BRPI0710669A2 - compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1 - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS ATIVOS DE DEHIDROGENASE DE 11<225>-HIDROXIESTEROIDE TIPO 1. Uma nova classe de compostos de compostos de fórmula geral (1), seus usos em terapia, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, bem como seus usos na fabricação de medicamentos são descritos. Os presentes compostos modulam a atividade da dehidrogenase de 11<225>-hidroxiesteróide tipo 1 (11<225>HSD1) e são também úteis no tratamento de doenças nas quais tal modulação é beneficial, por exemplo, a síndrome metabólica.

Description

"COMPOSTOS ATIVOS DE DEHIDROGENASE DE 11^-HIDROXIESTERÓIDETIPO 1"
Campo da Invenção
A presente invenção está relacionada a novas amidas cíclicas substituídas, ao usodelas em terapia, a composições farmacêuticas que compreendem os compostos, ao usodos referidos componentes na fabricação de medicamentoos, e aos métodos terapêuticosque compreendem a administração dos referidos compostos. Os presentes compostosmodulam a atividade da dehidrogenase de 11/?-hidroxiesteróide tipo 1 (11/?HSD1) e são porconseqüência úteis no tratamento de doenças nas quais uma tal modulação é benéfica, talcomo, por exemplo, a síndrome metabólica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A síndrome metabólica é um importante problema de saúde global. Nos EUA, aprevalência na população adulta está atualmente estimada ser de aproximadamente 25%, eela continua a crescer tanto nos EUA quanto em outras parte do mundo. A síndromemetabólica é caracterizada por uma combinação de resistência à insulina, dislipidemia,obesidade e hipertensão que leva a aumentada morbidade e mortalidade das doençascardiovasculares. Pessoas com a síndrome metabólica estão em crescente risco dedesenvolver de modo franco diabetes do tipo 2, a prevalência do qual é igualmentecrescente.
No diabetes tipo 2, a obesidade e a dislipidemia são também altamente prevalentese em torno de 70% das pessoas com diabetes tipo 2 adicionalmente possuem hipertensãouma vez mais levando a aumentada mortalidade das doenças cardiovasculares.
Nos ambientes clínicos, já é de há muito tempo conhecido que os glicocorticóidessão capazes de induzir a totalidade das características fundamentais da síndromemetabólica e diabetes tipo 2.
A dehidrogenase de 11β-hidroxiesteróide tipo 1 (11DHSD1) catalisa a geração localde glicocorticóide ativo em diversos tecidos e órgãos incluindo predominantemente o fígadoe o tecido adiposo, mas também por exemplo, musculatura esqueletal, ossos, pâncreas,endotélio, tecido ocular, e certas partes do sistema nervoso central. Desse modo, o11DHSD1 serve como um regulador local das ações do glicocorticóide nos tecidos e órgãosonde ele seja expresso (Tannin e colaboradores, J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991);Bujalska e colaboradores, Endocrinology, 140. 3188 (1999); Whorwood e colaboradores, J.Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2296 (2001); Cooper e colaboradores, Bone, 27, 375 (2000);Davani e colaboradores, J. Biol. Chem., 275. 34841 (2000); Brem e colaboradores,Hipertensão, 31, 459 (1998); Rauz e colaboradores, Invest. Oftaimol. Vis. Sci., 42, 2037(2001); Moisan e colaboradores, Endocrinology, 127. 1450 (1990)).
O papel de 11DHSD1 na síndrome metabólica e diabetes tipo 2 é sustentado pordiversas linhas de evidência. Em humanos, o tratamento com o não específico inibidor11DHSD1 carbenoxolona melhora a sensibilidade insulina em voluntários magros saudáveise pessoas com diabetes tipo 2. Do mesmo modo, ratos nocauteados com 11DHSD1 sãoresistentes à resistência à insulina induzida por obesidade e estresse. Adicionalmente, osratos nocauteados se apresentam com um perfil lipídico anti-aterogênico de reduzidostriglicérides VLDL e aumentado colesterol-HDL. Reciprocamente, os ratos quesuperexpressam 11DHSD1 em adipócitos desenvolvem resistência à insulina, hiperlipidemiae obesidade visceral, um fenótipo que se parece com a síndrome metabólica humana(Andrews e colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker ecolaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton e colaboradores, J. BioiChem. 276, 41293 (2001); Kotelevtsev e colaboradores, Proc. Nati Acad. Sei. USA, 94,14924 (1997); Masuzaki e colaboradores, Science, 294, 2166 (2001)).
Os aspectos mais mecanicistas da modulação de 11DHSD1 e desse modo amodulação dos níveis intracelulares do glicocorticóide ativo têm sido investigados emdiversos modelos roedores e diferentes sistemas celulares. 11DHSDI promove ascaracterísticas da síndrome metabólica mediante aumentar a expressão hepática dasenzimas Iimitantes das taxas na gliconeogênese, ou seja, fosfoenolpiruvato carboxiquinasee glicose-6-fosfatase, promovendo a diferenciação dos preadipócitos em adipóciotosfacilitando desse modo a obesidade, estimulando diretamente e indiretamente a secreção doVLDL hepático, reduzindo a captura do LDL hepático e aumentando a contratilidade devasos (Kotelevtsev e colaboradores, Proc. Nati Acad. Sei. USA, 94, 14924 (1997); Morton ecolaboradores, J. Bioi Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska e colaboradores, Endocrinology,140. 3188 (1999); Souness e colaboradores, Steroids, 67, 195 (2002); Brindley & Salter,Prog. LipidRes., 30, 349 (1991)).
WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 e WO 01/90094revelam diversas tiazol-sulfonamidas como inibidores da enzima da desidrogenase de 11/?-hidroxiesteróide tipo 1 humana, e também estabelece que os referidos compostos podemser úteis no tratamento da diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbioscognitivos, distúrbios imune e depressão. WO 04/089470 revela diversas amidassubstituídas como moduladores da enzima da desidrogenase de 11/?-hidroxiesteróide tipo 1humana, e também estabelece que os referidos compostos podem ser úteis no tratamentode distúrbios médicos onde uma reduzida concentração intracelular do glicocorticóide ativoseja desejável. WO 2004/089415 e WO 2004/089416 revelam diversas terapias decombinação que utilizam um inibidor da desidrogenase 11/?-hidroxiesteróide tipo 1 erespectivamente um agonista de receptor glicocorticóide ou um agente anti-hipertensivo.
Foi agora descoberto novas amidas cíclicas substituídas que modulam a atividadede 1ipHSD1 conduzindo a alteradas concentrações intracelulares do glicocorticóide ativo.Más especificamente, os presentes compostos inibem a atividade do 11pHSD1 conduzindoa aumentadas concentrações do glicocorticóide ativo. Desse modo, os presentes compostospodem ser usados para tratar distúrbios onde um reduzido nível do glicocorticóideintracelular ativo seja desejável, tal como, por exemplo, a síndrome metabólica, diabetes tipo2, tolerância defeituosa à glicose (IGT), defeituoso jejum de glicose (IFG), dislipidemia,obesidade, hipertensão, complicações tardias do diabetes, doenças cardiovasculares,arteriosclerose, aterosclerose, miopatia, desgaste muscular, osteoporose, distúrbiosneurodegenerativos e psiquiátricos, e efeitos adversos do tratamento ou terapia comagonistas do receptor glicocorticóide.
Objetivos da presente invenção são proporcionar compostos, composiçõesfarmacêuticas e use of referidos compostos que modulam a atividade de 1 ipHSDI.
DEFINIÇÕES
Nas fórmulas estruturais apresentadas a seguir e no transcurso da presenteespecificação, os termos seguintes possuem o significado indicado:
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "hidróxi" significa o radical -OH.
O termo "sulfanila" significa o radical -S-.
O termo "sulfo" significa o radical HO3S-.
O termo "sulfonila" significa o radical -S(=0)2-.
O termo "oxo" significa o radical =0.
O termo "amino" significa o radical -NH2.
O termo "nitro" significa o radical -NO2.
O termo "ciano" significa o radical -CN.
O termo "carbóxi" significa o radical -(C=O)OH.
O termo "perhalometil" inclui mas não estão limitados a trifluorometila,difluorometila, monofluorometila, triclorometila e semelhantes.
O termo "trihalometil" inclui trifluorometila, triclorometila, tribromometila, etriiodometila.
O termo "trihalometóxi" inclui trifluorometóxi, triclorometóxi, tribromometóxi, etriiodometoxi.
O termo "alquila" como usado aqui representa um grupo hidrocarboneto saturado,de cadeia linear ou ramificada possuindo o indicado número de átomos de carbono, porexemplo, C1-2alquila, C1-3alquila, C1-4alquila, C1-6alquila, C2-6-alquila, C3-6alquila, C1-8-alquila, C1-10-alquila, e semelhantes. Exemplos representativos são metila, etila, propila (porexemplo, prop-1-il, prop-2-il (ou iso-propil)), butila (por exemplo, 2-metilprop-2-il (ou ter-butil),but-1-il, but-2-il), pentila (por exemplo, pent-1-il, pent-2-il, pent-3-il), 2-metilbut-1-il, 3-metilbut-1-il, hexil (por exemplo, hex-1-il), heptila (por exemplo, hept-1-il), octila (porexemplo, oct-1-il), nonil (por exemplo, ηοη-1-il), e semelhantes. O termo "C1-6-alquila" comousado aqui representa um grupo hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificadapossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, C-^-alquila, C1-2-alquila, C1-^alquila,C1-6-alquila, C2^alquila1 C3.6-alquila, e semelhantes. Exemplos representativos são metila,etila, propila (por exemplo, prop-1-il, prop-2-il (ou iso-propil)), butila (por exemplo, 2-metilprop-2-il (ou ter-butil), but-1-il, but-2-il), pentila (por exemplo, pent-1-il, pent-2-il, pent-3-il), 2-metilbut-1-il, 3-metilbut-1-il, hexil (por exemplo, hex-1-il), e semelhantes. O termo "C1^-alquila" como usado aqui representa um grupo hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ouramificada possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, C1^alquila, C1-^alquilal C1.4-alquila e semelhantes. Exemplos representativos são metila, etila, propila (por exemplo,prop-1-il, prop-2-il (ou /so-propil)), butila (por exemplo, 2-metilprop-2-il (ou fer-butil), but-1-il,but-2-il), e semelhantes.
O termo "alquenila" inclui grupos hidrocarbonetos C2-C6 alifáticos insaturados decadeia linear e grupos hidrocarbonetos C3-C6 alifáticos ramificados insaturados possuindo oespecificado número de átomos de carbono. Por exemplo, essa definição inclui mas nãoestão limitados a etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, metilpropenila,metilbutenila e semelhantes.
O termo "alquinila" inclui grupos hidrocarbonetos C2-C6 alifáticos insaturados decadeia linear e C4-C6 grupos hidrocarboneto alifáticos insaturados ramificados possuindo oespecificado número de átomos de carbono. Por exemplo, essa definição inclui mas nãoestá limitada a etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilbutinila, e semelhantes.
O termo "sistema anel cíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmentesaturado" representa mas não estão limitados a azepanila, azocanila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalinila, indolinila, 6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2-aza-biciclo[3.2.1]octanila, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanila, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanila, 4-aza-triciclo[4.3.1.138JundecaniIa1 9-aza-triciclo[3.3.2.037JdecaniIa, 8-aza-spiro[4.5]decano.
O termo "cicloalquila" como usado aqui representa um anel carbocíclico monocíclicosaturado possuindo o especificado número de átomos de carbono, por exemplo, C3-^alquila1C3.8-alquila, C3-10-alquila, e semelhantes. Exemplos representativos são ciclopropil,ciclobutila, ciclopentila, cicloexil, cicloheptila, ciclooctila, e semelhantes. Cicloalquila étambém pretendido representar um anel carbocíclico bicíclico saturado possuindo de 4 a 10átomos de carbono. Exemplos representativos são decahidronaftalenila,biciclo[3.3.0]octanila, e semelhantes. Cicloalquila é também pretendido representar um anelcarbocíclico saturado possuindo de 3 a 10 átomos de carbono e contendo uma ou duaspontes carbono. Exemplos representativos são adamantila, norbornanila, nortriciclil, biciclo-[3.2. IJoctaniIa1 biciclo[2.2.2]octanila, triciclo[5.2.1.0/2,6]decanila, biciclo[2.2.1]heptila, esemelhantes. Gicloalquila é também pretendido representar um anel carbocíclico saturadopossuindo de 3 a 10 átomos de carbono e contendo um ou mais átomos spiro. Exemplosrepresentativos são spiro[2.5]octanila, spiro[4.5]decanila, e semelhantes.
O termo "cicloalquilalquila" (por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutiletila,adamantilmetila e semelhantes) representa um grupo cicloalquila como definido acimaanexado através de um grupo alquila possuindo o indicado número de átomos de carbonoou grupo alquila substituído como definido acima.
O termo "cicloalquenila" (por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila,cicloheptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila e semelhantes) representa umgrupo mono-, bi-, tri- ou spirocarbocíclico parcialmente saturado, possuindo o especificadonúmero de átomos de carbono.
O termo "cicloalquilcarbonila" (por exemplo, ciclopropilcarbonila, cicloexilcarbonil)representa um grupo cicloalquila como definido acima possuindo o indicado número deátomos de carbono anexado através de um grupo carbonila.
O termo "hetcicloalquilcarbonila" (por exemplo, 1-piperidin-4-il-carbonila, 1-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)carbonil) representa um grupo hetcicloalquila como definido acimapossuindo o indicado número de átomos de carbono anexado através de um grupocarbonila.
O termo "hetcicloalquila" (por exemplo, tetraidrofuranila, tetraidropiranila,tetraidrotiopiranila, piperidina, piridazina e semelhantes) representa um grupo mono-, bi-, tri-ou spirocarbocíclico parcialmente saturado, possuindo o especificado número de átomos decarbono e um ou dois heteroátomos adicionais ou grupos selecionados de nitrogênio,oxigênio, enxofre, SO ou SO2.
O termo "hetcicloalquilalquila" (por exemplo, tetraidrofuranilmetila,tetraidropiraniletila, tetraidrotiopiranilmetila, e semelhantes) representa um grupohetcicloalquila como definido acima anexado através de um grupo alquila possuindo oindicado número de átomos de carbono ou grupo alquila substituído como definido acima.
O termo "alquilóxi" (por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, alilóxi, cicloexilóxi)representa um grupo alquila como definido acima possuindo o indicado número de átomosde carbono anexado através de uma ponte oxigênio.
O termo "alquiloxialquila" (por exemplo, metiloximetila e semelhantes) representaum grupo alquilóxi como definido acima anexado através de um grupo "alquila".
O termo "arilóxi" (por exemplo, fenóxi, naftilóxi e semelhantes) representa um grupoarila como definido adiante anexado através de uma ponte oxigênio.
O termo "hetarilóxi" (por exemplo, 2-piridilóxi e semelhantes) representa um grupohetarila como definido adiante anexado através de uma ponte oxigênio.
O termo "ariloxialquila" (por exemplo, fenoximetila, naftiloxietila e semelhantes)representa um grupo arilóxi como definido acima anexado através de um grupo "alquila"possuindo o indicado número de átomos de carbono.
O termo "arilalquilóxi" (por exemplo, fenetilóxi, naftilmetilóxi e semelhantes)representa um grupo arilalquila como definido adiante anexado através de uma ponteoxigênio.
O termo "hetarilalquilóxi" (por exemplo, 2-piridilmetilóxi e semelhantes) representaum grupo hetarilalquila como definido adiante anexado através de uma ponte oxigênio.
O termo "hetariloxialquila" (por exemplo, 2-piridiloximetila, 2-quinoliloxietila esemelhantes) representa a hetgrupo arilóxi como definido acima anexado através de umgrupo "alquila" possuindo o indicado número de átomos de carbono.
O termo "hetarilalquiloxialquila" (por exemplo, 4-metóximetil-pirimidina, 2-metóximetil-quínolina e semelhantes) representa um grupo hetarilalquilóxi como definidoacima anexado através de um grupo "alquila" possuindo o indicado número de átomos decarbono.
O termo "arilalquiloxialquila" (por exemplo, etóximetil-benzene, 2-metóximetil-naftaleno e semelhantes) representa um grupo arilalquilóxi como definido acima anexadoatravés de um grupo "alquila" possuindo o indicado número de átomos de carbono.
O termo "alquiltio" (por exemplo, metiltio, etiltio e semelhantes) representa um grupoalquila como definido acima anexado através de uma ponte enxofre.
O termo "alquiloxicarbonila" (por exemplo, metilformiat, etilformiat e semelhantes)representa um grupo alquilóxi como definido acima anexado através de um grupo carbonila.
O termo "ariloxicarbonila" (por exemplo, fenilformiat, 2-tiazolilformiat e semelhantes)representa um grupo arilóxi como definido acima anexado através de um grupo carbonila.
O termo "arilalquiloxicarbonila" (por exemplo, benzilformiat, feniletilformiat esemelhantes) representa um grupo "arilalquilóxi" como definido acima anexado através deum grupo carbonila.
O termo "arilalquila" (por exemplo, benzila, feniletila, 3-fenilpropil, 1-naftilmetila, 2-(l-naftil)etila e semelhantes) representa um grupo arila como definido adiante anexadoatravés de um alquila possuindo o indicado número de átomos de carbono ou grupo alquilasubstituído como definido acima.
O termo "hetarilalquila" (por exemplo, (2-furil)metila, (3-furil)metila, (2-tienil)metila,(3-tienil)metila, (2-piridil)metila, 1 -metil-1 -(2-pirimidil)etila e semelhantes) representa umgrupo hetarila como definido adiante anexado através de um alquila possuindo o indicadonúmero de átomos de carbono ou grupo alquila substituído como definido acima.
O termo "alquilcarbonila" como usado aqui se refere ao grupo alquila comodefinido acima possuindo o indicado número de átomos de carbono anexado através de umgrupo carbonila. Exemplos representativos são acetil (metilcarbonil), propionil (etilcarbonil),butanoil (prop-1 -ilcarbonila, prop-2-ilcarbonil), pentilcarbonila, 3-hexenilcarbonila,octilcarbonila, e semelhantes.
O termo "arilcarbonila" (por exemplo, benzoil) representa um grupo arila comodefinido adiante anexado através de um grupo carbonila.
O termo "hetarilcarbonila" (por exemplo, 2-tiofenilcarbonila, 3-metóxi-antrilcarbonila,oxazoliIcarbonil e semelhantes) representa um grupo hetarila como definido adianteanexado através de um grupo carbonila.
O termo "alquilcarbonilalquila" (por exemplo, propan-2-ona, 4,4-dimetil-pentan-2-ona e semelhantes) representa um alquilgrupo carbonila como definido acima anexadoatravés de um grupo alquila como definido acima possuindo o indicado número de átomosde carbono.
O termo "hetarilcarbonilalquila" (por exemplo, 1-piridin-2-il-propan-1-ona, 1-(1 -H-imidazol-2-il)-propan-1-ona e semelhantes) representa a grupo hetarilcarbonila comodefinido acima anexado através de um grupo alquila como definido acima possuindo oindicado número de átomos de carbono.
O termo "arilalquilcarbonila" (por exemplo, fenilpropilcarbonila, feniletilcarbonil esemelhantes) representa um grupo arilalquila como definido acima possuindo o indicadonúmero de átomos de carbono anexado através de um grupo carbonila.
O termo "hetarilalquilcarbonila" (por exemplo, imidazolilpentilcarbonil esemelhantes) representa um grupo hetarilalquila como definido acima em que o grupoalquila está por sua vez anexado através de uma carbonila.
O termo "alquilcarbóxi" (por exemplo, heptilcarbóxi, ciclopropilcarbóxi, 3-pentenilcarbóxi) representa um alquilgrupo carbonila como definido acima em que acarbonila está por sua vez anexado através de uma ponte oxigênio.
O termo "arilcarbóxi" (por exemplo, benzóico ácido e semelhantes) representa umgrupo arilcarbonila como definido acima em que a carbonila está por sua vez anexadoatravés de uma ponte oxigênio.
O termo "alquilcarboxialquila" (por exemplo, heptilcarboximetila, propilcarboxi ter-butila, 3-pentilcarboxietil) representa um grupo alquilcarboxila como definido acima em que ogrupo carbóxi está por sua vez anexado através de um grupo alquila como definido acimapossuindo o indicado número de átomos de carbono.
O termo "arilalquilcarbóxi" (por exemplo, benzilcarbóxi, fenilpropilcarboxi esemelhantes) representa um grupo arilalquilcarbonila como definido acima em que acarbonila está por sua vez anexado através de uma ponte oxigênio.
O termo "hetarilalquilcarbóxi" (por exemplo, (1-H-imidazol-2-il)-ácido acético, ácido3-pirimidin-2-il-propiônico e semelhantes) representa a grupo hetarilalquilcarbonila comodefinido acima em que a carbonila está por sua vez anexado através de uma ponte oxigênio.O termo "alquilS(O)„" (por exemplo, etilsulfonila, etilsulfinil e semelhantes)representa um grupo alquila como definido acima, em que o grupo alquila está por sua vezanexado através de uma ponte enxofre em que o enxofre está substituído com η átomos deoxigênio.
O termo "arilS(0)n" (por exemplo, fenilsulfinila, naftil-2-sulfonil e semelhantes)representa um grupo arila como definido acima, em que o grupo arila está por sua vezanexado através de uma ponte enxofre em que o enxofre está substituído com η átomos deoxigênio.
O termo "arilalquilS(0)n" (por exemplo, benzilsulfinila, fenetil-2-sulfonil esemelhantes) representa um grupo arilalquila como definido acima, em que o grupoarilalquila está por sua vez anexado através de uma ponte enxofre em que o enxofre estásubstituído com η átomos de oxigênio.
O termo "ponte" como usado aqui representa uma conexão em um anel saturado ouparcialmente saturado entre dois átomos de tal anel que não sejam vizinhos através de umacadeia de 1 a 3 átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplosrepresentativos de tais cadeias conectantes são -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, e semelhantes. Em uma modalidade de acordo com a invenção, acadeia conectante é selecionada do grupo que consiste de -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH2OCH2-.
O termo "átomo spiro" como usado aqui representa um átomo de carbono em umanel saturado ou parcialmente saturado que conectam em ambas as extremidades de umacadeia de 3 a 7 átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplosrepresentativos são -(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -Ch2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O-, e semelhantes.
