BRPI0710613A2 - derivados aza-heterocìclicos de androstanos e de androstenos como medicamentos para doenças cardiovasculares - Google Patents

derivados aza-heterocìclicos de androstanos e de androstenos como medicamentos para doenças cardiovasculares Download PDF

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BRPI0710613A2
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Alberto Cerri
Giorgio Fedrizzi
Alessandra Benicchio
Giuseppe Bianchi
Patrizia Ferrari
Mauro Gobbini
Rosamaria Micheletti
Marco Pozzi
Piero Enrico Scotti
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Abstract

<B>DERIVADOS AZA-HETEROCìCLICOS DE ANDROSTANOS E DE ANDROSTENOS COMO MEDICAMENTOS PARA DOENçAS CARDIOVASCULARES.<D> Compostos da fórmula (I) em que os grupos são conforme definidos na descrição, podem ser utilizados no preparo de medicamentos destinados ao tratamento de doenças cardiovasculares, especialmente de insuficiência cardíaca e hipertensão. Os compostos são inibidores da atividade enzimática da Na^ +^,K^ +^-ATPase. São úteis para o preparo de medicamento destinado ao tratamento de doença causada pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena, como insuficiência renal progressiva na doença renal policística autossómica dominante (DRPAD), hipertensão pré-eclâmpsia e proteinúria e insuficiência renal progressiva em pacientes com polimorfismos genéticos da aducina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSAZA-HETEROCÍCLICOS DE ANDROSTANOS E DE ANDROSTENOSCOMO MEDICAMENTOS PARA DOENÇAS CARDIOVASCULARES".
A presente invenção refere-se a novos derivados aza-heterociclícos na posição 3 de androstanos e androstenos 5 e/ou 6 e/ou 7substituídos, processos para seu preparo e a composições farmacêuticascontendo os mesmos para o tratamento de doenças cardiovasculares, comoinsuficiência cardíaca e hipertensão.
Antecedentes da invenção
Doenças cardiovasculares são ainda a primeira causa de morbi-dade e mortalidade no mundo ocidental; entre estas, hipertensão e insufici-ência cardíaca são duas doenças freqüentes. A hipertensão é um dos maisimportantes fatores de risco cardiovascular, sendo que mais de um terço dapopulação com idade acima de 60 anos sofre desta doença. A insuficiênciacardíaca congestiva acomete 1-2% da população e, até mesmo, 10% da po-pulação muito idosa; prevê-se o aumento no percentual (Sharpe, N. et ai,The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17). Além disso, a hipertensão pode seruma das causas mais importantes de insuficiência cardíaca em idosos (Eur.HeartJ., 2001, 22, 1527-1560).
Embora existam alguns fármacos efetivos disponíveis para otratamento de hipertensão e de insuficiência cardíaca, há ainda em anda-mento pesquisa para descobrir compostos mais efetivos e seguros.
Vários fármacos são utilizados em combinação para o tratamen-to de insuficiência cardíaca, entre agentes inotrópicos positivos, a digoxina éo glicosídeo digitálico cardíaco [Some texts missing on original document] de melhorar o desem-penho miocárdico. Uma desvantagem bem [Some texts missing on original document]fármacos digitáli-cos e o seu efeito colateral arritmogênico. Evidências de toxicidade digitálicasurgem em concentração sérica duas a três vezes mais altas do que a dadose terapêutica, como distúrbios de condução e arritmias cardíacas quesão característicos de toxicidade digitálica (Hoffman, B. F.; Bigger, J. T. Digi-talis and Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Thera-peutics, 8- ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rall, T. W.; Tailor, P., Eds.;Pergamon Press, Nova York, 1990, pág. 814-839).
A capacidade dos compostos digitálicos naturais para aumentara força de contração do miocárdio é estreitamente relacionada com a suaestrutura de cardenolídeo que apresenta uma 17p-lactona em esqueleto de14-hidróxi-5p,14p-androstano.
Descrição da técnica anterior
No campo dos derivados esteróides, há relatos de que algunsgrupos de compostos possuem propriedades inotrópicas positivas ou outrasatividades relacionadas com o sistema cardiovascular.
Entre os derivados de pregnano, os seguintes documentos sãoespecialmente interessantes.
A patente GB 868 303 expõe derivados de pregnano-20-ona quepossuem ação progestogênica e antifibrilante.
Outros aminoalquilésteres de derivados de 3D-hidroxipregn-5-en-20-ona são expostos pela patente GB 966 060, com atividades anoréti-cas, antiarrítmicas e antiaierogênicas, e a patente US 3 013 009, com ativi-dades eurrítmica, anticonvulsivante e antihipertensiva.
A patente US 5 144 017 expõe "compostos que se ligam ao re-ceptor de digitálicos", incluindo derivados de androstano e de pregnano. Deacordo com os inventores, a ligação ao receptor de digitálicos é paralela àcapacidade de provocar resposta celular característica. Os inventores con-centram-se na capacidade das diferentes classes de esteróides de produzi-rem derivados glicosídicos com atuação semelhante à da digoxina sobre ocoração, bem como sobre outros tecidos, que parece ser importantes paramelhorar a toxicidade destes compostos. Embora tenham sido relados al-guns derivados de androstano, os compostos mais interessantes são 3-glicosídeos de derivados de pregnano.
Pregnano guanilhidrazonas com efeito inotrópico cardíaco sãorelatadas por S. Schütz et ai, Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. Es-pecialmente relevante para a atividade destes compostos é o substituinteguanilhidrazona, uma vez que a "substituição dos grupos guanil hidrazonapor outros resíduos relacionados resulta em perda de atividade".Outros derivados de pregneno-20-ona, como acetato de clorma-dinona e acetato de megestrol, inibem, de acordo com relatos, a atividade daNa+,K+-ATPase1 porém não são "capazes de provocar ação inotrópica por simesmos" (K. Temma et ai, Research. Comm. Chem. in Pathology andPharmacologyl 1983, 41, 51-63J.
No campo dos derivados de 5a,14a-androstano, há relatos dealguns grupos de compostos possuírem propriedades inotrópicas positivas.
A patente GB 1 175 219 e a US 3 580 905 descreve derivadosde 3-(aminoalcoxicarbonilalquileno)esteróides que possuem atividades se-melhantes a de digitálicos com relação entre a dose que produz sintomastóxicos (aparecimento de arritmias cardíacas) e a dose efetiva, comparável àrelação conforme medida para glicosídeos cardíacos convencionais. Alémde não apresentarem vantagem evidente sobre glicosídeos digitálicos, oscompostos com a relação mais alta produzem a menor diminuição em forçacontráctil.
Derivados de 6-hidróxi e de 6-oxoandrostano são expostos napatente EP 0 825 197, como Iigantes e inibidores da Na+,K+-ATPase, e a-gentes inotrópicos positivos com toxicidade mais baixa quando comparadosa digoxina, de acordo com a avaliação que se baseou na toxicidade agudaexibida em camundongos. Os mesmos compostos são relatados tambémpor S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.
A evidência de que níveis altos de ouabaína endógena (EO), umisômero estreitamente relacionado com a ouabaína, estão implicados emhipertensão humana e hipertrofia e insuficiência cardíaca, estimulou a pes-quisa farmacológica para o desenvolvimento de novos agentes antihiperten-sivos como antagonistas da ouabaína. Os mecanismos patogênicos atravésdos quais níveis de EO aumentados afetam o sistema cardiovascular envol-vem a modulação da Na-K ATPase, a principal enzima responsável por re-absorção tubular renal de sódio e pela ativação de vias de sinalização detransdução, implicadas na transcrição relacionada com o gene de cresci-mento. Por estudos de modelos genéticos e experimentais em ratos de hi-pertensão e comparando-os a em seres humanos, foi demonstrado que ní-veis elevados de EO circulante e o polimorfismo genético da proteína citoes-quelética aducina estão associados à hipertensão e alta atividade da bombarenal de Na-K. A própria ouabaína induz hipertensão e regula positivamentea bomba renal de Na-K, quando infundida cronicamente em doses baixasem ratos (OS). Em culturas de células renais, quer incubadas por vários diascom concentrações nanomolares de ouabaína ou transfectadas com o vari-ante hipertensivo de aducina, exibem como resultado aumento da bomba deNa-K. Ademais, tanto a EO como polimorfismo de aducina afetam complica-ções cardíacas associadas à hipertensão, a primeira pela ativação de umavia de sinalização de transdução. Conseqüentemente, um composto capazde interagir com as alterações celulares e moleculares, sustentadas por EOou aducina mutada, pode representar o tratamento adequado para aquelespacientes em quem estes mecanismos estão operando (Ferrandi M. et ai,Curr Pharm Des. 2005; 11 (25):3301 -5).
Conforme relatado acima, o ponto crucial de agentes inotrópicospositivos é a capacidade de poder ser descriminado a potência em induziraumento de força de contração miocárdica e o aparecimento de arritmiascardíacas.
Há ainda necessidade constante para disponibilizar fármacosque exibam relação terapêutica melhor e/ou duração de ação mais prolon-gada, ambos fatores importantes para a adesão de pacientes. De preferên-cias, os fármacos podem ser administrados por via oral.
Dehidroepiandrosterona 3D-aminoéteres ou aminoésteres subs-tituídos na posição 7 com grupo ceto ou grupos alcóxi opcionalmente substi-tuídos são expostos em US 2003/0054021 e WO 03/035023 A1 para trata-mentos cosméticos ou terapêuticos de distúrbios cutâneos, relacionadoscom acometimentos da queratina.
3-dialquilaminoéteres e 3-dialquilaminotioéteres de 3D-hidróxi-6a-metilandrostanos ou de 3D-hidróxi-6-metila-5-androstenos são expostosna patente US 3 210 386 como agentes hipocolesterolêmicos e antiparasitá-rios.
Sumário da invençãoFoi descoberto atualmente que derivados 3-aza-heterocíclicosde androstanos e androstenos com substituições nas posições 5 e/ou 6 e/ou7 correspondem às necessidades por fármacos com melhor relação terapêu-tica e/ou duração de ação mais prolongada.
Os compostos da presente invenção exibem eficácia mais altae/ou melhor relação terapêutica e/ou duração de ação mais prolongada; to-dos esses fatores são importantes para a adesão de pacientes.
Os compostos da presente invenção possuem a fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A é CH-Xj C=N ~ O, CR6 ~ CH=CH ~ , CR6 ~ CH2,CR7 — XC=O1 CR7 — XC(=0)X', em que o átomo de carbono da extremidadeesquerda final em qualquer um destes grupos está na posição 3 do anel an-drostano;
onde:
X e X', que podem ser iguais ou diferentes, são O, S(O)x ou NR8;
R6 é hidrogênio ou hidróxi;
R7 é H1 C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada;
R8 é H, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada,
χ é o número O ou 1 ou 2;
B é um C1-C4 alquileno de cadeia reta ou ramificada ou pode seruma ligação simples de forma que o A está ligado diretamente ao heterociclocontendo nitrogênio;
Y é CH2, oxigênio, enxofre ou NR1, e quando dois R1 estão pre-sentes ao mesmo tempo, podem ser iguais ou diferentes;R1 é H1 C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcionalmen-te substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi, ou R1 é fenil(C1-C4)alquila de cadeia reta ou ramificada ou C(=NR9)NHR10;
R9 e R101 que podem ser iguais ou diferentes, são H ou grupoC1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, ou R9 e R10 podem ser conside-rados junto com os átomos de nitrogênio e átomo de carbono guanidínicopara formar um anel mono heterocíclico saturado ou não-saturado de 5 oude 6 membros, substituído ou não substituído, contendo opcionalmente outroheteroátomo selecionado do grupo constituído por oxigênio, enxofre ou ni-trogênio;
R2 é H, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, ONO2, OR11;
R11 é H, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcional-mente substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi ou R11 é alilaou propargila;
quando as ligações — , que unem o átomo de carbono, na po-sição 6 ao esqueleto androstano, ao R3 e o átomo de carbono na posição 7ao R4 são independentemente uma ligação dupla, R3 e R4, sendo R3 e R4iguais ou diferentes, são, O, com significado de grupo ceto, N — OR12 ouCR13R14;
R12 é H, grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi, ou R12 éalila ou propargila;
R13 e R14, que podem ser iguais ou diferentes, são H, grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituído por um oumais grupos hidróxi, metóxi, etóxi, ou R13 e R14, que podem ser iguais oudiferentes, são alila, propargila, F, COOR15, CN, CONR16R17, ou R13 e R14considerados juntos formam um substituinte cicloalquileno;
R15 é H, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcional-mente substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi;
R16 e R17, que podem ser iguais ou diferentes, são H, grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, ou R16 e R17 podem ser opcional-mente considerados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um grupoheterocíclico;
quando as ligações = , que unem o átomo de carbono na posi-ção 6 do esqueleto androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7com R4 são independentemente ligações simples, R3 e R4, que podem seriguais ou diferentes, são H, grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada,vinila, etinila, COOR15, CN, CONR16R17, OR18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3,CH=N — OH, espirociclopropano, espiro-oxirano, onde o grupo alquila podeser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi;R15, R16 e R17 são conforme definidos acima,
R18 é H, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada opcionalmen-te substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi;
R5 é H, grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada ou gru-po C2-C6 acila, quando uma ligação — na posição 17 do esqueleto andros-tano for uma ligação simples e, conseqüentemente, o substituinte restantena posição 17 é H, e R5 não está presente quando uma ligação — na posi-ção 17 for uma ligação dupla com significado de grupo ceto;
η é o número O ou 1 ou 2 ou 3;
m é o número O ou 1 ou 2 ou 3;
R15, R16 e R17, quando presentes no mesmo composto em posi-ções diferentes, podem ser iguais ou diferentes,
o símbolo — é uma ligação simples α ou β ou diastereoisômeroE ou Z quando estiver ligado a uma ligação dupla,
o símbolo —- nas posições 4, 5, 6, 7 e 17 é, independentemen-te, uma ligação simples ou dupla, e quando for uma ligação exocíclica sim-pies nas posições 6, 7 ou 17, pode ser uma ligação simples α e β;
com as seguintes condições:
quando A for CR7 ~ XC=O ou CR8 ~ XC=OX', em que R7 e R8são hidrogênio, X será oxigênio e X' será O ou NH1 e quando A for CH — X,em que X é oxigênio, o símbolo = na posição 6 que une R3 será uma Iiga-ção simples, quando o símbolo = na posição 6 unindo R3 for uma ligaçãodupla, R4 não será oxigênio, com o símbolo == na posição 7 unindo R4 sig-nificando uma ligação dupla, ou R4 não será OR18, com o símbolo = naposição 7 unindo R4 significando uma ligação simples,
em que, pelo menos, um entre R2, R3 e R4 na mesma estruturanão é hidrogênio.
Onde os compostos da fórmula (I) puderem exibir tautomerismo,a fórmula pretende incluir todos os tautômeros; a invenção inclui, em seuescopo, todos os possíveis estereoisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópti-cos e suas misturas, os metabólitos e os precursores metabólicos do com-posto da fórmula (I).
No contexto da presente invenção, metabólito e precursores me-tabólicos significam metabólito e precursor metabólito ativo, a saber, umcomposto da fórmula (I) que foi transformado por reação metabólica, porémque mantém substancialmente a atividade farmacológica ou em que estaestá aumentada.
Exemplos de metabólitos ou precursores metabólicos incluemderivados hidroxilados, carboxilados, sulfonados, glicosilados, glicuronados,metilados ou oxidados por desmetilação ou reduzidos dos compostos dafórmula (I).
Alguns compostos da fórmula (I) podem ser também pró-fármacos das formas ativas.
São incluídos também no escopo da invenção os sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que retêm a ati-vidade biológica da base e são derivados de ácidos farmacologicamente ati-vos conhecidos, como, por exemplo, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfóri-co, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maléico, cítrico,metanossulfônico ou ácido benzóico e outros comumente utilizados na técnica.
Os grupos C1-C6 alquila podem ser de cadeia ramificada ou retaou cíclicos, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila,ciclopentila ou ciclohexila.
O C1-C4 alquileno é, de preferência, metileno, etileno, trimetileno,propileno, tetrametileno ou dimetiletileno.Os grupos C2-C6 acila podem ser de cadeia ramificada ou retaou cíclicos e, de preferência, são acetila, propionila, butirila, pivaloila, ciclo-pentanocarbonila.
Um outro objeto da presente invenção é o uso dos referidoscompostos da fórmula geral (I) como medicamento, especialmente no prepa-ro de medicamento que possa ser utilizado no tratamento de doenças cardi-ovasculares como insuficiência cardíaca e hipertensão.Descrição detalhada da invenção
De acordo com uma concretização preferida da presente inven-ção, os compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais os símbolos R2 e R4representam Η, o símbolo R3 representa oxigênio, com significado de ceto,metileno, difluormetileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos —na posição 6, unindo R3, e na posição 17 representam uma ligação dupla,enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, e osímbolo <formula>formula see original document page 10</formula> representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinilóxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3oc-[3-(S)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3oc-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma segunda concretização preferida da presente invenção,os compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais os símbolos R2 e R4 re-presentam Η, o símbolo R3 representa α-hidróxi, a-metila, α-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-(2-hidroxietila), α-metóxi-metila, a-nitróxi,a-formilamino, a-etinila, β-hidróxi, o símbolo — na posição 17 representauma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos —= representam liga-ções simples, e o símbolo ^^ representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino,(S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma terceira concretização preferida da presente invenção,os compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o símbolo R2 representahidróxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R3 representa oxigênio, comsignificado de ceto, metileno, difluormetileno, hidroxiimino, metoxiimino,quando os símbolos = na posição 6, unindo R31 e na posição 17 represen-tam ligações duplas, enquanto que os outros símbolos = representam li-
<formula>formula see original document page 11</formula>
gações simples, e o símbolo m representa (R-3-pirrolidinil-óxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinilóxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma quarta concretização preferida da presente invenção,os compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o símbolo R2 representahidróxi, os símbolos R4 representam Η, o símbolo R3 representa α-hidróxi, a-metila, a-carbamoíla, α-metoxicarbonila, a-hidroximetila, α-metóxi-metila, a-nitróxi, a-formilamino, α-etinila, o símbolo == na posição 17 representa aligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam ligações
<formula>formula see original document page 11</formula>
simples, e o símbolo m representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinil-óxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma quinta concretização preferida da presente invenção, oscompostos da fórmula (I) são aqueles nos quais os símbolos R2 e R3 repre-sentam Η, o símbolo R4 representa oxigênio, com significado de ceto, meti-leno, difluormetileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos = naposição 7, unindo R4, e na posição 17 representam a ligação dupla, enquan-to que os outros símbolos = representam ligações simples, e o símbolo^^^ representa (R-3-pirrolidinilóxi)imina, (S-3-pirrolidinilóxi)imina,(RS-3-pirrolidinilóxi)imina, 3-azetidiniloxiimina, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3oc-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma sexta concretização preferida da presente invenção, oscompostos da fórmula (I) são aqueles nos quais os símbolos R2 e R3 repre-sentam Η, o símbolo R4 representa α-hidróxi, a-metila, α-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-hidróxi, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila,β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, o símbolo — na posição17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos = re-presentam ligações simples, e o símbolo ^^^ representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidÍnil-óxi)imino, (RS-3-pírrolidinilóxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma sétima concretização preferida da presente invenção,os compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o símbolo R2 representahidróxi, os símbolos R3 representam Η, o símbolo R4 representa oxigênio,com significado de ceto, metileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando o sím-bolo — na posição 7, unindo R4, e na posição 17 representa uma ligaçãodupla, enquanto que os outros símbolos = representam ligações simples,e o símbolo ^^^ representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].Em uma oitava concretização preferida da presente invenção, oscompostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o símbolo R2 representahidróxi, os símbolos R3 representam Η, o símbolo R4 representa α-hidróxi, a-metila, a-carbamoíla, α-metoxicarbonila, a-hidroximetila, α-metoximetila, a-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila, β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, o símbolo= na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outrossímbolos — representam ligações simples, e o símbolo m re-presenta (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila],3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma nona concretização preferida da presente invenção, oscompostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o símbolo R2 representahidróxi, os símbolos R3 e R4 representam Η, o símbolo = na posição 17representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — repre-sentam ligações simples, e o símbolo 171 representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3oc-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Em uma décima concretização preferida da presente invenção,os compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o símbolo R2 representaΗ, o símbolo R3 representa α-hidroximetila e R4 representa α-hidróxi ou ceto,quando o símbolo na posição 17 representa uma ligação dupla, enquan-to que os outros símbolos = representam ligações simples, e o símbolo
<formula>formula see original document page 13</formula>
representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino,(RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(R)-PirroIidiniItio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3oc-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila].
Exemplos preferidos de compostos específicos (I) da presenteinvenção são:
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6-metilenoandrostano-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-6-metilenoandrostano-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6-metilenoandrostano-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a=[2-(azeíidin-3-ii)-(Z)-vinila]-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6-metilenoandrostano-17-ona,
e os derivados correspondentes 6-oxo, 6-difluormetileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6á-mètilandrostano-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-metilandrostano-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-metilandrostano-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6a-metilandrostano-17-ona,
e os derivados correspondentes 6a-hidróxi, 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-(2-hidroxietila), 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, 6a-etinila, 6p-hidróxi;
EZ 3-(R-3^irrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirroiidin-3-(S)-ÍI)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona,
e os derivados correspondentes 6-oxo, 6-difluormetileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6a-metilandrostano-17-ona,3α -[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6a-metilandrostano-17-ona,
3α -[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6α -metilandrostano-17-ona,
3α -[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6α -metilandrostano-17-ona,
3α -[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6a-metilandrostano-17-ona,
3α -[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6a-metilandrostano-17-ona,
e os derivados correspondentes 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6α -hidroximetila, 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, 6a-etinila;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-7-metilenoandrostano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-7-metilenoandrostano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-7-metilenoandrostano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-7-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-7-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-7-metilenoandrostano-17-ona,3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-7-metilenoandrostano-17-ona,e os derivados correspondentes 7-oxo, 7-difluormetileno, 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-7a-metilandrostano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-7a-metilandrostano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-7a-metilandrostano-17-ona,e os derivados correspondentes 7a-hidróxi, 7a-carbamoíla, 7a-metoxicarbonila, 7a-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, 7a-formilamino, 7a-etinila e 7p-hidróxi, 73-metila, 7p-carbamoíla, 7β-metoxicarbonila, 7p-hidroximetila, 7p-metoximetila, 7p-nitróxi, 7β-formilamino, 7b-etinila;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7-metilenoandrostano-17-ona,
e os derivados correspondentes 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-7a-metilandrostano-17-ona,
e os derivados Correspondeniesi 7a-carbamoíla, 7a-metoxicarbonila, 7a-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, 7a-formilamino, 7a-etinila e 7β-carbamoíla, 73-metoxicarbonila, 7p-hidroximetila, 7p-metoximetila, 7β-ηϊΐΓόχΐ,7β-formilamino, 7p-etinila;
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidroxiandrostano-17-ona,
EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,EZ 3-(S-3-irrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetilandrostano--7,17-diona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetilandrostano--7,17-diona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostano-17-ona,
3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,
3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-
3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-
3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,
3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,
3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,
e os isômeros puros correspondentes EeZ das misturas EZ relatadas aci-ma.
A invenção provê além disso um processo para o preparado decompostos da fórmula geral (I), partindo de compostos da fórmula geral (II)
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde os símbolos R2, R3, R41 R5 e — possuem os significados definidosacima e Q e Z representam juntos um grupo ceto (=0), quando os símbolos— são considerados juntos com significado de ligação dupla ou, quando ossímbolos — são ligações simples, Q é hidróxi, mercapto, NHR8, CHO ou umgrupo de partida, quando Z for hidrogênio, ou Q será hidróxi, mercapto, N-HR8, quando Z for um grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4R5, Β, Y e = possuem os significados definidos acima, e A é C=N — O,podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (II), onde QeZ repre-sentam juntos um grupo ceto (=0), quando os símbolos — são considera-dos juntos com significado de ligação dupla, por reação com compostos dafórmula geral (III),
<formula>formula see original document page 20</formula>onde R1, Β, Y1 m e η possuem os significados definidos acima, na forma dabase livre ou de um sal, como, por exemplo, dicloridrato, em um solventecomo dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura variando entre 0°C e a temperatura de refluxo. A reação pode ser conduzida em presença debase, como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de po-tássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, ou de um ácido, comoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetatode sódio ou de potássio, fosfato de sódio ou de potássio, hidrogêniofosfatodissódico ou dipotássico, dihidrogêniofosfato de sódio ou de potássio.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, Β, Y e = possuem os significados definidos acima e A éCR6 — CH=CH —, CR6 — CH2, onde R6 é hidróxi, podem ser obtidos decompostos da fórmula (II), onde QeZ representam juntos um grupo ceto(=0), quando os símbolos — forem considerados juntos com significado deligação aupia, por reação com compostos da fórmula geral (IV) e (V)
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde Β, Y, m e η possuem os significados definidos acima, Met é um átomode metal e T é nada, halogênio ou um átomo de metal diferente, dependen-do do estado de oxidação do átomo de metal, como, por exemplo, Li, MgCI,MgBr, Mgl e CuLi, e W é R1N ou PGN, onde R1 é alquila de cadeia reta ouramificada ou fenilalquila, e PG é um grupo de proteção, como, por exemplo,benzila, Boc, Cbz, acetila, para fornecer compostos da fórmula geral (I) dire-tamente ou após transformação do grupo de proteção. A reação organome-tálica pode ser conduzida em solvente como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietila éter, hexano, tolueno ou suas misturas, em temperatu-ra variando entre 70 °C e a temperatura de refluxo. A reação pode ser con-duzida na presença de sais de metal de transição, como, por exemplo,Li2CuCI4, CeCI3.
Quando W contiver um grupo de proteção, este pode ser remo-vido após a reação organometálica, de acordo com procedimentos bem es-tabelecidos descritos em química orgânica, para fornecer compostos da fór-mula geral (I).
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R41R5, Β, Y e — possuem os significados definidos acima e A é CH — X, ondeX é NR8, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (II), onde Q eZ representam juntos um grupo ceto (=0), quando os símbolos — foremconsiderados juntos com significado de ligação dupla, por reação com com-postos da fórmula geral (VI),
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde VV é R1N ou PGN, e R1, PG, Y, m, n, R8 e B possuem os significadosdefinidos acima, na forma da base livre ou de um sal, em solvente como dio-xano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura variando entre O9C e a temperatura de refluxo, na presença de um agente redutor como, porexemplo, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio. A reação podeser conduzida em presença de base, como hidróxido de sódio ou de potás-sio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou depotássio, ou de um ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acé-tico, ou de um sal, como acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio oude potássio, hidrogêniofosfato dissódico ou dipotássico, dihidrogêniofosfatode sódio ou de potássio, até ser atingido o pH desejado.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, Β, Y e == possuem os significados definidos acima e A é CH — X, ondeX é O, S ou NR8, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (II),onde Q é hidróxi, mercapto, NHR8, quando Z for hidrogênio, por reação comcompostos da fórmula geral (VII),<formula>formula see original document page 23</formula>
onde W é R1N ou PGN, e R11 Y, m, η e B são conforme definidos acima, PGé um grupo de proteção como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila, parafornecer compostos da fórmula geral (I) diretamente ou após transformaçãodo grupo PGN, e LG é um grupo de partida como, por exemplo, cloro, bro-mo, iodo, mesilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluormetanossulfonilóxi. A reaçãopode ser conduzida em solvente como dietila éter, dioxano, tetrahidrofurano,1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilssulfóxido, tolueno ou suasmisturas, em temperatura variando entre O gC e a temperatura de refluxo. Areação pode ser conduzida em presença de base como, por exemplo, hidró-xido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio ou de potássio, hidreto de sódio ou de potássio, metóxi-do de sódio ou de potássio, terc-butóxido de sódio ou de potássio e, opcio-nalmente, de um sai como, por exemplo, iodeto de sódio ou de potássio. Areação pode ser conduzida também em mistura de solvente orgânico como,por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na pre-sença de hidróxido de sódio ou de potássio e um sal de amônio quaternáriocomo, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto ou hidrogêniossulfato de tetra-butilamônio, em temperatura variando entre 0 5C e a temperatura de refluxoda mistura.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, Β, Y e — possuem os significados definidos acima e A é CH — X, ondeX é O, S ou NR8, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (II),onde Q é um grupo de partida como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesi-lóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluormetanossulfonilóxi, e Z é hidrogênio, porreação com compostos da fórmula geral (VIII),
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde W é R1N, PGN e R1, Y, m, η e B são conforme definidos acima, PG éum grupo de proteção como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila, e X éO, S ou NR81 onde R8 é conforme definido acima, para fornecer compostosda fórmula geral (I) diretamente ou após transformação do grupo PGN. Areação pode ser conduzida nas mesmas condições relatadas acima para areação de compostos da fórmula geral (II) com compostos da fórmula geral(VII).
