BRPI0710843A2 - tiazolil-di-hidro-indazóis - Google Patents

Abstract

TIAZOLIL-DI-HIDRO-INDAZOIS. A presente invenção engloba compostos da fórmula geral (1), na qual R^ 1^ até R^ 5^ são conforma definidos na reivindicação 1, os quais são adequados para o tratamento de doenças, que sejam caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal, assim como a sua aplicação para a preparação de um medicamento com as propriedades anteriormente mencionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLIL-DI-HIDRO-INDAZÓIS".

A presente invenção se refere a novos tiazolil-di-hidro-indazóisda fórmula geral (1)

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na qual os radicais R1 até R5 têm os significados mencionados nas reivindi-cações e no relatório descritivo, a seus isômeros, a processos para a prepa-ração destes tiazolil-di-hidro-indazóis, assim como a sua aplicação comomedicamentos.

Antecedentes da Invenção

A fosforilação de proteínas e lipídeos é um importante mecanis-mo de regulação celular, a qual desempenha um papel em múltiplos proces-sos biológicos, tais como, por exemplo, proliferação celular, diferenciação,apoptose, metabolismo, inflamação, reações imunes e angiogênese. No ge-noma humano, são codificadas mais de 500 quinases. Tirosina-proteína- quinases são estimuladas, em geral, por fatores de crescimento ou outrossinais mitógenos e fosforilam proteínas, que iniciam rápida transmissão desinal. Quinases de serina / treonina - proteína fosforilam a maioria das prote-ínas que reticulam e amplificam sinais intracelulares. Quinases de lipídeossão igualmente importantes pontos de chaveamento de vias de sinais intra-celulares, que entrelaçam diversos processos biológicos.

Uma série de quinases de proteínas já se mostraram como mo-léculas alvo adequadas para a intervenção terapêutica em diferentes indica-ções, por exemplo, câncer, enfermidades inflamatórias e auto-imunes. Umavez que uma elevada percentagem dos genes até agora identificados, que participam do surgimento de cânceres, codificam quinases, essas enzimasrepresentam, especialmente para a terapia do câncer, moléculas alvo atra-entes.

Descrição Detalhada da Invenção

De maneira surpreendente, constatou-se, agora, que compostosda fórmula gerai (1), na qual os radicais R1 até R5 têm os significados indica-dos a seguir, atuam como inibidores de quinases do ciclo celular específicas.Por conseguinte, os compostos de acordo com a invenção podem ser utili-zados, por exemplo, para o tratamento de enfermidades, que estejam liga-das com a atividade de quinases do ciclo celular específicas, e que sejamcaracterizadas por proliferação celular excessiva ou anômala.

A presente invenção se refere a compostos à fórmula geral (1)

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na qual

R1 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)OR0, -NHC(O)NRcRc e -NHC(O)SRc, eR2 significa Ci-6-alquila ou heterocicloalquila com 3 a 8 membros, eventual-mente substituídas com um ou mais R6, ou um radical escolhido a partir dogrupo consistindo em halogênio, -NO2, -NRcRc, -ORc1 - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(R9)ORc -N(R9)C(O)Rc, -N(R9)C(O)ORc, -NR9C(O)NRcRc -N(R9)C(O)SRc e -N(R9)S(O)2Rc, e

R3 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em C6-Krarilae heteroarila com 5 a 6 membros, eventualmente substituídas com um oumais Rc e/ou Rb iguais ou diferentes, e

R4 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em bromo,flúor,-CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc e -ORc1 ou C1*-alquila eventualmente substituída com flúor, -CN, -NRfRf e/ou -ORf, eR5 significa hidrogênio ou um radical escolhido a partir do grupo consistindoem halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc1 -SRc1 -S(O)Rc1 -S(O)2Rc e -ORc1 ouC1-3-alquila eventualmente substituída com flúor, -CN, -NRfRf e/ou -ORf, eR6 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em Ra1 Rb e Rasubstituído com um ou mais R0 e/ou Rb iguais ou diferentes, ecada Ra, independentemente um do outro, é escolhido a partir do grupo con-sistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11 -cicloalquilalquila, C6-io-arila,C7-16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 membros, heterocicloalquila com 3 a8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a 14 membros, heteroarila com 5a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16 membros, ecada Rb é um radical adequado e, em cada caso independentemente um dooutro, é escolhido a partir do grupo consistindo em =O1 -ORc, C1-3-haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc1 =NORc, -NRcRc1 halogênio, -CF3, -CN,-NC1 -NO2, -N3, -S(O)Rc1 -S(O)2Rc, -S(O)2ORc1 -S(O)NRcRc1 -S(O)2NRcRc1 -OS(O)Rc1 -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc1 -C(O)Rc1 -C(O)ORc1 -C(O)NRcRc1 -C(O)N(R9)NRcRc, -C(O)N(R9)ORc1 -CN(R9)NRcRc1 -OC(O)Rc1 -OC(O)ORc1 -OC(O)NRcRc1 -N(R9)C(O)Rc1 -N(R9)C(O)Rc1 -N(R9)C(S)Rc, -N(R9)S(O)2Rc, -N(R9)S(O)2NRcRc1 -N(R9)C(O)ORc1 -N(R9)C(O)NRcRc e -N(R9)CN(R9)NRcRc e

cada Rc1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído com um ou mais Rd e/ou Re iguais ou diferentes, esco-Ihido a partir dos grupo consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 mem-bros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a14 membros, heteroarila com 5 a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16membros,

cada Rd, independentemente um do outro, é um radical eventualmente subs-tituído com um ou mais Re e/ou Rf iguais ou diferentes, escolhido a partir dogrupo consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 membros, heterocicloalquilacom 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a 14 membros, heteroari-La com 5 a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16 membros, e

cada Re é um radical adequado e, em cada caso independentemente um dooutro, é escolhido a partir do grupo consistindo em =O1 -ORf1 C1-3-haloalquilóxi, -OCF3, =S1 -SRf1 =NRf1 =NORf, -NRfRf, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -C(O)N(R9)ORf -CN(R9)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(R9)NRfRf, -N(R9)C(O)Rf, -N(R9)C(S)Rf, -N(R9)S(O)2Rf, -N(R9)C(O)ORf, -N(R9)C(O)NRfRf, e -N(R9)CN(R9)NRfRf, ecada Rf1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído com um ou mais R9 iguais ou diferentes, escolhido apartir do grupo consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 mem-bros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a14 membros, heteroarila com 5 a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16membros, ecada Rg, independentemente um do outro, é hidrogênio, C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16-arilalquila, heteroalquilacom 2 a 6 membros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalqui-lalquila com 4 a 14 membros, heteroarila com 5 a 10 membros e heteroari-lalquila com 6 a 16 membros, eventualmente em forma de seus tautômeros,seus racemados, seus enanciômeros, seus diastereômeros e suas misturas,assim como, eventualmente, seus sais farmacologicamente compatíveis,com a condição de que os seguintes compostos não são abrangidos:4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida,N-{1-[2-Fluoro-4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamidas,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-0] benzotiazol-1 -il)-N-etil-3-fluoro-N-metil-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-0] benzotiazol-1 -il)-N-etil-3-fluoro-N-(2-metóxi-etil)-benzamidas,N-{ 1 -[2-Fluoro-4-([1,4] oxazepan-4-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,

4-(7-Acetilamino-3-pirazin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3,N,N-trimetil-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-2-metóxi-N-(4-pirrolidin-1-il-ciclo hexil)-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-gf] benzotiazol-1 -il)-2-metóxi-N-metil-N-(4-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-2-metóxi-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-2-metóxi-N-metil-benzamida,

N-(1-{4-[4-(Ciclopentil-metil-amino)-piperidina-1-carbonil]-3-metóxi-fenil}-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il)-acetamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3 -g] benzotiazol-1 -il)-N,N-dietil-3-fluoro-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N-(2-metóxi-etil)-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,

N-{ 1 -[4-(4-Dimetilamino-piperidina-1 -carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-flf] benzotiazol-1 -il)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-fluoro-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-gf] benzotiazol-1 -il)-N-(3-dimetilamino-propil)-3-fluoro-N-metil-benzamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-gf] benzotiazol-1 -il)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-fluoro-N-metil-benzamida,

N-{ 1 -[2-Fluoro-4-(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N,N-dietil-3-fluoro-benzamida,

N-{1-[4-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,

N-( 1 -{4-[4-(1 -Etil-propil)-piperazina-1 -carbonil]-2-fluoro-fenil}-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il)-acetamida,

N-{1-[4-(4-s-Butil-piperazina-1-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,

2-{4-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-benzoil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-fluoro-N-(3-morfolin-4-il-ciclobutil)-benzamida,

N-{1-[2-Fluoro-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,

4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida,

N-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-0] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-fenil]-2-dimetilamino-acetamida,

N-[ 1 -(4-Acetilamino-2-fluoro-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il]-acetamida,

3-Fluoro-4-[7-(3-metóxi-propionilamino)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g] benzotiazol-1 -il]-N,N-dimetil-benzamida e

3-Fluoro-N,N-dimetil-4-[7-(3-fenil-propionilamino)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il]-benzamida.

Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1 A),Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1B),

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na qual os substituintes são conforme anteriormente definidos.

Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas gerais (1),(1A) ou (1B), nas quais R3 significa heteroarila com 5 a 6 membros, eventu-almente substituída com um ou mais Rc e/ou Rb iguais ou diferentes.

Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas gerais (1),(1A) ou (1B), nas quais R3 significa piridila não substituída.

Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas gerais (1),(1A) ou (1B), nas quais R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em -NHC(O)Rc1 -NHC(O)OR0 e -NHC(O)NRcRc.

(A) Aspectos com respeito a R1

(A1) Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas ge-rais (1), (1 A) ou (1B), nas quais R1 significa -NHC(O)CH3.