O termo "arila" como usado aqui é pretendido incluir anéis aromáticoscarboxmonocíclicos, bicíclicos ou policíclicos. Exemplos representativos são fenila, naftila(por exemplo, naft-1-il, naft-2-il), antrila (por exemplo, antr-1-il, antr-9-il), fenantrila (porexemplo, fenantr-1-il, fenantr-9-il), e semelhantes. Arila é também pretendido incluir anéisaromáticos carbocíclicos monocíclico, bicíclico ou policíclico substituídos com anéisaromáticos carbocíclicos. Exemplos representativos são bifenila (por exemplo, bifenil-2-il,bifenil-3-il, bifenil-4-il), fenilnaftila (por exemplo, 1-fenilnaft-2-il, 2-fenilnaft-1-il), esemelhantes. Arila é também pretendido incluir anéis carbocíclicos bicíclicos ou policíclicosparcialmente saturados com pelo menos uma fração insaturada (por exemplo, uma fraçãobenzo). Exemplos representativos são, indanil (por exemplo, indan-1-il, indan-5-il), indenila(por exemplo, inden-1-il, inden-5-il), 1,2,3,4-tetraidronaftila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1-il, 1,2,3,4-tetraidronaft-2-il, 1,2,3,4-tetraidronaft-6-il), 1,2-diidronaftila (por exemplo,1,2-diidronaft-1-il, 1,2-diidronaft-4-il, 1,2-diidronaft-6-il), fluorenila (por exemplo, fluoren-1-il,fluoren-4-il, fluoren-9-il), e semelhantes. Arila é também pretendido incluir anéis aromáticoscarbocíclicos bicíclicos ou policíclicos parcialmente saturados contendo uma ou maispontes. Exemplos representativos são, benzonorbornil (por exemplo, benzonorborn-3-il,benzonorborn-6-il), 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronaptila (por exemplo, 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronapth-2-il,1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronapth-10-il), e semelhantes. Arila é tambémpretendido incluir anéis aromáticos carbocíclicos bicíclicos ou policíclicos parcialmentesaturados contendo um ou mais átomos spiro. Exemplos representativos sãospiro[ciclopentano-1,1 '-indano]-4-il, spiro[ciclopentano-1,1 '-indeno]-4-il, spiro[piperidin-4,1 '-indano]-1-il, spiro[piperidin-3,2'-indano]-1-il, spiro[piperidin-4,2'-indano]-1-il, spiro[piperidin-4,1 '-indano]-3'-il, spiro[pirrolidin-3,2'-indano]-1 -il, spiro[pirrolidin-3,1 '-(3',4'-diidronaftaleno)]-1 -il, spiro[piperidin-3,1 '-(3',4'-diidronaftaleno)]-1 -il, spiro[piperidin-4,1 '-(3',4'-diidronaftaleno)]-1 -il, spiro[imidazolidine-4,2'-indano]-1-il, spiro[piperidin-4,1'-indeno]-1-il, e semelhantes.
O termo "hetarila" ou "heteroarila" como usado aqui é pretendido incluir anéisaromáticos monocíclicos heterocíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados denitrogênio, oxigênio, enxofre, SO e S(=0)2. Exemplos representativos são pirrolila (porexemplo, pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il), furanil (por exemplo, furan-2-il, furan-3-il), tienila(por exemplo, tien-2-il, tien-3-il), oxazolila (por exemplo, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il),tiazolila (por exemplo, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il), imidazolila (por exemplo, imidazol-2-il,imidazol-4-il, imidazol-5-il), pirazolila (por exemplo, pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-5-il),isoxazolila (por exemplo, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il), isotiazolila (por exemplo,isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il), 1,2,3-triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazoM-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il), 1,2,4-triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il,1,2,4-triazol-5-il), 1,2,3-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il),1,2,4-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il), 1,2,5-oxadiazolila(por exemplo, 1,2,5-oxadiazol-3-il, 1,2,5-oxadiazol-4-il), 1,3,4-oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,3,4-oxadiazol-5-il), 1,2,3-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il), 1,2,4-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il), 1,2,5-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il), 1,3,4-tiadiazolila (por exemplo,1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-5-il), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), piranil(por exemplo, piran-2-il), piridinil (por exemplo, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il), piridazinil(por exemplo, piridazin-2-il, piridazin-3-il), pirimidinil (por exemplo, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il,pirimidin-5-il), pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, tiadiazinila, azepinila,azecinila, e semelhantes. Hetarila ou heteroarila é também pretendido incluir anéisaromáticos bicíclicos heterocíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados denitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos são indolila (por exemplo, indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-5-il), isoindolil, benzofuranil (por exemplo,benzo[b]furan-2-il, benzo[b]furan-3-il, benzo[b]furan-5-il, benzo[c]furan-2-il, benzo[c]furan-3-il, benzo[c]furan-5-il), benzotienila (por exemplo, benzo[b]tien-2-il, benzo[b]tien-3-il,benzo[b]tien-5-il, benzo[c]tien-2-il, benzo[c]tien-3-il, benzo[c]tien-5-il), indazolila (porexemplo, indazol-1-il, indazol-3-il, indazol-5-il), indolizinil (por exemplo, indolizin-1-il,indolizin-3-il), benzopiranil (por exemplo, benzo[b]piran-3-il, benzo[b]piran-6-il, benzo[c]piran-1-il, benzo[c]piran-7-il), benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il,benzimidazol-5-il), benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-il, benzotiazol-5-il),benzisotiazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxazinila, benzotriazolil, naftiridinil (porexemplo, 1,8-naftiridin-2-il, 1,7-naftiridin-2-il, 1,6-naftiridin-2-il), ftalazinil (por exemplo,ftalazin-1-il, ftalazin-5-il), pteridinila, purinil (por exemplo, purin-2-il, purin-6-il, purin-7-il, purin-8-il, purin-9-il), quinazolinil (por exemplo, quinazolin-2-il, quinazolin-4-il, quinazolin-6-il),cinnolinila, quinoliny (por exemplo, quinolin-2-il, quinolin-3-il, quinolin-4-il, quinolin-6-il), iso-quinolinil (por exemplo, isoquinolin-1-il, isoquinolin-3-il, isoquinolin-4-il), quinoxalinil (porexemplo, quinoxalin-2-il, quinoxalin-5-il), pirrolopiridinil (por exemplo, pirrolo[2,3-b]piridinila,pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinil), furopiridinil (por exemplo, furo[2,3-b]piridinila,furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-c]piridinil), tienopiridinil (por exemplo, tieno[2,3-b]piridinila,tieno[2,3-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinil), imidazopiridinil (por exemplo, imidazo[4,5-bjpiridinila, imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinil),imidazopirimidinil (por exemplo, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[3,4-a]pirimidinil),pirazolopiridinil (por exemplo, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[1,5-a]piridinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidi-nil), tiazolopiridinil (por exemplo, tiazolo[3,2-d]piridinil), tiazolopirimidinil (por exemplo,tiazolo[5,4-d]pirimidinil), imdazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazolil), triazolopiridinil(por exemplo, triazolo[4,5-b]piridinil), triazolopirimidinil (por exemplo, 8-azapurinil), esemelhantes. Hetarila ou heteroarila é também pretendido incluir anéis aromáticospolicíclicos heterocíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos são carbazolila (por exemplo,carbazol-2-il, carbazol-3-il, carbazol-9-il), fenoxazinil (por exemplo, fenoxazin-10-il), fenazinil(por exemplo, fenazin-5-il), acridinil (por exemplo, acridin-9-il, acridin-10-il), fenotiazinil (porexemplo, fenotiazin-10-il), carbolinil (por exemplo, pirido[3,4-b]indol-1-il, pirido[3,4-b]indol-3-il), fenantrolinil (por exemplo, fenantrolin-5-il), e semelhantes. Hetarila ou heteroarila étambém pretendido incluir anéis monocíclicos,bicíclicos ou policíclicos heterocíclicosparcialmente saturados contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos são pirrolinila, pirazolinila,imidazolinil (por exemplo, 4,5-diidroimidazol-2-il, 4,5-diidroimidazoM-il), indolinil (porexemplo, 2,3-diidroindol-1-il, 2,3-diidroindol-5-il), diidrobenzofuranil (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]furan-2-il, 2,3-diidrobenzo[b]furan-4-il), diidrobenzotienila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]tien-2-il, 2,3-diidrobenzo[b]tien-5-il), 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]furan-5-il),diidrobenzopiranil (por exemplo, 3,4-diidrobenzo[b]piran-3-il, 3,4-diidrobenzo[b]piran-6-il, 3,4-diidrobenzo[c]piran-1-il, diidrobenzo[c]piran-7-il), oxazolinil (por exemplo, 4,5-diidrooxazol-2-il, 4,5-diidrooxazol-4-il, 4,5-diidrooxazol-5-il), isoxazolinila, oxazepinila, tetraidroindazolila(por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroindazol-1-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-3-il, 4,5,6,7-tetraidro-indazol-4-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-6-il), tetraidrobenzimidazolila (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-1-il, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-5-il), tetraidroimidazo[4,5-c]piridil(por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-1 -il, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-5-il,4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-6-il), tetraidroquinolinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 5,6,7,8-tetraidroquinolinil), tetraidroisoquinolinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinil), tetraidroquinoxalinil (por exemplo,1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinil), e semelhantes. Hetarila ouheteroarila é também pretendido incluir anéis bicíclicos ou policíclicos heterocíclicosparcialmente saturados contendo um ou mais átomos spiro. Exemplos representativos sãospiro[isoquinolina-3,1 '-cicloexan]-1 -il, spiro[piperidin-4,1 '-benzo[c]tiofen]-1 -il, spirofpiperidin-4,1'-benzo[c]furan]-1-il, spiro[piperidin-4,3'-benzo[b]furan]-1-il, spiro[piperidin-4,3'-coumarin]-1 —il, e semelhantes.
O termo "hetarila monocíclica" ou "heteroarila monocíclica" como usado aqui épretendido incluir anéis aromáticos monocíclicos heterocíclicos como definido acima,
O termo "hetarila bicíclica" ou "heteroarila bicíclica" como usado aqui é pretendidoincluir anéis aromáticos bicíclicos heterocíclicos como definido acima.
O termo "opcionalmente substituído" como usado aqui significa que os grupos emquestão estão ou não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintesespecificados. Quando os grupos em questão estão substituídos com mais que umsubstituinte os substituintes podem ser iguais ou diferentes..
Alguns dos termos definidos acima podem ocorrer mais de uma vez na fórmulaestrutural, e por efeito de tais ocorrências um termo será definido independentemente dooutro.
Alguns dos termos definidos podem ocorrer em combinações, e é para serentendido que o primeiro radical mencionado é um substituinte do radical mencionado emseguida, onde o ponto de substituição, isto é, o ponto de anexação à outra parte damolécula, está sobre o último dos radicais mencionados.
O termo "tratamento" é definido como o gerenciamento e o cuidado de um pacientepara o propósito de combater ou aliviar a doença, condição, ou distúrbio, e o termo inclui aadministração do composto ativo para prevenir o início dos sintomas ou complicações, oualiviar os sintomas ou complicações, ou eliminara doença, condição, ou distúrbio.
O termo "farmaceuticamente aceitável" é definido como sendo adequado paraadministração a humanos sem eventos adversos.
O termo "prodroga" é definido como uma forma quimicamente modificada dofármaco ativo, a referida prodroga sendo administrada ao paciente e em seguida sendoconvertida no fármaco ativo. Técnicas para o desenvolvimento de prodrogas são bemconhecidos na arte.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção está baseada na observação de que os compostos dasfórmulas gerais (I) reveladas abaixo são capazes de modular ou inibir a atividade de11βHSD1.
Conseqüentemente, a presente invenção está vinculada a compostos ou prodrogasdesses de fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 e R2 junto com o nitrogenio ao qual eles estao ligados, estao formandoum anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membrosconsistindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de 0 a 1 heteroátomoadicional selecionado de nitrogênio, oxigênio e S(O)m, onde m é O, 1 ou 2 e o referido anelestá saturado com de O a 3 grupos independentemente selecionados de d-C4 alquila,halogênio, hidróxi, oxo, COOH, -NHR7, NR7R8, -S(0)2C1-C4alquila, -S(O)2NR7R8, alquilóxiC1-C4, C1-C4alquiloxi-C1-C4 alquila e alquilcarbonila -C1-C4, onde cada grupo alquil estásubstituído com O a 1 R18,
R1 é hidrogênio, alquila C1-C4 ou ciclopropil e R2 é adamantila optionalmentesubstituída com O a 1 R18;
R3 é selecionado de -1,2-ciclopentil-R9, -1,3-ciclopentil-R9, -1,4-cicloexil-R9, -CH2-I,4- cicloexil-R9, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-I , 3-cicloexil-R9, -3-pirrolidin-1-il-R10, -CH2-3-pirrolidin-1-R10, 4-tetraidro-piran, 4-tetraidro-piran-2-il-R9, 4-tetraidro-piran-3-il-R9, -4-piperidin-1-il-R11,-CH2-4-piperidin-1 -il-R11, -3-piperidin-1-il-R11, -CH2-3-piperidin-1-il-R11,-4-biciclo[2.2.2]octan-1 -il-R12 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1 -il-R12;
X é selecionado de -O-, -S(O)n-, -CR5R6-, e -NR7-; ou
R3 e R7 estão conectados por uma ligação covalente de modo a formar um anelhetcicloalquila bicíclico ou tricíclico compreendendo o N ao qual R3 e R7 estão conectados; oanel hetcicloalquila pode adicionalmente ser substituído com um ou mais R19;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, trifluormetila, halogênio, alcóxi C1-C4,C1-C4alquila- OxiC1-C4 alquila e alquilcarbonila C1-C4, onde cada grupo alquila está
10substituído com 0 a 1 R18;
R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, metila, etila, iso-propila or ciclopropila;
R7 é selecionado de hidrogênio ou selecionado de alquila C1-C6, alquenila C1-C6,alquinila C1-C6, cicloalquila, arila or hetarila, cada um dos quais podem ser substituídos com0 a 2 de R19;
R8 é selecionado de alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, cicloalquila,hetcicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais podem ser substituídos com 0 a 2 deR19; ou
R7 e R8 são opcionalmente conectados por uma ligação covalente de modo aformar um anel compreendendo o N ao qual R7 e R8 são conectados; O anel pode seradicionalmente substituído com uma ou mais de R19;
R9 e R12 são independentemente selecionados de hidróxi, ciano, C(O)R13, -(CR14R15)nC(O)NR7R8, -(CR14R15)nNHC(O)R16, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nS(O)mR16, -(CR14R15)nS(O)2NR7R8, - (CR14R15)nNR7R8, -(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8,
(CR14R15)nNR17S(O)2R16, -(CR14R15)nC=C-R16, -(CR14R15)nC=C-R16, -(CR14R15)narilasubstituída com O a 2 de R20, e -(CR14R15)nhetarila opcionalmente substituída com O a 2 deR19;
R10 e R11 são independentemente selecionados de -C(O)NR7R8, -CH2C(O)NR7R8, -C(O)R17, -S(O)2R16 ou -S(O)2NR7R8, em que os grupos alquila, arila e hatarila são
opcionalmente substituídos com O a 2 de R19;
m e η são independentemente O, 1 ou 2;
R13 é selecionado de hidróxi, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6,cicloalquila, alquilóxi C1-C6, arila, arilóxi, arila C1-Cealquiloxil hetarila, hetarilóxi ou hetaril C1-C6 alquilóxi, em que os grupos alquila C1-C6, cilcoalquila, arila ou hetarila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais de R19;
R14 and R15 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C6 e cicloalquila, cada um de alquila C1-C6 e cicloalquila podem ser substituídos com O a2 halogênios, hidróxi ou oxo e o carbono CR14R15 pode juntamente com os grupos R14 e/ouR15 ser parte de um anel de cicloalquila.
R16 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6,cicloalquila, hetcicloalquila, arila ou hetarila, em que os grupos alquila C1-C6, cicloalquila,arila ou hetarila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais de R19;
R17 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6l alquila C1-C6 C(O)R201 -(CR14R15)nNR17S(O)2R+, cicloalquila, hetcicloalquila, arila or hetarila, em que os gruposalquila, cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais de R21;R18 é halogênio, hidróxi, oxo, -S(0)2alquila C1-C6, -S(O)2NR7R8 ou -C(O)R13;R19 é selecionado de halogênio, hidróxi, oxo, -C(O)R20, alquila C1-C6 C(O)R201 -S(O)nR16l -S(O)nNR7R81 ciclopropila, -OR161 alquila C1-C6, arila, hetaríla, -NR22C(O)NR7R8, -NR22S(O)2NR7R8 or -NC(O)NHS(O)2R16;
R20 é selecionado de hidróxi, alquila C1-C6, alquenila C1-C6l alquinila C1-C6lcicloalquila, alquila C1-C6-Oxil arila, arilóxi, aril C1-Cealquiloxi, hetarila, hetarilóxi ou hetari C1-C6alquilóxi;
R21 é halogênio, ciano ou hidróxi; ou um sal dos mesmos com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitáveis, ou algum isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos,incluindo uma mistura racêmica, ou algumas formas tautoméricas.
Em uma modalidade da presente invenção, na fórmula (I), η é 0.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R14 e R15 sãoambos hidrogênio.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), η é 1.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R7 e R8 estãoconectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar a pirrolidina, umapiperidina, uma piperazina, uma substituída pirrolidina, uma piperidina substituída ou umapiperazina substituída.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R7 e R8 estãoconectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar uma piperidina, umapiperazina, uma piperidina substituída ou uma piperazina substituída.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I)1 R4 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclico ou bicíclicosaturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros, o referido anel sendo selecionado apartir do grupo que compreende
<formula>formula see original document page 15</formula>
N— R6onde cada carbono está substituído com 0 a 2 R22, e R22 é independentementeselecionado de C1-C8alquila, halogênio, hidróxi, oxo, C(O)R13, -S(O)2NR7R8, -S(O)nC1-C4alquila e C1-C6alquiloxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), X é -O-.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), X é -NR7-.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 e R7 estãoconectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar um anel hetcicloalquilabicíclico ou tricíclico compreendendo o N ao qual R3 e R7 estão conectados em que o anelhetcicloalquila pode também estar substituído com um ou mais R19.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 e R7 juntamentecom o N ao qual eles estão conectados compreendem 2-Oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il,2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico éster ter-butílico de ácido ou (1S,5R)-3-(piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R3 é -1,4-cicloexil-R9 ou -CH2-1,4-cicloexil-R9.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R9 is C(O)R13.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R13 é hidróxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R9 é selecionado
de
-CH2-0-arila, -CH2-O-hetarila, -O-arila, -O-hetarila, -CH2-O-C1-6aIquiIa, -NHC(O)R161 onde os grupos arila, hetarila e alquilaC1-6 estão opcionalmente substituídos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R9 é selecionadode
-NH-S(0)2-arila, -NH-S(0)2-hetarila, -NH-arila, -NH-hetarila, -S(0)2-arila e -S(O)2-hetarila, onde os grupos arila e hetarila estão opcionalmente substituídos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R3 é -1,3-cicloexil-R9 ou -CH2-1,3-cicloexil-R9.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R3 compreende umanel cicloexila e R9 ou R12 está anexado na configuração-cis.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R3 compreende umanel cicloexila e R9 ou R12 está anexado na configuração-trans.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R3 é -4-piperidin-1-il-R11 ou -CH2-4-piperidin-1 -il-R11.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R11 é selecionadode arila, hetarila, -S(0)2-arila e -S(0)2-hetarila, onde cada um dos grupos arila e hetarilaestão opcionalmente substituídos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R3 é -3-piperidin-1-il-R11 ou -CH2-3-piperidin-1-N-R11
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R1 é hidrogênio,C1-C4alquila ou ciclopropila.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R2 é umaadamantila substituída com um, dois ou mais substituintess independentementeselecionados de halogênio, hidróxi, oxo, C(O)R13, C1-C6alquila, C1-C6alquiloxi, -S(O)2NR7R8,e -S(0)nC1-C4alquil.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um 8-aza-biciclo[3.2.1]-octano substituído.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, é 8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I), R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, are forming 8-aza-biciclo[3.2.1]octanesubstituído com um, dois ou mais substituintess independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, C(O)R13, C1-C6alquila, C1-C6alquilóxi, -S(O)2NR7R8 e -S(O)nC1-C4alquil.
Em uma outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) é
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formandoum anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membrosconsistindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de O a 1 heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e S(O)m, onde m é O, 1 ou 2, e o referidoanel estando substituído com O a 3 grupos independentemente selecionados deC1-C4alquila, halogênio, hidróxi, oxo, COOH, -NHR171 NR17R17, C1-C4alquilóxi,C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupo alquila estásubstituído com O a 1 R21, ou
R1 é hidrogênio, C1-C4alquila ou ciclopropila e R2 é uma adamantila substituída ounão substituída;
R21 é halogênio, hidróxi, oxo ou COOH;
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4alquila, trifluorometila, halogênio,C1-C4alquilóxi, C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupoalquila está substituído com 0 a 1 R21;
X é selecionado de -O-, -S-, -CR5R6-, -NH-, e -NR6-;
R5 é hidrogênio ou flúor;
R6 é hidrogênio, metila, etila, iso-propila ou ciclo-propil;
R3 é selecionado de -1,4-cicloexil-R7, -CH2-1,4-cicloexil-R8, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-1,3-cicloexil-R10, -4-piperidin-1-il-R11, -CH2-4-piperidin-1-il-R12, -3-piperidin-1-il-R13, -CH2-3-piperidin-1-il-R14, -4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R15 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R16;
R71 R81 R91 R101 R15 e R16 são independentemente selecionados de C02HR22R23)n-C(O)-NR17R18, -(CR22R23)n-NHC(O)R18, -(CR22R23)n-OR18, -(CR22R23)n-SR18, C(O)R19, OH1 -(C, -(CR22R23)n-S(O)2R18, -(CR22R23)n-S(O)2NR17R18, -(CR22R23)n-NR17R18, -(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18, -(CR22R23)n-C=C-R18, -(CR22R23)n-C=C-R18, -(CR22R23)n-arila substituídocom O a 2 R20, e -(CR22R23)n-hetarila substituído com O a 2 R20;
η é O, 1 ou 2;
cada um R22 e R23 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio,C1-Cealquila e cicloalquila, cada um dos quais Ci-C6alquila e cicloalquila pode estarsubstituído com O a 2 halogênio, hidróxi ou oxo e o carbono em CR22R23 pode juntamentecom os grupos R22 e/ou R23 ser parte de um anel cicloalquila;
R20 é selecionado de halogênio, hidróxi, oxo, -COOH, -S(O)0.2R19, -S(O)0.2NR19R19,ciclopropil, -O-R19, C1-Cealquila, arila, hetarila, NR19CONR19R19; NR19SO2NR19Ri9 ouNCONHSO2R19i
R17 é selecionado de hidrogênio ou selecionados de C1-C6alquila, C1-C6alquenila,C1-C6alquinila, cicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com Oa 2 R20;
R18 é selecionado de C1-C6alquilal C1-C6alquenilal C1-C6alquinilal cicloalquila, arilaou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com O a 2 R20;
onde R17 e R18 estão opcionalmente conectados por meio de uma ligação covalentede modo a formar um anel compreendendo o N ao qual R17 e R18 estão conectados;
R19 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, C1-Cealquila, C1-Cealquenila,C1-C6alquinila, cicloalquila, C1-Cealquiloxi, arila ou hetarila em que hidróxi, C1-Cealquila,cicloalquila, C1-Cealquiloxi, arila ou hetarila estão opcionalmente substituídos com R20;
R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de -C(O)-NR17R181 -CH2C(O)-NR17R18, -C(O)R19, -S(O)2R18, -S(O)2NR17R181 C1-Cealquila substituído com O a 2R20, arila substituído com O a 2 R20, e hetarila substituído com O a 2 R20; ou
um sal desses mencionados com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável,ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.Na fórmula (I) R3 é entendido ser selecionado a partir do grupo
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde * indica o carbono ao qual X está ligado.
