BRPI0710496A2 - combinação que compreende a) composto de pirimidilaminobenzamida e b) inibidor de thr315iie cinase - Google Patents

Abstract

<B>COMBINAçãO QUE COMPREENDE a) COMPOSTO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA E b) INIBIDOR DE Thr215lle CINASE.<D> A invenção fornece uma combinação que compreende: (a) um composto de pirimidilaminobenzamida, e (b) um inibidor de cinase Thr315lIe e um método para tratar ou prevenir uma doença proliferativa, usando tal combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO QUE COMPREENDE a) COMPOSTO DE PIRIMIDILAMINOBENZA-MIDA E b) INIBIDOR DE Thr315lle CINASE"

A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêuticaque compreende a) um composto de pirimidilaminobenzamida e b) agentesque inibem Thr315lle Bcr-Abl ("inibidor de Thr315lle"), e os usos de tal com-binação em doenças proliferativas, que envolvem a atividade de Abl tirosinacinase, tal como aquelas nas quais as proteínas de fusão Bcr-Abl ou TEL-Abl são expressadas. Tais doenças proliferativas incluem tumores, mielo-mas, leucemias, etc.

Apesar das inúmeras opções de tratamento para pacientes comdoenças proliferativas, permanece existindo uma necessidade de se obteragentes eficazes e seguros para seu uso preferencial em terapia combinada.

Descobriu-se agora que as combinações de AMN107 com agen-tes que inibem Thr315lle Bcr-Abl proporcionarão benefício adicional parapacientes com leucemia, especialmente pacientes com leucemia mielóidecrônica, ("CML"), que estão em risco de expressar formas mutantes de Bcr-AbI, ou aqueles pacientes nos quais as formas mutantes já emergiram. Istode se deve ao fato de que AMN107 inibe a maioria das formas mutantes deBcr-Abl (32 das 33 atualmente avaliadas), sendo apenas o mutante T-hr315lle resistente a AMN107, e conseqüentemente combinações deAMN107 com um inibidor de Thr315lle serão de grande benfício. Tais com-binações de fármacos devem proporcionar eficácia intensificada em pacien-tes com CML e leucemia linfocítica aguda ("ALL") que expressam Bcr-Ablmutante, e proporcionam um melhor prognóstico para pacientes em risco dedesenvolver doença impulsionada por Bcr-Abl mutante.

Sumário da Invenção

Descobriu-se agora que uma combinação que compreende a)pelo menos um composto de pirimidilaminobenzamida e b) um inibidor deThr315lle, por exemplo, como definido abaixo, tem um efeito benefício sobredoenças proliferativas, por exemplo, tumores, mielomas, leucemias, psoría-se, restenose, esclerodermite e fibrose.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de compostos de pirimidi-laminobenzamida da fórmula A:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquilainferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcóxicarbonil-alquilainferior, ou fenil-alquila inferior;

R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substi-tuída com um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, ben-zocicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono-ou bicíclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio noanel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, gru-pos estes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituidos;

e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar-bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, ami-no, amino mono- ou dissubstitutído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arilaou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico que compreende zero, um, doisou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zeroou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos;

ou em que R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro,cinco ou seis átomos de carbono, opcionalmente mono- ou dissubstituídoscom alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior,amino, amino mono- ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila;benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno comum átomo de oxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou azaalquilenocom um átomo de nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono, o nitrogê-nio é não-substituído ou substituído com alquila inferior, fenil-alquila inferior,alcóxicarbonil inferior alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, carbamoil N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído -alquila inferior,cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, fenila, fenila substituída, piridini-la, pirimidinila, ou pirazinila;

R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto paraa preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doen-ças dependents de cinase.

Os termos genéricos aqui utilizados anteriormente e doravantetêm, de preferência, dentro do contexto desta descrição, os seguintes signi-ficados, a menos que diferentemente indicado.

O adjetivo "inferior" denota um radical que tem até e incluindoum máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos decarbono, sendo os radicais em questão lineares ou ramificados com umaúnica ramificação ou múltiplas ramificações.

Quando a forma no plural é utilizada para compostos, sais, esimilares, isto leva a significar também um único composto, sal, ou similares.

Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen-tes na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, de preferência na configuração (R)-ou (S)-. Os compostos podem assim estar presentes com misturas de isô-meros ou como isômeros puros, de preferência como diastereoisômeros deenantiômeros puros.

A invenção refere-se também a tautômeros possíveis dos com-postos da fórmula A.

Alquila inferior é, de preferência, alquila com e incluindo 1 até eincluindo 7, de preferência entre e incluindo 1 até e incluindo 4, e é linear ouramificada; de preferência, a alquila inferior é butila tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila oumetila. De preferência, a alquila inferior é metila, propila, ou terc-butila.

Acila inferior é, de preferência, formila ou alquilcarbonila inferior,particularmente acetila.

