BRPI0710866A2

BRPI0710866A2 - compostos farmacÊuticos

Info

Publication number: BRPI0710866A2
Application number: BRPI0710866-4A
Authority: BR
Inventors: Stewart James Baker; Paul John Goldsmith; Timothy Colin Hancox; Neil Anthony Pegg; Stephen Price; Stephen Joseph Schuttleworth; Sukhjit Sohai
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-04-26
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2012-08-14
Also published as: IL194755A0; US8252792B2; NO20084832L; EP2032582A1; JP2009534453A; US20120283257A1; ECSP088867A; AU2007242594A1; US8697693B2; RU2008141356A; CA2650196A1; KR20090021155A; CR10369A; US20100016306A1; WO2007122410A1; MX2008013582A; JP5302186B2; MA30360B1

Abstract

COMPOSTOS FARMACÊUTICOS. Tienopirimidinas de Fórmula (Ia) ou (Ib), em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, são como definidos nas reivindicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS FARMACÊUTICOS"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidina e seu uso como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K).

Antecedentes da Invenção

Fosfatidilinositol (a seguir abreviado como "PI") é um de diversos fosfolipídeos encontrados em membranas celulares. Nos últimos anos tor- nou-se claro que o Pl desempenha um papel importante em transdução de sinal intracelular. Nos anos de 1980, uma PI3 cinase (PI3K) foi descoberta ser uma enzima que fosforila a posição 3 do anel inositol de fosfatidilinositol (D. Whitman e outro, 1988, Nature, 332, 664).

PI3K foi originalmente considerada ser uma enzima simples, po- rém recentemente foi esclarecido que uma pluralidade de subtipos está pre- sente na PI3K. Cada subtipo tem seu próprio mecanismo para regular a ati- vidade. Três principais classes de PI3Ks foram identificadas na base de sua especificidade de substrato in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sei, 22, 267). Substratos para PI3Ks de classe I são PI, PI 4-fosfato (PI4P) e Pl 4,5-bifosfato (PI (4,5)P2). As PI3Ks de classe I são também divididas em dois grupos, classe Ia e classe Ib, nos termos de seu mecanismo de ativa- ção. PI3Ks de classe Ia incluem subtipos ρ110α, ρ110β e ρ110δ de PI3K, que transmitem sinais de receptores acoplados à tirosina cinase. A PI3K de classe Ib inclui um subtipo ρ110γ ativado por um receptor acoplado à proteí- na G. Pl e PI(4)P são conhecidos como substratos para PI3Ks de classe II. As PI3Ks de classe II incluem subtipos C2a, 02β e C2y de PI3K, que são caracterizados por conter domínios de C2 no terminal C. O sustrato para PI3Ks de classe III é Pl apenas.

Nos subtipos de PI3K, o subtipo de classe Ia foi o mais extensi- vamente investigado até hoje. Os três subtipos de classe Ia são heterodíme- ros de uma subunidade 110 kDa catalítica e subunidades reguladores de 85 kDa ou 55 kDa. As subunidades reguladoras contêm domínios de SH2 e li- gam-se aos resíduos de tirosina fosforilados por receptores de fator de cres- cimento com uma atividade de tirosina cinase ou produtos de oncogene, desse modo induzindo à atividade de P13K da subunidade de p110 catalítica que fosforila seu substrato de lipídeo. Desse modo, os subtipos de classe Ia são considerados ser associados com proliferação celular e carcinogênese, distúrbios imunes e condições envolvendo inflamação.

WO 01/083456 descreve uma série de derivados de heteroarila condensados que têm atividade como inibidores de P13K e que suprime o crescimento celular de câncer.

Sumário da Invenção

Descobriu-se recentemente que uma nova classe de compostos de pirimidina fundidos são inibidores eficazes de P13K com propriedades fisicoquímicas e farmacocinéticas semelhantes a fármaco. Os compostos exibem seletividade para P13Ks de classe Ia acima da classe Ib, em particu- lar para o subtipo P1105 (delta).

Conseqüentemente, a presente invenção fornece um composto que é uma tienopirimidina de Fórmula (Ia) ou (Ib):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R1 é um grupo de Fórmula;

<formula>formula see original document page 3</formula>

R2 é H, halo ou C1-C6 alquila;

R3 é um grupo indol que é não-substituído ou substituído;

R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 al- quila, -S(O)2 R10, -S(O)2-(alq)q-NR11R12, oxo (=O), -alq-OR10' -(alq)q-Het, um grupo heterociclila e -NR13R14;

ou um dentre R4 e R5 é C1-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, pipe- ridina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído;

R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída;

R11 e R12são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alquila que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros;

R13 e R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R101 alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)q-Het;

Ph é fenila;

q é O ou 1;

Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; e

alq é C1-C6 alquileno;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

com a condição de que, em Fórmula (Ia) apenas, quando R2 for H e R3 for indol não-substituído, então -NR4R5 será diferente de (i) piperazina que é não-substituída ou substituída por um substituintes selecionados de metila, - S(O)2 Me e -CH2CH2OH; e (ii) piperidina que é substituída por um substituin- te selecionado de -NMe2,

-N(Me)(CH2CH2OMe) e morfolino.

Em uma modalidade a invenção fornece um composto que é uma tienopirimidina de Fórmula (Ia'):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R1 é um grupo de Fórmula; <formula>formula see original document page 5</formula>

R2 é halo ou C1-C6 alquila;

R3 é um grupo indol que é não-substituído ou substituído;

R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 al- quila, -S(O)2 R10' -S(0)2-(alq)q-NR11R12, oxo (=0), -alq-OR10' -(alq)q-Het, um grupo heterociclila e -NR13R14;

ou um dentre R4 e R5 é C1-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, piperi- dina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído;

R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída;

R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alqui- la que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros;

R13 e R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R10, alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)q-Het;

Ph é fenila;

q é O ou 1;

alq é C1-C6 alquileno;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra modalidade a invenção fornece um composto que é uma tienopirimidina é de Fórmula (Ia"):

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que R1 é um grupo de Fórmula;

<formula>formula see original document page 6</formula>

R2 é H, halo ou C1-C6 alquila

R3 é um grupo indol que é substituído;

R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída;

R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alquila que é não-substituída, ou R11 e R12juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros;

Ph é fenila;

q é O ou 1;

alq é C1-C6 alquileno;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em uma outra modalidade a invenção fornece um composto que é uma tienopirimidina é de Fórmula (Ia'"):

<formula>formula see original document page 6</formula> em que

R1 é um grupo de Fórmula;

<formula>formula see original document page 7</formula>

R2 é H, halo ou C1-C6-alquila;

R3 é um grupo indol não-substituído;

R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de:

1 piperazina que é substituída por -S(0)2-(alq)q-NR11R12, C2-C6 alquila, oxo (=0), -(alq)q-Het, um grupo heterociclila ou -NR13R14

2 piperidina que é não-substituída ou substituída por -S(O)2 R10' - S(0)2-(alq)q-NR11R12, C1-C6CrC6 alquila, oxo (=O), -alq-OR10-(alq)q-Het ou um grupo heterociclila;

3 pirrolidina que é não-substituída ou substituída por -S(O)2 R10, - S(OMalq)q-NR11R12, C1-C6 alquila, oxo (=0), -alq-OR10' -(alq)q-Het, um gru- po heterociclila ou -NR13R14

R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída;

R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alquila que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros;

Ph é fenila; q é O ou 1;

alq é C1-C6 alquileno;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

com a condição de que a tienopirimidina não seja selecionada de {1 -[2(1H-indol-4-il)-4-moríolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4- il}-(2-metóxi-etil)-metil-amina; 2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- 1-il}-etanol; e

{1-[2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4- il}-dimetil-amina.

Ainda em uma outra modalidade a invenção fornece um com- posto que é uma tienopirimidina de Fórmula (Ib):

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

R1 é um grupo de Fórmula;

<formula>formula see original document page 8</formula>

R2 é H1 halo ou C1-C6 alquila

R3 é um grupo indol que é não-substituído ou substituído;

R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por -S(O)2 R10, -S(0)2-(alq)q-NR11R12, C1-C6 alqui- la, oxo (=0), -alq-OR10, -(alq)q-Het, um grupo heterociclila ou -NR13R14;

R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída;

Ph é fenila;

q e 0 ou 1;

alq é C1-C6 alquileno;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Descrição Detalhada da Invenção

Compostos de Fórmulas Ia e Ib são regioisômeros, isto é, eles diferem pela disposição do átomo S na tienopirimidina. As duas formas regi- oisoméricas possíveis dos sistemas de anel abrangidas pelas Ia e Ib formas são:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Os compostos da Invenção desse modo, incluem ambos os re- gioisômeros década um dos compostos de 4-morfolino tienopirimidina de Fórmulas (Ia), (Ia1), (la"), (Iam)1 (Ib) e (Ib').

Como especificado aqui, um grupo alquila é um radical hidrocar- boneto saturado de cadeia linear ou ramificada que é não-substituído ou substituído. Tipicamente C1-C20 alquila, por exemplo, C1-C10 alquila, tal como C1-C6 alquila. C1-C6 alquila é tipicamente C1-C4 alquila. Pode ser, por exem- plo, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, - CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s- Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1- pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2- butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), ou 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3.

