalmente fornece um método detratar condições resultantes da excessiva atividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; um método de inibir atividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; ummétodo de inibir uma resposta celular mediada pela atividade ΙΙ-β-HSDl emum mamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em um mamífero; ummétodo de tratar distúrbios diabéticos e outras síndromes metabólicas em ummamífero; um método de prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico,acidente vascular, neuropatia, e cicatrização da ferida inadequada; os ditosmétodos compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de taltratamento uma quantidade que inibe a atividade de ΙΙ-β-HSDl de umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.
Além do mais, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável: adaptado para uso na inibição de atividade 11-β-HSD1; adaptado para uso na inibição de resposta celular mediada pelaatividade ΙΙ-β-HSDls; adaptado para uso na redução do nível glicêmico emum mamífero; adaptado para uso no tratamento de distúrbios diabéticos eoutras síndromes metabólicas em um mamífero; e adaptado para uso naprevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular,neuropatia, e cicatrização da ferida.
Em um aspecto da invenção os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais substâncias adicionalmenteativas em quaisquer razões adequadas. Tais substâncias adicionalmente ativaspodem, por exemplo, ser selecionadas de antidiabéticos, agentesantiobesidade, agentes antiipertensivos, agentes para o tratamento decomplicações resultantes ou associadas a diabetes e agentes para o tratamentode complicações e distúrbios resultantes ou associados a obesidade. Aseguinte listagem apresenta vários grupos de combinações. Deve-se entenderque cada um os agentes citados pode ser combinado com outros agentescitados para criar combinações adicionais.
Assim, em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um ou maisantidiabéticos.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogosde insulina e derivados, tais como os descritos em EP 792 290 (Novo NordiskA/S), por exemplo, insulina humana N£B29-tetradecanoil des (B30), EP 214826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana AspB28,US 5,504,188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana Lys628 ProB29, EP 368187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-I e derivados de GLP- 1, taiscomo os descritos em WO 98/0887 1 (Novo Nordisk A/S), bem como agenteshipoglicêmicos ativos oralmente.
Os agentes hipoglicêmicos ativos oralmente preferivelmentecompreendem imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinedionas, tiazolidinodionas, sintetizadores de insulina,secretagogos de insulina, tais como glimepirida, inibidores de a-glucosidase,agentes que agem no canal de potássio dependente de ATP das células β, porexemplo, abridores de canal de potássio, tais como os descritos em WO97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), oumitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tais como BTS-67582,nateglinida, antagonistas do glucagon, tais como os descritos em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.),antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV),inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimashepáticas envolvidas no estímulo da gliconeogênese e/ou glicogenólise,moduladores da absorção de glicose, ativadores da glicoquinase (GK), taiscomo os descritos em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffman-LaRoche) ou os descritos em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774(AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogênio sintase quinase -3),compostos que modificam o metabolismo do lipídeo, tais como os agentesantilipidêmicos, tais como inibidores de HMG CoA (statins), compostos quediminuem a ingestão de alimentos, ligantes de PPAR (receptor ativado porproliferador Peroxisoma) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama ePPAR-delta, e agonistas do RXR (receptor X retinóide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em uma outra modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou um análogo ou derivado dainsulina, tais como insulina humana NeB29.tetradecanoil des (B30), insulina· humana AspB28 , insulina humana LysB28 Pro B29 , Lantus®, ou uma mistura depreparação compreendendo um ou mais destes.
Em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, taiscomo glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidam, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.
Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metformina.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizante deinsulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Ol 1/CI-1037 ou T174 ou os compostos descritos em WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy,S Research Foundation).
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizantede insulina, por exemplo, tais como GI 262570, YM-440, MCC-555, ITT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020,LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritosem WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193, tais como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy'SResearch Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
Em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com um agente que age no canal depotássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou agente antiiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com compostos que diminuema ingestão de alimento.
Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais que um doscompostos mencionados anteriormente, por exemplo, em combinação commetformina e um sulfoniluréia, tais como gliburida; uma sulfoniluréia eacarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose emetformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e umasulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e umasulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Termos gerais usados na descrição dos compostos aquidescritos suportam seus significados usuais.
Da forma aqui usada, os termos "alquila (C1-C3)", "alquila(C1-C4)" ou "alquila (C1-C6)" referem-se a grupos alifáticos saturados decadeia reta ou cadeia ramificada do número indicado de átomos de carbono,tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t -butila, e similares. O termo "alcóxi (C1-C6)" representa um grupo alquila (C1-C6) anexado por meio de um oxigênio e inclui frações, tais como, porexemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, e similares. O termo"halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo. O termo "cicloalquila (C3-C8)" refere-se a um anel carbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplo decicloalquila (C3-C8) incluem, mas sem limitações, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e similares.
O termo "opcionalmente substituído," ou "substituintesopcionais," da forma aqui usada, significa que os grupos em questão são tantonão substituídos quanto substituídos com um ou mais dos substituintesespecificado. Quando os grupos em questão são substituídos com mais queum substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Alémdisso, usando os termos "independentemente," "independentemente são," e"independentemente selecionado de" significa que os grupos em questãopodem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aqui definidos podemocorrer mais que uma vez nas fórmulas estruturais, e mediante tal ocorrênciacada termo deve ser definido independentemente um do outro.
Entende-se que porquinhos da índia, cães, gatos, ratos,camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos, são exemplos depacientes no escopo do significado do termo "paciente". Pacientes preferidosincluem humanos. O termo "paciente" inclui animais de criação. Animais decriação são animais criados para produção de alimento. Animais ruminantesou "boiadas" tais como vacas, touro, novilhas, bezerros, ovelhas, búfalos,bisão, cabras e antílopes são exemplos de animais de criação. Outrosexemplos de animais de criação incluem porcos e aves (aves domésticas), taiscomo galinhas, patos, perus e ganso. O paciente a ser tratado épreferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", da forma aquiusada, incluem seus significados geralmente aceitos, isto é, o gerenciamento ecuidado de um paciente para o propósito de prevenção, reduzindo o risco deocorrência ou desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibindo,impedindo, aliviando, melhorando, diminuindo, interrompendo, atrasando ou revertendo a progressão ou severidade, e mantendo cheque e/ou tratandocaracterísticas já existentes, de uma doença, distúrbio, ou condiçãopatológica, aqui descritas, incluindo o alívio ou conforto dos sintomas oucomplicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio, ou condição. Ospresentes métodos incluem tratamento médico tanto terapêutico quanto profilático, conforme apropriado.
Da forma aqui usada, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dosagem específica de um composto administrado de acordo com esta invenção será, certamente, determinada pelas circunstâncias particulares emtorno do caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado do paciente, e a condição patológica sendo tratada.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e sedestina a englobar um produto farmacêutico compreendendo o ingrediente(s) ativo incluindo composto(s) de fórmula I, e o ingrediente(s) inerte queconstituem o veículo. Desta maneira, as composições farmacêuticas dapresente invenção englobam qualquer composição preparada misturando umcomposto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "substancialmente puro" refere-se a forma cristalinapura de um composto compreendendo mais que cerca de 90 % da formacristalina desejada e, preferivelmente, mais que cerca de 95 % da formacristalina desejada.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte para a reação em andamento que solubilizasuficientemente os reagentes para disponibilizar um meio que afeta a reaçãodesejada.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesdiscretas fisicamente adequadas como dosagens unitárias para sujeitoshumanos e outros animais não humanos, cada unidade contendo umaquantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um veículo farmaceuticamenteadequado.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestequiométricas. Como uma conseqüência destes centros quirais oscompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenanciômeros individuais ou misturas de enanciômeros, bem comodiastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos os tais racematos,enanciômeros, diastereômeros e misturas estão no escopo da presenteinvenção, sejam misturas puras, parcialmente purificadas ou não purificadas.
Para o exemplo aqui fornecido, quando uma molécula que contém um centroquiral ou centros de configuração conhecida á apresentada, suaestereoquímica é projetada no nome e na representação estrutural. Se aestereoquímica for desconhecida e indefinida sua estereoquímica não éprojetada no nome e na representação estrutural da molécula. Modalidades dainvenção incluem o exemplo aqui fornecido, e embora o exemplo fornecidopossa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um sal deste,modalidades adicionais da invenção incluem todas as outras formasestereoisoméricas e ou conformacionais do exemplo descrito, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis destes. Estas modalidades incluem quaisquerenanciômeros, diastereômeros, e ou confôrmeros isolados destas estruturas,bem como quaisquer misturas contendo mais que uma forma.