Qualquer grupo arila é um radical aromático que é ligado à mo-lécula por intermédio de uma ligação localizada em um átomo de carbonodo anel aromático do radical. Em uma modalidade preferida, a arila é umradical aromático que tem 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenila,naftila, tetraidronaftila, fluorenila, ou fenantrenila, e é não-substituída ousubstituída com, de preferência, até três, especialmente um ou dois substitu-intes, selecionados especialmente entre amino, amino mono- ou dissubstitu-ído, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior,fenila, hidróxi, hidróxi esterificado ou eterificado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxiesterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída, amidino, guanidino, ureido, mercapto, enxofre, alquiltio inferi-or, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinila infeior,fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila inferior, alquilsulfo-nila inferior, fenilsulfonila, fenil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila infe-rior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio-alquilsulfonila inferior, talcomo especialmente triflúoro-metanossulfonila, diidróxibora (-B(OH)2), hete-rociclila, um grupo heteroarila mono- ou bicíclico e dióxi alquileno inferiorligado em átomos de carbono adjacentes do anel, tal como dióxi metileno. Aarila é mais preferivelmente fenila, naftila, ou tetraidronaftila, que em cadacaso é não-substituída ou substituída independentemente com um ou maissubstituintes selecionados no grupo que compreende halogênio, especial-mente flúor, cloro ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila inferior,por exemplo por metila, por halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluoro-metila, ou por fenila; dióxi alquileno inferior ligado a dois átomos de carbonoadjacentes, por exemplo, metilenodióxi, alquila inferior, por exemplo, metilaou propila; halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluorometila; hidróxi-alquila inferior, por exemplo, hidroximetila ou 2-hidróxi-2-propila; alcóxi ínfe-rior-alquila inferior, por exemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alcóxicarbonilinferior alquila inferior, por exemplo, metoxicarbonilmetila; alquinila inferior,tal como 1-propinila; carbóxi esterificado, especialmente alcoxicarbonila infe-rior, por exemplo, metoxicarbonila, n-propoxicarbonila ou isopropoxicarboni-la; carbamoíla N-mono-substituída, particularmente carbamoíla monossubs-tituída com alquila inferior, por exemplo, metila, n-propila ou isopropila; ami-no; alquilamino inferior, por exemplo, metilamino; dialquilamino inferior, porexemplo, dimetilamino ou dietilamino; alquileno inferior-amino, por exemplo,pirrolidino ou piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo, morfolino,azaalquileno inferior-amino, por exemplo, piperazino, acilamino, por exem-pio, acetilamino ou benzoilamino; alquilasulfonila inferior, por exemplo, me-tilsulfonila; sulfamoíla; ou fenilsulfonila.

Um grupo cicloalquila é, de preferência, ciclopropila, ciclopentila,ciclohexila, ou cicloheptila, e pode ser não-substituído ou substituído comum ou mais, especialmente um ou dois substituintes selecionados no grupodefinido acima como substituintes para arila, mais preferivelmente com al-quila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ouhidróxi, e ainda com oxo ou fundido a um anel benzo, tal como em benzoci-clopentila ou benzociclohexila.

Alquila substituída é alquila como ultimamente definida, especi-almente alquila inferior, de preferência metila; onde um ou mais, especial-mente até três substituintes podem estar presentes, principalmente no gruposelecionado entre halogênio, especialmente flúor, amino, N-alquilamino infe-rior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidróxi, ciano, car-bóxi, alcoxicarbonila inferior, e fenilalcoxicarbonila inferior. Trifluorometila éespecialmente preferido.

Amino mono- ou dissubstituído é especialmente amino substitu-ído com um ou dois radicais selecionados independentemente entre si entrealquila inferior, tal como metila; hidróxi-alquila inferior, tal como 2-hidroxietila;alcóxi inferior-alquila inferior, tal como metoxietila; fenil-alquila inferior, talcomo benzila ou 2-feniletila; alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoíla;benzoíla substituída, onde o radical fenila é especialmente substituído comum ou mais, de preferência um ou dois substituintes selecionados entre ni-tro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, hi-dróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíia inferior, e carbamoíla;e fenilalcoxicarbonila inferior, onde o radical fenila é não-substituído ou es-pecialmente substituído com um ou mais, de preferência um ou dois substi-tuintes selecionados entre nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior,Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior,alcanoíia inferior, e carbamoíla; e é de preferência N-alquilamino inferior, talcomo N-metilamino, hidróxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidróxietilaminoou 2-hidróxipropila, alcóxi inferior-alquila inferior, tal como metoxietila, fenil-alquilamino inferior, tal como benzilamino, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-fenil-alquila inferior-N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilfenilamino inferior, alcanoi-Iamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte selecionado no gru-po que compreende benzoilamino e fenilalcoxicarbonilamino inferior, onde oradical fenila em cada caso é não-substituído ou especialmente substituídocom nitro ou amino, ou também com halogênio, amino, N-alquilamino inferi-or, Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior,alcanoíia inferior, carbamoíla ou aminocarbonilamino. Amino dissubstituído étambém alquileno inferior-amino, por exemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino oupiperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, ou azaalqui-leno inferior-amino, por exemplo, piperazino ou piperazino N-substituído, talcomo N-metilpiperazino ou N-metoxicarbonilpiperazino.

Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especi-almente flúor, cloro, ou bromo.

Hidróxi eterificado é especialmente alquilóxi de C8-C20, tal comon-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi, outerc-butilóxi, fenilalcoxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogênio-alcóxiinferior, tal como trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoretoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoretoxi,ou alcóxi inferior substituído com heteroarila mono- ou bicíclica que compre-ende um ou dois átomos de nitrogênio, de preferência alcóxi inferior substi-tuído com imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila, benzimidazolila,tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimi-dinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.

Hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, benzoi-lóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, tal como terc-butoxicarbonilóxi, ou fenilalcoxi-carbonilóxi inferior, tal como benziloxicarbonilóxi.

Carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior, talcomo terc-butoxicarbonila, isopropoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicar-bonila, fenilalcoxicarbonila inferior, ou feniloxicarbonila.

Alcanoíla é principalmente alquilcarbonila, especialmente alca-noíla inferior, por exemplo, acetila.

Carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída é especialmentesubstituída com um ou dois substituintes selecionados independentementeentre alquila inferior, fenil-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou alquile-no inferior, oxa-alquileno inferior ou aza-alquileno inferior opcionalmentesubstituído no átomo de nitrogênio terminal.

Um grupo heteroarila mono-ou bicíclico, que compreende zero,um, dois ou três átomos de nitrogênio e zero ou um átomo de oxigênio ezero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos, refere-se a um grupamento he-terocíclico que é insaturado no anel que liga o radical heteroarila ao resto damolécula na fórmula I e é, de preferência, um anel, onde no anel ligante,mas opcionalmente em qualquer anel do sistema anelar, pelo menos umátomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado no grupoque consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde o anel ligante tem, depreferência, 5 a 12, mais preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel; e qe podeser não-substituído ou substituído com um ou mais, especialmente um oudois substituintes selecionados no grupo definido acima como substituintespara arila, mais preferivelmente com alquila inferior, tal como metila, alcóxiinferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. De preferência, o grupo hetero-arila mono- ou bicíclico é selecionado entre 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila,benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila, pirimidinila,piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila,quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, pteridinila, indolizinila, 3H-indolila, indo-lila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila,furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Mais preferivelmente o grupoheteroarila mono- ou bicíclico é selecionado no grupo que consiste em pirro-Iila1 imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, indazolila, especialmente 5-indazolila, piridila, especialmen-te 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, iso-quinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila, indolila, especialmente 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tie-nila, e furanila. Em uma modalidade preferida da invenção, o radical piridilaé substituído com hidróxi na posição orto ao átomo de nitrogênio, e assimsendo, existe pelo menos parcialmente na forma do tautômero correspon-dente que é piridin-(1H)2-ona. Em outra modalidade preferida, o radical pi-rimidinila é substituído com hidróxi na posição 2 e também 4, e assim sendo,existe em várias formas tautoméricas, por exemplo, como pirimidino-(1H,3H)2,4-diona.

A heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico comcinco, seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionados nogrupo que compreende nitrogênio, oxigênio, e enxofre, que pode serinsaturado ou total ou parcialmente saturado, e é não-substituído ousubstituído especialmente com alquila inferior, tal orno metila, fenil-alquilainferior, tal como benzila, oxo, ou heteroarila, tal como 2-piperazinila;heterociclila é especialmente 2- ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila,piperidinila, N-benzil-4-piperidinila, N-alquila inferior-4-piperidinila, N-alquilainferior-piperazinila, morfolinila, por exemplo, 2- ou 3-morfolinila, 2-oxo-1H-azepin-3-ila, 2-tetraidrofuranila, ou 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.

Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos da fórmula A.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácidos, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir decompostos da fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmenteos sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos apropriadossão, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfú-rico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados são, por exemplo,os ácidos carboxílico, fosfônicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético,ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, áci-do glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, áci-do pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico,ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico,ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexano-carboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico,ácido 4-aminossalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfôni-co, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3-ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácidododecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido as-córbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tais comocarbóxi ou enxofre, os sais podem ser formados também com bases, porexemplo, sais de metais ou amônio, tais como sais de metais alcalinos oumetais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio oucálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas apropriadas,tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etilpiperidina ouΝ,Ν'-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto da fórmula A pode formar também sais in-ternos.

Para propósitos de isolamento ou purificação é possível tambémusar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou perclora-tos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são empregados (onde aplicável, na forma de preparaçõesfarmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.Tendo em vista a relação íntima entre os compostos novos naforma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo os sais que podemser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identifica-ção dos compostos novos, qualquer referência aos compostos livres feitaaqui anteriormente e abaixo deve ser entendida como se referindo tambémaos sais correspondentes, conforme apropriado e oportuno.