Em uma modalidade da presente invenção, na fórmula (I) η é 0.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R22 e R23 sãoambos hidrogênio.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) η é 1.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) η é 1 e both R22 eR23 são hidrogênio.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R17 e R18 estãoconectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar uma piperidina, umapiperazina, uma piperidina substituída ou uma piperazina substituída.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R17 e R18 estãoconectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar uma piperidina ou umapiperidina substituída.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R4 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclico ou bicíclicosaturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros consistindo do nitrogênio mostrado,5-10 átomos de carbono e de 0 a 1 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio,oxigênio, e S(O)m, onde m é 0, 1 ou 2.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclico ou bicíclicosaturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros, o referido anel sendo selecionado apartir do grupo que compreende<formula>formula see original document page 20</formula>
onde cada um está substituído com 0 a 2 R251 e R25 is independentementeselecionados de C1-C8alquila, halogênio, hidróxi, oxo, COOH1 e C1-C6alquiloxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R1 e R2 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclico ou bicíclicosaturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros, o referido anel sendo selecionado apartir do grupo que compreende
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) X é -O-.Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) X é -S-.Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) X é -CR5R6-.Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) X é -NH-.Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) X é -NR6-.Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R5 é hidrogênio.Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R6 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) X é -CH2-.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 é -1,4-cicloexil-R7 ou -CH2-1,4-cicloexil-R8.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R7 e R8 areC(O)R19.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R19 é hidróxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R7 e R8 sãoselecionados de -CH2-O-arila, -CH2-O-hetarila, -O-arila, -O-hetarila, -CH2-O-C1-6alquila, -NHC(O)R18, onde os grupos arila, hetarila e alquilaC1-6 estão opcionalmente substituídos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R7 e R8 sãoselecionados de -NH-S(O)2-arila, -NH-S(O)2-hetarila, -NH-arila, -NH-hetarila, -S(O)2-arila e-S(O)2-hetarila, onde os grupos arila e hetarila estão opcionalmente substituídos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 é -1,3-cicloexil-R9 ou -CH2-1,3-cicloexil-R10.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 compreende umanel cicloexila e R7, R8, R9 ou R10 está anexado na configuração-cis.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 compreende umanel cicloexila e R71 R81 R9 ou R10 está anexado na configuração-trans.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 é -4-piperidin-1-il-R11 ou -CH2-4-piperidin-1 -il-R12.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R11 e R12 sãoselecionados de arila, hetarila, -S(O)2-arila e -S(O)2-hetarila, onde cada um dos grupos arilae hetarila estão opcionalmente substituídos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R3 é -3-piperidin-1-il-R13 ou -CH2-3-piperidin-1 -il-R14.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R20 é halogênio,hidróxi, oxo, -COOH ou ciclopropila.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R1 é hidrogênio,C1-C4alquila ou ciclopropila.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R2 é um nãosubstituído adamantila selecionados de 1-adamantila e 2-adamantila.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R2 é umaadamantila substituída.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R2 é umasubstituída 1-adamantila ou uma substituída 2-adamantila.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) R2 é umaadamantila substituída com um, dois ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio, hidróxi, oxo, COOH, C1-Cealquila e C1-Cealquiloxi.
Em uma outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) é
<formula>formula see original document page 22</formula>
em queR1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formandoum anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membrosconsistindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de 0 a 1 heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e S(O)m, onde m é 0, 1 ou 2, e o referidoanel estando substituído com 0 a 3 grupos independentemente selecionados deC1-C4alquila, halogênio, hidróxi, oxo, COOH, -NHR171 NR17R17, C1-Otalquiloxi,C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4BlquiIcarboniIa, em que cada um grupo alquila estásubstituído com 0 a 1 R21, ou
R1 é hidrogênio, CrC4alquila ou ciclopropila e R2 é uma adamantila substituída ounão substituída;
R21 é halogênio, hidróxi, oxo ou COOH;
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4BlquiIa, trifluorometila, halogênio,C1-C4BlquiIoxi, C^C^IquiloxiCTC^Iquila e C1-C4BlquiIcarboniIa, em que cada um grupoalquila está substituído com 0 a 1 R21;
X é selecionado de -O-, -S-, -CR5R6-, -NH-, e -NR6-;
R5 é hidrogênio ou flúor;
R6 é hidrogênio, metila, etila, iso-propila ou ciclo-propil;
R3 é selecionado de -1,4-cicloexil-R7, -CH2-1,4-cicloexil-R8, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-1,3-cicloexil-R10, -4-piperidin-1-il-R11, -CH2-4-piperidin-1-il-R12, -3-piperidin-1-il-R13, -CH2-3-piperidin-1-il-R14, -4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R15 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R16;
R71 R8, R9, R10, R15 e R16 são independentemente selecionados de CO2H, C(O)R191OH, -(CR22R23)n-C(O)-NR17R18, -(CR22R23)n-NHC(O)R18, -(CR22R23)n-OR18, -(CR22R23)n-SR18 , -(CR22R23)n-S(O)2R18, -(CR22R23)n-S(O)2NR17R18, -(CR22R23)n-NR17R18, -(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18, -(CR22R23)n-C=C-R18, -(CR22R23)n-C=C-R18, -(CR22R23)n-arila substituídocom O a 2 R20, e -(CR22R23)n-hetarila substituído com O a 2 R20;
η é O, 1 ou 2;cada um R22 e R23 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio,C1-C6alquila e cicloalquila, cada um dos quais C1-C6alquila e cicloalquila pode estarsubstituído com 0 a 2 halogênio, hidróxi ou oxo e o carbono em CR22R23 podem juntamentecom o R22 e/ou R23 grupos ser parte de um anel cicloalquila;
R20 é halogênio, hidróxi, oxo, -COOH, -S(O)0-2R19, -S(O)0-2NR19R19, ciclopropil, -O-R19 ou C1-C6alquil;
R17 é hidrogênio ou selecionados de C1-C6alquila, cicloalquila, arila ou hetarila, cadaum dos quais pode estar substituído com 0 a 2 R20;
R18 é C1-C6alquila, cicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com 0 a 2 R20;
onde R17 e R18 estão opcionalmente conectados por meio de uma ligação covalentede modo a formar um anel compreendendo o N ao qual R17 e R18 estão conectados;
R19 é selecionado de hidróxi, C1-C6alquilal cicloalquila, C1-C6alquilóxi, arila ouhetarila em que hidróxi, C1-C6alquila, cicloalquila, C1-C6alquiloxi, arila ou hetarila estão opcionalmente substituídos com R20.
R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de -C(O)-NR17R18, -CH2C(O)-NR17R18, -C(O)R19, -S(O)2R18, -S(O)2NR17R18, CrC6alquila substituído com O a 2R20, arila substituído com O a 2 R20, e hetarila substituído com O a 2 R20; ou
um sal desses mencionados com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em uma outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) é
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membrosconsistindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de O a 1 heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e S(O)m, onde m é O, 1 ou 2, e o referidoanel estando substituído com O a 3 grupos independentemente selecionados deC1-C4alquila, halogênio, hidróxi, oxo, C1-C4BlquiIoxi, C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupo alquila está substituído com O a 1 R21, ouR1 é hidrogênio, c1-C4alquila ou ciclopropila e R2 é uma adamantila substituída ounão substituída;
R21 é halogênio, hidróxi, oxo ou COOH;
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4BlquiIa, trifluorometila, halogênio,Cr1-C4alquilóxi, c1-C4alquiloxic1-C4alquila e c1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupoalquila está substituído com 0 a 1 R21;
X é selecionado de -O-, -S-, -CR5R6-, -NH-, e -NR6-;
R5 é hidrogênio ou flúor;
R6 é hidrogênio, metila, etila, iso-propila ou ciclo-propil;
R3 é selecionado de -1,4-cicloexil-R7, -CH2-1,4-cicloexil-R8, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-1,3-cicloexil-R10, -4-piperidin-1-il-R11, -CH2-4-piperidin-1-il-R12, -3-piperidin-1-il-R13, -CH2-3-piperidin-1-il-R14, -4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R15 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R16;
R7, R81 R9, R10, R15 e R16 são independentemente selecionados de CO2H, C(O)R191OH, -C(O)-NR17R18, -NHC(O)R18, -CH2NHC(O)R18, -OR181 -SR18 , -S(O)2R181 -NR17R181 -CH2OR181 -CH2SR181 -CH2NHR181 -C(O)R191 -CH2-O-R191 -CH2C(O)-NR17R18, arila substituídocom O a 2 R20, e hetarila substituído com O a 2 R20;
R20 é halogênio, hidróxi, oxo, COOH ou C1-C6alquil;
R17 é hidrogênio ou selecionados de C1-C6alquilal cicloalquila, arila ou hetarila,cada um dos quais pode estar substituído com O a 2 R20;
R18 is C1-C6alquila, cicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais pode estarsubstituído com O a 2 R20;
onde R17 e R18 estão opcionalmente conectados por meio de uma ligação covalentede modo a formar um anel compreendendo o N ao qual R17 e R18 estão conectados;
R19 é selecionado de hidróxi, C1-C6alquilal cicloalquila, C1-C6alquiloxil arila ouhetaril;
R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de -C(O)-NR17R18, -CH2C(O)-NR17R18, -C(O)R19, -S(O)2R18, C1-C6alquila substituído com O a 2 R20, arilasubstituído com O a 2 R20, e hetarila substituído com O a 2 R20; ou
um sal desses mencionados com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável,ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em uma outra modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula geral (I)é selecionado do grupo que consiste de<formula>formula see original document page 25</formula>
Éster etílico de ácido 4-[4-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico,
<formula>formula see original document page 25</formula>
Ácido 4-[4-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 25</formula>
(3-Aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-metanona,
<formula>formula see original document page 25</formula>
4-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 25</formula>
4-[1-(3-Metil-butiril)-piperidin-4-iloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 26</formula>
1 -{4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -ona,
<formula>formula see original document page 26</formula>
(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-metanona,
<formula>formula see original document page 26</formula>
-{4-[4-(6-Aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]^iperidin-1MI}-3-metiona,
<formula>formula see original document page 26</formula>
Ácido 4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico,
<formula>formula see original document page 26</formula>
Ácido 4-[4-(Octaidro-quinolina-1 -carbonil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico,<formula>formula see original document page 27</formula>
cis/trans-4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-adamantan-1-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 27</formula>
cis/trans-4-[4-(Ciclopropano-carbonil-amino)-ciclo-hexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 27</formula>
N-Adamantan-2-il-4-(4-hidróxi-cicloexilóxi)-benzamida,
<formula>formula see original document page 27</formula>
Ácido Cis/trans 4-[4-adamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico,
<formula>formula see original document page 27</formula>
N-Adamantan-2-il-4-[4-(4-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-cicloexiloxi]-<formula>formula see original document page 28</formula>
4-[4-(Piridin-2-ilóxi)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-[4-(Pirazol-1-ilóxi)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-[4-(Pirazol-1-il-oximetil)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-[4-(Piridin-2-iloximetil)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>
4-(4-Hidróxi-cicloexil-metóxi)-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 29</formula>
Ácido 4-{4-[4-(Adamantan-2-il-carbamoil)-fenóxi]-ciclo-hexilmetoxi}-benzóico,
<formula>formula see original document page 29</formula>
Éster alílico de ácido 4-{4-[4-(Adamantan-2-il-carbamoil)-fenóxi]-ciclo-hexilmetoxi}-benzóico,
<formula>formula see original document page 29</formula>
Ácido Cis-4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]- cicloexano carboxílico.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Ácido Trans-4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico,<formula>formula see original document page 30</formula>
Cis-N-Adamantan-2-il-4-[4-(piridina-2-sulfonilamino)-cicloexiloxi]-benzamid
<formula>formula see original document page 30</formula>
Ácido Cis-Piridino-2-sulfônico de {4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-amida,
<formula>formula see original document page 30</formula>
Cis-N-Adamantan-2-il-4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 30</formula>
Ácido Cis-Ciclopropano carboxílico de {4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-amida,
<formula>formula see original document page 30</formula>Acido 3-{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-propiônico,
<formula>formula see original document page 31</formula>
Isopropilamida de ácido 3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidina-1 -carboxílico,
<formula>formula see original document page 31</formula>
{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidin-1-il}-(6-cloro-piridin-3-il)-metanona,
<formula>formula see original document page 31</formula>
N-{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-4-metil-benzenosulfonamida,
<formula>formula see original document page 31</formula>
Ácido 3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]- ciclopentanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 31</formula>Ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-ciclopentanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 32</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-4-(4-hidróxi-cicloexil-óxi)-N-metil-benzamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-4-(4-hidróxi-cicloexil-óxi)-N-metil-benzamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[4-(piridin-2-sulfonilamino)-cicloexiloxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-benzamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>Ácido 4-[4-(3-Hidróxi-adamantan-1-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Acido 4-{4-[(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-metil-carbamoil]-fenóxi}-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Amida do ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Dimetilamida do ácido 4-[4-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-ciclo-hexano carboxílico,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Amida do ácido 4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,<formula>formula see original document page 34</formula>
4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarbonitrila,
<formula>formula see original document page 34</formula>
{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)- fenóxi]-cicloexil}-amida deácido ciclopropanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 34</formula>
{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)- fenóxi]-cicloexil}-amida deácido ciclopropanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 34</formula>
4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(Z)-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-benzamida,
<formula>formula see original document page 34</formula>4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(E)-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-benzamida,
<formula>formula see original document page 35</formula>
(Octaidro-quinolin-1-ilH4-[1-(piridina-2-sufometanona,
<formula>formula see original document page 35</formula>
{4-[1-(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il-metóxi]-fenil}-(o^il)-metanona,
<formula>formula see original document page 35</formula>
[4-(1 -Etanosulfonil-piperidin-4-il-metóxi)-fenil]-(octaidro-quinolin-1 -il)-metanona,
<formula>formula see original document page 35</formula>N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[1 -(piridin-2-sulfonil)-piperidin-4-il-metóxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Isopropilamida de ácido 4-{4-[(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-metil-carbamoil]-fenóxi-metil}-piperidin-1- carboxílico,
<formula>formula see original document page 36</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)^i4-ilmetóxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 36</formula>
4-(1-Etanosulfonil^iperidin-4Mlmetóxi)-N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-benzamida,<formula>formula see original document page 37</formula>
Ácido 3-{4-[4-octaidro-quinolina-1 -carbonil)-fenóximetil]-piperidina-1 -sulfonil}-benzóico,
<formula>formula see original document page 37</formula>
Ácido 4-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1 -carbonil)-fenóximetil]-piperidina-1 -sulfonil}-benzóico,
<formula>formula see original document page 37</formula>Éster tert-butílico do ácido (1S,4S)-5-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenil]-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,
<formula>formula see original document page 38</formula>
(Octaidro-quinolin-1-il)-{4-[(1S,5R)-3-(piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-fenil}- metanona,
<formula>formula see original document page 38</formula>
4-[(1S,5R)-3-(Piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-adamantan-2-il-benzamida; ou
um sal desses mencionados com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável,ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) a área da superfíciepolar (PSA) do referido composto está na faixa de 40 A2 a 130 A21 preferivelmente de 50 A2a 130 A21 mais preferivelmente de 60 A2 a 120 A21 mais preferivelmente de 70 A2 a 120 A21muito preferível de 70 A2 a 110 A2.
Em uma outra modalidade da presente invenção, na fórmula (I) o peso molar doreferido composto está na faixa de 350D a 650D, preferivelmente de 400D a 600D.
Os compostos da presente invenção possuem centros assimétricos e podemocorrer como racematos, misturas racêmicas, e como enantiômeros ou diastereômerosindividuais, com todas as formas isoméricas estando inclusas na presente invenção bemcomo misturas deles provenientes.
A presente invenção também abrange sais farmaceuticamente aceitáveis dospresentes compostos. Tais sais incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis,sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamenteaceitáveis, sais de amonio e de amônio alquilados farmaceuticamente aceitáveis. Sais deadição ácida incluem sais de ácidos inorgânicos bem como de ácidos orgânicos. Exemplosrepresentativos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico,iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e semelhantes. Exemplos representativos de adequados ácidos orgânicos incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoracético,propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maleito, málico, malônico,oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico,ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glicônico, citracônico,aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos,acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e semelhantes.Exemplos adcionais de sais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitáveisincluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977), que éaqui incorporado por referência. Exemplos de sais metálicos incluem sais de lítio, sódio, potássio, bário, cálcio, magnésio, zinco, cálcio e semelhantes. Exemplos de aminas eaminas orgânicas incluem amônia, metilamina, dietilamina, trimetilamina, etilamina,dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina,trietanolamina, meglumina, etilenediamina, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenediamina, N-benzilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina e semelhantes. Exemplos de aminoácidos catiônicos incluem lisina, arginina, histidina e semelhantes.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formarar solvatoscom água ou solventes orgânicos usuais. Esses solventes orgânicos usuais. Tais solvatosestão abrangidos no escopo da invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados mediante reagir um composto da presente invenção com 1 a 4 equivalentes of a base tais como hidróxido desódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, ter-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio,hidróxido de magnésio, e semelhantes, em solventes do tipo éter, THF, metanol, fer-butanol,dioxano, isopropanol, etanol etc. Misturas de solventes podem ser usadas. Bases orgânicasd. Organic bases do tipo lisina, arginina, dietanolamina, colina, guandina e seus derivados etc. podem ser também usados. Alternativamente, sais de adição ácida onde sejamaplicáveis são preparados mediante tratamento com ácidos tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácidohidroxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, e semelhantes em solventes do tipo acetato de etila,éter, álcoois, acetona, THF, dioxano, etc. Mistura de solventes podem ser também usadas.
Os estereoisômeros dos compostos que fazem parte dessa invenção pode serpreparado mediante utilizar reagentes em suas formas enantioméricas únicas no processoonde sejam possíveis ou mediante conduzir a reação em presença de reagentes oucatalisadores em suas formas enantioméricas simples ou mediante resolver uma mistura deestereoisômeros através de métodos convencionais. Alguns dos métodos convencionaisincluem o uso de resolução microbiana, resolução enzimática, separação dos saisdiastereoméricos formados com ácidos quirais tais como ácido mandélico, ácidocanforssulfônico, ácido tartárico, ácido lático, e semelhantes onde sejam aplicáveis ou basesquirais tais como brucina, (R)- ou (S)-feniletilamina, alcalóides cinchona e seus derivados esemelhantes. Métodos comumente usados estão compilados por Jaques e colaboradoresem "Enantiomers, Racemates e Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Maisespecificamente o composto da presente invenção pode ser convertido a uma mistura 1:1de amidas diastereoméricas mediante tratamento com aminas quirais, aminoácidos,aminoálcoois derivados dos aminoácidos; condições convencionais de reação podem serempregadas para converter o ácido numa amida; os ácido numa amida; os diastereômerospodem ser separados ou por cristalização fracionada ou cromatografia e os estereoisômerosdo composto de fórmula I podem ser preparados mediante hidrólise da amidadiastereomérica pura.
Diversos polimorfos dos compostos que fazem parte dessa invenção podem serpreparados através da cristalização dos referidos compostos sob condições diferentes; porexemplo, utilizando diferentes solventes usualmente empregados para suas misturas pararecristalização; cristalizações em diferentes temperaturas; ou diversos modos deresfriamento, variando desde resfriamento muito rápido até resfriamento muito Ieto duranteas cristalizações. Os polimorfos podem ser também obtidos através de aquecimento ouderretimento do composto seguido por resfriamento gradual ou rápido. A presença dospolimorfos pode ser determinada através de espectroscopia por RMN de sonda sólida,espectroscopia por IR, calorimetria de varredura diferencial, difração raio-X de pó e taisoutras técnicas.
A invenção também abrange prodrogas dos presentes compostos, os quais naadministração experimentam conversão química através de processos metabólicos antes dese tornarem substâncias farmacologicamente ativas. No geral, tais prodrogas serãoderivados funcionais dos presentes compostos, os quais são facilmente conversíveis in vivono composto requerido da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleçãoe preparação de derivados prodroga adequados são descritos, por exemplo, em "Design ofProdrogas", ed. H. Bundgaard1 Elsevier, 1985.
É um problema bem conhecido na descoberta de fármacos que compostos taiscomo inibidores enzimáticos, podem ser muito potentes e seletivos nos ensaios bioquímicos,ainda que inativos in vivo. Essa falta da assim chamada biodisponibilidade pode seratribuída a um número de diferentes fatores tais como a falta de absorção ou a absorçãodeficiente nos intestinos, primeiro passagem no metabolismo do fígado e/ou capturadeficiente nas células. Embora os fatores determinantes da biodisponibilidade não sejamcompletamente entendidos, existem muitos exemplos na literatura científica - bemconhecida por aqueles usualmente versados na técnica - ou como modificar compostos, osquais sejam potentes e seletivos em ensaios bioquímicos mas mostra baixa ou nenhumaatividade in vivo, nos fármacos que sejam biologicamente ativos.
Está contido no escopo da invenção modificar os compostos da presente invenção,denominados o 'composto original', mediante anexar grupos químicos que irão melhorar abiodisponibilidade dos referidos compostos em modo tal que a captura nas células demamíferos seja facilitada.
Exemplos das referidas modificações, os quais não são pretendidos a limitar denenhum modo a invenção, incluem a mudança de um ou mais grupos carbóxi a ésteres (porexemplo, ésteres de metila, ésteres de etila, ésteres de ter-butila, acetoximetila,pivaloilmetila ou outros ésteres de acilometila). Compostos da invenção, compostosoriginais, tais modificados pela anexação de grupos químicos são denomiados 'compostosmodificados'.
A invenção também abrange metabolitos ativos dos presentes compostos.
Os compostos de acordo com a invenção alteram, e mais especificamente,reduzem o nível de glicocorticóide intracelular ativo e são conseqüentemente útil para otratamento, prevenção e/ou profilaxia de distúrbios e doenças nas quais uma tal modulaçãoou redução seja benéfica.
Conseqüentemente, os presentes compostos podem ser aplicáveis para otratamento, prevenção e/ou profilaxia da síndrome metabólica, resistência à insulina,dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2, tolerância defeituosa à glicose (IGT),defeituoso jejum de glicose (IFG), Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA), diabetestipo 1, complicações tardias do diabetes incluindo doenças cardiovasculares, distúrbios dometabolismo lipídico, distúrbios neurodegenerativas e psiquiátricas, descontrole da pressãointraocular incluindo glaucoma, distúrbios imuno, resposta imuno inapropriadas, distúrbiosmúsculo-esqueletais, distúrbios gastrintestinais, síndrome de ovário policístico (PCOS),reduzido crescimento de cabelos ou outras doenças, distúrbios ou condições que sejaminfluenciadas pelos níveis de glicocorticóide intracelulares, efeitos adversos dos aumentadosníveis sangüíneos de glicocorticóide ativo endógenos ou exógenos, e qualquer combinaçãodesses mencionados, efeitos adversos dos aumentados níveis plasmáticos deglicocorticóides ativos endógenos e exógenos, doença de Cushing, síndrome de Cushing,efeitos adversos do tratamento com agonista de receptor glicocorticóide de doençasautoimune, efeitos adversos do tratamento com agonista de receptor glicocorticóide dedoenças inflamatórias, efeitos adversos do tratamento com agonista de receptorglicocorticóide de doenças com um componente antiinflamatório, efeitos adversos dotratamento com agonista de receptor glicocorticóide como uma parte da quimioterapia decâncer, efeitos adversos do tratamento com agonista de receptor glicocorticóide para trauma cirúrgico/pós-cirórgico ou outros traumas, efeitos adversos da terapia com agonista dereceptor glicocorticóide no contexto de transplante de órgãos ou tecidos ou efeitos adversosdo tratamento com agonista de receptor glicocorticóide em outras doenças, distúrbios oucondições onde agonistas do receptor glicocorticóide proporcionam efeitos clinicamentebenéficos. Também, os presentes compostos podem ser aplicáveis para o tratamento do acúmulo de gordura visceral e resistência à insulina em pacientes em tratamento de HAART(tratamento antiretroviral altamente ativo).