Quando um grupo alquila for substituído ele tipicamente trans- porta um ou mais substituintes R20 selecionados de halogênio, alcóxi, carbo- ciclila, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros co- mo definido abaixo, OH1 SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(O)R, S(O)mR e - CONR2, em que cada R é H, alquila não-substituída ou C3-C10 cicloalquila e m é 1 ou 2. It is, por exemplo, a hydroxyalquila group, um grupo haloalquila ou um grupo -alq-N(R4)(R5) em que alq é uma cadeia alquileno e R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo hete- rocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros que inclui O ou 1 heteroá- tomo adicional selecionado de N, S e O, que pode ser fundido a um anel benzeno e que é não-substituído ou substituído.

Tipicamente R20 é selecionado de halogênio, alcóxi, carbociclila, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros como defi- nido abaixo, OH, CN, NR2, -COOR e -CONR2, em que cada R é H ou alquila não-substituída como definido acima.

Alquila substituída pode ser, por exemplo, um grupo haloalquila ou um grupo -alq-N(R4)(R5) em que alq é uma cadeia alquileno e R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo hete- rocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros que inclui 0 ou 1 heteroá- tomo adicional selecionado de N, S e O, que pode ser fundido a um anel benzeno e que é não-substituído ou substituído. Mais tipicamente ele é um grupo haloalquila ou um grupo -alq-N(R4)(R5) em que alq é uma cadeia al- quileno e R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são liga- dos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros como definido acima.

Um grupo alquileno é grupo hidrocarboneto divalente saturado de cadeia linear ou ramificado, não-substituído ou substituído. Tipicamente ele é C1-C8 alquileno, por exemplo, C1-C6 alquileno. Preferivelmente ele é C1-C4 alquileno, por exemplo, C2-C4 alquileno, tal como metileno, etileno, i- propileno, n-propileno, t-butileno, s-butileno ou n-butileno. Ele pode também ser pentileno, hexileno, heptileno, octileno e os vários isômeros de cadeia ramificada deste. Quando o grupo alquileno for substituído ele será tipica- mente substituído por um grupo R20 como definido acima ou por alquila que é não-substituída ou substituída por um grupo R20Como definido acima. Ele pode, por exemplo, ser C1-C3 alquileno, tal como -CH2-, -CH2CH2, ou - CH2CH2CH2-.

Um grupo alquenila é um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, não-substituído ou substituído tendo uma ou mais ligações duplas. Tipicamente ele é C2-C8 alquenila, por exemplo, C2-C6 alquenila, tal como alila, butenila, butadienila, pentenila ou hexenila. Quando o grupo al- quenila for substituído ele é tipicamente substituído por um grupo R20 como definido acima ou por. alquila que é não-substituída ou substituída por um grupo R20 como definido acima.

Um grupo alquinila é um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, não-substituído ou substituído tendo uma ou mais ligações triplas. Tipicamente ele é C2-C8 alquinila, por exemplo, C2-C6 alquinila, tal como etinila, propinila ou butinila. Quando o grupo alquinila for substituído ele será tipicamente substituído por um grupo R20 como definido acima ou por alquila que é não-substituída ou substituída por um grupo R20Como defi- nido acima.

Um grupo haloalquila é um grupo alquila como definido acima, substituído por um ou mais átomos de halogênio. Ele pode ser um grupo perhaloalquila, por exemplo, trifluorometila ou perfluoroexila.

Um halogênio é cloro, flúor, bromo ou iodo. Ele é tipicamente bromo ou iodo.

Um grupo alcóxi é de cadeia linear ou ramificada. Ele é tipica- mente C1-C6 alcóxi, por exemplo, C1-C4 alcóxi, tal como metóxi, etóxi, i- propóxi, n-propóxi, t-butóxi, n-butóxi ou s-butóxi. Ele é não-substituído ou substituído, por exemplo, por um grupo R20 como definido acima ou por al- quila que é não-substituída ou substituída por um grupo R20 como definido acima. Tipicamente ele é substituído por carbociclila, morfolino, OH, CN, NR2, -COOR ou -CONR2, em que cada R é H ou alquila não-substituída co- mo definido acima.

Um grupo carbocíclico é anel hidrocarboneto monocíclico não aromático saturado oa insaturado, tipicamente tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Ele pode ser um grupo C3-C8 cicloalquila, ou grupo C5-C10 cicloal- quila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. Alternativamente ele pode ser um grupo cicloalquenila, tipica- mente C4-C8 cicloalquenila, por exemplo, ciclopentenila, cicloexenila, cicloe- xadienila, cicloeptenila, cicloepadienila, ciclooctenila ou ciclooctadienila. Um grupo carbocíclico pode ser não-substituído ou substituído, por exemplo, by um grupo R20 como definido acima ou por alquila que é não-substituída ou substituída por um grupo R20Como definido acima. Tipicamente ele é substi- tuído por alcóxi, morfolino, OH, CN, NR2, -COOR ou -CONR2, em que cada R é H ou alquila não-substituída como definido acima.

Um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros que inclui O ou 1 heteroátomo adicional selecionado de N, S e O, que pode ser fundido a um anel benzeno e que é não-substituído ou substituído é tipi- camente selecionado de

morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, tiomorfolina, tetrai- droquinoline e tetraidroisoquinolina.

Quando um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros como definido acima é substituted ele pode ser substituído por um grupo R20 como definido acima ou por alquila que é não-substituída ou subs- tituída por um grupo R20Como definido acima. Tipicamente ele é substituído por alquila que é não-substituída ou substituída, alcóxi que é não-substituído ou substituído, um segundo grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros como definido acima, um grupo heteroarila contendo N de 5 ou 6 membros que é não-substituído ou substituído e que pode ser fundido a um anel benzeno, -NRR, -alq-OR, -C(O)NRR, -alq-C(0)NRR, - alq-N(R)C(0)R, -C(0)N(R)-alq-0R, -S(O)2 -alq-NRR, -N(R)-alq-OR, - COOR, 0x0 (=0), OR, -N(R)SO2R, -SO2NR2 -SO2Rn ou -CO-alq-OR, em que alq é uma cadeia alquileno, R é H ou alquila, each of R e R é inde- pendentemente H, alquila ou alcóxi, ou R e R juntamente forma um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros como definido acima, e R é alquila que é não-substituída ou substituída, por exemplo, por NR2 ou um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 membros como definido acima.

Um grupo heterocíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros que con- tém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e que é não-substituído ou substituído é tipicamente selecionado de tetraidropirano, tetraidrotiopira- no, tetraidrofurano e tetraidrotiofurano.

Quando um grupo heterocíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O for substituído ele pode ser substituído por um grupo R20 como definido acima ou por alqui- la que é não-substituída ou substituída por um grupo R20 como definido aci- ma. Tipicamente ele é substituído por um ou mais substituintes seleciona- dos de alquila que é não-substituída ou substituída, por exemplo, por R20 como definido acima, haloalquila como definido acima, alcóxi como definido acima que é não-substituído ou substituído, halogênio, hidróxi, CN, nitro, amino, oxo (=0), e -NRdRdd em que cada um dentre R e R é inde- pendentemente H ou alquila.

Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído. Quando substituído, Het pode, por exemplo, ser substituído por um grupo R20 como especificado acima ou por alquila que é não-substituída ou substituída por um grupo R20 como definido acima. Em particular, Het é não-substituído ou substituído por C1-C6 alquila.

Exemplo de -(alq)q-Het inclui -(CH2)m-Piridina, -(CH2)m-Pinmidina, -(CH2)m-pirrol, -(CH2)m-imidazol e -(CH2)m-tiazol, em que m é 0, 1, 2 ou 3 e em que o grupo piridina, pirimidina, pirrol, imidazol ou tiazol é não- substituído ou substituído como definido acima. O grupo Het é ligado por meio de qualquer heteroátomo ou carbono de anel disponível. esse modo, por exemplo, pirimidina pode ser ligada como pirimidin-2-ila ou pirimidin-4- ila. Piridina pode ser ligada como piridina-2-ila, piridin-3-ila ou piridina-4-ila. Pirrol pode ser ligado como pirrol-1-ila, pirrol-2-ila ou pirrol-3-ila. Imidazol pode ser ligado como imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-3-ila, imidazol-4- ila ou imidazol-5-ila.

Exemplo de -S(0)2-(alq)q-NR11R12 inclui -S(O)2-N(Me)2, -S(O)2- NHMe, -S(O)2-(CH2)mNMe2, -S(O)2-(CH2)mNHMe e -S(O)2-(CH2)mNH2 em que m é Ο, 1, 2 ou 3. Exemplos específicos incluem -S(0)2-(CH2)NMe2, -S(O)2- (CH2)2NMe2B-S(O)2-(CH2)SNMe2. Outros exemplos incluem

<formula>formula see original document page 14</formula>

Exemplo de -alq -OR10 inclui -CH2OH, -CH2OMe1 -CH2CH2OMe1 - CH2CH2OH1 -CH2CH2CH2OMe e -CH2CH2CH2OH.

Exemplo de Heterociclila inclui grupos piperidina, por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila ou piperidin-4-ila, em particular piperidin-4-ila; morfolina; e pirrolidina, por exemplo, pirrolidin-2-ila ou pirroli- din-3-ila.

Em -S(O)2R10, R10 é tipicamente H1 metila ou propila (ou n-propila ou i-propila).

Exemplo da porção -NR4R5 em compostos da invenção como definido acima inclui as seguintes estruturas:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que m é O, 1, 2 ou 3, e cada R é independentemente metila ou H, ou os dois grupos R formam um anel morfolina com o átomo de N ao qual eles são ligados.

Outro exemplo da porção -NR4R5 inclui as seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 15</formula>

em que m é 0, 1, 2 ou 3, e cada R é metila ou H.

R2 é H1 halo ou C1-C6 alquila. Tipicamente ele é H, F, Cl ou Me.