(A2) Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas ge-rais (1), (1 A) ou (1B), nas quais R1 significas -NHC(O)OCH3.

(B) Aspectos com respeito a R2

(B1) Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas ge-rais (1), (1 A) ou (1B), nas quais R2 significa -C(O)NRcRc.

(B2) Um outro aspecto da invenção são compostos das fórmulasgerais (1), (1A) ou (1B), nas quais R2 significa -C(O)NHRc e Rc significa meti-la, C1-3-alquila, eventualmente substituída com -ORf1-NRfRf1 heterocicloalqui-la com 3 a 8 membros, eventualmente substituída com metila.

(B3) Um outro aspecto da invenção são compostos das fórmulasgerais (1), (1A) ou (1B), nas quais R2 significa -C(O)N(CH3)Rc e Rc significametila, Ci.3-alquila, eventualmente substituída com ORf ou NRfRf ou hetero-cicloalquila, eventualmente substituída com metila.

(B4) Um outro aspecto da invenção são compostos das fórmulasgerais (1), (1A) ou (1B), nas quais R2 significa -C(O)Rc e Rc significa hetero-cicloalquila com 3 a 8 membros, eventualmente substituída com C1-3-alquilaou -NRfRf, heteroarila com 5 a 6 membros ou (heteroarila com 5 a 6 mem-bros)-metila.

(B5) Um outros aspecto da invenção são compostos das fórmu-las gerais (1), (1A) ou (1B), nas quais R2 significa -NHC(O)Rc e Rc significaC1-4-alquila, eventualmente substituída com -ORf ou -NRfRf1 cicloalquila com3 a 8 membros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, eventualmente subs-tituída com metila ou heteroarila com 5 a 6 membros, eventualmente substi-tuída com metila.

(B6) Um outro aspecto da invenção são compostos das fórmulasgerais (1), (1A) ou (1B), nas quais R2 significa -NHC(O)ORc e Rc significa Ci- 4-alquila, eventualmente substituída com -ORf ou -NRfRf, cicloalquila com 3 a8 membros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, eventualmente substituí-da com metila ou heteroarila com 5 a 6 membros, eventualmente substituídacom metila.

(C) Aspectos com respeito a R4

(C1) Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas ge-rais (1), (1 A) ou (1B), nas quais R4 significa flúor.

(C2) Um outro aspecto da invenção são compostos das fórmulasgerais (1), (1A) ou (1B), nas quais R4 significa bromo.

(D) Aspectos com respeito a R5

(D1) Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas ge-rais (1), (1 A) ou (1B), nas quais R5 significa hidrogênio.

(D2) Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas ge-rais (1), (1 A) ou (1B), nas quais R5 significa flúor.

Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas gerais (1),(1A) ou (1B), ou seus sais farmaceuticamente eficazes, como medicamen-tos.

Um aspecto da invenção são compostos das fórmulas gerais (1),(1A) ou (1Β), ou seus sais farmacologicamente compatíveis, para a prepara-ção de um medicamento com ação anti-proliferativa.

Um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica, con-tendo, como substância ativa, um ou mais compostos das fórmulas gerais(1), (1A) ou (1B), ou seus sais farmacologicamente compatíveis, eventual-mente em combinação com agentes auxiliares é/ou veículos usuais.

Um aspecto da invenção é a aplicação de compostos das fórmu-las gerais (1), (1A) ou (1B) para a preparação de um medicamento para otratamento e/ou prevenção de câncer.

Um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica abran-gendo um composto das fórmulas gerais (1), (1A) ou (1B) e pelo menos umaoutra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente das fórmulas (1),(1A) ou (1B), eventualmente em forma de seus tautômeros, seus racema-dos, seus enanciômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assim como, eventualmente seus sais farmacologicamente compatíveis.

Definições

Tal como aqui utilizadas, ocorrem as seguintes definições, casonão seja descrito de maneira diferente.

Sob substituintes de alquila, devem ser entendidos, em cada caso, radicais de hidrocarbonetos alifáticos (radicais alquila) saturados, insa-turados, de cadeias lineares ou ramificados, e englobam tanto radicais alqui-la saturados, como também radicais alquenila e alquinila insaturados. Substi-tuintes de alquenila são, em cada caso, radicais alquila insaturados de ca-deias lineares ou ramificados, que apresentem pelo menos uma dupla Iiga- ção. Sob substituintes de alquinila, devem ser entendidos radicais alquilainsaturados, de cadeias lineares ou ramificados, que apresentem pelo me-nos uma ligação tripla.

Pela expressão heteroalquila, são representados radicais, quese derivem a partir de alquila anteriormente definida em seu mais amplo sig- nificado, pelo fato de que, nas cadeias de hidrocarboneto, são substituídosum ou mais dos grupos -CH3, independentemente um dos outros, pelos gru-pos -OH, -SH ou -NH2, um ou mais dos grupos -CH2-, independentementeum dos outros, pelos grupos -O-, -S- ou -NH-, um ou mais dos grupos

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pelo grupo

<formula>formula see original document page 11</formula>

um ou mais dos grupos =CH- pelo grupo =N-, um ou mais dos grupos =CH2pelo grupo =NH ou um ou mais dos grupos ^CH pelo grupo ξΝ, sendo que,no total, somente no máximo três heteroátomos podem estar presentes emuma heteroalquila, entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos deenxofre ou entre cada um átomo de oxigênio e cada um átomo de enxofreestá presente pelo menos um átomo de carbono e o radical, no total, temque dispor de estabilidade química.

A partir da definição / derivação indireta a partir de alquila, resul-ta imediatamente que heteroalquila se compõe a partir dos subgrupos decadeias de hidrocarboneto saturadas com heteroátomo(s), heteroalquenila eheteroalquinila, sendo que uma outra classificação em cadeia linear (nãoramificada) e ramificada pode ser efetuada. Se uma heteroalquila deve estarsubstituída, então, a substituição pode ocorrer, independentemente uma daoutra, em cada caso uma vez ou mais vezes, em todos os átomos de oxigê-nio, de enxofre, de nitrogênio e/ou de carbono que portem hidrogênio. A pró-pria heteroalquila pode estar ligada com a molécula como substituinte, tantopor meio de um átomo de carbono, como, também, por meio de um heteroá-tomo.

De maneira exemplificativa, são enumerados representantes aseguir:

Dimetil-amino-metila; dimetil-amino-etila (1-dimetil-amino-etila; 2-dimetil-amino-etila); dimetil-amino-propila (1-dimetil-amino-propila, 2-dimetil-amino-propila, 3-dimetil-amino-propila); dietil-amino-metila; dietil-amino-etila (1-dietil-amino-etila, 2-dietil-amino-etila); dietil-amino-propila (1-dietil-amino-propila, 2-dietil-amino-propila, 3-dietil-amino-propila); di-isopropil-amino-etila(1 -di-isopropil-amino-etila, 2-di-isopropil-amino-etila); bis-2-metóxi-etil-amino;[2-(dimetil-amino-etila)-etil-amino]-metila; 3-[2-(dimetil-amino-etila)-etil-aminoj-propila; hidróxi-metila; 2-hidróxi-etila; 3-hidróxi-propila; metóxi; etóxi;propóxi; metóxi-metila; 2-metóxi-etila etc.

Halogenalquila refere-se a radicais alquila, nos quais um ou maisátomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Halogenal-quila engloba tanto radicais alquila saturados, como, também, radicais al-quenila e alquinila insaturados, tais como, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F1-CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3,-CF=CF2, -CCI=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -CsC-CF3, -CHFCH2CH3 e -CHFCH2CF3.

Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

Sob cicloalquila, deve-se entender um anel mono- ou bicíclico,sendo que o sistema de anel pode ser um anel saturado, mas, também, umanel insaturado, não aromático, o qual, eventualmente, pode conter tambémligações duplas, tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclopropenila, ciclobu-tila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, nor-bornila e norbornenila.

Cicloalquilalquila engloba um grupo alquila não cíclico, no qualum átomo e hidrogênio, ligado a um átomo de carbono, usualmente em umátomo de carbono terminal, é substituído por um grupo cicloalquila.

Arila refere-se a sistemas de anel aromáticos monocíclicos oubicíclicos com 6 a 10 átomos de carbono, tais como, por exemplo, fenila enaftila.

Arilalquila engloba um grupo alquila não cíclico, no qual um áto-mo e hidrogênio, ligado a um átomo de carbono, usualmente em um átomode carbono terminal, está substituído por um grupo arila.

Sob heteroarila, devem ser entendidos sistemas de anel aromá-ticos mono- ou bicíclicos, o qual, no lugar de um ou mais átomos de carbo-no, contém um ou mais heteroátomos, iguais ou diferentes, tais como, porexemplo, átomos de nitrogênio, de enxofre ou de oxigênio. Por exemplo, se-jam mencionadas furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotia-zolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila,piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila e triazinila. Exemplos para radicaisheteroarila bicíclicos são indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, ben-zoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila,indazolila, isoquinolinila, quinoiiniia, quinoxalinila, cinoliniia, ftalazinila, quina-zolinila e benzotriazinila, indolizinila, oxazolopiridila, imidazopiridila, naftiridi-nila, indolinila, isocromanila, cromanila, tetra-hidroisoquinolinila, isoindolinila,isobenzotetra-hidrofurila, isobenzotetra-hidrotienila, isobenzotienila, benzo-xazolila, piridopiridila, benzotetra-hidrofurila, benzotetra-hidrotienila, purinila,benzodioxolila, triazinila, fenoxazinila, fenotiazinila, pteridinila, benzotiazolila,imidazopiridila, imidazotiazolila, di-hidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila,benzoxazinila, di-hidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cuma-rinila, isocumarinila, cromonila, cromanonila, piridil-N-oxido tetra-hidroquinolinila, di-hidroquinolinila, di-hidroquinolinonila, di-hidroisoquinolinonila, di-hidrocumarinila, di-hidroisocumarinila, isoindolinoni-Ia, benzodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido,piridazinil-N-oxido, pirazinil-N-oxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indoli-nil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido,ftalazinil-N-óxido,imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tia-zolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido,20 benzimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazoliI-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido e benzotio-piranil-S,S-dióxido.

