BRPI0710507A2 - Antagonistas do receptor vanilóide de subtipo 1 (vr1) e usos destes - Google Patents

Antagonistas do receptor vanilóide de subtipo 1 (vr1) e usos destes Download PDF

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Brian S Brown
John R Koenig
Arthur R Gomtsyan
Chih-Hung Lee
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Abbott Lab
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Abstract

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR VANILóIDE DE SUBTIPO 1 (VR1) E USOS DESTES. A presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (1) em que variáveis X^ 1^, X^ 2^, Y, R^ 1a^, R^ 1b^, R^ 2a^, R^ 2b^, A~ 1~, A~ 2~, A~ 3~, e A~ 4~ são como definidas na descrição, e métodos de uso para tratar dor, dor neuropática, alodinia, dor associada com inflamação ou uma doença inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperatividade da bexiga, e incontinência urinária.

Description

"ANTAG0NISTAS DO RECEPTOR VANILÓIDE DE SUBTIPO 1 (VR1) E USOS DESTES"
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. Série Ns 60/792.699,depositado em 18 de Abril de 2006.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos spirocromano da fórmula (I), que sãoúteis para tratar distúrbios causados ou exacerbados pela atividade do receptor vanilóide dotipo 1 (VR1). A presente invenção também inclui composições farmacêuticas contendocompostos da fórmula (I) e métodos para tratar vários tipos de dor, hiperatividade da bexiga,e incontinência urinária usando os ditos compostos e as ditas composições farmacêuticas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Nociceptores são neurônios aferentes sensoriais primários (fibras C e Αδ) que sãoativados por uma ampla variedade de estímulos nocivos incluindo modalidades químicas,mecânicas, térmicas, e próton (pH < 6). O vanilóide lipofílico, capsaicina, ativa fibrassensoriais primárias por intermédio de um receptor de capsaicina de superfície celularespecífica, clonado como VR1. A administração intradérmica de capsaicina é caracterizadapor uma queimação inicial ou sensação de calor seguido por um período prolongado deanalgesia. O componente analgésico da ativação do receptor VR1 é considerado sermediado por uma dessensibilização induzida por capsaicina do terminal aferente sensorialprimário. Assim, os efeitos antinociceptivos de longa duração de capsaicina estimularam ouso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Além disso, capsazepina,um antagonista do receptor de capsaicina pode reduzir hiperalgesia induzida por inflamaçãoem modelos animais. Receptores VR1 também estão localizados em aferentes sensoriaisque enervam-se na bexiga. Capsaicina ou resiniferatoxina foi mostrada para melhorarsintomas de incontinência por injeção na bexiga.
O receptor VR1 foi chamado um "detector polimodal" de estímulos nocivos visto queele pode ser ativado de várias maneiras. O canal do receptor é ativado por capsaicina eoutros vanilóides e assim é classificado como um canal de íon ativado pelo ligante. Aativação do receptor VR1 por capsaicina pode ser bloqueada pelo antagonista do receptorVR1 competitivo, capsazepina. O canal também pode ser ativado por prótons. Sobcondições moderadamente ácidas (pH 6 e 7), a afinidade da capsaicina para o receptor éaumentada, ao passo que no pH <6, a ativação direta do canal ocorre. Além disso, quando atemperatura da membrana atinge a 43 °C, o canal é aberto. Assim, o calor pode diretamenteativar o canal na ausência de ligante. O análogo de capsaicina, capsazepina, que é umantagonista competitivo da capsaicina, bloqueia a ativação do canal em resposta àcapsaicina, ácido, ou calor.O canal é um condutor de cátion não específico. Tanto o sódio quanto o cálcioextracelular entra através do poro do canal, resultando em despolarização da membranacelular. Esta despolarização aumenta a excitabilidade neuronal, levando ao aquecimentopotencial da ação e transmissão de um impulso nervoso nocivo à medula espinhal. Alémdisso, a despolarização do terminal periférico pode levar à liberação de peptídeosinflamatórios tais como, mas não limitados a, substância P e CGRP1 levando àsensibilização periférica realçada do tecido.
Recentemente, dois grupos relataram a geração de um camundongo "nocaute" quecarece do receptor VR1. Estudos eletrofisiológicos de neurônios sensoriais (gânglios da raizdorsal) destes animais revelaram uma ausência marcada de respostas evocadas porestímulos nocivos incluindo capsaicina, calor, e pH reduzido. Estes animais nãoapresentaram quaisquer sinais evidentes de distúrbio comportamental e não mostraramdiferenças nas respostas à estimulação térmica e mecânica não nociva aguda em relação acamundongos do tipo selvagem. Os camundongos VR1 (-/-) também não mostraramsensibilidade reduzida à nocicepção mecânica ou térmica induzida por lesão do nervo.Entretanto, os camundongos nocaute VR1 foram insensíveis aos efeitos nocivos decapsaicina intradérmica, exposição ao calor intenso (50 a 55 °C), e falhariam emdesenvolver hiperalgesia térmica a seguir da administração intradérmica de carragenina.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de VR1 novos e têmutilidade em tratar distúrbios causados ou exacerbados pela atividade do receptor vanilóidedo tipo 1 (VR1), por exemplo dor, dor neuropática, alodinia, dor associada com inflamaçãoou uma doença inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperatividade da bexiga, eincontinência urinária.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição de Termos
Como usado por todo este relatório descritivo e as reivindicações anexas, ostermos seguintes têm os significados a seguir:
O termo "alquenila" como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de alquenilaincluem, mas não são limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metiM-heptenila, e 3-deceníla.
O termo "alquila" como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilaincluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilbutila, 3-metilexila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila.O termo "alquinila" como usado aqui, refere-se a um grupo hidrocarboneto decadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas nãosão limitados, a acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila, e 1-butinila.
O termo "alcóxi" como usado aqui, significa um grupo alquila, como definido aqui,anexado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio. Exemplosrepresentativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi,butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
O termo "arila" como usado aqui, significa um grupo fenila, um arila bicíclico ou umarila tricíclico. O arila bicíclico ou o arila tricíclico é um sistema de anel fundido emhidrocarboneto contendo zero heteroátomo em que um ou mais dos anéis fundidos é umgrupo fenila. Arila bicíclico é um grupo fenila fundido a um grupo cicloalquila monocíclico,como definido aqui, um grupo cicloalquenila monocíclico, como definido aqui, ou um outrogrupo fenila. Arila tricíclico é um arila bicíclico fundido a um grupo cicloalquila monocíclico,como definido aqui, um grupo cicloalquenila monocíclico, como definido aqui, ou um outrogrupo fenila. O grupo fenila, os arilas bicíclicos e os arilas tricíclicos da presente invençãosão anexados à porção precursora através de quaisquer átomos substituíveis no grupofenila, os arilas bicíclicos e os arilas tricíclicos respectivamente. O grupo fenila, os arilasbicíclicos e os arilas tricíclicos da presente invenção podem ser não substituídos ousubstituídos. Exemplos representativos de arila incluem, mas não são limitados a,antracenila, fluorenila, 2,3-diidro-1H-inden-1-ila, 2,3-diidro-1H-inden-4-ila, inden-1-ila, inden-4-ila, naftila, fenila, 5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-ila, 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ila etetraidronaftila.
O termo "cicloalquila" ou "cicloalcano" como usado aqui, significa um cicloalquilamonocíclico ou um cicloalquila bicíclico. O cicloalquila monocíclico é um sistema de anel dehidrocarboneto saturado tendo três a oito átomos de carbono e zero heteroátomo. Exemplosde cicloalquila monocíclícos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, e ciclooctila. O cicloalquila bicíclico é um sistema de anel fundido em que o anelcicloalquila monocíclico é fundido a um outro grupo cicloalquila monocíclico, como definidoaqui. Os cicloalquilas monocíclícos e os cicloalquilas bicíclicos da presente invenção podemser não substituídos ou substituídos, e são conectados à porção da molécula precursoraatravés de qualquer átomo de carbono substituível dos cicloalquilas monocíclícos e doscicloalquilas bicíclicos respectivamente.
O termo "cicloalquenila" ou "cicloalceno" como usado aqui, significa umcicloalquenila monocíclico ou um cicloalquenila bicíclico. O cicloalquenila monocíclico é umsistema de anel de hidrocarboneto parcialmente insaturado, não aromático, tendo 4, 5, 6, 7ou 8 átomos de carbono e zero heteroátomo. Os sistemas de anel de 4 membros têm umaligação dupla, os sistemas de anel de 5 ou 6 membros têm uma ou duas ligações duplas, eos sistemas de anel de 7 ou 8 membros têm uma, duas ou três ligações duplas. Exemplosrepresentativos de grupos cicloalquenila monocíclicos incluem, mas não limitados a,ciclobutenila, ciclopentenila, e cicloexenila. O cicloalquenila bicíclico é um sistema de anelfundido de hidrocarboneto em que o anel cicloalquenila monocíclico é fundido a um grupocicloalquila monocíclico, como definido aqui, ou um outro grupo cicloalquenila monocíclico,como definido aqui. Exemplos representativos dos cicloalquenilas bicíclicos incluem, masnão limitados a, azulenila, 4,5,6,7-tetraidro-3aH-indeno, octaidronaftalenila e 1,6-diidro-pentaleno. Os cicloalquenilas monocíclicos e os cicloalquenilas bicíclicos da presenteinvenção podem ser não substituídos ou substituídos, e são ligados à porção molecularprecursora através de qualquer átomo de carbono substituível dos cicloalquenilasmonocíclicos e dos cicloalquenilas bicíclicos respectivamente.
O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui, significa -Cl, -Br, -I ou -F.
O termo "haloalcóxi" como usado aqui, refere-se a um grupo alcóxi, como definidoaqui, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos porhalogênio. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, mas não são limitados a,clorometóxi, 2-fluoroetóxi, trifluorometóxi, 2-cloro-3-fluoropentilóxi, e pentafluoroetóxi.
O termo "haloalquila" como usado aqui, refere-se a um grupo alquila, como definidoaqui, em que um, dois, três ou quatro, cinco, ou seis átomos de hidrogênio são substituídospor halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não são limitados a,clorometila, 2-fluoroetila, trifluorometila, pentafluoroetila, e 2-cloro-3-fluoropentila.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como usado aqui, refere-se a umheterociclo monocíclico ou um heterociclo bicíclico. O heterociclo monocíclico é um sistemade anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, não aromático, contendopelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio eenxofre. Sistemas de anel monocíclicos são exemplificados por um anel de 4 membroscontendo três átomos de carbono e um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio eenxofre; ou um anel de 5, 6, 7, ou 8 membros contendo um, dois, três ou quatroheteroátomos em que os heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, e os átomos remanescentes são átomos de carbono. O anel de 5membros tem 0 ou 1 ligação dupla. O anel de 6 membros tem 0, 1 ou 2 ligações duplas. Oanel de 7 ou 8 membros tem 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas. O heterociclo monocíclico dapresente invenção pode ser não substituído ou substituído. Exemplos representativos desistemas de anel monocíclicos não substituídos e substituídos incluem, mas não sãolimitados a, azetidinila, azepanila, azepinila, diazepinila, dioxolanila, dioxanila, ditianila,imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila,morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, 2-oxo-oxazolinila, oxazolidinila,piperazinila, piperidinila (piperidila), piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila,tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidropiridila, tetraidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila,tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-díoxidotiomorfolinila (tiomorfolina sulfona),tiopiranila, 1,4-diazepanila e tritianila. Heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclicofundido a um grupo fenila, um grupo cicloalquenila monocíclico, como definido aqui, umgrupo cicloalquila monocíclico, como definido aqui, ou um grupo heterociclo monocíclico. Osheterociclos bicíclicos da presente invenção podem ser não substituídos ou substituídos.Exemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluem mas não são limitados a,benzodioxinila, benzopiranila, benzotiopiranila, 2,3-diidroindolila, indolizinila,tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 3-azabiciclo[3,2,0]heptila, 3,6-
diazabiciclo[3,2,0]heptila, octaidrociclopenta[c]pirrolila, hexaidro-1H-furo[3,4-c]pirrolila, eoctaidropirrolo[3,4-c]pirrolila. Os heterociclos monocíclicos e os heterociclos bicíclicos dapresente invenção são conectados à porção molecular precursora através de qualquerátomo de carbono ou nitrogênio substituível nos heterociclos monocíclicos e nosheterociclos bicíclicos respectivamente. O heteroátomo nitrogênio pode ou não serquaternizado, e o heteroátomo nitrogênio ou enxofre pode ou não ser oxidado. Além disso, onitrogênio contendo anéis heterocíclicos pode ou não ser N-protegido.