Mais especificamente os presentes compostos podem ser aplicáveis para otratamento, prevenção e/ou profilaxia da síndrome metabólica, diabetes tipo 2, diabetescomo uma conseqüência de obesidade, resistência à insulina, hiperglicemia, prandialhiperglicemia, hiperinsulinemia, secreção de insulina inapropriadamente baixa, tolerânciadefeituosa à glicose (IGT), defeituoso jejum de glicose (IFG)1 aumentada produção deglicose hepática, diabetes tipo 1, LADA, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemiadiabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,reduzido colesterol HDL, defeituosa relação LDL/HDL, outros distúrbios do metabolismo lipídico, obesidade, obesidade visceral, obesidade como uma conseqüência de diabetes,aumentada ingesta alimentar, hipertensão, complicações tardias do diabetes, micro-/macroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas, doençascardiovasculares, arterosclerose, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrofiacardíaca, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, derrame, infarto do miocárdio, arritmia, fluxo sangüíneo reduzido, disfunção erétil (masculina oufeminina), miopatia, perda de tecido muscular, desgaste muscular, catabolismo muscular,osteoporose, reduzido crescimento linear, distúrbios neutodegenerativos e psiquiátricos,doença de Alzheimer, morte neuronal, função cognitiva defeituosa, depressão, ansiedade,distúrbios alimentares, controle do apetite, enxaqueca, epilepsia, vício a substâncias químicas, distúrbios da pressão intraocular, glaucoma, síndrome ovariana policística(PCOS), imuno-respostas inapropriadas, polarização inapropriada de T ajudadoras-1/Τajudadoras-2, infecções bacterianas, infecções micobacterianas, infecções fúngicas,infecções virais, infecções parasíticas, respostas sub-ótimas às imunizações, calvície parcialou completa, ou doenças, distúrbios ou condições que sejam influenciadas níveisglicocorticóide intracelular e qualquer combinação desses mencionados, efeitos adversos dotratamento por agonista de receptor glicocorticóide de doenças alérgico-inflamatórias taiscomo asma e dermatite atópica, efeitos adversos do tratamento por agonista de receptorglicocorticóide de distúrbios do sistema respiratório, por exemplo, asma, fibrose cística, <enfisema, bronquite, hipersensibilidade pneumonite, pneumonias eosinofílicas, fibrosepulmonar, efeitos adversos do tratamento por agonista de receptor glicocorticóide de doençainflamatória dos intestinos tais como doença de Crohn e colite ulcerativa; efeitos adversosdo tratamento por agonista de receptor glicocorticóide de distúrbios do sistema imuno, tecidoconectivo e juntas, por exemplo, artrite reativa, artrite reumatóide, síndrome de Sjõgren,lúpus eritematoso sistêmico, Lupo-nefrite, púrpura de Henoch-Schónlein, granulomatose deWegener, arterite temporal, esclerose sistêmica, vasculite, sarcoidose, dermatomiosite-polimiosite, pênfigo vulgar; efeitos adversos do tratamento por agonista de receptorglicocorticóide de doenças endócrinas tais como hipertiroidismo, hipoaldosteronismo,hipopituitarismo; efeitos adversos do tratamento por agonista de receptor glicocorticóide dedoenças hematológicas por exemplo, anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinúriaparoximal noturna; efeitos adversos do tratamento por agonista de receptor glicocorticóidede câncer tais como doenças da medula espinhal, compressão neoplásica da medulaespinhal, tumores de cérebro, leucemia linfoblástica aguda, doenças de Hodgkin1 náuseasinduzida por quimioterapia; efeitos adversos do tratamento por agonista de receptorglicocorticóide de doenças musculares e na junta neuro-muscular, por exemplo, miasteniagrave e miopatias hereditárias (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne), efeitosadversos do tratamento por agonista de receptor glicocorticóide no contexto de cirurgia etransplante, por exemplo, trauma, estresse pós-cirúrgico, estresse cirúrgico, transplanterenal, transplante de fígado, transplante de pulmão, transplante de ilhotas pancreáticas,transplante de células tronco do sangue, transplante de medula óssea, transplante cardíaco,transplante de glândula adrenal, transplante de traquéia, transplante intestinal, transplantede córnea, enxerto de pele, ceratoplastia, implante de lentes e outros procedimentos onde aimunossupressão com agonistas do receptor glicocorticóide seja benéfica; efeitos adversosdo tratamento por agonista de receptor glicocorticóide de abcesso cerebral, náusea/vômitos,infecções, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatite autoimune, doenças da medulaespinhal, aneurismas saculares, ou efeitos adversos ao tratamento por agonista de receptorglicocorticóide em outras doenças, distúrbios e condições onde agonistas do receptorglicocorticóide proporcionam efeitos clinicamente benéficos.
Conseqüentemente, em um aspecto adicional a invenção está relacionada a umcomposto de acordo com a invenção para uso como uma composição farmacêutica.
A invenção também está relacionada a composições farmacêuticas quecompreendem, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com ainvenção juntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica é preferível mente em forma de dosagem unitária, quecompreende de cerca de 0,05 mg/dia até cerca de 2000 mg/dia, preferivelmente de cerca de1 mg/dia até cerca de 500 mg/dia de um composto de acordo com a invenção.
Em uma outra modalidade, o paciente é tratado com um composto de acordo com ainvenção por pelo menos cerca de 1 semana, por pelo menos cerca de 2 semanas, por pelomenos cerca de 4 semanas, por pelo menos cerca de 2 meses ou por pelo menos cerca de4 meses.
Em ainda uma outra modalidade, a composição farmacêutica é para administraçãooral, nasal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.
Além disso, a invenção está relacionada ao uso de um composto de acordo com ainvenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de distúrbios e doenças em que a modulação ou uma inibição da atividade de11DHSD1 é benéfica.
A invenção também está relacionada a um método para o tratamento, prevençãoe/ou profilaxia de distúrbios e doenças em que a modulação ou uma inibição da atividade de11DHSD1 é benéfica, o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade disso uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção.
Em uma modalidade preferida da invenção os presentes compostos são usadospara a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia dequaisquer doenças e condições que sejam influenciadas pelos níveis de glicocorticóideintracelular como mencionado acima.
Desse modo, em uma modalidade preferida da invenção os presentes compostossão usados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ouprofilaxia de condições e distúrbios onde um reduzido nível de glicocorticóide intracelularativo seja desejável, tais como as condições e doenças mencionadas acima.
Em ainda uma modalidade preferida da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiada síndrome metabólica incluindo resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão eobesidade.
Em ainda uma outra modalidade preferida da invenção os presentes compostos sãousados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia do diabetes tipo 2, defeituosa tolerância à glicose (IGT), defeituoso jejum de glicose (IFG).
Em ainda uma outra modalidade preferida da invenção os presentes compostos sãousados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ouprevenção da progressão de IGT para diabetes tipo 2.
Em ainda uma outra modalidade preferida da invenção os presentes compostos sãousados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ouprevenção da progressão da síndrome metabólica para diabetes tipo 2.
Em ainda uma outra modalidade preferida da invenção os presentes compostos sãousados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevençãoe/ou profilaxia de complicações tardias do diabetes incluindo doenças cardiovasculares;arterosclerose; aterosclerose.
Em uma modalidade adicionalmente preferida da invenção os presentes compostossão usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento,prevenção e/ou profilaxia de distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos.
Em ainda uma modalidade adicionalmente preferida da invenção os presentescompostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para otratamento, prevenção e/ou profilaxia de efeitos adversos do tratamento ou terapia poragonista de receptor glicocorticóide.
Em uma outra modalidade da presente invenção, a rota de administração pode serqualquer rota que efetivamente transporte um composto de acordo com a invenção até oapropriado ou desejado sítio de ação, tais como oral, nasal, buccal, transdermal, pulmonar, ouparenteral.
Em ainda um aspecto adicional da invenção os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais substâncias adicionais ativas em quaisquerrelações adequadas. Tais substâncias ativas adicionais podem por exemplo, seremselecionadas de agentes antiobesidade, antidiabéticos, agentes modificadores dometabolismo lipídico, agentes anti-hipertensivos, agonistas do receptor glicocorticóide,agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações resultantes de ou associadoscom diabetes e agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações e distúrbiosresultantes de ou associados com obesidade.
Desse modo, em um aspecto adicional da invenção os presentes compostos podemser administrados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade ou agentesreguladores do apetite.
Tais agentes podem ser selecionados do grupo que consiste de agonistas CART(transcrito regulado por anfetamina cocaína), antagonista NPY (neuropeptídeo Y), agonistasMC4 (melanocortin 4), antagonistas orexin, agonistas TNF (fator de necrose tumoral),agonistas CRF (fator de liberação da corticotropina), antagonistas CRF BP (proteína Iiganteao fator de liberação de corticotropina), agonistas urocortin, agonistas β3, agonistas MSH(hormônio estimulador de melanócito), antagonistas MCH (hormônio concentrador demelanócito), agonistas CCK (colecistocinina), inibidores da recaptura de serotonina,inibidores de recaptura de serotonina e noradrenalina, compostos mistos serotonina enoradrenérgicos, agonistas 5HT (serotonina), agonistas bombesin, antagonistas galanin,35 hormônio de crescimento, compostos Iiberadores do hormônio do crescimento, agonistasTRH (hormônio Iiberador de tireotropina), moduladores UCP 2 ou 3 (proteína 2 ou 3 de nãoacoplamento), agonistas leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexina), inibidoreslipase/amilase, moduladores PPAR (receptor ativado por proliferador peroxisoma),moduladores RXR (receptor retinóide X), agonistas TR β, inibidores AGRP (proteínarelacionada a Agouti), antagonistas H3 histamina, antagonistas opióide (tais comonaltrexona), exendin-4, GLP-1 e fator neurotrófico ciliar.
Em uma modalidade da invenção o agente antiobesidade é leptina; dexamfetaminaou amfetamina; fenfluramina ou dexfenfluramina; sibutramina; orlistat; mazindol oufentermina.
Adequados agentes antidiabéticos incluem insulina, análogos e derivados insulinatais como aqueles revelados em EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, ΝεΒ29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), porexemplo, Asp628 insulina humana, US 5,504,188 (Eli Lilly), por exemplo, Lis828 Pro829 insulinahumana, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus, os quais são todos aqui incorporadospor referência, GLP-1 (glucagon do tipo peptídeo-1) e derivados GLP-1 tais como aquelesrevelados em WO 98/08871 para Novo Nordisk A/S, que é incorporado aqui por referênciabem como agentes hipoglicêmicos ativos de modo oral.
Os agentes hipoglicêmicos ativos de modo oral preferivelmente compreendemsulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, inibidores glicosidase, antagonistas glicagon taiscomo aqueles revelados em WO 99/01423 para Novo Nordisk A/S e AgouronPharmaceuticals, Inc., agonistas GLP-1, abridores do canal potássio tais como aquelesrevelados em WO 97/26265 e WO 99/03861 para Novo Nordisk A/S que é aqui incorporadopor referência, inibidores DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de enzimas hepáticasenvolvidasd na estimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de capturade glicose, compostos modificadores do metabolismo lipídico tais como agentesantihiperlipidêmico e agentes antilipidêmico como moduladores PPAR5, moduladoresPPAR5, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de HSL (lipase sensível a hormônio)e inibidores de HMG CoA (estatinas), ácido nicotínico, fibratos, trocadores aniônicos,compostos redutores da ingesta alimentar, resinas de ácido bile, agonistas RXR e agentesque atuam sobre o canal potássio ATP-dependente das células-β.
Em uma modalidade, os presentes compostos são administrados em combinaçãocom insulina ou um análogo ou derivado de insulina, tais como NEB29-tetradecanoil des (B30)insulina humana, AspB28 insulina humana, Lisb28 Prob29 insulina humana, Lantus®, ou umapreparação mista de um ou mais desses.
Em uma modalidade adicional os presentes compostos são administrados emcombinação com uma sulfoniluréia por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ouglicazida.
Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados emcombinação com a biguanida por exemplo, metformina.
Em ainda uma outra modalidade os presentes compostos são administrados emcombinação com a meglitinida por exemplo, repaglinida ou senaglinida.
Em ainda uma outra modalidade os presentes compostos são administrados emcombinação com a tiazolidinediona por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona ou compostos revelados em WO 97/41097 tais como 5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinil]metóxi]fenil-metil]tiazolidin-2,4-diona ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses mencionados, preferivelmente o sal potássio.
Em ainda uma outra modalidade os presentes compostos podem ser administradosem combinação com os sensibilizantes insulina revelados em WO 99/19313 tais como ácido(-) 3-[4-[2-Fenoxazin-10-il)etóxi]fenil]-2-etóxipropanóico ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses mencionados, preferivelmente o sal arginina.
Em uma modalidade adicional os presentes compostos são administrados emcombinação com um inibidor α-glucosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados emcombinação com um agente que atua sobre o canal potássio ATP-dependente das células-β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida ou repaglinida.
Além disso, os presentes compostos podem ser administrados em combinação comnateglinida.
Em ainda uma outra modalidade os presentes compostos são administrados emcombinação com um agente antihiperlipidêmico agent ou agente antilipidêmico agent porexemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato,tesaglitazar, EML-4156, LY-818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina, simvastatina, acipimox, probucol, ezetimiba ou dextrotiroxina.
Em uma modalidade adicional os presentes compostos são administrados emcombinação com mais que um dos compostos mencionados acima, por exemplo, emcombinação com a sulfoniluréia e metformina, a sulfoniluréia e acarbose, repaglinida emetformina, insulina e a sulfoniluréia, insulina e metformin, insulin, insulina e lovastatina, etc.
Further, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com umou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β-blockerstais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, bisoprololfumerate,esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol,oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, D2-receptor blockers por exemplo, S-atenolol,OPC-1085, ACE (angiotensin converting enzyme) inibidores tais como quinaprila, lisinoprila,enalaprila, captoprila, benazeprila, perindoprila, trandolaprila, fosinoprila, ramiprila,cilazaprila, delaprila, imidaprila, moexiprila, spiraprila, temocaprila, zofenoprila, S-5590,fasidotrila, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat eGW-660511, bloqueadores do canal cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina,isradipina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamil, lacidipina,lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina,iasidipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina,bloqueadores-α tais como doxazosin, urapidil, prazosin, terazosin, bunazosin e OPC-28326,diuréticos tais como tiazidas/sulfonamidas (por exemplo, bendroflumetazida, clortalidona,hidroclorotiazida e clopamida), diuréticos-loop (por exemplo, bumetanida, furosemida e tora-semida) e diuréticos limitados em potássio (por exemplo, amilorida, spironolactona),antagonistas endotelin ET-A tais como ABT-546, ambrisetan, atrasentan, SB-234551, Cl-1034, S-0139 e YM-598, antagonistas endotelin por exemplo, bosentan e J-104133,inibidores renina tais como aliskiren, antagonistas vasopressin V1 por exemplo, OPC-21268,antagonistas vasopressin V2 tais como tolvaptan, SR-121463 e OPC-31260, agonistas depeptídeo natriurético tipo-B por exemplo, Nesiritide, antagonistas angiotensin Il tais comoirbesartan, candesartancilexetila, losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, candesartan,CL-329167, eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan, TA-606, e YM-358, agonistas 5-HT2 por exemplo, fenoldopam e ketanserin, antagonistas adenosine A1 tais como naftopidil,N-0861 e FK-352, antagonistas tromboxane A2 tais como KT2-962, inibidoresendopeptidase por exemplo, ecadotrila, agonistas óxido nítrico tais como LP-805,antagonistas dopamina D1 por exemplo, MYD-37, agonistas dopamina D2 tais comonolomirol, ácidos graxos n-3 por exemplo, omacor, agonistas prostaciclin tais comotreprostinila, beraprost, agonistas PGE1 por exemplo, ecraprost, moduladores Na+/K+ATPase por exemplo, PST-2238, ativadores do canal potássio por exemplo, KR-30450,vacinas tais como PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigene, estimuladores guanilatociclase, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, CoAproveI, MondoBiotech-811.
Referências adicionais podem ser feitas a Remington: The Science e Practice ofPharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Além disso, os presentes compostos podem ser administrados em combinação comum ou mais agonistas do receptor glicocorticóide. Exemplos de tais agonistas do receptorglicocorticóide são betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (eanálogos), mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonhexacetonida séries GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 e T-25.
Deverá ser entendido que qualquer combinação adequada dos compostos deacordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencionados acima eopcionalmente uma ou mais substâncias adicionais farmacologicamente ativas sãoconsideradas estarem inseridas no escopo da presente invenção.
Composições FarmacêuticasOs compostos da presente invenção podem ser administrados alone ou emcombinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tanto em dose simplesou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem serformuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como qualquer outros adjuvantes ou excipientes conhecidos de acordo com com as técnicas convencionaistais como aquelas reveladas em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 19thEdition1 Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton1 PA1 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas paraadministração por meio de qualquer rota adequada tais como a rota oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluído bucal e sublingual), tansdérmica, intracisternal, intraperitoneal,vaginal, e parenteral (incluindo subcutanea, intramulscular, intratecal, intravenosa eintradérmica), a rota oral sendo a preferida. Será notado que a rota preferida irá dependerda condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a sertratada e do ingrediente ativo escolhido.
As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas sólidas dedosagem tais como cápsulas duras ou moles, comprimidos, troches, drágeas, pílulas,pastilhas, pós e grânulos. Onde apropriado, elas podem ser preparadas com revestimentostais como revestimentos entéricos ou elas podem ser formuladas de modo a proporcionarliberação controlada do ingrediente ativo tais como liberação controlada ou prolongada de acordo com os métodos bem conhecidos na arte.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões,suspensões, xaropes e elixires.
As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluçõesinjetáveis estéreis aquosas e não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou suspensões injetáveis estéreis antesdo uso. Formulações depósito injetáveis são também contemplados como estando inseridasno escopo da presente invenção.
Outras formas adequadas de administração incluem supositórios, borrifos,pomadas, cremes, géis, inalantes, ataduras dérmicas, implantes, etc.
Uma típica dosagem oral está na faixa de cerca de 0,001 até cerca de 100 mg/kgpeso corporal por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/kg peso corporalpor dia, e mais preferido de cerca de 0,05 até cerca de 10 mg/kg peso corporal por diaaadministrado em uma ou mais dosagens tais como 1 a 3 dosagens. A dosagem exata irádepender da freqüência e modo de administração, do sexo, idade, peso e condições gerais do indivíduo tratado, da natureza e gravidade da condição tratada e quaisquer doençasconcomitantes a serem tratadas e outros fatores evidentes para aqueles usualmenteversados na técnica.As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagemunitária através de métodos conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica. Umatípica forma de dosagem unitária para administração oral uma ou mais vezes ao dia talcomo de 1 a 3 vezes ao dia pode conter de 0,05 até cerca de 2000 mg, por exemplo, decerca de 0,1 até cerca de 1000 mg, de cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg., de cerca de 1mg até cerca de 200 mg, por exemplo, cerca de 100 mg.
Para rotas parenterais, tais como administração intravenosa, intratecal, intramusculare similares, tipicamente as doses estão na ordem de cerca da metade da dose empregadapara administração oral.
Os compostos dessa invenção são geralmente utilizados como a substância livre oucomo um sal farmaceuticamente aceitável desses mencionados. Exemplos são um sal deadição ácida de um composto possuindo a utilidade de uma base livre e um sal de adiçãobásica de um composto possuindo a utilidade de um ácido livre. O termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais não tóxicos dos compostos para uso de acordocom a presente invenção os quais são geralmente preparados mediante reagir a base livre comum adequado ácido orgânico ou inorgânico ou mediante reagir o ácido com uma adequadabase orgânica ou inorgânica. Quando um composto para uso de acordo com a presenteinvenção, contém uma base livre tais sais são preparados em um modo convencional mediantetratar uma solução ou suspensão do composto com um equivalente químico de um ácidofarmaceuticamente aceitável. Quando um composto para uso de acordo com a presenteinvenção, contém um ácido livre tais sais são preparados em um modo convencional mediantetratar uma solução ou suspensão do composto com um equivalente químico de uma basefarmaceuticamente aceitável. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto com um grupohidróxi incluem o anion do referido composto em combinação com um cátion adequado talcomo íon sódio ou amônio. Outros sais que não sejam farmaceuticamente aceitáveis podemser úteis na preparação de compostos para uso de acordo com a presente invenção e essesformam um aspecto adicional da presente invenção.
Para administração parenteral, soluções dos presentes compostos solução aquosaestéril, propileno glicol aquoso, ou óleo de amendoim ou gergelim podem ser empregados. Taissoluções aquosas deverão estar adequadamente tamponadas se necessário e o diluentelíquido primeiramente tomado isotônico com suficiente salino ou glicose. As soluções aquosassão particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea eintraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregados são todos facilmente disponíveisatravés de técnicas padrões conhecidas por aqueles usualmente versados na técnica.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou cargas sólidas inertes,soluções aquosas estéril e diversos solventes orgânicos. Exemplos de veículos adequadosare água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de mamona poli-hidroxilados,óleo de amendoim, óleo de oliva, xarope, fosfolipídios, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, -ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, ácidoesteárico ou éteres de celulose de alquila inferior, ácido salicílico, ácidos graxos, a,ornas deácidos graxos, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácido graxo pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. De modo similar, o veículoou diluente pode incluir qualquer material de liberação controlada conhecido na arte, tal comomonoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. Asformulações podem também incluir agentes umectantes, emulsificantes e agentes desuspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes.
As composições farmacêuticas formadas mediante combinar os compostos dainvenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são em seguida facilmente administradasnuma variedade de formas de dosagem adequadas para as rotas de administração reveladas.As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitáriaatravés de métodos conhecidos na arte farmacêutica.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem serapresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos, cada um contendoa quantidade predeterminada do ingrediente ativo, e que pode incluir um excipiente adequado.Essas formulações podem estar na forma de pó ou grânulos, como uma solução ou suspensãonum líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em- óleo.
Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo comqualquer método conhecido, e tais composições podem conter um ou mais agentesselecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentescolorantes, e agentes conservantes a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente distintas e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura comexcipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis os quais sejam adequados para afabricação dos comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, taiscomo carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio;agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, porexemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser nãorevestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar adesintegração e absorção no trato gastrintestinal e desse modo proporcionar uma açãoprolongada durante um período mais prolongado. Por exemplo, um material retardador de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila podem ser empregados.Eles podem ser também revestidos através das técnicas descritas nas Patentes U.S. Nos.4.356.108; 4.166.452; e 4.265.874, incorporadas aqui por referência, para formar comprimidosterapêuticos osmóticos para liberação controlada.
As formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas degelatina dura onde o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, porexemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou uma cápsula de gelatina maciaem que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo deamendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas podem conter os compostos ativos em mistura comexcipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes sãoagentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes dispersantes ou umectantes podem ser uma fosfatida naturalmente ocorrente tal comolecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, porexemplo, estearato rde polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno comálcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetil-eneoxicetanol, ou produtos decondensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitoltal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo monooleatode polietileno sorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais agentes decoloração, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais comosacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas mediante suspender o ingrediente ativoem um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo decoco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conterum agente espessante, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentesadoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem seraccrescentados para proporcionar preparação oral agradável. Essas composições podem serconservadas mediante a adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosamediante a adição de água proporcionam o composto ativo em mistura com um agentedispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentesdispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados poraqueles já mencionados acima. Excipientes adicinais, por exemplo, agentes adoçantes,aromatizantes, e de coloração podem ser também present.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto para uso de acordocom a presente invenção pode estar também na forma de emulsão óleo-em-água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva, ou óleo de amendoim, ou um óleomineral, por exemplo, uma parafina líquida, ou uma mistura desses mencionados. Adequadosagentes emulsificantes podem ser gomas naturalmente ocorrentes, por exemplo, goma acáciaou goma tragacanto, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, por exemplo, feijão de soja, lecitina,e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo,monooleato de sorbitan, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxidode etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan. As emulsões podem tambémconter agentes adoçantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemploglicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter umagente demulcente, conservante e aromatizante e colorante. As composições farmacêuticaspodem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa estéreis injetáveis. Essasuspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos utilizando adequadosagentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão descritos acima. A preparaçãoinjetável estéril pode ser também uma solução ou sus estéril injetável em um diluente ousolvente não tóxico parentealmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes adequados que podem ser empregados estão água,solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, óleos fixos estéreissão convenientemente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para essepropósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado utilizando mono- ou diglicerídeosintético, ácidos graxos, tais como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.