Heteroarilalquila engloba grupos alquila não cíclicos, no qual umátomo e hidrogênio, ligado a um átomo de carbono, usualmente em um áto-mo de carbono terminal, é substituído por um grupo heteroarila.

Heterocicloalquila refere-se anéis monocíclicos, bicíclicos oubicíclicos ligados em ponte, não aromáticos, saturados ou insaturados, a-brangendo 3 a 12 átomos de carbono, os quais, no lugar de um ou mais á-tomos de carbono, portam heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ouenxofre. Exemplos para aqueles radicais heterociloalquila são tetra-hidrofurila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila,pirazolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, morfolinila, tio-morfolinila, homomorfolinila, homopiperidinila, homopiperaziriila, homotio-morfolinila, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, tetra-hidropiranila,tetra-hidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridila, di-hidropirimidinila, di-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidrotienil-S-óxido, tetra-hidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octano, 3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano,2,5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano, 3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 3,9-diaza-biciclo [4.2.1] nonano e 2,6-diaza-biciclo [3.2.2] nonano.

Heterocicloalquilalquila refere-se a um grupo alquila não cíclico,no qual um átomo e hidrogênio, ligado a um átomo de carbono, usualmenteem um átomo de carbono terminal, está substituído por um grupo heteroci-cloalquila.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem, con-tudo, limitá-la em sua abrangência.

Síntese dos Reaqentes

Os seguintes compostos são já descritos nos pedidos de núme-ros PCT/EP05055021 ou PCT/EP05055015.

<table>table see original document page 14</column></row><table>

H-2) Éster de metila de ácido 3-bromo-4-hidrazino-benzóico

<formula>formula see original document page 14</formula>

Metil-4-amino-3-bromo-benzoato (32 g, 139 mmoles) é mistura-do com 250 mL de ácido clorídrico concentrado e resfriada para -10°C. Umasolução de nitrito de sódio (10,2 g, 146 mmoles) em 120 mL de água é adi-cionada por gotejamento de maneira tal, que a temperatura não ultrapasse -5°C. Depois de agitação durante 40 min à -10°C, goteja-se à suspensãouma solução de cloreto de estanho (II) di-hidratado (128 g, 556 mmoles) em130 mL de ácido clorídrico concentrado, sendo que a temperatura de reaçãonão ultrapassa -5°C. A suspensão viscosa é agitada 1,5 h à TA, antes queela seja ajustada com NaOH (12 N) para pH 10. A mistura de reação é mis-turada com cada um de 500 mL diclorometano e água e, depois de agitaçãodurante 30 minutos, é filtrada. A torta de filtração é misturada com 300 mLde diclorometano e 100 mL de água e aquecida 30 min sob refluxo. Depoisde filtração, o filtrado é extraído com clorofórmio. As fases orgânicas reuni-das são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas paraum pequeno volume à secura. Rendimento: 34 g.

H-3) Ácido 2,5-difluoro-4-hidrazino-benzóico

<formula>formula see original document page 15</formula>

Partindo-se de ácido 4-nitro-2,5-difluorobenzóico (2,5 g, 12,3mmoles), é obtido, por hidrogenação catalítica com paládio à 10% sobre car-vão ativo (300 mg) em 100 mL de metanol à 4 bar de pressão de hidrogênio,depois de filtração e de evaporação do solvente, o composto de anilina cor-respondente ácido 4-amino-2,5-difluorobenzóico. Rendimento: 2,1 g.

Analogamente à preparação de H-2, partindo-se de ácido 4-amino-2,5-difluorobenzóico (1,1 g, 6,6 mmoles), nitrito de sódio (0,56 g, 7,8mmoles), cloreto de estanho (II) di-hidratado (4,4 g, 20 mmoles), em um totalde 8 mL de ácido clorídrico concentrado e 12 mL água gelada, é obtido oproduto H-3 desejado. Rendimento: 758 mg.

H-4) Éster de metila de ácido 2,5-difluoro-4-hidrazino-benzóico

<formula>formula see original document page 15</formula>Cloreto de tionila (1,5 mL) é lentamente gotejado, à 0°C, em 8mL de metanol. Essa mistura é misturada com uma solução de ácido 4-amino-2,5-difluorobenzóico (0,95 g, 5,5 mmoles) em 20 mL de metanol du-rante um intervalo de tempo de 10 minutos, agitada 30 min à TA e 3 h à50°C. Depois da evaporação do solvente, o resíduo é absorvido em acetatode etila, e essa solução é lavada 3x com solução saturada de hidrogeno car-bonato de sódio, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado para umpequeno volume. Rendimento: 1 g de metil-4-amino-2,5-difluorobenzoato.

Analogamente à preparação de H-2, partindo-se de metil-4-amino-2,5-difluorobenzoato (1 g, 5,4 mmoles), nitrito de sódio (0,5 g, 7,5mmoles), cloreto de estanho (II) di-hidratado (3,6 g, 16 mmoles) em, no total,8 mL de ácido clorídrico concentrado e 10 mL água gelada, é obtido o produ-to H-4 desejado. Rendimento: 246 mg.H-5) 2-Bromo-4-isopropilfenil-hidrazina

<formula>formula see original document page 16</formula>

Analogamente à preparação de H-2, partindo-se de 2-bromo-4-isopropilanilina (1 g, 4,5 mmoles), nitrito de sódio (0,38 g, 5,4 mmoles), clore-to de estanho (II) di-hidratado (2,6 g, 11,3 mmoles) em, no total, 55 mL deácido clorídrico (w = 0,37) e 20 mL de água, é obtido o produto H-5 deseja-do. Rendimento: 0,8 g.

H-6) 2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil-hidrazina

<formula>formula see original document page 16</formula>

A uma solução de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,6 g, 10 mmoles) em 10mL de DMF, são adicionados sucessivamente carbonato de potássio (2,7 g,20 mmoles) e cloridrato de N-(2-cloroetil) morfolina (1,9 g, 10 mmoles). Amistura de reação é agitada 4 h à 80°C, misturado com água e extraída comacetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamentecom NaOH 1 N e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfa-to de magnésio e concentradas para um pequeno volume no vácuo. O pro-duto bruto é purificado cromatograficamente em sílica gel com O - 60% deacetato de etila em ciclo-hexano.

O produto assim obtido 4-[2-(3-fluoro-4-nitro-fenóxi)-etil]-morfolina (2 g, 7 mmoles) é submetido a uma hidrogenação catalítica compaládio à 10% sobre carvão ativo (0,1 g) em 100 mL de metanol em atmos-fera de hidrogênio, sendo que a 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi) anilina for-mada resulta como sólido, depois de filtração e evaporação do solvente.

Rendimento: 1,7 g.

A uma solução de 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi) anilina (1,7 g,4,5 mmoles) em 20 mL de ácido clorídrico concentrado, goteja-se lentamen-te, à -15°C, uma solução de nitrito de sódio (0,38 g, 5,4 mmoles) em 20 mLde água. A suspensão resultante é agitada 4 h à -10°C, antes que seja adi-cionada por gotejamento uma solução de cloreto de estanho (II) di-hidratada(2,6 g, 11,3 mmoles) em 20 mL de ácido clorídrico concentrado. Depois deagitação durante 14 h à TA, a mistura de reação é ajustada, com NaOH 10N, para pH 10 e misturada com diclorometano. depois de filtração sobre Celi-te®, o filtrado é extraído com diclorometano. As fases orgânicas reunidassão secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para um pequenovolume em vácuo. Rendimento: 1,5 g.

H-7) 5-Ciano-2,4-difluorofenil-hidrazina

<formula>formula see original document page 17</formula>

2,4-Difluoro-5-nitrobenzonitrila (3 g, 16 mmoles) é submetida,primeiramente, a uma hidrogenação catalítica com paládio à 5% sobre car-vão ativo (0,25 g) em 250 mL de metanol (14 h à 4 bar de pressão de hidro-gênio), sendo que a 5-amino-2,4-difluorobenzonitrila formada resulta comosólido, depois de filtração e evaporação do solvente. Rendimento: 2,3 g.

Analogamente à preparação de H-2, partindo-se de 5-amino-2,4-difluorobenzonitrila (1,4 g, 9 mmoles), nitrito de sódio (0,8 g, 12 mmoles),cloreto de estanho (II) di-hidratado (7,2 g, 32 mmoles) em, no total, 40 mL deácido clorídrico (w = 0,32) e 13 mL de água, é obtido o produto H-7 deseja-do. Rendimento: 0,55 g.H-8) Metil-3-metóxi-4-hidrazinobenzoato

<formula>formula see original document page 18</formula>

Analogamente à preparação de H-2, partindo-se de metil-4-amino-3-metóxi-benzoato (5,2 g, 28,4 mmoles), nitrito de sódio (2,2 g, 31mmoles), cloreto de estanho (II) di-hidratado (27,6 g, 122 mmoles) em, nototal, 50 mL de ácido clorídrico concentrado e 25 mL de água, é obtido oproduto H-8 desejado. Rendimento: 4,5 g.