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R11 R2, R31 R4,R51 Β, Y e —= possuem os significados definidos acima e A éCR6 — CH=CH — , onde R6 é hidrogênio, podem ser obtidos a partir de com-postos da fórmula geral (II), onde Q é CHO e Z é hidrogênio, por reação comcompostos da fórmula geral (IX),
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde W é R1N, PGN, e R1, Y, m, η e B são conforme definidos acima, PG éum grupo de proteção como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila, R19 éum C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada ou arila, como, por exemplo, metila, n-butila, fenila, o-tolila, e Hal é um halogênio como, por exemplo, clo-ro, bromo, iodo. A reação pode ser conduzida em solvente como dietila éter,dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno ou suas misturas, emtemperatura variando entre -78°C e a temperatura de refluxo. A reação éconduzida em presença de base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou depotássio, metóxido de sódio ou de potássio, terc-butóxido de sódio ou depotássio. A reação pode ser conduzida também em uma mistura de solventeorgânico, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexanoe água, na presença de hidróxido de sódio ou de potássio e um sal de amô-nio quaternário, como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto ou hidrogênios-sulfato de tetrabutilamônio, em temperatura variando entre 0 eC e a tempera-tura de refluxo da mistura.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R21 R3, R4,R5, Β, Y e =— possuem os significados definidos acima e A é CR7 — XC=O,onde R7 é hidrogênio ou grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, Xé O, S, ou NR81 podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (II), on-de Q é hidróxi, mercapto, NHR8 e Z é hidrogênio ou grupo C1-C6 alquila decadeia reta ou ramificada, por reação com compostos da fórmula geral (X),
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde W é R1N1 PGN, e R11 Y, m, η e B são conforme definidos acima, PG éum grupo de proteção como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila, parafornecer compostos da fórmula geral (I) diretamente ou após transformaçãodo grupo PGN. A reação pode ser realizada em solvente como dietila éter,dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetato deetila, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetila-formamida, dimetilssulfóxido,água ou suas misturas, em temperatura variando entre -30-C e a temperatu-ra de refluxo, na presença de um reagente condensador, como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-etila-N'-(3-dimetilarninopropiijcarbodiimida, SOCI2 POCI3 ou PCI5, ou compostos dafórmula (X) podem ser tratados previamente com SOCI2, POCI3, PCI5, opcio-nalmente em presença de base, como, por exemplo, hidróxido de sódio oude potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de só-dio ou de potássio, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
R5, Β, Y e = possuem os significados definidos acima e A éCR7 — X(C=O)X', onde R7 é hidrogênio ou grupo CrC6 alquila de cadeia retaou ramificada, X é O, S ou NR8 e X' é NH, podem ser obtidos a partir decompostos da fórmula (II), onde Q é hidróxi, mercapto, NHR8 e Z é hidrogê-nio ou grupo C1-Ce alquila de cadeia reta ou ramificada, por reação comcompostos da fórmula geral (XI),
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde W é R1N ou PGN, e R1, Y, m, η e B são conforme definidos acima, PGé um grupo de proteção como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila, para
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R'fornecer compostos da fórmula geral (I) diretamente ou após transformaçãodo grupo PGN. A reação pode ser conduzida em um solvente como dietilaéter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetatode etila, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetila-formamida, dimetilssulfóxi-do, etanol, metanol, água ou suas misturas, em temperatura variando entre30 °C e a temperatura de refluxo.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4R5, Β, Y e = possuem os significados definidos acima e A éCR7 — X(C=O)X', onde R7 é hidrogênio ou grupo C1-C6 alquila de cadeia retaou ramificada, X é O, S ou NR8, e X' é O, S, NR8, podem ser obtidos a partirde compostos da fórmula (II), onde Q é hidróxi, mercapto, NHR8 e Z é hidro-gênio ou grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, por reação comcompostos da fórmula geral (XII),
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde W é R1N ou PGN, e R1, Y, m, η, B e X1 são conforme definidos acima,PG é um grupo de proteção como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila,para fornecer compostos da fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação do grupo PGN. A reação pode ser conduzida em um solvente comodietila éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetona,acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetils-sulfóxido ou suas misturas, em temperatura variando entre 60 -C e a tempe-ratura de refluxo, empregando um grupo doador de carbonila como, por e-xemplo, carbonildiimidazol, fosgênio, trifosgênio, em presença de base co-mo, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio oude potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, trietilamina, piridi-na ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, B1Ye = possuem os significados definidos acima e A é CH — X,CR7 — XC=O, CR7 ~ XC(=0)X', onde X e X1 são NR8, e R8 é grupo C1-C6alquila de cadeia reta ou ramificada, podem ser obtidos a partir de compos-tos da fórmula (I), onde A é CH ~ X, CR7 ~ XC=O, CR7 ~ XC(=0)X', onde Xe X' são NH, por alquilação com um C1-C6 alquil-LG, onde LG é um grupo departida como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluormetanossulfonilóxi. A reação pode ser conduzidaem um solvente como dietila éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilssulfóxido, tolueno ou suas mis-turas, em temperatura variando entre O gC e a temperatura de refluxo, opcio-nalmente em presença de base, como, por exemplo, hidróxido de sódio oude potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de só-dio ou de potássio, hidreto de sódio ou de potássio, metóxido de sódio ou depotássio, terc-butóxido de sódio ou de potássio e, opcionalmente, de um sal,como, por exemplo, iodeto de sódio ou de potássio. A reação pode ser con-duzida também em uma mistura de solvente orgânico, como, por exemplo,diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presença de hi-dróxido de sódio ou de potássio e um sal de amônio quaternário, como, porexemplo, cioreto, brometo, iodeto, hidrogêniossulfato de tetrabutilamônio, emtemperatura variando entre O °C e a temperatura de refluxo da mistura.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, B 1 Y e --- possuem os significados definidos acima e A é CH — X, ondeX é NR8 e R8 é grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, podem serobtidos a partir de compostos da fórmula (I), onde A é CH - X e X é NH, porreação com CH2O ou C1-C5 alquila de cadeia reta ou ramificada-CHO em umsolvente como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol,Ν,Ν-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura variando en-tre O °C e a temperatura de refluxo, na presença de agente redutor, como,por exemplo, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio. A reaçãopode ser conduzida em presença de base, como hidróxido de sódio ou depotássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódioou de potássio, ou de ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidoacético, ou de sal, como acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio oude potássio, hidrogêniofosfato dissódico ou dipotássico, dihidrogêniofosfatode sódio ou de potássio, até ser atingido o pH desejado.Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos R1, R21 R3, R41R5, B e =— possuem os significados definidos acima e A é CH — X1 onde Xé S(O)x e χ é 1 ou 2, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (I),onde A é CH — X, onde X é S(O)x e χ é O, por um dos reagentes relatadosna literatura para este tipo de oxidação, como, por exemplo, peróxido de hi-drogênio, metaperiodato de sódio, hipocloreto de terc-butila, cloreto de só-dio, hipocloreto de sódio, perborato de sódio, N-metilmorfolina-N-óxido e pe-riodato de tetrapropilamônio, hidrogênio persulfato de potássio e perácidos;de acordo com as condições da reação, ou seja, temperatura e equivalentesde oxidante, a oxidação pode fornecer os compostos da fórmula geral (I) a-cima descritos, onde X é 1 ou 2.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R4, R5 e Y possuem os significados definidos acima e — é uma ligaçãosimples, podem ser obtidos por reação dos compostos correspondentes dafórmula geral (I), onde o símbolo — é ligação dupla, por hidrogenizaçãocatal itica, quer com gás hidrogênio ou em condições de transferência de hi-drogênio, na presença de catalisador de metal, como Pd/C, PtO2, Pt, Pt/C,níquel de Raney. Como reagente de transferência de hidrogênio, pode serutilizado formato de amônio, hipofosfito de sódio ou ciclohexadieno. A rea-ção pode ser conduzida em um solvente como, por exemplo, etanol, meta-nol, acetato de etila, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura variando entre O5C e a temperatura de refluxo, em pressão variando de pressão atmosféricaa 10 atm. De acordo com o substrato e as condições utilizadas, a hidrogeni-zação pode afetar seletivamente uma ou mais ligações duplas.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos B, R1, R2, R3,R4, R5, Y e — possuem os significados definidos acima e A éCR6 - CH=CH ~ , CR6 - CH2, onde R6 é hidrogênio, podem ser obtidos apartir dos compostos correspondentes da fórmula geral (I) onde R6 é hidróxi,por desoxigenação com um dos métodos relatados na literatura para estetipo de reação, como, por exemplo, reação com tiocarbonildiimidazol e tri-n-butilestanano, dissulfito de carbono, em presença de base, seguido por iode-to de metila e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBH3CN e Znl2, NaBH4em ácido acético.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos A, B, R1, R21R3, R4, R5, Y e — possuem os significados definidos acima e R1 éC(=NR9)NHR10, onde R9 e R10 possuem os significados relatados acima, po-dem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes da fórmula geral (I)onde R1 é hidrogênio, por reação com compostos da fórmula geral (XIII)
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R9 e R10 possuem os significados relatados acima e T é um grupo departida como, por exemplo, metiltio, 1-pirazolila. A reação pode ser conduzi-da em um solvente como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, me-tanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperaturavariando entre 0°C e a temperatura de refluxo, opcionalmente em presençade base, como hidróxido de sódio ou de potássio, trietilamina, dietilisopropilamina.
Compostos da fórmula gerai (i), onde os símbolos A, B, R1, R2,R5, Y e — possuem os significados definidos acima e R3 e R4 são, inde-pendentemente, N — OR12, quando as ligações = unindo o átomo de car-bono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono naposição 7 ao R4 forem, independentemente, ligações duplas, podem ser ob-tidos a partir dos compostos correspondentes da fórmula geral (I) onde R3 eR4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são O, com significado de grupo ceto,por um dos métodos relatados na literatura para estas reação, como, porexemplo, por reação com compostos da fórmula geral H2NOR12, onde R12possui os significados definidos acima, na forma da base livre ou de um salcomo, por exemplo, cloridrato, em um solvente como dioxano, tetrahidrofu-rano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina, á-gua ou suas misturas, em temperatura variando entre O 9C e a temperaturade refluxo. A reação pode ser conduzida em presença de base, como hidró-xido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio ou de potássio, ou de ácido, como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido acético, ou de sal, como acetato de sódio ou de potássio,fosfato de sódio ou de potássio, dihidrogêniofosfato dissódico ou dipotássico,dihidrogêniofosfato de sódio ou de potássio.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos A, B, R1, R21R5, Y e — possuem os significados definidos acima e R3 e R4 são, inde-pendentemente, CR13R141 quando as ligações — unindo o átomo de carbo-no na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono naposição 7 ao R4 forem ligações duplas, podem ser obtidos a partir dos com-postos correspondentes da fórmula geral (I) onde R3 e R4, sendo R3 e R4iguais ou diferentes, são O, com significado de grupo ceto, com um dos mé-todos relatados em literatura para estas reações, como, por exemplo, porreação com compostos da fórmula geral (XIV) ou (XV),
R13R14CHP+R319 Hal (XIV)
R13R14CHP(=0)(0R19)2 (XV)
onde R13, R14 e R19 são conforme definidos acima e Hal é um halogênio co-mo, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A reação com compostos da fórmulageral (XJV) ou (XV) pode ser conduzida em um solvente como dietila éter,dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N-dimetilformamida,dimetilsulfóxido, n-pentano ou suas misturas, em temperatura variando entre-78 9C e a temperatura de refluxo. A reação é conduzida em presença debase, como, por exemplo, hidreto de sódio ou de potássio, metóxido de só-dio ou de potássio, terc-butóxido de sódio ou de potássio. A reação pode serconduzida também em uma mistura de solvente orgânico, como, por exem-plo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, pentano e água, na pre-sença de hidróxido de sódio ou de potássio e um sal de amônio quaternário,como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto ou hidrogêniossulfato de tetra-butilamônio, em temperatura variando entre O-Cea temperatura de refluxoda mistura. Reação com compostos da fórmula geral (XV) pode ser realizadaem água ou em uma mistura dos solventes supramencionados com água,em temperatura variando entre 0 gC e a temperatura de refluxo. Estas rea-ções podem ser conduzidas em presença de base, como, por exemplo, hi-dróxido de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potás-sio, carbonato de sódio ou de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, op-cionalmente na presença de um sal como cloreto de lítio.
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos A, B1 R11 R2,R5, Y e — possuem os significados definidos acima e R3 e R4 são, inde-pendentemente, grupos C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada substituí-dos com um grupo hidróxi, sendo estes, especialmente, hidroximetila, quan-do as ligações — unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueletoandrostano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 forem ligaçõessimples, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes da fór-mula geral (I) onde R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são CR13R14,onde R13 e R14 são hidrogênio, quando as ligações — unindo o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbonona posição 7 ao R4 forem ligações duplas, com um dos métodos relatadosem literatura para estas reações, como, por exemplo, por reação com bora-no, como, por exemplo, borano ou seus complexos com dimetilamina ou di-metilssulfeto, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano,em solvente do tipo éter, como por exemplo, dietila éter, tetrahidrofurano,dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido por tratamento com solução alcalinaaquosa de peróxido de hidrogênio ou perborato de sódio.
Com os mesmos métodos, é possível também obter compostosda fórmula geral (I), onde os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — possuem ossignificados definidos acima e R3 e R4 são, independentemente, grupos C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, substituídos com um grupo hidróxi,sendo estes, especialmente, hidroxietila, quando as ligações = unindo oátomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo decarbono na posição 7 ao R4 forem ligações simples, a partir dos compostoscorrespondentes da fórmula geral (I) onde R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais oudiferentes, são vinila, quando as ligações == unindo o átomo de carbono naposição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição7 ao R4 forem ligações simples. Compostos da fórmula geral (I), onde os R3e R4 substituintes são, independentemente, vinila, quando as ligações —=unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e oátomo de carbono na posição 7 ao R4 forem ligações simples, podem serobtidos por reação dos compostos da fórmula geral (I), onde R3 e R4 são,independentemente, CHO1 com cloreto, brometo ou iodeto de metiltrifenilfos-fônio, empregando as mesmas condições para reação descritas acima, en-volvendo os compostos da fórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos da fórmula geral (I), onde os símbolos A, B, R1, R2,R5, Y e — possuem os significados definidos acima e R3 e R41 sendo R3 eR4 iguais ou diferentes, são, independentemente, O com significado de umgrupo ceto, quando as ligações = unindo o átomo de carbono na posição6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4forem ligações duplas, podem ser obtidos a partir dos compostos correspon-dentes da fórmula geral (I) onde R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes,são hidróxi, quando as ligações — unindo o átomo de carbono na posição6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4forem ligações simples, com um dos reagentes relatados em literatura paraoxidação deste tipo, como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinanode Dess-Martin, cloreto de oxalüa e trietilamina, CrO3 em piriaina ou em áci-do sulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio.
Compostos da fórmula geral (II), conforme definidos acima, po-dem ser preparados partindo de compostos conhecidos com a funcionalida-de apropriada nas diferentes posições, já relatados na literatura ou a partirde compostos à disposição no mercado, como, por exemplo, 3β-hidroxiandrost-5-en-17-ona, 3p-hidroxiandrost-5-eno-7,17-diona, seguindoos procedimentos gerais listados abaixo. A lista seguinte de composto é umexemplo, não restringindo o escopo da invenção, de métodos relatados parao preparado de compostos da fórmula (II): androstano-3,6,17-triona, 6a-hidroxiandrostano-3,17-diona, 6p-hidroxiandrostano-3,17-diona, 3,3:17,17-bis(etilenodióxi)androstan-6a-ol e 3,3:17,17-bis(etilenodióxi)-androstan-6-ona, relatados em S. De Munari et al, J. Med. Chem., 2003, 3644; 3β-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona in E. S. Arsenou et al., Steroids 68 (2003)407-4143; 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5-androsten-7-ona em Pui-Kai Li e R. W.Brueggemeier, J.Med.Chem. 1990, 33, 101-105.
Compostos da fórmula geral (II), onde R2 e R4 são, independen-temente, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, podem ser preparados apartir de compostos da fórmula geral (II), onde R2 e R4 são hidrogênio e R3 éoxigênio, quando o símbolo — unindo R3 ao esqueleto androstano for liga-ção dupla, o símbolo — unindo R4 ao esqueleto androstano for ligaçãosimples e o símbolos — nas posições 4-5, 5-6, and 6-7 forem ligações sim-ples, por tratamento com uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio oude potássio, metóxido de sódio ou de potássio, terc-butóxido de sódio ou depotássio, diisopropilamida de lítio em um solvente como dietila éter, dioxano,tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetils-sulfóxido ou suas misturas, em temperatura variando entre -78 5C e a tempe-ratura de refluxo, seguido por dissipação com CrC6 alquila de cadeia reta ouramificada-LG, onde LG é um grupo de partida como, por exemplo, cloro,bromo, iodo, mesilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluormetanossulfonilóxi, emtemperatura variando entre -78 9C e a temperatura de refluxo. a reação podeser conduzida também em uma mistura de solvente orgânico, como, por e-xemplo, diclorometano. clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presençade hidróxido de sódio ou de potássio e um sal de amônio quaternário, como,por exemplo, cloreto, brometo, iodeto ou hidrogêniossulfato de tetrabutila-mônio, em temperatura variando entre 0 gC e a temperatura de refluxo damistura.
Empregando as mesmas reações relatadas acima, compostosda fórmula geral (II), onde R3 é Ci-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada,podem ser preparados por tratamento dos compostos correspondentes dafórmula geral (II), onde R3 é hidrogênio e R4 é oxigênio, quando o símbolounindo R3 ao esqueleto androstano for ligação simples, o símbolo unindo R4 ao esqueleto androstano for ligação dupla e o símbolo nasposições 4-5, 5-6 e 6-7 forem ligações simples.
Compostos da fórmula geral (II) onde R2 é OR11 podem ser obti-dos por tratamento de compostos da fórmula geral (II), onde R2 é hidróxi,quando os símbolos =— nas posições 4-5 e 5-6 forem ligações simples, comos compostos da fórmula geral RnLG, onde LG é um grupo de partida como,por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluormeta-nossulfonilóxi. A reação pode ser conduzida em um solvente como dietilaéter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida,dimetilssulfóxido, tolueno ou suas misturas, em temperatura variando entre 0qC e a temperatura de refluxo, opcionalmente em presença de base, como,por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou depotássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, hidreto de sódio oude potássio, metóxido de sódio ou de potássio, terc-butóxido de sódio ou depotássio, e, opcionalmente, de um sal, como, por exemplo, iodeto de sódioou de potássio. A reação pode ser conduzida também em uma mistura desolvente orgânico, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolue-no, hexano e água, na presença de hidróxido de sódio ou de potássio e umsal de amônio quaternário, como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto ouhidrogêniossulfato de tetrabutilamônio, em temperatura variando entre 0 qC ea temperatura de refluxo da mistura.
Empregando as mesmas reações relatadas acima, compostosda fórmula geral (II) onde R3 e R4 são, independentemente, OR18, podem serobtidos por tratamento de compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 sãohidróxi, quando os símbolos = nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 forem ligaçõessimples, com compostos da fórmula geral R18-LG.
Empregando as mesmas reações relatadas acima, compostosda fórmula geral (II), onde R5 é um grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ra-mificada, podem ser obtidos por tratamento de compostos da fórmula geral(II) onde R5 é H, quando o símbolo — nas posições 17 for ligação simples,com compostos da fórmula geral C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada-LG.
Compostos da fórmula geral (II), onde R21 R3 e R4 são, indepen-dentemente, ONO2, podem ser obtidos por tratamento de compostos da fór-mula geral (II), onde R2, R3 e R4 são, independentemente, hidróxi, quando ossímbolos — nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 forem ligações simples, com ácidonítrico em anidrido acético ou ácido acético, ácido nítrico e ácido sulfúricoem diclorometano, fluoreto de nitrosila ou tetrafluorborato em acetonitrila.
Compostos da fórmula geral (II), onde os substituintes R3 e R4são, independentemente, N — OR12, onde as ligações — unindo o átomode carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de car-bono na posição 7 ao R4 são ligações duplas, e o símbolos = nas posi-ções 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, podem ser obtidos por tratamentode compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independentemente,oxigênio, com significado de grupos ceto, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes,por reação com compostos da fórmula geral H2NOR12, onde R12 possui ossignificados definidos acima, na forma da base livre ou de um sal, como, porexemplo, cloridrato, em um solvente como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, água ou suas mistu-ras, em temperatura variando entre O-Cea temperatura de refluxo. A rea-ção pode ser conduzida em presença de base, como hidróxido de sódio oude potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de só-dio ou de potássio, ou de ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci-do acético, ou de sal, como acetato de sódio ou de potássio, fosfato de sódioou de potássio, hidrogêniofosfato uissódico ou dipotássico, dihidrogêniofos-fato de sódio ou de potássio.
Compostos da fórmula geral (II), onde os substituintes R3 e R4são, independentemente, CR13R14, as ligações = unindo o átomo de car-bono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono naposição 7 ao R4 são ligações duplas e o símbolos —= nas posições 4-5, 5-6e 6-7 são ligações simples, podem ser obtidos por reação de compostos dafórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independentemente, oxigênio, com sig-nificado de grupos ceto, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, com compostosda fórmula geral (XIV) ou (XV),
R13R14CHP+R319HaI (XIV)
R13R14CHP(=0)(0R19)2 (XV)
onde R13, R14 e R19 são conforme definidos acima e Hal é um halogênio co-mo, por exemplo, cloro, bromo, iodo, nas mesmas condições para a reaçãoconforme descritas acima para os compostos da fórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos da fórmula geral (II), onde os substituintes R3 e R4são, independentemente, grupos C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada,substituídos com um grupo hidróxi, sendo estes, especialmente, hidroximeti-la, quando as ligações unindo o átomo de carbono na posição 6 do es-queleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 foremligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral(II), onde R3 e R41 sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são CR13R141 onde R13e R14 são hidrogênio, quando as ligações — unindo o átomo de carbono naposição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição7 ao R4 forem ligações duplas, com um dos métodos relatados em literaturapara estas reações, como, por exemplo, com borano, como, por exemplo,borano ou seus complexos com dimetilamina ou dimetilssulfito, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, em solvente dotipo éter como, por exemplo, dietila éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido por tratamento com solução alcalina aquosa de pe-róxido de hidrogênio ou perborato de sódio.
Com os mesmos métodos, é possível obter também compostosda fórmula geral (II) no quais os substiiuintes R3 e R4 são, independente-mente, grupos C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, substituídos comum grupo hidróxi, sendo estes, especialmente, hidroxietila, quando as liga-ções unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstanoao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 forem ligações simples, apartir de compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4, sendo R3 e R4 iguaisou diferentes, são vinila, quando as ligações = unindo o átomo de carbonona posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posi-ção 7 ao R4 forem ligações simples.
Compostos da fórmula geral (II), onde os substituintes R3 e R4são, independentemente, vinila, quando as ligações — unindo o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbonona posição 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos por reação decompostos da fórmula geral (II), onde R3 e R5 são, independentemente,CHO, com cloreto, brometo ou iodeto de metiltrifenilfosfônio, utilizando asmesmas condições para a reação conforme descritas acima, envolvendocompostos da fórmula geral (XIV) ou (XV).Compostos da fórmula geral (II), onde os substituintes R3 e R4são, independentemente, etinila, quando as ligações = unindo o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbonona posição 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos por reação decompostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independentemente,CHO, com cloreto, brometo ou iodeto de clorometiltrifenilfosfônio e n-butillítiode -78 °C à temperatura ambiente, seguido por tratamento posterior com n-butillítio.
Compostos da fórmula geral (II), onde os substituintes R3 e R4são, independentemente, grupos C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada,quando as ligações = unindo o átomo de carbono na posição 6 do esque-leto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 forem liga-ções simples, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral (II),onde R3 e R41 sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são CR13R14, onde R13 eR14 são hidrogênio ou grupos C1-C5 alquila de cadeia reta ou ramificada,quando as ligações unindo o átomo de carbono na posição 6 do esque-leto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 forem liga-ções duplas, com um dos métodos relatados em literatura para estas rea-ções, como por hidrogenização catalítica, nas condições para a reação des-critas acima para transformação semelhante de compostos da fórmula geral (I).
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, grupos CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, especialmentemetila e etila, quando as ligações — unindo o átomo de carbono na posi-ção 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 aoR4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos da fór-mula geral (II), onde R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são hidro-ximetila e 2-hidroxietila, com um dos métodos relatados em literatura paraestas reações, como tratamento com cloreto de mesila ou tosila, em presen-ça de base, seguido por redução com hidreto, como, por exemplo, borohidre-to de sódio ou aluminiohidreto de lítio, ou com hidróxi por desoxigenaçãocom um dos métodos relatados em literatura para este tipo de reação, como,por exemplo, reação com tiocarbonildiimidazol e tri-n-butilestanano, dissulfitode carbono, em presença de base, seguido por iodeto de metila e tratamentocom tri-n-butilestanano, NaBH3CN e Znl2, NaBH4 em ácido acético.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, COOR15, onde R15 é hidrogênio, quando as ligações = unindo oátomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo decarbono na posição 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos apartir de compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R41 sendo R3 e R4 iguaisou diferentes, são hidroximetila, por oxidação com um dos reagentes relata-dos em literatura para este tipo de oxidação, como, por exemplo, ácido iodo-xibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalila e trietilamina edimetilsulfóxido em cloreto de metileno, CrO3 em piridina ou em ácido sulfú-rico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, para forne-cer o aldeído intermediário, onde R3 e R4 são, independentemente, CHO,seguido por oxidação posterior até formação do ácido carboxílico com umdos reagentes relatados em literatura para oxidação deste tipo, como, porexemplo, permanganato de potássio, anidrido crômico em ácido sulfúri-co/acetona, dicromato de piridínio em Ν,Ν-dimetilformamida.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, COOR15 ou CONR16R17, onde R15 é um grupo C1-C6 alquila de ca-deia reta ou ramificada e R16 e R17 são conforme definidos acima, quando asligações = unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto andros-tano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 forem ligações simples,podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4,sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são COOH, por tratamento com umcomposto da fórmula geral R15OH ou HNR16R17 com um dos métodos rela-tados em literatura para estas transformações, como, por exemplo, conden-sação na presença de reagente condensador como, N1N'-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-etila-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCI2 POCI3 ou PCI5, ou compostos dafórmula (II) podem ser tratados previamente com SOCI2, POCI3, PCI5, opcio-nalmente em presença de base, como, por exemplo, hidróxido de sódio oude potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de só-dio ou de potássio, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, CONR16R17, onde R16 e R17 são conforme definidos acima, quandoas ligações == unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto an-drostano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 ao R4 forem ligaçõessimples, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral (II), ondeR3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são COOR15, onde R15 é umgrupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, por tratamento com umcomposto da fórmula geral HNR16R17 com um dos métodos relatados emliteratura para estas transformações, como, por exemplo, em água, metanolou etanol, eventualmente na presença de quantidade catalítica de metóxidode sódio.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, CH=N — OH, quando as ligações — unindo o átomo de carbonona posição 6 do esqueleto androstano ao R3 s o átomo de carbono na posi-ção 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir de compos-tos da fórmula geral (II), onde R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes,são CHO, por tratamento com hidroxilamina como a base livre ou na formade um sal, como cloridrato, sulfato, fosfato, em um solvente como dioxano,tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida,água ou suas misturas, em temperatura variando entre O 9C e a temperaturade refluxo. A reação pode ser conduzida em presença de base, como hidró-xido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio ou de potássio, ou de ácido, como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou de potás-sio, fosfato de sódio ou de potássio, hidrogêniofosfato dissódico ou dipotás-sico, dihidrogêniofosfato de sódio ou de potássio.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, CN, quando as ligações — unindo o átomo de carbono na posi-ção 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição 7 aoR4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos da fór-mula geral (II), onde R3 e R4 são oxigênio, com significado de grupos ceto,sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, onde as ligações = unindo o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbonona posição 7 ao R4 são ligações duplas, e o símbolos nas posições 4-5,5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos métodos relatados em literaturapara estas transformações, como, por exemplo, tratamento com isocianetode tosilmetila em presença de base.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, NHCHO e NHCOCH3, quando as ligações — unindo o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbonona posição 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir decompostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são N — OR12, onde R12 é hi-drogênio, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, onde as ligações = unindo oátomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo decarbono na posição 7 ao R4 são ligações duplas, e o símbolos =·= nas posi-ções 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos métodos relatados emliteratura para estas reduções, como, por exemplo, tratamento com alumí-niohidreto de lítio, hidrogenização catalítica, ou sódio, lítio ou magnésio emálcool, seguido por formilação com ácido fórmico ou acetilação com anidridoacético, opcionalmente em presença de base, como, por exemplo, trietilami-na, piridina ou 4-dimetilaminopiridina ou ácido acético na presença de agen-te de condensação, como, por exemplo, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, clori-drato de N-etila-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, espiro-oxirano, quando as ligações == unindo o átomo de carbonona posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posi-ção 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir de compos-tos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são CR13R14, onde R13 e R14 são hi-drogênio, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, onde as ligações —* unindo oátomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo decarbono na posição 7 ao R4 são ligações duplas, e o símbolos = nas posi-ções 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes relatadosem literatura para estas reações, como, por exemplo, ácido perbenzóico,ácido m-cloroperbenzóico, perftalato de magnésio, ácido perftálico, ácidoperacético ou peróxido de hidrogênio e hidróxido de sódio em acetonitrila.
Compostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independen-temente, espiro-oxirano, quando as ligações = unindo o átomo de carbonona posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posi-ção 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir de compos-tos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são, independentemente, O, com sig-nificado de grupos ceto, onde as ligações = unindo o átomo de carbono naposição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbono na posição7 ao R4 são ligações duplas, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, e o símbolo— nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos reagen-tes relatados em literatura para estas reações, como, por exemplo, iodeto detrimetilssulfônio ou iodeto de trimetilssulfoxônio em presença de base, comohidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio.
Compostos da fórmula gera! (!!), onde R3 e R4 são, independen-temente, espirociclopropano, quando as ligações = unindo o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e o átomo de carbonona posição 7 ao R4 forem ligações simples, podem ser obtidos a partir decompostos da fórmula geral (II), onde R3 e R4 são CR13R14, onde R13 e R14são hidrogênio, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, onde as ligações =unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano ao R3 e oátomo de carbono na posição 7 ao R4 são ligações duplas, e o símbolos =nas posições 4-5, 5-6 e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentesrelatados em literatura para estas reações, como, por exemplo, diiodometa-no e dietilestanho ou liga de estanho-cobre.
Compostos da fórmula geral (II), onde R5 é um grupo C2-C6 aci-la, quando uma ligação = na posição 17 do esqueleto androstano for umaligação simples, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral(II), onde R5 é hidrogênio, com um dos métodos relatados em literatura paraestas reações, como, por exemplo, por reação com compostos da fórmulageral CrC5 alquila de cadeia reta ou ramificada-COOH, na presença de rea-gente de condensação como Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-etila-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCI2 POCI3, ou PCI5, ou com-postos da fórmula CrC5 alquila de cadeia reta ou ramificada-COOH podemser tratados previamente com SOCI2, POCI3, PCI5, opcionalmente em pre-sença de base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, car-bonato de sódio ou de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potás-sio, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos da fórmula geral (II), onde Q é mercapto, onde ossímbolos R2, R3, R4, R5 e — possuem os significados definidos acima e Z éhidrogênio ou grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, podem serobtidos a partir de compostos da fórmula geral (II), onde Q é hidróxi, com umdos métodos relatados em literatura para estas reações, como, por exemplo,por reação com ácidos tiocarboxílicos, como ácido tioacético, na presençade azodicarboxilato de dietila ou diisopropila e tributilfosfina ou trifenilfosfina,seguido por clivagem do grupo tioéster com amônia, metanotiolto de sódioou propanotiolato.
Compostos da fórmula geral (II), onde Q é NHR8, onde os sím-bolos R2, R3, R4, R5, R8 e = possuem os significados definidos acima e Z éhidrogênio, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral (II)1onde QeZ representam juntos um grupo ceto (=0), quando os símbolos —forem considerados juntos com significado de ligação dupla, com um dosmétodos relatados em literatura para estas reações, como, por exemplo, porreação com compostos da fórmula geral NH2R8, na presença de agente re-dutor, como, por exemplo, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódiono pH apropriado.