O grupo indol na definição de R3 é ligado ao anel pirimidina do núcleo tienopirimidina por meio de qualquer átomo de N ou C de anel dispo- nível. Desse modo, ele pode ser um grupo indol-1-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, ou indol-7-ila.

O grupo indol é não-substituído ou substituído. Se ele for substi- tuído ele pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de: um grupo Z, em que Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF3, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -N(R)C(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -N(R)S(O) mR, - NRC(O)N(R)2, CN, halogênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3 - C10 cicloalquila e um grupo arila ou he- teroarila de 5 a 12 membros, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2; e um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila, alquenila, alquinila, CN, NO2, OR, SR, NR2, C(O)R, SOR, SO2 R, SO2NR2, NRC(O)R e CO2 R, em que cada R é independentemente H ou al- quila.

Tipicamente, se substituído, o grupo indol é substituído por -OR, C1-C6 alquila, halo, ciano, NH2 ou um grupo oxo, em que R é H ou C1-C6 al- quila. Em particular o grupo indol pode ser substituído por -OMe, -OEt, OH, - CN, F ou Cl. Exemplos específicos de compostos da invenção incluem aque- les listados na seguinte Tabela 1:

Tabela 1:

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e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os compostos da invenção podem existir na forma de tautôme- ros ou isômeros geométricos dependendo das espécies de grupos substitu- intes, e estes isômeros em formas separadas ou misturas destas podem ser utilizadas na presente invenção. Onde os compostos têm átomos de carbono assimétricos, formas de isômeros óticos podem existir com base em tais á- tomos de carbono. Todas das misturas e formas isoladas destes isômeros óticos podem ser utilizadas na presente invenção.

Uma estratégia sintética adequada para produzir os compostos da invenção como definido acima emprega o carboxaldeído precursor de Fórmula (IIa) ou (IIb): <formula>formula see original document page 46</formula>

preende realizar, em qualquer ordem, uma reação de acoplamento cruzado mediado por paládio (tipo Suzliki) e uma amidação redutiva. O processo compreende

(a) tratar um composto de Fórmula (IIa) ou (IIb):

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que R2 é como definido acima, com um éster ou ácido borônico deste de Fórmula R3B(OR15)2, em que R3 é como definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados, um grupo éster de boronato de pinacolato, na pre- sença de um catalisador de PD; e tratar o composto resultante de Fórmula (IIIa) ou (IIIb):

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que R2 e R3 são como definidos acima, com uma amina de Fórmula N- HR4R5 em que R4 e Rb são como definidos acima, na presença de um agen- te de redução adequado; ou

(b) tratar um composto de Fórmula (IIa) ou (IIb) como definido acima com uma amina de Fórmula NHR4R5 em que R4 e R5 são como definidos acima, na presença de um agente de redução adequado; e tratar o compos- to resultante de Fórmula (IVa) ou (IVb):

<formula>formula see original document page 47</formula>

em que R21 R4 e R5 são como definidos acima, com um éster ou ácido borô- nico deste de Fórmula R3B(OR15)2, em que R3 é como definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados, um grupo éster de boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de PD.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece um processo para a produção de um composto da invenção como definido acima, cujo processo compreende tratar um composto de Fórmula (IIIa ou (IIIb):

<formula>formula see original document page 47</formula>

em que R2 e R3 são como definidos acima, com uma amina de Fórmula N- HR4R5 em que R4 e R5 são como definidos acima, na presença de um agen- te de redução adequado.

O processo pode também compreender a produção do compos- to de Fórmula (IIIa) ou (IIIb) tratando um composto de Fórmula (IIa) ou (IIb): <formula>formula see original document page 48</formula>

em que R2 é como definido acima, com um éster ou ácido borônico deste de Fórmula R3B(OR15)2, em que R3 é como definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados, um grupo éster de boronato de pinacolato, na pre- sença de um catalisador de PD.

A invenção também fornece um processo para a produção de um composto da invenção como definido acima, cujo processo compreende tratar um composto de Formula (IVa) ou (IVb):

<formula>formula see original document page 48</formula>

em que R2, R4 e R5 são como definidos acima, com um éster ou ácido borô- nico deste de Fórmula R3B(OR15)2 em que R3 é como definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados, um grupo éster de boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de PD.

O processo pode também compreender a produção do compos- to de Fórmula (IVa) ou (IVb) tratando um composto de Fórmula (IIa ou (IIb): em que R2 é como definido acima, com uma amina de Fórmula NHR4R5 em que R4 e R5 são como definidos acima, na presença de um agente de redu- ção adequado.

Um sal farmaceuticamente aceitável de uma tienopirimidina da invenção pode ser preparado utilizando técnicas convencionais. Tipicamente o processo compreende tratar a tienopirimidina de Fórmula (I) como definido acima com um ácido adequado em um solvente adequado. Igualmente um sal pode ser convertido no composto livre por métodos convencionais.

No processo da invenção como definido acima, tanto a etapa de aminação quanto a etapa de acoplamente cruzado mediado por PD ocorre sob condições convencionais. O catalisador de paládio pode ser qualquer um que seja tipicamente utilizado para acoplamentos cruzados tipo Suzuki, tal como PdCb(PPh3)2. O agente de redução é tipicamente um boroidreto, por exemplo, NaBH(OAc)3, NaBH4 ou NaCNBH3, em particular NaBH(OAc)3.

Exemplo de sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais com ácido inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídri- co, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; e ácido orgânicos tais co- mo ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malôni- co, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido máli- co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico e áci- do glutâmico. Tipicamente o sal é um mesilato, um cloridrato, um fosfato, um benzenossulfonato ou um sulfato. Mais tipicamente o sal é um mesilato ou um cloridrato.

Os sais, por exemplo, sais com quaisquer dos ácidos orgânicos ou inorgânicos acima mencionados, podem ser mono-sais ou bis-sais. Des- se modo, por exemplo, o sal de mesilato pode ser mono-mesilato ou o bis- mesilato.

As tienopirimidinas da invenção e seus sais podem existir como hidratos ou solvatos.

Descobriu-se nos testes biológicos que os compostos da presen- te invenção são inibidores de PI3 cinase. Os compostos são seletivos para a PI3 cinases de classe Ia mais do que a classe Ib e tipicamente exibem pelo menos uma seletividade de 20 vezes para as PI3 cinases de classe class Ia mais do que as da classe lb. Em particular, os compostos são seletivos para a isoforma ρ110δ (delta). Em particular, eles são seletivos para a isoforma delta mais do que a isoforma alfa e/ou a gama. Certos compostos da inven- ção são seletivos para a isoforma delta mais do que as isoformas alfa, delta e gama.

Um composto da presente invenção pode, desse modo, ser utili- zado como um inibidor de PI3 cinase. Em particular, ele pode ser utilizado como um inibidor de um PI3 cinase de classe Ia, mais particularmente da isoforma p1105 de PI3 cinase. Um composto da presente invenção pode ser utilizado para tratar uma doença ou distúrbio que surge de crescimento celu- lar anormal função ou comportamento, em particular crescimento celular a- normal, função ou comportamento associado com PI3 cinase, especialmente a isoforma p110 delta de PI3 cinase. Exemplos de tais doenças e distúrbios são descritos por Drees e outro, em Expert Opin. Ther. Patentes (2004) 14(5):703 - 732. Estes incluem distúrbios imunes, doença cardiovascular, infecção viral, inflamaçao, distúrbios endócrinos/metabolismo e distúrbios neurológicos. Exemplos de distúrbios endócrinos/metabolismo incluem dia- betes e obesidade.

Exemplos específicos de doenças e condições tratáveis de a- cordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, acidente vascular cerebral, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, fibrose cística, doença viral, doença autoimune, ate- rosclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, uma doença relacionada a hormônio, condições associadas com um transplante de órgão, distúrbios imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, condições associ- adas com morte celular, agregação de plaquetas induzido trombina, leuce- mia mielogenosa crônica (CML), doença hepática, condições imunes pataló- gicas envolvendo ativação da célula T, e distúrbios de SNC em um paciente. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um composto de Fórmula Ia ou Ib e um veículo, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente a- ceitável, em que o referido composto de Fórmula Ia ou Ib está presente em uma quantidade para decettavelmente inibir a atividade de PI3 cinase.

Um paciente humano ou animal que está sofrendo de um distúr- bio imune, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, um distúrbio endócrino/metabolismo ou um distúrbio neurológico pode, desse modo, ser tratado por um método compreendendo a administração a ele de um com- posto da presente invenção como definido acima. A condição do paciente pode, desse modo, ser atenuada ou melhorada.

Doenças cardiovasculares que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitadas à, res- tenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio, e insuficiência cardíaca congestiva.

Doenças neurológicas e neurodegenerativas que podem ser tra- tadaa de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitadas à doença ede Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, e isquemia cerebral, e doença neurode- generativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade de glutamato e hipoxia.

Doenças inflamatórias que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitadas à artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, e reações de hipersensibilidade retardada.

Compostos da invenção podem também ser úteis no tratamento de câncer ou na melhora da condição de um paciente que está sofrendo de câncer ou aportando um tumor. Exemplos de tais cancers incluem leucemia, tumores cerebrais, câncer renal, câncer gástrico e câncer da pele, vesícula, mama, útero, cólon, próstata, ovário e pâncreas.