Além disso, quando uma dupla ligação ou um sistema de anelcompleta ou parcialmente saturado ou mais que um centro de assimetria ouuma ligação com rotabilidade restrita está presente na molécula,diastereômeros podem ser formados. Pretende-se que quaisquerdiastereômeros, na forma de diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados ou misturas destes sejam incluídos no escopo da invenção. Alémdisso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentesformas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas que os compostossão capazes de formar estejam incluídas no escopo da presente invenção.
O termo "enriquecimento enanciomérico" da forma aqui usadarefere-se ao aumento na quantidade de um enanciômero comparada ao outro.Um método conveniente de expressar o enriquecimento enancioméricoalcançado é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee", que é encontradousando a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e E2 é aquantidade do segundo enanciômero. Assim, se a razão inicial dos doisenanciômeros for 50:50, tal como presente em uma mistura racêmica, e umenriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão final de70:30, for alcançado, o ee com relação ao primeiro enanciômero é 40 %.
Entretanto, se a razão final for 90:10, o ee com relação ao primeiroenanciômero é 80 %. Um ee maior que 90 % é preferido, um ee maior que 95% é acima de tudo preferido e um ee maior que 99 % é acima de tudoespecialmente preferido. O enriquecimento enanciomérico é prontamentedeterminado por um versado na técnica usando técnicas e procedimentospadrão, tal como cromatografia líquida de alto desempenho ou gasosa comuma coluna quiral. A escolha da coluna, eluente e condições apropriadasnecessárias para efetuar a separação do par enanciomérico está bem noconhecimento de um versado na técnica. Além do mais, os estereoisômeros eenanciômeros específicos de compostos de fórmula I podem ser preparadospor um versado na técnica usando técnicas e processos bem conhecidos, taiscomo os descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, andResolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds"., (Wiley-Interscience 1994), epedido de patente europeu No. EP-A-838448, publicado em 29 de abril de1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização oucromatografia quiral.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados um versadona técnica seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais sãoilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados a seguir. A ordemparticular das etapas requeridas para produzir os compostos de fórmula Idepende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, eda labilidade relativa das frações substituídas. Os reagentes ou materiais departida são prontamente disponíveis para um versado na técnica, e até omomento não disponíveis comercialmente, são prontamente sintetizados porum versado na técnica seguindo procedimentos padrão comumenteempregados na técnica, juntamente com os vários procedimentos e esquemasapresentados a seguir.
Os seguintes esquemas, preparações, exemplos eprocedimentos são fornecidos para melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados de nenhuma maneira como limitantesdo escopo da mesma. Os versados na técnica perceberão que váriasmodificações podem ser feitas, não fugindo do escopo e espírito da invenção.Todas as publicações mencionadas na especificação são indicativas do níveldos versados na técnica para os quais esta invenção pertence.
A hora ideal para realizar as reações dos esquemas,preparações, exemplos e procedimentos pode ser determinada monitorando oprogresso da reação por meio de técnicas cromatográficas convencionais.Além disso, prefere-se conduzir as reações da invenção em uma atmosferainerte, tais como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A escolha do solventegeralmente não é crítica, desde que o solvente empregado seja inerte para areação em andamento e solubiliza suficientemente os reagentes para efetuarreação desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificadosantes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podemcristalizar da solução da reação durante sua formação e então coletados porfiltração, ou o solvente da reação pode ser removido por extração,evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos fmais de fórmula Ipodem ser adicionalmente purificados, se desejado por técnicas comuns, taiscomo recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, tais como sílicagel ou alumina.
O versado na técnica perceberá que nem todos os substituintessão compatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podemser protegidos ou modificados em um ponto conveniente na síntese pormétodos bem conhecidos na técnica.
Os termos e abreviações usados nos presentes esquemas,preparações, exemplos e procedimentos têm seus significados normais, amenos que de outra forma designado, por exemplo, da forma aqui usada, osseguintes termos têm os significados indicados: "eq" refere-se a equivalentes;"psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "min" refere-se a minutos; "h"ou "h" refere-se a horas. "TLC" refere-se a cromatografia de camada delgada;"HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Ri" refere-sea fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a partepor milhão no campo abaixo de tetrametilsilano; "MS" refere-se aespectrometria de massa, Massa observada indica [M+H] a menos que deoutra forma indicado. "MS(FD)" refere-se a espectrometria de massa dedessorção de campo, "MS(IS)" refere-se a espectrometria de massa deaspersão iônica, "Espectro de massa (aspersão iônica)" refere-se ao modo deionização por aspersão iônica. "MS(FIA)" refere-se a espectrometria de massade análise de injeção de fluxo, "MS(FAB)" refere-se a espectrometria demassa de bombardeamento atômico, "MS(EI)" refere-se a espectrometria demassa de impacto de elétron, "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massade aspersão de elétron, "MS (EI)" refere-se a ionização por eletroaspersão-espectrometria de massa de impacto de elétron, "MS (ES+)" refere-se aionização por eletroaspersão-espectrometria de massa, "MS(APCi) refere-se aespectrometria de massa de ionização química a pressão atmosférica, "UV"refere-se a espectrometria ultravioleta, "RMN 1H" refere-se a espectrometriade ressonância magnética nuclear de próton. "LC -MS" refere-se acromatografia líquida-espectrometria de massa, "GC/MS" refere-se acromatografia gasosa/espectrometria de massa. "IR" refere-se aespectrometria infravermelho e a absorção máxima listada para espectros deIR são somente as de interesse e nem todas as máximas observadas. "RT"refere-se a temperatura ambiente.
"THF" refere-se a tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode lítio e alumínio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido, "DMF" refere-se a dimetilformamida, "EtOAc" refere-se a acetato de etila, "Pd-C" refere-se a paládio em carbono, "DCM" refere-sea diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina, "LiHMDS"refere-se a lítio hexametildisilisano, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético,"EDAC" refere-se a cloridrato de N-etil-N-(3 dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" Hidróxi benzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a Benzil-9-borabiciclo[3 .3.1 ]nonan e, "Pd(dppf)C 12" refere-se a Bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaládio(II), "EDCI" refere-se a cloridrato dedimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a l,8-Diazabiciclo[5.4.OJundeceno -7, "TB SC 1" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-silaniloximetil, "NBS" refere-se a N-Bromosuccinimida, "TsOH" refere-se aácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a dicloroetano, "DAST" refere-sea trifluoreto de (dietilamino)enxofre, "EA/H" refere-se a mistura acetato deetila/hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se a Bis(dibenzilidenoacetona)paládio,"BINAP" refere-se a 2,2'-Bis(difenilfosfino -1,1 '-binaftaleno, "NMP" refere-se a N -metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila,"TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamônio, "Tf20" refere-se a anidridotrifluorometanossulfônico, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi,"OTf1 refere-se a trifluorometanossulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se atriisopropóxido de metiltitânio, "BBR" refere-se a tribrometo de boro,"PBR3" refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPH3)4" refere-se atetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se a dimetiletano, "Et20" refere-se a éter dietílico, "(PH3P)4Pd" refere-se atetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), "DMFDMA" refere-se a N,N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu"refere-se a t -butila, "DIPEA" refere-se a diisopropiletil amina, "EDC" refere-se a cloridrato de -(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, "HOAc"refere-se a ácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em umaestrutura, "Ph" refere-se a fenila, "Me" refere-se a metila, "Et" refere-se aetila, "Bn" refere-se a benzila, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf' refere-sea trifluorometanossulfonato, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi.
Os exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não se destinam a limitar o escopo da invenção reivindicada denenhuma maneira. As preparações e exemplos são nomeados usandoAutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Drawversão 2.5 SPl da MDL Information Systems, Inc., ou são fornecidos porChemical Abstracts Services.
Um espectrômetro Varian INOVA 400 MHz é usado paraobter espectros
RMN 1H no solvente indicado. Um instrumento Agilent HP1100 equipado com um espectrômetro de massa (Agilent MSD SL) é usadopara obter LCMS. Um Waters Xterra C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micron) é usadocomo fase estacionária e um método padrão é um gradiente de 5-100 %acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2 % de formato de amônio durante 3,5minutos então mantido a 100 % de B por 0,5 minutos a uma temperatura dacoluna de 50 0C e uma vazão de 1,0 mL/min. Um outro método padrão é umgradiente de 5-100 % acetonitrila/metanol (50:50) com 0.2 % formato deamônio durante 7,0 minutos então mantido a 100 % de B por 1,0 minuto auma temperatura da coluna de 50 0C e uma vazão de 1,0 mL/min. Análise deMS adicional com Agilent MSD (máquina de laço) é análise de injeção defluxo padrão (FIA), nenhuma coluna está presente e fluxo é 0,5 mL/min de 80% de MeOH com 6,5 mM de Acetato de amônio por 30 segundos de tempo decorrida.