O termo "heteroarila" como usado aqui, significa um heteroarila monocíclico ou umheteroarila bicíclico. O heteroarila monocíclico é um anel de cinco ou seis membros,aromático, onde pelo menos um átomo é selecionado do grupo que consiste de N, O, e S, eos átomos remanescentes são carbono. Os anéis de cinco membros têm duas ligaçõesduplas, e os anéis de seis membros têm três ligações duplas. O heteroarila bicíclico é umheteroarila monocíclico fundido a um grupo fenila, um cicloalquila monocíclico, comodefinido aqui, um cicloalquenila monocíclico, como definido aqui, um heterociclomonocíclico, como definido aqui, ou um heteroarila monocíclico. Exemplos representativosde heteroarilas monocíclicos e bicíclicos incluem, mas não limitados a, benzotienila,benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, 6,7-diidro-1,3-benzotiazolila, furanila(furila), imidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoxazolila,isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, piridoimidazolila, piridila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, quinolinila, tiazolila, tienila, triazolila,tiadiazolila, tetrazolila, 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2-ila, e 5,6,7,8-tetraidroquinolin-5-ila. Osheteroarilas monocíclicos e os bicíclicos da presente invenção podem ser substituídos ounão substituídos, e são conectados à porção molecular precursora através de qualquerátomo de carbono ou nitrogênio substituível nos heteroarilas monocíclicos e nos bicíclicosrespectivamente. Além disso, o heteroátomo nitrogênio pode ou não ser quaternizado, osátomos de nitrogênio e de enxofre no grupo podem ou não ser oxidados. Também, onitrogênio contendo anéis pode ou não ser N-protegido.O termo "heteroátomo" como usado aqui, refere-se a átomos de nitrogênio, oxigênioe enxofre.
O termo "hidroxialquila" como usado aqui, significa um grupo alquila, como definidoaqui, em que um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos por -OH. Exemplosrepresentativos de hidroxialquila incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila e 2-etil-4-hidroxieptila.
O termo "oxo" como usado aqui, significa um grupo =0.
Preparação dos Compostos da Presente Invenção
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade deprocedimentos sintéticos. Procedimentos representativos são mostrados em, mas não sãolimitados aos esquemas 1, 2 e 3.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 7</formula>
Uréias da fórmula (4) em que X1, Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, A1, A2, A3, A4, são comodefinidos na fórmula (I), podem ser preparadas como mostrado no Esquema 1. Aminas dafórmula (1) podem ser convertidas a compostos da fórmula (2) reagindo-se comdissuccinimidilcarbonato em um solvente tais como, mas não limitados a, acetonitrila,diclorometano, ou tetraidrofurano, em uma temperatura perto da temperatura ambiente acerca de 50 0C1 durante um período de cerca de 2 horas a cerca de 48 horas.
O tratamento de compostos da fórmula (2) com aminas da fórmula (3) na presençade uma base tal como, mas não limitada a, diisopropiletilamina ou trietilamina, em umsolvente tal como, mas não limitado a, Ν,Ν-dimetilformamida, fornece uréias da fórmula (4).A reação pode ser realizada em uma temperatura perto da temperatura ambiente a cerca de50 0C, durante um período de cerca de 2 horas a cerca de 24 horas.Esquema 2
<formula>formula see original document page 8</formula>
Aminas da fórmula (8) em que Y é O, S1 ou N(R7)1 e X11 R1a, R1b, R2a1 R2b1 R71 A1, A2,A3, A4, são como definidos na fórmula (I) podem ser preparadas como mostrado no
Esquema 2.
Compostos da fórmula (5), em tratamento com cetonas cíclicas da fórmula (6), napresença de uma base tal como, mas não limitada a, pirrolidina, fornece cetonas da fórmula(7). A reação geralmente é facilitada em um solvente tal como, mas não limitado a, tolueno,em refluxo.
Cetonas da fórmula (7) podem ser convertidas a aminas da fórmula (8) (a) tratando-se compostos da fórmula (7) com cloridreto de metoxilamina e uma base tal como, mas nãolimitada a, piridina ou trietilamina; e (b) tratando o produto da etapa (a) com um agenteredutor.
A etapa (a) geralmente é conduzida em um solvente alcoólico tal como, mas nãolimitados a, metanol, perto da temperatura ambiente a cerca de 50 0C1 durante um períodode cerca de 1 hora a cerca de 10 horas.
Exemplos do agente redutor usado na etapa (b) incluem, mas não limitados a,hidrogênio e 10 % de paládio/carbono sob condição ácida, hidrogênio/Níquel Raney, ehidreto de lítio e alumínio.
Esquema 3<formula>formula see original document page 9</formula>
Aminas da fórmula (12) em que X11 R1a, R1b, A1, A3, A4, são como definidos nafórmula (I) e R101 é alquila ou (R1aR1b)q-RE em que Re, q, R1a e R1b são como definidos nafórmula (I), podem ser preparadas como mostrado no Esquema 3.
Cetonas cíclicas da fórmula (6) podem ser convertidas a compostos da fórmula (9)quando tratadas com ácido bromoacético e fosfato de dietila, na presença de uma base talcomo, mas não limitada a, hidreto de sódio, em um solvente tal como, mas não limitado a,1,2-dimetoxietano, perto da temperatura ambiente.
Compostos da fórmula (9), em tratamento com oxicloreto fosforoso(lll) e resorcinol,na presença de cloreto de zinco, fornecem compostos da fórmula (10).
A alquilação de compostos da fórmula (10) pode ser obtida, por exemplo, tratandocom um agente alquilante da fórmula R101-X em que X é um grupo de partida tais como, masnão limitados a, Cl, Br, I, triflato ou metanossulfonato, na presença de uma base tal como,mas não limitada a, carbonato de potássio ou hidreto de sódio.
Compostos da fórmula (11) podem ser convertidos a compostos da fórmula (12)usando as condições de reação para a conversão de (7) a (8) como descrito no Esquema 2.
É entendido que os esquemas descritos aqui são para propósitos ilustrativos e quea experimentação de rotina, incluindo manipulação apropriada da seqüência da via sintética,proteção de qualquer funcionalidade química que não são compatíveis com as condições dereação e a remoção de tais grupos de proteção são incluídas no escopo da invenção.
Compostos da presente invenção
Compostos da invenção podem ter a fórmula (I) como descrito aqui. Maisparticularmente, compostos da fórmula (I) podem incluir, mas não são limitados a compostosem que Y é selecionado do grupo que consiste de -S-, -S(O), -S(O)2, -O-, -N(R7)- ou -C(R1aR1b)-, o mais preferivelmente -O-. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é N;A2 é Ν; A3 é CR5; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1,2,3, ou 4. A invenção incluicompostos em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -C(R1aR1b)m-, m podeser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles emque Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4,e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentesR1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg e Rh são Como descritos nareivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 éCR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, ηpode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx1 Ry, G1, R5, R6, Ra, Rb, Re, R7, Z,R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 éCR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 é CR5; A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1 b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é N; A3 é CR5; A4 é CR6,X1 é -C(R1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É consideradoque para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b1 Rx, Ry, G1, R5, R6, RA, Rb, Re,R71 Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 éN; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 éCR4; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1bl R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é N;A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 éCR4; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b, Rx, Ry1 G1, R4, R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, Ai é N; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR61 X1é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; -, e ρ pode ser 1 ou 2. A invenção incluí compostos em que Y éO, A1 é N; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ pode ser 1 ou 2, eX2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N;A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-, ρ pode ser 1 ou 2, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N1 X1é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 éN; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 éCR4; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)m-. m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R5, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N1 X1 é -(CR1aR1b)nG1-, ηpode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R5, RA, Rb, Re, R7, Z,R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 é N1X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É consideradoque para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R5, RA) Rb, Re,R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é N; e A4 é CR61 X1é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 éCR3; A2 é N; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2é N; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e n pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R6, RA, RB, RE, R7, Z,R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1. A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O1 A1 é CR3; A2 é N; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)p-N(H)C(O)N(H)-Z. É consideradoque para todos os compostos precedentes R1al R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R6, RA, RB, RE,R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é N, X1é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é N1 X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, Ai é CR3; A2é N; A3 é CR5; e A4 é N1 X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1alR1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1. A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e n pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, npode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b1 Rx, Ry, G1, R3, R5, Ra, Rb, REi R7, Z,R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3é CR5; e A4 é N1 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invenção também inclui compostos em que Y é O1 A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; A4 é N,X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É consideradoque para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b1 Rx1 Ry1 G11 R31 R51 Ra, Rb, Re,R71 Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é N, X1é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, Ai éCR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2é CR4; A3 é N; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a1 R2b, Rx1 Ry1 R31 R41 Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é N; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, ηpode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R31 Ra, Rb, Re, R7, Z,R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é N; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 é N,X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É consideradoque para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R3, Ra, Rb, Re,R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostosem que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3,ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O,A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a1 R2b, Rx, Ry, R4, R51 R61 Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-,η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)nG1-, η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1bl R2a1 R2b, Rx1 Ry1 G11 R41 R51 R61 Ra, Rb, Re,R7, Z1 R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é N; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 éCR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)p-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a1 R2b1 Rx, Ry1 G11 R41 R51R61 Ra, Rb, Re, R7, Z1 R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR61X1 é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b1 Rx, Ry, R3, R5, R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invenção tambéminclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-,η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado quepara todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a1 R2b1 Rx1 Ry, G1, R3, R5, R6, Ra, Rb, Re,R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é N; A3 é CR5; A4 éCR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G11 R3, R5,R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.A invenção inclui compostos em que Y é O1 A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6,X1 é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 éCR61 X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4,R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; p é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; A4 éCR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4,R6, Ra, Rb, Re. R7, Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N,X1 é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y é O, A1é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2é CR4; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)m-, m pode ser 1, 2, 3, ou 4, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a, R2b1 Rx, Ry, R3, R4, R5, RA, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e η pode ser 1, 2, ou 3. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z . Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 éΝ, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, η pode ser 1, 2, ou 3; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a1 R2b1 Rx1 Ry1 G1, R31 R41R51 Ra, Rb, Re, R7. Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é CR5; e A4 é N, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e ρ pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 é N1 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; A4 éN1 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)p-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1bl R2a1 R2b1 Rx1 Ry1 G11 R31 R41R51 Ra, Rb, Re, R71 Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 éCR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, e m pode ser 1, 2, 3, ou 4. A invenção inclui compostos em que Y éO, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 1, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invenção são aqueles em que Y é O, A1é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 1, X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z, e Zé um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste de cicloalquila,cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z é independentemente nãosubstituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo que consistede oxo, alquila, haloalquila, halogênio, -NO2, -CN, -OH, alcóxi, haloalcóxi, -NH2, -N(H)(alquil),-N(alquil)2, -C(O)SlquiIa1 -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa, -C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquil),-C(0)N(alquil)2, -S(alquil), -S(0)alquila, -S(0)2alquila, -S(O)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquil),-S(0)2N(alquil)2, Re, e -C(R1aR1b)q-RE. Preferivelmente Z é um anel bicíclico, o maispreferivelmente heteroarila, o mais preferivelmente indazolila. Compostos da invençãotambém são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é-C(R1aR1b)m-, m é 1, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos oscompostos precedentes R1a, R1b, R2a, R2b1 Rx1 Ry, R3, R4, R51 R6, Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rhsão como descritos na reivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 éCR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 2, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presenteinvenção são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 2, X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z, e Z é um anel monocíclico ou bicíclicoselecionado do grupo que consiste de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila earila; em que cada Z é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo que consiste de oxo, alquila, haloalquila, halogênio,-NO2, -CN1 -OH1 alcóxi, haloalcóxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -C(0)alquila, -C(O)OH,-C(O)OaIquiIa, -C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquil), -C(0)N(alquil)2l -S(alquil), -S(0)alquila,-S(0)2alquila, -S(O)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquil), -S(0)2N(alquil)2, Re, e -(CR1aR1b)q-RE.Preferivelmente Z é um anel bicíclico, o mais preferivelmente heteroarila, o maispreferivelmente indazolila. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O1 A1 éCR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 2, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a1 R2b1 Rx1 Ry1 R31 R41 R51 R61 Ra, Rb, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A invenção inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 éCR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 3, e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presenteinvenção são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 3, X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z1 e Z é um anel monocíclico ou bicíclicoselecionado do grupo que consiste de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila earila; em que cada Z é independentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo que consiste de oxo, alquila, haloalquila, halogênio,-NO2, -CN1 -OH1 alcóxi, haloalcóxi, -NH2l -N(H)(alquil), -N(alquil)2l -C(0)alquila, -C(O)OH1-C(O)OaiquiIa1 -C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquil), -C(0)N(alquil)2, -S(alquil), -S(0)alquila,-S(0)2alquila, -S(O)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquil), -S(0)2N(alquil)2, Re, e -(CR1aR1b)q-RE.Preferivelmente Z é um anel bicíclico, o mais preferivelmente heteroarila, o maispreferivelmente indazolila. Compostos da invenção também são aqueles em que Y é O, A1 éCR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)m-, m é 3, e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes R1a,R1b, R2a1 R2b1 Rx1 Ry1 R31 R41 R5 R61 RAl R6, Re, R7, Z, R9 e Rh são como descritos nareivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O1 A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é CR5·, e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)nG1-, e n pode ser 1, 2, ou 3. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n é 2, G é O; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. A presente invenção também incluicompostos em que Y é O1 A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n é2, G é N(Rx); Rx é hidrogênio, alquila, haloalquila, Ry1 -C(O)OaiquiIa, ou -C(O)ORy; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos na presente invenção também são aqueles em que Yé O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)nG1-, n pode ser 1, 2, ou 3; eX2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. É considerado que para todos os compostos precedentes
R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5, R6, R7, RA e RB ^q CQmo descrjtos ngreivindicação 1.