Os compostos dentro do âmbito da fórmula A e os processospara sua fabricação estão descritos no documento n° WO 04/005281. Publi-cado em 15 de janeiro de 2004, que é incorporado no presente pedido depatente como referência. Um composto preferido é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida.

As combinações da presente invenção incluem compostos quevisam a atividade da tirosina de Thr315lle cinase Bcr-Abl. Tais compostosou agentes serão referidos como "inibidores de Thr315lle".

Os inibidores de Thr315lle apropriados incluem, por exemplo:

a. Compostos descritos no WO 05/039486, WO 05/03869, WO05/123719, WO 03/099771, WO 02/057259 e WO 04/00083, que são aquiincorporados por referência. Um composto preferido descrito no WO05/123719 é N-[3-[[1-[6-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-1H-imadazol-2-il]amino]-4-metilfenil]-3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzamidaou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

b. Diaril-uréias cíclicas da Fórmula I ou seus sais, ésteres, N-óxidos ou pró-fármacos dos mesmos:

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que

p é 1, 2 ou 3;m é 0, 1, 2 ou 3;η é Ο, 1, 2 ou 3;

A é CRc, S1 NRc ou Ο, onde Rc é H ou alquila inferior;

X, Y e Z são, cada um, selecionados independentemente entreN ou C-R3, onde pelo menos dois entre X, Y e Z são N; e

cada Ra e Rd é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila inferior;

cada Rb é hidrogênio ou alquila inferior;

R1, R2 e R3 são, cada um, selecionados independentemente en-tre um grupamento orgânico ou inorgânico, onde o grupamento inorgânico éselecionado especialmente entre halo, especialmente cloro, hidroxila, hidro-xila eterificada e esterificada, ciano, azo (N=N=N) e nitro; e

onde o grupamento orgânico é substituído ou não-substituído epode estar anexado por intermédio de um ligante, -L1-, sendo o grupamentoorgânico selecionado especialmente entre hidrogênio; alquila inferior, espe-cialmente alquila de C-I-C6 linear ou ramificada, alquenila inferior ou alquinilainferior, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes e/ou inter-rompida por um ou mais heteroátomos; alcóxi inferior, especialmente metóxiou etóxi; alcanoíla inferior; aroíla; heteroaroila; carbóxi; carboxamido não-substituído ou substituído com alquila de C1-C6 linear ou ramificada; amino;um grupo cíclico, por exemplo cicloalquila, por exemplo, ciclohexila, fenila,pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazi-na, piridila, indol, isoindol, indazol, purina, indolizidina, quinolina, isoquinoli-na, quinazolina, pteridina, quinolizidina, piperidila, piperazinila, pirolidina,morfolinila e tiomorfolinila; ou

amino mono- ou dissubstituído, sendo o amino opcionalmentesubstituído com um grupamento hidrocarbila, sendo o grupo hidrocarbilaselecionado, por exemplo, entre alquila inferior, especialmente alquila de C1- C6 linear ou ramificada, cicloalquila, especialmente ciclohexila, carbóxi, al-canoíla inferior, especialmente acetila, alcóxi carbonila inferior, alquila sulfo-30 nila inferior, aroíla, tal como benzoíla ou nicotinoila, um grupo carbocíclico,por exemplo, fenila, um grupo heterocíclico e heterociclil-carbonila; onde ogrupamento hidrocarbila é substituído ou não-substituído;e -L1- tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos na cadeia (selecionados, porexemplo, entre C, N, O e S) e sendo opcionalmente selecionado entre alqui-Ia de C1, C2, C3 ou C4; tal como um grupo alquila sendo opcionalmente inter-rompido e/ou terminado por uma ligação -O- ou -NH-; O; N; ou S; e onde -L1- pode ser também carbonila;

onde existe pelo menos um entre R1, R2 ou R3 que não é hidro-gênio; e

onde Z é C-R3, ou R1 não é H ou R2 não é Cl, ou ambos;

onde, quando X representa CR31 R3 e R1, em conjunto com osátomos de carbono aos quais eles estão anexados, formam um anel insatu-rado com cinco ou seis membros, contendo pelo menos um átomo de nitro-gênio;

R4 é selecioado entre um grupamento orgânico ou inorgânico,por exemplo, R4 é selecionado entre halogênio, alquila inferior, halo-alquilainferior, carbóxi, carbonila alcóxi inferior, hidróxi, hidróxi eterificado ou esteri-ficado, alcóxi inferior, fenila, fenila substituída, por exemplo, fenil-alcóxi infe-rior, alcanoilóxi inferior, alcanoíla inferior, amino, amino mono- ou dissubsti-tuído, amidino, ureido, mercapto, N-hidróxi-amidino, guanidino, amidino-alquila inferior, enxofre, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, ciano-alquila inferior enitro.