As composições podem estar também na forma de supositórios para administraçãoretal dos compostos da presente invenção. Essas composições podem ser preparadasmediante mistura do fármaco com excipiente não irritante adequado que é sólido nastemperaturas usuais mas líquido na temperatura retal e irá desse modo derreter no reto paraliberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis, por exemplo.
Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções de suspensões, etc., contendoos compostos da presente invenção são contemplados. Para o propósito desse pedido, asaplicações tópicas incluem lavadores bucais e colutórios.
Os compostos para uso de acordo com a presente invenção podem ser tambémadministrados na forma de sistemas de aplicação por lipossomas, tais como pequenasvesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilamelares.Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, tais comocolesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Adicionalmente, alguns dos compostos para uso de acordo com a presente invençãopodem formar solvatos com água ou solventes orgânicos usuais. Tais solvatos estão tambémabrangidos no escopo da presente invenção.
Desse modo, em uma modalidade adicional, é provida uma composição farmacêuticacompreendendo um composto para uso de acordo com a presente invenção, ou um sal,solvato, ou prodroga farmaceuticamente aceitável desses mencionados, e um ou mais ;veículos, excipientes, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Se um veículo sólido é usado para administração oral, a preparação pode sercomprimida, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma pó ou aglomerados ou elepode estar na forma de uma pequena bolsa ou pastilha. A quantidade de veículo sólidopoderá variar amplamente mas usualmente será de cerca de 25 mg até cerca de 1 g. Se umveículo líquido é usado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsulade gelatina macia ou líquido injetável estéril tal como uma suspensão ou solução líquidaaquosa ou não aquosa.
Um típico comprimido que pode ser preparado através das técnicas convencionaisde tabletagem pode conter:
Núcleo:
Composto ativo (como composto livre ou um seu sal) 5,0 mgLactosum Ph. Eur. 67,8 mgCelulose, microcryst. (Avicel) 31.4 mg Amberlite®IRP88* 1.0 mgMagnesii stearas Ph. Eur. q.s.
Revestimento:Hidroxipropil metilcelulose approx. 9 mgMywacett 9-40 T** approx. 0,9 mg
* Polacrillin potassium NF, desintegrante do comprimido, Rohm e Haas.** Monoglicerídeo acilado usado como plstificante para o filme de revestimento.
Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente que é ummamífero, especialmente um humano com necessidade disso. Tais mamíferos incluemtambém animais tanto domésticos, por exemplo, animais domésticos de estimação eanimais não domésticos tais como animais em ambiente selvagem.
Qualquer nova característica ou combinação de características descritas aqui éconsiderada essencial para essa invenção.
A presente invenção também está relacionada aos métodos de preparação doscopolímeros da invenção conforme descritos adiante.
A presente invenção está adicionalmente ilustrada nos exemplos representativosapresentados adiante, os quais, todavia, não são pretendidos a limitar o escopo da invençãode nenhum modo.
EXEMPLOSOs procedimentos gerais apresentados a seguir se referem a compostosintermediários e produtos finais para a fórmula geral (I) identificados na especificação e nosEsquemas de Síntese. A preparação dos compostos de fórmula geral (I) da presenteinvenção é descrita em detalhes utilizando o seguinte. Ocasionalmente, a reação pode nãoser aplicável como descrito a cada um composto incluso no escopo revelado da invenção.Os compostos para os quais isso ocorre podem ser facilmente identificados por aquelesusualmente versados na técnica. Nesses casos as reações podem ser realizadas de modobem sucedido através de modificações convencionais conhecidas por aqueles usualmenteversados na técnica, que é mediante apropriada proteção dos grupos de interferência,mediante alterar para outros reagentes convencionais, ou através de modificação de rotinadas condições de reação. Alternativamente, outras reações reveladas aqui ou de outromodo convencionais serão aplicáveis para a preparação dos correspondentes compostos dainvenção. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidosou podem ser facilmente preparados a partir de materiais de partida conhecidos. Asestruturas dos compostos são confirmadas ou através da análise elementar ou porressonância magnética nuclear (RMN), onde os picos consignados aos prótonscaracterísticos nos compostos títulos são apresentados onde apropriados. Deslocamentos1H RMN (δΗ) são dados em partes por milhão (ppm) no transcurso de tetrametilsilano comopadrão interno de referência. P.F. (M.p.): é o ponto de derretimento e é dado em 0C e nãoestão corrigidos. A cromatografia em coluna foi realizada utilizando a técnica descrita porW.C. Still e colaboradores, J. Org. Chem. 43: 2923 (1978) on Merck silica gel 60 (Art. 9385).
Sistemas HPLC:
HPLC-MS: A análise RP foi realizada num sistema HPLC Agilent (desgaseificador1100, bomba 1100, injetor 1100 e a 1100 DAD) equipado com um sistema detector AgilentMS detector Modelo VL (MW 0-1000) e um sistema detector S.E.D.E.R.E Model Sedex 55ELS utilizando uma coluna Waters X-terra MS C18 (5 pm, 3.0 mm χ 50 mm) com gradientede eluição, 5% a 95% solvente B (0,05% TFA em acetonitrila) em solvente A (0,05% TFAem água) no intervalo de 3 min, 2,7 mL/min.
As abreviações como usadas no presente pedido possuem os seguintessignificados:
TLC: Cromatografia de camada fina
CDCI3: clorofórmio deutério
DCM: Diclorometano
DIIC: N,N-Diisopropilcarbodiimida
DMAP: 4-Dimetilaminopiridina
DMSO-d6: Hexadeutério dimetilsulfóxido
DMSO: DimetilsulfóxidoDIPEA: Diisopropiletilamina
EDAC: cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc: Acetato de etila
THF: Tetraidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
HOBT: 1-Hidróxi-benzotriazol
POL: Polistireno
MeCN: Acetonitrila
NMP: N-Metilpirrolidinona
TEA: Trietilamina
TFA: ácido trifluoracético
EDAC: cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
min: minutos
h: horas
Os compostos apresentados a seguir ou são preparados de acordo com oEsquema de Síntese 1, Esquema 2 ou Esquema 3 mediante o uso de reações padrõesfacilmente identificadas por aqueles usualmente versados na técnica.
Esquema de Síntese 1:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema de Síntese 2:
<formula>formula see original document page 56</formula>Esquema de Síntese 3:
<formula>formula see original document page 57</formula>
R é C1-C6alquila ou arilC1-C6alquil;
Exemplo Geral A
<formula>formula see original document page 57</formula>
Ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi1-cicloexanocarboxílico
Éster benzílico de ácido 4-(4-Etóxicarbonil-cicloexilóxi)-benzóico
A uma solução de 4-hidroxibenzoato de benzila (50 g, 0,22 mol) e trifenilfosfina(63.2 g, 0,241 mol) dissolvida em THF (800 mL) foi acrescentado éster etílico de ácido 4-hidróxi-cicloexanocarboxílico (35,3 mL, 0,22 mol). A mistura reacional foi resfriada em umbanho de gelo e DEAD (38 ml, 0,241 mol) foi acrescentado gota a gota mantendo atemperatura a 0 °C. A mistura resultante foi deixada lentamente atingir a temperaturaambiente e agitada por 16 h. nessa temperatura. O volume foi reduzido paraaproximadamente 250 mL por evaporação e à mistura resultante foi acrescentado água (500mL) seguido por extração com DCM (3x400 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 mL), secadas (Na2SO4),filtradas e os voláteis evaporados em vácuo. O produto bruto -80 g foi purificado numacoluna de cromatografia (Flash 75) utilizando primeiro heptano (7.5 L) seguido por umamistura de EtOAc-heptano (1:10) (5 L) e finalmente uma mistura de EtOAc-heptano (1:6) (8L). Frações combinadas foram evaporadas em vácuo propiciando 18,1 g (22 %) de ésterbenzílico de ácido 4-(4-etóxicarbonil-cicloexilóxi)-benzóico como um óleo.
1H-RMN(300 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, 3H), 1,42 - 1,83 (m, 4H), 1,85 - 2,26 (m, 4H),2,27 - 2,48 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,22 - 4,38 (m, 0,5H), 4,55 (br,s„ 0,5H), 5,33 (s, 2H), 6,89(dd, 2H), 7,27 - 7,49 (m, 5H), 8,01 (d, 2H).
Ácido 4-Etóxi-carbonil-cicloexilóxi)-benzóicoA uma solução do éster benzílico acima (36,4 g; 95,2 mmol) dissolvida em etanol(250 mL) foi acrescentado Pd/C (3,5 g) e a mistura resultante foi hidrogenada a 1,0 atm. Ocatalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado em vácuo propiciando 26,6 g (96%) de ácido 4-(4-etóxi-carbonil-cicloexilóxi)-benzóico como um óleo.
1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 1,27 (t, 3H), 1,45 - 1,86 (m, 4H), 1,88 - 2,27 (m, 4H),2,30 - 2,50 (m, 1H), 4,09 - 4,21 (m, 2H), 4,25 - 4,40 (m, 0,5H), 4,60 (br,s, 0,5H), 6,93 (t, 2H),8,04 (d, 2H).
A uma mistura do ácido benzóico acima (22 g, 75,26 mmol) e HOBt (12,2 g, 90,31mmol) em THF anidro (250 mL) foi acrescentado EDAC (17,3 g, 90,31 mmol) e a misturaresultante foi agitada por 10 min. na temperatura ambiente tempo no qual 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1 ]-octano, HCI (17,1 g, 75,26 mmol) e DIPEA (29 mL) foi acrescentado. Amistura foi agitada na temperatura ambiente por 48 h., os voláteis evaporados e ao resíduofoi acrescentado água (150 mL) seguido por extração com EtOAc (2x100 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com com água (100 mL) e evaporadas em vácuo. Oresíduo foi re-dissolvido em EtOH (100 mL) e a essa mistura foi acrescentado 1N NaOH(150 mL). A agitação foi continuada por 16 h. na temperatura ambiente tempo no qual osvoláteis foram evaporados em vácuo seguido pela adição de água (100 mL) e éter dietílico(150 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa acidificada até pH ~ 1 com conc.HCI seguido por extração com éster dietílico (2x125 mL). As fases orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e deixadas por 2 h. na temperatura ambiente. Oprecipitado foi removido por filtração e secado em vácuo at 50° C propiciando 10,6 g (35 %)do composto título como um sólido.
O filtrado foi evaporado até 1/2 do volume e semeado. Após 16 h uma segundacoleta foi separada por filtração e secada propiciando um adicional 13,8 g (46 %) docomposto título como um sólido.
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ 0,94 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,17-1,83 (m,10H), 1,87 - 2,31 (m, 4H), 2,31 - 2,49 (m, 1H), 3,22 (d, 0,5H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 3,58 (d,0,5H), 3,99 - 4,11 (m, 0,5H), 4,17 - 4,31 (m, 0,5H), 4,50 (br,s„ 0,5H), 4,56 - 4,67 (m, 0,5H),6,82 - 6,94 (m, 2H), 7,35 - 7,48 (m, 2H).m/z: 400 (M+1)+;
em um modo similar com o descrito no Exemplo Geral A acima os seguintescompostos 9a-40a foram produzidos.
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>Exemplo 11a
<formula>formula see original document page 61</formula>
Amida de ácido 4-r4-n.3.3-Trimetil-6-aza-biciclor3.2.11octano-6-carbonil)-fenóxi1-cicloexanocarboxílico
A uma solução de ácido 4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico (4 g, 10,01 mmol) em DCM (75 mL) foi acrescentadocloreto de tionila (1,5 mL) e DMF anidro (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 hna temperatura ambiente e os voláteis evaporados em vácuo. O resíduo foi dissolvido emDCM (50 mL), acrescentado gota a gota a uma solução aquosa concentrada amoniacal (150mL) resfriada em gelo e TEA (7 mL) e agitada por 1 hr. As fases foram separadas e a faseorgânica secada (Na2SO4), filtrada e evaporada que propiciou 3,5 g (88 %) do compostotítulo como um sólido.
m/z: 400 (M+1)=; Rt=1,39 min.
Exemplo 14a
<formula>formula see original document page 61</formula>
4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenoxil]-cicloexanocarbonitrila
A uma solução da amida acima (2 g, 5.02 mmol) em uma mistura de DMSO (570μL) e DCM (150 mL) resfriada em uma solução de gelo seco e acetona a -78 °C foiacrescentado gota a gota uma solução de cloreto de oxalila (520 μL, 6,02 mmol) em DCM(50 mL). A mistura foi agitada por 15 min. a -78 0C seguido por adição gota a gota de TEA20 (2,1 mL), a agitação foi continuada por um adicional 15 min. tempo no qual a misturareacional foi resfriada rapidamente mediante adição de água (50 mL). A reação foi deixadaatingir a temperatura ambiente e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc(2x50 mL) e todas as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e osolvente evaporado em vácuo propiciando 1.5 g (79 %) do composto título em bruto.Purificação por LC/MS preparativa propiciou após elaboração básica 400 mg (21 %)do composto título.
1H-RMN(400 MHz1 CDCl3) δ 0,91 (br,s„ 3H), 1,10 (br,s„ 6H), 1,22 - 1,33 (m, 2H),1,41 (d, 1H), 1,56 (br,s„ 1H), 1,69 - 1,90 (m, 4H), 1,94 - 2,23 (m, 4H), 2,62 - 2,85 (m, 1H),3,19 (br,s„ 1 H), 3,79 (br,s„ 1H), 4,42 (br,s„ 1H), 6,89 (t, 2H), 7,26 (t, 2H).m/z: 382 (M+1)+; Rt = 1,65 min.
Exemplo 12a foi produzido em um modo similar como descrito para o exemplo 11a.Exemplo Geral B
<formula>formula see original document page 62</formula>
(3-Aza-biciclof3.2.21non-3-in-[4-(1-cidopropano-carbonil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-metanona
Éster t-butílico de ácido 4-(4-Metóxicarbonil-fenóxi)-piperidin-1 -carboxílico
A uma solução agitada de éster metílico de ácido 4-hidróxi benzóico (5,0 g, 32,86mmol) em THF anidro (400 mL) foi acrescentado trifenilfosfina (12,93 g, 49,29 mmol) e 1-t-butoxi-carbonil-4-hidroxipiperidina (6,61 g, 32,86 mmol). A mistura reacional foi resfriada a 00°C e DEAD (7,76 mL, 49,29 mmol) foi acrescentado gota a gota durante um período de 1 h.A reação foi gradualmente trazida até temperatura ambiente e agitação continuada por 16 h.O solvente foi removido sob vácuo e éter (100 mL) foi acrescentado e resfriado a 0°C. Osólido formado foi removido por filtração e o filtrado limpo concentrado e purificado atravésde cromatografia em coluna (100 % heptano a 35 % AcOEt em heptano). Frações desejadasforam misturadas e o solvente evaporado em vácuo propiciando 6.14 g (56 %) de ter-butílicode ácido 4-(4-metóxicarbonil-fenóxi)-piperidin-1-carboxílico éster como um óleo.
1H-RMN(400 MHz, CDCl3) .51,47 (s, 9H), 1,70 - 1,84 (m, 2H), 1,87 - 2,01 (m, 2H),3,30 - 3,43 (m, 2H), 3,64 - 3,76 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,99(d, 2H).
éster metílico de ácido 4-(Piperidin-4-ilóxi)-benzóico
A uma solução de éster ter-butílico de ácido 4-(4-metóxicarbonil-fenóxi)-piperidin-1-carboxílico (6 g, 17,89 mmol) em DCM (50 mL) foi acrescentado TFA (25 mL) e a agitaçãofoi continuada por 1.5 h na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo eo resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico propiciando após filtração e secagem 5,92 g(95 %) de éster metílico de ácido 4-(piperidin-4-ilóxi)-benzóico como um sal TFA sólido.
1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ 2,06 - 2,36 (m, 4H), 3,15 - 3,29 (m, 2H), 3,29 - 3,43 (m,2Η), 3,89 (s, 3Η), 4,76 (br,s„ 1H), 6,93 (d, 2H), 8,01 (d; 2H), 9,43 (br,s„ 1H), 9,70 (br,s„ 1H).
m/z: 236.2 (M+1)+;
éster metílico de ácido 4-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-benzóico
A uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (246 mg, 2,86 mmol) em DMF (20 mL) foi acrescentado HOBt (658 mg, 4,29 mmol) e EDAC (549 mg, 2,86 mmol). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 hr tempo no qual éster metílico de ácido 4-(piperidin-4-ilóxi)-benzóico, sal TFA (1000 mg, 2,86 mmol) e DIPEA (549 μL, 3,15 mmol) foramacrescentados. Após agitação por 16 h na temperatura ambiente os voláteis foramevaporados em vácuo e o resíduo dissolvido em AcOEt (25 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, secada (MgS04), filtrada e evaporada em vácuo propiciando 770 mg(88 %) do éster metílico de ácido 4-(1-ciclo-propanecarbonil-piperidin-4-ilóxi)-benzóico comoum sólido.
1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 0,73 - 0,83 (m, 2H), 0,95 - 1,04 (m, 2H), 1,72 - 2,10 (m, 5H),3,60 - 3,73 (m, 2H), 3,80 (br,s„ 1H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (br,s„ 1H), 4,61 - 4,72 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
Ácido 4-(1 -Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-benzóico ácido
Uma mistura dé éster metílico de ácido 4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-benzóico (0,75 g, 2,472 mmol), metanol (25 mL) e 1 N NaOH (10 mL) foi agitada natemperatura ambiente por 16 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo roiredissolvido em água (10 mL) e lavado com com EtOAc (2x5 mL). A fase aquosa foiacidificada até pH ~1 com 1N HCI e extraída com EtOAc (2x10 mL), secada (MgSO4),filtrada e evaporada propiciando 0,6 g 84 %) de ácido 4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-benzóico como um sólido.
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ 0,73 - 0,84 (m, 2H), 0,97 - 1,07 (m, 2H), 1,72 - 2,11 (m, 5H), 3,63 - 3,74 (m, 2H), 3,75 - 4,00 (m, 2H), 4,64 - 4,75 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).
A uma solução de ácido 4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-benzóico (100mg, 0,346 mmol) em DMF (6 mL) foi acrescentado HOBt (80 mg, 0,518 mmol) e EDAC (67mg, 0,346 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hr tempo no qual 3-azabiciclo-[3.2.2]nonano (52 mg, 0,415 mmol) foi acrescentado. Após agitação por 16 h na temperatura ambiente os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo purificado onprep-HPLC (Gilson). Frações puras foram coletadas e os voláteis evaporados propiciando125 mg (91%) do composto título como um óleo.1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ 0,71 - 0,84 (m, 2H), 0,94 - 1,05 (m, 2H), 1,59 - 2,32 (m, 16H),3,49 - 3,73 (m, 3H), 3,74 - 3,99 (m, 4H), 4,54 - 4,66 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,35 (d, 2H). Em um modo similar como descrito no Exemplo Geral B acima os compostosseguintes 1b-5b foram produzidos.<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo Geral C
<formula>formula see original document page 64</formula>
(4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]1octano-8-carbonil)-fenóxi]-cicloexil]-ami deácido ciclopropanocarboxílico
2-(4-Hidróxi-cicloexil)-isoindol-1,3-diona
K2CO3 (19.4 g, 140,6 mmol) foi acrescentado a uma solução de cloridrato de trans-
4-aminocicloexanol (9,0 g, 59,35 mmol) em água (150 ml_) seguido por N-carbetóxi ftalimida(18,8 g, 85,96 mmol). Um precipitado branco foi formado imediatamente. Agitaçãocontinuada na temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi removido por filtração, lavadocom água e secado para propiciar 12 g (84 %) de 2-(4-hidróxi-cicloexil)-isoindol-1,3-diona.
1H-RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 - 1,40 (m, 3H), 1,60 - 1,76 (m, 2H), 1,80 - 2,00(m, 2H), 2,04 - 2,23 (dq, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,89 - 4,03 (tt,1H), 4,6 (br,s, 1H,), 7,15 -7,39 (m,1H), 7,80 (m, 3H).m/z: 246 (Μ+1 )+
éster etílico de ácido 4-[4-(1,3-Dioxo-1, 3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexiloxi]-benzóico
A uma solução agitada de 2-(4-hidroxicicloexil)isoindol-1,3-diona (8,0 g, 32,6 mmol)em THF anidro (100 mL) foi acrescentado trifeniIfosfina (12,8 g, 48,8 mmol) e éster etílico deácido 4-hidróxi benzóico (5,44 g, 32,7 mmol). A mistura reacional foi resfriada a 0 0C e DIAD(9,6 g, 47,4 mmol) foi acrescentado gota a gota a partir de um funil de adição durante umperíodo de 3 h. A reação foi gradualmente trazida até temperatura ambiente e agitaçãocontinuada por 3 h. O solvente foi removido sob vácuo e éter (100 mL) foi acrescentado eresfriado a 0 °C. O sólido formado foi filtrado e o filtrado limpo concentrado e purificadoatravés de cromatografia em coluna sobre alumina neutra (8 % AcOEt in hexano) a give5.13 g (42 %) de éster etílico de ácido 4-[4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexiloxi]-benzóico.
1H-RMN(300 MHz, CDCI3); δ 1,24 - 1,36 (m, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,63 - 1,77 (m, 3H),2,19 - 2,29 (m, 2H), 2,62 - 2,79 (dq, 2H), 4,15 - 4,72 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,71(m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,0 (d, 2H).
m/z: 394.1 (M+1)+
éster etílico de ácido 4-(4-Aminocicloexilóxi)benzóico
A uma solução de éster etílico de ácido 4-[4-(1,3-dioxo-1, 3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexiloxi]-benzóico (6,3 g, 16,0 mmol) em CHCI3 (50 mL) e etanol (60 mL) foiacrescentado hidrato de hidrazina (16,0 g, 320,2 mmol). A agitação foi continuada natemperatura ambiente por 2 dias. A mistura reacional was then cooled a 5-10 0C e oprecipitado branco foi separado por filtração. O filtrado foi lavado com água, secado e osolvente evaporado sob vácuo para produzir 4,15 g (98 %) de éster etílico de ácido 4-(4-amino-cicloexilóxi)-benzóico.
1H-RMN(300 MHz, DMSO-d6); δ 1,30 (t, 3H), 1,39 - 1,50 (m, 2H), 1,52 - 1,70 (m,4H), 1,84- 1,98 (m, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 3,20 - 3,45 (br,s, 2H), 4,25 (2H, q), 4,58 (m,1H), 7,0 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
éster etílico de ácido 4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-benzóico
A uma solução de éster etílico de ácido 4-(4-aminocicloexilóxi)benzóico (4,15g,15,76 mmol) em DCM (40 mL) a 0 0C foi acrescentado TEA (1,6 g, 15,7 mmol) seguido porcloreto de ciclopropano carbonila (1,98 g, 18,9 mmol) durante um período de 1 hr. Aagitação foi continuada a 0-5 °C por 2 h. Água (40 mL) foi em seguida acrescentada eextraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 2N HCl, satd.NaHCO3 e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio. Ela foi secada e concentrada sob vácuo propiciando4,75 g (91 %) de éster etílico de ácido 4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-benzóico como um óleo.1H-RMN(300 MHz1 CDCI3); δ 0,7 - 0,8 (m, 2H), 0,94 - 1,02 (nr, 2H), 1,26 - 1,35 (m,1H), 1,38 (t, 3H), 1,58 - 1,64 ( m, 2H), 1,68 - 1,86 (m, 4H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 3,95 (m, 1H),4,38 (q, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
m/z: 332 (M+1)+
Ácido (Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-benzóico
A uma solução de éster etílico de ácido 4-[4-(ciclopropanocarbonilamino)cicloexiloxi]benzóico (4,75 g, 14,3 mmol) em EtOH (30 mL) eTHF (10 mL) foi acrescentado NaOH (2,29 g, 57,3 mmol) em 10 mL de água. A agitação foicontinuada na temperatura ambiente por 17 h. Os solventes foram removidos sob vácuo,água (50 mL) foi acrescentado e o total extraído com EtOAc. A camada aquosa foiacidificada até pH ~ 2 com 2N HCI e o precipitado branco obtido foi separado por filtração elavado com com hexano propiciando 4,0 g (92 %) de ácido 4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-benzóico como um sólido.