A presente invenção também inclui compostos em que Y é O1 A1 é CR3; A2 é CR4;A3 é N; e A4 é CR6, X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; e n pode ser 1 ou 2. A presente invençãotambém inclui compostos em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é N; e A4 é CR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z. Compostos incluídos napresente invenção também são aqueles em que Y é O, A1 é CR3; A2 é CR4; A3 é CR5; e A4 éCR61 X1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; ρ é 1 ou 2; e X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z. Éconsiderado que para todos os compostos precedentes R1a, R1b, R2a1 R2b1 Rx1 Ry1 G11 R31 R41R5 R61 Ra, Rb. Re. R7. Z, R9 e Rh são como descritos na reivindicação 1.
Composições da invenção
A invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) em combinação com um carregadorfarmaceuticamente aceitável. As composições compreendem compostos da invençãoformulados junto com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na formasólida ou líquida, para injeção parenteral ou para administração retal.
O termo "carregador farmaceuticamente aceitável," como usado aqui, significa umenchedor semi-sólido ou líquido, sólido inerte, não tóxico, diluente, material encapsulante ouauxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servircomo carregadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose esacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivadostais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó;malte; gelatina; talco; manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo deamendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleode milho e óleo de soja; glicóis; um tal propileno gilcol; ésteres tais como oleato de etila eIaurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido dealumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer;álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveisnão tóxicos tais como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentesde coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes,flavorizantes e aromatizantes, preservantes e antioxidantes também podem estar presentesna composição, de acordo com o julgamento de uma pessoa habilitada na técnica deformulações.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a sereshumanos e outros mamíferos oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal,intraperitoneal, tópica (como por pós, ungüentos ou gotas), bucalmente ou como umapulverização oral ou nasal. O termo "parenteralmente," como usado aqui, refere-se a modosde administração, incluindo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal,subcutânea, injeção íntraarticular e infusão.
Composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções,dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamenteaceitáveis e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injetáveis.Exemplos de carregadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquososadequados incluem água, etanol, polióis (propileno gilcol, polietileno glicol, glicerol, esemelhantes, e misturas adequadas destes), óleos vegetais (tais como óleo de oliva) eésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila, ou misturas adequadas destes. Afluidez adequada da composição pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de umrevestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no casode dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais como agentespreservantes, agentes umectantes, agentes emulsificadores, e agentes dispersantes. Aprevenção da ação de microorganismos pode ser garantida por vários agentesantibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, esemelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo,açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêuticainjetável pode ser realizada de pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo,monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um medicamento, éfreqüentemente desejável diminuir a absorção do medicamento a partir de injeçãosubcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida dematerial cristalino ou amorfo com solubilidade de água deficiente. A taxa de absorção domedicamento pode depender de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode dependerdo tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, uma forma de medicamentoparenteralmente administrada pode ser administrada por dissolução ou suspensão domedicamento em um veículo oleoso.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, porexemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano,celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto, emisturas destes.
Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos da invenção podem serincorporados em sistemas de liberação lenta ou liberação alvejada tais como matrizespoliméricas, lipossomas, e microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, porfiltração através de um filtro que retém bactérias ou por incorporação de agentesesterilizantes na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas emágua estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
Formas para depósito injetáveis são fabricadas formando-se matrizesmicroencapsuladas do medicamento em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de medicamento para polímero e a natureza dopolímero particular utilizado, a taxa de liberação de medicamento pode ser controlada.Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos)Formulações injetáveis para depósito também são preparadas capturando-se omedicamento em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtraçãoatravés de um filtro que retém bactérias ou incorporando-se agentes esterilizantes na formade composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ououtro meio injetável estéril exatamente antes do uso.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas injetáveis estéreis ouoleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentesdispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetávelestéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em umdiluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água,solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos,estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Paraeste propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeossintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação deinjetáveis.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes,pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos dainvenção é misturado com pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável inerte talcomo citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) enchedores ou extensores tais comoamidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido salicílico; b) Iigadores tais comocarboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia; c)amaciantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato decálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; e)agentes retardadores de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais comocompostos amônio quaternários; g) agentes umectantes tais como álcool cetílico emonoestearato de glicerol; h) absorventes tais como argila de caulim e bentonita; e i)lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóissólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, aforma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas comoenchedores em cápsulas de gelatina com enchimento duro ou mole usando lactose ouaçúcar do leite assim como polietileno glicóis de peso molecular alto.
As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulospodem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos eoutros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podemconter opcionalmente agentes opacificadores e também podem ser de uma composição aqual elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certaparte do trato intestinal em uma maneira atrasada. Exemplos de materiais úteis para atrasara liberação do agente ativo podem incluir substâncias poliméricas e ceras.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositóriosque podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com carregadoresnão irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera parasupositório que são sólidos na temperatura ambiente mas líquidos na temperatura do corpoe portanto derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões,microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertescomumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentessolubilizantes e emulsificadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato deetila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno gilcol, 1,3-butilenogilcol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho,germe, oliva, mamona, e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis eésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes.
Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantestais como agentes umectantes, agentes emulsificadores e de suspensão, agentesadoçantes, flavorizantes, e aromatizantes.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um compostodesta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções,pulverizações, inaladores ou emplastros. Um composto da invenção desejado é misturadosob condições estéreis com um carregador farmaceuticamente aceitável e quaisquerpreservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica,gotas para ouvidos, ungüentos oculares, pós e soluções também são considerados comoestando dentro do escopo desta invenção. Os ungüentos, pastas, cremes e géis podemconter, além de um composto ativo desta invenção, gorduras animais e vegetais, óleos,ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, siliconas,bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
Pós e pulverizadores podem conter, além dos compostos desta invenção, lactose,talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó à base de poliamida, oumisturas destas substâncias. Pulverizadores podem conter adicionalmente propelenteshabituais tais como clorofluoroidrocarbonetos.Compostos da invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas.Como é conhecido na técnica, lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ououtras substâncias lipídicas. Lipossomas são formados por cristais líquidos hidratadosmono- ou multi-lamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeofisiologicamente aceitável e metabolizável, não tóxico capaz de formar lipossomas pode serusado. As presentes composições na forma de Iipossoma podem conter, além doscompostos da invenção, estabilizadores, preservantes, e semelhantes. Os lipídeospreferidos são os fosfolipídeos e fosfatidilcolinas naturais e sintéticos (Iecitinas) usadosseparadamente ou juntos.
Métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo,Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N. Y.,(1976), ρ 33 et seq.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invençãoincluem pós, pulverizações, ungüentos e inaladores. O composto ativo é misturado sobcondições estéreis com um carregador farmaceuticamente aceitável e quaisquerpreservantes, tampões ou propelentes necessários. Formulações oftálmicas, ungüentosoculares, pós e soluções também são considerados como estando dentro do escopo destainvenção. Composições líquidas aquosas da invenção também são particularmente úteis.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a aqueles sais que estãodentro do escopo do julgamento médico idôneo, adequados para o uso em contato com ostecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevidas toxicidade, irritação, respostaalérgica, e semelhantes, e são proporcionais em uma razão benefício/risco razoável. Saisfarmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem serpreparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ouseparadamente reagindo-se uma função de base livre com um ácido orgânico adequado.Sais de adição de ácido representativos incluem, mas não são limitados a acetato, adipato,alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato,canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato,cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2- hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, maleato,metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato,glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato.
Também, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com taisagentes como haletos de alquila superior tais como cloretos, brometos e iodetos de metila,etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila ediamila; haletos de cadeia longa tais como cloretos de decila, laurila, miristila e estearila,brometos e iodetos; haletos de arilalquila tais como brometos de benzila e fenetila e outros.Água ou produtos solúveis ou dispersáveis em óleo são desse modo obtidos.
Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico,ácido maléico, ácido succínico, e ácido cítrico.
Sais de adição básica podem ser preparados in situ durante o isolamento epurificação finais de compostos desta invenção reagindo-se uma porção contendo ácidocarboxílico com uma base adequada tais como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de umcátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina primária,secundária ou terciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não sãolimitados a, cátions com base em metais alcalinos ou metais alcalino terrosos tais como saisde lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, e semelhantes, e amônia quaternárianão tóxica e cátions amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e os como tais. Outras aminasorgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluemetilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.