Todos os outros reagentes, utilizados para a síntese dos Exem-plos, são obteníveis comercialmente ou a sua preparação é conhecida a par-tir da literatura.Síntese dos Exemplos1-1) Éster de metila do ácido 4-(7-acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-bromo-benzóico

<formula>formula see original document page 18</formula>

Uma suspensão de Z-1 (10 g, w = 0,9, 29 mmoles) e H-2 (8 g, 33mmoles) em 30 mL ácido acético glacial, é agitada 15 h à TA. A seguir, amistura de reação é concentrada para um pequeno volume, misturada com60 mL de etanol e agitada 30 min à 35°C. A suspensão é resfriada Ientamen-te, filtrada, o sólido obtido é lavado com etanol (3x15 mL) e secado no vá-cuo. Rendimento: 11,8 g.I-2) Éster de metila do ácido 3-bromo-4-(7-metóxi-carbonilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-benzóico<formula>formula see original document page 19</formula>

Analogamente à preparação de 1-1, partindo-se de Z-2 (1,6 g,4,7 mmoles), H-2 (1,16 g, 4,8 mmoles) e 15 mL de ácido acético glacial, éobtido o composto desejado I-2 como sólido. Rendimento: 2,2 g.I-3) Éster de metila do ácido 3-fluoro-4-(7-metóxi-carbonilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-benzóico

<formula>formula see original document page 19</formula>

Analogamente à preparação de 1-1, partindo-se de Z-2 (1 g, 3,0mmoles), H-1 (1,1 g, 6 mmoles) e 13 mL de ácido acético glacial, o compos-to desejado I-3 é obtido sólido. Rendimento: 0,75 g.

I-4) N-[1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 19</formula>

A síntese é descrita no documento de númeroPCT/EP05055021.

I-5) Ácido 2,5-difluoro-4-(7-metóxi-carbonilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-0] benzotiazol-1-il)-benzóico<formula>formula see original document page 20</formula>

Analogamente à preparação de 1-1, partindo-se de Z-1 (1g, 3,3mmoles), H-3 (0,75 mg, 4 mmoles) e 20 mL ácido acético glacial, o compos-to desejado I-5 é obtido como sólido. Rendimento: 0,9 g.I-6) N-[ 1 -(4-Nitro-2-trifluormetil-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[4,3-0] benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 20</formula

Uma suspensão de Z-1 (1,9 g, 6 mmoles) e 4-nitro-2-trifluorometil-fenil-hidrazina (1,5 g, 6,6 mmoles) em 37 mL de ácido acéticoglacial, é agitada 1 h à 60°C. A seguir, a mistura de reação é adicionada so-bre água gelada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas reuni-das são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas para um pequeno volume no vá-cuo. O produto bruto é dissolvido em uma mistura de 8 mL de acetonitrila, 8mL de DMF e 5 mL de DMSO e purificado por meio de cromatografia RP(Gradiente: 10 % de acetonitrila / água -> 98%; 80 minutos) acetonitrila / á-gua em 80 minutos. O produto isolado é, a seguir, recristalizado a partir dediclorometano / metanol (5:1). Rendimento: 340 mg.

I-7)N-[1-(4-Nitro-2-trifluormetil-fenil)-3-furan-2-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo [4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida<formula>formula see original document page 21</formula>

Analogamente à preparação de 1-6, partindo-se de Z-3 (5 g, 16,4mmoles), 4-nitro-2-trifluorometil-fenil-hidrazina (4 g, 18 mmoles) em 100 ml_de ácido acético, é obtido o produto desejado depois de cromatografia sobresílica gel (ciclo-hexano / acetato de etila 60:40 70:30). Rendimento: 1,3 g.l-8) Éster de metila de ácido 3-Metóxi-4-(7-metóxi-carbonilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-benzóico

<formula>formula see original document page 21</formula>

Analogamente à preparação de 1-1, partindo-se de Z-2 (2,57 g,7,8 mmoles), H-8 (3 g, 15,5 mmoles) e 42 mL de ácido acético glacial, ocomposto desejado I-8 é obtido como sólido. Rendimento: 0,96 g.

11-1) Ácido 4-(7-acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzoti-azol-1 -il)-3-bromo-benzóico

<formula>formula see original document page 21</formula>

A uma suspensão de 1-1 (2,2 g, 4,1 mmoles) em dioxano, adicio-na-se por gotejamento, sob agitação, uma solução de hidróxido de lítio (0,7g, 29 mmoles em 4,3 mL de água). Depois de clareamento da solução, amistura de reação é agitada outros 30 minutos à TA, diluída com 20 mL deágua e ajustado para pH 5 ácido clorídrico 1 Ν. O precipitado resultante éfiltrado, lavado com água e secado. O produto desejado é utilizado sem puri-ficação adicional. Rendimento: 1,9 g.

Analogamente à preparação de 11-1, são obtidos os seguintesácidos carboxílicos.

<table>table see original document page 22</column></row><table>

III-1) N-[1-(4-Amino-2-fluorofenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo [4,3-g]benzotiazol-7-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 22</formula>

A síntese é descrita no documento de númeroPCT/EP05055021.

III-2) 1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-gr]benzotiazol-7-ilamina

<formula>formula see original document page 22</formula>

Uma solução de I-4 (0,5 g, 1,1 mmoles) em ácido clorídrico 6 N(10 mL) é agitada 5 h à 70°C, e, a seguir, 14 h à 60°C. Depois do resfria-mento, a mistura de reação é ajustada de maneira levemente básica comNaOH 1 N e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas reunidas sãosecadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para um pe-queno volume no vácuo. O produto bruto é utilizado sem purificação adicio-nal.

III-3) Éster de metila de ácido 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il-carbâmico

<formula>formula see original document page 23</formula>

Uma solução de III-2 (460 mg, 1,1 mmoles) em 10 mL de piridinaé resfriada para -20°C e misturada, em porções, com cloroformiato de metila(0,1 mL, 1,3 mmoles). Depois de agitação durante 14 h à TA, o precipitadoformado é filtrado, absorvido em acetonitrila e tratado 30 minutos em ultras-som. O sólido não dissolvido é filtrado e secado. Rendimento: 270 mg.

III-4) Éster de metila de ácido 1-(4-amino-2-fluorofenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il-carbâmico

<formula>formula see original document page 23</formula>

Uma solução de III-3 (265 mg, 0,6 mmoles) em 20 mL de THF e- 20 mL de DMF é misturada com platina à 10% sobre carvão ativa (36 mg),assim como acetilacetonato de vanadila (37 mg, 0,14 mmoles) e agitada 14h à TA sob 4 bar de atmosfera de hidrogênio e, a seguir, filtrada. O filtrado éconcentrado para um pequeno volume no vácuo. Rendimento: 242 mg.

III-5) N-1 -(4-Amino-2-trifluorometilfenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H- pirazolo[4,3-g] benzotiazol-7-il-acetamida

<formula>formula see original document page 23</formula>

Analogamente à preparação de III-4, partindo-se de I-6 (333 mg,0,67 mmoles), platina à 5% sobre carvão ativo (75 mg) e acetilacetonato devanadila (65 mg, 0,24 mmoles) em 50 mL de metanol e 10 mL de DMF, éobtido o produto III-5 desejado. Rendimento: 313 mg.III-6) N-1-(4-Amino-2-trifluorometilfenil)-3-furan-2-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-g] benzotiazol-7-il-acetamida

<formula>formula see original document page 24</formula>

Analogamente à preparação de III-4, partindo-se de I-7 (333 mg,0,67 mmoles), platina à 5% sobre carvão ativo (75 mg) e acetilacetonato devanadila (65 mg, 0,24 mmoles) em 50 mL de metanol e 10 mL de DMF, éobtido o produto 111-G desejado. Rendimento: 313 mg.IV-1) N-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotia-zol-1-il)-3-fluorofenil]-2-cloroacetamida

<formula>formula see original document page 24</formula>

Uma suspensão de III-1 (928 mg, 1,8 mmoles) em 20 mL deNMP é misturada com 0,5 mL di-isopropiletilamina e agitada 5 min à TA. De-pois da adição de 0,54 mL de cloreto de cloroacetila, agita-se 1 h à TA, aseguir, mistura-se com água e extrai-se com diclorometano. As fases orgâni-cas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra-das para um pequeno volume, depois de purificação por meio de cromato-grafia RP (Gradiente: 5% de acetonitrila / água 98% de acetonitrila / água;35 minutos) são Iiofilizadas as frações contendo produto. Rendimento: 364mg.

IV-2 N-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotia-zol-1-il)-3-fluorofenil]-3-cloro-propionamida<formula>formula see original document page 25</formula>

Uma suspensão de III-1 (1,5 g, w = 0,75, 2,7 mmoles) em 12 mLde NMP é misturada com 0,5 mL de di-isopropiletilamina e agitada 5 min àTA. Depois da adição de 0,44 mL de cloreto de 3-cloro-propionila, agita-se 1h à TA, a seguir mistura-se com água e extrai-se com diclorometano. As fa-ses orgânicas purificadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas por um pequeno volume. Depois da purificação por meio decromatografia RP (Gradiente: 5% de acetonitrila / água 98% de acetonitri-la / água; 35 min), são Iiofilizadas as frações contendo produto. Rendimento:624 mg.

IV-3 Éster de 2-cloroetila de [4-(7-acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-gf] benzotiazol-1-il)-3-fluorofenil]-carbâmico

<formula>formula see original document page 25</formula>

Uma suspensão de 111-1 (60 mg, 0,14 mmoles) em 3 mL de NMPé misturada com 80 pL de di-isopropiletilamina e agitada 5 min à TA. depoisda adição de 65 pL de cloroformiato de 2-cloroetila é agitada 1 h à TA, a se-guir, misturada com DMF. Depois de purificação por meio de cromatografiaRP (Gradiente: 5% de acetonitrila / água → 70% de acetonitrila / água; 40min), são liofilizadas as frações contendo produto. Rendimento: 12 mg.IV-4 N-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidropirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-cloropropionamida<formula>formula see original document page 26</formula>

Uma suspensão de III-1 (1,1 g, 2,6 mmoles) em 10 mL de NMPé misturada com 0,9 mL de di-isopropiletilamina e agitada 5 min à TA. De-pois de adição de 0,5 mL de cloreto de 2-cloropropionila, agita-se 1 h à TA, aseguir, mistura-se com DMF. Depois de purificação por meio de cromatogra-fia RP (Gradiente: 5% de acetonitrila / água 70% de acetonitrila / água; 40min), são Iiofilizadas as frações contendo produto. Rendimento: 382 mg.