1H-RMN(300 MHz1 DMSO-d6); δ 0,82 (m, 4H), 1,50 - 1,78 (m, 7H), 1,83 - 2,00 (m,2H), 3,64 - 3,80 (m, 1H), 4,58 - 4,65 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 12,6 (s,1H).
m/z: 304 (M+1)+
{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-amidade ácido ciclopropanocarboxílico
A uma solução de ácido 4-[4-(ciclopropanocarbonilamino)cicloexiloxi]benzóico (150mg, 0,494 mmol) em DMF (2 mL) foi acrescentado HOBt (67 mg, 0,49 mmol) e DIEA (256mg, 1,98 mmol). A mistura reacional foi resfriada a 0 0C e 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (81mg, 0,49 mmol) foi acrescentado. A agitação foi continuada a 0 0C por 10 min após o queEDCI (107 mg, 0,543 mmol) foi acrescentado à mistura reacional. A reação foi gradualmentetrazida até temperatura ambiente e agitada por 16 h. Ela foi concentrada sob vácuo, água (5mL) foi acrescentado e extraída com DCM (30 mL). A camada orgânica foi lavada com 2NHCI, solução sat. aq. NaHCO3 e finalmente com solução aquosa saturada de cloreto desódio e concentrada em vácuo para produzir amida bruta. Ela foi recristalizada a partir deEtOAc-pentano propiciando 170 mg (82 %) do composto título como um sólido.1H-RMN(300 MHz, DMSO-de) δ 0,80 (m, 4H), 1,50 - 2,24 (m, 17H), 3,60- 3,80 (m,2H), 3,90-4,20 (m, 2H), 4,40 - 4,60 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 1H).
m/z: 413 (M+1)+
Em um modo similar como descrito no Exemplo Geral C acima os compostosseguintes 1c-11c foram produzidos.<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo Geral D
<formula>formula see original document page 68</formula>
4-[4-(Piridin-2-ilóxi)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida
4-(f-Butil-difenil-silanilóxi)-cis/trans-cicloexanol
A uma solução de 1,4-cicloexanediol (20 g, 0,172 mol) e imidazol (11,72 g, 0,172mol) em uma mistura de DCM/DMF 2:1 (600 mL) foi acrescentado a solução de f-butil-cloro-difenilsilano (47,33 g, 0,172 mol) em DCM (150 mL) e a mistura resultante foi agitada por 16h na temperatura ambiente. A mistura foi lavada com aq. sat. NH4Cl (2x100 mL), aq. sat.NaHCO3 (2x100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada eevaporada em vácuo propiciando 50,8 g (83 %) de 4-(f-butil-difenil-silanilóxi)-cis/trans-cicloexanol como um óleo.
1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (s, 1H), 1,03 - 1,10 (m, 9H), 1,10 - 1,23 (m, 1H),1,28 - 1,49 (m, 2H), 1,56 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,94 (m, 1H), 3,59 - 3,77(m, 1H), 3,81 - 3,89 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 7,30 - 7,47 (m, 6H), 7,59 - 7,74 (m, 4H),m/z: 355 (M+1)+;
N-Adamantan-2-il-4-[4-(t-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexiloxi]-benzamida
A uma solução agitada de N-adamantan-2-il-4-hidróxi-benzamida (4 g, 14,74 mmol)em THF anidro (100 mL) e DMF (75 mL) foi acrescentado trifenilfosfina (5,8 g, 22,11 mmol)e 4-(í-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexanol (6,27 g, 17,69 mmol). A mistura reacional foiresfriada a 0 °C e DEAD (3,48 mL, 22,11 mmol) foi acrescentado gota a gota a partir de umfunil de adição durante um período de 30 min. A reação foi gradualmente trazida atétemperatura ambiente e agitação continuada por 16 h. O solvente foi removido sob vácuo eéter (100 mL) foi acrescentado e resfriado a 0 °C. O sólido formado foi removido por filtraçãoe o filtrado limpo concentrado e purificado através de cromatografia em coluna utilizandoDCM como solvente para produzir 4,73 g (53 %) de N-adamantan-2-il-4-[4-(f-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexiloxi]-benzamida como um óleo.m/z: 609 (M+1)+;N-Adamantan-2-il-4-(4-hidróxi-cicloexilóxi)-benzamida
A uma solução de N-adamantan-2-il-4-[4-(t-butil-difenil-silanilóxi)-cicloexiloxi]-benzamida (4,73 g, 7,78 mmol) em THF anidro (50 mL) foi acrescentado umasolução 1N TBAF em THF (31,12 mL) e a mistura foi agitada por 48 h. na temperaturaambiente. Os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo redissolvido em AcOEt (50mL) e lavado com com ácido cítrico aquoso 5 % e vand. A fase orgânica foi secada(MgSO4)1 filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado utilizando umaCombi Flash Sq16x com um gradiente solvente começando de AcOEt/heptan (20:80) a(85:15). As frações desejads foram coletadas e o solvente evaporado em vácuo propiciando780 mg (27 %) de N-adamantan-2-il-4-(4-hidróxi-cicloexilóxi)-benzamida como um sólido.
1H-RMN(300 MHz, CDCI3) δ 0,78 -1,01 (m, 1H), 1,11 - 1,42 (m, 4H), 1,43-2,17 (m,18H), 3,73-3,90 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,41 - 4,54 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,93 (d, 2H),7,73 (d, 2H).m/z: 370 (M+1)+;
A uma solução agitada de N-adamantan-2-il-4-(4-hidróxi-cicloexilóxi)-benzamida(150 mg, 0,41 mmol) em THF anidro (10 mL) foi acrescentado trifenilfosfina (160 mg, 0,61mmol) e 2-hidroxipiridina (38,6 mg, 0,41 mmol). A mistura reacional foi resfriada a 0 0C eDEAD (96 μί, 0,61 mmol) foi acrescentado. A reação foi gradualmente trazida atétemperatura ambiente e agitação continuada por 16 h. O solvente foi removido em vácuo epurificado por HPLC preparativa. Frações desejadas foram misturadas e o solventeevaporado em vácuo propiciando 30 mg (17 %) do composto título como um sólido.
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ 1,63 - 1,81 (m, 8H), 1,81 - 1,95 (m, 8H), 2,02 (br,s„2H), 2,17 (t, 4H), 4,15 - 4,31 (m, 1H), 4,40 - 4,53 (m, 1H), 5,08 - 5,21 (m, 1H), 6,36 (d, 1H),6,74 (d, 1H), 6,82-6,91 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,56 - 7,65 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,17 (d, 1H).m/z: 447 (M+1)+;
Em um modo similar como descrito no Exemplo Geral D acima os compostosseguintes 1d-4d foram produzidos.
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo Geral E
<formula>formula see original document page 70</formula>
4-[4-(Piridin-2-il-oxi-metin-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamidaéster etílico de ácido 4-[4-(Adamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico
A uma solução agitada de N-adamantan-2-il-4-hidróxi-benzamida (6 g, 22,11 mmol)em THF anidro (100 mL) foi acrescentado trifenilfosfina (8,7 g, 33,17 mmol) e éster etílico deácido 4-hidróxi cicloexano carboxílico (4,57 g, 26.53 mmol). A mistura reacional foi resfriadaa 0°C e DEAD (5,22 mL, 33,17 mmol) foi acrescentado gota a gota a partir de um funil deadição durante um período de 30 min. A reação foi gradualmente trazida até temperaturaambiente e agitação continuada por 48 h. O solvente foi removido sob vácuo e éter (100 mL)foi acrescentado e resfriado a 0 0C. O sólido formado foi removido por filtração e o filtradolimpo concentrado e purificado através de cromatografia em coluna (Gyan-flash). Fraçõesdesejadas foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éterdietílico e removido por filtração propiciando 3 g (32 %) de éster etílico de ácido 4-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexano carboxílico como um sólido.
1H RMN 400 MHz, CDCI3) δ 1,27 (t, 3H), 1,41 - 2,25 (m, 22H), 2,30 - 2,47 (m, 1H),4,10 - 4,20 (m, 2H), 4,21 - 4,30 (m, 1H), 4,55 (br,s„ 1H), 6,34 (d, 1H), 6,92 (t, 2H), 7,73 (d,2H).m/z: 427 (M+1 )+
N-Adamantan-2-il-4-(4-hidroximetil-cicloexilóxi)-benzamida
Em um frasco secado por chama éster etílico de ácido 4-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico (2 g, 4.7 mmol) foi dissolvido em THF anidro (300mL) e resfriado a -35 0C. A essa solução foi acrescentado 1M DIBAL em tolueno (14 mL,14.1 mmol) e a mistura foi agitada at -35 0C for 3 h. e Ieft in a frezer at -18 0C por 16 h.Devido à reação incompleta uma porção adicional de 1M DIBAL (5 mL) foi acrescentado e amistura foi agitada a -18 0C por 1 hr. A reação foi resfriada rapidamente mediante lentaadição de solução aquosa saturada de NH4CI seguido por evaporação a Vi do volume eextraída com DCM (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas em vácuoe o resíduo purificado utilizando cromatografia em coluna (coluna Isco, 120 gram) e umgradiente de solvente de heptano/AcOEt de 0 a 100 %. Frações desejadas foram coletadase o solvente evaporado em vácuo propiciando 1 g (60 %) de N-adamantan-2-il-4-(4-hidroximetil-cicloexilóxi)-benzamida como um óleo.
1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 1,05- 1,20 (m, 1H), 1,29 - 1,66 (m, 7H), 1,66- 1,85 (m,5H), 1,85 - 1,96 (m, 6H), 1,99 - 2,11 (m, 3H), 2,21 (d, 1H), 3,52 (t, 2H), 4,19 - 4,28 (m, 2H),4,62 (br,s„ 1H), 6,34 (d, 1H), 6,92 (t, 2H), 7,72 (d, 2H).
A uma solução de N-adamantan-2-il-4-(4-hidroximetil-cicloexilóxi)-benzamida (150mg, 0,39 mmol) em THF anidro (5 mL) foi acrescentado 2-hidroxipiridina (38 mg, 0,4 mmol)seguido por tributilfosfina (144 μί, 0,59 mmol). A mistura resultante foi resfriada eazodicarboxílico dipiperidina (149 mg, 0,59 mmol) dissolvida em THF anidro (3 mL) foiacrescentado. A mistura foi agitada por 6 h. na temperatura ambiente, filtradas e os voláteisevaporados em vácuo. O resíduo foi purificado em HPLC prep. e as frações desejadascoletadas e o solvente evaporado em vácuo propiciando 87 mg (48 %) do composto títulocomo um sólido.
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ 1,27 (q, 1H), 1,44 - 1,81 (m, 9H), 1,81 - 1,97 (m, 9H),1,99 - 2,12 (m, 3H), 2,17 - 2,26 (m, 1H), 4,17 (dd, 2H), 4,21 - 4,32 (m, 1H), 4,64 (br,s„ 1H),6,35 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,87 - 6,97 (m, 3H), 7,57- 7,66 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,15 - 8,21(m, 1H).
m/z: 461 (M+1)+;
Em um modo similar como descrito no Exemplo Geral E acima os compostosseguintes 1e-4e foram produzidos.
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo Geral F
<formula>formula see original document page 72</formula>
(Octahidro-quinolin-1-il)-{4-[1-(piridin-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetoxi]-fenil}-metanona
éster ter-butílico de ácido 4-(4-Metóxicarbonil-fenóximetil)-piperidin-1-carboxílico
A uma solução agitada de N-Boc-4-piperidinemetanol (10 g, 46,45 mmol) em THFanidro (500 mL) foi acrescentado tributilfosfina (18,77 g, 92,9 mmol) e éster metílico de ácido4-hidróxi benzóico (10,6 g, 69,67 mmol). A mistura reacional foi resfriada a 0 0C e ADDP(23,41 g, 92,9 mmol) foi acrescentado gota a gota a partir de um funil de adição durante umperíodo de 1 hr. A reação foi gradualmente trazida até temperatura ambiente e agitaçãocontinuada por 1 hr. O solvente foi removido sob vácuo e EtOAc (50 mL) foi acrescentado eresfriado a 0 °C. O sólido formado foi filtrado e o filtrado limpo concentrado e purificadoatravés de cromatografia em coluna (ISCO) utilizando um gradiente por etapas começandocom heptano indo a EtOAc 100 %. Frações desejadas foram coletadas e o solventeevaporado em vácuo propiciando 5,9 g (36 %) de éster ter-butílico de ácido 4-(4-metóxicarbonil-fenóximetil)-piperidin-1-carboxílico como um óleo.
1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 1,28 (q, 2H), 1,39 - 1,54 (m, 9H), 1,81 (d, 2H), 1,97(br,s„ 1H), 3,79 - 3,94 (m, 6H), 4,17 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
éster metílico de ácido 4-(Piperidin-4-ilmetóxi)-benzóico
A uma solução de 4-(4-metóxicarbonil-fenóximetil)-piperidin-1-carboxílico éster ter-butílico de ácido (8.5 g, 24.61 mmol) em DCM (150 mL) foi acrescentado TFA (45 ml_) e amistura foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados emvácuo e o resíduo cristalizado a partir da adição de éter dietílico. O sólido foi separado porfiltração lavado com uma pequena porção de éter dietílico e secado. Isto propiciou 8,8 g (99%) de éster metílico de ácido 4-(piperidin-4-ilmetóxi)-benzóico como um sal TFA.
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ 1,75 (q, 2H), 1,98 - 2,21 (m, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,42 -3,56 (m, 3H), 3,84-3,98 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 9,19 (br,s„ 1H), 9,72 (br,s„ 1H).m/z: 250 (M+1)+;
Ácido 4-[1 -(Piridin-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetóxi]-benzóico
A uma suspensão de 4-(piperidin-4-ilmetóxi)-benzóico éster metílico de ácido, salTFA (1.6 g, 4,403 mmol) em DCM foi acrescentado DIPEA (2.3 mL, 13.21 mmol) seguidopor sal cloridrato de cloreto de 2-piridinossulfonila (1,89 g, 8,81 mmol). A mistura resultantefoi agitada por 16 h na temperatura ambiente e lavada com com solução aquosa ácidocítrico 5%. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e os voláteis evaporados em vácuo.O éster bruto foi hidrolisado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
O éster bruto foi dissolvido numa mistura de MeOH (100 mL) e THF (50 mL) e aessa mistura foi acrescentado 1 N NaOH (20 mL) seguido por agitação por 16 h. natemperatura ambiente. O volume foi reduzido para Vi e 1N HCI foi acrescentado até pH ~ 1.A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM (2x50 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (MgSO4), filtradas e o solventeevaporado em vácuo. O resíduo sólido foi lavado em uma mistura de água e éter dietílico,filtrado e secado que propiciou 1,45 g (87 %) de ácido 4-[1-(piridin-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetóxij-benzóico como um sólido.1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 1,39 - 1,61 (m, 2H), 1,90 (d, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,87 (d,2H), 4,04 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,45 - 7,57 (m, 1H), 7,87 - 8,00 (m, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,74 (d,1H).m/z: 378 (M+1)+;
A uma solução de ácido 4-[1-(piridin-2-sulfoníl)-piperidin-4-ilmetóxi]-benzóico (113mg) em DMF (1,5 mL) foi acrescentado HOBt (69 mg) e EDAC (58 mg) e a misturaresultante foi agitada por 1 hr. cis-trans-Decahidroquinolina (42 mg) foi acrescentado e aagitação foi continuada por 16 h na temperatura ambiente. A mistura reacional bruta foipurificada numa LC/Ms preparativa e frações desejadas foram coletadas e o solventeevaporado em vácuo propiciando 132 mg (88 %) do composto título como um óleo.
1H-RMN(400 MHz1 CDCl3) δ 1,00 - 1,17 (m, 1H), 1,24 - 1,99 (m, 14H), 2,28 (d, 1H),2,77 (t, 2H), 3,07 (br,s„ 1H), 3,27 - 3,44 (m, 1H), 3,54 (br,s„ 1H), 3,77 - 3,86 (m, 2H), 4,02(d, 2H), 4,52 (br,s„ 1H), 4,73 (br,s„ 1H), 6,77 - 6,93 (m, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,45 - 7,55(m, 1H), 7,86 - 8,05 (m, 2H), 8,73 (d, 1H).
m/z: 499 (M+1)+;
m um modo similar como descrito no Exemplo Geral F acima os compostosseguintes 1f-9f foram produzidos.
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo Geral G
<formula>formula see original document page 76</formula>
{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenoxi]-pirrolidin-1-il}-(6-cloro-piridin-3-il)-metanona
éster ter-butílico de ácido 3-(4-Carboxi-fenóxi)-pirrolidin-1-carboxílico
A uma solução agitada de éster ter-butílico de ácido 3-hidróxi-pirrolidin-1-carboxílico(3 g, 16,02 mmol) em THF anidro (75 mL) foi acrescentado trifenilfosfina (4,62 g, 17,62mmol) e éster benzílico de ácido 4-hidróxi-benzóico (4,02 g, 17,62 mmol). A misturareacional foi resfriada a 0 0C e DEAD (2,78 mL, 17,62 mmol) foi acrescentado gota a gotadurante um período de 30 min. A reação foi gradualmente trazida até temperatura ambientee agitação continuada por 16 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificadoatravés de cromatografia em coluna (Flash 40) utilizando um gradiente começando a partirde EtOAc-heptano 1:20 a 1:5. Frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporadoem vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (80 mL) e 10 % Pd/C (0,5 g) foi acrescentado ea mistura foi hidrogenada por 16 h. A mistura foi filtrada e os voláteis foram evaporados emvácuo propiciando 3,4 g (69 %) de éster ter-butílico de ácido 3-(4-carboxi-fenóxi)-pirrolidin-1-carboxílico como um sólido.
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (d, 9H), 2,05 (br,s„ 1H), 2,17 (br,s„ 1H), 3,23 -3,50 (m, 3H) 3,51 - 3,66 (m, 1H), 5,11 (br,s„ 1H), 6,81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),7,90 (d, 1H), 10,30 (br,s„ 1H).
(3-Aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(pirrolidin-3-ilóxi)-fenil]-metanona
A uma solução de éster ter-butílico de ácido 3-(4-carboxi-fenóxi)-pirrolidin-1-carboxílico (2,0 g, 6,53 mmol) em DMF (75 mL) foi acrescentado HOBt (1.1 g, 7.83 mmol) eEDAC (1.5 g, 7.83 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 10 min. 3-Aza-biciclo-[3.2.2]nonano (1 g, 7,83 mmol) e DIPEA (1,4 mL) foram acrescentados e a agitação foicontinuada por 16 h na temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados em vácuo e aoresíduo foi acrescentado água (50 mL) e éter dietílico (25 mL). O precipitado formado foiremovido porfiltração e redissolvido em DCM (25 mL) seguido pela adição de TFA (10 mL).A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e os voláteis evaporados em vácuo.O resíduo foi dissolvido em água (50 mL) e lavado com com éter dietílico (2x10 mL). O pHda fase aquosa foi ajustado a ~11 mediante adição de 32 % NaOH seguido por extraçãocom éter dietílico (2x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4),filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto foi agitado com EtOAc (20 mL) e oprecipitado formado foi separado por filtração. O filtrado foi evaporado até a securaproduzindo o produto bruto 1,1 g (55 %) de (3-aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(pirrolidin-3-ilóxi)-fenilj-metanona que foi usado sem purificação adicional.m/z: 315 (M+1)+;
A uma solução de (3-aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(pirrolidin-3-ilóxi)-fenil]-metanona(150 mg, 0,48 mmol) em DCM (20 mL) foi acrescentado TEA (130 μί) seguido por cloreto de6-cloro-nicotinoila (126 mg, 0,72 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por16 h seguido por evaporação solvente em vácuo. O resíduo foi purificado em HPLC prep.propiciando após secagem a 50 0C 115 mg (53 %) do composto título.
1H-RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 1,67 (br,s„ 7H), 1,92 (br,s„ 1H), 2,08 - 2,29 (m, 2H),2,28 - 2,42 (m, 1H), 3,42 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 4,04 (m, 4H), 5,02 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,92(d, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 3H), 7,81 - 7,97 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H).
m/z: 455 (M+1)+;
Em um modo similar como descrito no Exemplo Geral G acima os compostosseguintes 1g-3g foram produzidos.<table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo Geral H
<formula>formula see original document page 78</formula>
4-(2-Oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-N-adamantan-2-il-benzamida
4-Fluoro-N-adamantan-2-il-benzamida
A uma solução de ácido 4-fluorobenzóico (15,0 g, 0,11 mol) em DMF (400 mL) foiacrescentado HOBt (24,59 g, 0,16 mol) e EDAC (20,53 g, 0,11 mol). A mistura resultante foiagitada por 1 hr na temperatura ambiente tempo no qual a solução de 2-amino-adamantane.HCI (20,1 g, 0,11 mol) e DIPEA (20,52 mL) em DMF (100 mL) foi acrescentadogota a gota. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e os voláteisevaporados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e lavado com com aq. NaHC03,solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado (MgS04), filtrado e o solventeevaporado em vácuo propiciando 28,66 g, (98 %) de 4-fluoro-N-adamantan-2-il-benzamidacomo um sólido.
1H-RMN(300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,64 - 2,00 (m, 12H), 2,04 (br,s„ 2H), 4,18 - 4,32(m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,78 (dd, 2H).m/z: 274.1 (M+H)+
Uma solução de 4-fluoro-N-adamantan-2-il-benzamida (0,5 g, 1.83 mmol), 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano (0,47 g, 2,01 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 3,84 mmol) em NMP (3 mL)was heated in a microwave owen for 3 h. at 200 °C. À mistura reacional resfriada foiacrescentado água (30 mL) e extraída com AcOEt (2x 30 mL). Os voláteis foram evaporadosem vácuo e o resíduo purificado em cromatografia em coluna (Flash 40) utilizando primeiroAcOEt-Heptan 1:4 seguido por AcOEt-Heptan 1:1 como eluentes. Frações puras foramcoletadas e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo sólido foi triturado com éter dietílicoe removido por filtração propiciando após secagem em vácuo a 50 °C 260 mg (46 %) docomposto título como um sólido.
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58 - 1,67 (m, 2H), 1,71 (br,s„ 2H), 1,74 - 1,88(m, 9H), 1,89 - 2,00 (m, 5H), 3,16 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,13 - 4,22 (m, 1H), 4,41 (s, 1H),4,62 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,50 (dd, 2H), 7,61 (d, 2H).m/z: 353 (M+1)+
Em um modo similar como descrito no Exemplo Geral H acima os compostosseguintes 1g-3g foram produzidos.
<table>table see original document page 79</column></row><table>Ensaio enzima 11PHSD1
Materiais
3H-Cortisona e microesferas de ensaio de proximidade de cintilação revestido comanti-rabbit lg (SPA) foram adquiridas da Amersham Pharmacia Biotech1 β-NADPH foi daSigma e anticorpos anti-cortisol de coelho foram da Fitzgerald. Um extrato de leveduratransformado com h-1ipHSD1 (Hult e colaboradores, FEBS Lett, 441. 25 (1998)) foi usadocomo a fonte da enzima. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (10 mM).Todas as diluições foram realizadas em um tampão contendo 50 mM TRIS-HCI (SigmaChemical Co), 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co), 0,1% BSA (Sigma Chemical Co), 0,01%Tween-20 (Sigma Chemical Co) e 0,005% bacitracin (Novo Nordisk A/S), pH=7.4. Placas de96 cavidades Optiplate foram fornecidas por Packard. A quantidade de 3H-CortisoI ligado àsmicroesferas de SPa foi medida em um TopCount NXT, Packard.