Além de possuírem potência bioquímica os compostos da inven- ção exibem propriedades fisioquímicas e farmacocinéticas que os torna par- ticularmente bem adaptados para utilização de fármaco. Em particular os compostos possuem boa solubilidade aquosa em pH fisiológico; muitos têm uma solubilidade de pelo menos 40 M e um número significante tem uma solubilidade maior do que 100 M. Alta solubilidade em pH fisiológico é de- sejável desde que promova biodisponibilidade. Os compostos também pos- suem alta estabilidade metabólica. Os compostos da presente invenção pos- suem propriedades fisioquímicas e farmacocinéticas embora mantendo po- tência bioquímica como inibidores de PI3 cinase, em particular de p110 delta.

Um composto da presente invenção pode ser administrado em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente tal como na forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos por açúcar ou pelí- cula, suspensões ou soluções líquidas ou parenteralmente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. O composto pode, portanto, ser fornecido por injeção ou infusão.

A dosagem depende de uma variedade de fatores incluindo a idade, peso e condição do paciente e a via de administração. Dosagens diá- rias podem variar dentro de amplos limites e serão ajustadas aos requeri- mentos individuais em cada caso particular. Tipicamente, entretanto, a do- sage adotada para cada via de administração quando um composto for ad- ministrado sozinho a seres humanos adultos será de 0,0001 a 50 mg/kg, mais comumente na faixa de 0.001 a 10 mg/kg, peso corporal, por exemplo 0,01 a 1 mg/kg. Uma tal dosagem pode serfornecida, por exemplo, de 1 a 5 vezes diárias. Para injeção intravenosa uma dose diária adequada é a partir de 0,0001 a 1 mg/kg peso corporal, preferivelmente a partir de 0.0001 a 0.1 mg/kg peso corporal. Uma dosagem diária pode ser administrada como uma dosagem única ou de acordo com uma escala de dose dividida.

Tipicamente uma dose para tratar pacientes humanos pode vari- ar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de um composto da invenção. Uma dose típica pode ser de cerca de 100 mg a cerca 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez ao dia (QID), duas vezes ao dia (BID), ou mais freqüentemente, dependendo das propriedades farmacociné- ticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribução, metabolismo, e excreção do particular composto. Além disso, fatores de toxicidade podem influenciar a dosagem e o regime de administração. Quando administrado oralmente, a pílula, cápsula ou comprimido pode ser ingerido diariamente ou menos freqüentemente durante um período de tempo específico. O regime pode ser repetido durante um número de ciclos de terapia.

Um composto é formulado para uso como uma composição far- macêutica ou veterinária também compreendendo um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições são tipicamente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farma- ceuticamente ou veterinariamente aceitável. O composto pode ser adminis- trado em qualquer forma convencional, por exemplo, como segue:

A) Oralmente, por exemplo, como comprimidos, comprimidos re- vestidos, drágeas, pastilhas, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, soluções líquidas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas para uso oral po- dem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes, e agentes conservan- tes a fim de obter preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.

Os comprimidos contêm os ingredients ativos em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exem- plo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho, amido de batata, fos- fato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegrantes, por exemplo, amido de milho ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; agen- tes lubrificantes, por exemplo, sílica, estearato de magnésio ou cálcio, ácido esteárico ou talco; misturas efervescentes; matérias corantes, adoçantes, agentes umectantes tais como lecitina, polissorbatos ou sulfato de laurila. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo de tempo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoesterato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Tais preparações podem ser fabricadas de uma maneira conhecida, por exemplo, por meios de processos de mistura, granulação, tabletagem, revestimento por açúcar ou película.

Formulações para uso oral podem também ser representadas por cápulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo es- tá presente como tal, ou misturado com água ou um meio oleoso, por exem- plo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpir- rolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão e umectantes podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, leciti- na, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gra- xos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, hep- tadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como polio- xietileno sorbitol monooleato, ou produtos de condensação de óxido de etile- no com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, polioxietileno sorbitan monooleato: As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes colorantes, tais como sacarose ou sacarina.

Suspensão oleosa pode ser formulada supendendo-se o ingre- diente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo amendoim, azeite de oli- va, óleo de gergelim ou óleo de côco, ou em óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.

Agentes adoçantes, tais como aqueles acima estabelecidos, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas por esta adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em uma mistura com um agente umectante ou dispersante, um agente de suspensão e um ou mais agentes conservantes. Agentes umectantes ou de dispersão e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles anteriormente acima mencionados. Excipi- entes adicionais, por exemplo, agentes colorantes, adoçantes e flavorizan- tes, podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também es- tar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleos de amendoim, ou um óleo mi- neral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsifican- tes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por e- xemplo, lecitina de soja, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos, e anidridos de hexitol, por exemplo, sorbitan monooleato, e produtos de condensação dos referidos ésteres parcias com óxido de etileno, por e- xemplo, polioxietileno sorbitan monooleato. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Em par- ticular um xarope para pacientes diabéticos pode conter como veículos ape- nas, por exemplo, sorbitol, que não metabolizam-se em glicose ou que ape- nas metabolizam uma quantidade muito pequena de glicose.

Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes colorantes e flavorizantes;

B) Parenteralmente, subcutaneamente, ou intravenosamente, ou intramuscularmente, ou intraesternalmente, ou por técnicas de infusão, na forma forma de suspensões oleaginosa ou aquosa injetáveis estéreis. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão, agentes umectantes e agentes de suspensão adequados que foram acima mencionados. A preparação injetável estéril pode também ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solven- te ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol.

Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empre- gados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotôni- ca. Além disso, oleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéti- cos. Além disso, ácidos graxos encontram utilização na preparação de inje- táveis;

C) Por inalação, na forma de aerossóis ou soluções para nebuliza- dores;

D) Retalmente, na forma de supositórios preparados misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em tempe- ratura ordinária, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietile- no glicóis;

E) Topicamente, na forma de cremes, ungüentos, geléias, colírios, soluções ou suspensões.

F) Vaginalmente1 na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados. Preparações de liberação prolongada de um composto da inven- ção podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de libera- ção prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto de Fórmula Ia ou Ib, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápulas. Exem- plos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis, (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(álcool vinílico)), polilactidas (Patente dos Estados Unidos N° 3,773,919), copolímeros de ácido L- glutâmico e gamma-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinila não degradá- vel, copolímeros de ácido láctico degradável-ácido glicólico tal como a LU- PRON DEPOT® (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-d-(-)-3- hidroxibutírico.

Um composto da invenção pode ser empregado sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui, tal como um distúrbio imune, uma condi- ção inflamatória, um distúrbio cardiovascular ou um distúrbio neurodegene- rativo. Em certas modalidades, um composto da invenção é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ou regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo tal agente terapêutico. O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosa- gem preferivelmente tem atividades complementares ao composto da inven- ção tal que eles não adversamente afetam um ao outro. Tais compostos es- tão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são efi- cazes para o propósito pretendido.

A terapia de combinação pode ser administrada como um regi- me simultâneo ou seqüencial: Quando administrada seqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A ad- ministração combinada inclui co-administração, utilizando formulações sepa- radas ou uma formulação farmacêutica simples, e administração consecutiva em qualquer ordem, em que preferivelmente existe um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos simultanealmente exercem suas atividades biológicas.

Dosagens adequadas para qualquer um dos agentes co- administrados acima são aquelas atualmente utilizadas e podem ser diminu- ídas devido à ação combinada (sinergia) do agente recentemente identifido e outros tratamentos ou agentes quimioterapêticos.

A invenção sera também descrita nos Exemplos que seguem:

Exemplo 1: Procedimentos Sintéticos Gerais

Os seguintes Esquemas gerais 1 a 10 são referidos nos Exem- plos de Referência e Exemplos que seguem:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 58</formula>

Condições: (i) uréia, 190°C, 2 horas; (ii) POCl3, 100°C, 24 horas; (iii) morfoli- na, RT, 1 hora; (iv) n-BuLi, -78°C, 1 hora então DMF -78°C -> temperatura ambiente; (v) Na(OAc)3BH, 1,2-dicloroetano, N-metil piperazina, HOAc, tem- peratura ambiente. Esquema 2

<formula>formula see original document page 59</formula>

Condições: (i) H2SO4, 21 horas, (ii) Dioxano1 DMF-dMA, 80°C 24 horas, 90°C 16 h. (iii) MeOH-THF Níquel de Raney®, NH2NH2-H2O, RT, 40 minutos, (iv) DMSO, KOAc, Pd(dppf)2Cl2 80°C.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 59</formula>

Condições: (i) DMF, TFAA, 0°C. (ii) 10% de NaOH aquoso, 100°C, 1 hora. (iii) MeOH, H2SO4, 65°C, 18 horas, (iv) TI(OCOCF3)3, TFA, RT, 2 horas, (v) H2O, Kl, RT. (vi) MeOH, 40% de NaOH aquoso, 65°C, 2 horas, (vii) borano de pinacol, Et3N, Dioxano, Pd(OAc)2, bis(cicloexil)fosfino-2-bifenila, 80°C, 30 minutos, (viii) (Me3Sn)2, PdCl2(PPh3)2, Dioxano, 90°C, microondas, 2 horas. Esquema 4

<formula>formula see original document page 60</formula>

Condições: (i) (COCI)2, DCM, 2 horas RT. (ii) NH3-H2O, 3 d, RT. (iii) POCI3, Tolueno, 111°C, 45 minutos.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 60</formula>

Condições: (i) DCM-piridina, 0°C, TFAA, 2 horas, RT. (ii) peróxido de benzoí- la, CCl4, 80°C, irradiação, Br2, 16 h. (iii) Tolueno, PPh3, 60°C, 2 horas em seguida DMF, 16 horas, refluxo.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 60</formula>

Esquema 7

<formula>formula see original document page 60</formula> Esquema 8

<formula>formula see original document page 61</formula>

Condições: (i) uréia, 190°C, 2 horas; (ii) POCI3, 100°C, 24 horas; (iii) morfoli- na, TR ou TA, 1 hora; (iv) n-BuLi, -78°C, 1 hora em seguida DMF - 78°C —> RT; (v) NaBH4, THF-IMS, RT, 2 horas, (vi) DCM, PPh3, CBr4, RT, 5 horas, (vii) Na(OAc)3BH, 1,2-dicloroetano, R1R2NH, HOAc, RT.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 61</formula>

Condições: (i) NaBH4, THF-IMS, RT, 2 horas, (ii) éster de boronato de 4- indol, CH3CN-H2O, Na2CO3, PdCI2(PPh3)2, 140°C microondas (iii) THF-dCM, NaH, RT, 10 minutos em seguida TsCI, 40°C, 3 horas, (iv) R2R2NH, DMF, K2CO3, 2 horas, RT. (v) Dioxano - IMS, NaOH, H2O RT, 3 horas.