Esquema A
<formula>formula see original document page 38</formula>
No esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (por exemplo, com TBSCl) para formar o composto 2, e entãocomposto 2 é convertido ao aldeído (3). Composto 3 reage com um compostocontendo um grupo protetor (Pg) e grupo de partida (Lg) para dar o compostoéter 4. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenil e Lg pode ser mesilato ou halo.Preferivelmente, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenil. O aldeído éreduzido para formar o álcool (5) e então convertido a composto 6.Preferivelmente, o composto 5 é halogenado com PBr3 para dar o composto2-bromo-metila.Proteção e desproteção dos compostos para formar ocompostos de fórmula I e outros são bem conhecidos pelos versados natécnica e são descritos na literatura, (por exemplo, ver: Greene e Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira edição, John Wiley e SonsInc., 1999).
Esquema B
<formula>formula see original document page 39</formula>
No esquema B, um composto de fórmula Ia é formadoprimeiramente reagindo o composto 7 com composto 6 (Esquema A) paraformar o composto 8. Então, o composto dimetóxi 8 é convertido ao aldeído(9). Composto 9 reage com o tetraidro-benzoimidazol-5-ilamina (10) paraformar o lactama racêmico (11) que é então convertido ao composto 13.Composto 13 é desprotegido para formar o fenol (14). Composto 14 éconvertido no par de isômeros (15) reagindo com anidridotrifluorometanossulfônico. Uma reação de acoplamento é realizada em 15usando um reagente de ácido borônico (R.4- B(OH)2) e um catalisador, talcomo tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0).
Esquema C
<formula>formula see original document page 40</formula>
O Esquema C mostra a síntese estéreo seletiva para formar ocomposto intermediário 18. Composto 16 é formado acilando (R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona comercialmente disponível com cloreto de 4-pentenoíla. Eleé então alquilado com um composto 6 opcionalmente substituído (ceresquema A) para dar composto de 17. O composto 17 é oxidado para formar ocomposto intermediário aldeído 18 usando ozônio e trifenilfosfina outetróxido de ósmio e um oxidante, tal como metaperiodato de sódio.Esquema D
<formula>formula see original document page 41</formula>
No esquema D, o intermediário (18) é convertido ao compostolactama 20 que está na configuração "R". Uma desproteção é realizada paradar composto 21 que é então triflado (anidrido trifluorometanossulfônico)para formar o par de isômero (22). Uma reação de acoplamento é realizadaem 22 usando um reagente de ácido borônico (R4-B(OH)2) e um catalisador,tal como tetraquis(trifenilfosfeno)paládio(0).
Esquema E
<formula>formula see original document page 41</formula>No esquema Ε, nitrobenzimidazol (23) é hidrogenado paraformar 4,5,6,7- tetraidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina racêmica (24). Então, ocomposto 25 é resolvido por cristalização fracional usando D-tartrato dedibenzoíla. (Siegfried Schwarz e Walter Schunack; Arch. Pharm. vol 312, pp933-939, ano 1979).
Esquema F
<formula>formula see original document page 42</formula>
No esquema F, o intermediário (18) reage com compostoresolvido 25 (Esquema E) para formar o composto lactama 26 que está naconfiguração "R". Uma desproteção é realizada para dar composto 27 que éentão triflado (anidrido trifluorometanossulfônico) para formar o par deisômero (28). Uma reação de acoplamento é realizada em 28 usando umreagente de ácido borônico (R4-B(OH)2) e um catalisador, tal comotetraquis(trifenilfosfeno)paládio(0).
Preparação 1
2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 Ldimetilformamida (DMF) e resfriar para O 0C. Adicionar imidazol (918,74 g,6,75 mol), seguido por cloreto terc-butildimetilsilila (1017,13g, 6,75 mol).Aquecer a mistura a temperatura ambiente e agitar por 15 minutos. Verter emágua (6 L) e extrair com éter (4 L). Lavar a camada orgânica com água 2vezes, 10 % de solução de cloreto de lítio aquosa então salmoura antes desecar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar em vácuo para obter terc-butil-(3,5-dicloro- fenóxi)-dimetil-silano (1700 g) na forma de um óleo.
Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (425 g,1,5 mol) em 4 L tetraidrofurano seco e resfriar para -68 0C. Adicionarlentamente 1,1 equivalentes de sec-butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) a -68 0C (-1,75 h). Depois de terminar a adição agitar a reação a -70 0C por 30 minutos.Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a - 70 0C por1 hora. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 L) e deixar a reaçãoaquecer naturalmente a temperatura ambiente.
Verter a mistura de reação em éter (5 L), lavar com água entãosalmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar em vácuo a um sólidolaranja. Triturar com diclorometano Jfrio e filtrar para recuperar 250 g (80 %)de sólido amarelo pálido.
Preparação 2
2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (120 g, 628,24mmol) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmol) em 900 mL dedimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmol). Agitar areação a temperatura ambiente por 3 horas. Filtrar os sólidos e verter em 6 Lde água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar em ar edissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguido por salmoura e entãosecar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar em vácuo a -100 mL devolume em cujo ponto sólidos começam a colidir. Filtrar então o concentradoabaixo do filtrado para produzir uma segunda colheita. Lavar com hexano,combinar todos os sólidos e secar em vácuo para produzir 112,3 g de sólidobranco gelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87(s, 3H).
Preparação 3
2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído
Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 Ldimetilformamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar areação a temperatura ambiente por 1 hora. Filtrar os sólidos e verter em 12 Lde água. Filtrar o sólido, lavar várias vezes com água, secar em ar e dissolverem acetato de etila. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar emvácuo a -1,5 L. Agitar naturalmente durante toda a noite então filtrar. Lavar osólido com quantidade mínima de hexano e secar em vácuo. Concentrar ofiltrado em vácuo e triturar com hexano para produzir uma segunda colheitade produto que quando combinada com a primeira colheita iguala 245 g decristais cristalinos. Repetir para obter uma terceira colheita de 80 g na formade um pó laranja claro (88 % de rendimento global): RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6) δ 10,26 (s, IH), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparação 4
(2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1.500 mL de etanol e resfriar em um banho de gelo a 7 0C.Adicionar boroidreto de sódio (20,67, 546 mmol) em porções para obter umasolução. Remover o banho de gelo e agitar por 2 horas. Cuidadosamenteadicionar mistura de reação à solução de cloreto de amônio saturada 4L) eagitar até completamente finalizado. Extrair com diclorometano (3 χ IL) esecar os extratos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. Filtrar econcentrar em vácuo para produzir 113 g de um sólido laranja claro: RMN 1H(400 MHz5 CDCl3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s, IH).
Preparação 5(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanolPreparar o composto título essencialmente da forma preparadapelo método da preparação 4.
RMN (DMSOd6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, IH), 7,12 (s, 2H),5,14 (s, 2H), 5,05 (t, IH), 4,59 (d, 2H).
Preparação 6
2-bromometil- 1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno
Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76mmol) em 1.200 mL de THF seco e resfriar para 0 °C em nitrogênio.Adicionar PBR3 (59,1 g, 218,3 mmol) em nitrogênio e agitar a 0 °C por 30minutos. Verter em NaHCO3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar econcentrar em vácuo para obter 129,4 g de produto na forma de um sólidobranco gelo. RMN (CDCl3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparação 7
2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno
Preparar o composto título essencialmente da forma preparadapelo método da preparação 6 em 89 % de rendimento. ES MS (m/z): 347 (M+ 1).