Métodos
h-11βHSDI, 120 nM 3H-Cortisona1 4 mM β-NADPH, anticorpo (1:200), diluições15 seriais do composto de teste e partículas de SPA (2 mg/well) foram acrescentados àscavidades. A reação foi iniciada mediante mistura dos diferentes componentes e foi deixadoa prosseguir sob agitação por 60 min a 30°C. A reação foi interrompida pela adição deexcesso de 10 vezes um tampão de parada contendo 500 μΜ carbenoxolona e ΙμΜcortisona. Os dados foram analisados utilizando o software GraphPad Prism.
Table 1Inibição de 11βHSD1 por meio dos compostos da invenção
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a algumas desuas modalidades preferidas, aqueles usualmente versados na técnica irão notar quediversas alterações, modificações, e substituições podem ser feitas nela sem se afastar doespírito e escopo da presente invenção. Por exemplo, dosagens efetivas outras que asdosagens preferidas apresentadas aqui podem ser aplicáveis como uma conseqüência dasvariações na responsividade do mamífero que está sendo tratado quanto às doença(s). Domesmo modo, as respostas farmacológicas específicas podem variar de acordo com edependendo do particular composto ativo selecionado ou onde existam presentes veículosfarmacêuticos, bem como ao tipo de formulação e modo de administração empregado, e taisvariações ou diferenças esperadas nos resultados estão contemplados de acordo com osobjetivos e práticas da presente invenção. Conseqüentemente, a invenção não está limitadasenão pelas reivindicações anexas.
As características reveladas na descrição apresentada até agora e/ou nasreivindicações podem ser tanto separadamente quanto em qualquer de suas combinaçõesser material para a realização da invenção em suas diversas formas.
Características preferidas da invenção:
1. Um composto de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que
R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formandoum anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membrosconsistindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de 0 a 1 heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e S(O)m, onde m é 0, 1 ou 2, e o referidoanel estando substituído com 0 a 3 grupos independentemente selecionados deC1-C4BlquiIa, halogênio, hidróxi, oxo, COOH, -NHR171 NR17R171 C1-C4BlquiIoxi,C1-C4lquiloxiC1-C4lquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupo alquila estásubstituído com 0 a 1 R21, ouR1 é hidrogênio, C1-C4alquila ou ciclopropila e-R2 é uma adamantila substituída ounão substituída;
R21 é halogênio, hidróxi, oxo ou COOH;
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4alquila, trifluorometila, halogênio,C1-C4alquiloxi, C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupoalquila está substituído com 0 a 1 R21;
X é selecionado de -O-, -S-, -CR5R6-, -NH-, e -NR6-;
R5 é hidrogênio ou flúor;
R6 é hidrogênio, metila, etila, iso-propila ou ciclo-propil;
R3 é selecionado de -1,4-cicloexil-R7, -CH2-1,4-cicloexil-R8, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-1,3-cicloexil-R10, -4-piperidin-1-N-R11, -CH2-4-piperidin-1-il-R12, -3-piperidin-1 -il-R13, -CH2-3-piperidin-1-il-R14, -4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R15 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R16;
R71 R81 R9, R101 R15 e R16 são independentemente selecionados de CO2H1 C(O)R191OH, -(CR22R23)n-C(O)-NR17R18, -(CR22R23)n-NHC(O)R18, -(CR22R23)n-OR18, -(CR22R23)n-SR18 , -(CR22R23)n-S(O)2R18, -(CR22R23)n-S(O)2NR17R18, -(CR22R23)n-NR17R18l -(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18, -(CR22R23)n-C=C-R18, -(CR22R23)n-C=C-R18, -(CR22R2VariIa substituídocom O a 2 R20, e -(CR22R23)n-hetarila substituído com O a 2 R20;
n é O, 1 ou 2;
cada um R22 e R23 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio,C1-C6alquila e cicloalquila, cada um dos quais C1-C6alquila e cicloalquila pode estarsubstituído com O a 2 halogênio, hidróxi ou oxo e o carbono em CR22R23 podem juntamentecom o R22 e/ou R23 grupos ser parte de um anel cicloalquila;
R20 é selecionado de halogênio, hidróxi, oxo, -COOH, -S(O)0-2R19, -S(O)0-2NR19R19,ciclopropil, -O-R19, CrC6alquila, arila, hetarila, NR19CONR19R19; NR19SO2NR19Ri9 ouNCONHSO2R19i
R17 é selecionado de hidrogênio ou selecionados de C1-C6alquila, C1-Cealquenila,C1-Cealquinila, cicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com Oa 2 R20;
R18 é selecionado de C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6alquinila, cicloalquila, arilaou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com O a 2 R20;
onde R17 e R18 estão opcionalmente conectados por meio de uma ligação covalentede modo a formar um anel compreendendo o N ao qual R17 e R18 estão conectados;
R19 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, C1-C6alquila, C1-C6alquenilalC1-C6alquiniial cicloalquila, C1-C6alquiloxi, arila ou hetarila em que hidróxi, C1-Cealquila,cicloalquila, C1-C6alquilóxi, arila ou hetarila estão opcionalmente substituídos com R20;
R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de -C(O)-NR17R18, -CH2C(O)-NR17R18, -C(O)R19, -S(O)2R18, -S(O)2NR17R181 C1-C6alquila substituído com O a 2R20, arila substituído com 0 a 2 R20, e hetarila substituído com 0 a 2 R20; ou
um sal desses mencionados com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável,ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
2. O composto de acordo com a cláusula 1, em que n é 0.
3. O composto de acordo com a cláusula 1, em que R22 e R23 são amboshidrogênio.
4. O composto de acordo com a cláusula 3, em que n é 1.
5. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R17 e R18estão conectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar uma piperidina, umapiperazina, uma piperidina substituída ou uma piperazina substituída.
6. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R4 éhidrogênio.
7. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R1 e R2juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclicoou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros, o referido anel sendoselecionado a partir do grupo que compreende
<formula>formula see original document page 84</formula>
onde cada carbono está substituído com 0 a 2 R25, e R25 is independentementeselecionados de C1C8alquila, halogênio, hidróxi, oxo, COOH, e C1C6alquiloxi.
8. O composto de acordo com a cláusula 7, em que R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclico ou bicíclicosaturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros, o referido anel sendo selecionado apartir do grupo que compreende<formula>formula see original document page 85</formula>
9. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que X é -O-.
10. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R3 é -1,4-cicloexiI-R7 ou -CH2-1,4-cicloexil-R8.
11.0 composto de acordo com a cláusula 10, em que R7 e R8 are C(O)R19.
12. O composto de acordo com a cláusula 11, em que R19 é hidróxi.
13. O composto de acordo com a cláusula 10, em que R7 e R8 são selecionados de-CH2-0-arila, -CH2-0-hetarila, -O-arila, -O-hetarila, -CH2-O-C1^aIquiIa, -NHC(O)R181 ondeos grupos arila, hetarila e alquilaC1-6 estão opcionalmente substituídos.
14. O composto de acordo com a cláusula 10, em que R7 e R8 são selecionados de-NH-S(0)2-arila, -NH-S(0)2-hetarila, -NH-arila, -NH-hetarila, -S(0)2-ariIa e -S(0)2-hetarila,onde os grupos arila e hetarila estão opcionalmente substituídos.
15. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-9, em que R3 é -1,3-cicloexil-R9 ou -CH2-1,3-cicloexil-R10.
16. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R3compreende um anel cicloexila e R71 R81 R9 ou R10 está anexado na configuração-cis.
17. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-15, em que R3compreende um anel cicloexila e R7, R8, R9 ou R10 está anexado na configuração-trans.
18. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-9, em que R3 é -4-piperidin-1 -il-R11 ou -CH2-4-piperidin-1-il-R12.
19. O composto de acordo com a cláusula 18, em que R11 e R12 são selecionadosde arila, hetarila, -S(0)2-arila e -S(0)2-hetarila, onde cada um dos grupos arila e hetarilaestão opcionalmente substituídos.
20. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-9, em que R3 é -3-piperidin-1-il-R13 ou -CH2-3-piperidin-1-il-R14.
21. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-6, em que R1 éhidrogênio, C1-C4Blquiia ou ciclopropila.
22. O composto de acordo com a cláusula 21, em que R2 é um não substituídoadamantila selecionados de 1-adamantila e 2-adamantila.
23. O composto de acordo com a cláusula 21, em que R2 é uma adamantilasubstituída.
24. O composto de acordo com a cláusula 23, em que R2 é uma substituída 1-5 adamantila ou uma substituída 2-adamantila.
25. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 23-24, em que R2 é umaadamantila substituída com um, dois ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio, hidróxi, oxo, COOH, Ci-C6alquila e C1-Cealquiloxi.
26. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, o qual éselecionado do grupo que consiste de
<formula>formula see original document page 86</formula>
éster etílico de ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 86</formula>
ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 86</formula>
(3-Aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-metanona,
<formula>formula see original document page 86</formula>4-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
4-[1-(3-Metil-butiril)-piperidin-4-iloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
1-{4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona,
(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-metanona,
1-{4-[4-(6-Aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-piperidin-1-il}-3-metiI-butan-1-ona,ácido 4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 88</formula>
ácido 4-[4-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 88</formula>
cis/trans-4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cictoexiloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-1-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 88</formula>
cis/trans-4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 88</formula>
N-Adamantan-2-il-4-(4-hidróxi-cicloexilóxi)-benzamida,<formula>formula see original document page 89</formula>
ácido cis/trans 4-[4-(Triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
N-Adamantan-2-il-4-[4-(4-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-cicloexiloxi]-benzam
<formula>formula see original document page 89</formula>
4-[4-(Piridin-2-ilóxi)-cicloexiloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 89</formula>
4-[4-(Pirazol-1 -ilóxi)-cicloexiloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 89</formula>4-[4-(Pirazol-1-iloximetil)-cicloexiloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 90</formula>
4-[4-(Piridin-2-iloximetil)-cicloexiloxi]-N-triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-b
<formula>formula see original document page 90</formula>
4-(4-Hidróxi-cicloexilmetóxi)-N4riciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 90</formula>
ácido 4-{4-[4-(Triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexilmetóxi}-benzóico, e
<formula>formula see original document page 90</formula>
éster alílico de ácido 4-{4-[4-(Triciclo[3.3.1.1.3.7]decan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexilmetóxij-benzóico, ou
uma prodroga desses mencionados, um sal desses mencionados com um ácido oubase farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos,incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
27. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que aárea da superfície polar (PSA) do referido composto está na faixa de 40 A2 a 130 A2,preferivelmente de 50 A2 a 130 A21 mais preferivelmente de 60 A2 a 120 A21 maispreferivelmente de 70 A2 a 120 A21 muito preferível de 70 A2 a 110 A2.
28. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que apeso molar do referido composto está na faixa de 350D a 650D, preferivelmente de 400D a600D.
29. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios edoenças em que a modulação ou uma inibição da atividade de 11DHSD1 é benéfica.
30. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28, o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios edoenças que sejam influenciadas pelos níveis de glicocorticóide intracelular.
31. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28 o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doençasselecionados do grupo que compreende síndrome metabólica, resistência à insulina,dislipidemia, hipertensão e obesidade.
32. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28 o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia do diabetes tipo 2, defeituosatolerância à glicose (IGT)1 defeituoso jejum de glicose (IFG).
33. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28 o qual é umagente útil para o retardamento ou prevenção da progressão de IGT para diabetes tipo 2.
34. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28 o qual é umagente útil para retardar ou prevenir a progressão da síndrome metabólica para diabetestipo 2.
35. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28 o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de efeitos adversos do tratamentoou terapia por agonista de receptor glicocorticóide.
36. Uma composição farmacêutica comprising, como um ingrediente ativo, pelomenos um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28 juntamente com umou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
37. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 36 que é paraadministração oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.
38. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 36 ou 37 em forma dedosagem unitária, compreendendo de 0,05 mg a 2000 mg/dia, de 0,1 mg a 1000 mg ou de-0,5 mg a 500 mg ao dia do composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-28.
39. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade quaisquer condições, distúrbios e doenças em que a modulação ou uma inibição daatividade de 11□HSD1 é benéfica.
40. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade quaisquer condições, distúrbios e doenças que sejam influenciadas pelos níveis deglicocorticóide intracelular.
41. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade condições, distúrbios ou doenças selecionados do grupo que compreende síndromemetabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
42. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiado diabetes tipo 2, defeituosa tolerância à glicose (IGT), defeituoso jejum de glicose (IFG).
43. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, parapreparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ou prevenção daprogressão do IGT para diabetes tipo 2.
44. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, para apreparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ou prevenção daprogressão da síndrome metabólica para diabetes tipo 2.
45. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-28, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade efeitos adversos do tratamento ou terapia por agonista de receptor glicocorticóide.
46. Um método para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquercondições, distúrbios ou doenças em que a modulação ou uma inibição da atividade de11□HSD1 é benéfica, o método compreendendo administrar a um indivíduo comnecessidade disso uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção.
47. O método de acordo com a cláusula 46 em que as condições, distúrbios oudoenças são selecionados do grupo que compreende síndrome metabólica, resistência àinsulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
Outras características preferidas da invenção:
1. Um composto de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 92</formula>em que
R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formandoum anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membrosconsistindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de 0 a 1 heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio, e S(O)m, onde m é 0, 1 ou 2, e o referidoanel estando substituído com 0 a 3 grupos independentemente selecionados deC1-C4alquila, halogênio, hidróxi, oxo, COOH, -NHR71 NR7R8, -S(O)2C1-C4alquilal -S(O)2NR7R8, C1-C4alquilóxi, C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cadaum grupo alquila está substituído com 0 a 1 R18, ou R1 é hidrogênio, C1-C4alquila ou ciclopropila e R2 é adamantila opcionalmentesubstituído com 0 a 1 R18;
R3 é selecionado de -1,2-ciclopentil-R9, -1,3-ciclopentil-R9, -1,4-cicloexil-R9, -CH2-1,4-cicloexil-R9, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-1,3-cicloexil-R9, -3-pirrolidin-1-il-R10, -CH2-3-pirrolidin-1-R10, 4-tetraidro-piran, 4-tetraidro-piran-2-il-R9, 4-tetraidro-piran-3-il-R9, -4-piperidin-1-il-R11, -CH2-4-piperidin-1-il-R11, -3-piperidin-1-il-R11, -CH2-3-piperidin-1-il-R11, -4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R12 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R12;
X é selecionado de -O-, -S(O)n-, -CR5R6-, e -NR7-; ou
R3 e R7 estão conectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar umanel hetcicloalquila bicíclico ou tricíclico compreendendo o N ao qual R3 e R7 estão conectados; o anel hetcicloalquila pode também estar substituído com um ou mais R19;
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4alquila, trifluorometila, halogênio,C1-C4alquilóxi, C1-C4alquiloxiC1-C4alquila e C1-C4alquilcarbonila, em que cada um grupoalquila está substituído com 0 a 1 R18;
R5 e R6 independentemente são selecionados de hidrogênio, flúor, metila, etila, iso- propila ou ciclopropil;
R7 é selecionado de hidrogênio ou selecionados de C1-C6alquila, C1-C6alquenila,C1-C6alquinila, cicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com 0a 2 R19;
R8 é selecionado de C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6alquinilal cicloalquila, hetcicloalquila, arila ou hetarila, cada um dos quais pode estar substituído com 0 a 2 R19; ou
R7 e R8 opcionalmente estão conectados por meio de uma ligação covalente demodo a formar um anel compreendendo o N ao qual R7 e R8 estão conectados; o anel podetambém estar substituído com um ou mais R19;
R9 e R12 independentemente são selecionados de hidróxi, ciano, C(O)R13, -(CR14- R15)nC(O)NR7R8, -(CR14R15)nNHC(O)R16, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nS(O)mR16, -(CR14R15)nS(O)2NR7R8, -(CR14R15)nNR7R8, -(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8,(CR14R15)nNR17S(O)2R16, -(CR14R15)nC=C-R16, -(CR14R15)nC=C-R16, -(CR14R15)narilasubstituído com O a 2 R201 e -(CR14R15)nhetarila opcionalmente substituído com O a 2 R19;
R10 e R11 independentemente são selecionados de -C(O)NR7R81 -CH2C(O)NR7R81 -C(O)R171 -S(O)2R16 ou -S(O)2NR7R81 em que os grupos alquila, arila e hetarila estãoopcionalmente substituídos com O a 2 R19;
m e η independentemente are 0, 1 ou 2;R13 é selecionado de hidróxi, C1-Cealquilal C1-C6alquenila, C1-Cealquinilalcicloalquila, C1-Cealquiloxil arila, arilóxi, arilCrCealquilóxi, hetarila, hetarilóxi ouhetarilCrC6alquilóxi em que os grupos C1-C6alquila, cicloalquila, arila ou hetarila estãoopcionalmente substituídos com um ou mais R19;
R14 e R15 independentemente são selecionados de hidrogênio, halogênio,C1-Cealquila e cicloalquila, cada um dos quais C1-Cealquila e cicloalquila pode estarsubstituído com O a 2 halogênio, hidróxi ou oxo e o carbono em CR14R15 podem juntamentecom o R14 e/ou R15 grupos ser parte de um anel cicloalquila;
R16 é selecionado de hidrogênio, C1-C6alquila, C1-Cealquenilal C1-C6alquinila,cicloalquila, hetcicloalquila, arila ou hetarila em que os grupos C1-C6alquila, cicloalquila,arila ou hetarila estão opcionalmente substituídos com um ou mais R19;
R17 é selecionado de hidrogênio, C1-Cealquila, C1-CeaIquiIC(O)R20,(CR14R15)nNR17S(O)2R16, cicloalquila, hetcicloalquila, arila ou hetarila, em que os gruposalquila, cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila estão opcionalmente substituídos com umou mais R21;
R18 é halogênio, hidróxi, oxo, -S(O)2C1-C4alquila, -S(O)2NR7R8 ou -C(O)R13;
R19 é selecionado de halogênio, hidróxi, oxo, -C(O)R20, C1-C6alquilC(O)R20, -S(O)nR16, -S(O)nNR7R8, ciclopropil, -OR16, C1-C6alquila, arila, hetarila, -NR22C(O)NR7R8,-NR22S(O)2NR7R8 ou -NC(O)NHS(O)2R16;
R20 é selecionado de hidróxi, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6alquinila,cicloalquila, C1-Cealquiloxi, arila, arilóxi, arilC1-C6alquilóxi, hetarila, hetarilóxi ouhetarilC1-C6alquiloxi;
R21 é halogênio, ciano ou hidróxi; ouum sal desses mencionados com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável,ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
2. O composto de acordo com a cláusula 1, em que η é 0.
3. O composto de acordo com a cláusula 1, em que R14 e R15 são amboshidrogênio.
4. O composto de acordo com a cláusula 3, em que η é 1.
5. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R7 e R8estão conectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar a pirrolidina, umapiperidina, uma piperazina, uma substituída pirrolidina, uma piperidina substituída ou umapiperazina substituída.
6. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R7 e R8estão conectados por meio de uma ligação covalente de modo a formar uma piperidina, umapiperazina, uma piperidina substituída ou uma piperazina substituída.
7. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R4 éhidrogênio.
8. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R1 e R2juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um anel tricíclicoou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros, o referido anel sendoselecionado a partir do grupo que compreendeonde cada carbono está substituído com 0 a 2 R221 e R22 is independentementeselecionados de C1-Csalquila, halogênio, hidróxi, oxo, C(O)R131 -S(O)2NR7R8, -S(O)nC1-C4BlquilaeC1-CeaIquiIoxi.
9. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que X é -O-.
10. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R3 é --1,4-cicloexil-R9 ou -CH2-1,4-cicloexil-R9.
11.0 composto de acordo com a cláusula 10, em que R9 is C(O)R13.
12. O composto de acordo com a cláusula 11, em que R13 é hidróxi.
13. O composto de acordo com a cláusula 10, em que R9 é selecionado de -CH2-O-arila, -CH2-0-hetarila, -O-arila, -O-hetarila, -CH2-O-C1-6aIquiIa, -NHC(O)R161 onde os gruposarila, hetarila e alquilaC1-6 estão opcionalmente substituídos.
14. O composto de acordo com a cláusula 10, em que R9 é selecionado de -NH-S(0)2-arila, -NH-S(O)2-IietariIa1 -NH-arila, -NH-hetarila, -S(0)2-arila e -S(0)2-hetarila, ondeos grupos arila e hetarila estão opcionalmente substituídos.
15. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-9, em que R3 é -1,3-cicloexil-R9 ou -CH2-1,3-cicloexil-R9.
16. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, em que R3compreende um anel cicloexila e R9 ou R12 está anexado na configuração-cis.
17. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-15, em que R3compreende um anel cicloexila e R9 ou R12 está anexado na configuração-trans.
18. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-9, em que R3 é -4-piperidin-1-il-R11 ou -CH2-4-piperidin-1-il-R11.
19. O composto de acordo com a cláusula 18, em que R11 é selecionado de arila,hetarila, -S(0)2-arila e -S(0)2-hetarila, onde cada um dos grupos arila e hetarila estãoopcionalmente substituídos.
20. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-9, em que R3 é -3-piperidin-1-il-R11 ou -CH2-3-piperidin-1-il-R11.
21. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-6, em que R1 éhidrogênio, C1-C6alquiIa ou ciclopropila.
22. O composto de acordo com a cláusula 21, em que R2 é um não substituídoadamantila selecionado de 1-adamantila e 2-adamantila.
23. O composto de acordo com a cláusula 21, em que R2 é uma adamantilasubstituída.
24. O composto de acordo com a cláusula 23, em que R2 é uma substituída 1-adamantila ou uma substituída 2-adamantila.
25. O composto de acordo com qualquer das cláusulas 23-24, em que R2 é umaadamantila substituída com um, dois ou mais substituintess independentementeselecionados de halogênio, hidróxi, oxo, C(O)R13, C1-C6alquila, C1-C6alquiloxi, -S(O)2NR7R8,e -S(0)nCrC4alquil.
26. O composto de acordo com a cláusulas 1-6, em que R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles estão anexados, estão formando um 8-aza-biciclo[3.2.1]octanosubstituído.
27. O composto de acordo com a cláusula 26, em que a substituted 8-aza-biciclo[3.2.1]octano é 8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il.