Compostos da fórmula geral (II), onde Q é NHR8, onde os sím-bolos R2, R31 R4, R5 e possuem os significados definidos acima, R8 éhidrogênio e Z é hidrogênio, podem ser obtidos a partir de compostos dafórmula geral (II), onde QeZ representam juntos um grupo ceto (=0), quan-do os símbolos — forem considerados juntos com o significado de ligaçãodupla, com um dos métodos relatados em literatura para estas reações, co-mo, por exemplo, por reação com compostos da fórmula geral HONH2, parafornecer a oxima, seguido por redução com agente redutor como, por exem-plo, sódio em álcool, aluminiohidreto de lítio ou por hidrogenização sobrecatalisador de metal, como, por exemplo, Pt, Pd ou níquel de Raney.
Compostos da fórmula geral (II), onde Q é CHO, onde os símbo-los R21 R31 R41 R5 e =·= possuem os significados definidos acima e Z é hi-drogênio, podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula geral (II), on-de Q e Z representam juntos um grupo ceto (=0), quando os símbolos ~forem considerados juntos com o significado de ligação dupla, com um dosmétodos relatados em literatura para estas reações, como, por exemplo, porreação com cloreto de metoximetila trifenilfosfônio, na presença de uma ba-se forte, como, por exemplo, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio,seguido por hidrólise ácida do metila enoléter intermediário; por reação comiodeto de trimetilssulfônio ou iodeto de trimetilssulfoxônio, em presença debase, como hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio,seguido por tratamento com eterato de trifluoreto de boro; por reação comiodeto de metiltrifenilfosfônio em presença de base, como hidreto de sódio,metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, para fornecer o derivado demetileno, sobre o qual tratamento com borano e perborato de sódio ou peró-xido de hidrogênio alcalino fornece o derivado de hidroximetila que pode seroxidado para o carboxialdeído desejado com um dos reagentes relatados emliteratura para estas oxidações, como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico,periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalila e trietilamina, CrO3 em piridinao ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio.
Compostos da fórmula geral (II), onde Q é hidróxi, onde os sím-bolos R2, R3, R4, R5 e — possuem os significados definidos acima e Z égrupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, podem ser obtidos a partirde compostos da fórmula geral (II), onde QeZ representam juntos um grupoceto (=0), quando os símbolos — forem considerados juntos com o signifi-cado de ligação dupla, com um dos métodos relatados em literatura paraestas reações, como, por exemplo, por reação com um composto da fórmulageral C1-C6 alquilMetT, onde Met é um átomo de metal e T é nada, halogê-nio ou um átomo de metal diferente, dependendo do estado de oxidação doátomo de metal Met, como, por exemplo, Li, MgCI, MgBr, Mgl e CuLi.
Compostos da fórmula geral (II), onde Q é NHR8, onde os sím-bolos R2, R3, R4, R5 e = possuem os significados definidos acima, R8 éhidrogênio e Z é grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, podem serobtidos a partir de compostos da fórmula geral (II), onde Q é hidróxi, com umdos métodos relatados em literatura para estas reações, como, por exemplo,por reação com ácido hidrociânico na presença de ácido forte, como, porexemplo, ácido sulfúrico, seguido por hidrólise da formamida intermediária.
Compostos da fórmula geral (III) - (XV) estão à disposição nomercado ou podem ser preparados a partir de compostos à disposição nomercado por procedimentos convencionais.
Em todas as referidas transformações, qualquer grupo reativointerveniente pode ser protegido e, em seguida, desprotegido, de acordocom procedimentos bem estabelecidos, descritos em química orgânica (con-sultar, por exemplo: T. W. Greene e P. G. M. Wuts "Protective Groups in Or-ganic Synthesis", J. Wilev & Sons, Inc., 3ê Ed., 1999) e bem-conhecidos dosversados na técnica.
Todas as referidas transformações são apenas exemplos deprocedimentos bem-estabelecidos, descritos em química orgânica (consul-tar, por exemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry', J. Wiley & Sons,Inc., A- Ed., 1992) e bem-conhecidos de especialistas na técnica.
Os compostos da fórmula (I), conforme definidos acima, são a-gentes úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares, como insufici-ência cardíaca e hipertensão. Além disso, os referidos compostos exibemafinidade e inibem a atividade enzimática da Na+,K+-ATPase.
Uma vez ter sido demonstrado que os compostos da presenteinvenção são capazes de antagonizar os efeitos moleculares, induzidos porconcentrações nanomolares de ouabaína sobre a Na-KATPase, eles serãoefetivos no tratamento das doenças causadas pelos efeitos hipertensivos deouabaína endógena.
De acordo com uma concretização preferida da invenção, doen-ças causadas pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena incluem:insuficiência renal progressiva em doença renal policística autossômica do-minante (DRPAD), hipertensão pré-eclâmpsia e proteinúria e insuficiênciarenal progressiva em pacientes com polimorfismos genéticos da aducina.
Na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), aformação de cistos e aumento de volume são decorrentes de proliferaçãocelular e secreção transepitelial de líquidos, causando comprometimentoprogressivo da função renal e insuficiência renal. 1 em 1000 indivíduos éacometido por DRPAD, representando a primeira causa genética de insufici-ência renal. Na-K ATPase renal é essencial para o transporte de íons e Ii-quidos em células afetadas por DRPAD e a localização incorreta e funçãoalterada destas foram descritos nessa patologia (Wilson PD et al. Am J Pa-thol 2000; 156:253-268). Ouabaína, o inibidor da Na-KATPase, inibe a se-creção de líquidos em cistos da DRPAD (Grantham JJ et al. I Clin. Invest.1995; 95:195-202) em concentrações micromolares, ao contrário de em con-centrações nanomolares que são semelhantes às de ouabaína endógenacirculante. A ouabaína estimula a proliferação de céiuias afetadas por DR-PAD, porém não afeta crescimento de células renais normais em seres hu-manos (Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57) . Foi demonstrado que ouabaínaestimula a proliferação de DRAPD por ligação de alta afinidade com a Na-KATPase, desencadeando a ativação da via MEK-ERK (Nguyen AN et al.2007; 18:46-57).
Pré-eclâmpsia é um distúrbio potencialmente devastador de hi-pertensão em gravidez para o qual não existe ainda um tratamento efetivo.Níveis circulantes elevados de cardenolídeos foram relatados em pacientesem pré-eclâmpsia e em modelos com ratos da doença (Lopatin DA et al. J.Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996; 16:529-531). Os dados disponíveissugerem que, na pré-eclâmpsia, níveis plasmáticos elevados de inibidoresda Na-K ATPase levam à vasoconstrição e hipertensão maligna (Vu HV etal. Am J Nephrol. 2005; 25:520-528). Recentemente, foi comprovado queFab específico de digoxina (Digibind) reduz a pressão arterial e aumenta anatriurese em pacientes em pré-eclâmpsia (Pullen MA et al.JPET 2004;310:319-325).
Proteinúria associada a glomerulonecrose é decorrente de com-prometimento da estrutura porosa em fenda, formada pelos processos pe-dunculares do podócito no glomérulo. Em particular, proteínas do diafragmada fenda, como nefrina, Z01, podocina, sinaptopodina e outras, além de su-as funções estruturais participam em vias de sinalização comuns, reguladaspor Fyn, uma tirosinaquinase da família de quinases Src (Benzing T. J AmSoc Nephrol 2004; 15:1382-1391). Recentemente, um papel importante naestrutura do poro em fenda foi atribuído à beta aducina, uma proteína cito-esquelética sob controle de Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346:600-605; ShimaT et al. JBC 2001; 276: 42233-42240). Foram descobertos polimorfismos daaducina em conjunto com o de ACE, associados a comprometimento da fun-ção renal, em populações européia e chinesa (Wang JG et ai. J Mol Med2004; 82:715-722; Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 1158-1168).Rostafuroxina e análogos, como antagonistas da ouabaína endógena, foramdescritos como capazes de antagonizar o efeito molecular ae poiimorfismode aducina sobre a sinalização de tirosinoquinases (Ferrandi M. et al.JBC,2004; 279:33306-14; Ferrari et al. Am J Physiol Regul 2006; 290:R529-535; Ferrari P. etal. MedHypothes. 2007; 68:1307-1314).
Além disso, os compostos da invenção possuem atributos ino-trópicos positivos, conforme mostrado por infusão intravenosa lenta em co-baia anestesiada, de acordo com Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000,43, 2332), além de baixa toxicidade quando comparados a esteróides cardio-tônicos convencionais, por exemplo, digoxina.
As composições farmacêuticas conterão, pelo menos, um com-posto da fórmula (I) como ingrediente ativo, em quantidade que produza umefeito terapêutico significativo. As composições cobertas pela presente in-venção são inteiramente convencionais e são obtidas com métodos que per-tencem à prática comum no segmento farmacêutico, como, por exemplo,aquelas ilustradas em Remington1S Pharmaceutical Science Handbook,Mack Pub. N.Y. - última edição. De acordo com a via de administração es-colhida, as composições serão em forma sólida ou líquida, adequadas paraadministração oral, parenteral ou intravenosa. As composições de acordocom a presente invenção contêm, juntamente com o ingrediente ativo, pelomenos, um veículo ou excipiente aceitável. Estes podem ser coadjuvantesespecialmente úteis na formulação, por exemplo, agentes solubilizantes, a-gentes dispersantes, agentes de suspensão e agentes emulsificantes.
Mantendo um outro objetivo da presente invenção, as composi-ções farmacêuticas contêm, pelo menos, um composto da fórmula (I) como oingrediente ativo, em quantidade que produza efeito terapêutico significativosem causar efeitos colaterais cardiovasculares. As composições cobertaspela presente invenção são inteiramente convencionais e são obtidas em-pregando métodos que pertencem à prática comum no segmento farmacêu-tico, conforme são ilustradas, por exemplo, em Remington1S PharmaceuticalScience Handbook, Mack Pub. Ν. Y. - última edição. De acordo com a via deadministração selecionada, as composições estarão em forma sólida ou Ii-quida, adequadas para administração oral, parenteral ou intravenosa. Ascomposições de acordo com a presente invenção contêm, peio menos, umveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, juntamente com o ingre-diente ativo. Estes podem ser agentes coadjuvantes especialmente úteis naformulação, por exemplo, agentes solubilizantes, agentes dispersantes, a-gentes de suspensão e agentes emulsificantes.
Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a invenção.
Exemplo 1
Cloridrato de (E) 3-(4-piperidil)oxiiminoandrostano-6,17-diona (l-aa)
A uma solução de dicloridrato de 4-piperidiloxiamina (lll-a, Pre-parado 1, 100 mg) e de Na2HPO4 12 H2O (380 mg) em água (1,6 ml), foiadicionada uma solução de androstano-3,6,17-triona (160 mg) em THF (3,2mL). Após 2 horas em temperatura ambiente, NaCI (150 mg) foi adicionado eagitado por 15 min. A mistura foi extraída com THF (2x2 ml) e as fases or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x3 ml), secadas sobreNa2SO4 e evaporadas até secagem. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia rápida (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0,1). Às frações concentradas, foiacrescentado HCI a 5M em EtOAc. Após diluição com Et2O, o sólido foi cole-tado por filtração, fornecendo o composto do título l-aa (140 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6l ppm de TMS): δ 8,68 (2H, bb), 4,17 (1H, m), 3,15- 2,90 (5H, m), 2,60 - 1,10 (23H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 2
Fumarato de (E.Z) 3-(3-azetidinil)oxiiminoandrostano-6.17-diona (l-ab)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (950 mg) e dicloridrato de 3-azetidiniloxiamina (III-b, Preparado 2, 500 mg), o composto do título l-ab foi obtido (1,21 g, 80%)sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ6,50 (2H, s), 4,87 (1H, m), 4,10 - 2,90 (5H, m), 2,50 - 1,20 (19H, m), 0,79(6H, s).
Exemplo 3
Cloridrato de (E) 3-[3-(RS)-pirrolidinilloxiiminoandrostano-6,17-diona (l-ac)
Uma solução de dicloridrato de 3-(RS)-pirrolidiniloxiamina (lll-c,Preparado 3, 227 mg) e de androstano-3,6,17-triona (495 mg) em THF:água(2/1, 27 ml) foi agitada por 30 min. NaCI foi adicionado e agitado até que asduas fases fossem separadas. Após extração da camada aquosa com THF,as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas eevaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2,CH2CI2IMeOHiNH3 9:1:0,1). Às frações concentradas, foi adicionado HCI a 5M em EtOAc. Após diluição com Et2O, o sólido foi coletado por filtração, for-necendo o composto do título l-ac (464 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6, ppm de TMS): δ 9,59 (1H, bb), 9,41 (1H, bb), 4,74 (1H, m), 3,80 -2,90 (5H, m), 2,60 - 1,20 (21H, m), 0,78 (6H, s).
Exemplo 4
Cloridrato de (E1Z) 3-[3-(S)-pirrolidininoxiiminoandrostano-6.17-diona (l-ad)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (605 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina(lll-d, Preparado 4, 350 mg), o composto do título l-ad foi obtido, sob a for-ma de sólido branco, a partir do produto bruto após evaporação de THF1 la-vagem do resíduo com EtOAc e filtração (653 mg, 78%). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,23 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,30 - 2,90 (5H, m),2,60 - 1,20 (21 Η, m), 0,79 (3Η, s), 0,78 (3Η, s).
Exemplo 5
Cloridrato de (Ε,Ζ) 3-[3-(R)-pirrolidinilloxiiminoandrostano-6,17-diona (l-ae)Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (1.00 g) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina(lll-e, Preparado 5, 0,58g), o composto do título l-ae foi obtido , sob a formade sólido branco, a partir do produto bruto após evaporação de THF, lava-gem do resíduo com EtOAc e filtração (1.00 g, 72%). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,20 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,35 - 2,90 (5H, m),2,60-1,20 (21H, m), 0,79 (6H,s).
Exemplo 6
Cloridrato de (E) 3-F3-(R)-pirrolidinilloxiiminoandrostano-6,17-diona (l-af)
Cloridrato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (l-ae, Exemplo 5, 650 mg) foi suspenso em EtOAc (150 mL) e agitadopor 3 h. Após filtração, o procedimento foi repetido no sólido para fornecer ocomposto do título l-af (300 mg, 46%) sob a forma de sólido branco. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,20 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,30 -2,90 (5H, m), 2,60 - 1,20 (21H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 7
Cloridrato de (Z)-3-[3'-(R)-pirrolidinilloxiiminoandrostano-6,17-diona (l-ag)O licor mãe da primeira filtração relatada no Exemplo 6 foi eva-porado até secagem. O resíduo foi dissolvido em EtOH, filtrado sobre car-vão, e o filtrado evaporado até secagem para fornecer o composto do título I-ag (250 mg, 38 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)ppm de TMS): δ 9,22 (2H, bb), 4,75 (1H, m), 3,30 - 3,15 (6H, m), 3,10 (1H,m), 2,95 (1H, m), 2,50-1,00 (18H, m), 0,76 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 8
Cloridrato de (E.Z) 3-f2-(R)-pirrolidinil1metoxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ah)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (100 mg) e dicloridrato de 2-[(R)-pirrolidinil]metoxiamina (lll-f, Preparado 6, 150 mg), o composto do título I-ah foi obtido (130 mg, 57%) sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,39 (1H, bb), 8,80 (1H, bb), 4,10 (2H, m),3,70 (1H, m), 3,30 - 2,90 (3H, m), 2,60 - 1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s).
Exemplo 9
Cloridrato de (E,Z) 3-[2-(S)-pirrolidinil]metoxiiminoandrostano-6,17-diona (I-ai)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (208 mg) e de dicloridrato de 2-[(S)-pirrolidinil]metoxiamina (lll-g, Preparado 7, 130 mg), o composto do título I-ai foi obtido (172 mg, 55%), sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,56 (1H, bb), 8,75 (1H, bb), 4,11 (2H, m),3,68 (1H, m), 3,30 - 2,90 (3H, m), 2,60 - 1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s).
Exemplo 10
Cloridrato de (E) 3-[3'-(R,S)-piperidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (l-ai)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (100 mg) e dicloridrato de 3-(RS)-piperidiniloxiamina (lll-h, Preparado 8, 50 mg), o composto do título l-aj foiobtido (110 mg, 76%) sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,68 (2H, bb), 4,21 (1H, m), 3,30 - 2,90 (5H, m),2,60 - 1,20 (23H, m), 0,79 (6H, s).
Exemplo 11
Cloridrato de (E.Z) 3-[3'-(S)-(1-metila)pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (l-ak)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (100 mg) e dicloridrato de 3-(S)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (lll-i, Preparado 9, 62 mg), o composto do título I-ak foi obtido (65 mg, 45 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,70 - 4,60 (bb, 1H), 3,30 - 2,90 (m, 1H), 2,74 (s,3H), 2,50 - 1,20 (m, 25H), 0,79 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Exemplo 12
(E) 3-[3'-(R)-1-metila)pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6,17-diona (l-al)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo deandrostano-3,6,17-triona (300 mg) e dicloridrato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (III-j, Preparado 10, 190 mg), o composto do títulol-al foi obtido (384 mg, 85 %) sob a forma de pó amarelo claro. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,57 (1H, m), 2,90 (1H, dd), 2,60 - 1,00(25H, m), 2,19 (3H, s), 0,78 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 13
Hemifumarato de (E,Z) 3-(3-(R)-pirrolidinil)oxiimino-5a-hidroxiandrostano-17-ona (l-am)
Preparado com 65% de rendimento, conforme descrito no E-xemplo 1, e partindo de 5a-hidroxiandrostano-3,17-triona (II-aa, Preparado11) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5). O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/0,1). Às frações concentradas, foi adicionada quantidade es-tequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título I-am. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): δ 9,00 (3H, bb), 6,38 (2H,s), 5,01 (1H, s), 4,75 (0.5H, s), 4,68 (0.5H, s), 3,45 - 1,00 (27H, m), 0,97(1.5H, s), 0,94 (1.5H, s), 0,76 (1.5H, s), 0,75 (1.5H, s).
Exemplo 14
Cloridrato de (E.Z) 3-r3-(R)-pirrolidininoxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-onaíban)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de6a-hidroxiandrostano-3,17-diona (278 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 160 mg), o composto do título l-an foiobtido sob a forma de sólido branco a partir do bruto, após evaporação deTHF, lavagem do resíduo com EtOAc, contendo 10% de EtOH, e filtração(270 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,15 (2H,bb), 4,73 (1H, m), 4,52 (1H, d), 3,50 - 2,90 (6H, m), 2,60 -0,60 (21H, m),0,87 (1.5H, s), 0,85 (1.5H, s), 0,77 (3H, s).
Exemplo 15
Cloridrato de (E.Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona (I-ao)Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de6a-hidroxiandrostano-3,17-diona (209 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4, 120 mg), o composto do título l-ao foiobtido sob a forma de sólido branco a partir do bruto, após evaporação deTHF, lavagem do resíduo com EtOAc/5% de EtOH e filtração (204 mg, 70%).1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,13 (2H, bb), 4,72 (1H, m),4,54 (1H, d), 3,50 - 2,90 (6H, m), 2,60 - 0,60 (21H, m), 0,86 (1.5H, s), 0,85(1.5H, s), 0,77 (3H, s).
Exemplo 16
Cloridrato de (E1Z) 3-r3-(R)-pirrolidininoxiimino-17-oxoandrostano-6a-il nitrato(LiBl
Preparado com 41% de rendimento conforme descrito no Exem-plo e partindo de nitrato de 3,17-dioxoandrostano-6a-ila (ll-ab, Preparado12) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,96 (2H, bb), 4,99 (1H, m), 4,74 (1H,m), 3,40 - 2,90 (5H, m), 2,45 - 0,74 (21H, m), 0,99 (1.5H, s), 0,98 (1.5H, s),0,80 (3H, s).
Exemplo 17
Cloridrato de (E1Z) 3-[3-(R)-pirrolidinilloxiimino-6-metilenoandrostano-17-ona(1-aq)
Preparado com 75% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13) edicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb), 4,83 (0.5H, m), 4,81 (0.5H,bs), 4,74 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,50 - 0,88 (26H, m), 0,77 (3H,s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 18
Cloridrato de (E1Z) 3-[3-(R)-pirrolidininoxiimino-6a-hidroximetilandrostan-17-ona (l-ar)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de6a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (II-ad, Preparado 14, 260 mg) e diclo-ridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 149 mg), o compostodo título l-ar foi obtido sob a forma de sólido branco a partir do bruto, apóslavagem com EtOAc e Et2O e filtração (190 mg, 57%). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,23 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 4,37 (1H, t), 3,40-2.90 (7H, m), 2,50 - 0,60 (22H, m).
Exemplo 19
Cloridrato de (E.Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil1oxiimino-6a-metoximetilandrostano-17-ona (l-as)
Preparado com 60% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6a-metoximetilandrostano-3,17-diona (ll-ae, Preparado15) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). o produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH39:1:0,1). Ácido fumárico foi adicionado às frações concentradas para forne-cer o composto do título l-as (0.43 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,ppm de TMS): δ 9,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,71 (1H, m), 3,34 - 2,90 (7H, m), 3,22 (1.5H, s), 3,21 (1,5H, s), 2,44 - 0,59 (22H, m), 0,88 (3H, s), 0,78(3H, s).
Exemplo 20
Cloridrato de (Z1E) 3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6a-carbamoilandrostano-17-ona (l-at)
Utilizando as mesmas condições para a reação descritas no E-xemplo 3 e partindo de 6a-carbamoilandrostano-3,17-diona (ll-af, Preparado16, 500 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5,262 mg). Após 3 h, a mistura da reação foi concentrada para fornecer umsólido que foi lavado com EtOAc fervendo. O sólido foi filtrado para fornecer,após secagem, o composto do título l-at (440 mg, 65%) sob a forma de póbranco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,57 (2H, bb), 7,38(0,5H, bb), 7,31 (0,5H, bb), 6,92 (0,5H, bb), 6,78 (0,5H, bb), 4,62 (1H, m),2,98 (5H, m), 2,45 - 0,63 (22H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 21
Cloridrato de (Z.E) 3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6a-metoxicarbonilandrostano-17-ona (l-au)
Utilizando as mesmas condições para a reação descritas no E-xemplo 3 e partindo de 6a-metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (II-ag, Pre-parado 17, 325 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Prepa-rado 5, 167 mg). Após 1 h, a mistura da reação foi extraída com THF. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 e evaporadaaté secagem. O sólido resultante foi lavado com Et2O e centrifugado parafornecer, após secagem, o composto do título l-au (326 mg, 74%) sob a for-ma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8,88 (2H,bb), 4,72 (1H, m), 3,61 (1,5H, s), 3,60 (1,5H, s), 3,37 - 3,05 (4H, m), 2,99(0,5H, m), 2,74 (0,5H, m), 2,46 - 0,70 (22H, m), 0,91 (1,5H, s), 0,90 (1,5H,s), 0,78 (3H, s).Exemplo 22
Cloridrato de (E.Z) 3-[3-(R)-pirrolidiniIIoxiimino-6(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-av)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ah, Preparado 18, 380 mg) e di-cloridrato de 3-(R)-pirrolÍdiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 250 mg), o com-posto do título l-av foi obtido sob a forma de sólido branco após filtração deTHF (404 mg, 77%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10,56(0,5H, s), 10,52 (0,5H, s), 9,25 (2H, bb), 4,74 (1H, m), 3,40 - 3,00 (6H, m),2,50 - 1,00 (20H, m), 0,78 (6H, s).
Exemplo 23
Fumarato de (E) 3-[3-(R)-Pirrolidininoxiimino-6(E)-metilandrostano-17-ona (I-aw)
Preparado com 84% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 1 e partindo de 6a-metilandrostano-3,17-diona (II-ai, Preparado 19) edicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5). O produto brutofoi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH90/10/1). Às frações concentradas, foi adicionada quantidade estequiométri-ca de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a 1/1 de EtO-Ac/Et20, o precipitado foi triturado com Et2O para fornecer o composto dotítulo l-aw. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8,50 (3H, bb),6,41 (2H, m), 4,70 (1H, m), 3,30 - 2,90 (5H, m), 2,45 - 0,60 (22H, m), 0,88(3Η, s), 0,81 (3Η, s), 0,77 (3Η, s).Exemplo 24
Cloridrato de (Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-6a-metilandrostano-17-ona (I-ax)
Preparado com 70% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6a-metilandrostano-3,17-diona (ll-ai, Preparado 19) edicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). O produto brutofoi dissolvido em H2O e Iiofilizado para fornecer o composto do título l-ax. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,03 (2H, bb), 4,73 (1H, m), 3,30- 3,02 (5H, m), 2,45 - 0,56 (22H, m), 0,87 (3H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 25
Cloridrato de (E1Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-6a-formamidoandrostano-17-ona (l-av)
Preparado com 70% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 1 e partindo de 6a-formamidoandrostano-3,17-diona (ll-aj, Preparado
20) e dicloridrato de 3-(R)-pirroiidiniioxiamÍna (lll-e, Preparado 5). O produtobruto foi dissolvido em H2O e Iiofilizado para fornecer o composto do título I-ay. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,38 (3H, bb), 8,42 - 7,50(2H, m), 4,76 (0,5H, m), 4,71 (0,5H, m), 3,72 (1H, m), 3,29 - 2,93 (5H, m),2,44 - 0,61 (21H, m), 0,93 (1,5H, s), 0,92 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 26
Cloridrato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-6-difluormetilenoandrostan-17-ona (l-az)
Preparado com 71% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 1 e partindo de 6-difluormetilenoandrostano-3,17-diona (ll-ak, Preparado
21) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). O produtobruto foi triturado com EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ9,10 (2H, bb), 4,70 (1H, m), 3,20 - 2,90 (5H, m), 2,45 - 0,80 (21H, m), 0,89(3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 27
Cloridrato de (Z.E) 3-(3-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(espirociclopropano)-androstano-17-ona (l-ba)Preparado com 91% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ll-al, Pre-parado 22) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5).Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre IN^SO4, filtrados eevaporados até secagem para fornecer o composto do título l-ba. 1H-RMN(300 MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,30 -3,04 (4H, m), 2,98 (0,5H, m), 2,63 (0,5H, m), 2,43 - 0,71 (21H, m), 0,96(1,5H, s), 0,95 (1,5H, s), 0,79 (3H, s), 0,52 (1H, m), 0,43 (1H, m), 0,25 (1H,m), 0,10 (1H, m).Exemplo 28
Cloridrato de (E1Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinilloxiimino-6a-etinilandrostano-17-ona (I-bb)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de6a-etinilandrostano-3,17-diona (ll-am, Preparado 23, 80 mg) e dicloridratode 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 46 mg), o composto do títulol-bb foi obtido (128 mg, 90%) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,98 (2H, bb), 4,75 (1H, m), 3,30 - 2,90 (6H, m),2,49 - 0,85 (22H, m)f 0,88 (1.5H, s), 0,87 (1,5H, s), 0,79 (3H, s).
Exemplo 29
Cloridrato de (E.Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil1oxiimino-6a-(2-hidroxietila)androstano-17-ona (l-bc)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de6a-(2-hidroxietila)androstano-3,17-diona (ll-an , Preparado 24, 310 mg) edicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 163 mg), o com-posto do título l-bc foi obtido (350 mg, 78 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,95 (2H, bb), 4,74 (1H, bs),4,30 (1H, t), 3,59 - 3,20 (8H, m), 3,15 (0.5H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,45 - 0,60(22H, m), 0,89 (1,5H, s), 0,88 (1,5H, s), 0,76 (3H, s).Exemplo 30
Cloridrato de (E.Z) 3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (l-bd)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ao, Preparado 25, 390 mg) e di-cloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 206 mg), o com-posto do título l-bd foi obtido (363 mg, 70 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,05 (bb, 2H), 4,65 - 4,55 (bs,1H), 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,30 - 3,00 (s, 7H), 2,47 - 1,00 (m, 20H),0,81 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 31
Fumarato de (E1Z) 3-[3'-(S)-pirrolidinilloxiimino-6-(E)-metoxiiminoandrostano-17-ona (l-be)
Preparado com 50% de rendimento seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona(II-ao, Preparado 25, 400 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Preparado 4, 210 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografiarápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Às frações concentra-das, foi adicionada a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em Me-OH. Após adição de mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtradopara fornecer o composto do título l-be sob a forma de pó branco. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 3,75(s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,30 - 2,90 (m, 7H), 2,40 - 1,00 (m, 19H), 0,76(s,3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 32
Cloridrato de (E1Z) 3-f3'-(S)-(1-metila)pirrolidinil1oxiimino-6-(E)-metoxiimino-androstano-17-ona (l-bf)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (II-ao, Preparado 25, 386 mg) e di-cloridrato de 3-(S)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (III-i, Preparado 9, 220mg), ocomposto do título l-bf foi obtido (220 mg, 41 %), após liofilização, sob aforma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,80 -4,60 (m, 1H), 4,76 (s, 1,5H), 4,75 (s, 1,5H), 3,25 - 3,15 (dd, 0,5H), 3,10 -0,95 (dd, 0,5H), 2,75 (bs, 3H), 2,40 - 1,00 (m, 25H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s,3H).