Métodos Analíticos

Método AM1:

HPLC: Agilent 1100 Series; EM: 1100 Series LC/MSD (API-ES (+/- 3000 V,Quadrupol, G1946D); Modo: Scan pos 100-1000, neg 100-1000

Coluna: Waters; Part No.186000594; XTerra MS C18 2,5 μηι; coluna 2,1χ 50 mm

Solvente: A: H2O dessalinizada com 0,1 % de adição de ácido fórmicoB: Acetonitrila grau HPLC com 0,1% de adição de ácido fórmicoDetecção: largura de pico > 0,1 min (2 s); 190 - 450 nm

UV 254 nm (largura de banda 8, sem referência)

UV 230 nm (largura de banda 8, sem referência)

Injeção: 1 μL injeção de padrão

Fluxo: 0,6 mL/min

Temperatura de coluna: 35°C

Gradiente de bombas: 0,0 - 0,5 min 5% B

0,5 -1,5 min 5% -> 50% B

1,5 - 4,0 min 50% -> 95% B

4,0 - 6,0 min 95% B

6,0 - 6,5 min 95% -> 5% B

1,5 min pós corrida 5% BMétodo AM2:

HPLC: Agilent Series 1100 (G1379A/G1310A retro-ajustada paraG1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946D) Modo: Scan pos 100-1000, neg 100-1000

Coluna: Agilent Zorbax SB-C8, 2,1 χ 50 mm, 3,5 pm

Solvente: A: H2O dessalinizada com 0,1 % de adição de ácido fórmico

B: Acetonitrila grau HPLC com 0,1% de adição de ácido fórmicoDetecção: largura de pico > 0,1 min (2 s); 190 - 450 nm

UV 254 nm (largura de banda 8, sem referência)

UV 230 nm (largura de banda 8, sem referência)

Injeção: 2,5 pL de injeção de padrão

Fluxo: 0,6 mL/min

Temperatura de coluna: 35°C

Gradiente de bombas: 0 - 3,0 min 10% -> 90% B

3,0 - 4,0 min 90% B

4,0 - 5,0 min 90% -> 10% B ;

Método AM3:

HPLC: Agilent Series 1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A) Agilent MSDSL ESI Modo: Scan pos 150-750

Coluna: Agilent Zorbax SB-C8, 2,1 χ 50 mm, 3,5 pm

Solvente: A: H2O dessalinizada com 0,1 % de adição de ácido fórmico

B: Acetonitrila grau HPLC com 0,1% de adição de ácido fórmico

Detecção: largura de pico > 0,01 min (0,2 s); 190 - 450 nm

UV 254 nm (largura de banda 16, sem referência)

UV 230 nm (largura de banda 8, sem referência)

UV 214 nm (largura de banda 8, sem referência)

Injeção: 3,0 pL de injeção de sobreposição

Fluxo: 1,1 mL/min

Temperatura de coluna: 45°C

Gradiente de bombas: 0 -1,75 min 15% -> 95% B

1,75 - 1,90 min 95% B

1,90 - 1,92 min 950% -> 15% BMétodo AM4:

HPLC: Agilent 1100 Series

EM: Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100 series LC/MSD)

Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 μηη, 2,1 χ 30 mm, Part.No.186000592

Solvente A: H2O dessalinizada com 0.1% de adição de ácido fórmico

B: Acetonitrila grau HPLC com 0.1% de adição de ácido fórmicoDetecção: EM: Positivo e negativo

Faixa de massas: 120 - 900 m/z

Fragmentador: 120

Ganho EMV: 1Limiar: 150Incremento:0,25

UV: 254 nm Largura de banda: 1 (LCMS1: 2)

Referência: semEspectro:

Range: 250 - 400 nmIncremento de faixa: 1,00 nmLimiar: 4,00 mAU

Largura de pico: < 0,01 min (LCMS1: > 0,05 min)Fenda: 1 nm (LCMS1: 2 nm)

Injeção: 5 uLFluxo: 1,10mL/minTemperatura de coluna: 40°CGradiente: 0,00 min 5 % B

0,00 - 2,50 min 5 % -> 95 % B

2,50-2,80 min 95 % B

2,81 -3,10 min 95 %-> 5 % B

Método AM5:

HPLC: Agilent 1100 Series

EM: Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100 series LC/MSD)Coluna: Fenomenex, Sinergi Polar RP 80A, 4 μηη, 2 χ 30 mm,Part. Νο.ΟΟΑ-4336-ΒΟ

Solvente: A: H2O (água a mais pura possível purificada com Millipore) com0,1% de adição de ácido fórmico

B: Acetonitrila (grau HPLC)

Detecção: EM: Positivo e negativo

Faixa de massas: 120 - 900 m/zFragmentador: 120Ganho EMV: 1Limiar: 150lncremento:0,25UV: 254 nm

Largura de banda: 1 (LCMS1: 2)

Referência: sem

Espectro:

Faixa: 250 - 400 nmIncremento de faixa: 1,00 nmLimiar: 4,00 mAU

Largura de pico: < 0,01 min (LCMS1: > 0,05 min)

Fenda: 1 nm (LCMS1: 2 nm)

Injeção: Volume de injeção: 5 pLModo de Injeção: Lavagem com agulha

Separação: Escoamento: 1,10 mL/min

Temperatura de coluna: 40°C

Gradiente:

0,00 min 5 % solvente B0,00 - 2,50 min 5% -> 95% solvente B2,50 - 2,80 min 95% solvente B2,81 - 3,10 min 95% -> 5% solvente BMétodo AM6:

HPLC: Waters Alliance 2695

Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 pm, 4,6 χ 30 mm,<table>table see original document page 30</column></row><table>

Abreviações Utilizadas

<table>table see original document page 30</column></row><table>Exemplos 1.1 -1.7

<formula>formula see original document page 31</formula>

A preparacao dos Exemplos 1.1 - 1.7 ocorre analogamente aSíntese 1-1.

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

Reação dos Ácidos Carboxílicos com Aminas

Método de Síntese A

Uma solução de um ácido carboxílico (0,1 mmoles) em 5 mL dediclorometano ou DMF é misturada com tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,15 mmoles) e di-isopropiletilamina (0,3mmoles) e agitada 15 min à TA. A seguir, a amina correspondente (0,1mmoles) é a isso adicionada e agitada à TA até a conversão completa. Amistura de reação é misturada com solução aquosa de carbonato de potás-sio à 5% e extraída com diclorometano. As fases orgânicas reunidas sãosecadas e concentradas para um pequeno volume no vácuo. O resíduo écristalizado a partir de éter de petróleo ou purificada cromatograficamente.Método de Síntese B

Uma solução de um ácido carboxílico (0,35 mmoles) em 5 mL deDMF (ou diclorometano, ou THF) é misturada com HATU (0,55 mmoles) e di-isopropiletilamina (1,8 mmoles) e agitada 15 min à TA. Depois da adição daamina correspondente (0,39 mmoles), agita-se 15 h à TA, mistura-se comsolução aquosa à 5% de carbonato de potássio e extrai-se com diclorometa-no. As fases orgânicas reunidas são secadas e concentradas para um pe-queno volume no vácuo. O resíduo é purificado cromatograficamente.Método de Síntese C

A síntese ocorre analogamente ao Método de Síntese A, contu-do, é utilizada trietilamina no lugar de di-isopropiletilamina.Método de Síntese D

A síntese ocorre analogamente ao Método de Síntese B, contu-do, é utilizada trietilamina no lugar de di-isopropiletilamina.

Exemplos 2.1 - 2.58

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

Reação das Aminas preparadas

Método de Síntese E - Reação com Cloretos de Ácidos Sulfônicos

Uma solução de 0,2 mmoles de amina em 3 mL de piridina émisturada com 0,5 mmoles cloreto de ácido sulfônico e agitada 15 h à TA. Amistura de reação é concentrada para um pequeno volume e o resíduo puri-ficado cromatograficamente.

Método de Síntese F - Reação com Ácidos Carboxílicos

Uma solução do ácido carboxílico (0,16 mmoles) em 1,3 mL deDMF é misturada com HATU (0,55 mmoles) e di-isopropiletilamina (1,8mmoles) e agitada 1 h à TA. Depois da adição de uma solução de 0,1 mmo-les da amina correspondente em DMF, agita-se outras 15 h à TA. A seguir, amistura de reação é filtrada, concentrada para um pequeno volume e o resí-duo é purificado cromatograficamente.Método de Síntese G - Reação com Cloretos de Ácidos Carboxílicos

Os cloretos de ácidos carboxílicos empregados ou são comerci-almente disponíveis ou são obtidos por reação do ácido carboxílico corres-pondente (0,6 mmoles) com 2 mL de cloreto de tionila.a) Uma solução de 0,2 mmoles amina em 3 mL de piridina é misturadacom 0,5 mmoles de cloreto de ácido carboxílico e agitada 15 h à TA. Amistura de reação é concentrada para um pequeno volume e o resíduoé purificado cromatograficamente.

b) A síntese ocorre analogamente ao Método de Síntese a), contudo, são utilizados, no lugar de piridina, 3 mL de DMF e 45 pL de trietilamina.

c) A síntese ocorre analogamente ao Método de Síntese a), contudo, sãoutilizados, no lugar de piridina, 2 mL de NMP e 80 pL de di-isopropiletilamina.