Detalhes Experimentais Gerais:

Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitro- gênio, a menos que de outro modo especificado.

Espectrometria de RMN: Espectros de RMN foram obtidos em um espectrômetro Varian Unity Inova 400 com uma sonda de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 com uma sonda TXI de ressonância tripla de detecção inversa operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Bruker Avance DPX 400 com uma son- da de auto-sintonia 1H/13C Dual de 5 mm operando a 400 MHz para 1H ou em um espectrômetro Bruker Avance DPX 300 com uma sonda de freqüên- cia dual de 5 mm padrão operando a 300 MHz. Deslocamentos são dados em ppm com relação ao tetrametilsilano @ 303K.

Purificação por Cromatografia:

Compostos purificados por cromatografia foram purificados por cromatografia de coluna em sílica-gel ou cartucho Isolute® ou cartucho Re- disep®, eluindo com gradientes de 100-0 a 0-100% de cicloexano/EtOAc, ou de 100-0 a 0-100% pentano/EtOAc ou de 100-0 a 70-30% de DCM/MeOH (com ou sem a adição de NH3 de 0,1%). 'Sílica gel' refere-se à cromatografia de sílica-gel, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 malhas) (por exemplo, Fluka sili- ca gel 60), e uma pressão aplicada de nitrogênio até 0,70 kg/cm2 de elução de coluna acelerada. Onde a cromatografia de camada fina (TLC) foi utiliza- da, refere-se à CLT de sílica-gel utilizando placas, tipicamente 3 χ 6 cm síli- ca-gel em placas de folha de alumínio com um indicador fluorescente (254 nm), (por exemplo, Fluka 60778).

Purificação por HPLC Preparativa:

Os compostos purificados por HPLC preparativa foram purifica- dos utilizando ou as condições A: coluna Waters XBridge Prep Phenyl (colu- na 150 χ 19 mm i.d. com tamanho de partícula de 5 pm, detecção de PDA/MS, fluxo 21,25 ml/min), eluindo com gradientes de 95-5% a 5-95% de água/acetonitrila contendo 0,1% de dimetiletilamina; ou condições B: coluna de fase reversa C18 (coluna 100 χ 22,5 mm i.d Genesis com tamanho de partícula de 7 pm, detecção de UV a 230 ou 254 nm, fluxo 5-15 mL/min), ou uma Phenil-Hexila (coluna 250 χ 21.2 mm i.d. Gemini com 5 pm tamanho de partícula, detecção de UV 230 ou 254 nm, fluxo 5-20 mL/min), eluindo com gradientes de 100-0% a 0-100% de água/acetonitrila ou água/MeÒH conten- do 0,1% de TFA ou água/acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. A ba- se livre foi liberada dividindo entre EtOAc e uma solução saturada de bicar- bonato de sódio. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Alternativamente, a base livre foi liberada passando através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com NH3 em metanol.

Abreviações Usadas na Seção Experimental:

aq. = aquoso

BOC = t-butoxicarbonila

bs = singleto amplo (RMN)

CS2CO3 = carbonato de césio

d = dupleto (RMN)

DCM = diclorometano

DIPEA = diisopropiletilamina

DMA = dimetilacetamida

DMAP = dimetilaminopiridina

DMF = dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

eq. = equivalentes

EtOAc = acetato de etila

EtOH = etanol

h = hora(s)

HCI = ácido clorídrico

H2O = água

HPLC = cromatografia líquida de alta pressão

IMS = álcool metilado industrial

iPrOH = isopropanol

LCMS = espectrometria de massa de cromatografia líquida

M = molar

m = multipleto (RMN)

MeOH = metanol

mg = miligrama

MgSO4 = sulfato de magnésio min = minuto(s)

mL = mililitro

Na2C03 = carbonato de sódio

NaOH = hidróxido de sódio

Na2S04 = sulfato de sódio

RMN = resonância magnética nuclear

q = quarteto (RMN)

Rt = tempo de retenção

RT = temperatura ambiente

sat = saturado

s = singleto (RMN)

t = tripleto (RMN)

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetraidrofurano

TLC = cromatografia de camada fina

Exemplo de Referência 1: Método geral utilizado para a formação dos éste- res de boronato

O produto de éster de boronato de esquema 6 acima foi prepa- rado como segue: A uma solução de haleto (1 eq.) e bis(pinacolato)diboro (1,3 eq.) em DMSO foram adicionados KOAc (3 eq.) e [1,1- bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio (0,05 eq.). A mistura foi aquecida a 90°C até a conclusão da reação. A mistura reacional foi dividida entre E- tOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com H2O e sal- moura, secada sobre Na2S04 e evaporada até secura. O resíduo resultante foi em seguida purificado por cromatografia de coluna.

Exemplo de Referência 2: Acoplamento Suzuki

O acoplamento Suzuki representado no esquema 7 acima foi realizado utilizando uma das três estratégias sintéticas:

Método A:

Uma mistura de 2-cloro-pirimidina (1 eq.), Na2CO3 (2 eq.), éster de boronato de indol (1,5 eq.) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,1 eq.) em acetonitrila/água (2:1) foi aquecida a 140°C durante 20 - 50 minutos em um reator de microondas (Sintentizador Smith ou CEM Discover). A mis- tura reacional foi diluída com água em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados em seguida purificados por HPLC ou cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado.

Método B:

Uma mistura de 2-cloro-pirimidina (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), és- ter de boronato de indol (1,2 eq.) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,05 eq.) em dioxano/água (3:1) foi aquecida a 125°C, durante 10-30 minutos em um reator de microondas (Smith synthetiser). A mistura reacional foi diluída com água em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos com- binados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados, em seguida puri- ficados por HPLC preparativa ou cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado. Alternativamente, a mistura reacional foi colocada sobre um cartucho Isolute® SCX-2, lavada com MeOH em seguida éluída com 2 M de NH3 em MeOH. O resíduo resultante foi em seguida purificado por HPLC preparativa ou cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado.

Método C:

Uma mistura de 2-cloro-pirimidina (1 eq.), Na2CO3 (3 eq.), éster de boronato de indol (2,0 eq.) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,05 eq.) em tolueno/etanol/água (4:2:1) foi aquecida a 130°C durante 1-1,5 ho- ra em um reator de microondas (Sintentizador Smith ou CEM Discover). A mistura reacional foi diluída com água em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concen- trados, em seguida purificados por HPLC ou cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado.

Exemplo de Referência 3: 1 H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona

<formula>formula see original document page 65</formula>

Uma mistura de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metila (13,48 g, 85,85 mmols) e uréia (29,75 g, 5 equivalentes) foi aquecida a 190°C durante 2 horas. A mistura reacional quente foi em seguida vertida sobre solução de hidróxido de sódio (2N, 300 mL) e qualquer material insolúvel removido por filtração. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 pela adição de HCL concentrado com resfriamento. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração e ar seco (9,49g, 66%).

δΗ (400 MHz, d-6 DMSO) 11,60-11,10 (2H, br, s), 8,10 (1H, d, J 5,2), 6,90 (1H, d, J 5,2).

Exemplo de Referência 4: 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma suspensão de 1H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona (10,0 g, 59,52 mmols) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado oxicloreto fosforoso (300 mmols, 5 equivalentes, 28 mL) e a mistura aquecida em refluxo durante 24 horas em um fraso equipado com um agitador mecânico. A mistura reacional foi em seguida resfriada e despejada cautelosamente sobre água gelada (250 mL) mantendo a temperatura abaixo de 20 □C. A mistura foi filtrada para produzir 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido esbranquiça- do (9,15 g, 75%),

H (400 MHz, CDCI3) 8,13 (1H, d, J 5,5), 7,56 (1H, d, J 5,5).

Exemplo de Referência 5: 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 66</formula>

Uma mistura de 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina (8,68 g, 42,34 mmols), morfolina (8,11 mL, 2,2 equivalentes) e metanol (150 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida filtrada, lavada com água para produzir o composto do título como um sólido branco (11,04 g, 100%).

δΗ (400 MHz, d-6 DMSO) 8,30 (1H, d, J 5,6), 7,40 (1H, d, J 5,6), 3,90 (4H, t, J 4,9), 3,74 (4H, t, J 4,9).