Exemplo 33Cloridrato de (E.Z) 343'-(R)-(1-metila)pirrolidíninoxíimino-(E)-6-metoxiimino-androstano-17-ona (l-bg)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ao, Preparado 25, 365 mg) e di-cloridrato de 3(R)-1-metila-pirrolidiniloxiamina (lll-j, Preparado 10, 208 mg),o composto do título l-bg foi obtido (340 mg, 67 %) sob a forma de pó bran-co. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,12 (bb, 1H), 4,80 -4,60 (m, 1H), 3,76 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,25 - 3,15 (dd, 0,5H), 3,10 -2,95 (dd, 0,5H), 2,75 (s, 3H), 2,45 - 1,00 (m, 25H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 34
Cloridrato de_(E.Z)_3-r3'-(R)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-metilenandrostano-17-ona (l-bh)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ap, Preparado 26, 500 mg) edicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 280 mg), o com-posto do título I-bh foi obtido (550 mg, 80 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,38 (2H, bb), 4,82 (1H, bs),4,75 (1H, bs), 4,68 (1H, bs), 3,40-3,10 (6H, m), 3,15 (0,5H, m), 3,00 (0,5H,m), 2,70 - 1,00 (18H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 35
Fumarato de (Z)_3-[3'-(S)-pirrolidinil1oxiimino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona (l-bi)
O composto do título l-bi foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ap, Preparado 26, 125 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4, 55 mg). O produto bruto foi purificadopor cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Àsfrações concentradas menos polares, foi adicionada a quantidade estequio-métrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-bi(64 mg, 40 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 6,41 (s, 2H), 4,80 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,63 (1H, bs), 3,35 -3,20 (6Η, m), 3,15 (1Η, m), 2,40 - 1,00 (18Η, m), 0,84 (3Η, s), 0,75 (3Η, s).Exemplo 36
Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano-17-ona (l-bi)
Isolado das frações concentradas menos polares após a croma-tografia rápida descrita no Exemplo 35. A quantidade estequiométrica deácido fumárico em MeOH foi adicionada. Após adição de uma mistura a 1/1de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título I-bj (60 mg, 37 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H), 4,78 (1H, bs), 4,70 (2H, m), 4,60 (1H, bs), 3,35-3,15 (6H1 m), 3,02 (1H, m), 2,70- 1,00 (18H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 37
Fumarato de (E1Z) 3-[3'-(S)-pirrolidininoxiimino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano -17-ona (1-bk)
Isolado das frações não separadas da cromatografia rápida des-crita no Exemplo 35. As frações concentradas, foi adicionada quantidadeestequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto dotítulo l-bk, após liofilização, sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,61 (s, 2H), 4,87 (0.5H, bs), 4,84 (0,5H, bs),4,75 (2H, m), 4,69 (0,5H, bs), 4,67 (0,5H, bs), 3,40 - 3,10 (6H, m), 3,15(0,5H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,70 - 1,00 (18H, m), 0,84 (1,5H, s), 0,82 (1,5H,s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 38
Fumarato de (Z) 3-r3'-(R)-(1-metila)pirrolidininoxiimino-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano -17-ona (l-bl)
O composto do título l-bl foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-metileno-androstano-3,17-diona (ll-ap, Preparado 26, 70 mg) e dicloridrato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (lll-j, Preparado 10, 42mg). O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH90/10/0,1). Às frações concentradas menos polares, foi adicionada a quanti-dade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de umamistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o com-posto do título l-bl (40 mg, 34%) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,45 (s, 2H), 4,82 (1h, bs), 4,68 (2H, bs),4,58 (1H, m), 3,30-3,20 (6H, m), 3,15 - 3,08 (1H, bs), 2,80-1,10 (18H, m),2,26 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 39
Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metila)pirrolidinil]oxiimino-5α-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona (l-bm)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 38. A quantidade estequiométrica de ácidofumárico em MeOH foi adicionada. Após adição de uma mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-bm(64 mg, 55%) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 6,45 (s, 2H), 4,81 (1H, bs), 4,65 (1H, bs), 4,60 (2H, m), 3,30 -3,20 (6H, m), 2,98 - 2,88 (1H, m), 2,80 - Ι,ΐυ (18H, m), 2,24 (3H, s), 0,83(3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 40
Fumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-metila)pirrolidinil]oxiimino)-5α-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona (l-bn)
O composto do título l-bn foi preparado seguindo o procedimen-to descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-metileno-androstano-3,17-diona (ll-ap, Preparado 26, 100 mg) e dicloridrato de 3-(S)-1-metila-pirrolidiniloxiamina (lll-i, Preparado 9, 60 mg). O produto bruto foi purificadopor cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Àsfrações concentradas menos polares, foi adicionada a quantidade estequio-métrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-bn(67 mg, 40%) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 6,52 (2H, s), 4,81 (1H, bs), 4,66 (1H, bs), 4,59 (2H, m), 3,40 -3,20 (6H, m), 3,10 - 2,98 (1H, m), 2,80 - 1,10 (18H, m), 2,31 (3H, s), 0,81(3H, s), 0,75 (3H, s).Exemplo 41
Fumarato de (E) 3-r3'-(S)-(1-metila)pirrolidinilloxiimino)-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona (l-bo)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 40. A quantidade estequiométrica de ácidofumárico em MeOH foi adicionada. Após adição de uma mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-bo(70 mg, 41%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,51 (2H, s),4,82 (1H, bs), 4,67 (1H, bs), 4,61 (2H, m), 3,40 - 3,20 (6H, m), 3,05 - 3,00(1H, bs), 2,90-1,10 (18H, m), 2,32 (3H, s), 0,79 (3H, s), 0,74 (3H, s).
Exemplo 42
Cloridrato de (E1Z) 3-r3-(R)-pirrolidininoxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (l-bp)
Preparado com 77% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-aq,Preparado 27) e dicloridrato de 3=(R)-pirroiidiniioxiamina (lll-e, Preparado5). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtradose evaporados até secagem para fornecerem o composto do título l-bp. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,67 (0,5H, s), 10,64 (0,5H, s),9,01 (2H, bb), 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51 - 2,90 (6H,m), 2,62 - 1,10 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 43
Cloridrato de (E1Z) 3-[3-(S)-pirrolidininoxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (l-bq)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de5a-Hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-aq, Preparado 27,100 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4, 50mg), o composto do título l-bq foi obtido (90 mg, 68 %), após liofilização docloridrato precipitado, sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,72 (0,5H, bs), 10,63 (0,5H, bs), 9,02 (2H, bb), 4,85(1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35 - 3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70- 1,00 (17H, m), 0,84 (1,5H, s), 0,83 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).ExGriipio 44
Hemifumarato de (Z) 3-[3'-(S)-(1-metila)pirrolidinil1oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidróxi-iminoandrostano-17-ona (l-br)
O composto do título l-cf foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-3,17-diona (II-aq, Preparado 27, 100 mg) e dicloridrato de 3-(S)-(l-metila)pirrolidiniloxiamina <III—i, Preparado 9, 55 mg). O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH90/10/1). Às frações concentradas menos polares, foi adicionada a quanti-dade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH, seguido por adição deuma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20. O precipitado foi filtrado para fornecer ocomposto do título l-br (70 mg, 48 %), após liofilização, sob a forma de póbranco. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): d 10,62 (s, 1H), 6,39 (s,1H), 5,00 (s, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,20 - 1,00 (m, 25H), 2,22 (s, 3H),0,80 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 45
Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-metila)pirrolidiniIIIoxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidróxi-iminoandrostano-17-ona (l-bs)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 44. A quantidade estequiométrica de ácidofumárico em MeOH foi adicionada, seguida por uma mistura a 1/1 de EtO-Ac/Et20. O precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-bs (50mg, 32 %), sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6l ppmde TMS): d 10,62 (s, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,63-4,48 (m, 1H), 3,20 -1,00 (m, 25H), 2,22 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
Exemplo 46
Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-metila)pirrolidinil1oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidróxi-iminoandrostano-17-ona (l-bt)
O composto do título l-bt foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (II-aq, Preparado 27, 100 mg) e diclori-drato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (III-j, Preparado 10, 55 mg). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH-Cl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Às frações concentradas menos polares,
foi adicionada a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH1seguida por uma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20. O precipitado foi filtrado parafornecer o composto do título l-bt (32 mg, 20 %), após liofilização, sob a for-ma de pó branco amorfo. 1H-RMN (300 MHz1 dmso-d6, ppm de TMS): δ10,58 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 3,20 -1,00 (m, 25H), 2,32 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 47
Fumarato de (E) 3-[3'-(R)-(1-metila)pirrolidininoxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidróxi-iminoandrostano-17-ona (l-bu)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 46. A quantidade estequiométrica de ácidofumárico em MeOH foi adicionada, seguida por uma mistura a 1/1 de EtO-AcZEt2O. O precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-bu (70mg, 44 %), sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppmde TMS): δ 10,63 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,10 (bs, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H),3,20 - 1,00 (m, 25H), 2 , 32 (s, 3H), 0.,82 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 48
Fumarato de (E.Z)-3-(3'-(S)-pirrolidiniloxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-17-ona (l-bv)
O composto do título l-bv foi obtido com 40% de rendimento,seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ar, Preparado 28, 73 mg) e diclo-ridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4, 37 mg). O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas, foi adicionada quantidade es-tequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto dotítulo l-bv sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm deTMS): δ 6,41 (s, 2H), 5,35 (bs, 0,5H), 5,21 (bs, 0.5H), 4,70 (bs, 1H), 3,73 (s,1,5H), 3,71 (sf 1 f5H), 3,30 - 2,90 (m, 7H), 2,41 - 1,00 (m, 18H), 0,81 (s, 3H),0,72(s,3H)
Exemplo 49
Fumarato de (E1Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-17-ona (l-bw)
Preparado com 40% de rendimento, seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ar, Preparado 28, 420 mg) e diclori-drato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 210 mg). O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas, foi adicionada a quantidadeestequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto dotítulo l-bw, após liofilização, sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz1DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H), 5,30 - 5,20 (bs, 1H), 4,76 - 4,65 (m,1H), 4,75 (s, 1,5H), 4,65 (s, 1,5H), 3,30 - 2,90 (m, 7H), 2,42 - 1,00 (m, 18H),0,82 (s, 3H), 0,73 (s, 3HV
Exemplo 50
Fumarato de (Z) 3-í3'-(S)-(1-metila)pirrolidinilloxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-metóxi-iminoandrostano-17-ona (l-bx)
O composto do título l-bx foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ar, Preparado 28, 100 mg) e diclori-drato de 3-(S)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (lll-i, Preparado 9, 55 mg). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH-Cl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas menos pola-res,foi adicionada a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em Me-OH. Após adição de uma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi fil-trado para fornecer o composto do título l-bx (49 mg, 30%), sob a forma depó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,41 (2H, s), 5,24(1H, bb), 4,67 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,15 - 2,75 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,65 -1,00 (19H, m), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 51Fumarato de (E) 3-[3'-(S)-(1-metila)pirrolidinil]oxiimino)-5α-hidróxi-6-(E)-metóxi-iminoandrostano-17-ona (I-bv)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 50. A quantidade estequiométrica de ácidofumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, oprecipitado foi filtrado para fornecer o composto do título I-by (50 mg, 30 %),sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm de TMS): δ6,41 (s, 2H), 5,20 (1H, bb), 4,58 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,15 - 2,75 (6H, m),2,33 (3H, s), 2,60 - 1,10 (19H, m), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 52
Fumarato de (Z) 3-[3'-(R)-(1-metila)pirrolidinil1oxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-metóxi-iminoandrostano-17-ona (l-bz)
O composto do título l-bz foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-metoxiimino-androstano-3,17-diona (ll-ar, Preparado 28, 70 mg) e dicloridrato de 3-(R)-(l-metila)pirrolidiniloxiamina (III=j, Preparado 10, 37 mg). O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCI3/MeOH/26% NH4OH90/10/0,1). Às frações concentradas menos polares, foi adicionada a quanti-dade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de umamistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o com-posto do título l-bz (40 mg, 36%) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,52 (s, 2H), 5,18 (1H, s), 4,58 (1H, m),3,74 (3H, s), 3,30-3,20 (6H, m), 3,15-3,02 (1H, m), 2,80-1,10 (18H, m),2,24 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 53
Fumarato de (E) 3-r3'-(R)-(1-metila)pirrolidininoxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-metóxi-iminoandrostano-17-ona (l-ca)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 52. Foi adicionada a quantidade estequi-ométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-ca(56 mg, 50 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmds TMS): δ 6,51 (s, 2H), 5,28 (1 Η, bb), 4,62 (1 Η, m), 3,78 (3H, s), 3,30 - 3,20(6H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,90-1,10 (18H, m), 2,32 (3H, s), 0,82 (3H, s),0,76 (3H, s).
Exemplo 54
Fumarato de (E1Z) 3-r3-(R)-pirrolidinil1oxiiminoandrostano-7,17-diona (l-cb)
Preparado com 50% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de androstano-3,7,17-triona (ll-as, Preparado 29) e diclori-drato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,74 (1H, m), 3,35 -0,94 (26H, m), 1,13 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 55
Fumarato de (E1Z) 3-í3'-(S)-pirrolidininoxiiminoandrostano-7,17-diona (l-cc)
Preparado com 82% de rendimento, seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de androstano-3,7,17-triona (ll-as, Prepa-rado 29, 122 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado4, 75 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (S1O2,CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas, foi adicio-nada quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adiçãode uma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecero composto do título l-cc sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,41 (s, 2H), 5,75 - 5,65 (m, 1H), 3,30 - 3,00 (m,6H), 2,95 - 2,80 (dd, 0,5H), 2,75 - 2,60 (dd, 0.5H), 2,45 - 1,05 (m, 19H),1,12 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 56
Fumarato de (E.Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-7(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-cd)
Preparado com 50% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-at, Prepara-do 30) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,39 (0,5H, s), 10,36 (0,5H, s),8,66 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,66 (1H, m), 3,20 - 2,78 (6H, m), 2,45 - 0,83(20H, m), 1,01 (3H, s), 0,80 (3H, s).Exemplo 57
Fumarato de (E.Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-7(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (l-ce)
Preparado com 50% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-au, Prepara-do 31) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6l ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb), 6,40 (2H, s), 4,69(1H, m), 3,72 (3H, s), 3,22 - 2,78 (6H, m), 2,61 - 0,87 (20H, m) 1,00 (3H, s),0,80 (3H, s).
Exemplo 58
Fumarato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-(E)-aliloxiiminoandrostano-17-ona (l-cf)
Preparado com 49% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7-(E)-aliloxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-av, Preparado32, 270 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina dicloridrato (lll-e, Pre-parado 5, 133 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida(SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Às frações concentradas, foiadicionada quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Apósadição de uma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado parafornecer o composto do título l-cf sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300MHz, DMSOd6, ppm de TMS): δ 7,48 (1 Η, bs), 6,42 (2H, s), 6,00 - 5,85 (1H,m), 5,30 - 5,10 (2H, m), 4,70 (1H, bs), 4,45 (2H, d), 3,20 - 2,80 (6H, m), 2,40- 1,10 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,81 (3H, s).
Exemplo 59
Cloridrato de (E,Z) 3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-7-metilenoandrostano-17-ona(I-cg)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-aw, Preparado 33, 110 mg) e dicloridratode 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 64 mg), o composto do títulol-cg foi obtido (134 mg, 87 %), sob a forma de pó amarelo claro. 1H-RMN(300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): δ 8,91 (2H, bb), 4,72 (2H, bs), 4,67 (1H,bs), 3,30 - 3,15 (6H, m), 3,00 (0,5H, m), 2,85 (0,5H, m), 2,45 - 1,00 (19H,rn), i1oo (1,5η, s), 0,99 (1,5η, s), 0,81 (3η, s).
Exemplo 60
Cloridrato de (Ε,Ζ) 3-r3'-(RVpirrolidinil1oxiimino-7a-hidroximetilandrostano-17-ona (l-ch)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de7a- hidroximetilandrostano-3,17-diona (ll-av, Preparado 34, 90 mg) e diclo-ridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 50 mg), o compostodo título l-ch foi obtido (100 mg, 80%) sob a forma de pó branco. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 9,08 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 4,32 (1H,m), 3,60 - 3,15 (8H, m), 3,01 (0,5H, m), 2,75 (0,5H, m), 2,40 - 0,90 (20H, m),0,89 (1,5H, s), 0,88 (1,5H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 61
Cloridrato de (E1Z) 3-f3'-(R)-pirrolidininoxiimino-73-hidroximetilandrostano-17-ona (l-ci)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de7p-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ii-aw, Preparado 34, 80 mg) e diclori-drato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 44 mg), o composto dotítulo l-ci foi obtido (53 mg, 48 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300MHz, dmso-de, ppm de TMS): δ 9,08 (2H, bb), 4,76 (1H, m), 4,40 (1H, m),3,60 - 3,15 (8H, m), 3,05 (0,5H, m), 2,85 (0,5H, m), 2,40 - 0,90 (20H, m),0,85 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Exemplo 62
Fumarato de (E.Z) 3-[3'-(R)-pirrolidininoxiimino-7a-hidroxiandrostano-17-ona
Preparado com 41% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-ax, Preparado 35,210 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 120mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH-Cl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0,1). Às frações concentradas, foi adicionadaquantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição deuma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer ocomposto do título l-cj sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6, ppm de TMS): d 6,42 (2H, s), 4,62 (1H, bs), 4,32 (1H, bb), 3,75 (1H,m), 3,15 - 2,90 (5H, m), 2,40 - 1,00 (21H, m), 0,85 (3H, s), 0,72 (3H, s).
Exemplo 63
Cloridrato de (E.Z) 3-r3'-(R)-pirrolidiniIIoxiimino-7a-metilandrostano-17-ona (I-çk)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de7a-metilandrostano-3,17-diona (II-ay, Preparado 36, 31 mg) e dicloridrato de3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 21 mg), o composto do título foiobtido (40 mg, 93 %), após liofilização, sob a forma de pó branco. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 8,94 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,50 -3,10 (6H, m), 3,01 (1H, m), 2,40 - 0,99 (20H, m), 0,92 - 0,83 (6H, m), 0,79(3H, s).
Exemplo 64
Cloridrato de (E.Z) 3-[3'-(R)-pirrolidininoxiimino-73-metilandrostano-17-ona (I-d)
Preparado com 92% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7p-metilandrostano-3,17-diona (II-az, Preparado 37, 512mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 282 mg).A fase orgânica foi extraída com THF, lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada até secagem para fornecer o composto do títu-lo l-cl sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): d 9,08 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,30 - 3,10 (6H, m), 3,05 (0,5H, m),2,78 (0,5H, m), 2,40 - 0,90 (19H, m), 0,99 (3H, d), 0,82 (3H, s), 0,78 (3H, s),0,80-0,70 (1H, m).
Exemplo 65
Cloridrato de (E) 3-[3'-(R)-pirrolidinil1oxiimino-73-metilandrostano-17-ona fi-em)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 65 e partindo de7p-metilandrostano-3,17-diona (II-az, Preparado 37, 90 mg) e dicloridrato de3-(R)-pirrolidiniloxiamina (III-e, Preparado 5, 50 mg), o composto do título I-cm foi obtido (46 mg, 36%), após cristalização de MeOH/EtOAc, sob a formade pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8,94 (2H, bb),4,72 (1Η, m), 3,50 - 3,10 (6Η, m), 3,01 (1Η, m), 2,40 - 0,95 (20Η, m), 0,98(3Η, d), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).Exemplo 66
Cloridrato de (Z) 3-[3'-(R)-pirrolidininoxiimino-7B-metilandrostano-17-ona (I-çn)
O composto do título l-cn foi obtido (50 mg, 40%) do licor mãedo Exemplo 65, após evaporação e trituração do resíduo com EtOAc, sob aforma de sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS):δ 9,14 (2H, bb), 4,72 (1H, m), 3,45 - 3,05 (6H, m), 2,78 (1H, m), 2,40 - 0,95(20H, m), 0,98 (3H, d), 0,84 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Exemplo 67
Cloridrato_de_(Z1E)_3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-7-(espirociclopropano)androstano-l 7-ona (1-co)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 7-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (11-ba, Preparado 38, 55 mg) edicloridrato de 3-(R)-pirrolidiriioxiarniria (iii-e, Preparado 5, 30.mg), o com-posto do título l-co foi obtido (61 mg, 80 %) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,30- 3,15 (6H, m), 3,05 (0,5H, m), 2,70 (0,5H, dd), 2,42 - 0,84 (19H, m), 0,93(1,5H, s), 0,92 (1,5H, s), 0,80 (3H, s), 0,75 - 0,70 (2H, m), 0,62 (1H, m), 0,34(1H, m).
Exemplo 68
Cloridrato de (E.Z) 3-f3'-(R)-pirrolidinil1oxiimino-7a-formamidoandrostano-17-ona (1-cp)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de7a-formamidoandrostano-6,17-diona (ll-bb, Preparado 39, 70 mg) e diclori-drato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 40 mg), o composto dotítulo 1-cp foi obtido (73 mg, 77%), após centrifugação, sob a forma de póbranco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,15 (2H, bb), 8,12(1H, m), 7,98 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,30 - 3,10 (6H, m), 3,05(0,5H, m), 2,70 (0,5H, m), 2,40 - 1,00 (19H, m), 0,90 (1,5H, s), 0,89 (1,5H,s), 0,79 (3H, s).Exemplo 69
Cloridrato de (E) 3-[3'-(R)-pirrolidinilloxiimino-7a-metoxicarbonilandrostano-17-ona (l-ca)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de7a-metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ll-bc, Preparado 40, 60 mg) e di-cloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 30 mg), o compos-to do título l-cq foi obtido (26 mg, 32 %) sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): δ 8,99 (2H, bb), 4,71 (1H, m), 3,57(3H, s), 3,35 - 3,20 (6H, m), 3,15 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,40 -0,95 (18H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).Exemplo 70
Cloridrato de (E1Z) 3-(3'-(R)-pirrolidiniloxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-7a-hidróxi-androstano-17-ona (l-cq)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1'e partindo de 6-(E)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-bd, Preparado 41, 83mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 48 mg), ocomposto do título l-cr foi obtido (75 mg, 66 %) sob a forma de pó branco.1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): δ 10,72 (0,5H, bs), 10,63(0,5H, bs), 9,02 (2H, bb), 5,17 (1H, d), 5,02 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35 -3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70- 1,00 (16H, m), 0,89 (3H, s),0,88 (3H, s).Exemplo 71
Fumarato de (E.Z) 3-[3'-(R)-pirrolidininoxiimino-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona (l-cs)
Preparado com 67% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ll-be, Preparado42) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5). O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas, foi adicionada quantidade es-tequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura a1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto dotítulo I-cs, sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 6,41 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,18 (1H, bb), 3,70 - 3,00 (8H, m),2,80-1,00 (19H, m), 1,15 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Exemplo 72
Fumarato de (E.Z) 3-[3'-(R)-(1-metila)pirrolidinilloxiimino-6a-hidroximetila-androstano-7.17-diona (l-ct)
Preparado com 57% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ll-be, Preparado42) e dicloridrato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (lll-j, Preparado 10).O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH-Cl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas, foi adicionadaquantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição deuma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer ocomposto do título l-ct sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 6,56 (2H, s), 4,62 (1H, m), 4,17 (1H, bb), 3,70 -3,30 (8H, m), 3,22 - 3,12 (1H, m), 3,06 - 2,92 (1H, m), 2,37 (1,5H, s), 2,35(1,5H, s), 2,90 - 1,00 (17H, m), 1,17 (1,5H, s), 1,16 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 73
Fumarato de (E1Z) 3-[3'-(S)-(1-metila)pirrolidininoxiimino-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona (l-cu)
Preparado com 72% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ll-be, Preparado42) e dicloridrato de 3-(S)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina (lll-i, Preparado 9). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH-Cl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1). Às frações concentradas, foi adicionadaquantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição deuma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para fornecer ocomposto do título l-cu sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,55 (2H, s), 4,62 (1H, m), 4,18 (1H, bb), 3,70 -3,30 (8H, m), 3,20 - 3,10 (1H, m), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,80-1,00(17H, m), 1,16 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Exemplo 74
Cloridrato de 3B-(3-(R,S)-piperidinilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (l-cv)A uma solução de 3p-[(R,S)-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-il)carbonilóxi]androstano-6,17-diona (ll-bf, Preparado 43, 49 mg) em EtOAc(0,6 ml) a 0 °C, foi adicionado HCI a 5 N em EtOAc (0,85 ml). Após agitaçãopor 15 min em temperatura ambiente, a solução foi evaporada e o resíduo,triturado com Et2O para fornecer o composto do título l-cv (21 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,84 (1H, bb), 8,56 (1H, bb),4,61 (1H1 m), 3,50 - 1,20 (29H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 75
Cloridrato de 33-(4-piperidinilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (l-cw)
Preparado com 61% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 29 e partindo de 3p-(N-(terc-butoxicarbonila)piperidin-4-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (ll-bg, Preparado 44). 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,90 (1H, bb), 8,80 (1H, bb), 4,62 (1H, m),3,50 - 1,20 (29H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 76
Cloridrato de 36-(3-azetidincarbonilóxi)androstano-6,17-diona (l-cx)
Preparado com 30% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 29 e partindo de 3p-(N-(terc-butoxicarbonila)azetidin-3-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (ll-bh, Preparado 45). 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,95 (2H, bb), 4,64 (1H, m), 4,2 - 1 (25H,m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 77
Fumarato de 3B-(3(R,S)-pirrolidinilcarbonilóxi)androstano-6.17-diona (l-cv)
Preparado com 50% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 29 e partindo de 3p-(N-(terc-butoxicarbonila)-pirrolidin-3(R,S)-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (ll-bi, Preparado 46). O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH
90/10/1). Às frações concentradas, foi adicionada a quantidade estequiomé-trica de ácido fumárico em MeOH, seguida por uma mistura a 1/1 de EtO-Ac/Et20. O precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-cy. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb) 6,43 (2H, s), 4,60(1H, m), 3,30 - 2,90 (5H, m), 2,45 - 1,13 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).Exemplo 78
Fumarato de 3B-(2(R,S)-Morfolinilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (l-cz)
Preparado com 54% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 32 e partindo de 3p-(N-(terc-butoxicarbonila)morfolin-2(R,S)-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (ll-bj, Preparado 47). 1H-RMN (300MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,00 (3H, bb), 6,43 (2H, s), 4,63 (1H, m),4,09 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,50 - 2,60 (5H, m), 2,45 - 1,14 (20H, m), 0,78(3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 79
Dicloridrato de 33-(2-(R,S)-piperazinilcarbonilóxi)androstano-6.17-diona fi-da)
Preparado com 80% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 29 e partindo de 3P-(N,N'-bis(terc-butoxicarbonila)piperazin-2(R,S)-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (ll-bk, Preparado 48). 1H-RMN (300MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,56 (4H, bb), 4,75 (1H, m), 4,53 (1H, m),3,70 - 3,10 (6H, m), 2,60 - 1,15 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,71 (3H, s).
Exemplo 80
Fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio1-6-metilenoandrostano-17-ona (l-db)
A uma solução agitada de 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (ll-bl, Preparado 49) (100 mg) em DMF seco (2 ml), NaH a 60% emóleo (30 mg) foi adicionado a 0°C. Após 5 min., uma solução de cloridrato de(RS) 3-bromopirrolidina (Preparado 64, 60 mg) em DMF (1 ml) foi gotejadaem 30 min. em temperatura ambiente. Após 2 horas, uma solução deNaH2PO4 a 5% foi adicionada, as fases foram separadas e a fase aquosa,extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura,secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até secagem. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH/NH3 93/7/0,7). Às fra-ções concentradas, foi adicionada a quantidade estequiométrica de ácidofumárico em MeOH. Após adição de EtOAc, o precipitado foi filtrado parafornecer 0,10 g (62%) do composto do título l-db sob a forma de sólido bran-co. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb), 6,42 (2H,s), 4,78 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,30 - 3,10 (6H,m), 2,45 - 0,95 (20Η, m), 0,76 (3Η, s), 0,63 (3Η, s).Exemplo 81
Fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio1androstano-6.17-diona (l-dc)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 80 e partindo de3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (ll-bm, Preparado 50) (200 mg), foi ob-tido fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]androstano-6,17-diona a partir doproduto bruto por adição de ácido fumárico (58 mg) e lavagem do precipitadocom EtOAc para fornecer 130 mg (60% em rendimento). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm sw TMS): δ 6,42 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,30 -3,10 (6H, m), 2,45 - 0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
Exemplo 82
Fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio1-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona(I-dd)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de fumarato de 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]androstano-6,17-diona (l-dc, Exemplo 81, 115 mg) e cloridratode hidroxilamina (20 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografiarápida (SiO2, CH2CI2/MeOH/NH3 9/1/0,1). Às frações concentradas, foi adi-cionada a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Apósadição de EtOAc, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do títuloI-dd sob a forma de sólido branco e 65% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,72 (1H, bs), 6,42 (1H, m), 4,69 (1H, m), 3,57(1H, m), 3,30 - 3,10 (6H, m), 2,40 - 0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
Exemplo 83
Formato de 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilalandrostano-6,17-diona (I-de)
Uma solução de 3α-[1-(terc-butoxicarbonila)pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]androstano-6,17-diona (ll-bn, Preparado 51, 110 mg) em ácido fórmi-co (3 ml)foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. 15 ml de água destila-da foram adicionados, em seguida, e a mistura resultante, liofilizada, parafornecer o composto do título l-de sob a forma de sólido branco, e 95% emrendimento. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb),5,82 (1H, t), 5,25 (1H, t), 3,55 - 3,05 (4H, m), 3,00 - 2,05 (7H, m), 2,00 - 1,10(17Η, m), 0,86 (3Η, s), 0,78 (3Η, s).Exemplo 84
Formiato de 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila1androstano-6,17-diona (l-df)
O composto do título foi preparado com 93% de rendimento con-forme descrito no Exemplo 83 e partindo de 3a-[1-(terc-butoxicarbonila)pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]androstano-6,17-diona (ll-bc,Preparado 53). 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6) ppm de TMS): δ 8,99 (2H,bb), 5,80 (1H, t), 5,20 (1H, t), 3,55 - 3,05 (4H, m), 3,00 - 2,05 (7H, m), 2,00 -1,10 (17H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Exemplo 85
Formiato de 3a-[2-(piperidin-4-ilMZ)-vinilalandrostano-6,17-diona (l-dg)
O composto do título foi preparado com 90% de rendimento con-forme descrito no Exemplo 83 e partindo de 3a-[1-(terc-butoxicarbonila)piperidin-4-il)-(Z)-vinila]androstano-6,17-diona (Preparado55, ll-bp). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,98 (2H, bb), 5,74(1H, t), 5,19 (1H, t), 4,20 - 3,95 (2H, m), 3,00 - 1,05 (28H, m), 0,85 (3H, s),0,77 (3H, s).Exemplo 86
Formiato de 3a-f2-(azetidin-3-ilMZ)-vinila1androstano-6,17-diona (l-dh)O composto do título foi preparado com 70% de rendimento con-
forme descrito no Exemplo 83, partindo de 3a-[1-(terc-butoxicarbonila)azetidin-3-il)-(Z)-vinila]androstano-6,17-diona (Preparado57, ll-bq). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,99 (2H, bb), 5,82(1H, t), 5,65 (1H, t), 4,15 - 3,95 (2H, m), 3,65 - 3,45 (3H, m), 2,60 - 1,10(21H, m), 0,86 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Exemplo 87
Fumarato de (Z)-3-[3-(S)-pirrolidininoxiiminol-6a-hidroximetilandrostano-7.17-diona (l-di)
Preparado com 67% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ll-be, Preparado42) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (III-d, Preparado 4). O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/0,1). Às frações concentradas, foi adicionada quantidade es-tequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de Et2O, o precipi-tado foi filtrado para fornecer o composto do título l-di e 35% em rendimento,sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ9,02 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,25 (1H, t), 3,55 (2H, m), 3,32 -3,10 (6H, m), 2,51 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 - 1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s),0,80 (3H, s).