O termo "pró medicamento farmaceuticamente aceitável" ou "pró medicamento,"como usado aqui, representa aqueles pró medicamentos dos compostos da invenção queestão, dentro do escopo do julgamento médico idôneo, adequados para o uso em contatocom os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevidas toxicidade, irritação,resposta alérgica, e semelhantes, proporcionais em uma razão benefício/risco razoável, eeficaz para seu uso intencionado. Pró medicamentos da invenção podem ser rapidamentetransformados in vivo a um composto precursor da fórmula (I), por exemplo, por hidrólise nosangue. Um debate completo é fornecido em T. Higuchi e V. Stella1 Pro-drugs as NovelDelivery Systems, V. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and PergamonPress (1987).
A invenção contempla compostos farmaceuticamente ativos quimicamentesintetizados ou formados por biotransformação in vivo aos compostos da fórmula (I).
Métodos da Invenção
Compostos e composições da invenção são úteis para melhorar ou prevenirdistúrbios envolvendo ativação do receptor VR1 tais como, mas não limitados a, dor,hiperalgesia térmica inflamatória, hiperatividade da bexiga, e incontinência urinária comodescrito por Nolano, M. et ai, Pain, Vol. 81, páginas 135-145, (1999); Caterina, M.J. e Julius,D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. páginas 487-517 (2001); Caterina, M.J. et ai., Science Vol.288 páginas 306-313 (2000); Caterina, M.J. et ai, Nature Vol. 389 páginas 816-824 (1997);Fowler, C. Uroloqy Vol. 55 páginas 60-64 (2000); e Davis, J. et ai, Nature Vol. 405 páginas183-187.
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas quecompreendem compostos da presente invenção. As composições farmacêuticascompreendem compostos da presente invenção que podem ser formulados junto com um oumais carregadores e diluentes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
Exemplos
Os exemplos seguintes são intencionados como uma ilustração e não umalimitação no escopo da invenção como definido nas reivindicações anexas.
Exemplo 1
1-(1H-indazol-4-in-3-(spirorcroman-2,1'-cicloexano1-4-il)uréia
Exemplo 1A
spirorcroman-2.1 '-cicloexanl-4-ona
Uma mistura de 2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 118-93-4, 2,72 g, 20 mmols),cicloexanona (2,7 ml, 26,1 mmols), e pirrolidina (1,66 mL, 19,9 mmols) foi agitada em 6 mLde tolueno na temperatura ambiente durante 1 h e em refluxo (sifão de Dean-Stark) durante4 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com éter (30 mL),lavada seqüencialmente com HCI 2N (10 mL), NaOH 2N (10 mL), e H2O (10 mL), seca emNa2SO4, e filtrada. A evaporação de voláteis a vácuo forneceu o composto do título bruto,que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 1B
spirofcroman-2,1 '-cicloexanl-4-amina
A uma solução do produto do Exemplo 1A (3,022 g, 13,99 mmols) em metanol (50mL) foi adicionado cloridreto de metoxilamina (1,17 g, 14,0 mmols) e piridina (5,7 mL, 70,5mmols). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois foievaporada a vácuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e H2O, e a camadaorgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo assim obtido foidissolvido em metanol (50 mL) e foi hidrogenado (balão) em 10 % de Pd-em-carbono napresença de 4 gotas de HCI conc. durante a noite na temperatura ambiente. Depois destetempo, o catalisador foi separado por filtração (Celite), e o filtrado foi evaporado a vácuo. Oresíduo foi absorvido em éter (50 mL) e foi extraído com HCI 1Λ/ (3 χ 20 mL). Estes extratosácidos depois foram basificados ao pH 10 com NaOH 2N e foram extraídos com acetato deetila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados avácuo para produzirem o composto do título como um óleo amarelo, 880 mg (29 %). 1HRMN (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 7,52 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,82 (td; J=7,4, 1,3 Hz; 1H),6,69 (dd; J=8,1, 1,3 Hz; 1H), 3,83 (dd; J=11,1, 6,3 Hz; 1H), 2,08 (dd; J=13,5, 6,3 Hz; 1H),1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,31-1,57 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 218 (M+H).Exemplo 1C
4-(3-spirorcroman-2.1'-cicloexan1-4-ilureido)-1/-/-indazol-1-carboxilato de metilaO produto do Exemplo 1B (880 mg, 4,06 mmols) foi agitado com o produto doExemplo 1H (1,34 g, 4,04 mmols) e diisopropiletil amina (1,1 mL, 6,33 mmols) em 20 mL deΝ,Ν-dimetil formamida na temperatura ambiente durante 2 h. Depois deste tempo, a maiorparte de Ν,Ν-dimetil formamida foi removido a vácuo, e o resíduo foi diluído com H2O. Oprecipitado assim formado foi coletado por filtração e foi seco ao ar para fornecer ocomposto do título como um sólido castanho, que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 1D
1-(1H-indazol-4-il)-3-(spiroícroman-2.1'-cicloexano1-4-il)uréia
O produto do Exemplo 1C (4,06 mmols) foi colocado em suspensão em metanol (20mL) e foi tratado com NaOH metanólico 5N (3,3 mL, 16,5 mmols). A mistura foi agitada natemperatura ambiente durante 45 min, depois ela foi vertida em H2O (100 mL). O precipitadoque foi formado foi coletado por filtração e foi seco ao ar para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco amarelado, 794 mg (43 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm13,01 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,23(J=7,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,90 (td; J=7,5, 1,0 Hz; 1H), 6,80 (dd;J=7,9, 1,0 Hz; 1H), 6,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,33-1,82 (m, 11H).MS (ESI+) m/z 377 (M+H).
Exemplo 1E
4-nitro-1 H-indazol
2-Metil-3-nitroanilina (20 g) em ácido acético (-200 mL) foi tratado com NaNO2 (20g) em água (50 mL) a 4 0C (agitação mecânica). A mistura de reação foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitar durante a noite. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi tratado com água (700 mL) e a mistura foi filtrada. O sólido foi seco a45 0C em um forno a vácuo durante a noite para fornecer o composto do título. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,2-8,05 (dd, 2H), 7,6 (t, 1H).
Alternativamente, a um frasco de fundo redondo 5 L revestido de 4 pescoçosajustado com um agitador mecânico e um par termoelétrico foi carregado a nitroanilina (100g, 1,0 equiv.) e ácido acético (2000 mL). A solução foi esfriada a 14 °C. Uma soluçãoesfriada a cerca de 1 0C (banho de água gelada) de nitrito de sódio (100 g, 2,2 equiv.) emágua (250 mL) foi adicionada rapidamente em uma porção. A temperatura interna elevou-sede 14 0C a 27,6 0C durante 5 min. e permaneceu nesta temperatura durante 5 min. antes deesfriar gradualmente a 15 °C. A mistura foi agitada durante 24 h depois que ela foiconcentrada a vácuo a um volume aproximado de 500 mL. O resíduo foi re-empastado emágua (1800 mL) na temperatura ambiente durante 21 horas. O sólido laranja foi filtrado,lavado com água (3 χ 250 mL), e seco em um forno a vácuo a 70 °C para fornecer 97,0 g docomposto do título como um sólido laranja claro.
Exemplo 1F
4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de metila
NaH (0,3 g, 12,5 mmols) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi tratado com o produtodo Exemplo 1E (1,33 g, 10 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A mistura foi tratada com cloroformiato demetila (0,9 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi tratadacom água e filtrada para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (300 MHz,DMSO-de) δ 4,1 9 (s, 3H), 7,9 (t, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
Alternativamente, a um frasco revestido 2 L de 3 pescoços ajustado com umagitador mecânico, um par termoelétrico, e um funil de adição foi carregado 95,2 g doproduto do Exemplo 1E e N,N-dimetilformamida (650 mL). A solução escura foi esfriada a 10°C e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (96,0 g, 1,1 equiv.) foi adicionado por intermédio defunil de adição de modo que a temperatura interna não excedeu a 15 °C. Depois de esfriar amistura novamente a 10 °C, cloroformiato de metila (108,5 g, 2,0 equiv.) foi adicionado porintermédio de funil de adição de modo que a temperatura interna não excedeu a 25 °C.Depois de 1 hora de agitação a 10 °C, 10 % de fosfato diácido de potássio aquoso em água(500 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 horas. O sólido marrom resultantefoi filtrado e o vaso de reação enxaguado com 10 % de fosfato diácido de potássio aquosoem água (2 χ 150 mL). Os enxágües foram adicionados ao sólido no filtro. O sólidoresultante foi lavado com 10 % de fosfato diácido de potássio aquoso em água (2 χ 200 mL),água (2 χ 200 mL), seco em um forno a vácuo a 70 °C para fornecer 122,2 g de um sólidomarrom escuro. O sólido foi re-empastado em acetato de isopropila (2000 mL) durante 2horas. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de isopropila fresco (2 χ 250 mL), e seco emum forno a vácuo a 70 °C para fornecer 110,2 g do composto do título como um sólidomarrom claro.
Exemplo 1G
4-amino-1H-indazol-1-carboxilato de metila
O produto do Exemplo 1F (1,66 g, 7,5 mmols) e 10 % de Pd/C foram combinadosem etanol (20 mL) e expostos a uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foiaquecida a 80 °C durante 20 minutos, deixada esfriar até a temperatura ambiente, e filtradaatravés de Celite. O filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 6,1 (s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 8,42 (s, 1H).
Alternativamente, ao vaso de reação foi carregado o produto do Exemplo 1F,metanol (2000 mL), e 5 % de Pd/C (10,6 g). A mistura foi pressionada com H2 (40 psi) eagitada na temperatura ambiente. A reação foi concluída em 1,5 horas. A mistura foi filtradapara obter o produto em metanol. 37 % de HCI conc., (100 mL) foi adicionado à mistura dereação. A solução do produto foi concentrada para fornecer um sólido marrom claro. Osólido foi re-empastado em álcool isopropílico (200 mL) durante 15 minutos. O sólido foifiltrado e lavado com álcool isopropílico fresco (3 χ 50 mL), e seco em um forno a vácuopara fornecer 94,9 g de éster metílico do ácido 4-aminoindazol-1-carboxílico, sal HCI comoum sólido marrom claro.
Exemplo 1H
éster metílico do ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico
O produto do Exemplo 1G (1,9 g, 10 mmols) e dissuccinimidilcarbonato (2,8 g, 11mmols) foram misturados em acetonitrila (100 mL) durante 48 horas sob atmosfera denitrogênio. O sólido foi isolado por filtração, lavado com acetonitrila (10 mL) e seco sobvácuo na temperatura ambiente para fornecer o composto do título (2,56 g, 77 %) comosólido branco amarelado.
Exemplo 2
1 -(7-fluorospiroFcroman-2,1 '-cicloexano1-4-il)-3-( 1 /-/-indazol-4-il)uréia
Exemplo 2A
7-fluorospirofcroman-2.1 '-cicloexanM-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 1481-27-2) para 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,78 (dd; J=8,5, 6,8 Hz; 1H), 6,88(m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,44-1,63 (m, 6H), 1,24-1,37 (m, 2H). MS (DCI+) m/z 235(M+H), 252 (M+NH4).
Exemplo 2B
7-fluorospiroícroman-2.1 '-cicloexanl-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1B, substituindo o Exemplo 2A para o Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-J6)δ ppm 7,57 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,38-1,73 (m,10H). MS (DCI+) 236 (M+H).
Exemplo 2C
4-(3-(7-fluorospirorcroman-2,1 '-cicloexano1-4-iQureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 2B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 2D1-(7-fluorospirorcroman-2.1'-cicloexano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 2C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6)δ ppm 13,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,4 Hz1 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (t,J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,3 Hz1 1H), 6,75 (m, 2H), 6,64 (dd; J=10,3, 2,7 Hz; 1H), 4,96 (m,1H), 2,25 (dd; J=13,5, 6,5 Hz; 1H), 1,33-1,79 (m, 11H). MS (ESI+) m/z 395 (M+H), 417(M+Na).