R4 é selecionado comumente entre hidróxi, alquila inferior ouhalo (especialmente F ou Cl), η é, de preferência, zero ou 1.

As diaril-uréias cíclicas dentro do âmbito da fórmula I, e o pro-cesso para sua fabricação estão descritos no PCT/EP2005/010408, publica-do em 6 de abril de 2006 sob o número de publicação internacionalW02006/034833, que é incorporado no presente pedido de patente comoreferência. Um composto preferido é [6-[[1-[[4-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-3-(trifluorometil)-fenilamino]carbonil]-1H-indol-5-il]óxi]-4-pirimidinil]-acetamida.

c. Compostos da fórmula I:<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R1 é H; halo; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; ou -C(=0)-R6;

R2 é cicloalquila de C3-Ce substituída; arila substituída; ou hete-rociclila substituída;

R3 é H ou alquila inferior não-substituída ou substituída;

R4 e R5 são selecionados independentemente no grupo que con-siste em H; alquila inferior não-substituída ou substituída; alquila inferior-carbonila, onde o grupamento alquila inferior é opcionalmente substituído; ecarbonila alcóxi inferior, onde o grupamento alquila inferior é opcionalmentesubstituído;

R6 é H; alquila inferior não-substituída ou substituída; alcóxi infe-rior, onde o grupamento alquila inferior é opcionalmente substituído; ou ami-no não-substituído, mono- ou dissubstituído;

A, B e X são selecionados independentemente entre =C(R7)- ouN;

E, G e T são selecionados independentemente entre =C(R3)- ouN;

R7 e R8 são selecionados independentemente no grupo que con-siste em H, halo e alquila inferior não-substituída ou substituída;

Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2- ou -CH2-CH2-;

Z é CH ou N e Q é alquileno de CrC4 ou alquenileno de C2-C4,onde o alquileno de CrC4 ou o alqueileno de C2-C4 podem ser opcionalmen-te ser substituídos, e onde um ou mais átomos de carbono do dito alquilenode C1-C4 ou do alquenileno de C2-C4 podem ser opcionalmente substituídospor um heteroátomo selecionado independentemente entre nitrogênio, oxi-gênio e enxofre; e a ligação entre QeZ caracterizada por uma linha ponti-Ihada é uma ligação simples; desde que caso Z seja N, Q não é aquileno deC1-C4 não-ramifiçado não-substituído;

ou

Z é C e Q é como definido acima, onde a ligação entre Q e Zcaracterizada or uma linha pontilhada é uma ligação dupla; e

W ou não está presente ou é alquileno de C1-C3;

ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo.

Os compostos dentro do âmbito da fórmula I e o processo parasua fabricação estão descritos no documento n° PCT/IB2005/004030, publi-cado em 8 de juho de 2006 sob o número de publicação internacionalW02006/059234, que é incorporado no presente pedido de patente comoreferência. Um composto preferido é: (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico.

d. Os compostos adicionais são os compostos AP24534 da A-RIAD Pharmaceuticals, Inc. e XL228 da Exelixis, Inc.

Estão compreendidos similarmente os sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, os racematos, diastereoisômeros, enantiômeros, tau-tômeros correpondentes, bem como as modificações cristalinas correspon-dentes dos compostos descritos acima, quando presentes, por exemplo,solvatos, hidratos e polimorfos, que estão lá descritos. Os compostos usa-dos como ingredientes ativos nas combinações da invenção podem ser pre-parados e administrados como descrito nos documentos citados, respecti-vamente. Além disso, está dentro do âmbito desta invenção a combinaçãode mais do que dois ingredientes ativos, como enunciado acima, isto é, umacombinação farmacêutica dentro do âmbito desta invenção poderia incluirtrês ou mais ingredientes ativos.

De acordo com as descobertas específicas da presente inven-ção, são fornecidos

1. Uma combinação farmacêutica que compreende:

a) um composto de pirimidilaminobenzamida da fórmula A; e

b) pelo menos um inibidor de Thr315lle.

2. Um método para tratar ou prevenir uma doença proliferativaem um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo a co-administração ao dito indivíduo, por exemplo, concomitantemente ou se-qüencialmente, de uma quantidade eficaz de um composto de pirimidilami-nobenzamida da fórmula A e um inibidor de Thr315lle, por exemplo, comodescrito acima.

Os exemplos de doenças proliferativas incluem, por exemplo,

tumores, leucemias, psoríase, restenose, esclerodermite e fibrose. É espe-cialmente preferido o tratamento de leucemidas, tais como CML e leucemiasresistentes a imatinib (Gleevec® ou STI571).

3. Uma combinação farmacêutica como definida no item 1) aci- ma, por exemplo, para uso em um método como definido no item (2) acima.

4. Uma combinação farmacêutica como definida no item (1) a-cima para uso na preparação de um medicamento para uso como definidono item (2) acima.