Exemplo 88
Fumarato de (E)-3-[3-(S)-pirrolidinil)oxiiminol-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona (l-di)
O composto do título foi obtido a partir das segundas frações dacoluna descrita no Exemplo 87. Às frações concentradas, foi adicionadaquantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição deEt2O, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-dj e 40%em rendimento, sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb), 6,42 (2H, s), 4,69 (1H, m), 4,25 (1H, t), 3,55(2H, m), 3,30 - 3,05 (6H, m), 2,51 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 - 1,10 (16H,m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Exemplo 89
Cloridrato de (E.Z) 3-r3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona (l-dk)
Preparado conforme descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-br, Preparado 59) (280mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5) (150 mg).Após 2 horas em temperatura ambiente, NaCI foi adicionado e agitado por15 min. A mistura foi extraída com THF (3 x) e as fases orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e filtradas. O pre-cipitado sólido do filtrado foi centrifugado, lavado com AcOEt/iPrOH 9:1, parafornecer o composto do título l-dk e 55% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,99 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,26(1H, d), 3,86 (1H, m), 3,40 (2H, t), 3,25 - 3,00 (6H, m), 2,40 - 1,10 (19H, m),1,00 (3H, s), 0,84 (3H, s).Exemplo 90
Cloridrato de (E.Z) 3-[3-(S)-pirrolidinil1oxiimino-6a-hidroximetila-7α-hidróxi-androstano-17-ona (l-dl)
Preparado com 61% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 89 e partindo de 6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-br,Preparado 59) (280 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d,Preparado 4) (150 mg) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz1 DM-SO-d6) ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,26 (1H,d), 3,86 (1H, m), 3,40 (2H, t), 3,20 - 3,00 (6H, m), 2,40 - 1,10 (19H, m), 1,01(3H, s), 0,82 (3H, s).
Exemplo 91
Cloridrato de (E1Z) 3-[3-(R)-pirrolidinil1oxiimino-7α-metoximetilandrostano-17-ona (l-dm)
Preparado com 80% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7a-metoximetilandrostano-3,17-diona (ll-bs, Preparado60) (200 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5)(115 mg) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm deTMS): δ 9,01 (2H, bb), 4,69 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,28 - 3,00 (8H, m), 2,53 -0,75 (21H, m), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s).
Exemplo 92
Fumarato de (E,Z) 3-[3-(R)-pirrolidinilloxiimino-7α -metoxiandrostano-17-ona (I-dn)
Preparado com 75% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 7a-metoxiandrostano-3,17-diona (ll-bt, Preparado 61)(150 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5) (110mg) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS):δ 8,99 (2H, bb), 6,42 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,20 - 3,00 (6H, m),2,58 - 1,00 (21H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 93
Cloridrato de (E1Z) 3-r3-(R)-pirrolidinil1oxiiminoandrostano-6a,17B-diol (l-do)
Preparado com 85% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 6a,17]3-dihidroxiandrostano-3-ona (preparada conformedescrito na patente EP 0825197 B1, 100 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5) (60 mg) sob a forma de pó branco.1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,01 (2H, bb), 4,69 (1H, m),4,30 - 4,20 (2H, m), 3,70 - 3,50 (2H, m), 3,35 - 3,10 (6H, m), 2,50 - 1,00(20H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).Exemplo 94
Cloridrato de (E.Z) 3-r3'-(R)-pirrolidinil1oxiimino-6S-hidroxiandrostano-17-ona(I-dp)
Preparado com 80% de rendimento conforme descrito no Exem-pio 1 e partindo de 63-hidroxiandrostano-3,17-diona (100 mg) e dicloridratode 3-(R)-pirrolidiniloxíamina (lll-e, Preparado 5) (60 mg) sob a forma de póbranco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,02 (2H, bb), 4,69(1H, m), 4,34 (1H, d), 3,75 (1H1 m), 3,35 - 3,10 (6H, m), 2,50 - 1,00 (20H, m),0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s).Exemplo 95
Fumarato de (E1Z) 3-[3'-(R)-(1-metila)pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-17-ona (l-dq)
Preparado com 65% de rendimento conforme descrito no Exem-plo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-aq,Preparado 27) (100 mg) e dicloridrato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidiniloxiamina(lll-j, Preparado 10) (60 mg) sob a forma de pó branco. H-RMN (300 MHz,DMSOd6, ppm de TMS): δ 10,71 (1H, bs), 6,41 (2H, s), 5,28 (1H, bb), 4,69(1H, m), 3,37 - 3,10 (7H, m), 2,32 (3H, s), 2,25 - 1,10 (18H, m), 0,85 (3H, s),0,74 (3H, s).
Exemplo 96
Fumarato de (Z) 3-[3-(R)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (l-dr)
O composto do título l-dr foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-aq, Preparado 27, 3 g) e dicloridratode 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e, Preparado 5, 1,7 g). o produto bruto (umamistura a 70/30 dos isômeros E/Z) foi purificado por cromatografia rápida(SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Às frações concentradas menospolares, foi adicionada a quantidade estequiométrica de ácido fumárico emMeOH1 seguida por uma mistura a 1/1 de Et0Ac/Et20. O precipitado foi fil-trado para fornecer o composto do título l-dr e 32% em rendimento. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,67 (1 Η, s), 9,01 (2H, bb), 6,41 (2H,s), 5,08 (0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51 - 2,90 (6H, m), 2,62 -1,10 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 97
Fumarato de(E) 3-[3-(R)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (I-ds)
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 95. Foi adicionada a quantidade estequi-ométrica de ácido fumárico em MeOH1 seguida por uma mistura a 1/1 deEt0Ac/Et20. O precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-dse 48% em rendimento, sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,64 (0,5H, s), 9,01 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 5,08(0,5H, s), 4,95 (0,5H, s), 4,73 (1H, m), 3,51 - 2,90 (6H, m), 2,62 - 1,10 (19H,m), 0,82 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Exemplo 98
Fumarato de (Z) 3-[3-(S)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (l-dt)
A uma solução agitada de (Z) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetila)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona(11-bu, Preparado 62, 920 mg) em THF seco (12 ml) a 0 °C, foi adicionadofluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em THF (1,7 ml). Após agitação em tem-peratura ambiente por 3 h, a solução foi concentrada até volume pequeno epurificada por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH90/10/1). Às frações concentradas, foi adicionada a quantidade estequiomé-trica de ácido fumárico em MeOH. O precipitado foi filtrado para fornecer ocomposto do título l-dt e 80% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)ppm fr TMS): δ 10,72 (1H, bs), 9,02 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 4,85 (1H, bs), 4,73(1H, bs), 3,35 - 3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70 - 1,00 (17H,m), 0,84 (3Η, s), 0,78 (3Η, s).Exemplo 99
Fumarato de (E) 3-r3-(S)-pirrolidinilloxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstano-17-ona (l-du)
A uma solução agitada de (E) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetila)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidró^^(ll-bv, Preparado 62, 930 mg) em THF seco (12 ml) a 0 °C, foi adicionadofluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em THF (1,7 ml). Após agitação em tem-peratura ambiente por 3 h, a solução foi concentrada até volume pequeno epurificada por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH90/10/1). Foi adicionada a quantidade estequiométrica de ácido fumárico emMeOH, o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título l-du e80% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,63(1H, bs), 9,02 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 4,85 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 3,35 - 3,10(6H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,70 - 1,00 (17H, m), 0,83 (3H, s), 0,78(3H, s).Exemplo 100
Fumarato de (E.Z) 3-r3-(S)-pirrolidinil1oxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona (l-dv)
Preparado conforme descrito no Exemplo 1, partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-3,17-diona (ll-bw, Preparado 63) (160 mg) e di-cloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4) (90 mg). O produ-to bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH/26%NH4OH 90/10/1). Às frações concentradas, foi adicionada a quantidade es-tequiométrica de ácido fumárico em MeOH, o precipitado foi filtrado para for-necer o composto do título l-dv e 70% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,72 (1H, bs), 9,01 (2H, bb), 6,41 (2H, s), 6,16(1H, bs), 3,37 - 3,10 (7H, m), 2,55 - 1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,83 (3H, s).Exemplo 101
(Z) 3-f3-(S)-pirrolidininoxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona (l-dw)O composto do título l-dw foi obtido seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 100 e partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrost-4-eno-3,17-diona (ll-bw, Preparado 63, 200 mg) e dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4) (110 mg). O produto bruto (relaçãode 1/1 dos isômeros E/Z) foi purificado por cromatografia rápida (SiO2,CH2CI2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). As frações menos polares foram eva-
poradas até secagem para fornecer o composto do título l-dw e 65% emrendimento. 1H-RMN (300 MHz1 DMSOd6, ppm de TMS): δ 10,72 (1H, bs),6,16 (1H, bs), 4,69 (1H, m), 3,36 - 3,10 (7H, m), 2,60 - 1,10 (16H, m), 0,96(3H, s), 0,83 (3H, s).Exemplo 102
(E) 3-[3-(S)-pirrolidinilloxiimino-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-4-eno-17-onaíhdx]
Isolado das frações concentradas mais polares após a cromato-grafia rápida descrita no Exemplo 101, após evaporação até secagem e 55%em rendimento. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,71 (1H,bs), 6,16 (1H, bs), 4,69 (1H, m), 3,36 - 3,10 (7H, m), 2,55 - 1,10 (16H, m),0,95 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Preparado 1
Dicloridrato de 4-piperidiloxiamina (III-a)A uma solução de 4-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butila(1,00 g), trifenil fosfina (2,62 g) e N-hidroxiftalimida (1,63 g) em THF (55 ml)a 0°C, azodicarboxilato de diisopropila (2,16 ml) foi adicionado em gotas.Após agitação por 6 h, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purifi-cado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano:EtOAc, de 8:2 a 6:4) parafornecer 1-terc-butoxicarbonila-4-ftalimidoxipiperidina (1,48 g, 85%). 1H-RMN25 (300 MHz1 DMSOd6, ppm de TMS): δ 7,87 (4H, m), 4,46 (1H, m), 3,82 (2H,m), 3,23 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,45 (9H, s).
A uma suspensão de 1-terc-butoxicarbonila-4-ftalimidoxipiperidina (430 mg) em MeOH (5 ml), foi adicionada hidrazina(26% em água, 0,23 ml). Após agitação em temperatura ambiente por 15min, a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado até secagem e purificadopor cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2:MeOH 9:1) para fornecer 1-terc-butoxicarbonila-4-piperidiloxiamina (120 mg, 46%). 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-de, ppm de TMS): δ 5,86 (2H, bb), 3,55 (3H, m), 3,00 (2H, m), 1,75 (2H,m), 1,37 (9H, s), 1,32 (2H, m).
1-terc-butoxicarbonila-4-piperidiloxiamina (120 mg) foi dissolvidaem solução de HCI a 5 M em EtOAc (3 ml). Após 1 h, o solvente foi removidosob pressão negativa para fornecer o composto do título lll-a (100 mg, 96%).1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,95 (3H, bb), 8,96 (2H, bb),4,33 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,85 (2H, m).Preparado 2
Dicloridrato de 3-azetidiniloxiamina (lll-b)
1-(difenilmetila)-3-hidroxiazetidina (9,70 g) foi suspensa em HCIa 4,5 M em EtOAc (35 ml), em temperatura ambiente, e agitada por 10 min.O solvente foi evaporado em seguida até secagem para fornecer cloridratode 1-(difenilmetila)-3-hidroxiazetidina (12,0 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,30-7,70 (10H, m), 5,85 (1H, s), 5,80 (1H, d),4,46 (1H, m), 3,70 - 4,20 (4H, m).
Uma solução de cloridrato de 1-(difenilmetila)-3-hidroxiazetidina(11,8 g), em etanol absoluto (700 ml), foi hidrogenada em temperatura ambi-ente sobre Pd(OH)2/C em agitador Parr a 4 atm. Após 12 h, o catalisador foiremovido por filtração, e o filtrado foi evaporado até secagem para fornecercloridrato de 3-hidroxiazetidina (4,20 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,ppm de TMS): δ 9,07 (2H, bb), 6,19 (1H, bb), 4,49 (1H, m), 3,99 (2H, m),3,71 (2H, m).
A uma solução de cloridrato de 3-hidroxiazetidina (2,20 g) e trie-tilamina (4,0 ml) em MeOH (20 ml) a O0 C, foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (3,12 g). Após agitação em temperatura ambiente por 6 h, o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi diluído com CH2CI2, lavado com água e afase orgânica evaporada até secagem para fornecer 3-hidróxi-1-azetidinacarboxilato de terc-butila (3,22 g, 93%) que foi utilizado sem purifi-cação na etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ5,62 (1 Η, d), 4,35 (1 Η, m), 3,96 (2H, m), 3,55 (2H, m), 1,35 (9H, s).
A uma solução de 3-hidróxi-1-azetidinacarboxilato de terc-butila(2,28 g), trifenil fosfina (6,80 g) e N-hidroxiftalimida (4,24 g) em THF (162 ml)a O °C, 1,1'-(azodicarbonila) dipiperidina (7,21 g) foi adicionada. Após agita-ção em temperatura ambiente por 27 h, o solvente foi evaporado e o produtobruto, purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano: EtOAc 6:4) parafornecer 1-terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxiazetidina (2,10 g, 50%). 1H-RMN5 (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,86 (4H, m), 4,98 (1H, m), 4,12 (2H,m), 3,95 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxiazetidina (1,00 g) foi dissolvidaem EtOAc a 5 M (10 ml). Após 5 h, a mistura foi filtrada e cloridrato de 3-ftalimidoxiazetidina foi obtida após evaporação do filtrado (0,90 g, 100%) e10 utilizado purificação na etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ9,28 (2H, bb), 7,88 (4H, m), 5,09 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,13 (2H,m).
A uma solução de cloridrato de 3-ftalimidoxiazetidina (0,90 g) emMeOH (20 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (0,15 ml). Após 6 h, foiadicionada água, o solvente concentrado e adicionado HCI a 1 N (10 ml).Após 30 min, o sólido branco foi filtrado e o filtrado, Iiofilizado para fornecer ocomposto do título lll-b (500 mg. 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppmde TMS): δ 11,00 (3H, bb), 9,58 (1H, bb), 9,32 (1H, bb), 5,06 (1H, m), 4,18(2H, m), 4,01 (2H, m).
Preparado 3
Dicloridrato de 3(RS)-pirrolidiniloxiamina (lll-c)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 2 e partindo de(RS) 3-hidroxipirrolidina (2,15 g), foi obtido (RS) 1-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidinol (4,10 g, 89%) e utilizado sem purificação na etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,98 (1H, d), 4,19 (1H, m), 3,30 -3,00 (4H, m), 1,90 - 1,60 (2H, m), 1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 2 e partindo de(RS) 1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (4,10 g), foi obtida (RS) 1-terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxipirrolidina, após purificação por cromatografiarápida (SiO2, CH2CI2:n-hexano:acetona 5:4:1) (3,10 g, 40%). 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ7,86 (4H, m), 4,88 (1H, m), 3,65 - 3,35 (4H,m), 2,20 -1,90 (2H, m), 1,41 (9H, s).Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(RS) 1-terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxipirrolidina (1,08 g), cloridrato de (RS)1-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidiniloxiamina foi obtido sob a forma de óleoamarelo (480 mg, 74%), após purificação por cromatografia rápida (SiO2,CH2CI2:EtOAc 8:2). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,00 (2H,bb), 4,08 (1H, m), 3,45 - 3,05 (4H, m), 2,00 - 1,70 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo decloridrato de (RS) 1-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidiniloxiamina (480 mg), foiobtido dicloridrato de (RS) 3-pirrolidiniloxiamina (lll-c) (294 mg, 75%) sob aforma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ11,01 (3H, bb), 9,62 (1H, bb), 9,46 (1H, bb), 4,94 (1H, m), 3,50 - 3,05 (4H,m), 2,35-2,00 (2H, m).Preparado 4
Dicloridrato de 3(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 2 e partindo de(R)-3-pirrolidinol, (R)-N-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidinol foi obtido e utilizadosem purificação na etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 4,98 (1 Η, d), 4,19 (1 Η, m), 3,30 - 3,00 (4H, m), 1,90 - 1,60 (2H, m),1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 2 e partindo de(R)-N-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidinol (4,00 g), (S) 1-terc-butoxicarbonila-3-0-ftalimidoxipirrolidina foi obtida (2,50 g, 35%), após cromatografia rápida(SiO2, CH2CI2:n-hexano:acetona 5:4:1), 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 7,86 (1OH, m), 4,88 (1H, m), 3,65 - 3,35 (4H, m), 2,22 - 1,88 (2H,m), 1,41 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(S) 1-terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxipirrolidina (2,50 g), (S) 1-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidiniloxiamina foi obtida (1,49 g, 98%) sob a forma deóleo verde. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 0 4,87 (1H, d), 4,19(1H, m), 3,30 - 3,00 (4H, m), 1,90 - 1,60 (2H, m), 1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(S) 1-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidiniloxiamina (1,67 g), dicloridrato de (S) 3-pirrolidiniloxiamina foi obtido (1,04 g, 73%), sob a forma de sólido esbranqui-çado. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,09 (3H, bb), 9,64(1H, bb), 9,47 (1H, bb), 4,95 (1H, m), 3,55 - 3,00 (4H, m), 2,35 - 1,95 (2H, m).
Preparado 5
Dicloridrato de 3(R)-pirrolidiniloxiamina (lll-e)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 2 e partindo decloridrato de (S)-3-hidroxipirrolidina (15,0 g), N-terc-butoxicarbonila-(S)-pirrolidinol (21,4 g, 95% em rendimento) foi obtido e utilizado sem purificaçãona etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,87 (1H,d), 4,19 (1H, m), 3,30 - 3,00 (4H, m), 1,90 - 1,60 (2H, m), 1,37 (9H, s).
A uma solução de N-terc-butoxicarbonila-(S)-pirrolidinol (10,0 g)e trietilamina (8,2 ml) em CH2CI2 (150 ml) a O°C, foi adicionado cloreto demetanossulfonila (4,34 ml). Após agitação em temperatura ambiente por 3 h,a mistura da reação foi despejada em gelo/água e extraída com CH2CI2. Afase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso a 5%, água, salmoura, secadae evaporada até secagem para fornecer um óleo que solidificou após per-manecer durante a noite no refrigerador. O sólido foi triturado com Et2O parafornecer metanossulfonato de N-terc-butoxicarbonila-(S)-3-pirrolidinila (13,0g, 92%), sob a forma de sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,ppm de TMS): δ 5,23 (1 Η, m), 3,60 - 3,10 (4H, m), 3,23 (3H, s), 2,11 (2H, m),1,39 (9H,s).
A uma suspensão de KOH em pó (4,86 g) em DMSO (250 ml)sob agitação vigorosa, benzofenona oxima (7,86 g) foi adicionada. Após agi-tação em temperatura ambiente por 30 min, uma solução de metanossulfo-nato de N-terc-butoxicarbonila-(S)-3-pirrolidinila (10 g) em DMSO (70 ml) foiadicionada. Após 18 h a temperatura ambiente, a reação foi despejada emágua gelada (900 ml) e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com água, salmoura, secadas e o solvente, evaporado.Benzofenona 0-[(R)-3-pirrolidinil]oxima foi obtido (13.0 g, 96%) sob a formade sólido branco e utilizado sem purificação na etapa seguinte. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,50-7,20 (10H, m), 4,84 (1H, m), 3,50 -3,00 (4Η, m), 2,01 (2Η, m), 1,38 (9Η, s).
Benzofenona 0-[(R)-3-pirrolidinil]oxima (13,0 g) foi suspenso em6N HCl (250 ml), e a mistura foi refluída por 2 h. Após resfriamento, a reaçãofoi extraída com Et2O. A camada aquosa foi evaporada para fornecer umsólido bruto marrom que foi tratado com 0,34 g de carbono ativado em EtOHabsoluto (255 ml), em refluxo por 2 h. O sólido obtido após evaporação foicristalizado com EtOH a 96% (40 ml) para fornecer o composto do título III-e(2,98 g, 72%), sob a forma de sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,22 (3H, bb), 9,74 (1H, bb), 9,54 (1H, bb), 4,98(1H, m), 3,60 - 3,00 (4H, m), 2,40 - 2,00 (2H, m).Preparado 6
Dicloridrato de 2(R)-pirrolidinilmetoxiamina (III-f)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(R)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinametanol (1,50 g), foi obtida (R)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-(ftalimidoximetila)pirrolidina (1,70 g, 66%) após puri-ficação por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2:n-hexano:acetona 50:45:5).1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,87 (4H, m), 4,34 (1H, m),4,20 - 3,95 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,35 - 1,80 (4H, m), 1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(R)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-(ftalimidoximetila)pirrolidina (1,21 g), (R)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinilmetoxiamina foi obtida (0,76 g, 100%) doresíduo da evaporação por lavagem com EtOAc e filtração, sendo utilizadasem purificação. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,01 (2H,bb), 4,00 - 3,00 (5H, m), 1,77 (4H, m), 1,38 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(R)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinilmetoxiamina (0,76 g), dicloridrato de(R)-2-pirrolidinilmetoxiamina (III-f) foi obtido do produto bruto por lavagemcom EtOH e filtração (0,60 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 11,07 (3H, bb), 9,84 (2H, bb), 4,26 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,14 (2H,m), 2,15 -1,50 (4H, m).Preparado 7
Dicloridrato de 2(S)-pirrolidinilmetoxiamina (III-g)Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(S)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinametanol (1,50 g), (S)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-(ftalimidoximetila)pirrolidina foi obtida (1,70 g, 66%) apóspurificação por cromatografia rápida (SiO2, CH2Cl2:n-hexano:acetona50:45:5). 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): δ 7,86 (4H, m), 4,25-3,80 (3H, m), 3,21 (2H, m), 2,20 - 1,70 (4H, m), 1,30 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(S)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-(ftalimidoximetila)pirrolidina (1,46 g), (S)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinilmetoxiamina foi obtida (0,73 g, 80%) doresíduo da evaporação por lavagem com EtOAc e filtração, sendo utilizadasem purificação. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,02 (2H,bb), 3,86 (1H, m), 3,60 - 3,30 (2H, m), 3,18 (2H, m), 1,76 (4H, m), 1,38 (9H,s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(S)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinilmetoxiamina (730 mg), dicloridrato de(S)-2-pirrolidinilmetoxiamina (lll-g) foi obtido do produto bruto por lavagemcom EtOH. (600 mg, 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ11,12 (3H, bb), 9,83 (2H, bb), 4,26 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,10 -1,50 (4H, m).
Preparado 8Dicloridrato de 3(RS)-piperidiniloxiamina (III-h)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 2 e partindo decloridrato de (R,S) 3-hidroxipiperidina (1,00 g), foi obtido 3-hidróxi-1-piperidinecarboxilato de (R,S) terc-butila (1,50 g, 75%) sob a forma de sólido25 branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,82 (1H, d), 3,72(1H, m), 3,60 (1H, m), 3,34 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1,85 - 1,20(4H, m), 1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de3-hidróxi-1-piperidinecarboxilato de (R,S) terc-butila (1,00 g), (R,S) terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxipiperidina foi obtida (1,00 g, 70%), após purifica-ção por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2:n-hexano:acetona 3:6:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,87 (4H, m), 4,20 (1H, m), 3,80- 3,00 (4Η, m), 2,00 - 1,30 (4Η, m), 1,35 (9Η, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de(R,S) terc-butoxicarbonila-3-ftalimidoxipiperidina (600 mg), 1-terc-butoxicarbonila-3-(R,S)-piperidiniloxiamina foi obtida (335 mg, 90%) sob aforma de óleo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,87 (2H, bb),4,35 (1H, m), 3,60 - 3,10 (4H, m), 1,90 - 1,20 (4H, m), 1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 1 e partindo de1-terc-butoxicarbonila-3-(R,S)-piperidiniloxiamina (200 mg) e HCI a 2 N emEt2O (1,5 ml), dicloridrato de 3-(R,S)-piperidiniloxiamina (lll-h) foi obtida (138mg, 100%), sob a forma de sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6, ppm de TMS): δ 11,07 (3H, bb), 9,55 (1H, bb), 8,83 (1H, bb), 4,45(1H, m), 3,31 (2H, m), 2,96 (2H, m), 2,00 - 1,50 (4H, m).Preparado 9
Dicloridrato de 3-(SM1-metila)pirrolidiniloxiamina (lll-i)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 5 e partindo de3-(R)-(1-metiia)pirroiiainoi (3,2 g), metanossulfonato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidinila foi obtido (5,0 g, 73%), sob a forma de sólido amarelo cla-ro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,18-5,08 (1H, m), 3,15(3H, s), 2,80 - 2,55 (3H, m), 2,35 - 2,15 (5H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 5 e partindo debenzofenona oxima (5,9 g) e metanossulfonato de 3-(R)-(1-metila)pirrolidinila(5,0 g), foi obtida benzofenona 0-[3-(S)-(1-Metila)pirrolidinil]oxima (7,8 g,rendimento quantitativo) sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): 57,50 - 7,20 (10H, m), 4,87 (1H, m), 2,80 - 2,60(3H, m), 2,40 - 2,15 (5H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 5 e partindo debenzofenona 0-[3-(S)-(1-metila)pirrolidinil]oxima (7,8 g), o composto do títulolll-i foi obtido (3,8 g, 70%), sob a forma de sólido esbranquiçado. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 11,50 - 10,50 (4H, bb), 5,00 - 4,85(1H, bb), 3,60 - 3,00 (7H, m), 2,40 - 2,00 (2H, m).
Preparado 10
Dicloridrato de 3-(RH1-metila)pirrolidiniloxiamina (III-i)Seguindo o procedimento descrito no Preparado 5 e partindo de3-(S)-(1-metila)pirrolidinol (3,2 g), metanossulfonato de 3-(S)-(1-metila)pirrolidinila foi obtido (5,0 g, 73%) e utilizado sem purificação na etapaseguinte. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6) ppm de TMS): δ 5,18 - 5,08 (1H, m),3,15 (3H, s), 2,80 - 2,55 (3H, m), 2,35 - 2,15 (5H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 5 e partindo demetanossulfonato de 3-(S)-(1-metila)pirrolidinila (5,0 g), benzofenona 0-[3-(R)-(1-metila)pirrolidinil]oxima foi obtido (7,8 g, rendimento quantitativo) soba forma de sólido branco e utilizado sem purificação na etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,50 - 7,20 (10H, m), 4,87 (1H,m), 2,80 - 2,60 (3H, m), 2,40 - 2,15 (5H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m).
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 5 e partindo debenzofenona 0-[3-(R)-(1-metila)pirrolidinil]oxima (7,8 g), o composto do títulolll-j foi obtido (4.0 g, 74%) sob a forma de sólido branco. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 11,50 - 10,50 (4H, bb), 5,00 - 4,85 (1H, bb), 3,60- 3,00 (7H, m), 2,40 - 2,00 (2H, m).
Preparado 11
5a-hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-aa)
A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-4-en-17-ona (0,81 g)em CH2CI2 (7,4 ml) resfriada a 0 °C, uma solução de mCPBA (0,77 mg) emCH2CI2 (13,6 ml) foi adicionada em gotas. Após meia hora a 0 0C e meia ho-ra em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa a 10% deNa2SO3. A mistura foi neutralizada por adição de uma solução de NaHCO3 a5% e extraída com CH2CI2 (3 D100 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com H2O, secados sobre Na2S04 e evaporados até secagem.O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 60/20/20) para fornecer 3p-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostano-17-ona (0,64 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 4,62 (1H, d), 3,52 (1H, m), 2,87 (1H, d), 2,44 - 0,56 (19H, m),1,00 (3H,s), 0,72 (3H,s).
A uma suspensão agitada de LiAIH4 (0,247mg) em THF sob N2(10,5 ml), uma solução de 3p-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostano-17-ona (0,64 g)em THF (20 ml) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada em refluxopor 8 h. A suspensão foi resfriada com banho gelado e, em seguida, tempe-rada por adição cuidadosa de H2O (1 ml) e NaOH a 4 N (0,20 ml). A misturafoi filtrada através de camada de Celite, e o bolo filtrado foi lavado com THF(3 Q100 ml). O filtrado foi secado sobre Na2SO4, evaporado até secagem e oresíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 40/30/30) para fornecer androstano-3p,5a,^-triol (0,48 g,74%). 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): 0 4,37 (1H, d), 4,19 (1H,d), 3,78 (1H, m), 3,62 (1H, s), 3,39 (1H, m), 1,87 - 0,80 (21H, m), 0,86 (3H,s), 0,59 (3H, s).
Uma solução de androstano-3p,5a,17p-triol (0,48 g) e IBX (0,72g) em DMSO (8 ml) foi agitada a -15 0C durante a noite e, em seguida, tem-perada em temperatura ambiente por adição de H2O (40 ml). Após agitaçãopor 15 min, a mistura foi filtrada e o bolo foi lavado com EtOAc. As camadasforam separadas e a fase aquosa, extraída com EtOAc (3 Q40 ml). Os extra-tos orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04 e evaporados atésecagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 60/20/20) para fornecer o composto do título ll-aa(0.36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,48 (1H, s),2,72 (1H, d), 2,60 - 1,18 (20H, m), 1,23 (3H, s), 0,86 (3H, s).Preparado 12
Nitrato de 3,17-dioxoandrostano-6a-ila (ll-ab)
A uma solução de anidrido acético (2,53 ml) e HNO3 a65%(0,592 ml) resfriada a 0 °C, 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-ol(2,5 g) foi adicionado em uma porção. Após 2 h, a mistura foi temperada poradição cuidadosa de solução gelada e aquosa a 5% de NaHCO3 e extraídacom CH2CI2 (3 D).Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem para fornecer nitra-to de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-ila sob a forma de sólido bran-co (2,50 g, 89%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,94 (1 Η,m), 3,94 - 3,75 (8H, m), 2,24 - 0,74 (20H, m), 0,98 (3H, s), 0,85 (3H, s).
Uma solução de nitrato de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-ila (2,50 g) e pTSA H2O (6,05 g) em acetona (150 ml) foi agitada em tem-peratura ambiente por 1,5 h. A solução foi neutralizada por adição de NaH-CO3 aquoso a 5% e a acetona, evaporada. A fase aquosa foi extraída comCH2CI2 (3 D50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/Acetona/CH2CI2 70/15/15)para fornecer o composto do título ll-ab sob a forma de sólido branco (1.66g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,09 (1H, ddd),2,60 - 0,95 (17H, m), 1,25 (3H, s), 0,90 (3H, s).Preparado 13
6-Metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac)
A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio(9,50 g) em THF seco (77 ml), resfriada a 0 0C sob N2, terc-butóxido de po-tássio (2,91 g) foi adicionado. Após agitação por 10 min, uma solução de3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-ona (2,60 g) em THF seco (77ml) foiadicionada em gotas a temperatura ambiente por meia hora. Após meia horaem temperatura ambiente, a mistura foi temperada por adição de soluçãoaquosa a 5% de NaH2PO4 e extraída com Et2O (2 □ 60ml). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com solução aquosa a 5% de NaH2PO4,salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resíduo foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/EtOAc 85/15) parafornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (2,66 g, 97 %). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,68 (1H, m), 4,36 (1H, m),3,88 - 3,71 (8H, m), 2,27 - 0,78 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,62 (3H, s).
Uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano(1,05 g) e pTSA H2O (2,46 g) em acetona (105 ml) foi agitada em temperatu-ra ambiente por 3 h. A solução foi neutralizada por adição de solução aquo-sa a 5% de NaHC03 e a acetona foi evaporada. A suspensão aquosa foi ex-traída com CH2CI2 (3 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem para fornecer ocomposto do título ll-ac e 87% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6) ppm de TMS): δ 4,85 (1H, m), 4,50 (1H, m), 2,63 - 1,02 (20H, m), 0,92(3Η, s), 0,86 (3Η, s).
Preparado 14
6a-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (ll-ad)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Preparado 13, 2,89 g) em THF seco (29 ml) a 0 °C sobN2, foi adicionado o complexo de BH3 THF a 1 M em THF (5,21 ml). Depoisde concluída a adição, a mistura foi agitada a 0 0C por 3 h. H2O (2,3 ml) foiadicionada cuidadosamente em gotas, seguido por NaOH a 3 N (3 ml) eH2O2 a 9,8 M (0,91 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante anoite, H2O (20 ml) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (2 □ 20ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca-dos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secagem. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 45/55) para fornecer3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetilandrostano (2,86 g, 95%). 1H-RMN(300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): δ 3,94 - 3,75 (8H, m), 3,52 (2H, m),3,36 (1H, t), 2,05 - 0,65 (21H, m), 0,84 (3H, s), 0,81 (3H, s).
A uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetila-androstano (0,63 g) em DMSO (6 ml), IBX (0,87 g) foi adicionado e agitadoem temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi temperada por adição deH2O (30 ml) e Et2O (30 ml). Após agitação por 15 min, a mistura foi filtrada eo bolo foi lavado com Et2O. As camadas foram separadas e a fase aquosaextraída com Et2O (3 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resí-duo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 75/35)para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-formilandrostano (0,52 g, 83%).1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,92 (1H, d), 3,96 - 3,75(8H, m), 2,32 - 0,68 (21H, m), 0,81 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-formilandrostano(0,61 g), K2CO3 (0,90 g) em MeOH (57 ml) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Após evaporação, o resíduo foi tratado com H2O (20ml) e extraído com EtOAc (3 □30 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (3 □20 ml), secados sobre Na2SO4 e evapora-dos até secagem para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano (0,57 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz1 acetona-d6, ppm deTMS): δ 9,41 (1 Η, d), 3,95 - 3,72 (8H, m), 2,24 - 0,73 (21H, m), 0,90 (3H, s),0,84 (3H, s).
A uma suspensão agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano (0.52 g) em dioxano/H20 9/1 (25 ml), NaBH4 (0,049 g) foiadicionado e a mistura, agitada durante a noite em temperatura ambiente. Àsolução, foi adicionado NaCI e as camadas foram separadas. A fase aquosafoi extraída com EtOAc (3 □). Os extratos orgânicos combinados foram Ia-vados com salmoura, secados sobre Na2S04 e evaporados até secagempara fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetila-androstano (0,45 g,86%) 1H-RMN (300 MHz1 acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,94-3,75 (8H, m),3,57 - 3,25 (3H, m), 1,98 - 0,60 (21H, m), 0,86 (3H, s), 0,83 (3H, s).
O composto do título II-ad foi preparado com 85% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano pelo procedi-mento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secados e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6,ppm de TMS): δ 3,50 (3H, m), 2,52 - 0,74 (21H, m), 1,11 (3H, s), 0,88 (3H,s).
Preparado 15
6a-Metoximetilandrostano-3,17-diona (II-ae)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano (Preparado 14, 0,80 g) em THF seco (11 ml) a 0 °C,sob N2, NaH (60% de dispersão, 96 mg) foi adicionado. Após agitação damistura a 0 0C por 1 h, CH3I (144 μΙ) foi adicionado. Após agitação durante anoite em temperatura ambiente, H2O (10 ml) foi adicionado e a mistura extra-ída com EtOAc (2 □ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram seca-dos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secagem. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/acetona 90/10) para fornecer3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metoximetilandrostano (0,70 g, 84%). 1H-RMN(300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): δ 3,92 - 3,70 (8H, m), 3,25 (1H, dd),3,23 (3Η, s), 3,14 (1 Η, dd), 1,97 - 0,59 (21 Η, m), 0,85 (3Η, s), 0,82 (3Η, s).
O composto do título II-ae foi preparado com 88% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metoximetilandrostano pelo procedi-mento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz,acetona-de, ppm de TMS): δ 3,25 (3H, s), 3,24 (2H, m), 2,53-0,75 (21H, m),1,11 (3H, s), 0,87 (3H,s).
Preparado 16
6a-Carbamoilandrostano-3,17-diona (II-af)
6a-Formilandrostano-3,17-diona foi preparada com 85% de ren-dimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano (Prepara-do 14) pelo procedimento descrito acima para o preparo de 6-metileno-androstano-3,17-diona (II-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados atésecagem para fornecer 6a-formilandrostano-3,17-diona. 1H-RMN (300 MHz,acetona-de, ppm de TMS): δ 9,50 (1H, d), 2,56 - 0,82 (21H, m), 1,16 (3H, s),0,88 (3H, s).
A uma suspensão agitada de 6a-formilandrostano-3,17-diona(1,77 g) em t-ButOH (35 ml) e solução aquosa a 5% de Na2HPO4 (21,5 ml),KMnO4 aquoso a 1 N (35 ml) foi adicionado. Após 5 minutos em temperaturaambiente, a mistura foi resfriada por adição de uma solução aquosa a 40%de NaHSO3. A suspensão foi filtrada, lavada com H2O e o filtrado, liofilizado.O resíduo foi reconstituído com H2O (50 ml) e extraído com EtOAc (4 70ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e eva-porados até secagem para fornecer 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (1,80g, 96%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 11,99 (1H, bb),2,46 - 0,73 (21H, m), 1,01 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A uma suspensão agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona(1,20 g) em tolueno seco (12 ml), SOCl2 (1,2 ml) foi adicionado. Após agita-ção por 5,5 h a 85 °C, a solução foi temperada a 0 °C, e foi adicionada solu-ção de NH3 a 2 M em THF (6 ml). Após agitação durante a noite em tempe-ratura ambiente, a mistura foi evaporada até secagem. O resíduo foi tratadocom CH2CI2 e H2O e extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos combina-dos foram lavados com solução a 10% de K2CO3, salmoura, secados sobreNa2S04 e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia rápida (SiO2, n-hexano/acetona 50/50) para fornecer o composto do títuloll-af (720 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6l ppm de TMS): δ 7,27(1 Η, bs), 6,78 (1 Η, bs), 2,50 - 0,72 (21 Η, m), 1,00 (3H, s), 0,80 (3H, s).Preparado 17
6a-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ll-aq)
A uma solução agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona(Preparado 16, 680 mg) em CH2CI2 (30 ml) a 0 °C, MeOH (160 μΙ), DMAP(20 mg) e EDAC (800 mg) foram adicionados. Após agitação durante a noiteem temperatura ambiente, H2O foi adicionada e a mistura foi extraída comCH2CI2 (2 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secagem. Oresíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40)para fornecer o composto do título ll-ag (500 mg, 70 %). 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 3,59 (3H, s), 2,53 - 0,75 (21H, m), 1,02 (3H, s),0,79 (3H, s).Preparado 18
6-(E)-Hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ah)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-ona (1,10 g) em THF (22 ml), foi adicionada uma solução de NH2OH HCI(0,33 g), Na2HPO4 12H20 (1,71 g) em H2O (7,2 ml). Após agitação durante anoite em temperatura ambiente, NaCI foi adicionado e a mistura extraídacom EtOAc (2 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secagem parafornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (1,08 g,93%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6l ppm de TMS): δ 10,34 (1H, s), 3,88 -3,71 (8H, m), 3,16 (1H, dd), 2,22 - 0,86 (19H, m), 0,74 (3H, s), 0,64 (3H, s).
O composto do título ll-ah foi preparado com 70% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com H2O1 secados e evaporados até secagem. O resíduo foi purificadopor cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/acetona 70/30). 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,61 (1H, s), 3,29 (1H, dd), 2,61 - 1,03(19H, m), 0,88 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparado 19
6a-Metilandrostano-3,17-diona (ll-ai)
A uma solução agitada de DABCO (0.55 g) e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano (Preparado 14, 1.00 g) em CH2CI2seco (20 ml), sob N2 a 0 °C, p-TSCI (0,703 g) foi adicionado. Depois de agi-tação por 2 h a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o bolo, lavadocom CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada até secagem. O produto bruto foi triturado comn-hexano/EtOAc (60/40) e filtrado. Após secagem sob vácuo a 40 °C, foi ob-tido 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-[4-metila(ben-zenossulfonilóxi)metila]an-drostano (1,11 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ7,82 (2H, m), 7,49 (2H, m), 4,00 - 3,74 (10H, m), 2,46 (3H, s), 1,97 - 0,57(21H, m), 0,82 (3H, s), 0,80 (3H, s).
A uma solução agitada de NaBH4 (0,15 g) em DMSO seco (90ml), sob N2, 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-[4-metila(benzenossulfonilóxi) meti-la]androstano (1.11 g) foi adicionado em porções por 15 min. Após agitaçãopor 3 h a 80 °C, a mistura foi temperada em temperatura ambiente por adi-ção cuidadosa de H2O (200 ml). A suspensão foi extraída com Et2O. Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4 e evaporados até secagem. A mistura foi purificada por cromatogra-fia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 90/10) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metilandrostano (0,70 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, aceto-na-d6, ppm de TMS): δ 3,94 - 3,72 (8H, m), 1,98 - 0,53 (21H, m), 0,85 (3H,s), 0,83 (3H, s), 0,79 (3H, d).
O composto do título ll-ai foi preparado com 94% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metilandrostano pelo procedimentodescrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac,Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O1secados e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm deTMS): δ 2,77 - 0,75 (21H1 m), 1,18 (3H, s), 0,98 (3H, d), 0,90 (3H, s).
Preparado 20
6a-Formamidoandrostano-3,17-diona (ll-ai)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiimino-androstano (Preparado 18, 0,88 g) em n-PrOH (26 ml), Na (2,0g) foi adicionado em pedaços pequenos por 20 min. A mistura foi agitada emrefluxo por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foitemperada por adição cuidadosa de MeOH. À solução, foi adicionada cuida-dosamente H2O e o solvente orgânico foi evaporado. A mistura foi extraídacom CH2CI2 (3 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secagem. Amistura foi purificada por cromatografia rápida (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/1) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-amino-
androstano (0,45 g, 53%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ3,87 - 3,70 (8H, m), 2,29 (1H, m), 1,98 - 0,50 (22H, m), 0,75 (3H, s), 0,74(3H, s).
Uma solução de ácido fórmico a 2 M em CHCI3 (0,67 ml) foi adi-cionada em gotas a uma solução de DCC (106 mg) em CHCI3 a 0 9C. A mis-tura foi agitada por mais 5 min e, em seguida, adicionada a uma solução res-friada por gelo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminoandrostano (100 mg)em piridina (0,70 ml) por 30 min. A mistura foi agitada, em seguida, em ba-nho gelado por 4 h. A evaporação do solvente foi seguida por adição deEt2O. O precipitado foi removido por filtração e lavado com Et2O. Os extratosorgânicos combinados foram evaporados até secagem para fornecer3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidoandrostano (100 mg, 95%). 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,98 - 7,43 (2H, m), 3,89 - 3,00 (9H,m), 1,93 - 0,50 (20H, m), 0,81 (3H, s), 0,77 (3H, s).
O composto do título ll-aj foi preparado com 96% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidoandrostano pelo procedi-mento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O1 secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,02 - 7,56 (2H, m), 3,74 (1H, m), 2,54 - 0,70(20H, m), 1,04 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparado 21
6-Difluormetilenoandrostano-3,17-diona (ll-ak)
A uma solução agitada de difluormetilenofosfanato de dietila(0,67 μl) em DME (5,75 mL) e n-pentano (1,1 ml) a -78 °C, uma solução depentano a 1,5 M de terc-butillítio (2,75 ml) foi adicionada em gotas sob argô-nio. Após 15 min na mesma temperatura, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-ona (0,50 g) em DME (4,5 ml) e n-pentano (1,25ml), foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a -78 °C por mais 30 mine aquecida até a temperatura ambiente. n-Pentano foi retirado por destila-ção, e após aquecimento a 80°C por 4 h, a mistura foi temperada com H2Oe extraída com CH2CI2 (3 □). Os extratos orgânicos combinados foram se-cados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado porcromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/Et20 70/30) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-difluormetileno-androstano (0,47g, 85%). 1H-RMN (300MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,85 (8H, m), 2,52 - 0,80 (20H, m), 0,83(3H, s), 0,84 (3H, s).
O composto do título ll-ak foi preparado com 99% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-difluormetilenoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona(11-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz,acetona-de, ppm de TMS): 0 2,85 - 0,95 (20H, m), 1,12 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Preparado 22
6-(Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ll-al)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metileno-androstano (Preparado 13, 200 mg) em tolueno seco (10 ml) sob N2, Et2Zna 1 M em n-hexano (2,5 ml) foi adicionado. Após aquecimento a 60 °C, CH2I2(0,42 ml) foi adicionado em porções por 15 min. Depois de 26 h, a mistura foiresfriada e temperada por adição cuidadosa de HCI a 1 Ν. A suspensão foiextraída com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsolução aquosa a 5% de NaHC03, salmoura, secados sobre Na2SO4 e eva-porados até secagem. O produto bruto foi dissolvido em acetona (20 ml) epTSA H2O (39 mg) foi adicionado, e a solução agitada em temperatura am-biente por 1 h. A solução foi neutralizada por adição de NaHCOs aquoso a5% e a acetona foi evaporada. A suspensão aquosa foi extraída com EtOAc.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O1 secados sobreNa2S04 e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia rápida (SiO2, n-hexano/CH2CI2/EtOAc 90/5/5) para fornecer o compostodo título ll-al (78 mg, 48%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ2,51 - 0,83 (20H, m), 1,17 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,60 (1H, m), 0,41 (1H, m),0,34 (1H, m),-0,08(1 H, m).
Preparado 23
6a-Etinilandrostano-3,17-diona (II-am)
A uma solução agitada de cloreto de (clorometila)trifenilfosfônio(1,20 g) em THF seco (20 ml) a -78 0C sob argônio, n-butillítio a 1,6 M em n-hexano (1,5 ml) foi adicionado em gotas. Após 30 min em temperatura ambi-ente, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano (Prepa-rado 14, 0.28 g) em THF seco (7 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foiaquecida a 70 0C por 1 h e, em seguida, resfriada até a temperatura ambien-te. A mistura foi temperada por adição de salmoura e extraída com EtOAc (3□). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e eva-porados até secagem. O produto bruto foi dissolvido em THF seco (20 ml) eagitado a -78 °C. À solução resultante, butillítio a 1,6 M, em n-hexano (2,24ml) sob argônio, foi adicionado em gotas. Após 1 h em temperatura ambien-te, a mistura foi temperada por adição de salmoura e extraída com Et2O (3□). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e eva-30 porados até secagem para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-etinilandrostano (160 mg, 46%), suficientemente puro para ser utilizado napróxima etapa sem purificação posterior. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6,ppm de TMS): δ 3,85 (8H, m), 2,46 (1 Η, d), 2,30-0,67 (21 Η, m), 0,82 (3H, s),0,86 (3H, s).
O composto do título ll-am foi preparado com 46% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-etinilandrostano pelo procedimentodescrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac,Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secados sobre Na2S04 e evaporados até secagem. O resíduo foi purificadopor cromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/CH2CI2/acetona 80/10/10). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,69 - 0,78 (22H, m), 1,12 (3H,s), 0,87 (3H, s).
Preparado 24
6a-(2-Hidroxietila)androstano-3,17-diona (ll-an)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6a-vinilandrostano foi preparado com70% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano(Preparado 14) pelo procedimento descrito acima para o preparo de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Preparado 13). O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/ EtOAc 88/12).1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,47 (1H, m), 4,91 (2H, m),3,94 - 3,73 (8H, m), 2,00 - 0,67 (21H, m), 0,88 (3H, s), 0,83 (3H, s).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6a-(2-hidroxietila)androstano foi prepa-rado com 96% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-vinilandrostano pelo procedimento descrito acima para o preparo de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetila-androstano (Preparado 14). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/acetona 80/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,25(1 Η, t), 3,86 - 3,70 (8H, m), 3,35 (2H, m), 1,91 - 0,42 (23H, m), 0,75 (3H, s),0,74 (3H, s).
O composto do título II-an foi preparado com 100% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)- 6a -(2-hidroxietila)androstano peloprocedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN(300 MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,32 (1H, t), 3,39 (2H, m), 2,46 - 0,54(23H, m), 0,98 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparado 25
6-(E)-Metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ao)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano foi prepa-
rado com 90% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (1,00 g) pelo procedimento descrito acima para o preparo de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiiminoandrostano (Preparado 18). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e evaporados até secagem para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano (1.04 g, 97%). 1H-RMN (300MHz, acetona-de, ppm de TMS): δ 3,94 - 3,76 (8H, m), 3,73 (3H, s), 3,22 (1H,dd), 2,29 - 0,95 (19H, m), 0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
O composto do título ll-ao foi preparado com 70% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-metoxiiminoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN(300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): δ 3,78 (3H, s), 3,37 (1H, dd), 2,68-1,14(19H, m), 1,01 (3H, s), 0,98 (3H, s).
Preparado 26
5a-Hidróxi-6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ap)
A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81g) em CH2CI2 (7,4 ml) resfriada a °C, uma solução de mCPBA (0,77 mg) emCH2CI2 (14 ml) foi adicionada em gotas. Após meia hora a 0 0C e meia horaem temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa a 10% deNa2SO3. A mistura foi neutralizada por adição de solução aquosa a 5% deNaHCO3 e extraída com CH2CI2 (3 D100 ml). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados atésecagem para fornecer 5a,6a-epoxiandrostan-17-ona e 5β,6β-epoxiandrostan-17-ona, sob a forma de espuma branca (mistura de 1/1; 1,24g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): 33-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona δ 3,26 (1H, d), 2,96 (1H, d), 2,70 - 1,12 (18H, m),1,36 (3H, s), 0,83 (3H, s); 3p-hidróxi-5p^-epoxiandrostan-17-ona: δ 2,98(1 Η, d), 2,93 (1 Η, d), 2,71 - 1,13 (18H, m), 1,06 (3H, s), 0,84 (3H, s).
A uma solução de mistura a 1/1 de 33-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostano-17-ona e 3p-hidróxi-5p,6p-ep0xiandrostan-17-ona (2,10 g,6,90 mmol) em acetona (38 ml_), o reagente de Jones (8,35 ml) foi adiciona-do em gotas, mantendo a temperatura abaixo de 40 °C. 5 min após a con-clusão da adição, i-PrOH (10 ml) foi adicionado e, após mais 10 min, a sus-pensão foi filtrada e o filtrado evaporado até secagem. O resíduo foi tratadocom H2O (300 ml) e extraído com EtOAc (3 D100 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O (100 ml), solução aquosa a 5% deNaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), secados sobre Na2SO4 e evaporados atésecagem para fornecer 5a-hidroxiandrostano-3,6,17-triona sob a forma desólido branco (1,65 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz1 acetona-d6, ppm de TMS): δ5,00 (1 Η, s), 2,85 (2H, m), 2,45 -1,25 (17H, m), 1,06 (3H, s), 0,88 (3H, s).
Uma solução de 5a-hidroxiandrostano-3,6,17-triona (2.23 g) epTSA H2O (80 mg), em 2-metila-2-etila-1,3-dioxolano (29 ml), foi agitada a40 °C ρ 6 h. A solução foi neutralizada por adição de Na2HPO4 aquoso a 5%e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resí-duo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexa-no/acetona/CH2CI2 80/10/10) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostano-6-ona (1,56 g, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6) ppmde TMS: δ4,36 (1H, s), 4,07 - 3,74 (8H, m), 2,64 (1H, m), 2,10 - 1,17 (18H,m), 0,82 (3H, s), 0,78 (3H, s).
A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio(14,1 g) em THF seco (240 ml) resfriada a 0 °C sob N2, terc-butóxido de po-tássio (4,31 g) foi adicionado. Após agitação por 10 min, uma solução de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostano-6-ona (4,00 g) em THF seco(77 ml) foi adicionada em gotas por meia hora. Depois de 2 h a temperaturaambiente, a mistura foi temperada por adição de solução aquosa a 5% deNaH2PO4 e extraída com EtOAc (2 □ 100 ml). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com solução aquosa a 5% de NaH2PO4, salmoura, se-cados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado porcromatografia rápida (SiO2, n-hexano /CH2CI2/acetona 80/10/10) para forne-cer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano (2,40 g, 60 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,71 (1H, bs), 4,51 (1H, bs),4,12 (1H, s), 3,95 - 3,65 (8H, m), 2,10 - 1,10 (18H, m), 0,72 (3H, s), 0,70 (3H,s).
O composto do título ll-ap foi preparado com 85% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano peloprocedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resíduofoi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/AcOEt 60/40). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,91 (1H, s), 4,81 (1H, bs), 4,58(1H, bs), 2,82 (1H, d), 2,42 - 1,10 (17H, m), 0,94 (3H, s), 0,77 (3H, s).Preparado 27
5a-Hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3.17-diona (11-aq)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano foi preparado com 85% de rendimento a partir de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-6-ona (Preparado 26) peloprocedimento descrito acima para o preparo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ah, Preparado 18). O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/acetona/CH2CI270/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 10,45 (1H, s), 4,33(1H, s), 3,96 - 3,69 (8H, m), 2,96 (1H, dd), 2,02 - 1,08 (18H, m), 0,74 (3H, s),0,71 (3H, s).
O composto do título ll-aq foi preparado com 80% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostanopelo procedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. Oresíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/acetona/CH2CI2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6) ppm de TMS: δ10,72 (1 Η, s), 5,35 (1H, s), 3,12 (1H, dd), 2,85 - 1,09 (18H, m), 0,94 (3H, s),0,78 (3H, s).
Preparado 28
5a-Hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ar)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostano foi preparado com 85% de rendimento a partir de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostano-6-ona (Preparado 26) peloprocedimento descrito acima para o preparo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-ah, Preparado 18). O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/Acetona/CH2CI270/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ4,42 (1H, s), 3,95 -3,75 (8H, m), 3,70 (3H, s), 2,87 (1H, dd), 2,00 - 1,10 (18H, m), 0,74 (3H, s),0,72 (3H, s).
O composto do título ll-ar foi preparado com 80% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostanopelo procedimento descrito acima para o preparo de 6-metileno-androstano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com H2O, secados sobre Na2S04 e evaporados até secagem. Oresíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/acetona/CH2CI2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ5,46 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,20 - 2,93 (1H, dd), 2,86 - 2,75 (1H, d), 2,30 - 1,10(17H, m), 0,96 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparado 29
Androstano-3.7,17-triona (ll-as)
Uma mistura de 3p-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona (7,97 g) ePd/C a 10% (0,80 g) em EtOH (0,5 I) foi agitada sob H2 em pressão atmosfé-rica por 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado atésecagem. O produto bruto foi cristalizado a partir de Et2O para fornecer 3β-acetoxiandrostano-7,17-diona (4.75 g, 60%) 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6,ppm de TMS): δ 4,57 (1H, m), 2,66 - 0,96 (20H, m), 1,96 (3H, s), 1,05 (3H,s), 0,77 (3H, s).A uma solução de 3P-acetoxiandrostano-7,17-diona em MeOH(156 ml), NaOH a 5 N(54 ml) foi adicionado. Após agitação em temperaturaambiente por 10 min, a solução foi evaporada e o resíduo extraído comCH2CI2 (2 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secagem para forne-cer 3P-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,70 g, 95%). 1H-RMN (300 MHz, ace-tona-d6, ppm de TMS): δ 4,56 (1H, d), 3,35 (1H, m), 2,66 - 0,87 (20H, m),1,02 (3H, s), 0,76 (3H, s).
A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,60g), TPAP (0,09 mg), NMNO (1,43 g) sob N2 em CH2CI2 (100 ml), pó de pe-neira molecular do tipo 4 Á (2,6 g) foi adicionado. Depois de meia hora, amistura foi filtrada, e o filtrado, purificado por cromatografia rápida (SiO2,CH2CI2) para fornecer o composto do título ll-as (1,29 g, 81%). 1H-RMN (300MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,82 - 1,12 (20H, m), 1,39 (3H, s), 0,88(3H,s).
Preparado 30
7-(E)-Hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-at)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)androstano-7-ona foi preparada com82% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5-androsten-7-onapelo procedimento descrito acima para o preparo de 3p-acetoxiandrostano-7,17-diona (Preparado 29), utilizando EtOAc em vez de EtOH. O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 3,96 - 3,75 (8H, m), 2,54 -1,10(20H, m), 1,13 (3H, s), 0,83 (3H, s).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-(E)-hidroxiiminoandrostano foi prepa-rado com 95% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona pelo procedimento descrito acima para o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Preparado 18). O produto brutofoi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH 9/1). 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS: δ 10,17 (1H, s), 3,88 - 3,70 (8H, m), 2,89(1H, m), 2,23 - 0,71 (19H, m), 0,90 (3H, s), 0,77 (3H, s).
O composto do título ll-at foi preparado com 50% de rendimentoa partir de 3,3:17J7-bis(etilendióxi)-7-(E)-hidroxiiminoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com H2O1 secados sobre Na2SÜ4 e evaporados até secagem. O produtobruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-de, ppm de TMS: δ 10,37 (1H, s), 2,99 (1H, m), 2,58- 0,67 (19H, m), 1,12 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Preparado 31
7-(E)-Metoxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-au)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-(E)-metoxiiminoandrostano foi prepa-rado com 90% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona pelo procedimento descrito acima para o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Preparado 18). O produto brutofoi purificado por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH 9/1). 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS: δ 3,88 - 3,70 (8H, m), 3,69 (3H, s), 2,79(1H, m), 2,28 - 0,72 (19H, m), 0,89 (3H, s), 0,77 (3H, s).
O composto do título ll-au foi preparado com 55% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-(E)-metoxiiminoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). O produto bruto foi purificado por cromatografiarápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS: δ 3,72 (3H, s), 2,89 (1H, m), 2,63 - 0,93 (19H, m), 1,12 (3H, s), 0,82(3H, s).
Preparado 32
7-(E)-Aliloxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-av)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-(E)-aliloxiiminoandrostano foi prepa-rado com 86% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7-ona pelo procedimento descrito acima para opreparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prepara-do 18). O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz1 acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,98(1H, m), 5,23 (1H, m), 5,12 (1H, m), 4,48 (2H, ddd), 3,97 - 3,88 (8H, m), 2,98(1H, m), 2,32 (1H, m), 2,24 (1 H, t), 2,00 - 1,00 (16H, m), 1,00 (3H, s), 0,95(1H, m), 0,85 (3H, s).
O composto do título II-av foi preparado com 76% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-(E)-aliloxiiminoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona(II-ac, Preparado 13). O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida(SiO2, n-hexano/EtOAc 8/2). 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6, ppm de TMS): d5,98 (1 H, m), 5,24 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,48 (2H, m), 2,40 - 1,10 (20H, m),1,00 (3H, s), 0,81 (3H, s).
Preparado 33
7-Metilenoandrostano-3,17-diona (II-aw)
O 3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano foi preparadocom 85% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7-ona pelo procedimento descrito acima para o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Preparado 13). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporadosaté secagem. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4,67 (1H, m),4,60 (1H, m), 3,86 (8H, m), 2,20 - 1,10 (20H, m), 0,97 (3H, s), 0,86 (3H, s).
O composto do título II-aw foi preparado com 87% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano pelo procedi-mento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): d 4,70 (1 H, m), 4,62 (1 H, m), 2,20 - 1,10 (20H, m),1,00 (3H, s), 0,88 (3H, s).Preparado 34
7a-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (II-av) e 73-hidroximetila-androstano-3,17-diona (II-aw)
3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano e 3,3:17,17 -bis(etilendióxi)-7p-hidroximetilandrostano foram preparados com 10% e 70%de rendimento, respectivamente, a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano (Preparado 33, 2,9g) pelo procedimento descrito acimapara o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano (Pre-parado 14). O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40). 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,85 - 3,75 (8H, m), 3,67(2H, m), 3,34 (1H, t), 2,00 - 0,90 (21H, m), 0,87 (3H, s), 0,81 (3H, s)3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-hidroximetilandrostano 1H-RMN (300 MHz, ace-tona-de, ppm de TMS): δ 3,90 - 3,75 (8H, m), 3,58 (2H, m), 3,31 (1H, t), 2,00- 1,10 (21H, m), 0,84 (3H,s), 0,81 (3H, s).
7a-Hidroximetilandrostano-3,17-diona ll-av foi preparada com85% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para o preparo de6-metileno-androstano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SÜ4 e evapora-dos até secagem. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,71 (2H,m), 3,30 (1H, t), 2,50 - 1,25 (21H, m), 1,12 (3H, s), 0,85 (3H, s).
7p-Hidroximetilandrostano-3,17-diona ll-aw foi preparada com85% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para o preparo de6-metileno-androstano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2S04 e evapora-dos até secagem. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,70 -3,60 (2H, m), 3,54 (1H, t), 2,50 - 0,90 (21H, m), 1,06 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Preparado 35
7a-Hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-ax)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7-ona (Preparado 30, 762 mg) em THF seco (21 ml) a -78 0C sob N2, L-selectride a 1 M em THF (2,34 ml) foi adicionado. Após ter sido concluída aadição, a mistura foi agitada a -70 0C por meia hora. H2O (7,8 ml) foi adicio-nada cuidadosamente em gotas, seguido por NaOH a 6 N (18,7 ml) e H2O2 a9,8 M (3,0 ml). Após agitação em temperatura ambiente por 1 h, salmoura(20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 □ 20 ml). Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado porcromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano (578,6 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz1DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,16 (1H, d), 3,85 - 3,65 (8H, m), 3,59 (1H, m),2,00 - 1,00 (20H, m), 0,72 (6H, s).
O composto do título II-ax foi preparado com 89% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano pelo procedimentodescrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac,Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O1secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz1 dm-so-d6, ppm de TMS): δ 4,32 (1Η, bb), 3,75 (1Η, m), 2,40 - 1,00 (20H, m), 0,96(3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparado 36
7α-Metilandrostano-3,17-diona (II-av)
A uma solução de DABCO (70 mg) em CH2CI2 seco (3 ml) a 0°C,3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano (Preparado 34, 90 mg)foi adicionado, seguido pela adição de cloreto de 4-toluenossulfonila (90mg). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, o precipitadofoi filtrado e lavado com CH2CI2. O filtrado foi evaporado até secagem e oresíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexano/AcOEt80/20) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7α-[4-metila (benzenossulfoni-lóxi)metila]androstano (86 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 7,78 (2H, m), 7,49 (2H, m), 4,12 (1H, dd), 3,99 (1H, dd), 3,87 - 3,67(8H, m), 2,42 (3H, s), 1,90 - 1,00 (21H, m), 0,73 (3H, s), 0,69 (3H, s).