Exemplo 3
1-(7-fluorospirorcroman-2,1'-ciclobutano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
Exemplo 3A
7-fluorospiro[croman-2,1'-ciclobutanl-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 1481-27-2) para 2'-hidroxiacetofenona e substituindo ciclobutanona para cicloexanona. 1H RMN (300 MHz,DMSO-Cf6) δ ppm 7,80 (dd; J=8,6, 6,6 Hz; 1H), 6,93 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,07-2,28 (m, 4H),1,73-1,86 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 207 (M+H), 224 (M+NH4).
Exemplo 3B
7-fluorospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1B, substituindo o Exemplo 3A para o Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)δ ppm 7,52 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,52 (dd; J=9,5, 2,7 Hz; 1H), 3,80 (dd; J=10,9, 5,8 Hz; 1H),2,25 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 1,57-1,71 (m, 2H). MS (DCI+) m/z 208 (M+H), 225 (M+NH4).
Exemplo 3C
4-(3-(7-fluorospirorcroman-2,1'-ciclobutano]-4-il)ureido)-1H-indazol-1 -carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 3B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 3D
1-(7-fluorospiro[croman-2,1'-ciclobutano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 3C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6)δ ppm 13,01 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (d,J=8,2 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,67 (dd; J=10,5, 2,7 Hz; 1H), 4,94 (m, 1H), 2,41 (dd; J=13,4,5,5 Hz; 1H), 2,21 (m, 3H), 1,70-1,97 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 367 (M+H).Exemplo 4
1 -(7-fluorospirorcroman-2.1 '-ciclobutano1-4-i0-3-(1 -metil-1 /-/-indazol-4-il)uréia
Uma solução do Exemplo 3D (483 mg, 1,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL)foi tratada com 60 % de NaH (65 mg, 1,63 mmol), e a mistura foi agitada na temperaturaambiente durante 45 min. Sulfato de dimetila (0,14 mL, 1,48 mmol) depois foi adicionado, ea reação foi deixada agitar durante 1 h. Concentração a vácuo, seguido por cromatografiaem gel de sílica (CH2CI2-metanol 98:2, eluente), forneceu o composto do título como umsólido branco amarelado, 121 mg (24 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 8,74 (s, 1H),8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,1 Hz1 1H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,66(dd; J=10,5, 7,8 Hz; 1H), 4,97 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,12-2,30 (m, 4H), 1,65-1,99 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 381 (M+H).
Exemplo 5
1-(6.7-dimetilspirofcroman-2,1'-cicloexano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
Exemplo 5A
6,7-dimetilspiroícroman-2,1 '-cicloexanl-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 4',5'-dimetil-2'-hidroxiacetofenona (Acros, CAS# 36436-65-4) para2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,44 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,68 (s,2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 10H). MS (DCI +) m/z 245(M+H), 262 (M+NH4).
Exemplo 5B
6.7-dimetilspirorcroman-2,1'-cicloexan1-4-amina
0 composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1B, substituindo o Exemplo 5A para o Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6)δ ppm 7,23 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,59-1,73 (m, 2H), 1,24-1,53 (m,8H). MS (DCI+) m/z 246 (M+H).
Exemplo 5C
4-(3-(6.7-dimetilspirorcroman-2.1'-cicloexano1-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilatode metila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 5B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 5D
1-(6.7-dimetilspiroícroman-2.1 '-cicloexano1-4-il)-3-( 1 H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 5C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ci6)δ ppm 13,01 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,0 Hz,1H), 7,06 (m, 2H), 6,66 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 2,21 (dd; J=13,9, 6,1Hz; 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,62-1,77 (m, 4H), 1,44-1,61 (m, 7H). MS (ESI+) m/z 405 (M+H).
Exemplo 6
1-(6,8-diclorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-in-3-(1H-indazol-4-il)uréia
Exemplo 6A
6.8-diclorospiro[croman-2,1 '-cicloexan]-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 3,5-dicloro-2-hidroxiacetofenona (Lancaster, CAS# 3321-92-4)para 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 (d, J=2,4 Hz, 1H),7,62 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,47-1,68 (m, 8H). MS (DCI+) m/z 284(M+H).
Exemplo 6B
6,8-diclorospiro[croman-2.1 '-cicloexan]-4-amina
Uma mistura do Exemplo 6A (1,001 g, 3,51 mmols), cloridreto de metoxilamina (293mg, 3,51 mmols), e piridina (1,4 mL, 17,3 mmols) em metanol (25 mL) foram agitadosdurante a noite na temperatura ambiente. Depois deste tempo, o solvente foi evaporado avácuo, e o resíduo foi dissolvido em éter e lavado com água e salmoura. A camada orgânicafoi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo, e o resíduo ainda azeotropicamente seco(CH3CN). Uma solução do resíduo em tetraidrofurano (4 mL) foi esfriada a 0° e depois foilentamente tratada com BH3-tetraidrofurano 1M (5 mL, 5 mmols). Depois que a adição foiconcluída, a reação foi submetida ao refluxo durante 2,5 h. A mistura foi esfriada até atemperatura ambiente e foi cuidadosamente tratada com H2O (3 mL) e 20 % de KOH aq. (3mL), depois foi submetida ao refluxo durante 1 h. A mistura foi esfriada e extraída comacetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com HCI 1 Ν. A camada aquosa foibasificada com NaOH 2M, seguido por extração com acetato de etila e forneceu o compostodo título como um óleo amarelo, 64 mg (6 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,55 (dd;J=14,9, 2,7 Hz; 1H), 7,36 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,20-1,82 (m, 10H). MS (DCI+)m/z 286 (M+H).
Exemplo 6C
4-(3-(6,8-diclorospiro[croman-2.1 '-cicloexano]-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilatode metila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 6B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.Exemplo 6D
1-(6,8-diclorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 6C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6)δ ppm 13,00 (br, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,5 Hz,1H), 7,29 (m, 1H), 7,23 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J=4,3 Hz, 1H), 5,05(m, 1H), 2,23 (dd; J=13,4, 6,6 Hz; 1H), 1,74-1,85 (m, 4H), 1,43-1,66 (m, 7H). MS (ESI+) m/z445 (M+H).
Exemplo 7
1-(6-clorospiro[croman-2.1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-in)uréia
Exemplo 7 A
6-clorospiro[croman-2,1'-cicloexanl-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 1450-74-4) para 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,64 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd;J=8,6, 2,7 Hz; 1H), 7,09 (d, J=9,2 Hz1 1H), 2,80 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 8H). MS(DCI+) m/z 251 (M+H), 268 (M+NH4).
Exemplo 7B
6-clorospiro[croman-2.1'-cicloexan]-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 6B, substituindo o Exemplo 7A para o Exemplo 6A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7,58 (d, J=2,7 Hz, 1H),7,08 (dd; J=8,8, 2,7 Hz; 1H), 6,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,81 (m,1H), 2,05-2,11 (m, 1H), 1,15-1,74 (m, 11H). MS (DCI+) m/z 252 (M+H).
Exemplo 7C
4-(3-(6-clorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)ureido)-1H-indazol-1 -carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 7B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 7D
1-(6-clorospiro[croman-2.1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 7C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6)δ ppm 13,02 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,4 Hz1 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18-35 7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,72 (m,4H), 1,35-1,76 (m, 7H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H).<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo 8
1 -(7-terc-butilspiro[croman-2,1 '-ciclobutano1-4-il)-3-( 1 H-indazol-4-il)uréia
Exemplo 8A
4'-terc-butil-2'hidroxiacetofenona
Uma mistura de 3-terc-butilfenol (4,8 g, 32 mmols) e acetato de sódio (6,5 g) foisubmetida ao refluxo em anidrido acético (27 mL) durante 3 h. Depois de esfriar até atemperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e extraída com éter. Os extratosetéreos depois foram vigorosamente agitados com K2CO3 sólido durante a noite. Filtração,seguido por secagem em Na2SO4 e evaporação a vácuo, forneceu o acetato brutocorrespondente como um óleo amarelo claro, que foi usado diretamente sem outrapurificação.
A este acetato bruto (5,96 g, 31,0 mmols) foi adicionado AlCl3 (7,16 g, 53,7 mmols),e a mistura foi aquecida com agitação mecânica a 120 °C durante 2,5 h. A mistura de reaçãodepois foi esfriada até a temperatura ambiente e foi cuidadosamente extinta com H2O e HCl6N. Extração com éter, seguido por cromatografia em gel de sílica (hexano-acetato de etila95:5 para hexano-acetato de etila 9:1, eluente gradiente), forneceu o composto do títulocomo um óleo amarelo espesso, 2,165 g (36 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,01(br, 1H), 7,81 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,61 (s,2H), 1,27 (s, 9H). MS (ESI) m/z 193 (M+H).
<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo 8B
7-terc-butilspiro[croman-2,1 '-ciclobutanl-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo o Exemplo 8A para 2'-hidroxiacetofenona e ciclobutanona paracicloexanona. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 7,64 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,11 (dd; J=8,5,1,7 Hz; 1H), 6,99 (d, J=1,7 Hz, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,08-2,26 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,27 (s,9H). MS (DCI+) m/z 245 (M+H), 262 (M+NH4).
<formula>formula see original document page 33</formula>
Exemplo 8C
7-terc-butilspirorcroman-2.1'-ciclobutanl-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1B, substituindo o Exemplo 8B para o .Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6)δ ppm 7,41 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd; J=8,1, 2,1 Hz; 1H), 6,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,51 (m,1H), 1,99-2,21 (m, 3H), 1,65-1,91 (m, 5H), 1,24 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 246 (M+H).
<formula>formula see original document page 33</formula>
Exemplo 8D
4-(3-(7-terc-butilspirorcroman-2.1 '-ciclobutano1-4-iDureido)-1H-indazol-1 -carboxilatode metila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 8C para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.Exemplo 8E
1 -(7-terc-butilspiro[croman-2.1 '-ciclobutano]-4-il)-3-( 1H-indazol-4-il)uréiaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 8D para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6)δ ppm 13,01 (br, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (d,J=8,5 Hz, 1H), 6,96 (dd; J=7,7, 1,8 Hz; 1H), 6,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1H),4,94 (m, 1H), 2,14-2,41 (m, 3H), 1,75-1,99 (m, 5H), 1,24 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 405 (M+H),427 (M+Na).
Exemplo 9
1-(6.8-difluorospirorcroman-2.1'-cicloexano1-4-in-3-(1/-/-indazol-4-il)uréia
<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo 9A
6.8-difluorospirorcroman-2.1 '-cicloexan]-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 3,5-difluoro-2-hidroxiacetofenona (Apollo, CAS# 140675-42-9)para 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65-7,72 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 8H). MS (DCI+) m/z253 (M+H).Exemplo 9B
6,8-difluorospirorcroman-2,1 '-cicloexanl-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 6B, substituindo o Exemplo 9A para o Exemplo 6A. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6)δ ppm 7,20-7,25 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,33-1,73 (m,11H). MS (DCI+) m/z 254 (M+H), 271 (M+NH4).