5. Uma combinação farmacêutica como definida no item 1, onde o agente (a) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-3 (trifluorometil)-fenil]benzamida ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

6. Um método para tratar leucemia, compreendendo administraruma combinação de um inibidor de Thr315lle e um composto de pirimidila- minobenzamida da fórmula A.

7. Um método para tratar leucemia, compreendendo administraruma combinação de um inibidor de Thr315lle e 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida.

8. Um método como definido no item 7, onde o inibidor de Thr315lle é selecionado entre (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico; [6-[[1 -[[4-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-3-(trifluorometil)fenilamino]carbonil]-1H-indol-5-il]óxi]-4-pirimidinil]-acetamida; N-[3-[[1 -[6-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-1H- imadazol-2-il]amino]-4-metilfenil]-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida, XL228, AP24534 e combinações dos mesmos.

A utilidade da combinação da invenção em um método comoaqui especificado acima pode ser demonstrada em métodos de testes ani-mais, bem como em clínica, por exemplo, de acordo com os métodos aquidescritos abaixo.

A. Tratamento Combinado

Os estudos clínicos apropriados são, por exemplo, estudos a-bertos, com doses escalonadas de incremento de dose em pacientes comdoenças proliferativas. Tais estudos comprovam particularmente a sinergiados ingredientes ativos da combinação da invenção. Os efeitos benéficossobre psoríase ou esclerose múltipla podem ser determinados diretamenteatravés dos resultados destes estudos que são conhecidos pelos versadosnessas técnicas. Tais estudos são particularmente apropriados para compa-rar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes ativos e umacombinação da invenção. De preferência, a dose do agente (a) é escalona-da até que a Dosagem Máxima Tolerada seja atingida, e o agente (b) é ad-ministrado com uma dose fixa. Alternativamente, o agente (a) é administra-do em uma dose fixa e a dose do agente (b) é escalonada. Cada pacienterecebe doses do agente (a) diariamente ou intermitentemente. A eficácia dotratamento pode ser determinada nesses estudos, por exemplo, depois de12, 18 ou 24 semanas avaliando as pontuações dos sintomas a cada 6 se-manas.

A administração de uma combinação farmacêutica da invençãoresulta não apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuti-co sinérgico, por exemplo, com relação a aliviar, retardar a progressão ouinibir os sintomas, mas também em outros efeitos benéficos surpreendentes,por exemplo, menos efeitos colaterais, melhor qualidade de vida ou morbi-dade diminuída, em comparação com monoterapia aplicando apenas umdos ingredientes farmaceuticamente ativos usados na combinação da in-venção.

Outro benefício é que doses inferiores dos ingredientes ativosda combinação da invenção podem ser usadas, por exemplo, que as dosa-gens não precisam ser apenas feqüentemente menores, mas são tambémaplicadas menos freqüentemente, o que pode diminuir a incidência ou agravidade dos efeitos colaterais. Isto está de acordo com os desejos e exi-gências dos pacientes a serem tratados.

Os termos "co-administração" ou "administração combinada", ousimilares, são aqui utilizados para pretender englobar a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluiresquemas de tratamento nos quais os agentes não são necesariamenteadministrados pela mesma via de administração ou na mesma hora.

É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica que compreende uma quantidade, que é ao mesmo tempo terapeu-ticamente eficaz para atingir ou prevenir doenças proliferativas e uma com-( binação da invenção. Nesta composição, o agente (a) e o agente (b) podemser administrados juntos, ou um após o outro ou separadamente em umaforma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem uni-tária separadas. A forma de dosagem unitária pode ser também uma combi-nação fixa.

As composições farmacêuticas para administração separada doagente (a) e agente (b) ou para a administração em uma combinação fixa,isto é, uma única composição galênica que compreende pelo menos doisparceiros (a) e (b) da combinação, de acordo com a invenção, podem serpreparadas de uma maneira conhecida por si e são aquelas apropriadaspara administração entérica, tal como oral ou retal, e administração parente-ral a mamíferos (animais homeotérmicos), incluído humanos, compreenden-do uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro dacombinação farmacologicamente ativo isoladamente, por exemplo, comoindicado acima, ou em combinação com um ou mais veículos ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis, especialmente apropriadas para aplicaçãoentérica ou parenteral.

As composições farmacêuticas apropriadas contêm, por exem-plo, entre cerca de 0,1% e cerca de 99,9%, de preferência entre cerca de1% e cerca de 60%, do(s) ingrediente(s) ativo(s). As preparações farmacêu-ticas para a terapia combinada para administração entérica ou parenteralsão, por exemplo, aquelas nas formas de dosagem unitárias, tais comocomprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios,ou ampolas. Caso não diferentemente indicado, elas são preparadas deuma maneira conhecida por si, por exemplo por meio de processos conven-cionais de misturação, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ouliofilização. Deve-se avaliar que o teor unitário de um parceiro da combina-ção contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisaem si constituir uma quantidade eficaz, pois a quantidade eficaz necessáriapode ser atingida por administração de uma pluralidade de unidades de do-sagem.

Particularmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz decada um dos parceiros da combinação da invenção pode ser administradasimultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os compo-nentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinaçãofixa. Por exemplo, o método para prevenir ou tratar doenças proliferativas,de acordo com a invenção, pode compreender (i) administração do primeiroagente (a) na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e(ii) administração de um agente (b) na forma livre ou de sal farmaceutica-mente aceitável, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem,ou conjuntamente em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferên-cia em quantidades eficazes de forma sinérgica, por exemplo, em dosagensdiárias ou dosagens intermitentemente correspondentes aqui descritas. Osparceiros individuais da combinação da invenção podem ser administradosem horas diferentes durante o curso da terapia ou concomitantemente emformas divididas ou individuais da composição. Além disso, o termo adminis-trar engloba o uso de um pró-fármaco de um parceiro da combinação que seconverte in vivo no parceiro da combinação como ele é. A presente inven-ção deve ser, portanto, entendida como englobando todos esses esquemasde tratamento simultâneo ou alternado, e o "administrar" deve ser interpre-tado de acordo.

A dosagem eficaz de cada um dos parceiros da combinaçãoempregada na combinação da invenção pode variar dependendo do com-posto específico ou da composição farmacêutica empregada, o modo deadministração, a condição que está sendo tratada, a gravidade da condiçãoque está sendo tratada. Assim sendo, o esquema de dosagem da combina-ção da invenção é escolhido de acordo com uma série de fatores, incluindoa via de administração e a função renal e hepática do paciente. Um clínicoou médico versado consegue determinar e prescrever facilmente a quanti-dade eficaz dos ingredientes ativos individuais, necessária para aliviar, con-trapor ou deter a progressão da condição. A precisão ideal para atingir aconcentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz eficáciasem toxicidade requer um esquema baseado na cinética da disponibilidadedos ingredientes ativos para os sítios-alvo.

As dosagens diárias para o agente (a) ou (b) variará, evidente-mente, dependendo de uma série de fatores, por exemplo, o composto es-colhido, a condição especifica a ser tratada, e o efeito desejado. Generica-mente, entretanto, resultados satisfatórios são conseguidos ao administrar oagente (a) em taxas de dosagem diária da ordem de cerca de 0,03 a 5mg/kg por dia, particularmente 0,1 a 5 mg/kg por dia, por exemplo, 0,1 a 2,5mg/kg por dia, como uma dose única ou em doses divididas. O agente (a) eo agente (b) podem ser administrados por qualquer via convencional, parti-cularmente uma via entérica, por exemplo, oral, por exemplo, na forma decomprimidos, cápsulas, soluções para beber ou por via parenteral, por e-xemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis. As formas de do-sagem unitária apropriadas para administração oral compreendem entrecerca de 0,02 e 50 mg de ingrediente ativo, usualmente 0,1 a 30 mg, porexemplo, o agente (a) ou (b), junto com um ou mais diluentes ou veículosparmaceuticamente aceitáveis para eles.

O agente (b) pode ser administrado a um ser humano em umafaixa de dosagem diária de 0,5 a 1.000 mg. As formas de dosagem unitáriaapropriadas para administração oral compreendem entre cerca de 0,1 e 500mg de ingrediente ativo, junto com um ou mais diluentes ou veículos farma-ceuticamente aceitáveis para ele.

A administração de uma combinação farmacêutica da invençãoresulta não apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuti-co sinérgico, por exemplo, com relação a inibir a proliferação desregulada decélulas-tronco hematológicas ou desacelerar a progressão de leucemias,tais como CML ou AML, ou o crescimento de tumores, mas também outrosefeitos benéficos surpreendentes, por exemplo, menos efeitos colaterais,uma melhor qualidade de vida ou menor morbidez, em comparação comuma monoterapia aplicando apenas um dos ingredientes ativos farmaceuti-camente ativos usados na combinação da invenção.

Um outro benefício é que doses inferiores dos ingredientes ati-vos da combinação da invenção podem ser usadas, por exemplo, de tal mo-do que as dosagens não apenas precisam ser freqüentemente menores,mas também aplicadas menos freqüentemente, ou podem ser usadas paradiminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de acordo com os dese-jos e exigências dos pacientes a serem tratados.

B. Doenças a serem tratadas

O termo "doença proliferativa" inclui, mas não está restrito a tu-mores, psoríase, restenose, esclerodermite e fibrose.

O termo "malignidade hematológica" refere-se particularmente aleucemias, especialmente aquelas que expressam Bcr-Abl, c-Kit ou Flt-3, einclui, porém sem limitações, leucemia mielógena crônica (CML) e leucemialinfocítica aguda (ALL), especialmente a leucemia linfocítica aguda possitivapara o cromossoma Philadelphia, (Ph+ALL), bem como leucemias resisten-tes a STI571 (ou resistentes a imatinib) e células que expressam mutaçõespressing imatinib resistant Bcr-abl resistentes a imatinib, tal como Bcr-Abf3151.