A uma solução de NaBH4 (30 mg) em DMSO (6 ml), 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-[4-metila(benzenossulfonilóxi)metila]androstano (70 mg)foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. H2Ofoi adicionada e a mistura extraída com Et2O (2 □). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, salmoura, secados sobre Na2SO4, fil-trados e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografiarápida (SiO2, ciclohexano/Et20 75/25) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-metilandrostano (34 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz1 aceto-na-de, ppm de TMS): δ 3,85 - 3,75 (8H, m), 2,00 - 1,00 (21H, m), 0,92 (3H,d), 0,83 (3H, s), 0,80 (3H, s).
7a-Metilandrostano-3,17-diona ll-ay foi preparada com 90% derendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-metilandrostano peloprocedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN(300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,50 - 1,17 (21H1 m), 1,10 (3H, s),0,97 (3H, d), 0,87 (3H, s).
Preparado 37
7B-Metilandrostano-3,17-diona (ll-az)
Uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano(Preparado 33, 520 mg) e (1,5-ciclooctadieno)(piridina)(triciclo hexilfosfi-na)irídio(l)hexafluor-fosfato (catalisador de Crabtree) (75 mg) em CH2CI2 (52ml) foi agitada sob H2 em pressão atmosférica por 4 h. A mistura foi evapo-rada até secagem e purificada por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 85/15) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-metilandrostano (287.5 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm deTMS): δ 3,80 - 3,60 (8H, m), 2,00 - 1,00 (20H, m), 0,97 (3H, d), 0,89 (3H, s),0,80 (3H, s), 0,73(1 H, m).
O composto do título ll-az foi preparado com 90% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-metilandrostano pelo procedimentodescrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac,Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6, ppm de TMS): δ 2,50 - 1,10 (20H, m), 1,07 (3H, d), 1,06 (3H, s), 0,89(1H, m), 0,88 (3H, s).
Preparado 38
7-(Espirociclopropano)androstano-3.17-diona (ll-ba)
O composto do título ll-ba foi preparado com 45% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano (Preparado 35)pelo procedimento descrito acima para o preparo de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ll-al, Preparado 22). O resíduofoi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc/acetona10/1/1). 1H-RMN (300 MHz1 acetona-d6, ppm de TMS: δ 2,52 - 0,84 (20H, m),1,16 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,60 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,35 (1H, m), -0,09(1H, m).
Preparado 39
7a-Formamidometilandrostano-6,17-diona (II-bb)
3,3:17,17-Bis(etílendióxi)-7a-aminoandrostano foi preparado apartir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-(E)-hidroxiiminoandrostano (Preparado30, 1,61 g) pelo procedimento descrito acima para o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminoandrostano (Preparado 20). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporadosaté secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2,CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1) para fornecer uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-aminoandrostano (1,19 g, mistura a 35/65).
A uma solução agitada de uma mistura a 35/65 de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-amino-androstano (1.17 g) sob N2 em CH2CI2 (35 ml) a 0 °C, foram adicionadosEt3N (1,67 ml) e cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila (1,39 g). Após agitaçãodurante a noite em temperatura ambiente, água foi adicionada e a misturaextraída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a 5%, secadasobre Na2SO4 e evaporada até secagem. O resíduo foi purificado por croma-tografia rápida (SiO2; n-hexano/EtOAc 70/30) para fornecer éster 9H-fluoren-9-ilmetila do ácido [3,3:17,17-bis(etilendióxi)-androstano-7a-il]carbâmico(505 mg, 28%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,90 (2H, m),7,71 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,43 - 7,22 (4H, m), 4,50 - 4,10 (3H, m), 3,90 -3,80 (8H, m), 3,66 (1H, m), 1,90 - 0,80 (19H, m), 0,77 (6H, s), 0,70 - 0,65(1H, m).
A uma solução agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido[3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7a-il]carbâmico (464 mg) em THF seco(29 ml) a 0 °C, fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em THF (1,13 ml) foi adi-cionado. Após ser concluída a adição, a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 4 h. A solução foi concentrada até volume pequeno e purifica-da por cromatografia rápida (SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH 92/8/0.8) pa-ra fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-amino-metilandrostano (247 mg, 84%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,82 - 3,65 (8H, m), 2,81(1H, m), 1,90 - 1,00 (22H, m), 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7a-formamidoandrostano foi preparadocom 92% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminometilandrostano pelo procedimento descrito acima para o preparo de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidoandrostano (Preparado 20). 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 8,10 (1H, m), 7,98 (1H, m), 4,05 (1H,m), 3,89 - 3,20 (8H, m), 1,93 - 0,50 (20H, m), 0,80 (3H, s), 0,78 (3H, s)
O composto do título ll-bb foi preparado com 97% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)- 7a-formamido androstano pelo proce-dimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona(ll-ac, Preparado 13). O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida(SiO2, n-hexano/Acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 8,10 (1 Η, m), 7,98 (1H, m), 4,05 (1H, m), 2,50 - 0,70 (20H, m), 1,02(3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparado 40
7a-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ll-bc)
3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano foi obtido(2,86 g, 95%) pelo procedimento descrito acima para o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-hidroximetilandrostano (Preparado 14), a partir de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano (Preparado 33, 2.89 g). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobreNa2S04, filtrados e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado porcromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 45/55). 1H-RMN (300 MHz, ace-tona-de, ppm de TMS): δ 3,90 - 3,70 (8H, m), 3,50 (2H, m), 3,35 (1H, t), 2,05- 0,66 (21H, m), 0,83 (3H, s), 0,80 (3H, s).
A uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetila-androstano (2,86 g) em DMSO (30 ml), IBX (3,95 g) foi adicionado e agitadoem temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi temperada por adição deH2O (150 ml) e Et2O (150 ml). Após agitação por 15 min, a mistura foi filtradae o bolo, lavado com Et2O. As camadas foram separadas e a fase aquosaextraída com Et2O (3 □). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. O resí-duo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 75/35)para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-formilandrostano (2,36 g, 83%).1H-RMN (300 MHz1 acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,96 (1H, d), 3,95 - 3,75(8H, m), 2,50 (1H, m), 2,30 - 0,69 (20H, m), 0,89 (3H, s), 0,84 (3H, s).
7α-Formilandrostano-3,17-diona foi preparada com 85% de ren-dimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-formilandrostano (2,36 g)pelo procedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm deTMS): δ 9,95 (1 Η, d), 2,57 - 0,80 (21 Η, m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
A uma suspensão agitada de 7α-formilandrostano-3,17-diona(1,77 g) em t-ButOH (35 ml) e solução aquosa a 5% de Na2HPO4 (21.5 ml),KMnO4 aquoso a 1 N (35 ml) foi adicionado. Depois de 5 minutos em tempe-ratura ambiente, a mistura foi temperada por adição de solução aquosa a40% de NaHS03. A suspensão foi filtrada, lavado com H2O, e o filtrado Iiofili-zado. O resíduo foi reconstituído com H2O (50 ml) e extraído com EtOAc (4□70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 eevaporados até secagem para fornecer 7a-carboxiandrostano-3,17-diona(1,80 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 12,00 (1H,bb), 2,65 (1H, m), 2,45 - 0,70 (20H, m), 1,00 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A uma solução agitada de 7a-carboxiandrostano-3,17-diona (680mg) em CH2CI2 (30 ml) a 0 °C, foram adicionados MeOH (160 μΙ), DMAP (20mg) e EDAC (800 mg). Após agitação durante a noite em temperatura ambi-ente, H2O foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2 □). Os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e evaporados até secagem. O resíduo foi purificado porcromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para fornecer o compos-to do título ll-bc (500 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 3,63 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,50 - 0,75 (20H, m), 1,12 (3H, s), 0,86(3H, s).
Preparado 41
6-(E)-Hidroxiimino-7a-hidroxiandrostano-3.17-diona (ll-bd)
Uma solução de clorotrimetilsilano (3,7 ml) e LDA (15,6 ml, 1,5 Mem THF), em THF seco (15 ml) a -78 0C sob nitrogênio, foi adicionada emgotas, em 30 minutos, a uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi) androsta-no-6-ona (1,43 g) em THF (15 ml) a -78 °C. Depois de 2 h, foi adicionadoTEA (7,3 ml) a -20 °C, seguido por, após 30', a adição de NaHCO3. sólido.Após extração com EtOAc (3 x), os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura (3 □), secados sobre Na2SO4 e evaporados até se-cagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexa-no/EtOAc 90/10) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,35 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6,ppm de TMS): δ 4,67 (1H, m), 3,94 - 3,76 (8H, m), 2,31 (1H, m), 2,00-0,90(17H, m), 0,86 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,17 (9H, s).
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-trimetilsililóxi-androst-6-eno (940 mg), em OH2CI2 (50 ml) a -15 °C, NaHCO3sólido (683 mg) foi adicionado, seguido pela adição de mCPBA (550 mg,70%). Depois de 1 h, TBAF (2,56 g) foi adicionado e, em seguida, aquecidoaté a temperatura ambiente. Depois de 1 h, a mistura foi temperada por adi-ção de salmoura, em seguida, extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e evaporadosaté secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg, 80%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6( ppmde TMS): δ 5,63 (1H, d), 3,90-3,70 (8H, m), 3,53 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,00-1,00 (17H, m), 0,74 (3H, s), 0,62 (3H, s).
3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostanofoi obtido (628 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg) pelo procedimento descrito acima para opreparo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (11-ah, Preparado 18).O produto bruto foi utilizado sem purificação na etapa seguinte. 1H-RMN(300 MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,42 (1H, s), 4,90 (1H, d), 4,80 (1H,m), 3,90 - 3,75 (8H, m), 2,75 (1H, m), 1,90 - 1,00 (17H, m), 0,73 (3H, s), 0,61(3H, s).
O composto do título II-bd foi preparado (500 mg, 60%) a partirde 3,3:17,17-bis(etilendióxi)- 6-(E)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostano-6-ona(628 mg) pelo procedimento descrito acima para o preparo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (II-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados sobre NaaSO4 e evapo-rados até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2,n-hexano/acetona/CH2CI2 40/30/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 10,76 (1H, s), 5,14 (1H, d), 5,02 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,70 - 1,10(17H, m), 0,85 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparado 42
6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (II-be)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-trimetilsililoxiandrost-6-eno foi prepa-rada (1,82 g, 84 %) a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7-ona(1,86 g) pelo procedimento descrito acima para o preparo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (Preparado 41). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 e eva-porados até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Si-O2, n-hexano/EtOAc 92/8). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ4,35 (1 Η, m), 3,90 - 3,70 (8H, m), 2,20 - 2,05 (1H, m), 1,90 - 0,90 (17H, m),0,79 (3H, s), 0,69 (3H, s), 0,15 (9H, s).
A uma solução de 2,6-difenilfenol (3,80 g) em DCM (50 ml), tri-metilalumínio (4 ml, 2M em hexanos) foi adicionado. Depois de 1 h, a misturafoi aquecida para 0 °C, e uma solução de trioxano (231 mg) em DCM (1 ml),adicionada. Depois de 1 h, a mistura foi resfriada até -78 °C, e uma soluçãode 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,21 g) em DCM(15 ml) foi adicionada e agitada, em seguida, durante a noite a -20 °C. A re-ação foi temperada por adição de NaHCOs em solução saturada. A misturafoi filtrada sobre camada de celite e lavada com DCM. O filtrado foi lavadocom água, secado sobre Na2SO4 e evaporado até atingir volume pequeno.TBAF (2,8 ml, 1M em THF) foi adicionado e a mistura, agitada em tempera-tura ambiente por 1,5 h. A solução verde-oliva foi lavada com água, secadasobre Na2SO4 e evaporada até secagem. O resíduo foi purificado por croma-tografia rápida (SiO2, n-hexano/EtOAc 30/70) para fornecer 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano-7-ona (783 mg, 72%). 1H-RMN(300 MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,05 (1H, t), 3,90 - 3,70 (8H, m), 3,50(2H, m), 2,45 - 2,28 (2H, m), 2,10 - 1,95 (1H, m), 1,90 - 1,10 (16H, m), 1,05(3H, s), 0,75 (3H, s).
O composto do título ll-be foi preparado (570 mg, 92%) a partirde 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano-7-ona (780 mg) peloprocedimento descrito acima para o preparo da 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ll-ac, Preparado 13). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados até secagem. Oresíduo foi utilizado sem purificação na etapa seguinte. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,25 (1H, t), 3,55 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,10 (1H,m), 1,90 - 1,10 (16H, m), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Preparado 43
3B-[(R,S)-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-3-il)carbonilóxi1androstano-6.17-diona (11-bf)
A uma suspensão agitada de 3p-terc-butildimetilsililoxiandrosta-no-6a,17p-diol (EP 0825197 A2, 6,21 g) em DMSO (160 ml), IBX (16,45 g )foi adicionado em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi tempera-da em temperatura ambiente por adição de H2O (300 ml). Depois de 15 min,a mistura foi filtrada e o bolo lavado com H2O. O bolo foi extraído com Et2O(4 x). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e e-vaporados até secagem para fornecer 3p-terc-butildimetila-sililoxiandrostano-6,17-diona (0.36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3,54(1H, m), 2,47 - 1,08 (20H, m), 0,84 (9H, s), 0,77 (3H, s), 0,66 (1H, s), 0,01(6H, s).
A uma suspensão agitada de 3p-terc-butildimetilsililoxian-drostano-6,17-diona (2,00 g) em EtOH (20 ml), HCI a 37% (40 μΙ) foi adicio-nado. Depois de 3 h, a solução foi temperada com NaHCOs aquoso a 5%para pH 7. O solvente orgânico foi evaporado e a fase aquosa extraída comCH2CI2 (4 D350 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comNH4CI aquoso saturado, salmoura, H2O1 secados sobre Na2SO4 e evapora-dos até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2,ciclohexano/EtOAc 90/10) para fornecer 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona(1,25 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,56 (1H, d),3,31 (1H, m), 2,45 - 1,15 (20H, m), 0,77 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Uma solução de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (60,15 mg),EDAC (75,7 mg), ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-3-piperidinacarboxílico (50,7mg), DMAP (1,2 mg) em THF (1,9 ml) e H2O (100 μΙ_) foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com THF, secada sobreNa2SO4 e evaporada até secagem. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia rápida (SiO2, ciclohexano/EtOAc 10/90) para fornecer o composto do títu-lo ll-bf (49 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,62(1 Η, m), 3,50 - 1,20 (29H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).Preparado 44
33-(N-(terc-butoxicarbonila)piperidin-4-ilcarbonilóxi)androstano-6.17-diona(ll-bq)
Preparado com 62% de rendimento a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-4-piperidinacarboxílico pelo procedimento descrito no Preparado 43. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,65 (1H, m), 3,60 - 1,20 (29H, m),1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparado 45
3b-(N-(terc-butoxicarbonila)azetidin-3-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona(II-bg)
Preparado com 65% de rendimento a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-3-azetidinecarboxílico pelo procedimento descrito no Preparado 43. 1H-RMN(300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,66 (1H, m), 4,50 - 1,00 (29H, m),1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).Preparado 46
3B-(N-(terc-butoxicarbonila)pirrolidin-3R.S-ilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (ll-bi)
Preparado com 75% de rendimento a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido 3R,S-[1-(terc-
butoxicarbonila)]pirrolidinacarboxílico pelo procedimento descrito no Prepa-rado 43. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,59 (1H, m), 3,45 -2,85 (5H, m), 2,40 - 1,10 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).Preparado 47
3β-(N-(terc-butoxicarbonila)morfolin-2(R,Sl·lcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (II-bi)
Preparado com 77% de rendimento a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido R1S N-(terc-butoxicarbonila)morfolin-2-ilcarboxílico pelo procedimento descrito no Preparado 43. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,66 (1 Η, m), 4,15 - 2,50 (7H, m), 2,50 -1,10 (20H, m), 1,35 (9H, s), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).Preparado 48
3B-(N.N'-bis(terc-butoxicarbonila)piperazin-2(R,S)-ilcarbonilóxi) androstano-6.17-diona (ll-bk)
Preparado com 85% de rendimento a partir de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona e ácido R,S N,N'-bis(terc-butoxicarbonila)piperazin-2-ilcarboxílico pelo procedimento descrito no Pre-parado 43. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,72 (1H, m),4,40 - 3,20 (7H, m), 2,60 - 1,15 (20H, m), 1,35 (18H, s), 0,78 (3H, s), 0,69(3H, s).
Preparado 49
3a-Mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (ll-bl)
A uma solução de trifenilfosfina (2,38 g) em THF (140 ml), resfri-ada a 0°C, azodicarboxilato de diisopropila (1,79 ml) foi adicionado em go-tas. Após agitação por 30 minutos, foram adicionados ácido tioacético (0,65ml) e androstano-3p,6a,17p-triol (2,00 g). Depois de 2 h a 0 °C e durante anoite em temperatura ambiente, foi adicionado EtOAc. A mistura foi lavadacom água e a camada orgânica evaporada até secagem. O produto bruto foipurificado por cromatografia rápida (SiO2l ciclohexano:EtOAc 55:45) parafornecer 3a-acetiltioandrostano-6a,17p-diol (1,60 g, 66%). 1H-RMN (300MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,42 (1H, bb), 4,28 (1H, bb), 3,91 (1H, bb),3,42 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,00 - 0,80 (20H, m), 0,74 (3H, s),0,60 (3H, s).
A uma suspensão agitada de 3oc-acetiltioandrostano-6a,17p-diol(1,40 g) em CH2CI2 (50 ml), foram adicionados NMNO (1,37 g), TPAP (68mg) e pós de peneiras moleculares de 4 Á (2,1 g) em temperatura ambiente.Depois de 2 h, NMNO (0,7 g), TPAP (34 mg) e peneiras moleculares de 4Á(1 g) foram adicionados novamente, e a reação foi agitada por mais 1,5 h. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, ciclohexa-no:EtOAc 7:3) para fornecer 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g,76%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,99 (1H, bb), 2,55 -1,20 (23H, m), 0,86 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A uma solução agitada de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona(600 mg) em THF (8 ml), resfriada a -50 °C, uma solução de llídio, preparadaa partir de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,47 g), em THF seco (8 ml) a -50°C, e terc-butóxido de potássio (484 mg), foi adicionada. Depois de 2 h, atemperatura foi aumentada para temperatura ambiente. A mistura foi tempe-rada por adição de solução aquosa a 5% de NaH2PO4 e extraída com EtOAc(2 □ 60 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com soluçãoaquosa a 5% de NaH2PO4, salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporadosaté secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (n-hexano/EtOAc 9/1) para fornecer 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona(210 mg, 35% de rendimento) e 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona(208 mg, 35% em rendimento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS):3a-acetiltio-6-metilenoandrostano-17-ona: δ 4,73 (1H, m), 4,39 (1H, m), 3,96(1H, m), 2,44 - 0,84 (20H, m), 2,29 (3H, s), 0,75 (3H, s), 0,66 (3H, s); 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona: δ 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,57(1H, m), 2,52 (1H, d), 2,45 - 0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
A uma solução de 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona (210mg) em MeOH (3 ml), NaOH a 1 N (0,6 ml) foi adicionado. Depois de 1 h emtemperatura ambiente, solução aquosa a 5% de NaH2PO4 foi adicionada e amistura extraída com Et2O (2 □ 20 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 θ evaporados até se-cagem para fornecer o composto do título (185 mg, 100%).
Preparado 50
3a-Mercaptoandrostano-6.17-diona (ll-bm)
A uma suspensão de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g)em MeOH (30 ml), propanotiolato de sódio (0,28 g) foi adicionado, e a rea-ção agitada por 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi neutrali-zada com HCI a 1 N. Água foi adicionada e a mistura, extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4e evaporada até secagem para fornecer 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona(943 mg, 100%), utilizada sem purificação posterior. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de, ppm de TMS): δ 3,54 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (1H, d), 2,45 -1,10 (19H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).Preparado 51
3a-[1-(terc-butoxicarbonila)pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinilalandrostano-6,17-diona(ll-bn)
Seguindo o procedimento descrito em EP 0825197 A2 e partindo
de androstano-3,6,17-triona (3.90 g), 3p-formilandrostano-6,17-diona (2,40g, 62%) e 3a-formilandrostano-6,17-diona (0,78 g, 20%) foram obtidas apósseparação por cromatografia rápida (SiO2; CH2CI2:EtOAc 9:1). 1H-RMN (300MHz1 DMSO-de, ppm de TMS): isômero β: δ 9,57 (1H, d), 2,45 - 1,10 (21 Η,m), 0,78 (3H, s), 0,63 (3H, s); isômero α: δ 9,56 (1H, bs), 2,60 - 0,95 (21H,m), 0,76 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de 3a-formilandrostano-6,17-diona (117 mg) e iodeto de [3-(S)-1-(terc-butoxicarbonila)-3-pirrolidinilmetila]trifenilfosfônio (Preparado 52, 318 mg), ocomposto do título ll-bn foi obtido após cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/n-hexano 1/1) e 73% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm deTMS): δ 5,82 (1H, t), 5,25 (1H, t), 3,55 - 3,05 (4H, m), 3,00 - 2,05 (7H, m),2,00 - 1,10 (26Η, m), 0,86 (3Η, s), 0,78 (3Η, s).
Preparado 52
Iodeto de [3-(S)-1 -(terc-butoxicarbonila)-3-pirrolidinilmetilaltrifenilfosfônio
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de (S)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinametanol (1,1 g), o composto dotítulo foi obtido (1,50 g) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6, ppm de TMS): δ 7,95-7,60 (15H, m), 3,95 - 3,65 (2H, m), 3,10 - 2,60(3H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m), 1,60 - 1,40 (1H, m), 1,30 (11H, m).
Preparado 53
3a-[1-(terc-butoxicarbonila)pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila1androstano-6,17-diona(ll-bo)
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de 3a-formilandrostano-6,17-diona (ll-bp, Preparado 51, 50 mg) e iodetode [3-(R)-1-(terc-butoxicarbonila)-3-pirrolidinilmetila]trifenilfosfônio (ll-br, Pre-parado 56, 136 mg), o composto do título ll-bo foi obtido após cromatografiarápida (SiO2, EtOAc/n-hexano 1/1) e 62% em rendimento. 1H-RMN (300MHz1 acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,80 (1H, t), 5,20 (1H, t), 3,55 - 3,05 (4H,m), 3,00 - 2,05 (7H, m), 2,00 - 1,10 (26H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparado 54
Iodeto de [3-(R)-1 -(terc-butoxicarbonila)-3-pirrolidinilmetila1trifenilfosfônioSeguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de (R)-1-(terc-butoxicarbonila)-2-pirrolidinametanol (1,10 g), o compostodo título foi obtido (1,00 g) sob a forma de óleo viscoso. 1H-RMN (300 MHz1DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,95 - 7,60 (15H, m), 3,95 - 3,65 (2H, m), 3,10 -2,60 (3H, m), 1,90 -1,70 (1H, m), 1,60 - 1,40 (1H, m), 1,30 (11H, m).
Preparado 55
3α-[1 -(terc-butoxicarbonila)piperidin-4-il)-(Z)-vinilalandrostano-6.17-diona (II-bo)
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-30 do de 3oc-formilandrostano-6,17-diona (Preparado 51, 66 mg) e iodeto de [1 -(terc-butoxicarbonila)-4-piperidinilmetila]trifenilfosfônio (Preparado 56, 189mg), o composto do título foi obtido após cromatografia rápida (SiO2, EtO-Ac/n-hexano 1/1) e 50% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6,ppm de TMS): δ 5,74 (1H, t), 5,19 (1H, t), 4,20 - 3,95 (2H, m), 3,00 - 1,05(37H, m), 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparado 56
Iodeto de [1 -(terc-butoxicarbonila)-4-piperidinilmetilaltrifenilfosfônio
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de 1-(terc-butoxicarbonila)-4-piperidinemetanol (2.00 g), o composto dotítulo foi obtido (3.00 g) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6, ppm de TMS): δ 7,95 - 7,60 (15H, m), 3,80 - 3,50 (4H, m), 2,70 - 2,50(2H, m), 2,00- 1,80 (1H, m), 1,50- 1,30 (11H, m), 1,30 - 1,10 (2H, m).
Preparado 57
3a-F1 -(terc-butoxicarbonila)azetidin-3-il)-(Z)-vinilalandrostano-6.17-diona (II-bg)
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de 3a-formilandrostano-6,17-diona (Preparado 51, 100 mg) e iodeto de[1-(terc-butoxicarbonila)-3-azetidinilmetila]trifenilfosfônio (Preparado 58, 265mg), o composto do título foi obtido após cromatografia rápida (S1O2, EtO-Ac/n-hexano 1/1) e 70% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6,ppm de TMS): δ 5,82 (1H, t), 5,65 (1H, t), 4,15 - 3,95 (2H, m), 3,65 - 3,45(3H, m), 2,60 - 1,10 (30H, m), 0,86 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Preparado 58
Iodeto de [1-(terc-butoxicarbonila)-3-azetidinilmetila]trifenilfosfônio
Seguindo o procedimento descrito em US 006100279A e partin-do de 1-(terc-butoxicarbonila)-3-azetidinemetanol (600 mg), o composto dotítulo foi obtido (1.10 g) sob a forma de pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DM-SO-d6) ppm de TMS): δ 7,95 - 7,60 (15H, m), 4,10 - 3,90 (2H, m), 3,75 - 3,60(2H, m), 3,50 - 3,30 (2H, m), 3,10 - 2,90 (1H, m), 1,35 (9H, s).
Preparado 59
6α-Hidroximetila-7α-hidroxiandrostano-3,17-diona (ll-br)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6α-hidroximetilandrostano-7-ona (Preparado 42) (2,00 g) em MeOH (100 ml),NaBH4 (270 mg) foi adicionado a 0 °C, e a temperatura foi aumentada para atemperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi temperada por adição deNaH2PO4 a 5% e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados até se-cagem. O resíduo foi dissolvido em dioxano (25 ml), e HCI a 1 N (8 ml) foiadicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1h e evaporada até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápi-da (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 50/25/25) para fornecer o composto dotítulo ll-br e 73% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 4,36 (1H, t), 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m), 3,43 (2H, m), 2,40 - 1,10(19H, m), 0,99 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparado 60
7a-Metoximetilandrostano-3,17-diona (11-bs)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 15 e partindode 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano (Preparado 34, (2.00g), o composto do título ll-bs foi obtido e 70% em rendimento. 1H-RMN (300MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,30 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,53 - 0,75(21H, m), 1,13 (3H, s), 0,90 (3H, s).
Preparado 61
7a-Metoxiandrostano-3,17-diona (ll-bt)
Seguindo o procedimento descrito no Preparado 15 e partindode 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano (Preparado 35, 1,50 g), ocomposto do título ll-bt foi obtido e 68% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz,acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,35 (3H, s), 2,58 - 1,00 (21H, m), 0,96 (3H, s),0,78 (3H, s).
Preparado 62
(Z) 3-r(S)-3-N-(9H-Fluoren-9-ilmetila)pirrolidinil1oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona ΠΙ-bu) e (E) 3-[(S)-3-N-(9H-Fluoren-9-ilmetila)pirrolidinil1oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (11-bv)
Os compostos do título foram obtidos seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (11-aq, Preparado 27, 1,6 g) e dicloridratode 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (lll-d, Preparado 4, 840 mg). Ao produto bruto(1,8 g, relação de 55/45 dos isômeros E/Z) e Et3N (1,4 ml) em CH2CI2 (18 ml,foi adicionado, sob N2 e a 0 °C, cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila (1,2 g).Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, água foi adicionadae a mistura extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a5%, secada sobre Na2SO4 e evaporada até secagem. O resíduo foi purifica-do por cromatografia rápida (SiO2; CH2CI2/acetona 85/15) para fornecer (Z)3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetila)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-bu, 920 mg) e (E) 3-[(S)-3-N-(9H-fluoren-9-ilmetila)pirrolidinil]oxiimino-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano-3,17-diona (ll-bv, 930 mg), ll-bu: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm deTMS): δ 10,70 (1 Η, bs), 7,90 - 6,90 (9H, m), 4,87 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 4,46- 4,10 (2H, m), 3,35 - 3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,70 - 1,00(17H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s), ll-bv: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppmde TMS): δ 10,60 (1H, bs), 7,90 - 6,90 (9H, m), 4,86 (1H, bs), 4,73 (1H, bs),4,46 - 4,10 (2H, m), 3,35 - 3,10 (6H, m), 3,15 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,70 -1,00 (17H, m), 0,84 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparado 63
6-(E)-Hidroxiiminoandrost-4-eno-3.17-diona (ll-bw)
Uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Preparado 27) (1,05 g) e pTSA H2O (4,00 g) emacetona (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A solução foineutralizada por adição de NaHCO3 aquoso a 5% , e a acetona foi evapora-da. A suspensão aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 □). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com H2O1 secados sobre Na2SO4 e evapora-dos até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 80/10/10) para fornecer o composto do título ll-bw e67% em rendimento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm de TMS): δ 11,60(1 Η, s), 5,90 (1 Η, s), 3,36 (1H, d), 2,60 - 1,15 (16H, m), 1,08 (3H, s), 0,82(3H, s)
Preparado 64
Cloridrato de (RS) 3-bromopirrolidinaA uma solução de (RS) 1-terc-butoxicarbonila-3-pirrolidinol (Pre-parado 3) (3,00 g) em THF (90 ml), trifenilfosfina (12,4 g) foi adicionada e,em seguida, uma solução de CBr4 (15,7 g) em THF (90 ml) foi despejada, ea mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente or-gânico foi evaporado e o resíduo, extraído com EtOAc (4 D50 ml). Os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secados sobre Na2SO4 eevaporados até secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida(SiO2, ciclohexano/EtOAc 80/20) para fornecer (RS) 1-terc-butoxicarbonila-3-bromopirrolidina e 80% em rendimento, sob a forma de óleo amarelo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,85 (1H, m), 3,70 - 3,59 (1H,m), 3,55-2,10 (5H, m), 1,35 (9H, s).
O composto do título foi obtido com 75% de rendimento seguin-do o procedimento descrito no Preparado 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6,ppm de TMS): δ 9,50 (2H, bb), 4,85 (1H, m), 3,70 - 3,59 (1H, m), 3,55 - 2,10(5H, m).