Preparação 8
cloridrato de 4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina
Adicionar 5 % de Rh/C (5,215 g) a um frasco Parr de vidro de500 mL. Purgar o frasco com nitrogênio e umidificar o 5 % de Rh/C com HCl3 N (50 mL). Então adicionar 6-nitro-lH- benzoimidazol (10,354 g, 0,0635mol) e HCl 3 N (100 mL) para o frasco purgado. Selar o frasco Parr e purgaro vaso de reação com nitrogênio (3X) e com hidrogênio (3X). Entãopressurizar a mistura de reação com hidrogênio (60 psig (0,41 MPa man.)),selar o vaso, mas adicionar hidrogênio conforme necessário para manter 60psig (0,41 MPa man.), agitar a reação e aquecer a 80 °C. Continuar a reaçãopor 24 horas então desligar o calor e resfriar a mistura de reação naturalmentepara temperatura ambiente. Dar vazão ao excesso de hidrogênio do vaso,purgar o vaso com nitrogênio (3X) e filtrar a mistura de reação para removero catalisador 5 % de Rh/C. O filtrado é concentrado até secura em umevaporador rotatório e então em forte vácuo. Dissolver o resíduo sólido em 20mL de metanol, aquecer a aproximadamente 60 °C e adicionar mais metanol(aproximadamente até 10 mL ou conforme necessário) para dissolver oresíduo completamente. Resfriar a solução a temperatura ambiente e adicionaréter (40 mL). Separar um sólido branco, filtrar e secar em forte vácuo para daro produto (8 g).
RMN 1H (D20): δ 1,80-2,11 (IH), 2,09-2,22 (IH), 2,60-2,79(4H), 3,01-3,15 (IH), 3,61- 3,75 (IH), 8,41 (IH).
Preparação 9
éster dietílico do ácido 2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-(2,2-dimetóxi-etil)-malônico
Resfriar éster dietílico do ácido 2-(2,2-Dimetóxi-etil)-malônico (4,5 g, 16,3 mmol) em 50 mL de THF a -78 °C e adicionar lítiohexametilsilano amida (1 M, 17 mL) em gotas. Depois de 15 minutos,adicionar 5-benzilóxi-2-bromometil-l,3-dicloro-benzeno (17,9 mmol 6,2 g)em 10 mL de THF. Aquecer esta mistura a temperatura ambiente, acidificarcom HCl 1 N, e extrair com acetato de etila. Concentrar os orgânicos epurificar por cromatografia em coluna de fase normal para disponibilizar ocomposto título na forma de um sólido branco (7,0 g, 80 %)
Preparação 10éster dietílico do ácido 2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-(2-oxo-etil)-
malônico
A uma solução de éster dietílico do ácido 2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-(2,2-dimetóxi-etil)- malônico (10,0 g, 18,5 mmol)(Preparação 9) em 95 mL de acetona, adicionar 10 mL de ácido fórmico.Depois de 24 horas, concentrar a reação a éster dietílico do ácido 2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro- benzil)-2-(2-oxo-etil)-malônico na forma de umproduto de óleo amarelo (6,7 g, 80 %).
Preparação 11
éster etílico do ácido 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5- il)-pirrolidina-3-carboxílico
Adicionar cianoboroidreto de sódio (3,6g, 57,4 mmol) emporções a uma solução de éster dietílico do ácido 2- (4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-(2-oxo-etil)-malônico (6,7 g, 14,4 mmol) (Preparação 10) e sal dedicloridrato de 4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina (6,0 g,28,7mmol) (Preparação 1) em 70 mL de metanol. Depois de 3 horas,adicionar 4 mL de ácido acético e aquecer para 60 0C por 16 horas. A maioriado metanol é removido por meio de rotovap. Finalizar a mistura resultantecom bicarbonato saturado e extrair com acetato de etila. Secar os extratossobre sulfato de sódio, concentrar e purificar por cromatografia em coluna defase normal (0-10 % de metanol em acetato de etila) para disponibilizar ésteretílico do ácido 3-(4-Benzilóxi-2,6- dicloro-benzil)-2-oxo-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidina-3- carboxílico na forma de um sólidobranco (3g).
Preparação 12
3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l -(4,5,6, 7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)- pirrolidin-2-ona
Dissolver éster etílico do ácido 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-l-(4,5,6, 7-tetraidro-3H- benzoimidazol-5-il)-pirrolidina-3-carboxílico (3 g, 5,5 mmol) (Preparação 11) em 10 mL de metanol e entãoadicionar 10 mL de NaOH 2 N. Agitar esta mistura por 16 horas, concentrar eentão adicionar dioxano e ácido acético para obter ácido 3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidina-3-carboxílico que não é isolado. Refluxar a mistura durante toda a noite,finalizar com água e extrair com acetato de etila. Lavar os extratos combicarbonato saturado e concentrar ao produto 3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)- pirrolidin-2-ona (2,6g).MS: m/z (M+ 1) = 470.
Preparação 13
3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-1H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
Adicionar hidróxido de paládio a uma purga de soluçãonitrogenada de 3-(4-Benzilóxi-2,6- dicloro-benzil)-l -(4,5,6, 7-tetraidro-lH-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (4,3 g, 9,2 mmol) (Preparação 12) em 50mL de acetato de etila e 15 mL de metanol. Adicionar cerca de 22 psi (0,15MPa) de nitrogênio pressurizado e agitar por 16 horas. Filtrar esta mistura econcentrar para disponibilizar 3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-benzoimidazol-5-il)- pirrolidin-2-ona na forma de produto sólido(2 g). MS: m/z (Μ+ 1) = 380.
Preparação 14
Esteres 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(3-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácidoTrifluorometanossulfônico e 3,5 -dicloro-4- [2-oxo-l-( 1 -trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfônico
<formula>formula see original document page 48</formula>Tomar 3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-3H- benzimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (0,5 g) (Preparação 13) em DCM (2mL) e piridina (2 mL). Resfriar a solução a 0 °C em banho de gelo e adicionaranidrido trifluorometanossulfônico (0,5 mL) em gotas com agitação. Amistura de reação é então deixada em repouso a -30 °C durante toda a noiteem um congelador. Diluir a mistura de reação com acetato de etila (50 mL).Lavar com HCl aquoso 1 M (2 ? 50 mL), salmoura (50 mL). Secar a camadade acetato de etila sobre sulfato de sódio e concentrar em um evaporadorrotatório. A secagem do resíduo em forte vácuo dá misturas deéster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(3-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácidotrifluorometanossulfônico e éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico na forma de um sólidoespumoso amarelo (650 mg). Prosseguir para a etapa seguinte sempurificação. MS: m/z (?+ 1) = 643.
Preparação 15(R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-onaLavar com nitrogênio um frasco de fundo redondo de 3pescoços de 12 L equipado com um agitador mecânico, sonda de temperaturainterna/entrada de N2, e funil de adição de 1 L por 20 min e então adicionar(R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Diluir com tetraidrofurano(THF) (1,8 L) e resfriar em um banho de gelo seco/acetona até que atemperatura interna seja -74 °C. Transferir uma solução de hexano 1,6 M den-butil-lítio (970 mL, 1,552 mol) para o funil de adição por meio da cânula, eadicionar à solução de oxazolidinona a uma taxa de maneira tal que atemperatura interna não atinja mais que -65 °C. Depois de terminada a adição,agitar a reação naturalmente no banho de resfriamento 30 min. Transferircloreto de 4-pentenoíla (175 mL, 1,585 mol) para o funil de adição eadicionar em gotas à solução do ânion por um período de 25 minutos. Agitar areação por 45 minutos no banho de resfriamento. Remover o banho deresfriamento e agitar a reação 18 h a medida em que ela lentamente atinge atemperatura ambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5L) e éter dietílico (1 L). Separar as camadas e lavar a fase orgânica com água(2X 1 L) então salmoura (1 L). Extrair as lavagens aquosas combinadas cométer (1 L). Secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésioanidro, filtrar e concentrar para 390 g de um óleo laranja claro. Purificar estematerial por cromatografia de sílica gel usando hexano: acetato de etila paraobter 345 g (94,5 %) de um óleo amarelo claro.
Preparação 16
(R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-
oxazolidin-2-onaAgitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 L) em um frasco de fundo redondo de 3pescoços de 12 L, com sonda de temperatura interna/entrada de nitrogênio efunil de adição, em uma atmosfera de nitrogênio e resfriar para -75 °C.Transferir LiHMDS 1 M (1,6 L) para o funil de adição e adicionar a uma taxade maneira tal que a temperatura interna não atinja mais que -60 °C. Depoisde terminada a adição, agitar a reação naturalmente a -25 0C por 30 minutosentão resfriar para cerca de -60 °C. Neste ponto adicionar sólido 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno em porções durante 5 minutos.Depois de terminada a adição, transferir o vaso de reação para um banho deacetona a -10 °C e manter a temperatura de reação interna abaixo de 10 °C por1 hora. Resfriar a mistura para 0 °C então finalizar com 2 L de ácidoclorídrico aquoso 1 N. Transferir a mistura para um funil de separação de 22L e diluir com 2,5 L de água e 2 L de éter. Separar as camadas e extrair acamada aquosa com éter. Secar a fase orgânica combinada sobre sulfato demagnésio anidro, filtrar e concentrar para 800 g de um óleo espesso. Purificarem cromatografia de sílica gel usando hexano:acetato de etila para obter 597g, (86 %) de um óleo incolor.