Método de Síntese H - Reação com Cloroformiatos Os cloroformiatos empregados ou são comercialmente obtení-

veis ou são preparados in situ por reação do álcool correspondente (1,4mmoles) com fosgênio equivalente (20% em tolueno; 1,2 mmoles) em 1 mLde THF. A solução de reação é empregada diretamente sem processamentoadicional.

Uma solução de 0,14 mmoles de amina em 2 mL de NMP é mis-turada com 80 pL de di-isopropiletilamina e agitada 5 min. A seguir, o cloretode carbamoíla é adicionado em quatro porções cada de 10 mg e agitado 14h. A mistura de reação é purificada cromatograficamente diretamente emsílica gel RP. Exemplos 3.1 - 3.23

<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>

Exemplo 4.1 A/-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-morfolin-4-il-acetamida

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma solução de IV-1 (50 mg, 0,1 mmoles) e morfolina (0,1 mL,1.1 mmoles) em 1 mL de DMF é agitada nas microondas (CEM) 10 min à 100°C. A seguir, a mistura de reação é misturada com pouco DMSO e purifi- cada cromatograficamente em sílica gel RP. rendimento: 33 mg. HPLC: Rt = 1,32 min [M+1 ] + = 548 Exemplos 4.2 - 4.22

Analogamente aos Exemplos 4.1 são sintetizados os Exemplos 4.2 - 4.22. <table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>

O Exemplo 4.8 é obtido como subproduto a partir da reação de IV-3com dimetilamina.

O Exemplo 4.9 é obtido como subproduto a partir da reação de IV-4com cloridrato de N,Ο-dimetil-hidroxilamina.

Analogamente aos Exemplos descritos anteriormente são sinte-<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>

O Exemplo seguinte descreve a ação biológica dos compostosde acordo com a invenção, sem limitar a invenção a este Exemplo.Teste de citotoxicidade com HCT116

O teste de baseia na redução de Azul de Alamar (Biosource Int.,EUA) em células vivas (metabolicamente ativas) para formar um produtofluorometricamente detectável. Ao contrário de substâncias citotóxicas, osubstrato não mais pode ser reduzido, de modo que nenhum aumento dafluorescência seja mensurável.

Células HCT116 (linhagem de células de carcinoma de cólonhumano) são semeadas em placas de microtitulação e incubadas duranteuma noite em meio de cultura à 37°C e em 5% de CO2. As substâncias deteste são diluídas em etapas e adicionadas às células, de modo que os vo-lumes totais importam em 200 uL/cavidade. Como controles, servem célulasque estejam misturadas com meio, mas, não com a substância. Depois deum tempo de incubação de 4 - 6 dias, são adicionados 20 uL/cavidade deAzul de Alamar e as células são incubadas durante outras 6 - 8 h à 37°C.Para a medição de fluorescência, ocorre a excitação em um comprimento deonda de 545 nm e a emissão é medida em 590 nm.

O cálculo de valores de CE50 ocorre com auxílio do ProgrammsGrafPad Prism.

Todos os compostos dos Exemplos 1.1 a 4.22 mencionados a-presentam um CE50 (HCT-116) de menos do que 5 μΜ.

As substâncias da presente invenção são inibidores de PI3-quinases. Devido às suas propriedades biológicas, os novos compostos dafórmula geral (1), seus isômeros e seus sais fisiologicamente compatíveis,são adequados para o tratamento de doenças, que sejam caracterizadas porproliferação celular excessiva ou anormal.

A tais doenças pertencem, por exemplo: infecções virais (porexemplo, HIV e Sarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e auto-imunes(por exemplo, colite, artrite, Doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatri-zação de ferimentos); infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias; Ieu-cemias, Iinfomas e tumores sólidos; doenças de pele (por exemplo, psoría-se); doenças dos ossos; doenças cardiovasculares (por exemplo, restenosee hipertrofia). Além disso, eles são úteis para a proteção de células que seproliferam (por exemplo, células dos cabelos, dos intestinos, do sangue e germinativas) contra lesão ao ADN por radiação, radiação UV e/ou tratamen-to citostático (Davis et al., 2001).

Por exemplo, as seguintes doenças de câncer podem ser trata-das com os compostos de acordo com a invenção, sem, contudo, a elas selimitar: tumores do cérebro, tais como, por exemplo, neurinomas acústicos,astrocitomas, tais como astrocitomas pilocísticos, astrocitoma fibrilar, astroci-toma protoplasmáticos, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplástico eglioblastomas, Iinfomas do cérebro, metástases cerebrais, tumor da hipófise,tais como prolactinoma, células que produzam HGH (hormônio de cresci-mento humano) e tumor que produza ACT (hormônio adrenocorticotrópico),crânio-faringiomas, meduloblastomas, meningeomas e oligodendrogliomas;tumores dos nervos (neoplasmas), tais como, por exemplo, tumores do sis-tema nervoso vegetativo, tais como neuroblastoma simpaticum, ganglioreu-roma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor do glomuscaroticum, tumores no sistema nervoso periférico, tais como neuroma deamputação, neurofibroma, neurinoma (neurilenoma, schwanoma) e schwa-noma maligno, assim como tumores no sistema nervoso central como tumo-res do cérebro e da medula espinhal; câncer do intestino, tais como, por e-xemplo, carcinoma do reto, carcinoma do cólon, carcinona anal, tumores dointestino delgado e tumores do duodeno; tumores das pálpebras, tais comobasalioma ou carcinoma das células basais; câncer da glândula pancreáticaou carcinoma do pâncreas; câncer da bexiga ou carcinoma da bexiga; cân-cer dos pulmões (carcinoma dos brônquios), tais como, por exemplo, carci-nomas dos brônquios de células pequenas (carcinomas de células de aveia)e carcinomas dos brônquios não de células pequenas, tais como, carcino-mas de epitélio escamoso, adenocarcinomas e carcinomas dos brônquios decélulas grandes; câncer de seio, tais como, por exemplo, carcinomas mamá-rios, tais como carcinoma dos dutos infiltrantes, carcinoma coloidal, carcino-ma invasivo lobular, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinomapapila; Linfomas Não Hodgkin (NHL), tais como, por exemplo, Linfoma deBurkitt, Linfomas Não Hodgkin de baixa malignidade (NHL) e mucosis fun-goides; câncer do útero ou carcinoma do endométrio ou carcinoma de cor-pus; Síndrome de CUP (câncer de primário desconhecido); câncer do ovárioou carcinoma ovariano, tais como câncer mucinoso, endometrial ou seroso;câncer da vesícula biliar; câncer do duto biliar, tais como, por exemplo, Tu-mor de Klatskin; câncer do testículo, tais como, por exemplo, seminomas enão seminomas; Iinfoma (linfossarcoma), tais como, por exemplo, Iinfomamaligno, Morbus Hodgkin, Linfomas Não Hodgkin (NHL), tais como leucemialinfática crônica, Ieucemias de células capilares, imunocitoma, plasmocitoma(mieloma múltiplo), imunoblastoma, Linfoma de Burkitt, micosis fungoides dezonas T, Iinfoblastoma anaplástico de células grandes e linfoblastoma; cân-cer de laringe, tais como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores de laringe supraglóticos, glóticos e subglóticos; câncer dos ossos, tais como,por exemplo, osteocondroma, condroma, condoblastoma, fibroma condromi-óide, osteoma, osteoma osteóide, osteoblastoma, granuloma eosinófilo, tu-mor de células gigantes, condrossarcoma, osteossarcoma, Sarcoma de E-wing, reticulossarcoma, plasmocitoma, tumor de células gigantes, displasiafibrosa, osseocistos juvenis e osseocistos aneurismáticos; tumores da cabe-ça e do pescoço, tais como, por exemplo, tumores dos lábios, da língua, doassoalho da boca, da cavidade bucal, das gengivas, dos palatos, das glân-dulas salivares, da faringe, da cavidade nasal, dos sinos paranasais, da la-ringe e do ouvido médio; câncer do fígado, tais como, por exemplo, o carci-noma das células hepáticas ou carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias,tais como, por exemplo, leucemias agudas, tais como leucemias linfáticas /linfoblásticas agudas (ALL), leucemia mielóide aguda (AML); leucemias crô-nicas, tais como, Ieucemias linfáticas crônicas (CLL), Ieucemias mielóidescrônicas (CML); câncer de estômago ou carcinoma de estômago, tais como,por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma decélulas em anel de sinete, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de célulaspequenas e carcinoma indiferenciado; melanomas, tais como, por exemplo,melanoma que se espalha superficialmente, nodoso, Ientigo maligno e acral-lentiginoso; câncer dos rins, tais como, por exemplo, carcinoma de célulasrenais ou hipernefroma ou Tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carcino-ma do esôfago; câncer de pênis; câncer de próstata; câncer faringeano oucarcinoma de faringe, tais como, por exemplo, carcinomas naso-faringeanos,carcinomas da orofaringe e carcinomas da hipofaringe; retinoblastoma; cân-cer de vagina ou carcinoma vaginal; carcinomas do epitélio escamoso, ade-nocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos e sarcomas; carci-nomas da glândula tireóide, assim como carcinoma da glândula tireóide pa-pilar, folicular e medular, assim como carcinomas anaplásticos; espinalio-mas, carcinomas de células com ferrão e carcinona de epitélio escamoso dapele; timomas, câncer de uretra e câncer de vulva.

Os novos compostos podem ser utilizados para a prevenção,tratamentos de curto e de longo prazos das doenças anteriormente mencio-nadas, também, eventualmente, em combinação com outros compostos do"estado da técnica", tais como outras substâncias anti-tumor, substânciascitotóxicas, inibidores de proliferação celular, substâncias anti-angiogênicas,esteróides ou anticorpos.