Resultados biológicos
A fim de testar a inibição da atividade enzimática da Na+,K+-ATPase1 a Na+,K+-ATPase foi purificada de acordo com Jorghensen (Jor-ghensen P., BBA, 1974, 356, 36) e Erdmann (Erdmann E. et al., Arz-neim.Forsh., 1984, 34, 1314), e a inibição foi medida em % de hidrólise de32P-ATP na presença e ausência do composto testado (Mall F. et al., Bio-chem. Pharmacol., 1984, 33, 47; consultar a Tabela 1).
Tabela 1. Inibição de Na+,K+-ATPase de rim de cachorro
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Ademais, os compostos da invenção possuem atributos inotrópi-cos positivos, conforme revelado por infusão intravenosa lenta em cobaiaanestesiada de acordo com Cerri (Cerri A. et ai, J. Med. Chem. 2000, 43,2332), e apresentam baixa toxicidade, ou seja, melhor relação terapêutica,quando comparados a esteróides cardiotônicos convencionais, por exemplo,digoxina.
Os compostos da presente invenção exibem eficiência mais altae/ou melhor relação terapêutica e/ou duração de ação mais prolongada,comparados ao composto 22b (cloridrato de (EZ) 3-(2-aminoetoxiimino)androstano-6,17-diona), relatado por S. De Munari et al. inJ. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.
A atividade de alguns compostos da fórmula geral (I) foi determi-nada nos testes supramencionados, e os resultados são apresentados naTabela 2 seguinte. A atividade inotrópica é mostrada como aumento máximoem força contráctil (Emax medida em função de +dP/dTmax), efeito inotrópicopositivo máximo induzido por dose (EDmax), potência inotrópica (ED8o, au-mento de +dP/dTmax em 80% por dose); a toxidade, em função da relaçãoentre dose letal e potência inotrópica, ou relação de segurança, (calculadopara os animais mortos); a dose máxima infundida nos animais sobreviven-tes; a duração do efeito inotrópico em função da diminuição do efeito desdea EDmax medida 20 minutos após o final da infusão.
Tabela 2. Efeito inotrópico e dose letal em cobaia anestesiada.Exem Infusão intravenosa lenta (por 90 minutos) em cobaia anestesiada
Pio Emax EDmax ED80 Mor- Dose Dose DiminuiçãoNs % de au- μmol/kg μmol/kg tos/trat letal/ED80 máxima % de Emaxmento em ados (relação infundi- após 20 min
<table>table see original document page 129</column></row><table>
Conforme é relatado na Tabela 2, os compostos exibiram efeitosinotrópicos positivos com relações mais altas de segurança do que aquelesexibidos pela digoxina e o composto 22b. De fato, as relações de segurança(relações entre dose letal/ED8o) foram mais altas ou até mesmo não pude-ram ser determinadas, quando não houve morte de animais; digno de nota,para alguns compostos houve um percentual mais baixo de animais mortosem comparação com a digoxina e o composto 22b. Além disso, alguns com-postos demonstraram ação prolongada, conforme revelado pela persistênciado efeito inotrópico depois que a infusão foi interrompida (% de diminuiçãode Emax após 20 min do final da infusão). Quando não houve morte de ani-mais, doses mais altas não foram testadas, uma vez que os aumentos má-ximos em força contráctil foram comparáveis ou mais altos do que aquelesexibidos por digoxina e o composto 22b.
Dados posteriores sobre duração mais prolongada dos compos-tos da presente invenção foram gerados e são exibidos na Tabela 3, onde osresultados do metabolismo dos compostos em hepatócitos frescos de ratos(de Sprague Dawley, machos, pesos entre 285-295 gramas; 80-90% de via-bilidade; concentração: 2.590.000 - 3.084.000 hepatócitos/ml; concentraçãonominal em teste: 45 μΜ) são relatados em comparação aos do composto22b que é quase que completamente metabolizado em 60 minutos.
Tabela 3. Metabolismo em hepatócitos de ratos
<table>table see original document page 130</column></row><table>
Os compostos da presente invenção possuem também atividadeantihipertensiva, conforme ensinado por P. Ferrari et ai, em CardiovascularDrug Reviews, 1999, 17, 39-57, que demonstrou que compostos, que afetama Na+,K+-ATPase podem diminuir a pressão arterial em modelos de hiper-tensão.
A capacidade destes compostos de diminuir a pressão arterial foitestada, utilizando um modelo animal com hipertensão induzida, especial-mente, ratos transformados em hipertensos por infusão crônica de ouabaína,de acordo com Ferrari P. etal., J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94.
O procedimento adotado para testar a atividade antihipertensivados compostos no modelo supramencionado foi da forma como segue: fo-ram medidas a pressão arterial sistólica (PAS) e freqüência cardíaca (FC)por um método indireto "tail-cuff". O efeito que diminui a pressão arterial foimedida em ratos hipertensos sensíveis à ouabaína. O composto, suspensoem Methocel a 0,5% (p/v), foi administrado diariamente na dose de 10pg/kg/dia por mês durante quatro semanas. A SBP e HR foram medidas se-manalmente após o tratamento. A comparação foi efetuada entre ratos sen-síveis à ouabaína (ratos OS) e ratos não hipertensos (controle), ambos tra-tados somente com Methocel a 0,5% (p/v). Conforme é apresentado na Ta-bela 4 seguinte, o tratamento com um composto da presente invenção dimi-nui a pressão arterial de ratos OS (170 mm Hg) quase ao nível exibido pelosratos de controle (150 mm Hg).
Tabela 4. Queda de pressão arterial sistólica em ratos hipertensos sensíveisà ouabaína (ratos OS)
<table>table see original document page 131</column></row><table>

Claims (40)

1. Compostos da fórmula (I)<formula>formula see original document page 132</formula>em que:A é CH — X, C=N-O1 CR6-CH=CH-, CR6-CH2,CR7 — XC=O ou CR7 — XC(=0)X', em que o átomo de carbono da extremi-dade esquerda, em qualquer um destes grupos, está na posição 3 do anelandrostano;onde:X e X', que podem ser iguais ou diferentes, são O, S(O)x ou NR8;R6 é hidrogênio ou hidróxi;R7 é H ou C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada;R8 é H ou C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada,χ é o número O ou 1 ou 2;B é um C1-C4 alquileno de cadeia reta ou ramificada ou pode seruma ligação simples, de forma que A esteja diretamente ligado ao heteroci-clo que contém o nitrogênio;Y é CH2, oxigênio, enxofre ou NR1, e quando houver dois R1presentes simultaneamente, estes podem ser iguais ou diferentes;R1 é H ou C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcional-mente substituído por um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi, ou R1 é fenil(C1-C4)alquila de cadeia reta ou ramificada ou C(=NR9)NHR10;R9 e R10, que podem ser iguais ou diferentes, são H ou grupoC1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, ou R9 e R10 podem ser conside-rados em conjunto com os átomos de nitrogênio e o átomo de carbono gua-nidínico para formar um anel mono heterocíclico saturado ou não-saturadode 5 ou de 6 membros, substituído ou não substituído, contendo opcional-mente outro heteroátomo selecionado do grupo constituído por oxigênio, en-xofre ou nitrogênio;R2 é H, C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, ONO2 ouOR11;R11 é H ou C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcional-mente substituído por um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi, ou R11 é alila oupropargila;quando as ligações —, que unem o átomo de carbono, na po-sição 6 do esqueleto androstano, ao R3 e o átomo de carbono, na posição 7,ao R41 forem uma ligação dupla, R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes,serão, O, com significado de grupo ceto, N — OR12 ou CR13R14;R12 é H ou grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, op-cionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi, ou R12é alila ou propargila;R13 e R141 que podem ser iguais ou diferentes, são H ou grupoC1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituído por umou mais grupos hidróxi, metóxi, etóxi, ou R13 e R14, que podem ser iguais oudiferentes, são alila, propargila, F, COOR15, CN ou ONR16R17, ou R13 e R14,considerados em conjunto, formam um substituinte cicloalquileno;R15 é H ou C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcional-mente substituído por um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;R16 e R17, que podem ser iguais ou diferentes, são H ou grupoC1-C6 de cadeia reta ou ramificada, ou R16 e R17 podem ser, opcionalmente,considerados em conjunto com o átomo de nitrogênio para formar um grupoheterocíclico;quando as ligações = , que unem o átomo de carbono, na po-sição 6 do esqueleto androstano, ao R3 e o átomo de carbono, na posição 7,ao R4, forem, independentemente, ligações simples, R3 e R4, que podem seriguais ou diferentes, serão H, grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramifica-da, vinila, etinila, COOR15, CN, CONR16R17, OR18, ONO2, NHCHO, NHCO-CH3, CH=N — OH, espirociclopropano, espiroxirano, em que o grupo alquilapode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;R15, R16 e R17 são conforme definidos acima,R18 é H1 C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, opcional-mente substituído por um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;R5 é H, grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, ou gru-po C2-C6 acila quando a ligação = na posição 17 do esqueleto androstanofor uma ligação simples e, em conseqüência, o outro substituinte na posição 17 é H, e R5 não está presente, quando a ligação — na posição 17 for umaligação dupla com significado de grupo ceto;n é o número 0 ou 1 ou 2 ou 3;m é o número 0 ou 1 ou 2 ou 3;R15, R16 e R17, quando presentes no mesmo composto em posi-ções diferentes, podem ser iguais ou diferentes,o símbolo — é uma ligação simples α ou β, ou um diastereoi-sômero E ou Z, quando este estiver unido a uma ligação dupla,o símbolo —= nas posições 4, 5, 6, 7 e 17 é, independentemen-te, uma ligação simples ou dupla, e quando for uma ligação simples exocícli-ca, nas posições 6, 7 ou 17, poderá ser uma ligação simples α ou β;com as seguintes condições:quando A for CR7 ~ XC=O ou CR8 ~ XC=OX', em que R7 e R8são hidrogênio, X será oxigênio e X' será O ou NH, e quando A for CH — X,em que X é oxigênio, o símbolo — na posição 6 unindo R3 será uma liga-ção simples, ou quando o símbolo = , na posição 6 unindo R3, for uma li-gação dupla, R4 não será oxigênio, com o símbolo = na posição 7 unindoR4 significando uma ligação dupla, ou R4 não será OR18, com o símbolo ==na posição 7 unindo R4 significando uma ligação simples,que, pelo menos, um entre R2, R3 e R4 na mesma estrutura nãoseja hidrogênio;seus tautômeros, todos os possíveis estereoisômeros, isômerosZeE, isômeros ópticos e suas misturas, seus metabólitos e os precursoresmetabólicos e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 e R4representam Η, o símbolo R3 representa oxigênio, com o significado de ceto,metileno, difluormetileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos== , na posição 6 unindo R3 e na posição 17, representam uma ligação du-pla, enquanto que os outros símbolos = representam ligações simples, e osímbolo ^^^ representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seus tautômeros,todos os possíveis estereoisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticos e su-as misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, além de os saisfarmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 e R4representam Η, o símbolo R3 representa α-hidróxi, a-meti!a; a-carbamoí!a,a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-(2-hidroxietila), α-metóxi-metila, a-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-hidróxi, o símbolo na posição 17 re-presenta uma ligação dupla enquanto que os outros símbolos == represen-tam ligações simples, e o símbolo ^^^ representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seustautômeros, todos os possíveis estereoisômeros, isômeros Z e E1 isômerosópticos e suas misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, a-lém de os sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 repre-senta hidróxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R3 representa oxigênio,com o significado de ceto, metileno, difluormetileno, hidroxiimino, metoxiimi-no, quando os símbolos — na posição 6 unindo R3 e na posição 17 repre-sentam ligações duplas, enquanto que os outros símbolos = representamligações simples, e o símbolo ^^ representa (R-3-pirrolidinil-óxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seustautômeros, todos os possíveis estereoisômeros, isômeros ZeE, isômerosópticos e suas misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, a-lém de os sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 repre-senta hidróxi, os símbolos R4 representam Η, o símbolo R3 representa a-hidróxi, a-metila, α-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, α-etinila, o símbolo — na posição 17representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — repre-sentam ligações simples, e o símbolo ^^representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinil-óxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seustautômeros, todos os possíveis estereoisômeros, isômeros ZeE, isômerosópticos e suas misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, a -lém de os sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 e R3representam Η, o símbolo R4 representa oxigênio, com o significado de ceto,metileno, difluormetileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos —na posição 7 unindo R4 e na posição 17 representam uma ligação dupla, en-quanto que os outros símbolos = representam ligações simples e o símbo-lo <formula>formula see original document page 136</formula> representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinilóxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3α-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3α-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seus tautômeros,todos os possíveis estereoisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticos e su-as misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, além de os saisfarmaceuticamente aceitáveis.
7. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 e R3representam Η, o símbolo R4 representa α-hidróxi, a-metila, a-carbamoíla,a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, cc-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino,a-etinila, β-hidróxi, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila, β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, o símbolo= na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outrossímbolos — representam ligações simples, e o símbolo <formula>formula see original document page 137</formula>presenta (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinil-óxi)imino, (RS-3-pirrolidinilóxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3α-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3α-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila],3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seus tautômeros, todo os possíveis estereoisôme-ros, isômeros ZeE, isômeros ópticos e suas misturas, seus metabólitos e osprecursores metabólicos, além de os sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 repre-senta hidróxi, os símbolos R3 representam Η, o símbolo R4 representa oxi-gênio, com o significado de ceto, metileno, hidroxiimino, metoxiimino, quan-do o símbolo = na posição 7 unindo R4 e na posição 17 representa umaligação dupla, enquanto que os outros símbolos representam ligações<formula>formula see original document page 137</formula>simples, e o símbolo m representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3α-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3α-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seus tautômeros,todos os possíveis estereoisômeros, isômeros Z e E, isômeros ópticos e su-as misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, além de os saisfarmaceuticamente aceitáveis.
9. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 repre-senta hidróxi, os símbolos R3 representam Η, o símbolo R4 representa a-hidróxi, α-metila, α-carbamoíla, α-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila, β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, o símbolo - na posição 17 representa uma ligação dupla, enquantoque os outros símbolos — representam ligações simples, e o símbolo<formula>formula see original document page 138</formula>representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino,(RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3α-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3α-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seus tautômeros, todos os possíveis estereoisô-meros, isômeros ZeE, isômeros ópticos suas misturas, seus metabólitos eos precursores metabólicos, além de os sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 repre-senta hidróxi, os símbolos R3 e R4 representam Η, o símbolo - na posição-17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — re-presentam ligações simples, e o símbolo<formula>formula see original document page 138</formula>representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3α-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3oc-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seustautômeros, todo os possíveis estereoisômeros, isômeros ZeE, isômerosópticos e suas misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, a-lém de os sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Compostos de acordo com reivindicação 1, em que R2 repre-senta H, os símbolos R3 representam α-hidroximetila, e R4 representa a-hidróxi ou ceto, quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligaçãodupla, enquanto que os outros símbolos == representam ligações simples,e o símbolo<formula>formula see original document page 139</formula>representa (R-3-pirrolidinilóxi)imino, (S-3-pirrolidinilóxi)imino, (RS-3-pirrolidinil-óxi)imino, 3-azetidiniloxiimino, 3a-[3-(S)-pirrolidiniltio] ,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio], 3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio], 3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila], 3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila], seus tautômeros,todos os possíveis estereoisômeros, isômeros Z e E, isômeros ópticos e su-as misturas, seus metabólitos e os precursores metabólicos, além de os saisfarmaceuticamente aceitáveis.
12. Compostos de acordo com reivindicação 1. selecionados dogrupo constituído por:EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6-metileno-androstano-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-6-metileno-androstano-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6-metileno-androstano-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6-metileno-androstano-17-ona,3ά-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6-metileno-androstano-17-ona,e os derivados correspondentes 6-oxo, 6-difluormetileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-metila-androstano-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-metila-androstano-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-metila-androstano-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6a-metila-androstano-17-ona,e os derivados correspondentes 6a-hidróxi, 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-(2-hidroxietila), 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, 6a-etinila e 63-hidróxi;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-17-ona,17-ona,EZ 3-(3-3-pirroiidinÍÍóxi)imino-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-17-ona,3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17- ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6-metileno-androstano-e os derivados correspondentes 6-oxo, 6-difluormetileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6a-metila-androstan-17-ona,ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6a-metila-androstan-17-EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-6a-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-6a-metila-androstan-17-ona,3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(pirroiidin-3-(R)-ii)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-6a-metila-androstano-17-ona,e os derivados correspondentes 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino e 6a-etinila;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-7-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-7-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-7-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7-metileno-androstan-17-ona,3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-7-metileno-androstano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-7-metileno-androstano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-7-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-7-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-7-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-7-metileno-androstano-17-ona,3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-7-metileno-androstano-17-ona,e os derivados correspondentes 7-oxo, 7-difluormetileno, 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-7a-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-7a-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirroNdinilóxi)imino-7a-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-7oc-metila-androstan-17-ona,3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-7a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-7a-metila-androstano-17-ona,3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-7a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-7a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-7a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-7a-metila-androstano-17-ona,3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-7a-metila-androstano-17-ona,e os derivados correspondentes 7cc-hidróxi, 7a-carbamoíla, 7a-metoxicarbonila, 7a-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, 7a-formilamino, 7a-etinila e 7p-hidróxi, 7p-metila, 7p-carbamoíla, 7p-metóxi-carbonila, 7p-hidroximetila, 7p-metoximetila, 7p-nitróxi, 7p-formil-amino, e7p-etinila;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-7-metileno-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-7-metileno-androstan-17-ona,3α-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,3α-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7-metileno-androstano-17-ona,e os derivados correspondentes 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5α-hidróxi-7α-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5α-hidróxi-7α-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5α-hidróxi-7α-metila-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5α-hidróxi-7α-metila-androstan-17-ona,3α-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano-17-ona,3α-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano-17-ona,3α-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano-17-ona,3α-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano-17-ona,3α-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano-17-ona,3α-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano-17-ona,3α-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5α-hidróxi-7α-metila-androstano--17-ona,e os derivados correspondentes 7a-carbamoíla, 7a-metoxicarbonila, 7a-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, 7a-formilamino, 7a-etinila e 7β-carbamoíla, 7ß-metoxicarbonila, 7ß-hidroximetila, 7ß-metoximetila, 7ß-nitróxi,-7ß-formilamino e 7ß-etinila;EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-androstan-17-ona,EZ 3-(S-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-androstan-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-5a-hidróxi-androstan-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-5a-hidróxi-androstan-17-ona,-3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-5a-hidróxi-androstano-17-ona,EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,EZ 3-(S-3-pirrolidiniloxi)imino-6a-hidroximetila-androstano-7,17diona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-androstano--7,17-diona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,-3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,-3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,-3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,-3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-androstano--7,17-diona,-3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-androstano--7,17-diona,-3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,-3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-androstano-7,17-diona,EZ 3-(R-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,EZ 3-(S-3^irrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,EZ 3-(RS-3-pirrolidinilóxi)imino-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,EZ 3-(3-azetidiniloxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[3-(S)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[3-(R)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano--15 17-ona,-3a-[3-(RS)-pirrolidiniltio]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano--17-ona,-3a-[2-(pirrolidin-3-(R)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(pirrolidin-3-(S)-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(azetidin-3-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona,-3a-[2-(piperidin-4-il)-(Z)-vinila]-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstano-17-ona, e os isômeros puros EeZ das misturas EZ relatadasacima.
13. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, BjYe- possuemos significados definidos acima e A é C=N — O, podem ser obtidos a partirde compostos de formula (II), em que QeZ representam juntos um grupoceto (=0), quando os símbolos — forem considerados em conjunto comsignificado de ligação dupla, compreendendo a reação de um composto ini-ciai entre aqueles da fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 146</formula>onde os símbolos R21 R31 R4, R5 e — possuem os significados definidosacima e Q e Z representam juntos um grupo ceto (=O), quando os símbolos— forem considerados em conjunto com significado de ligação dupla, ouquando os símbolos — forem ligações simples, Q é hidróxi, mercapto, N-HR8, CHO ou um grupo de saída, quando Z for hidrogênio, ou Q é hidróxi,mercapto, NHR8 quando Z for um grupo alquila C1-C6 de cadeia reta ou rami-ficada, com um composto da fórmula geral (III),<formula>formula see original document page 146</formula>onde R11 Β, Y, m e η possuem os significados definidos acima.
14. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, Β, Y e = possuemos significados definidos acima e A é CR6 ~ CH=CH — , CR6 — CH2, onde R6é hidróxi, compreendendo a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 146</formula>onde os símbolos R2, R3, R4, R5 e = possuem os significados definidosacima e em que QeZ representam juntos um grupo ceto (=0), quando ossímbolos — forem considerados juntos com significado de ligação dupla,com um composto da fórmula geral (IV) e (V)<table>table see original document page 147</column></row><table>em que Β, Y, m e η possuem os significados definidos acima, Met é um áto-mo de metal e T é nada, halogênio ou um átomo de metal diferente, depen-dendo do estado de oxidação do átomo de metal Met, como, por exemplo,Li, MgCI, MgBr, Mgl e CuLi, e W é R1N ou PGN, em que R1 é alquila de ca-deia reta ou ramificada ou fenilalquila, e PG é um grupo de proteção e, op-cionalmente, remoção do grupo de proteção.
15. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, Β, Y e — possuemos significados definidos acima e A é CH ~ X, em que X é NR8, compreen-dendo a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 147</formula>onde os símbolos R , R3, R , R5 e possuem os significados definidosacima e em que QeZ representam juntos um grupo ceto (=O), quando ossímbolos — forem considerados em conjunto com o significado de ligaçãodupla, com um composto da fórmula geral (VI),<formula>formula see original document page 147</formula>onde W é R1N ou PGN, e R1, PG, Y, m, n, R8 e B possuem os significadosdefinidos acima e, opcionalmente, remoção do grupo de proteção.
16. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R21 R3, R4, R5, Β, Y e = possuemos significados definidos acima e A é CH~X, em que X é O, S ou NR8,compreendendo a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 148</formula>onde os símbolos R2, R3, R4, R5 e = possuem os significados definidosacima e em que Q é hidróxi, mercapto, NHR8, quando Z for hidrogênio, comum composto da fórmula geral (VII),<formula>formula see original document page 148</formula>em que W é R1N ou PGN, e R1, Y, m, n e B são conforme definidos acima,PG é um grupo de proteção, LG é um grupo de saída e, opcionalmente, re-moção do grupo de proteção.
17. Processo para o preparo de compostos como defindiso nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, Β, Y e = possuemos significados definidos acima e A é CH — X, em que X é O, S ou NR8,compreendendo a reação de um composto da fórmula (II)IIonde os símbolos R2, R31 R4, R5 e - possuem os significados definidosacima e em que Q é um grupo de saída e Z é hidrogênio, com um compostoda fórmula (VIII),<formula>formula see original document page 149</formula>em que W é R1N, PGN, e R11 Y, m, η e B são conforme definidos acima, PGé um grupo de proteção, X é O, S ou NR8, em que R8 é conforme definidoacima, e, opcionalmente, remoção do grupo de proteção.
18. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R11 R2, R31 R4, R5, Β, Y e — possuemos significados definidos acima e A é CR6 — CH=CH — , em que R6 é hidro-gênio, compreendendo a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 149</formula>onde os símbolos R2, R3, R4, R5 e possuem os significados definidosacima e onde Q é CHO e Z é hidrogênio, com um composto resultante dareação com um composto da fórmula geral (IX),<formula>formula see original document page 149</formula>em que W é R1N, PGN, e R1, Y, m, η e B são conforme definidos acima, PGé um grupo de proteção e, opcionalmente, remoção do grupo de proteção.
19. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, Β, Y e — possuemos significados definidos acima e A é CR7 — XC=O, em que R7 é hidrogênioou grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, X é O, S, ou NR8, com-preendendo a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 150</formula>onde os símbolos R2, R3, R4, R5 e - possuem os significados definidosacima e em que Q é hidróxi, mercapto, NHR8 e Z é hidrogênio ou grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, com um composto resultante da rea-ção com um composto da fórmula geral (X),<formula>formula see original document page 150</formula>em que W é R1N, PGN, e R1, Y, m, n e B são conforme definidos acima, PGé um grupo de proteção e, opcionalmente, remoção do grupo de proteção.
20. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R21 R3, R4, R5, Β, Y e — possuemos significados definidos acima e A é CR7 ~ X(C=O)X', em que R7 é hidro-gênio ou grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, X é O, S ou NR8,e X' é NH, compreendendo a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 150</formula>onde os símbolos R21 R3, R4, R5 e possuem os significados definidosacima e em que Q é hidróxi, mercapto, NHR81 e Z é hidrogênio ou grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, com um composto da fórmula geral(XI),<formula>formula see original document page 151</formula>em que W é R1N, PGN, e R11 Y, m, η e B são conforme definidos acima, PGé um grupo de proteção e, opcionalmente, remoção do grupo de proteção.
21. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R21 R3, R4, R5, BlYe- possuemos significados definidos acima e A é CR7 — X(C=O)X', em que R7 é hidro-gênio ou grupo CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada, X é O, S ou NR8,e X' é O, S ou NR8, compreendendo a reação de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 151</formula>onde os símbolos R2, R3, R4, R5 e possuem os significados definidosacima e em que Q é hidróxi, mercapto ou NHR8, e Z é hidrogênio ou grupoC1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, com um composto da fórmulageral (XII),<formula>formula see original document page 151</formula>em que W é R1N1 PGN, e R1, Y, m, n, B e X1 são conforme definidos acima,PG é um grupo de proteção e, opcionalmente, remoção do grupo de prote-ção.
22. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R11 R2, R31 R4, R5, Β, Y e — possuemos significados definidos acima e A é CH — X, CR7 — XC=O1CR7 ~ XC(=0)X', em que X e X1 são NR81 e R8 é grupo C1-C6 alquila de ca-deia reta ou ramificada, compreendendo a reação de um composto da fór-mula (I), conforme definido na reivindicação 1, em que A é CH — X,CR7 ~ XC=O1 CR7 ~ XC(=0)X', onde X e X1 são NH, com um composto dafórmula CrC6 alquila de cadeia reta ou ramificada-LG, em LG é um grupo desaída.
23. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R21 R3, R41 R5, B1Ye- possuemos significados definidos acima e A é CH — X, onde X é NR8, e R8 é grupoC1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, compreendendo a reação de umcomposto da fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, em que A éCH - X, e X é NH, com CH2O ou C1-C5 alquila de cadeia reta ou ramificada-CHO.
24. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos R11 R2, R3, R4, R5, B e = possuem ossignificados definidos acima e A é CH — X, em que X é S(O)x e χ é 1 ou 2,compreendendo a oxidação de um composto da fórmula (I), conforme defini-do na reivindicação 1, em que A é CH — X, onde X é S(O)x e χ é 0.
25. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5 e Y possuem ossignificados definidos acima, e — é uma ligação simples, compreendendoa redução de um composto da fórmula (I), conforme definido na reivindica-ção 1, em que o símbolo — é uma ligação dupla.
26. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos B, R1, R2, R3, R4, R5, Y e — possuemos significados definidos acima, e A é CR6 — CH=CH — , CR6 — CH2, em queR6 é hidrogênio, compreendendo a desoxigenação de um composto da fór-mula (I), conforme definido na reivindicação 1, em que R6 é hidróxi.
27. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R21 R31 R41 R51 Y e — possu-em os significados definidos acima, R1 é C(=NR9)NHR10, em que R9 e R10possuem os significados relatados acima, compreendendo a reação de umcomposto da fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, R1 é hidrogê-nio, com um composto da fórmula geral (XIII)<formula>formula see original document page 153</formula>em que R9 e R10 possuem os significados relatados acima e T é um grupo desaída.
28. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — possuem ossignificados definidos acima, e R3 e R41 independentemente, são N — OR12,onde as ligações — , unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueletoandrostano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R41 são, inde-pendentemente, ligações duplas, compreendendo a reação de um compostoda fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, R3 e R4, sendo R3 e R4iguais ou diferentes, são O, com significado de grupo ceto, com um compos-to H2NOR12, em que R12 possui o significado definido acima.
29. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — possuem ossignificados definidos acima, e R3 e R4 são, independentemente, CR13R14,onde as ligações = , unindo o átomo de carbono ha posição 6 do esqueletoandrostano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4, são ligaçõesduplas, compreendendo a reação de um composto da fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1, em que R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferen-tes, são O, com significado de grupo ceto com um composto da fórmula ge-ral (XIV) ou (XV),R13R14CHP+R319 Hal (XIV)R13R14CHP(=0)(0R19)2 (XV)em que R13, R14 e R19 são conforme definidos acima e Hal is um halogênio.
30. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — possuem ossignificados definidos acima, e R3 e R4 são, independentemente, grupos CrOe alquila de cadeia reta ou ramificada, substituídos com um grupo hidróxi,onde as ligações — , unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueletoandrostano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4, são ligaçõessimples, compreendendo a reação de um composto da fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1, em que R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferen-tes, são CR13R14, em que R13 e R14 são hidrogênio, onde as ligações == ,unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R3 eo átomo de carbono na posição 7 com R4, são ligações duplas, com um bo- rano.
31. Processo para o preparo de compostos como definidos nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R5, Y e — possuem ossignificados definidos acima, e R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes,são, independentemente, O, com significado de grupo ceto, onde as ligações — , unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano comR3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4, são ligações duplas, com-preendendo a oxidação de um composto da fórmula (I), conforme definido nareivindicação 1, em que R3 e R4, sendo R3 e R4 iguais ou diferentes, são hi-dróxi, onde as ligações = , unindo o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R3 e o átomo de carbono na posição 7 com R4,são ligações simples.
32. Composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, umcomposto como definida nas reivindicações 1-11 em mistura com, pelo me-nos, um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou excipiente.
33. Uso dos compostos como definidas nas reivindicações 1-12,como medicamentos.
34. Uso dos compostos como definidas nas reivindicações 1-12,para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento de doençascardiovasculares.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, em que a referidadoença cardiovascular é insuficiência cardíaca.
36. Uso de acordo com a reivindicação 34, em que a referidadoença cardiovascular é hipertensão.
37. Uso de acordo com a reivindicação 34, em que a referidadoença cardiovascular é insuficiência cardíaca e/ou hipertensão.
38. Uso dos compostos como definidos nas reivindicações 1-12,para o preparo de um medicamento destinado à inibição da atividade enzi-mática da Na+, K+-ATPase.
39. Uso dos compostos como definidos nas reivindicações 1-12,para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento de doençacausada pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena.
40. Uso de acordo com a reivindicação 39, em que a doençacausada pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena compreendeinsuficiência renal progressiva em doença renal policística autossômica do-minante (DRPAD), hipertensão pré-eclâmpsia e proteinúria e insuficiênciarenal progressiva em pacientes com polimorfismos genéticos da aducina.
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