28. O composto de acordo com a cláusulas 26-27, em que a substituted 8-aza-biciclo[3.2.1 Joctane está substituído com um, dois ou mais substituintessindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, oxo, C(O)RI 3, C1-C6alquila,C1-C6alquiloxi, -S(O)2NR7R8 e -S(0)nC1-C4alquil·
29. O composto de acordo com qualquer das cláusulas anteriores, o qual éselecionado do grupo que consiste de<formula>formula see original document page 97</formula>
éster etílico de ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 97</formula>
ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 97</formula>
(3-Aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-metanona,
<formula>formula see original document page 97</formula>
4-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-N-adamantan-2-il-benzamida,4-[1-(3-Metil-butiril)-piperidin-4-iloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 98</formula>
1 -{4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 ona,
<formula>formula see original document page 98</formula>
(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilóxi)-feniI]-metanona,
<formula>formula see original document page 98</formula>
1 -{4-[4-(6-Aza-biciclo[3.2.1 ]octano-6-carbonil)-fenóxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -ona,
<formula>formula see original document page 98</formula>
4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico ácido,
<formula>formula see original document page 98</formula>
ácido 4-[4-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,<formula>formula see original document page 99</formula>
cis/trans-4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-adamantan-1-benzamida,
<formula>formula see original document page 99</formula>
cis/trans-4-[4-(Ciclopropano-carboniI-amino)-ciclo-hexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 99</formula>
N-Adamantan-2-il-4-(4-hidróxi-cicloexilóxi)-benzamida,
<formula>formula see original document page 99</formula>
ácido Cis/trans 4-[4-adamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 99</formula>
N-Adamantan-2-il-4-[4-(4-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-cicloexiloxi]-benzamida<formula>formula see original document page 100</formula>
4-[4-(Piridin-2-ilóxi)-cicloexÍloxi]-N-adamantan-2-il-benzaiTiida,
<formula>formula see original document page 100</formula>
4-[4-(Pirazol-1-ilóxi)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 100</formula>
4-[4-(Pirazol-1-il-oximetil)-cicloexiIoxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 100</formula>
4-[4-(Piridin-2-iloximetil)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 100</formula>4-(4-Hidróxi-cicloexil-metóxi)-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 101</formula>
ácido 4-{4-[4-(Adamantan-2-il-carbamoil)-fenóxi]-ciclo-hexilmetóxi}-benzóico,
<formula>formula see original document page 101</formula>
éster alílico de ácido 4-{4-[4-(Adamantan-2-il-carbamoil)-fenóxi]-ciclo-hexilmetóxi}-benzóico,
<formula>formula see original document page 101</formula>
ácido C1s-4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 101</formula>
ácido Trans-4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,<formula>formula see original document page 102</formula>
Cis-N-Adamantan-2-il-4-[4-(piridin-2-sulfonilamino)-cicloexiloxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cis-Piridin-2-sulfonic ácido {4-[4-(octahidro-quinolina-1 -carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-
amida,
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cis-N-Adamantan-2-il-4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 102</formula>
{4-[4-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-amida de ácido Cis-Ciclopropanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 102</formula>
ácido 3-{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-propionico,
<formula>formula see original document page 103</formula>
isopropilamida de ácido 3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidin-1 -carboxílico,
<formula>formula see original document page 103</formula>
{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidin-1-il}-(6-cloro-piridin-3-il)-metanona,
<formula>formula see original document page 103</formula>
N {3 [4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirroIidin-1-carbonil}-4-metil-benzenesulfonamida,
<formula>formula see original document page 103</formula>
ácido 3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-ciclopentanocarboxílico,<formula>formula see original document page 104</formula>
ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-ciclopentanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-4-(4-hidróxi-cicloexil-óxi)-N-metil-benzamida,
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-4-(4-hidróxi-cicloexiI-óxi)-N-metil-benzamida,
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[4-(piridin-2-sulfonilamino)-cicloexiloxi]-benzamida,
<formula>formula see original document page 104</formula>4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(5-hidróxi::adamantan-2-il)-N-metil-benzamida,
<formula>formula see original document page 105</formula>
ácido 4-[4-(3-Hidróxi-adamantan-1-ilcarbamoil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 105</formula>
ácido 4-{4-[(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-metil-carbamoil]-fen-oxi}-cicloexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 105</formula>
dimetilamida de ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicIo-hexano carboxílico,<formula>formula see original document page 106</formula>
amida de ácido 4-[4-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-ciclo-hexanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 106</formula>
4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarbonitrila,
<formula>formula see original document page 106</formula>
{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-amidaácido Ciclopropanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 106</formula>
{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-fenóxi]-cicloexil}-amida deácido Ciclopropanocarboxílico,
<formula>formula see original document page 106</formula>4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(Z)-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-benzamida,
<formula>formula see original document page 107</formula>
4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(E)-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-benzamida,
<formula>formula see original document page 107</formula>
(Octahidro-quinolin-1-il)-{4-[1-(piridin-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetóxi]^metanona,
<formula>formula see original document page 107</formula>
{4-[1-(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il-metoxi]-fenil}-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona,
<formula>formula see original document page 107</formula>
[4-(1-Etanosulfonil-piperidin-4-il-metóxi)-fenil]-(octahidro-quinolin-1-il)-metenona,<formula>formula see original document page 108</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[1-(piridin-2-sulfonil)-piperidibenzamida,
<formula>formula see original document page 108</formula>
isopropilamida de ácido 4-{4-[(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-metil-carbamoil]-fenóxi-metil}-piperidin-1-carboxílico,
<formula>formula see original document page 108</formula>
N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfoni4-ilmetóxi]-benzamida,<formula>formula see original document page 109</formula>
4-(1-Etanosulfonil-piperidin-4-ilmetóxi)-N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-benzamida,
<formula>formula see original document page 109</formula>
ácido 3-{4-[4-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-fenóximetil]-piperidin-1-sulfonil}-benzóico,
<formula>formula see original document page 109</formula>
ácido 4-{4-[4-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-fenóximetil]-piperidin-1-sulfonil}-benzóico,<formula>formula see original document page 110</formula>
4-(2-Oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-N-adamantan-2-il-benzamida,
<formula>formula see original document page 110</formula>
éster ter-butílico de ácido (1S,4S)-5-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,
<formula>formula see original document page 110</formula>
(Octahidro-quinolin-1-il)-{4-[(1 S,5R)-3-(piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-metanona,
<formula>formula see original document page 110</formula>
4-[(1S,5R)-3-(Piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-adamantan-2-il-benzamida; ou uma prodroga desses mencionados, um sal desses mencionados com umácido ou base farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura deisômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
30. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que aárea da superfície polar (PSA) do referido composto está na faixa de 40 A2 a 130 A21preferivelmente de 50 A2 a 130 A21 mais preferivelmente de 60 A2 a 120 A21 maispreferivelmente de 70 A2 a 120 A21 muito preferível de 70 A2 a 110 A2.
31. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que apeso molar do referido composto está na faixa de 350D a 650D, preferivelmente de 400D a600D.
32. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, o qual e umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios edoenças em que a modulação ou uma inibição da atividade de 11DHSD1 é benéfica.
33. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29, o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios edoenças que sejam influenciadas pelos níveis de glicocorticóide intracelular.
34. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29 o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doençasselecionados do grupo que compreende síndrome metabólica, resistência à insulina,dislipidemia, hipertensão e obesidade.
35. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29 o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia do diabetes tipo 2, defeituosatolerância à glicose (IGT), defeituoso jejum de glicose (IFG).
36. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29 o qual é umagente útil para o retardamento ou prevenção da progressão de IGT para diabetes tipo 2.
37. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29 o qual é umagente útil para retardar ou prevenir a progressão da síndrome metabólica para diabetestipo 2.
38. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29 o qual é umagente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de efeitos adversos do tratamentoou terapia por agonista de receptor glicocorticóide.
39. Uma composição farmacêutica comprising, como um ingrediente ativo, pelomenos um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29 juntamente com umou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
40. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 39 que é paraadministração oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.
41. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 39 ou 40 em forma dedosagem unitária, compreendendo de 0,05 mg a 2000 mg/dia, de 0,1 mg a 1000 mg ou de0,5 mg a 500 mg ao dia do composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-29.
42. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade quaisquer condições, distúrbios e doenças em que a modulação ou uma inibição daatividade de 11DHSD1 é benéfica.
43. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade quaisquer condições, distúrbios e doenças que sejam influenciadas pelos níveis deglicocorticóide intracelular.
44. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade condições, distúrbios ou doenças selecionados do grupo que compreende síndromemetabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
45. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiado diabetes tipo 2, defeituosa tolerância à glicose (IGT), defeituoso jejum de glicose (IFG).
46. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ou prevenção daprogressão do IGT para diabetes tipo 2.
47. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ou prevenção daprogressão da síndrome metabólica para diabetes tipo 2.
48. Uso de um composto de acordo com qualquer das cláusulas 1-29, para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxiade efeitos adversos do tratamento ou terapia por agonista de receptor glicocorticóide.
49. um método para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquercondições, distúrbios ou doenças em que a modulação ou uma inibição da atividade de11DHSD1 é benéfica, o método compreendendo administrar a um indivíduo comnecessidade disso uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção.
50. O método de acordo com a cláusula 49 em que as condições, distúrbios oudoenças são selecionados do grupo que compreende síndrome metabólica, resistência àinsulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.

Claims (15)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 113</formula>em que R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, estão formandoum anel tricíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 8-11 membros consis-tindo do nitrogênio mostrado, 5-10 átomos de carbono e de 0 a 1 heteroátomo adicional se-lecionado de nitrogênio, oxigênio e S(O)m, onde m é 0, 1 ou 2 e o referido anel está saturadocom de 0 a 3 grupos independentemente selecionados de d-C4 alquila, halogênio, hidróxi,oxo, COOH, -NHR7, NR7FR8, -S(0)2C1-C4alquila, -S(O)2NR7R8, alquilóxi Cl-C4, C1-C4BlquiIoxi-C1-C4alquila e alquilcarbonila -C1-C4, onde cada grupo alquil é substituído com 0 a 1 R18,R1 is hidrogênio, alquila C1-C4 ou ciclopropil e R2 é adamantila optionalmente substi-tuída com 0 a 1 R18;R3 é selecionado de -1,2-ciclopentil-R9, -1,3-ciclopentil-R9, -1,4-cicloexil-R9, -CH2-I,-4- cicloexil-R9, -1,3-cicloexil-R9, -CH2-I , 3-cicloexil-R9, -3-pirrolidin-1-il-R10, -CH2-3-pirroIidin--1-R10, 4-tetraidro-piran, 4-tetraidro-piran-2-il-R9, 4-tetraidro-piran-3-il-R9, -4-piperidin-1-il-R11,-CH2-4-piperidin-1 -il-R11, -3-piperidin-1 -il-R11, -CH2-3-piperidin-1 -il-R11,-4-biciclo[2.2.2]octan--1-il-R12 e -CH2-4-biciclo[2.2.2]octan-1-il-R12;X é selecionado de -O-, -S(O)n-, -CR5R6-, e -NR7-; ouR3 e R7 estão conectados por uma ligação covalente de modo a formar um anelhetcicloalquila bicíclico ou tricíclico compreendendo o N ao qual R3 e R7 estão conectados; oanel hetcicloalquila pode adicionalmente ser substituído com um ou mais R19;R4 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, trifluormetila, halogênio, alcóxi C1-C4,C1-C4alquila- OxiC1-C4 alquila e alquilcarbonila C1-C4, onde cada grupo alquila está substitu-ído com 0 a 1 R18;R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, metila, etila, iso-propila or ciclopropila;R7 é selecionado de hidrogênio ou selecionado de alquila C1-C6, alquenila C1-C6,alquinila C1-C6, cicloalquila, arila or hetarila, cada um dos quais podem ser substituídos com-0 a 2 de R19;R8 é selecionado de alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, cicloalquila, het-cicloalquila, arila or hetarila, cada um dos quais podem ser substituídos com 0 a 2 de R19; ouR7 e R8 são opcionalmente conectados por uma ligação covalente de modo a for-mar um anel compreendendo o N ao qual R7 e R8 são conectados; O anel pode ser adiC1o-nalmente substituído com uma ou mais de R19;R9 e R12 são independentemente seleC1onados de hidróxi, C1ano, C(O)R131 -(C1-14R15)nC(O)NR7R8, -(C1-14R15)nNHC(O)R16, -(C1-14R15)nOR16, -(C1-14R15)nS(O)mR16l -(C1-14R15)nS(O)2NR7R8l - (C1-14R15)nNR7R8l -(C1-14R15)nNR17C(O)NR7R8l(C1-14R15)nNR17S(O)2R16l -(C1-14R15)nC=C-R16l -(C1-14R15)nC=C-R16l -(C1-14R15)narila substituí-da com O a 2 de R201 e -(C1-14R15)nhetarila opC1onalmente substituída com O a 2 de R19;R10 e R11 são independentemente seleC1onados de -C(O)NR7R81 -CH2C(O)NR7R81 -C(O)R171 -S(O)2R16 ou -S(O)2NR7R81 em que os grupos alquila, arila e hatarila são opC1onal-mente substituídos com O a 2 de R19;m e ? são independentemente O1 1 ou 2;R13 é seleC1onado de hidróxi, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6l C1cloal-quila, alquilóxi C1-C6 arila, arilóxi, arila C1-C6 alquilóxi, hetarila, hetarilóxi ou hetaril C1-C6alquilóxi, em que os grupos alquila C1-C6l C1lcoalquila, arila ou hetarila podem ser opC1onal-mente substituídos com um ou mais de R19;R14 and R15 são independentemente seleC1onados de hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C6 e C1-6cloalquila, cada um de alquila C1-C6C C1cloalquila podem ser substituídos com O a2 halogênios, hidróxi ou oxo e o carbono C1-14R15 pode juntamente com os grupos R14 e/ouR15 ser parte de um anel de C1cloalquila.R16 é seleC1onado de hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, C1-cloalquila, hetC1cloalquila, arila ou hetarila, em que os grupos alquila C1-C6, C1cloalquila, arilaou hetarila podem ser opC1onalmente substituídos com um ou mais de R19;R17 é seleC1onado de hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 C(O)R201 -(C1-14R15)nNR17S(O)2R+, C1cloalquila, hetC1cloalquila, arila or hetarila, em que os grupos al-quila, C1cloalquila, hetC1cloalquila, arila e hetarila podem ser opC1onalmente substituídos comum ou mais de R21;R18 é halogênio, hidróxi, oxo, -S(0)2alquila C1-C6l -S(O)2NR7R8 ou -C(O)R13;R19 é seleC1onado de halogênio, hidróxi, oxo, -C(O)R20, alquila C1-C6 C(O)R201 -S(O)nR16l -S(O)nNR7R81 C1clopropila, -OR161 alquila C1-C6l arila, hetarila, -NR22C(O)NR7R81 -NR22S(O)2NR7R8Or-NC(O)NHS(O)2R16;R20 é seleC1onado de hidróxi, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, C1cloal-quila, alquila C1-C6-Oxi, arila, arilóxi, aril C1-C6 alquilóxi, hetarila, hetarilóxi ou hetari C1-C6alquilóxi;R21 é halogênio, C1ano ou hidróxi; ou um sal dos mesmos com um áC1do ou basefarmaceuticamente aceitáveis, ou algum isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos,incluindo uma mistura racêmica, ou algumas formas tautoméricas.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queη é 0.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode que R4 é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, estão formando um anel bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado de-8-11 membros, o referido anel sendo selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 115</formula>em que cada carbono é substituído com 0 a 2 de R22, e R22 é independentementeselecionado de alquila C1-C6, halogênio, hidróxi, oxo, C(O)R13, -S(O)2NR7R8, -S(0)nalquilaC1-C6 e alquilóxi C1-C6.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,CARACTERIZADO pelo fato de que X é -O-,
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados, estão formando um 8-aza-bibiclo[3.2.1]octano.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 115</formula>Éster etílico de ácido 4-[4-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenoxij-cycloexano carboxílico,<formula>formula see original document page 116</formula>Ácido 4-[4-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenoxi]-cicloexanocarboxílico,<formula>formula see original document page 116</formula>(3-Aza-biciclo[3.2.2]non-3-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil^iperidin-4-iloxi)-fenil]- me-tanona,<formula>formula see original document page 116</formula>-4-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-N-adamantan-2-iI-benzamida,<formula>formula see original document page 116</formula>-4-[1-(3-Metil-butiril)-pipepdin-4-iloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 116</formula>-1 -{4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenoxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -ona,<formula>formula see original document page 116</formula>(6-Aza-biciclo[3.2^]oct-6-il)-[4-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-metanona,<formula>formula see original document page 117</formula>-1 -{4-[4-(6-Aza-biciclo[3.2.1 ]octano-6-carbonil)-fenoxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -ona,<formula>formula see original document page 117</formula>Ácido 4-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenoxi]-ciclohexano carboxílico,<formula>formula see original document page 117</formula>Ácido 4-[4-(Octaidro-quinolina-1 -carbonil)-fenoxi]-cicloexano carboxílico,cis/trans-4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-adamantan-1-il-benzamida,<formula>formula see original document page 117</formula>cis/trans-4-[4-(Ciclopropano-carbonil-amino)-ciclo-hexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 117</formula>N-Adamantan-2-il-4-(4-hidroxi-ciclohexiloxi)-benzamida,<formula>formula see original document page 118</formula>Ácido Cis/trans 4-[4-adamantan-2-ilcarbamoil)-fenoxi]-cicloexano carboxílico,<formula>formula see original document page 118</formula>N-Adamantan-2-il-4-[4-(metil-1H-imidazol-2-ilsufanilmetil)-cicloexiloxi]-benzamida,<formula>formula see original document page 118</formula>-4-[4-(Pirazol-1-iloxi)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 118</formula>-4-[4-(Pirazol-1-il-oximetil)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 118</formula>-4-[4-(Piridin-2-iloximetil)-cicloexiloxi]-N-adamantan-2il-benzamida,<formula>formula see original document page 119</formula>4-(4-Hidroxi-cicloexil-metoxy)-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 119</formula>Ácido 4-{4-[4-(Adamantan-2-il-carbamoil)-fenoxi]-ciclo-hexilmetoxi}-benzóico,<formula>formula see original document page 119</formula>Éster alílico de ácido 4-{4-[4-(Adamantan-2-il-carbamoil)-fenoxi]-ciclo-hexilmetoxi}-benzóico,<formula>formula see original document page 119</formula>Ácido Cis-4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenoxi]-cicloexane carboxílico.<formula>formula see original document page 119</formula>Ácido Trans-4-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenoxi]-cicloexano carboxílico,<formula>formula see original document page 119</formula>Cis-N-Adamantan-2-il-4-[4-(piridina-2-sulfonilamino)-cicloexiloxi]-benzamida,<formula>formula see original document page 120</formula>Ácido Cis-Piridino-2-sulfônico de {4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenoxi]-cicloexilj-amida,<formula>formula see original document page 120</formula>Cis-N-Adamantan-2-il-4-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexiloxy]-benzamida,Ácido Cis-Ciclopropano carboxílico de {4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenoxi]-cicloexyl}-amida,<formula>formula see original document page 120</formula>Ácido 3-{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-propiônico,<formula>formula see original document page 120</formula>Isopropilamida de ácido 3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidina-1 -carboxílico,<formula>formula see original document page 120</formula>{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2:2]nonano-3-carbonil)-fenóxil)-metanona,<formula>formula see original document page 121</formula>N-{3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-4-mebenzenosulfonamida,<formula>formula see original document page 121</formula>Acido 3-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenóxi]- ciclopentanocarboxílico,<formula>formula see original document page 121</formula>Acido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-ciclopentanocarboxílico,<formula>formula see original document page 121</formula>N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-4-(4-hidróxi-cicloexil-oxi)-N-metil-benzamida,<formula>formula see original document page 121</formula>N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-4-(4-hidróxi-cicloexil-oxi)-N-metil-benzamida,<formula>formula see original document page 121</formula>N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[4-(piridine-2-sulfonilamino)-cicloexiloxi]-benzamida,<formula>formula see original document page 121</formula>4-[4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-cicloexilóxi]-N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-benzamida,<formula>formula see original document page 122</formula>Ácido 4-[4-(3-Hidróxi-adamantan-1-ilcarbamoil)-fenóxi}-cicloexanocarboxílico,<formula>formula see original document page 122</formula>Acidocicloexanocarboxílico,4-{4-[(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-metil-carbamoil]-fenóxi}-<formula>formula see original document page 122</formula>Amida do ácido 4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-ciclohexano carboxílico,<formula>formula see original document page 122</formula>Dimetilamida do ácido 4-[4-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cyclo-hexano carboxílico,<formula>formula see original document page 122</formula>Amida do ácido 4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenóxi]-cicloexanocarboxílico,<formula>formula see original document page 122</formula>4-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenóxi]-cicloexano carboni-trilo,<formula>formula see original document page 123</formula>{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)- fenóxi]-cicloexil}-amida de á-cido ciclopropanocarboxílico,<formula>formula see original document page 123</formula>{4-[4-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)- fenóxi]-cicloexil}-amida de á-cido ciclopropanocarboxílico,<formula>formula see original document page 123</formula>4-[4-(CiclopropanocarbonN-amino)-cicloexilóxi]-N-(Z)-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-benzamida,<formula>formula see original document page 123</formula>4-[4-(Cyclopropanecarbonil-amino)-cicloexiloxi]-N-(E)-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-benzamida,<formula>formula see original document page 123</formula>(Octaidro-quinolin-1 -il)-{4-[1 -(piridina-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetóxi]-fenil}- metano-na,<formula>formula see original document page 123</formula>{4-[1-(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il-metoxi]-fenil}-(octaidro-quinolin-1-il)-metanona,<formula>formula see original document page 124</formula>[4-(1 -Etanosulfonil-piperidin-4-il-metóxi)-fenil]-(octaidro-quinolin-1 -il)-metanona,<formula>formula see original document page 124</formula>N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[1-(piridina-2-sulfonil)-piperidin-4-ibenzamida,<formula>formula see original document page 124</formula>Isopropilamida de ácido 4-{4-[(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-metil-carbamoil]-fenóxi-metil}-piperidine-1- carboxílico,<formula>formula see original document page 124</formula>N-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperi4-ilmetóxi]-benzamida,<formula>formula see original document page 124</formula>4-(1-Etanosulfonil^iperidin-4-ilmetóxi)-N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-N-metil- ben-zamida,<formula>formula see original document page 125</formula>Acido 3-{4-[4-octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenoximetil]-piperidina-1-sulfonil}-benzóico,<formula>formula see original document page 125</formula>Ácido 4-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-fenóximetil]-piperidina-1-sulfonil}-benzóico,<formula>formula see original document page 125</formula>-4-(2-Oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-N-adamantan-2-il-benzamida,<formula>formula see original document page 125</formula>Ester tert-butílico do ácido (1S,4S)-5-[4-(3-Aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-fenil]-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,<formula>formula see original document page 125</formula>(Octaidro-quinolin-1-il)-{4-[(1S,5R)-3-(piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}- metanona,<formula>formula see original document page 126</formula>4-[(1S,5R)-3-(Piridin-2-ilóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-N-adamantan-2-il-benzamida; ou uma prodroga dos mesmos, um sal dos mesmos com um ácido ou base far-maceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluin-do uma mistura racêmica ou qualquer forma tautomérica.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil no tratamento, prevenção e/ou profilaxiade qualquer condição, distúrbios e doenças onde a modulação ou uma inibição da atividadede 110HSD1 é benéfica.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil no tratamento, prevenção e/ou profilaxiade qualquer condição, distúrbios e doenças que são influenciadas pelos níveis de glicocorti-cóide intracelular.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil no tratamento, prevenção e/ou profilaxiade qualquer condição, distúrbios e doenças selecionadas do grupo consistindo em síndromemetabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende,como um agente ativo, pelo menos um comosto, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1-7, junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente acei-táveis.
12. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil no tratamento, prevenção e/ou profi-laxia de qualquer condição, distúrbios e doenças onde a modulação ou uma inibição da ati-vidade de 11βHSD1 é benéfica.
13. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil no tratamento, prevenção e/ou profi-laxia de qualquer condição, distúrbios e doenças que são influenciadas pelos níveis de gli-cocorticóide intracelular.
14. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil no tratamento, prevenção e/ou profi-laxia de qualquer condição, distúrbios e doenças selecionadas do grupo consistindo em sín-drome metabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
15. Método de tratamento, prevenção e/ou profilaxia de qualquer condição, distúr-bios e doenças onde a modulação ou uma inibição da atividade de 11/?HSD1 é benéfica,CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende a administração a um pacienteque tenha necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de acordocoma a invenção.
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