Exemplo de Referência 6: 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3, 2 d]pirimidina-6- carbaldeído <formula>formula see original document page 67</formula>

A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (1,75 g, 6,85 mmols) em tetraidrofurano seco (40 mL) a -78°C foi adicionado nBuLi (3,3 mL, 1,2 equivalentes, 2,5 M de solução em hexanos). Após agita- ção durante 1 hora, Ν,Ν-dimetilformamida seca (796 μL, 1,5 equivalentes) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a -78°C e em se- guida aquecida lentamente para temperatura ambiente. Após mais 2 horas em temperatura ambiente a mistura reacional foi vertida sobre água gelada produzindo um precipitado amarelo. Este foi coletado por filtração e secado a ar para produzir o composto do título (1,50 g, 77%).

δΗ (400 MHz, d-6 DMSO) 10,20 (1H, s), 8,28 (1H, s), 3,95 (4H, t, J 4,9), 3,76 (4H, t, J 4,9).

Exemplo de Referência 7: 2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (147 mg, 0,52 mmol), 1-metil-piperazina (1,5 eq, 87 □L) e ácido acético (1,05 eq, 32 □L) em 1,2-dicloroetano (3 mL) foi adicionado triaceta- toxiboroidreto de sódio (1,1 eq, 121 mg) e em seguida agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com diclorome- tano, lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, salmou- ra, separada e secada (MgSO4). O produto bruto foi evaporado a vácuo e purificado por cromatografia para fornecer o composto do título como um sólido cristalino esbranquiçado (51 mg, 45%).

Exemplo de Referência 8: <formula>formula see original document page 68</formula>

4-N,N-trimetil-3-nitro-benzenossulfonamida

A uma solução de dimetilamina em H2O (40% de peso/peso, 15,0 mL, 120 mmols) a 0°C foi adicionado uma solução de cloreto de 4-metil- 3-nitro-benzenossulfonila (9,42 g, 40 mmols) em DCM (60 mL) durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada a O0C durante 30 minutos antes de ser deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e DCM (40 mL), e as cama- das foram separadas. A camada orgânica foi lavada em sucessão com água, HCI (aq., 0,1 M) e antes de ser secada sobre Na2SO4 e evaporada até secu- ra para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (9,13 g, 94%).

[M + H]+ 244,9

Exemplo de Referência 9:

<formula>formula see original document page 68</formula>

3-bromo-4,N,N-trimetil-5-nitro-benzenossulfonamida

A uma solução de 4-N,N-trimetil-3-nitro-benzenossulfonamida (8,57 g, 34,7 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (80 mL) foi adicionado 1,3-dibromo-[1,3,5]triazinano-2,4,6-triona (5,97 g, 20,8 mmols) e a mistura reacional laranja foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais 2 g de 1,3-dibromo-[1,3,5]triazinano-2,4,6-triona foi adicionados e a agitação continuou durante 5 horas. A mistura reacional foi em seguida ver- tida sobre gelo e água e agitada durante 15 minutos. O sólido leitoso/branco resultante foi filtrado e lavado com H2O, antes de ser dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secura para for- necer o composto do título como um sólido branco (10,41 g, 93%).

[M + H]+ 323,1 (79Br) 325,0 (81Br)

Exemplo de Referência 10: <formula>formula see original document page 69</formula>

1-bromo-5-metanossulfonil-2-metil-3-nitro-benzeno

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de 3-bromo-4- N,N-trimetil-5-nitro-benzenossulfonamida utilizando 4-metanossulfonil-1 - metil-2-nitro-benzeno em vez de 4-N,N-trimetil-3-nitro-benzenossulfonamida. O composto do título foi obtido como um sólido branco (17,0 g, 85%).

[M + H]+ 294,1 (79Br) 296,0 (81Br)

Exemplo de Referência 11:

<formula>formula see original document page 69</formula>

1-bromo-5-flúor-2-metil-3-nitro-benzeno

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitro-benzenossulfonamida utilizando 4-flúor-1 - metil-2-nitro-benzeno em vez de 4-N,N-trimetil-3-nitro-benzenossulfonamida. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (68,0 g, 79%). RMN δΗ (300 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 7,50 (dd, J = 2,8, 7,6, 1H) e 7,58 (dd, J = 2,9, 7,4, 1H).

Exemplo de Referência 12:

Dimetilamida de ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfônico

A uma solução de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitro-benzenossul- fonamida (9,15 g, 28,3 mmols) em dioxano (60 mL) foi adicionado DMF-dMA (11,3 mL, 84,9 mmols). A mistura reacional vermelho intenso foi aquecida a 80°C durante 24 horas seguidas por aquecimento a 90°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada para 50% do volume, despejada em H2O e extraída em EtOAc. A camada orgânica foi isolada e lavada com H2O, em seguida salmoura, secada sobre Na2SO4, e evaporada até secura para fornecer 3-bromo-4-(2-dimetilamino-vinil)-N,N- dimetil-5-nitro-benzenossulfonamida como um sólido vermelho (10,4 g, 91%). A uma suspensão da amida (10,4 g, 25,7 mmol) e Níquel de Raney® (suspensão em H2O, 20 mL) em MeOH:THF (1:1, 200 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (1,9 mL, 38,6 mmol) a 0°C e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos.

A mistura reacional foi em seguida filtrada através de celite e a massa de filtro lavada com EtOAc e H2O. A camada aquosa foi isolada e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com H2O, seguido por salmoura, secadas sobre Na2SO4 em seguida evaporadas até secura. O sólido rosa resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna, e subseqüentemente recristalizado de iPrOH e EtOH para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,5 g, 41%).

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,72 (s, 6H), 6,70 (m, 1H), 7,49 (aparente t, J = 2,7, 1H), 7,68 (d, J = 1,1, 1H), 7,94 (m, 1H) e 9,04 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 13:

<formula>formula see original document page 70</formula>

4-bromo-6-metanossulfonil-1H-indol

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de dimetilamida de ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfônico utilizando 1-bromo-5- metanossulfonil-2-metil-3-nitro-benzeno em vez de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5- nitro-benzenossulfonamida. O composto do título foi obtido como um sólido branco (1,8 g, 76%).

RMN δΗ (300 MHz, CDCl3) 3,11 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,5, 3,0, 1H), 7,81 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 (dd, J = 1,0, 1,5, 1H) e 9,34 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 14:

<formula>formula see original document page 70</formula>

4-bromo-6-flúor-1H-indol

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de dimetilamida de ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfônico utilizando 1-bromo-5- flúor-2-metil-3-nitro-benzeno em vez de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitro- benzenossulfonamida. O composto do título foi obtido como um sólido bran- co (6,06 g, 33%).

RMN δΗ (300 MHz1 CDCI3) 6,57 (aparente t, J = 2,7, 1H), 7,04 (dd, J = 2,1, 9,1, 1H), 7,12 (dd, J = 2,1,9,1, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H)e8,25 (s, 1H).

Exemplo de Referência 15:

<formula>formula see original document page 71</formula>

Amida de ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico

Cloreto de oxalila (0,9 mL, 10 mmols) foi adicionado a uma sus- pensão de ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico (2,1 g, 8,8 mmols) em DCM e a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução formada foi adicionada 0 gota a gota a uma mistura de agitação de amônia (37%, 50 mL) e gelo (50 mL). A mistura reacional foi deixada repousar durante 3 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado extraído com EtOAc. O sólido da filtração foi dissolvido em EtOAc e as soluções orgânicas foram combinadas, secadas (MgS04) e em seguida evaporadas para fornecer o composto do título como um sólido mar- rom (2,1 g, 100%).

RMN δΗ (400 MHz, CD3OD) 7,11 (dd, J = 7,5, 8,3, 1H), 7,16 (d, J = 0,9, 1H), 7,25 (dd, J = 0,78, 7,54, 1H) e 7,43 (d, J = 8,3, 1H).

Exemplo de Referência 16:

<formula>formula see original document page 71</formula>

4-bromo-1 H-indol-2-carbonitrila

Oxicloreto de fósforo (1,9 mL, 20 mmols) foi adicionado a uma suspensão de amida de ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico (1,32 g, 5,5 mmols) em tolueno (10 mL) e a mistura foi agitada em refluxo durante 45 minutos. Em resfriamento, a mistura foi vertida em uma solução de Na2CO3 aquosa (saturada, 50 mL) e a mistura agitada até a efervescência ter baixa- do. As camadas foram separadas, a fase aquosa extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas secadas (MgSO4) e evaporadas até secura. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido (1,00 g, 82%).

RMN δΗ (400 MHz1 CDCI3) 7,22-7,28 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H) e 8,79 (s, 1H).

Exemplo de Referência 17:

<formula>formula see original document page 72</formula>

4-bromo-2-trifluorometil-1H-indol

Uma solução de 2-metil-3-bromo-anilina (6,05 g, 37 mmols) em piridina (8 mL) e DCM (150 mL) foi resfriadá para 0°C e tratada gota a gota com anidrido trifluoroacético (11,5 mL, 81,4 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida resfriada bruscamente com uma solução aquosa de cloreto de amônia. A camada or- gânica foi secada sobre MgS04, e evaporada até secura para fornecer N-(3- bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida como um sólido esbranquiçado, que foi utilizado sem outra purificação (10 g).

RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,38 (s, 3H), 7,14 (aparente t, J = 8,0, 1H), 7,53 (d, J = 8,0, 1H), 7,66 (d, J = 8,0, 1H) e 7,75 (bs, 1H).

Uma solução de N-(3-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetami- da (2,1 g, 7,4 mmols) e peróxido de benzoíla (100 mg) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi aquecida ao refluxo sob irradiação (lâmpada tunsgtênio de 150 W). Uma solução de bromo (0,55 mL, 10,4 mmols) em tetracloreto de carbono (3 mL) foi em seguida adicionada gota a gota à solução refluxante, e o aquecimento prosseguiu durante 16 horas. A mistura reacional foi deixa- da resfriar para temperatura ambiente e diluída com DCM. A camada orgâni- ca foi lavada com tiossulfato de sódio, e evaporada até secura para fornecer N-(3-bromo-2-bromometil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida como um resíduo marrom que foi utilizado sem outra purificação (2,9 g).