Preparação 17
(R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo- butiraldeído
Resfriar uma mistura de (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) ediclorometano (800 mL) a -74 0C. Borbulhar ozônio, produzido por meio dogerador de ozônio A-113 a uma taxa de 75 %, através da reação por meio dear carreador a uma taxa de 5 CFM até que a solução adquira a cor azul (aprox3 horas). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como uma solução em200 mL de diclorometano e agitar a reação naturalmente atingindo ao mesmotempo temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a solução em vácuo epurificar por cromatografia de sílica gel usando um gradiente de 20-50 % deacetato de etila em hexano para obter 82,1 g (82 %) do produto na forma deuma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).
Procedimento alternativo para preparar (R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeido:
Tratar uma mistura de (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent- 4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21mL) e água (7 mL) com 2,5 % de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg,0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmol) e agitar a reação4 horas a temperatura ambiente. Finalizar a reação com água e extrair comacetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio 1 N aquosoentão salmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar em vácuo. Purificar o material bruto por cromatografia de sílicagel usando hexano: acetato de etila para eluir o produto puro. Concentrar asfrações contendo produto em vácuo para disponibilizar 0,46 g (48 %) doproduto desejado. MS (m/z): 526 (M+).Preparação 18
-[R]-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-3-il)- pirrolidin-2-onaAdicionar Preparação 10 (5,25 g) a uma suspensão decloridrato de imidazolocicloexil-3-amina (2 g) (Preparação 8) em metanol (30mL). Agitar a mistura a temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionarcianoboroidreto de sódio (1 g) e agitar a mistura por 2 horas. Aquecer amistura de reação a 50 0C por 2 horas. Diluir a mistura de reação com acetatode etila (50 mL) e lavar a mistura com água (50 mL). Secar acetato de etilacamada sobre sulfato de sódio e concentrar em evaporador rotatório para darum bruto. Purificar o bruto por sílica cromatografia flash eluindo com umgradiente de 0-5 % metanol em DCM para dar o produto na forma de umamistura de diastereômeros, 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4, 5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-3-il)-pirrolidin-2-ona (4,5 g). MS: m/z = 470(M+l).
Preparação 19
3-[R]-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)- pirrolidin-2-onaTomar 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l -(4,5,6, 7-tetraidro-3H- benzimidazol-3-il)-pirrolidin-2-ona (2,5 g) (Preparação 18) em metanol(50 mL) e acetato de etila (30 mL) em um frasco de pressão. Adicionarcatalisador hidróxido de paládio (500 mg) e agitar a mistura de reação ematmosfera de hidrogênio (30 psi (0,21 MPa)) a 40 0C durante a noite. Filtrar amistura de reação sobre celite. Concentrar o filtrado para dar o produto, 3-[R]-(2,6- dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-[R/S]-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)- pirrolidin-2-ona na forma de um sólido branco (1,6 gm) como mistura.MS: m/z = 379 (M+l).
Preparação 20
ésteres 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1 -(3-trifluorometanossulfonil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-[R]-ilmetil]-fenílico do ácidotrifluorometanossulfônico e 3,5-dicloro-4 [2-oxo-l-(1-trifluorometanossulfonil- 4, 5,6, 7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-[R]-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfônico (13).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Tomar 3-[R]-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-3H- benzimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (1,6 g) (Preparação 19) emDCM (20 mL) e piridina (5 mL). Resfriar a solução para -78 0C e adicionaranidrido trifluorossulfônico (3 mL) em gotas com agitação. A mistura dereação é então deixada em repouso por 48 horas em um congelador. Diluir amistura de reação com acetato de etila (150 mL). Lavar com HCl aquoso 1 M(2 x 50 mL), salmoura (50 mL). Secar a camada de acetato de etila sobresulfato de sódio e concentrar em um evaporador rotatório. A secagem doresíduo em forte vácuo dá misturas de éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(3-trifluorometanossulfonil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfônico e 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfônico (2,01 g). A mistura étransferida para a etapa seguinte sem purificação. MS: m/z (M+l) = 643,
Preparações 21 e 22
Purificação quiral de 3-[R]-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l -(4,5, 6,7-tetraidro-3H- benzimidazol-3-il)-pirrolidin-2-ona
Purificar a mistura diastereoisomérica de 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-3-il)-pirrolidin-2-ona (2g) (Preparação 18) em uma coluna Chiralpak AD-H (0,46 x 15 cm) eluindocom 60:40:0,2 3A etanol/heptano/DMEA (Fluxo = 0,6 mL/min.) para dar:
Isômero 1 (Preparação 21), Tempo de retenção 5,4 min, 922mg) e
Isômero 2 (Preparação 22), Tempo de retenção 7,1 min, 866mg.
Usar o isômero 2 para a preparação 23.
Preparação 23
Ácido 4,5,6,7-tetraidro-3[H]-benzoimidazol-5-ilamina
dibenzoil-D-tartárico (Siegfried Schwarz e Walter Schunack; Arch. Pharm.vol 312, pp 933-939, ano 1979).
Dissolver sal de dicloridrato de 4,5,6,7-Tetraidro-lH-benzoimidazol-5-ilamina (42 g, 200 mmol) (Preparação 8) em 350 mL deH2O. Adicionar a esta solução bicarbonato de sódio (50 g, 600 mmol) emporções até que o borbulhamento pare. Aquecimento a 60 0C pode sernecessário para completa finalização do sal. O pH final é 10. Concentrar estamistura aquosa e secar em uma bomba de vácuo durante toda a noite.Adicionar etanol quente (400 mL) e agitar para fragmentar os sólidos de sal efiltrar. Repetir a extração novamente. Agitação mecânica ou agitação durantetoda a noite pode ser necessária para fragmentar todos os sólidossuficientemente. Concentrar as extrações de etanol para 800 mL e adicionar400 mL de H2O e ácido dibenzil-D-tartárico (75 g, 210 mmol). Sólidos seformam em 10-15 minutos. Agitar esta mistura naturalmente durante toda anoite. Filtrar os sólidos para dar dibenzoil-D-tartrato de 4,5,6,7-Tetraidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina que é ré-cristalizado dissolvendo o material emmetanol (350 mL) aquecendo a 50-60 °C em um frasco cônico por agitaçãocontínua. Adicionar mais metanol conforme necessário para dissolver todo omaterial. Adicionar água (20 mL) enquanto a mistura é aquecida. Resfriar amistura abaixo da temperatura ambiente com agitação que resulta emseparação de suspensão de sólido branco. Filtrar o sólido e secar para dar salde ácido amino cicloexilimidazol dibenzil-D-tartárico enriquecido. Repetir oprocedimento de recristalização mais três vezes para dar um materialenriquecido. Rendimento = 25,4 g, ee -92 %.
Preparação 24
3-[R]-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-
3 -il)-pirrolidin-2-onaAdicionar Preparação 17 (4,87 g) a uma suspensão de ácido
4,5,6,7-Tetraidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina dibenzoil-D-tartárico
(Preparação 23) em metanol (20 mL). Agitar a mistura a temperaturaambiente por 30 minutos. Adicionar cianoboroidreto de sódio (0,75 g) e agitara mistura por 2 horas. Aquecer a mistura de reação a 50 0C por 2 horas. Diluira mistura de reação com DCM (200 mL) e lavar a mistura com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (2 χ 100 mL), e então com água (100 mL).Secar a camada de DCM sobre sulfato de sódio e concentrar no evaporadorrotatório para dar o bruto. Purificar o bruto por sílica cromatografia flasheluindo com um gradiente de 0-5 % de metanol em DCM para dar o compostotítulo (3,35 g). MS: m/z (M+l) = 470,
Preparação 25
3 - [R] -(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-3 H-benzimidazol-5 -
il)- pirrolidin-2-onaTomar 3-[R]-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H- benzimidazol-3-il)-pirrolidin-2-ona (3,35 g) (Preparação 24) emmetanol (30 mL) e acetato de etila (20 mL) em um frasco de pressão.Adicionar catalisador hidróxido de paládio (500 mg) e agitar a mistura dereação em atmosfera de hidrogênio (30 psi (0,21 MPa)) a 40 0C por 4 horas eentão a temperatura ambiente durante a noite. Filtrar a mistura de reaçãosobre celite. Concentrar filtrado para dar o composto título na forma de umsólido branco (2,69 g). MS: m/z = 379 (M+l).