<formula>formula see original document page 35</formula>
Exemplo 9C
4-(3-(6.8-difluorospiro[croman-2.1'-cicloexanoV4-inureidoV1H-indazol-1-carboxilatode metila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 9B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Exemplo 9D
1-(6,8-difluorospiroícroman-2.1'-cicloexano1-4-il)-3-(1/-/-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 9C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13,00 (br, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,09 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,66-1,82(m, 5H), 1,44-1,63 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H), 435 (M+Na).<formula>formula see original document page 36</formula>
Exemplo 10
1-(6-etoxispirofcroman-2,1'-cicloexano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
<formula>formula see original document page 36</formula>
Exemplo 10A
6-etoxispiro[croman-2.1 '-cicloexan]-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 5'-etóxi-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 56414-14-3) para 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 7,13-7,18 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,99 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,74-1,86 (m, 2H), 1,39-1,66 (m, 8H), 1,30 (t,J=7,1 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 261 (M+H), 278 (M+NH4).
Exemplo 10B
6-etoxispiro[croman-2.1 '-cicloexan]-4-amina
Uma mistura do Exemplo 10A (1,182 g, 4,55 mmols), cloridreto de metoxilamina(380 mg, 4,55 mmols), e piridina (1,8 mL, 22,3 mmols) em metanol (15 mL) foram agitadosdurante a noite na temperatura ambiente. Depois deste tempo, o solvente foi evaporado avácuo, depois o resíduo foi dissolvido em éter e lavado com água e salmoura. A camadaorgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e foi evaporada a vácuo, e o resíduo foi aindaazeotropicamente seco (CH3CN). Uma solução do resíduo (942 mg, 3,26 mmols) emtetraidrofurano (10 mL) foi lentamente tratada com LiAIH4 1Mem tetraidrofurano (5 mL, 5mmols). Depois que a adição foi concluída, a reação foi submetida ao refluxo durante 2,5 h.A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com água edepois foi filtrada. A almofada do filtro foi lavada com acetato de etila, e os filtradoscombinados foram evaporados a vácuo para fornecerem um óleo dourado. Este foiabsorvido em éter e extraído com HCI 1N, depois os extratos ácidos foram basificados comNaOH 2N e foram extraídos com acetato de etila. Secagem dos extratos orgânicos(Na2SO4), filtrados, seguido por evaporação a vácuo, forneceu o composto do título comoum óleo dourado, 320 mg (38 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,10 (d, J=2,7 Hz11H), 6,58-6,66 (m, 2H), 3,93 (q, J=7,1 Hz1 2H), 3,78 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,36-1,77 (m,11H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 262 (M+H).
<formula>formula see original document page 37</formula>
Exemplo 10C
4-(3-(6-etoxispirorcroman-2,1'-cicloexano1-4-inureido)-1H-indazol-1-carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 10B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Exemplo 10D
1-(6-etoxispirorcroman-2,1'-cicloexano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréiaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 10C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12,99 (br, 1Η), 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J=I1O Hz, 1H), 7,68 (dd; J=7,8, 1,5 Hz; 1H), 7,21(m, 2H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,92 (q, J=7,1 Hz,2H), 2,23 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,42-1,59 (m, 7H), 1,26 (t, J=7,1 Hz1 3H). MS (ESI+) 421(M+H).
<formula>formula see original document page 38</formula>
Exemplo 11
1-(1H-indazol-4-il)-3-(6-metilspirorcroman-2,1'-ciclopentano1-4-il)uréia
<formula>formula see original document page 38</formula>
Exemplo 11A
6-metilspirorcroman-2,1 '-ciclopentanl-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 2'-hidróxi-5'-metilacetofenona (Aldrich, CAS# 1450-72-2) para 2'-hidroxiacetofenona e ciclopentanona para cicloexanona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δppm 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,89-1,95(m, 2H), 1,59-1,79 (m, 6H). MS (DCI+) m/z 217 (M+H), 234 (M+NH4).
<formula>formula see original document page 38</formula>
Exemplo 11B
6-metilspirorcroman-2,1 '-ciclopentanl-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 10B, substituindo o Exemplo 11A para o Exemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,84 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,43-1,86 (m,9Η). MS (DCI+) m/z 218 (M+H).
<formula>formula see original document page 39</formula>
Exemplo 11C4-(3-(6-metilspirorcroman-2,1'-ciclopentano1-4-il)ureido)-1H-indazol-1 -carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 11B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Exemplo 11D
1-(1H-indazol-4-in-3-(6-metilspirorcroman-2,1'-ciclopentano1-4-inuréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 11C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13,00 (br, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,1 Hz1 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11(m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=7,9 Hz1 1H), 4,97 (m, 1H), 2,21 (s,3H), 2,18 (m, 1H), 1,39-1,83 (m, 9H). MS (ESI+) 377 (M+H), 399 (M+Na).
Exemplo 12
1-(7-etoxispiroícroman-2,1'-ciclopentano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia<formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo 12A
7-etoxispirofcroman-2,1 '-ciclopentanl-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 4'-etóxi-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 37470-42-1) para 2'-hidroxiacetofenona e ciclopentanona para cicloexanona. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6) δppm 7,65 (d, J=8,6 Hz1 1H), 6,57 (dd; J=8,4, 2,3 Hz; 1H), 6,45 (d, J=2,4 Hz1 1H), 4,08 (q,J=7,1 Hz, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 6H), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS(DCI+) m/z 247 (M+H), 264 (M+NH4).
<formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo 12B
7-etoxispirorcroman-2.1 '-ciclopentanl-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 10B, substituindo o Exemplo 12A para o Exemplo 10A, e foi usado sem outrapurificação.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo 12C
4-(3-(7-etoxispiro[croman-2.1 '-ciclopentano1-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 12B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.<formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo 12D
1-(7-etoxispiroícroman-2,1'-ciclopentano1-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 12C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6)δ ppm 12,99 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,07 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,50 (dd; J=8,5, 2,5 Hz; 1H), 6,28 (d, J=2,5 Hz, 1H),4,92 (m, 1H), 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,61-1,84 (m, 8H), 1,29 (t,J=7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 407 (M+H), 429 (M+Na).
<formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo 13
1-(6,7-dimetilspirorcroman-2,1'-ciclopentano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
<formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo 13A
6.7-dimetilspiro[croman-2,1'-ciclopentan]-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 4',5'-dimetil-2'-hidroxiacetofenona (Acros, CAS# 36436-65-4) para2'-hidroxiacetofenona e ciclopentanona para cicloexanona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δppm 7,46 (s, 1Η), 6,79 (s, 1Η), 2,80 (s, 2Η), 2,22 (s, 3Η), 2,17 (s, 3Η), 1,90 (m, 2Η), 1,66 (m,6Η). MS (DCI+) m/z 231 (M+H), 248 (M+NH4).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 13B
6.7-dimetilspirorcroman-2.1'-ciclopentanl-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 10B, substituindo o Exemplo 13A para o Exemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c(6) δ ppm 6,69 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),1,41-1,86 (m, 9H).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 13C
4-(3-(6,7-dimetilspirofcroman-2.1'-ciclopentano1-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilatode metila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 13B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 13D1-(6.7-dimetilspiro[croman-2.1'-ciclopentano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 13C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6)δ ppm 13,01 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,1 Hz1 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d, J=7,8 Hz1 1H), 6,56 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 2,19 (m, 1H),2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,55-1,84 (m, 8H). MS (ESI+) 391 (M+H), 413(M+Na).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Exemplo 14
1 -(7-fluorospiro[croman-2.1'-cicloexano]-4-il-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)uréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 4, substituindo o Exemplo 2D para o Exemplo 3D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ8,71 (s, 1H), 8,03 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,70 (dd; J=7,9, 1,1 Hz; 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,17 (d,J=8,5 Hz, 1H), 6,62-6,78 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,51-1,75 (m,11H). MS (ESI+) m/z 409 (M+H), 431 (M+Na).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Exemplo 15
1-(1-metil-1H-indazol-4-iQ-3-(spiro[croman-2.1'-cicloexano]4-il)inuréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 4, substituindo o Exemplo 1D para o Exemplo 3D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ8,70 (s, 1H), 8,03 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,16 (m, 2H),6,90 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,8 Hz1 1H), 4,99 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,26(m, 1Η), 1,42-1,77 (m, 11 Η). MS (ESI+) m/z 391 (Μ+Η).
<formula>formula see original document page 44</formula>
Exemplo 16
1-(1H-indazol-4-ih-3-(7-metoxispiroícroman-2,1'-cicloexano1-4-inuréia
Exemplo 16A
7-hidroxispirorcroman-2.1 '-cicloexanol-4-ona
A uma solução de fosfito de dietila (4 mL, 31,0 mmols) em 1,2-dimetoxietano (100mL) foi adicionado 60 % de NaH (3,72 g, 93 mmols). Quando a evolução de gás cessou namaior parte (10 min), uma solução de ácido bromoacético (4,3 g, 30,9 mmols) em 1,2-dimetoxietano (30 mL) foi adicionada lentamente. Quando a evolução de gás foi novamentecessada, cicloexanona (3,2 mL, 30,9 mmols) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente durante 1 h, depois foi extinta com etanol (5 mL) e foivertida em água gelada. A camada aquosa foi lavada com éter, acidificada ao pH 4 com HCIconc., e depois extraída com éter. Os extratos foram secos em Na2SO4, filtrados e foramevaporados a vácuo. O composto do título foi fornecido como um óleo amarelo-alaranjado,que foi misturado em POCI3 (25 mL, 268,2 mmols) com resorcinol (3,39 g, 30,8 mmols) eZnCI2 (5,9 g, 43,3 mmols). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5,5 h edepois foi vertida em gelo. Extração com acetato de etila, seguido por secagem em Na2SO4,filtração e evaporação a vácuo, forneceu o produto bruto como um óleo laranja escuro.Cromatografia em gel de sílica (hexano-acetato de etila 7:3, eluente) produziu o compostodo título como um sólido branco amarelado, 3,14 g (44 %). 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ10,47 (br, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 2H),1,44-1,87 (m, 10 H). MS (DCI+) m/z 233 (M+H).
Exemplo 16B
7-hidroxispirofcroman-2,1'-cicloexan1-4-ona O-metil oxima
O produto do Exemplo 16A (479 mg, 2,06 mmols), cloridreto de metoxilamina (275mg, 3,29 mmols), e piridina (0,36 mL, 4,45 mmols) foram agitados em metanol (5 mL) natemperatura ambiente durante a noite. Depois deste tempo, o solvente foi evaporado avácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com HCI 1 Ne salmoura. Asolução orgânica foi seca em Na2SO4 e foi evaporada a vácuo. Cromatografia em gel desílica (hexano-acetato de etila 4:1, eluente) forneceu o composto do título como um óleoincolor, 524 mg (97 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 9,79 (br, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Hz,1H), 6,35 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,25-1,79 (m, 10H). MS (DCI+)m/z 262 (M+H).
Exemplo 16C
7-metoxispirorcroman-2,1'-cicloexanl-4-amina
O produto do 16B (0,169 g, 0,647 mmol) foi agitado com Mel (0,080 mL, 1,3 mmol)e K2CO3 (0,267 g, 1,93 mmol) em acetona (2 mL) a 65°C durante a noite. O solvente foievaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água depois comsalmoura, e depois seco (Na2SO4) e concentrado. O material bruto foi dissolvido em metanol(5 mL) e agitado com Níquel Raney (300 mg) sob H2 (60 psi) durante a noite. A mistura foifiltrada e evaporada para fornecer 0,195 g da amina bruta como um sólido branco,peliculoso que foi assumido sem outra purificação.