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 4,71 (s, 2H), 7,30 (aparente t, J = 8,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1H), 7,82 (d, J = 8,0, 1H) e 8,79 (bs, 1H).

Uma solução de N-(3-bromo-2-bromometil-fenil)-2,2,2-triflúor- acetamida (2,9 g) em tolueno (40 rnL) foi tratada com trifenilfosfina (2,3 g, 8,7 mmols). A solução foi agitada a 60°C durante 2 horas, em seguida resfri- ada para 0°C. O sólido bege que precipitou foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico, em seguida dissolvido em DMF (60 mL), e aquecido ao refluxo sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura, em seguida dividida entre EtOAc e uma solução de carbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi isolada, secada (MgS04), e purificada por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,55 g, 84%).

RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 7,00 (s, 1H), 7,19 (aparente t, J = 7,9, 1H), 7,36- 7,41 (m, 2H) e 8,53 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 18:

<formula>formula see original document page 73</formula>

2-metil-1,3-dinitro-5-trifluorometil-benzeno

A uma solução de trifIuoreto de 4-metilbenzo (9,51 g, 59,4 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (120 mL) foi adicionado nitrato de potássio (15,0 g, 0,149 mols) e a mistura reacional agitada em temperatu- ra ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida sobre gelo e água em seguida extraída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessi- vamente com H2O e salmoura, secada sobre Na2S04 e evaporada até secu- ra para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (13,84 g, 93%)

RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,67 (s, 3H) e 8,27 (s, 2H).

Exemplo de Referência 19:

<formula>formula see original document page 73</formula>

6-Trifluorometil-1H-indol-4-ilamina

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de dimetilamida de ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfônico utilizando 2-metil-1,3- dinitro-5-trifluorometil-benzeno em vez de 3-bromo-4,N,N-trimetil-5-nitro- benzenossulfonamida. O composto do título foi obtido como um sólido bran- co (10,7 g, 99%). [Μ + Η]+ 201,1

Exemplo de Referência 20:

<formula>formula see original document page 74</formula>

4-iodo-6-trifluorometil-1H-indol

A uma suspensão de 6-trifluorometil-1H-indol-4-ilamina (10,7 g, 53,4 mmols) em HCI (aq., 15%, 240 mL) foi adicionado uma solução de nitri- to de sódio (5,52 g, 80,1 mmols) em H2O (10 mL) lentamente a 0°C. A mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de uma solução de tetrafluoroborato de sódio (23,5 g, 0,214 mol) em H2O (30 mL) ser adicionada. Após agitação durante 15 minutos, o precipitado resul- tante foi coletado por filtração e lavado com uma solução de tetrafluorobora- to de sódio (aquoso, saturado) antes de dissolver em acetonitrila (100 mL). Esta solução foi adicionada lentamente a uma suspensão de iodeto de sódio (24,0 g, 0,160 mol) em acetonitrila (100 mL) e a mistura agitada em tempera- tura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada a 30% do volume e dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi isolada em seguida lavada em sucessão com tiossulfato de sódio, H2O e salmoura, se- cada sobre Na2SO4 e evaporada até secura. O óleo marrom resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (9,77 g, 59%).

[M-H]- 310,1

Exemplo de Referência 21:

<formula>formula see original document page 74</formula>

Dimetilamida de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 6-sulfônico

Preparado de acordo com o método geral de esquema 6. O composto do título foi obtido como um sólido branco (1,85 g, 46%).

[Μ + Η]+ 350,2 (10B) 351,2 (11B) Exemplo de Referência 22:

<formula>formula see original document page 75</formula>

4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6-trifluorometil-1H-indol

Preparado de acordo com o método geral de esquema 6. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido (1,37 g, 92%).

[M + H]+ 311,2 (10B) 312,2 (11B)

Exemplo de Referência 23:

<formula>formula see original document page 75</formula>

6-metanossulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol

Preparado de acordo com o método geral de esquema 6. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido (2,4 g, 51%). RMN δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 1,36 (s, 12H), 3,18 (s, 3H), 6,87 (m, 1H), 7,73 (aparente t, J = 2,5, 1H), 7,85 (d, J = 1,5, 1H), 8,07 (dd, J = 1,0, 1,5, 1H) e 11,73 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 24:

<formula>formula see original document page 75</formula>

4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1H-indol

Preparado de acordo com o método geral de esquema 6. O composto do título foi obtido como um sólido branco (1,5 g, 55%). RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,40 (s, 12H), 7,33 (dd, J = 7,0, 8,3, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3, 1H), 7,70 (d, J = 7,0, 1H) e 8, 37 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 25: <formula>formula see original document page 76</formula>

6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol

Preparado de acordo com o método geral de esquema 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (4,6 g, 61%). RMN δΗ (300 MHz, CDCl3) 1,39 (s, 12H), 7,02 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 9,9, 1H) e 8,16 (s, 1H).

Exemplo de Referência 26:

<formula>formula see original document page 76</formula>

Amida de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- carboxílico.

Uma solução de 4-bromo-1H-indol-6-carbonitrila (1 g, 4,50 mmols) em metanol (10 mL) foi tratada com 30% de peróxido de hidrogênio aquoso (2,7 mL, 4,95 mmols) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (5 mL) em seguida aquecida a 40°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada, tratada com água e resfriada em um banho de gelo. O precipi- tado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado a vácuo para obter amida de ácido 4-bromo-1H-indol-6-carboxílico (1,05 g, 97%), que foi transformado no éster borônico título pelo método geral (Esquema 1) (0,80 g, 67%).

RMN δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 1,35 (s, 12H), 6,78 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,51- 7,54 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,06 (s, 1H) e 11,40 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 27:

<formula>formula see original document page 76</formula>

5-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol Uma solução de 5-fluoroindol (5 g, 37,0 mmols) em DMF (40 mL) foi tratada a 0°C com anidrido trifluoroacético (6,1 mL, 42,6 mmols). Após 30 minutos, a reação foi vertida em água e o precipitado resultante coletado por filtração, lavado com água, em seguida secado a vácuo. O sólido foi em se- guida dissolvido em 10% de NaOH aquoso (200 mL) e aquecido em refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida resfriada, lavada com diclorometano e acidificada com HCl aquoso. O precipitado branco resultan- te foi coletado por filtração, lavado com água, tomado em diclorometano, lavado com água, secado (MgSO4) e evaporado a vácuo. O material resul- tante (5 g, 75%) foi dissolvido em metanol (80 mL) e tratado com ácido sulfú- rico concentrado (2 mL) em seguida aquecido em refluxo durante a noite. A reação foi resfriada e o precipitado resultante.coletado, lavado com água e evaporado a vácuo para fornecer éster metílico de ácido 5-flúor-1H-indol-3- carboxílico como um sólido cor de pêssego (4,5 g, 83%).

Uma solução de tris(trifluoroacetato) de tálio (8,45 g, 15,6 mmol) em TFA (35 mL) foi adicionada a uma solução de éster metílico de ácido 5- flúor-1 H-indol-3-carboxílico (2 g, 10,4 mmol) em TFA (10 mL) em temperatu- ra ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada a vácuo e o resíduo resultante suspenso em água (25 mL) antes de ser tratado com uma solução de iodeto de potássio (5,2 g, 31,3 mmol) em água (50 mL). A mistura reacional foi tratada com diclorometano (100 mL) e metanol (5 mL) e o precipitado resultante removido por filtração através de celite.

A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com solução de tiossulfato de sódio e salmoura, em seguida secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O material resultante foi dissolvido em metanol (60 mL) e tratado com 40% de solução de NaOH aquosa (60 mL) em seguida reflu- xada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e extraída com DCM/MeOH (relação de 95:5), secada (MgSO4), filtrada e evaporada a vá- cuo para fornecer um sólido bruto. Purificação por cromatografia de coluna fornece 5-flúor-4-iodo-1H-indol como um sólido marrom pálido (1,05 g, 39%). RMN δΗ (300 MHz, CDCl3) 6,49-6,52 (m, 1H), 6,95 (aparente dt, J = 0,4, 8,6, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H) e 8,35 (s, 1H). Uma solução de 5-flúor-4-iodo-1H-indol (261 mg, 1,0 mmol) em dioxano (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol), acetato de paládio (4,5 mg, 0,02 mmol) e bis(cicloexil)fosfino-2-bifenila (28 mg, 0,08 mmol) em seguida aquecida para 80°C. Uma solução de pinacolborano (1 M em THF, 2,66 mL, 2,66 mmols) foi adicionada por meio de seringa. Após 30 minutos, a mistura reacional foi resfriada, em seguida diluída com água (10 mL) e DCM (10 mL). A mistura reacional foi passada através de um cartucho de separação de fase, e a camada de diclorometano foi evaporada a vácuo para obter o composto do título que foi utilizado sem outra purificação.

Exemplo de Referência 28:

<formula>formula see original document page 78</formula>

4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carbonitrila 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,1 mL, 14,5 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 4-bromo-1H-indol-2-carbonitrila (1,27 g, 5,8 mmols), acetato de paládio (33 mg, 0,145 mmol), trietilamina (1,21 mL, 8,7 mmols) e 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (203 mg, 0,58 mmol) em dioxano a 80°C. A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 5 horas em seguida deixada repousar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura rea- cional foi diluída com DCM e lavada com água, em seguida a camada orgâ- nica foi isolada, secada (MgSO4) em seguida concentrada a vácuo. O mate- rial bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido marrom (1,02 g, 66%).