Preparação 26
Esteres 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(3-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3 H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-[R]-ilmetil]-feníIico do ácidotrifluorometanossulfônico e 3,5 -dicloro-4- [2-oxo-l-( 1 -trifluorometanossulfonil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-[R]-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfônico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Tomar 3-[R]-(2,6-didoro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Preparação 25) (2,5 g) emDCM (10 mL) e piridina (10 mL). Resfriar a solução para -78 0C e adicionaranidrido trifluorossulfônico (4 mL) em gotas com agitação. A mistura dereação é então deixada em repouso durante toda a noite. Diluir a mistura dereação com acetato de etila (150 mL). Lavar com HCl aquoso 1 M (2 χ 100mL), salmoura (100 mL). Secar a camada de acetato de etila sobre sulfato desódio e concentrar em um evaporador rotatório. A secagem do resíduo emforte vácuo dá o composto título mistura na forma de um sólido espumosoamarelo (3,4 g).
Preparação 27
2-(4-bromo-2-clorobenzil)-4-oxobutanoato de etila.Adicionar periodato de sódio (41 g, 190 mmol) em umasolução de 2-(4-bromo-2- clorobenzil)pent-4-enoato de etila (21 g, 63 mmol),2,5 % em peso de OsO4 (64 g, 6,3 mmol) em THF (400 mL) e água (160 mL)e agitar por 2 horas. Extrair a mistura de reação com acetato de etila, lavar acamada orgânica com solução de tiossulfato de sódio e salmoura. Secar sobresulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo com coluna de sílicagel para disponibilizar o composto título (15,9 g, 75 %) na forma de um óleoincolor.
Preparação 28
(4R,5S)-(cis)-3-Pent-4-enoil-4,5-difenil-oxazolidin-2-ona
Dissolver (4R,5S)-(+)-cis-4,5-difenil-2-oxazolidina (2,06 g,8,62 mmol) em THF (100 mL) e resfriar para -78 °C. Adicionar n-BuLi (5,66mL, 9,05 mmol, 1,6 M em hexano) e agitar por 30 minutos. Então adicionarcloreto de pent-4-enoíla (1,53 g, 12,93 mmol) e continuar a agitar a soluçãopor uma hora. Adicionar água (100 mL) e extrair a camada aquosa comacetato de etila (3 χ 200 mL). Combinar as camadas orgânicas e secar comNa2S04, filtrar, concentrar e purificar por cromatografia em coluna flash(sílica gel, 20-40 % de EtOAc- hexano) para dar 1,42 g (51 %) do compostotítulo na forma de um sólido branco.
Preparação 29
3 -Benzil-1 -cicloexil-pirrolidin-2-onaColocar 1 -cicloexil-pirrolidin-2-ona (400 mg, 2,4 mmol) emTHF (30 mL) e resfriar para -78 0C. Adicionar lentamente LDA (2,0 M, 2,4mL, 4,8 mmol) e agitar por 15 minutos. Adicionar brometo de benzila (1,23 g,7,2 mmol) e agitar por 3 horas. Finalizar com cloreto de amônio e extrair comdiclorometano. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar emsílica gel (20-50 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizar 432 mg(70 %) do composto título. Espetro de massa (apci) m/z=258,2 (M+H).
Preparação 30
(4R,5S)-(cis)-3-[2-(5)-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-pent-4-enoil]-4,5-difenil-
oxazolidin-2-onaUsando o procedimento para sintetizar a preparação 29,alquilação de (4R,5S)-(cis)-3- pent-4-enoil-4,5-difenil-oxazolidin-2-ona (1,48g, 6,61 mmol) com 2-bromometil-l- cloro-3-flúor-benzeno disponibiliza 1,28g (62 %) do composto título na forma de um sólido branco.
Preparação 31
(4R,5S)-(cis)-3-(2-(R)-Cloro-6-fluorobenzil)-4-oxo-4-(2-oxo-4,5-difenil-oxazolidin-3 -il)-butiraldeídoDissolver (4R,5S)-(cis)-3-[2-(5)-(2-cloro-6-fluorobenzil)-pent-4-enoil]-4,5- difenil-oxazolidin-2-ona (1,28 g, 2,75 mmol) em diclorometano(100 mL) e resfriar para 0°C. Borbulhar ozônio na solução com agitação atéque a solução se torne azul. Continuar a agitar a solução por uma hora, entãoborbulhar nitrogênio através da mistura até que a cor azul desapareça.Adicionar Me2S (0,85 g, 13,75 mmol) e agitar a solução por 6 horas. Removero solvente em pressão reduzida e purificar o resíduo com cromatografia emcoluna (síliça gel, 20-40 % de EtOAc-Hexano) para dar 0,45 g (35 %) docomposto título na forma de um óleo incolor.
Preparação 32
3-(R)-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-l-cicloexil-pinOlidin-2-onaDissolver (4R,5S)-(cis)-3-(2-(R)-cloro-6-fluorobenzil)-4-oxo-4-(2-oxo-4,5- difenil-oxazolidin-3-il)-butiraldeído (0,45 g, 0,97 mmol) emTHF (50 mL). Adicionar cicloexilamina (0,19 g, 1,94 mmol), e ácido acético(0,12 g, 1,94 mmol) a temperatura ambiente em nitrogênio. Agitar a soluçãopor uma hora e então adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (0,82 g, 3,88mmol). Agitar a mistura de reação durante a noite e então adicionar água (50mL). Extrair a camada aquosa com diclorometano (3 χ 100 mL). Combinar ascamadas orgânicas e secar com Na2SC4, filtrar, concentrar e purificar porcromatografia em coluna flash (sílica gel, 20-50 % of EtOAc-Hexano) paradar 0,26 g (88 %) do composto título na forma de um óleo incolor. Espetro demassa (aspersão iônica): m/z = 310,1, 312,2 (M+l).
Exemplo 1
l-(4,5,6,7-Tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-3-(3,5,4'-tricloro-bifenil-4-ilmetil)- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Dissolver esteres 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(3-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico e 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(1-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3- ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico (Preparação14), 0,15 g, 0,23 mmol) em 2 mL de dioxano, e a esta solução, adicionarácido 4-clorofenilborônico (45 mg, 0,28 mmol) e 0,5 mL de carbonato desódio 2 M. Purgar a mistura com nitrogênio por 1 minuto e adicionartetraquis(trifenilfosfeno)paládio(0) (27 mg, 0,02 mmol). Tampar a reação eaquecer usando aquecimento mediado por microondas por 45 minutos a 90°C. Aplicar a reação a uma coluna SCX e lavar com metanol (volumes deduas colunas). Então, lavar com dois volumes de coluna de NH3 2 N emmetanol para obter produto semipuro. Purificar ainda usando HPLC oucromatografia de fase normal para produzir l-(4,5,6,7-Tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-3-(3,5,4'-tricloro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona naforma de um sólido branco (60,0mg, 44 %). MS: m/z (M+l) = 476.Tabela 1 : Preparar o exemplo na tabela 1 essencialmente da forma descrita noexemplo 1 exceto que ácido 4-clorofenilborônico é substituído pelo reagente daforma indicada na coluna 3. Purificação dos compostos usando cromatografiaHPLC de fase reversa resulta em sais de ácido trifluoroacético dos compostos.