Os compostos da fórmula geral (1) podem ser empregados iso-ladamente ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo coma invenção, eventualmente, também, em combinação com outras substân-cias ativas farmacologicamente ativas.

Químio-terápicos, que possam ser administrados em combina-ção com os compostos de acordo com a invenção, englobam, sem a estesestarem limitados, hormônios, análogos de hormônios e anti-hormônios (porexemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant, acetato de megestrol,flutamid, nilutamid, bicalutamid, aminoglutetimid, acetato de ciproterona, fi-nasterid, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxi-progesterona, octreotid), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol,letrozol1 liarozol, vorozol, exemestan, atamestan), agonistas e antagonistasde LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolid), inibidores de fatoresde crescimento (fatores de crescimento, tais como, por exemplo, "fator decrescimento derivado de plaqueta" e 'Iator de crescimento de hepatócito",inibidores são, por exemplo, anticorpos de "fator de crescimento", anticorposde "receptor de fator de crescimento" e inibidores de tirosina quinase, taiscomo, por exemplo, gefitinib, imatinib, lapatinib, cetuximab (Erbitux®) e tras-tuzumab); anti-metabólitos (por exemplo, anti-folatos, tais como metotrexato,raltitrexed, análogos de pirimidina, tais como 5-fluoro-uracila, capecitabina egemcitabina, análogos de purina e de adenosina, tais como mercaptopurina,tioguanina, cladribina e pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticosantitumor (por exemplo, antraciclinas, tais como doxorubicina, daunorubici-na, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, pli-camicina, estreptozocina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxa-liplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, estramustina,mecloretamina, melfalan, clorambucil, busulfan, dacarbazina, ciclofosfamida,ifosfamida, temozolomida, nitroso-uréias, tais como, por exemplo, carmusti-na e lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides devinca, tais como, por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina e vincristi-na; e taxano, tais como paclitaxel, docetaxel); inibidores de topoisomerase(por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como, por exemplo, etoposid e etopo-fós, teniposid, amsacrina, topotecan, irinotecan, mitoxantrona) e diferentesquímio-terápicos, tais como amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, alfa-interferon, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotan,pamidronat e porfimer.

Formas de aplicação adequadas são, por exemplo, tabletes,cápsulas, pastilhas, soluções - especialmente soluções para injeção (s.c.,i.v., i.m.) e infusão - elixíres, emulsões ou pós dispersáveis. Aqui, a fraçãodo(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz(es), em cada caso, deve sesituar na faixa de 0,1 - 90% em peso, de preferência, de 0,5 - 50% peso dacomposição total, isto é, em quantidades que sejam suficientes para se al-cançar a faixa de dosagens indicadas abaixo. As doses mencionadas, casonecessário, podem ser dadas em mais vezes ao dia.

Tabletes correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, pormistura da ou das substâncias ativas com agentes auxiliares conhecidos, porexemplo, agentes de diluição inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfatode cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido al-gínico, aglutinantes, tais como amidos ou gelatinas, lubrificantes, tais comoestearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para se conseguir o efeito de-pot, tais como carbóxi-metil-celulose, acetato ftalato de celulose ou po-li(acetato de vinila). Os tabletes também podem consistir em mais do queuma camada.

De maneira correspondente, podem ser preparadas drágeas porrevestimento de núcleos preparados de maneira análoga aos tabletes comagentes usualmente utilizados no revestimento de drágeas, por exemplo,colidona ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar.Para a obtenção de um efeito depot ou para se evitar incompatibilidades, onúcleo também pode consistir em mais do que uma camada. De maneirasimilar, os invólucros das drágeas, para se conseguir um efeito depot, tam-bém pode consistir em mais do que uma camada, sendo que podem ser uti-lizados os agentes auxiliares mencionados acima, no caso dos tabletes.

Elixíres das substâncias ativas de acordo com a invenção oucombinações de substâncias ativas de acordo com a invenção podem con-ter, adicionalmente, ainda um agente adoçante, tais como sacarina, ciclama- to, glicerina ou açúcares, assim como um agente aperfeiçoador de sabor,por exemplo, aromatizantes, tais como vanilina ou extrato de laranja. Alémdisso, eles podem conter agentes auxiliares de suspensão ou agentes deespessamento, tais como carbóxi-metil-celulose de sódio, umectantes, porexemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno,ou substâncias de proteção, tais como p-hidróxi-benzoatos.

Soluções para injeção ou infusão são preparadas de maneirausual, por exemplo, sob adição de isotônicos, agentes conservantes, taiscomo p-hidróxi-benzoatos, ou estabilizadores, tais como sais alcalinos doácido etilenodiaminotetra-acético, eventualmente, sob utilização de agentesemulsificantes e/ou agentes dispersantes, sendo que, por exemplo, no casoda utilização de água como agente de diluição, podem ser empregados, e-ventualmente, solventes orgânicos como promotores de dissolução ou agen-tes auxiliares de dissolução, e acondicionados em frascos para injeção ouampolas ou frascos para infusão.

As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com-binações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, mistu-rando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ousorbitol, e encapsulando-se em cápsulas de gelatina.

Pastilhas adequadas podem ser preparadas, por exemplo, comveículos previstos para isto, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicolou seus derivados.

Como substâncias auxiliares sejam mencionados, por exemplo,água, solventes orgânicos farmaceuticamente inofensivos, tais como parafi-nas (por exemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exem-plo, óleo de amendoim ou óleo de gergelim), álcoois mono- ou poli-hídricos(por exemplo, etanol ou glicerina), veículos, tais como, por exemplo, farinhasde rochas naturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, gessos), farinhas derochas sintéticas (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos),açúcares (por exemplo, açúcar de cana, Iactose e glicose), agentes emulsifi-cantes (por exemplo, lignina, lixívias de sulfito, metil-celulose, amidos e poli-vinilpirrolidona) e agentes de deslizamento (por exemplo, estearato de mag-nésio, talco, ácido esteárico e Iaurilsulfato de sódio).

A aplicação ocorre de maneira usual, de preferência, de maneiraoral ou transdérmica, especialmente de maneira oral. No caso da aplicaçãooral, os tabletes podem conter, obviamente, além dos veículos mencionados,também aditivos, tais como, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cál-cio e fosfato dicálcico em conjunto com diferentes cargas, tais como amidos,de preferência, amido de batata, gelatina e similares. Além disso, podem serutilizados conjuntamente agentes de deslizamento, tais como estearato demagnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco para a formação de tabletes. No casode suspensões aquosas, as substâncias ativas, além dos agentes auxiliaresmencionados acima, podem ser misturadas com diferentes aperfeiçoadoresde sabor ou corantes.

Para o caso da aplicação parenteral, podem ser empregadassoluções das substâncias ativas sob utilização de materiais de veículo líqui-dos adequados.

A dosagem para a aplicação intravenosa se situa em 1 - 1.000mg por hora, de preferência, entre 5 - 500 mg por hora.

Apesar disso, eventualmente, pode ser necessário se desviardas quantidades mencionadas, e, de fato, em função do peso corporal ou dotipo da via de aplicação, do comportamento individual em face do medica-mento, do tipo de sua formulação e do instante de tempo ou do intervalo, emrelação aos quais a administração ocorre. Assim, em alguns casos, pode sersuficiente se lidar com menos do que as quantidades mínimas previamentemencionadas, enquanto que, em outros casos, tenha que ser ultrapassado olimite superior. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode ser a-conselhável dividi-las em mais do que uma dose individual durante o dia.

Os Exemplos de Formulação subseqüentes ilustram a presenteinvenção sem, contudo, limitá-la em sua abrangência:Exemplos de formulação farmacêuticaA) Tabletes por tableteSubstância ativa conforme a fórmula (1) 100 mgLactose 140 mgAmido de milho 240 mgPolivinilpirrolidona 15 mgEstearato de magnésio 5 mg500 mg

A substância ativa finamente moída, Iactose e uma parte do a-mido de milho são misturados entre si. A mistura é peneirada, depois dissoumidecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, gra-nulada à úmido e secada. O granulado, o restante do amido de milho e oestearato de magnésio são peneirados e misturados entre si. A mistura écomprimida para formar tabletes de forma e tamanho adequados.

B) Tabletes por tablete

Substância ativa conforme a fórmula (1) 80 mg

Lactose 55 mg

Amido de milho 190 mg

Celulose microcristalina 35 mg

Polivinilpirrolidona 15 mg

Carbóxi-metil-amido de sódio 23 mg Estearato de magnésio 2 mg

400 mg

A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi-lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados en-15 tre si, a mistura é peneirada, e processada com o restante do amido de mi-lho e água para formar um granulado, o qual é secado e peneirado. A issoadiciona-se carbóxi-metil-amido de sódio e o estearato de magnésio, mistu-ra-se e comprime-se a mistura para formar tabletes de tamanho adequado.

C) Solução de ampolas

Substância ativa conforme a fórmula (1) 50 mg

Cloreto de sódio 50 mg

Água para injeção 5 ml

A substância ativa, no próprio pH ou, eventualmente, em pH 5,5- 6,5, é dissolvida em água e misturada com cloreto de sódio, como isotôni-co. A solução obtida é filtrada de maneira livre de pirógeno e o filtrado é a-condicionado, sob condições assépticas, em ampolas, que são, a seguir,esterilizadas e fechadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mgde substância ativa.