Exemplo 16D
1-(1H-indazol-4-il)-3-(7-metoxispiro[croman-2,1'-cicloexano1-4-iL])uréia
O produto do Exemplo 16C (0,195 g) foi agitado com o produto do Exemplo 1H(0,215 g, 0,647 mmol) e diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,86 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilformamida na temperatura ambiente durante 1 h. Depois deste tempo, a mistura foidiluída com H2O. O precipitado assim formado foi coletado por filtração, dissolvido emmetanol (2 mL) e tetraidrofurano (0,5 mL), e tratado com NaOH aq 1Λ/ (0,75 mL, 0,75 mmol).A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h, e precipitada com H2O. Oprecipitado foi dissolvido em acetato de etila, e lavado com água, e salmoura, e seco(Na2SO4) e evaporado para fornecer o produto como um sólido castanho (0,219 g, 0,540mmol, 83 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,01 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06 (br s,1H), 7,68 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,92(m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,22 (dd, 1H), 1,25-1,80 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 407,2 (M+H).
Exemplo 17
1-(1H-indazol-4-il)-3-(1'-metilspiro[croman-2,4'-piperidino]-4-il)uréia
Exemplo 17A
1'-metilspiro[croman-2,4'-piperidino]-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo 1-metil-4-piperidona para cicloexanona. 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (dd; J=7,9, 1,7 Hz; 1H), 7,56 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,45 (m,1H), 2,23-2,37 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H). MS (DCI+) m/z232 (M+H).Exemplo 17B
1'-metilspirorcroman-2.4'-piperidin1-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1B, substituindo o Exemplo 17A para o Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 7,52 (d, J=7,5 Hz1 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (td; J=7,5, 1,1 Hz; 1H), 6,70 (dd; J=8,2, 1,0 Hz;1H), 3,85 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,47-1,72(m, 5H). MS (DCI+) m/z 233 (M+H).
Exemplo 17C
4-(3-(1 '-metilspirorcroman-2.4'-piperidino1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato demetila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 17B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 17D
1-(1H-indazol-4il)-3-(1'-metilspiro[croman-2.4'-piperidino]-4-il)uréiaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 17C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6)δ 13,02 (br, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,14-7,33 (m, 3H), 7,08 (d,J=8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,38 (m,2H), 2,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,63-1,81 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 392 (M+H), 414 (M+Na).
Exemplo 18
1-(1H-indazol-4-il)-3-(2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2.4'-piran]-4-il)uréia
Exemplo 18A
2',3',5'.6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-onaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito no
Exemplo 1A, substituindo tetraidro-4H-piran-4-ona para cicloexanona. 1 RMN (300 MHz,DMSO-Cf6) δ 7,71 (dd; J=7,8, 1,7 Hz; 1H), 7,58 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 4H),2,85 (s, 2H), 1,70-1,87 (m, 4H). MS (DCI+) m/z 219 (M+H), 236 (M+NH4).
Exemplo 18B
2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2.4'-piran1-4-amina
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1B, substituindo o Exemplo 18A para o Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6)δ 7,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,85 (td; J=7,5, 1,4 Hz; 1H), 6,75 (dd; J=8,1, 1,0 Hz;1H), 3,87 (m, 1H), 3,56-3,82 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,50-1,69 (m, 4H). MS(DCI+) m/z 220 (M+H).
Exemplo 18CMetil-4-(3-(2',3',5',6'-tetraidrospirofcroman-2,4'-piran1-4-inureido)-1H-indazol-1-carboxilato
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 18B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 18D
1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2,4'-piranl-4-inuréiaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 18C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6)δ 13,01 (br, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,08 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,1 Hz1 1H), 7,32 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,84-6,95 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H),5,03 (m, 1H), 3,61-3,82 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 379 (M+H),401 (M+Na).
Exemplo 19
1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2,4'-piranl-4-il)-3-(1H-indazol-4-inuréiaExemplo 19A
7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2,4'-piran1-4-ona
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1A, substituindo tetraidro-4H-piran-4-ona para cicloexanona e 4'-fluoro-2'hidroxiacetofenona para 2'-hidroxiacetofenona. 1 RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,80(dd, J=8,81, 6,78 Hz, 1H), 6,87-7,01 (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,73-1,86 (m,4H). MS (DCI+) m/z 237 (M+H), 254 (M+NH4).
Exemplo 19B
7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2,4'-piran1-4-aminaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito no
Exemplo 1B, substituindo o Exemplo 19A para o Exemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6)δ ppm 7,56 (t, J=7,80 Hz, 1H), 6,69 (td, J=8,65, 2,71 Hz1 1H), 6,58 (dd, J=10,85, 2,71 Hz,1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,64-3,78 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H), 1,98 (m,1H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 2H). MS (DCI+) m/z 238 (M+H), 255 (M+NH4).
Exemplo 19C
4-(3-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiroícroman-2,4'-piran1-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilato de metila
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1C, substituindo o Exemplo 19B para o Exemplo 1B. O composto bruto depois foiusado sem outra purificação.
Exemplo 19D
1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2,4'-piran1-4-in-3-(1H-indazol-4-il)uréiaO composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito noExemplo 1D, substituindo o Exemplo 19C para o Exemplo 1C. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6)δ ppm 13,01 (br, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,14 Hz, 1H), 6,69-6,81 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 3,69-3,82 (m, 2H),3,61-3,66 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 397 (M+H), 419(M+Na).
Exemplo 20
1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospirorcroman-2,4'-piran]-4-in-3-(-metil-1H-indazol-4-
iQuréia
O composto do título foi preparado usando o procedimento como descrito no
Exemplo 4, substituindo o Exemplo 19D para o Exemplo 3D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H),6,72-6,81 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 2H), 2,23-2,31(m, 1 H), 1,69-1,84 (m, 5H).Exemplo 21
1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospirofcroman-2.4'-piran]-4-ih-3-(2-metil-2H-indazol-4-iDuréia
O composto do título foi obtido como um subproduto na preparação do Exemplo 20.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,55-8,59 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H),7,29-7,36 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 6,64-6,81 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,69-3,79(m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,69-1,84 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H), 433(M+Na).
Atividade Biológica
Dados In Vitro - Determinação de Potências de lnibiçãoMeio Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (com 4,5 mg/mL de glicose) e soro
fetal bovino foram obtidos do Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Solução salinafosfato-tamponada Dulbecco (D-PBS) (com 1 mg/mL de glicose e 3,6 mg/l de piruvato deNa)(sem vermelho de fenol), L-glutamina, higromicina B, e Lipofectamina® foram obtidas daLife Technologies (Grand Island, NY). G418 sulfato foi obtido da Calbiochem-NovabiochemCorp. (San Diego, CA). Capsaieina (8-metil-N-vanílil-6-nonenamida) foi obtida da Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). Fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetilóxi)metóxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetilóxi)metóxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenóxi]etóxi]fenil]-N-[2-[(acetilóxi)metóxi]-2-oxietil]-glicina, éster (acetilóxi)metílico) foi adquirido da MolecularProbes (Eugene, OR).
Os cDNAs para o receptor VR1 humano foram isolados pela reação em cadeia dapolimerase via transcriptase reversa (RT-PCR) a partir de poli-A+RNA do intestino delgadohumano fornecido pela Clontech (Paio Alto, CA) usando iniciadores designados em tornodos códons de iniciação e terminação idênticos às seqüências publicadas (Hayes et al. Pain88: 205-215, 2000). Os produtos de cDNA PCR resultantes foram subclonados no vetor deexpressão em mamíferos pCIneo (Promega) e completamente seqüenciados usandoreagentes terminadores de marcação fluorescente (Prism, Perkin-Elmer Applied BiosystemsDivision) e um seqüenciador de DNA Modelo 373 ou analisador genético Modelo 310 Perkin-Elmer Applied Biosystems. Plasmídeos de expressão que codificam o cDNA para o hVR1foram transfectados individualmente em células de astrocitoma humano 1321N1 usandoLipofectamina®. Quarenta e oito horas depois da transfecção, as células resistentes àneomicina foram selecionadas com meio de crescimento contendo 800 μg/mL de Geneticina(Gibco BRL). Colônias individuais sobreviventes foram isoladas e tríadas para atividade doreceptor VR1. Células expressando receptores VR1 homoméricos recombinantes forammantidas a 37 0C no D-MEM contendo 4 mM de L-glutamína, 300 μg/mL de G418 (Cal-biochem) e 10 % de soro fetal bovino sob uma atmosfera de CO2 5 % umidificada.
A atividade funcional de compostos no receptor VR1 foi determinada com umensaio de influxo de Ca2+ e medição de níveis de Ca2+ intracelulares ([Ca2+]i). Todos oscompostos foram testados em uma faixa de concentração semi-logarítmica de 11 pontos.Soluções do composto foram preparadas em D-PBS (4x concentração final), e diluídassucessivamente através de placas de cultura de tecido com 96 poços de fundo em ν usandouma estação de trabalho de automação robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc.,Fullerton, CA). Uma solução 0,2 μΜ da capsaicina agonista do VR1 também foi preparadaem D-PBS. O fluo-4 de marcação de quelante de Ca2+ fluorescente foi usado como umindicador dos níveis relativos de [Ca2+]i em um formato de 96 poços usando um Leitor dePlaca de Imagem por Fluorescência (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Célulasforam cultivadas para confluência em placas de cultura de tecido com 96 poços de paredepreta. Então, antes do ensaio, as células foram carregadas com 100 μL por poço de fluo-4AM (2 μΜ, em D-PBS) durante 1 a 2 horas a 23 0C. A lavagem das células foi realizada pararemover fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mL de D-PBS por poço), e mais tarde, as célulasforam colocadas na câmara de leitura do instrumento FLIPR. 50 μL das soluções docomposto foram adicionados às células na marca de tempo de 10 segundos da operaçãoexperimental. Então, depois de um prazo de tempo de 3 minutos, 50 μL da solução decapsaicina foram adicionados na marca de tempo de 190 segundos (0,05 μΜ deconcentração final)(volume final = 200 μL) para inocular o receptor VR1. A duração dotempo da operação experimental foi de 240 segundos. Leituras de fluorescência foram feitasem intervalos de 1 a 5 segundos no curso da operação experimental. O aumento do piconas unidades de fluorescência relativas (valor de referência negativo) foi calculado a partirda marca de tempo de 190 segundos ao fim da operação experimental, e expressado comouma porcentagem da resposta da capsaicina 0,05 μΜ (controle). Ajustes da curva dos dadosforam resolvidos usando uma equação de Hill de logística de quatro parâmetros emGraphPad Prism® (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), e valores de IC50 foramcalculados.
Os compostos da presente invenção foram descobertos serem antagonistas doreceptor vanilóide de subtipo 1 (VR1) receptor com IC50s menor do que 1 μΜ,preferivelmente menor do que 0,5 μΜ, mais preferivelmente menor do que 0,1 μΜ, e o maispreferivelmente menor do que 0,1 μΜ.
Dados In Vivo - Determinação do Efeito Antinociceptivo
Experimentos foram realizados em 400 camundongos 129J adultos machos(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), pesando de 20 a 25 g. Camundongos foramdeixados em um viveiro, mantidos a 22 °C, com um ciclo luz-escuridão alternado de 12horas com ração e água disponível à vontade. Todos os experimentos foram realizadosdurante o ciclo de luz. Animais foram aleatoriamente divididos em grupos separados de 10camundongos. Cada animal foi usado em um experimento apenas e foi sacrificadoimediatamente a seguir da conclusão do experimento. Todo o manejo animal eprocedimentos experimentais foram aprovados por um Comitê IACUC. O ensaio deHiperalgesia Térmica induzida por Adjuvante Completo de Freund (CFA) descrito em Pircioet al. Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) páginas 207-215 (1975). Hiperalgesia inflamatória crônicafoi induzida em um grupo de ratos a seguir da injeção de adjuvante completo de Freund(CFA, 50 %, 150 μL) na superfície plantar da pata traseira direita 48 horas antes do teste.Limiares nociceptivos térmicos foram medidos em três grupos diferentes de ratos. As ED50sforam determinadas com base na administração oral. Um composto testado para atividadein vivo teve uma ED50de menos do que 500 nmols/kg.