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 183-[3,5-Dicloro-4'-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetraidro-1H-benzoimidaol-5-il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 63</formula>
Dissolver os ésteres 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1 -(3-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-berLzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico e 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(1-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-= 566.pirrolidin-3- ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico (Preparação14), (0,15 g, 0,23 mmol) em 2 mL de dioxano (0,15 g, 0,23 mmol). A estasolução, adicionar ácido 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenil-metanonaborônico(69 mg, 0,28 mmol) e 0,5 mL carbonato de sódio 2 M. Purgar a mistura comnitrogênio por 1 minuto e adicionar tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (27mg, 0,02 mmol). Tampar a reação e aquecer usando aquecimento mediado pormicroondas por 45 minutos a 90 0C. Aplicar a reação a uma coluna SCX elavar com metanol (volumes de duas colunas). Então lavar com volumes deduas colunas de NH3 2 N em metanol para obter produto semipuro. Purificaradicionalmente usando HPLC ou cromatografia de fase normal para produzir3-[3,5-Dicloro-4'-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-1 H- benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (110 mg). MS: m/z (M+l)
Tabela 2: Preparar o exemplo na tabela 2 essencialmente daforma descrita no exemplo 18 exceto que ácido 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenil-metanonaborônico é substituído pelo reagente da formaindicada na coluna 3. Purificação dos compostos usando cromatografiaHPLC de fase reversa resulta em sais de ácido trifluoroacético doscompostos.<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 22 e 233-[R]-[4-(4-fluorofenil-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-3 -il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
Aquecer uma mistura de ésteres 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(3-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico e 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-3H-benzimidazol-5-il)-pirrolidin-3- ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfônico (850 mg) (Preparação20), ácido 4-fluorofenilborônico (221 mg), tetraquis-trifenilfosfina paládio(16 mg), e bicarbonato de sódio saturado (1 mL) em 10 mL de DME at 90 0Cem um frasco. Filtrar a reação através de uma coluna SCX (10 gm, Varion)com acetato de etila (10 mL). Eluir o produto com amônia 1 M em metanol econcentrar até secura em evaporador rotatório para dar produto na forma deum bruto (400 mg). Purificar este material por purificação quiral em umacoluna Chiralpak AD-H (4,6 χ 150 mm) eluindo com 60:40:0,2 3Aetanol/heptano/DMEA (Fluxo = 0,6 mL/min.) para dar: Exemplo 22 (Isômero1. MS: m/z (M+l) = 458, Rt. 5,8 min, ee >99 %, 187 mg). Exemplo 23(isômero 2. MS: m/z (M+l) = 458. Rt. 9,7 min, ee >99 %, 164 mg).
Exemplo 24 e 25
Sal de cloridrato de (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 24 e 25 pode ser preparado essencialmente da formadescrita no procedimento, por exemplo, 22 e 23 exceto que ácido 4-fluorofenilborônico é substituído por ácido 4- (morfolina-4-carbonil)fenilborônico. Purificação quiral dá: Exemplo 24 (Isômero 1, MS: m/z (M+l)= 553. Rt. 7,3 min. Exemplo 25 (Isômero 2, MS: m/z (M+l) = 553. Rt. 16,6min.
Exemplo 26
l-(4,5,6,7-Tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-3-[R]-[2,6-dicloro-4(4-N,N-dimetilsulfonilfenil)-fenil-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 66</formula>
Dissolver Preparação 26 (0,15 g, 0,23 mmol) em 2 mL dedioxano. A esta solução, adicionar ácido 4-N,N-dimetilsulfonilfenilborônico(45 mg, 0,28 mmol) e 0,5 mL de carbonato de sódio 2 M. Purgar a misturacom nitrogênio por 1 minuto e adicionar tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (27 mg, 0,02 mmol). Tampar a reação e aquecer usando aquecimento mediadopor microondas por 45 minutos a 90 0C. Aplicar a reação a uma coluna SCX elavar com metanol (volumes de duas colunas). Então lavar com volumes deduas colunas de NH3 2 N em metanol para obter produto semipuro. Purificaradicionalmente usando HPLC ou cromatografia de fase normal para produzir l-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-3-[R]-[2,6-dicloro-4(4-N,N-dimetilsulfonilfenil)-fenil-pirrolidin-2-ona na forma de um sólido branco (mg,44 %). MS: m/z = 547 (M+l).
Tabela 3 : Preparar o exemplo na tabela 3 essencialmente da forma descritano exemplo 26 exceto que ácido 4-N,N-dimetilsulfonilfenilborônico é substituído pelo reagente da forma indicada na coluna 3.
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 42
3 - [R] - [3,5 -Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Dissolver a preparação 26 (0,10 g, 0,16 mmol) em 2 mL dedioxano. A esta solução, adicionar anidrido (4-clorocarbonilfenil)borônico(52 mg, 0,31 mmol), cloridrato de 4- trifluorometilpiperidina (76 mg, 0,40mmol) e 0,5 mL carbonato de sódio 2 M. Purgar a mistura com nitrogênio por1 minuto e adicionar tetraquis(trifenilfosfeno) paládio (0) (23 mg, 0,02mmol). Tampar a reação e aquecer usando aquecimento mediado pormicroondas por 30 minutos a 110 0C. Aplicar a reação a uma coluna SCX elavar com metanol (volumes de duas colunas). Então lavar com volumes deduas colunas de NH3 2 N em metanol para obter produto semipuro. Purificaradicionalmente usando HPLC ou cromatografia de fase normal para produzir3-(3,5-Dicloro-4'-morfolin-4-il-bifenil-4- ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro- 1 H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (43 mg). MS: m/z = 625 (M+l).
Exemplo 43
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoropiperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,5,6,7-tetraidro-lH-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
Exemplo 43 pode ser preparado essencialmente da formadescrita no exemplo 42 exceto que cloridrato de 4-trifluorometilpiperidina ésubstituído por 4,4-difluoropiperidina. MS: m/z (M+l) = 587.
Exemplo 44
3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-l-(4,5,6, 7-tetraidro-3H-benzo[d]imidazol-5-il)pirrolidin-2-ona, sal de TFA
<formula>formula see original document page 71</formula>
Usando o procedimento para sintetizar a preparação 32 eusando o reagente 2-(4- bromo-2-clorobenzil)-4-oxobutanoato de etila (0,95g, 2,85 mmol) e 4,5,6,7-tetraidro-3H-benzo[d]imidazol-5-amina (0,49 g, 2,85mmol) produz 0,52 g (45 %) do composto título na forma de um sólidobranco. MS (modo pós APCI) m/z (intensidade rel.)408,l (80), 410,1 (100).