O termo "doença de tumor sólido" significa especialmente cân-cer ovariano, câncer mamário, câncer do cólon, e genericamente, do tratogastrointestinal, câncer de cerviz, câncer de pulmão, por exemplo, câncerpulmonar de células pequenas e câncer pulmonar de células não-pequenas,câncer de cabeça e pesocoço, câncer da bexiga, câncer da próstata ou sar-coma de Kaposi.

As combinações de acordo com a invenção, que inibem as ativi-dades de proteína cinase mencionadas, especialmente proteína tirosina ci-nases mencionadas acima e abaixo, podem, portanto, ser usadas no trata-mento de doenças dependentes de proteína cinase. As doenças dependen-tes de proteína cinase são especialmente doenças proliferativas, de prefe-rência, tumores benignos ou especialmente malignos (por exemplo carcino-ma dos rins, fígado, glândulas adrenais, bexiga, mama, estômago, ovários,cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmões, vagina ou tiereóide, sarcoma, glio-blastomas e inúmeros tumores da cabeça e pescoço, bem como leucemias).Elas são capazes de gerar a regressão de tumores e impedir a formação demetástases de tumores e o crescimento de metástases (e também microme-tástases). Além disso, elas podem ser usadas na hiperproliferação epidér-mica (por exemplo, psoríase), em hiperplasia prostática, e no tratamento deneoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma ma-mário. É possível também usar as combinações da presente invenção notratamento de doenças do sistema imunológico até o grau em que várias ou,especialmente, proteína tirosina cinases individuais estejam envolvidas; a-lém disso, as combinações da presente invenção podem ser usadas tam-bém no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico,onde a transmissão de sinais por pelo menos uma proteína tirosina cinase,selecionada especialmente entre aquelas mencionadas especificamente,está envolvida.

Na leucemia mielógena crônica (CML), uma translocação cro-mossômica reciprocamente equilibrada em células-tronco hematopoiéticas(HSCs) produz o gene híbrido Bcr-Abl gene. Este último codifica a proteínade fusão oncogênica Bcr-Abl. Enquanto que ABL codifica a proteína tirosinacinase firmemente regulada, que desempenha um papel fundamental rolena regulação da proliferação, aderência e apoptose celular, o gene de fusãoBcr-Abl codifica como cinase constitutivamente ativada, que transformaHSCs para produzir um fenótipo que apresenta proliferação clonal desregu-lada, capacidade reduzida para aderir ao estroma da medula óssea e umaresposta apoptótica reduzida a estímulos mutagênicos, o que permite queele acumule progressivamente mais transformações malignas. Os granulóci-tos resultantes deixam de se desenvolver em linfócitos maduros e são Iibe-rados para dentro da circulação, levando a uma deficiência nas células ma-duras e maior suscetibilidade à infecção. Foram descritos inibidores compe-titivos com ATP de Bcr-Abl que impedem que a cinase de vias mitogênicasativadoras e antiapoptóticas (por exemplo, P-3 cinase e STAT5), levando àmorte das células do fenótipo Bcr-Abl e proporcionando desta forma umaterapia eficaz contra CML. As combinações da presente invenção são, as-sim, especialmente apropriadas para a terapia de doenças relacionadas àsua superexpressão, especialmente leucemias, por exemplo, tais como asleucemias CML ou ALL.

Claims (8)

1. Combinação farmacêutica que compreende:a) um composto de pirimidilamínobenzamida da fórmula A, eb) pelo menos um inibidor de Thr315lle.

2. Método para tratar ou prevenir uma doença proliferativa emum indivíduo necessitado do mesmo, compreendendo a co-administraçãoao dito indivíduo, por exemplo, concomitantemente ou seqüencialmente, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de T-hr315lle inhibitor e um composto de pirimidilamínobenzamida da fórmula A.

3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,para uso em um método como definido na reivindicação 2.

4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,para uso na preparação de um medicamento para uso em um método comodefinido na reivindicação 2.

5. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,em que o agente (a) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida.

6. Método para tratar leucemia, compreendendo administraruma combinação de um inibidor de Thr315lle e um composto de pirimidila-minobenzamida da fórmula A.

7. Método para tratar leucemia, compreendendo administraruma combinação de um inibidor de Thr315lle e 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, onde o inibidor deThr315lle é selecionado entre (3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico; [6-[[1 -[[4-[(4-metil-1 -pipera-zinil)-metil]-3-(trifluorometil)fenilamino]carbonil]-1 H-indol-5-il]óxi]-4-pirimidinil]acetamida; N-[3-[[1 -[6-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-imadazol-2-il]-ami-no]4-metilfenil]-3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)-benzamida,XL228, AP24534 e combinações dos mesmos.