Claims (12)

1. Compostos da fórmula geral (1),<formula>formula see original document page 63</formula>na qualR1 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em -NHR"c, -NHC(O)R"c, -NHC(O)OR"c, -NHC(O)NRc"R"c e -NHC(O)SR"c, eR2 significa C1-6-alquila ou heterocicloalquila com 3 a 8 membros, eventual-mente substituídas com um ou mais R6, ou um radical escolhido a partir dogrupo consistindo em halogênio, -NO2, -NR"cR"c, -OR"c, - S(O)R"c, -S(O)2R"c, -C(O)R"c, -C(O)OR"c, -C(O)NR"cR"c, -C(O)N(R"g)OR"c -N(R"g)C(O)R"c, -N(R"G)C(O)OR"c, -NR"gC(O)NR"cR"c -N(R"g)C(O)SR"c e -N(R"g)S(O)2R"c, eR3 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em C6-10-arilae heteroarila com 5 a 6 membros, eventualmente substituídas com um oumais R"c e/ou R'b iguais ou diferentes, eR4 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em bromo,flúor, -CF3, -OCF3, -CN, -NR"cR"c, -SR"c, -S(O)R"c, -S(O)2R"c e -OR"C, ou C1-3-alquila eventualmente substituída com flúor, -CN, -NR"fR"f e/ou -OR"f, eR5 significa hidrogênio ou um radical escolhido a partir do grupo consistindoem halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -NR"cR"c, -SR"c -S(O)R"c, -S(O)2R"c e -OR"c, ouC1-3-alquila eventualmente substituída com flúor, -CN, -NR"fR"f e/ou -OR"f, eR6 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em Ra, Rb e Rasubstituído com um ou mais R0 e/ou Rb iguais ou diferentes, ecada Ra, independentemente um do outro, é escolhido a partir do grupo con-sistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-Cicloalquilalquila1 C6-10-arila,C7-16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 membros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a 14 membros, heteroarila com 5a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16 membros, ecada Rb é um radical adequado e, em cada caso independentemente um dooutro, é escolhido a partir do grupo consistindo em =O1 -OR0, C1-3-haloalquilóxi, -OCF3, =S1 -SRc1 =NRc1 =NORc1 -NRcRc1 halogênio, -CF3l -CN1-NC1 -NO2l -N3, -S(O)Rc1 -S(O)2Rc1 -S(O)2ORc1 -S(O)NRcRc1 -S(O)2NRcRc1-OS(O)Rc1 -OS(O)2Rc1 -OS(O)2ORc1 -OS(O)2NRcRc1 -C(O)Rc1 -C(O)ORc1-C(O)NRcRc1 -C(O)N(R9)NRcRc1 -C(O)N(R9)ORc1 -CN(R9)NRcRc1 -OC(O)Rc1-OC(O)ORc1 -OC(O)NRcRc1 -N(R9)C(O)Rc1 -N(R9)C(O)Rc1 -N(R9)C(S)Rc1-N(R9)S(O)2Rc1 -N(R9)S(O)2NRcRc1 -N(R9)C(O)ORc1 -N(R9)C(O)NRcRc e-N(R9)CN(R9)NRcRc ecada Rc1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído com um ou mais Rd e/ou Re iguais ou diferentes, esco-lhido a partir dos grupo consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10-arila, C7-16-anlalquila, heteroalquila com 2 a 6 mem-bros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a-14 membros, heteroarila com 5 a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16membros,cada Rd, independentemente um do outro, é um radical eventualmente subs-tituído com um ou mais Re e/ou Rf iguais ou diferentes, escolhido a partir dogrupo consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6--10-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 membros, heterocicloalquilacom 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a 14 membros, heteroari-la com 5 a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16 membros, ecada Re é um radical adequado e, em cada caso independentemente um dooutro, é escolhido a partir do grupo consistindo em =0, -ORf, C1-3-haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf1 -NRfRf, halogênio, -CF3, -CN,-NC, -NO2, -N3, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf1 -S(O)2NRfRf,-OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf1 -C(O)ORf,-C(O)NRfRf, -C(O)N(R9)ORf -CN(R9)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf,-OC(O)NRfRf, -OCN(R9)NRfRf, -N(R9)C(O)Rf1 -N(R9)C(S)Rf, -N(R9)S(O)2Rf,-N(R9)C(O)ORf, -N(R9)C(O)NRfRf1 e -N(R9)CN(R9)NRfRf, ecada Rf, independentemente um do outro, é hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído com um ou mais R9 iguais ou diferentes, escolhido apartir do grupo consistindo em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10-arila C7 -16-arilalquila, heteroalquila com 2 a 6 mem-bros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila com 4 a 14 membros, heteroarila com 5 a 10 membros e heteroarilalquila com 6 a 16membros, ecada R9, independentemente um do outro, é hidrogênio, C1-6alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-10-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquilacom 2 a 6 membros, heterocicloalquila com 3 a 8 membros, heterocicloalqui-lalquila com 4 a 14 membros, heteroarila com 5 a 10 membros e heteroari-lalquila com 6 a 16 membros, eventualmente em forma de seus tautômeros,seus racemados, seus enanciômeros, seus diastereômeros e suas misturas,assim como, eventualmente, seus sais farmacologicamente compatíveis,com a condição de que os seguintes compostos não são abrangidos:- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-0] benzotiazol-1-il)-3-fluoro-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida,N-{ 1 -[2-Fluoro-4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-0] benzotiazol-1-il)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamidas,- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-N-etil-3-fluoro-N-metil-benzamida,- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N-etil-3-fluoro-N-(2-metóxi-etil)-benzamidas,N-{ 1 -[2-Fluoro-4-([1,4] oxazepan-4-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-- 1H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,- 4-(7-Acetilamino-3-pirazin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-- 3,N,N-trimetil-benzamida,- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-2-metóxi-N-(4-pirrolidin-1-il-ciclo hexil)-benzamida,- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-2-metóxi-N-metil-N-(4-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-benzamida,- 4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-2-metóxi-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-2-metóxi-N-metil-benzamida,N-(1-{4-[4-(Ciclopentil-metil-amino)-piperidina-1-carbonil]-3-metóxi-fenipiridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il)-acetamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-N,N-dietil-3-fluoro-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N-(2-metóxi-etil)-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-fluoro-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida,N-{1-[4-(4-Dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-piridin-3-ildi-hidro-1H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N-metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-fluoro-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-p] benzotiazol-1 -il)-N-(3-dimetilamino-propil)-3-fluoro-N-metil-benzamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-3-fluoro-N-metil-benzamida,N-{1-[2-Fluoro-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-N,N-dietil-3-fluoro-benzamida,N-{1-[4-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-dl·hidro-1 H-pirazolo [4,3-gr] benzotiazol-7-il}-acetamida,N-( 1 -{4-[4-(1 -Etil-propil)-piperazina-1 -carbonil]-2-fluoro-fenil}-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il)-acetamida,N-{ 1 -[4-(4-s-Butil-piperazina-1 -carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il}-acetamida,2-{4-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-benzoil]-piperazin-1 -il}-N,N-dimetil-acetamida,-4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1-il)-3-fluoro-N-(3-morfolin-4-il-ciclobutil)-benzamida,N-{1-[2-Fluoro-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo [4,3-g]benzotiazol-7-il}-acetamida,-4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida,N-[4-(7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-1 -il)--3-fluoro-fenil]-2-dimetilamino-acetamida,N-[1-(4-Acetilamino-2-fluoro-fenil)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-1H-pirazolo [4,3-g] benzotiazol-7-il]-acetamida,-3-Fluoro-4-[7-(3-metóxi-propionilamino)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidro-pirazolo[4,3-g] benzotiazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamida e-3-Fluoro-N,N-dimetil-4-[7-(3-fenil-propionilamino)-3-piridin-3-il-4,5-di-hidrapirazolo [4,3-gi] benzotiazol-1-il]-benzamida.

2. Compostos da fórmula geral (1 A)<formula>formula see original document page 67</formula>na qual os substituintes são conforme definidos na reivindicação 1.

3. Compostos da fórmula geral (1B),<formula>formula see original document page 67</formula>na qual os substituintes são conforme definidos na reivindicação 1.

4. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 3,nos quais R3 significa heteroarila com 5 a 6 membros, eventualmente substi-tuída com um ou mais Rc e/ou Rb iguais ou diferentes.

5. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 4,nos quais R3 significa piridila não substituída.

6. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 5,nos quais R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em -NHC(O)ORc e -NHC(O)NRcRc.

7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 5,nos quaisR1 significa -NHC(O)Rc1 eR2 significa C1-6-alquila ou heterocicloalquila com 3 a 8 membros, eventual-mente substituída com um ou mais R6, ou um radical escolhido a partir dogrupo consistindo em halogênio, -NO2, -NRcRc, -ORc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(R9)C(O)Rc, -N(R9)C(O)ORc, -NR9C(O)NRcRc -N(R9)C(O)SRc e -N(R9)S(O)2Rc.

8. Compostos, ou seus sais farmacologicamente compatíveis, deacordo com uma as reivindicações 1 até 7, como medicamentos.

9. Compostos, ou seus sais farmacologicamente compatíveis, deacordo com uma as reivindicações 1 até 7, para a preparação de um medi-camento com ação anti-proliferativa.

10. Preparações farmacêuticas, contendo, como substância ati-va, um ou mais compostos da fórmula geral (1), de acordo com uma ou maisdas reivindicações 1 até 7, ou seus sais farmacologicamente compatíveis,eventualmente, em combinação com agentes auxiliares e/ou veículos usu-ais.

11. Aplicação de compostos da fórmula geral (1), de acordo comuma ou mais das reivindicações 1 até 7, para a preparação de um medica-mento para o tratamento e/ou prevenção de câncer.

12. Preparação farmacêutica abrangendo um composto da fór-mula geral (1), de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 até 7, epelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente dafórmula (1), eventualmente em forma de seus tautômeros, seus racemados,seus enanciômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assim como, e-ventualmente, seus sais farmacologicamente compatíveis.