Na seguinte seção ensaios enzimáticos e funcionais sãodescritos que são usados para avaliar os compostos da invenção.Ensaio enzimático de 11β HSD tipo 1
A atividade de 11 β-HSD tipo 1 humano é medida ensaiando aprodução de NADPH por ensaio de fluorescência. Compostos sólidos sãodissolvidos em DMSO para uma concentração de 10 mM. Vinte microlitrosde cada são então transferidos para uma coluna de uma placa de Nunc depolipropileno de 96 poços onde eles são adicionalmente diluídos 50 vezesseguido por subseqüente titulação duas vezes, dez vezes através da placa comDMSO adicional usando um sistema automatizado Tecan Genesis 200. Placassão então transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeçade 96 poços Tecan Temo anexada e um leitor de placa Ultra 384. Reagentessão fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 poços e sãodispensados individualmente em placas de ensaio Molecular Devices HighEfficiency de 96 poços (40 μL/poços e capacidade) da seguinte maneira: 9μΤ/poço de substrato (2,22 mM de NADP, 55,5 μΜ de Cortisol, 10 mM deTris, 0,25 % de Prionex, 0,1 % de Triton Xl00), 3 μL/poços de água a poçosdo composto ou 3μΙ, aos poços de controle e padrão, 6 μL/poços de enzima11 β-HSD tipo 1 recombinante humano, 2 μL/poços de diluições docomposto. Para o último cálculo da porcentagem de inibição, uma série depoços é adicionada que representa mínimo e máximo de ensaio: um conjuntocontendo substrato com 667 μΜ de carbenoxolona (fundo), e um outroconjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo).Concentração de DMSO final é 0,5 % para todos os compostos, controles epadrões. Placas são então colocadas em um agitador pelo braço robótico doTecan por 15 segundos antes de ser revestidas e empilhadas por um períodode incubação de três horas a temperatura ambiente. Depois de finalizada estaincubação, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente doempilhados e coloca-as na posição para adição de 5 μL/poços de uma soluçãode carbenoxolona 250 μΜ para interromper a reação enzimática. Placas sãoentão agitadas mais uma vez por 15 segundos então colocadas em um leitorde microplaca Ultra 384 (355 EX/460EM) para detecção de fluorescênciaNADPH. Dados, por exemplo, compostos no ensaio 11 β-HSD 1 sãoapresentados a seguir:
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Ensaio de célula do músculo liso aórtico humano
Células do músculo aórtico humano primário (AoSMC) sãocultivadas em 5 % de meio de crescimento FBS para um número de passagemde 6, então precipitadas por centrifugação e re-suspensas em uma densidadede 9xl0^4 células/mL em 0,5 % de meio de ensaio FBS contendo 12 ng/mL dehTNFa para induzir a expressão de 11 β-HSD 1. Células são semeadas emplacas de ensaio de cultura de tecido de 96 poços a 100 μL/ροςο (9x10células/poço) e incubadas por 48 horas a 37 °C, 5 % de C02. Depois daindução, células são incubadas por 4 horas a 37 °C, 5 % de C02 em meio deensaio contendo compostos testes então tratadas com 10 μL/poço de 10 μΜde cortisona solubilizada em meio de ensaio e incubadas por 16 horas a 37 °C,5 % de CO2. Meio de cada poço é transferido para uma placa parasubseqüente análise de cortisol usando um imunoensaio resolvido no tempode ressonância de fluorescência competitiva. Na solução, um conjugadoaloficocianina (APC)-cortisol e analito de cortisol livre compete para ligaçãoa um complexo de IgG anti-camundongo-Eutrópio/ anticorpo anticortisol decamundongo. Maiores níveis de cortisol livre resultam em diminuição datransferência de energia do complexo Európio-IgG para o APC-cortisolresultando em menos fluorescência APC. As intensidades de fluorescênciapara Európio e APC são medidas usando um LJL Analyst AD. A excitação deEurópio e APC é medida usando excitação em 360 nm e filtros de emissão em615 nm e emissão em 650 nm, respectivamente. Parâmetros resolvidos notempo para Európio foram tempo de integração a 1.000 μ8 com um atraso de200 μL. Parâmetros APC são apresentados em tempo de integração de 150 μ8com um atraso de 50 μ8. As intensidades fluorescentes medidas para APC sãomodificadas dividindo pela fluorescência Eu (APC/Eu). Esta razão é entãousada para determinar a concentração desconhecida de cortisol pelainterpolação usando uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equaçãologística de 4 parâmetros. Estas concentrações são então usadas paradeterminar a atividade do composto dispondo em gráfico a concentração emfunção da % de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros ereportando o IC5o·
Exemplo aqui descritos possuem atividade no ensaio de célulado músculo liso aórtico humano com um IC5^0 menor que 300 nM. Dados, porexemplo, compostos no ensaio de célula do músculo liso aórtico humano sãoapresentados a seguir:
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Ensaio de conversão de cortisona in vivo aguda
No geral, compostos são dosados oralmente em camundongos,os camundongos são desafiados com uma injeção subcutânea de cortisona emum conjunto de pontos de tempo depois da injeção do composto, e o sanguede cada animal é coletado algum tempo depois. O soro separado é entãoisolado e analisado para níveis de cortisona e cortisol por LCMS/MS, seguidopelo cálculo do cortisol médio e porcentagem de inibição de cada grupo dedosagem. Especificamente, camundongos C57BL/6 machos são obtidos daHarlan Sprague Dawley em um peso médio de 25 gramas. Os pesos exatossão tomados na chegada e os camundongos aleatorizados em grupos de pesossimilares. Compostos são preparados em 1 % p-p de HEC, 0,25 % p-p depolissorbato 80, 0,05 % p-p de antiespumante Dow Corning #15IO-US emvárias dosagens com base no peso médio adotado de 25 gramas. Compostossão dosados oralmente, 200 μΐ. por animal, seguido por uma dosagemsubcutânea, 200 \\L por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas pósdosagem do composto. Em 10 minutos pós desafio de cortisona, cada animalé eutanizado por 1 minuto em uma câmara de C02, seguido por coleta desangue por meio de punção cardíaca em tubos separadores de soro. Uma vezcompletamente aglutinados, os tubos são girados a 2.500 χ g, 4 0C por 15minutos, o soro transferido para poços de placas de 96 poços (Corning Inc,Costar #4410, tubos aglutinados, 1,2 mL, polipropileno), e as placas sãocongeladas a -20 0C até análise por LC-MS/MS. Para análise, amostras desoro são descongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de padrãointerno de d4-cortisol contendo acetonitrila. Amostras são misturadas emvórtex e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco em umacorrente de nitrogênio quente. Os extratos são reconstituídos emmetanol/água (1:1) e injetados no sistema LC-MS/MS. Os níveis decortisona e cortisol são ensaiados pelo modo de monitoramento de reaçãoseletivo seguido de ionização ACPI positiva em espectrofotômetro demassa quadrupolo triplo.
Dados, por exemplo, compostos no ensaio de conversão decortisona in vivo agudo são apresentados a seguir:<table>table see original document page 77</column></row><table>
Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para
prepará-los são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. Stahl, et al,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts," JournaL of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1,January 1977. Os compostos da presente invenção são preferivelmenteformulados como composições farmacêuticas administradas por umavariedade de vias. Acima de tudo preferivelmente, tais composições são paraadministração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, REMNGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. th Gennaro, et al,eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995).
A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo necessária para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstânciasparticulares das condições a ser tratadas. Considerações, tais como dosagem,via de administração e freqüência de dosagem são mais bem decididas pelomédico. No geral, faixas de dosagem aceitas e eficazes para administraçãooral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/diaque traduz em cerca de 6 mg a 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200mg para pacientes humanos. Tais dosagens serão administradas a um pacienteem necessidade de tratamento de uma a três vezes cada dia ou tão freqüentequanto necessário para eficazmente tratar uma doença selecionada das aquidescritas.
Um versado na técnica de preparar formulações podeprontamente selecionar a forma e modo de administração apropriadosdependendo das características particulares do composto selecionado, dodistúrbio ou condição a ser tratada, do estágio do distúrbio ou condição, e deoutras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEdition, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aqui reivindicadospodem ser administrados por uma variedade de vias. No tratamento de umpaciente que sofre ou que está em risco de desenvolver os distúrbios aquidescritos, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torna ocomposto biodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo vias oral eparenteral, por exemplo, os compostos ativos podem ser administradosretalmente, oralmente, por inalação ou pela via subcutânea, intramuscular,intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,ou outras vias. A administração oral pode ser preferida para tratamento dosdistúrbios aqui descritas. Nestes exemplos onde administração oral éimpossível ou não é preferida, a composição pode se tornar disponível emuma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, intravenosa,intraperitoneal ou intramuscular.

Claims (20)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser estruturalmente representado pelafórmula:<formula>formula see original document page 79</formula>em queR1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R3 é -H ou -halogênio;R4 e-OH, halogênio, ciano, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -alcóxi (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(O)Oalquila (C1-C4),-cicloalquila (C3-C8), -0-fenil-C(0)0-alquila (C1-C4), -CH2-fenila, -NHSO2-alquila (C1-C4), -NHS02-fenil(R21) (R21), -alquil (C1-C4)-C(0)n(R10) (R11),<formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R ;R5 é-H, -halogênio, -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por-1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila (C1-C4), -C(0)-alquila (C1-C4), -O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -SO2-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8)5<formula>formula see original document page 80</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição indicada por R5;em que m é 1, 2 ou 3;em que η é O, 1, ou 2, e em que quando η é O, então "(CH2) n"é uma ligação;R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é-Η, -halogênio, ou -alquila (Ci-C4) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);R é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (CrCg) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(O) alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S(02)-cicloalquila (C2-C8) ou-S(C1-2)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R9é-H ou -halogênio;R10eR11 são cada um independentemente-H ou -alquila (C1-C4), ou R10 e R11 tomados juntos com onitrogênio ao qual eles são anexados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);Ré independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (Ci-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C0) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); eR é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (CrC4), ou -C(0)0-alquila (C1-C4).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é estruturalmente representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 81</formula>em queR0 eou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cloro, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 4, caracterizado pelo fato de que R0 é<formula>formula see original document page 82</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 4, caracterizado pelo fato de que R0 é<formula>formula see original document page 82</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 82</formula>e R7 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 82</formula>e6 R é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 ée R é -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é cloro ou flúor, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é flúor, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-1H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-(3,5-Dicloro- 4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-[R]-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,5,6,7-tetraidro-3H-benzoimidazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que é para uso na preparação de um medicamento.
17. Método para tratar síndrome metabólica em um pacienteem necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
18. Método para tratar diabetes tipo 2 em um paciente emnecessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aodito paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
19. Método para tratar aterosclerose em um paciente emnecessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aodito paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
20. Intermediário, caracterizado pelo fato de ser para prepararum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 12, 13 ou-14, em que o intermediário é
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