Os dados in vitro e in vivo demonstram que os compostos da presente invençãoantagonizam o receptor VR1 e são úteis para tratar dor, hiperatividade da bexiga, eincontinência urinária.

Claims (43)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (I), ou um sal, prómedicamento, sal de um pró medicamento farmaceuticamente aceitáveis, ou umacombinação destes, em que<formula>formula see original document page 51</formula>X1 é -(CR1aR1b)m-, -(CR1aR1b)nG1-, ou -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-;m é 1, 2, 3 ou 4;η é 1, 2 ou 3;ρ é 1 ou 2;G1 é O, N(Rx), ou S;R1a e R1b, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, alquila,halogênio, ou haloalquila;R2a e R2b1 em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, alquila,halogênio, ou haloalquila;Rx é hidrogênio, alquila, haloalquila, Ry, -C(O)Oalquila, ou -C(O)ORy;Ry em cada ocorrência é independentemente arilalquila ou heteroarilalquila; em quea porção arila do arilalquila e a porção heteroarila do heteroarilalquila sãoindependentemente não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de alquila, halogênio, alcóxi ehaloalquila;A1 é N ou CR3;A2 é N ou CR4;A3 é N ou CR5;A4 é N ou CR6; contanto que apenas um ou dois de A1, A2, A3 e A4 pode ser N;R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados do grupo queconsiste de, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, halogênio, -CN1 -NO2, -OH,alcóxi, haloalcóxi, -ORe, -0-(CR1aR1b)q-RE, -N(Ra)(Rb), -C(O)Rb, -C(O)N(Ra)(Rb)i -C(O)ORb,-S(Rb), -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), Re e -(CR1aR1b)q-RE;q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;Ra em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila;Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila,haloalquila, Re ou -(CR1aR1b)q-RE,Re em cada ocorrência é independentemente um anel monocíclico ou bicíclico,independentemente selecionado do grupo que consiste de cicloalquila, cicloalquenila,heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Re é independentemente não substituído ousubstituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila,haloalquila, halogênio, oxo, -CN, -NO2, -OH, alcóxi, haloalcóxi, -NH2, -N(H)(alquil),-N(alquil)2, -N(H)C(0)alquila, -N(alquil)C(0)alquila, -N(H)C(O)Oalquila,-N(alquil)C(0)0alquila, -C(O)H, -C(0)alquila, -C(O)OH, -C(O)Oalquila, -C(O)NH2,-C(0)N(H)(alquil), -C(0)N(alquil)2l -S(alquil), -S(0)alquila, -S(0)2alquila, -S(O)2N(H)2,-S(O)2N(HXaIquiI) e -S(0)2N(alquil)2.Y é -S-, -S(O), -S(O)2, -O-, -N(R7)- ou -C(R1aR1b)-;R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, -C(O)ORb, Re, ou-(CR1aR1b)q-RE;X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z ou -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;R9 e Rh são independentemente hidrogênio ou alquila; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de oxo, alquila, haloalquila, halogênio, -NO2, -CN,-OH,alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -C(0)alquila, -C(O)OH,-C(O)Oalquila, -C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquil), -C(0)N(alquil)2, -S(alquil), -S(0)alquila,-S(0)2alquila, -S(O)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquil), -S(0)2N(alquil)2, Re, e -(CR1aR1b)p-RE.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é -O-;A1 é N;A2 é CR4;A3 é CR5;A4 é CR6; eR4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é -O-;A1 é CR3;A2 éN;A3 é CR5;A4 é CR6; eR31 R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é -O-;A1 é CR3;A2 é CR4;A3 é N ;A4 é CR6; eR3, R4 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queYé-O-;A1 é CR3;A2 é CR4;A3 é CR5;A4 é N; eR31 R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é -O-;A1 é N;A2 é N;A3 é CR5;A4 é CR6; eR5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é-O-;A1 é N;A2 é CR4;A3 éN;A4 é CR6; eR4 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é -O-;A1 é N;A2 é CR4;A3 é CR5;A4éN;eR4 e R5 são como definidos na reivindicação 1.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é -O-;A1 é CR3;A2 é N;A3 é N;A4 é CR6; eR3 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deY é -O-;A1 é CR3;A2 é N;A3 é CR5;A4 é N; eR3 e R5 são como definidos na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato dequeY é -O-;A1 é CR3;A2 é CR4;A3 é N;A4 é N; eR3 e R4 são como definidos na reivindicação 1.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato dequeY é -O-;A1 é CR3;A2 é CR4;A3 é CR5;A4 é CR6; eR31 R41 R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato dequeX1 é -(CR1aR1b)m-;m é 1, 2, 3 ou 4; eR1a e R1b são como definidos na reivindicação 1.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato dequem é 1;X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato dequeZ é indazolila independentemente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes10 selecionados do grupo que consiste de oxo, alquila, haloalquila, halogênio, -NO2, -CN1-OH1alcóxi, haloalcóxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -C(0)alquila, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa1-C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquil), -C(0)N(alquil)2, -S(alquil), -S(0)alquila, -S(0)2alquila,-S(O)2N(H)2, -S(O)2N(HXaIquiI), -S(0)2N(alquil)2l Re, e -(CR1aR1b)q-RE.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste de:-4-(3-(7-fluorospiro[croman-2,1 '-ciclobutano]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato demetila;-1-(7-fluorospiro[croman-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(1/-/-indazol-4-il)uréia;-1-(7-fluorospiro[croman-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(1-metil-1/-/-indazol-4-il)uréia;-7-terc-butilspíro[croman-2,1 '-ciclobutan]-4-amina; e1-(7-íerc-butilspiro[croman-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(1/-/-indazol-4-il)uréia.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato dequem é 1;X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1;R9 e Rh são independentemente hidrogênio ou alquila, eq é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato dequeX1 é -(CR1aR1b)nG1-;n é 1,2 ou 3;R1a e R1b são como definidos na reivindicação 1; eG1 é O, N(Rx), ou S.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato dequeG é O;X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto é selecionado do grupo que consiste de:-1-(1H-indazol-4-il)-3-(2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-il)uréia;metil-4-(3-(2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilato;-1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia;-7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-ona;-7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-amina;-4-(3-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilato de metila;-1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-il)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)uréia; e-1-(7-fluoro-2',3',5',6'-tetraidrospiro[croman-2,4'-piran]-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-4-il)uréia.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato dequeG é N(Rx);Rx é selecionado de hidrogênio, alquila, haloalquila, Ry1 -C(O)OaIquiIa, ou-C(O)ORy;X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto é selecionado do grupo que consiste de:-1-(1H-indazol-4-il)-3-(1'-metilspiro[croman-2,4'-piperidino]-4-il)uréia; e-4-(3-(1 '-metilspiro[croman-2,4'-piperidino]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato demetila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato dequeX2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1;R9 e Rh são independentemente hidrogênio ou alquila, eq é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato dequeX1 é -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-;R1a e R1b são como definidos na reivindicação 1; eρ é 1 ou 2.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato dequeX2 é -N(H)C(O)N(H)-Z; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato dequeX2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1;R9 e Rh são independentemente hidrogênio ou alquila, eq é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato dequem é 2;X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato dequeZ é indazolila independentemente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de oxo, alquila, haloalquila, halogênio, -NO2, -CN,-OH,alcóxi, haloalcóxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -C(O)alquila, -C(O)OH, -C(O)Oalquila,-C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquil), -C(O)N(alquil)2> -S(alquil), -S(O)alquila, -S(O)2alquila,-S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(alquil), -S(O)2N(alquil)2, RE, e -(CR1aR1b)q-RE-
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:-4-(3-(6-metilspiro[croman-2,1 '-ciclopentano]-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilato demetila;-1-(1H-indazol-4-il)-3-(6-metilspiro[croman-2,1'-ciclopentano]-4-il)uréia;-4-(3-(7-etoxispíro[croman-2,1 '-ciclopentano]-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilato de metila;-1-(7-etoxispiro[croman-2,1'-ciclopentano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia;-4-(3-(6,7-dimetilspiro[croman-2,1'-ciclopentano]-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilatode metila; e-1-(6,7-dimetilspiro[croman-2,1'-ciclopentano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato dequem é 2;X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1;R9 e Rh são independentemente hidrogênio ou alquila, eq é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato dequem é 3;X2 é -N(H)C(O)N(H)-Z; eZ é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato dequeZ é indazolila independentemente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de oxo, alquila, haloalquila, halogênio, -NO2, -CN1-OH1alcóxi, haloalcóxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2l -C(O)alquila, -C(O)OH1 -C(O)Oalquila,-C(O)NH2l -C(O)N(H)(alquil)1 -C(O)N(alquil)2l -S(alquil), -S(O)alquila, -S(O)2alquila,-S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(alquil), -S(O)2N(alquil)2l Re, e -(CR1aR1b)p-RE-
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste de:-4-(3-spiro[croman-2,1'-cicloexan]-4-ilureido)-1H-indazol-1 -carboxilato de metila;-1-(1H-indazol-4-il)-3-(spiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il) uréia;-4-(3-(7-fluorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)ureido)-1H- indazol-1-carboxilato demetila;-1-(7-fluorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia;-4-(3-(6,7-dimetilspiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1-carboxilatode metila;-1-(6,7-dimetilspiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia;-4-(3-(6,8-diclorospiro[croman-2,1 '-cicloexano]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilatode metila;-1-(6,8-diclorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia;-7-íerc-butilspiro[croman-2,1 '-ciclobutan]-4-amina;-4-(3-(6,8-difluorospiro[croman-2,1 '-cicloexano]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilatode metila;-1-(6,8-difluorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia;-4-(3-(6-etoxispiro[croman-2,1 '-cicloexano]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato demetila;-1 -(6-etoxispiro[croman-2,1 '-cicloexano]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)uréia;-1-(7-fluorospiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)uréia;-1 -(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-3-(spiro[croman-2,1 '-cicloexano]4-il)uréia;-1-(1H-indazol-4-il)-3-(7-metoxispiro[croman-2,1'-cicloexano]-4-il)uréia; e-1-(1H-indazol-4-il)-3-(1'-metilspiro[croman-2,4'-piperidino]-4-il)uréia.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato dequem = 3;X2 é -(CR9Rh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z é um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste decicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila e arila; em que cada Z éindependentemente não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de acordocom a reivindicação 1;R9 e Rh são independentemente hidrogênio ou alquila, e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
35. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, ou um sal, éster, amida, ou pró medicamento farmaceuticamente aceitáveisdeste.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADA pelo fato de que inclui ainda um carregador e diluentefarmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
37. Método de tratar um distúrbio causado ou exacerbado pela atividade doreceptor vanilóide, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de queo distúrbio é melhorado inibindo-se a atividade do receptor vanilóide de subtipo 1 (VR1),administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) deacordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de queo distúrbio é selecionado do grupo de dor, dor neuropática, alodinia, dor associada cominflamação, hiperalgesia inflamatória, hiperatividade da bexiga, e incontinência urinária.
40. Método de tratar hiperatividade da bexiga em um mamífero hospedeiro emnecessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
41. Método de tratar incontinência urinária em um mamífero hospedeiro emnecessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
42. Método de tratar dor em um mamífero hospedeiro em necessidade de taltratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.
43. Método de tratar hiperalgesia inflamatória em um mamífero hospedeiro emnecessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com areivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
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