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,40 (s, 12H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,51 (aparente dt, J = 1,0, 8,3, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H) e 8,51 (s, 1H).

Exemplo de Referência 29:

<formula>formula see original document page 78</formula>

5-flúor-4-trimetilestananil-1H-indol

Uma solução de 5-flúor-4-iodo-1H-indol (1,0 g, 3,83 mmols), he- xametildiestanho (1,6 mL, 7,66 mmols) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (280 mg, 0,38 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgasificada, em seguida colo- cada sob uma atmosfera de nitrogênio antes de ser aquecida a 90°C em um microondas durante 1 hora.

Mais quantidade de hexametildiestanho (0,8 mL, 3,83 mmols) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (280 mg, 0,38 mmol) foi adicionada, em seguida a mistura reacional foi aquecida durante mais 1 hora a 90°C em um microondas. A mistura reacional foi evaporada a vácuo, e purificada por cromatografia de coluna em alumina para fornecer 5-flúor-4-(trimetilestanil)- 1H-indol (498 mg, 44%) como um óleo que foi utilizado sem outra purificação.

Exemplo de Referência 30:

<formula>formula see original document page 79</formula>

(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol

A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (3.2 g, 11,31 mmols) em THF anidro (100 mL) e IMS (70 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,47 g, 12,42 mmols) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mis- tura reacional foi dividida entre DCM e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tritutado com água para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,9 g, 91%).

RMN δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 3,75 (m, 4H), 3,89 (m, 4H), 4,81 (d, J = 5, 2H), 5,96 (t, J = 5, 1H) e 7,22 (s, 1H).

Exemplo de Referência 31:

<formula>formula see original document page 79</formula>

6-Brenometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tienol[3,2-d]pirimidina

A uma solução de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-metanol (1,46 g, 5,11 mmols) em DCM anidro (30 mL) a 0°C foram adicio- nados trifenilfosfina (1,74 g, 6,64 mmols) e tetrabrometo de carbono (2,03 g, 6,13 mmols). A solução marrom resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 5 horas, antes de quantidades adicionais de trifenilfosfina e te- trabrometo de carbono serem adicionadas (0,4 g e 0,34 g, respectivamente) e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e DCM e EtOAc foram adicionados. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração e ar seco para forne- cer o composto do título como um sólido branco (0,82 g, 46%).

[M + H]+ 348,1 (79Br) 350,1 (81Br)

Exemplo de Referência 32:

<formula>formula see original document page 80</formula>

[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-metanol

Preparado por acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (1,2 g, 40%).

RMN δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 3,83 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 4,85 (d, J = 5,8, 2H), 5,92 (t, J = 5,8, 1H), 7,31 (dd, J = 2,7, 9,5, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,7, 11,5, 1H) e 11,30 (bs, 1H).

Exemplo de Referência 33:

<formula>formula see original document page 80</formula>

[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-dimetil-amina

A urría suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina-6-carbaldeído (0,30 g, 1,06 mmol) em THF anidro (5 mL) foram adicionados dimetil-piperidin-4-il-amina (0,27 g, 2,11 mmols), triacetatoxibo- roidreto de sódio (0,34 g, 1,60 mmol) e ácido acético glacial (90 μL, 1,59 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, em seguida dividida entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,10 g, 27%).

RMN δΗ (300 MHz, CDCl3) 1,62 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,8, 2H), 2,12 (dt, J = 1,8,11,8, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,00 (d, J = 11,8, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,99 (m, 4H) e 7,14 (s, 1H).

Exemplo de Referência 34:

<formula>formula see original document page 81</formula>

Éster 2-[6-flúor-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-4-il]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfônico

A uma suspensão de [2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-metanol (0,54 g, 1,41 mmol) em THF anidro (20 mL) e DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, (0,34 g, 8,5 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (1,08 g, 5,66 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 40°C durante 3 horas.

A solução resultante foi dividida entre EtOAc e uma solução a- quosa saturada de cloreto de amônia. A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,60 g, 62%).

RMN δΗ (300 MHz, CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,44 (s,-3H), 3,89 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,7, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,63 (d, J = 3,7, 1H), 7,68 (d, J = 3,7, 1 Η), 7,77 (d, J = 8,3, 2H), 7,81-7,86 (m, 3H) e 7,98 (dd, J = 2,5, 10,6, 1H).

Exemplo de Referência 35:

<formula>formula see original document page 82</formula>

2-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-N,N- dimetil-isobutiramida

A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (146 mg, 0,42 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados N,N- dimetil-2-piperazin-1-il-isobutiramida (100 mg, 0,50 mmol), carbonato de cé- sio (273 mg, 0,837 mmol) e água (23 pL, 1,26 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura reacional foi carregada diretamente sobre um cartucho Isolute® SCX-2, lavada com Me- OH, em seguida eluída com 2 M de NH3 em MeOH. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (131 mg, 67%).

[M + H]+ 467,3

Exemplo de Referência 36:

<formula>formula see original document page 82</formula>

[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-3-il]-dimetil- amina

Preparado utilizando o método utilizado na preparação de 2-[4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-N,N- dimetil-isobutilamida utilizando dimetil-piperidin-3-il-amina em vez de N,N- dimetil-2-piperazin-1-il-isobutiramida. O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (180 mg, 76%).

[M + H]+ 396,3

Exemplo de Referência 37:

<formula>formula see original document page 83</formula>

Éster terc-butílico de ácido (S)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil)-2-isopropil-piperazina-1-carboxílico.

Preparado utilizando o método utilizado na preparação de 2-[4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-N,N- dimetil-isobutiramida utilizando éster terc-butílico de ácido (S)-2-isopropil- piperazina-1-carboxílico em vez de N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-isobutiramida. O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (182 mg, 80%).

[M + H]+ 496,3

Exemplo de Referência 38:

2-cloro-6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina

A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (150 mg, 0,43 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados (cis)- 2,6-dimetil-piperazina (74 mg, 0,648 mmol) e carbonato de potássio (117 mg, 0,847 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante 17 horas, em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tritutado com água para fornecer o composto do título como um sólido es- branquicado (127 mg, 77%).

[M + H]+ 382,3 Exemplo de Referência 39:

<formula>formula see original document page 84</formula>

2-cloro-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-l-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina

A uma solução de 4-piperidina etanol (1,95 g) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado trietilamina (2,53 mL) seguido por dicarbonato de terc- butila (3,63 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas e dividida entre 0,5 M de ácido clorídrico e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente evaporado para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2-hidróxi-etil)-piperidina-1- carboxílico (3,46 g).

Isto foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL) e hidreto de sódio adicionado (664 mg; 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 □C. Após 30 minutos iodometano (3.76 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 22 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água, salmou- ra e secada (MgS04). O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia flash para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2-metóxi- etil)-piperidina-1-carboxílico (3,12 g).

A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-metóxi-etil)- piperidina-1-carboxílico (3,12 g) em diclorometano (40 mL) foram adiciona- dos 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (16 mL) e a mistura agitada durante 21 horas. O solvente foi evaporado para fornecer sal de cloridrato de 4-(2-metóxi-etil)-piperidina como um sólido branco. A aminação redutiva com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído utilizando o méto- do descrito na presença de trietilamina fornece o composto do título como um sólido branco (1,73 g).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,31 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,5, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,9, 4Η), 4,01 (t, J = 4,9, 4Η), 7,16 (s, 1 Η).

Exemplo de Referência 40:

<formula>formula see original document page 85</formula>

Éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-piperazina-1-carboxílico

Preparado utilizando as condições de aminação redutiva padrão com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído e terc-butil-1- piperazinacarboxilato.

δΗ (400MHz, CDCI3) 1,48 (s, 9H), 2,51 (t, J = 4,8, 4H), 3,49 (t, J = 4,8, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,8, 4H), 7,19 (s, 1H).

Exemplo de Referência 41:

<formula>formula see original document page 85</formula>

Éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6- ilmetil)-piperazina-1-carboxílico.

Preparado utilizando as condições de aminação redutiva padrão com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído.

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,46 (s, 9H), 2,45 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,93 (m, 4H), 7,09 (s, 1H).

Exemplo de Referência 42:

<formula>formula see original document page 85</formula>

2-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]- isobutiramida. A uma solução de terc-butil-1-piperazinacarboxilato (15,0 g) em diclorometano (150 mL) e metanol (150 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de hidrogênio (40 mL; 2M de solução em éter dietílico). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e reduzida a vácuo para produzir cloridrato de terc-butil-1 -piperazinacarboxilato (17,9 g).

A uma solução de cloridrato de terc-butil-1-piperazinacarboxilato (17,9 g) em água (200 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cianeto de sódio (3,94 g). Uma solução de acetona (5,9 mL) em água (20 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas, secadas (MgSO4) e reduzidas a vácuo para produzir éster terc-butílico de ácido 4- (ciano-dimetil-metil)-piperazina-l-carboxílico (17,5 g).

A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(ciano-dimetil- metil)-piperazina-1-carboxílico (960 mg) em metil sulfóxido (20 mL) a 0°C foi adicionado carbonato de potássio (104 mg). Peróxido de hidrogênio (2,0 mL; 27,5% em peso de solução em água) foi em seguida adicionada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para 40°C durante a noite. À mistura rea- cional foi adicionado água e o sólido precipitado filtrado e secado produzindo éster terc-butílico de ácido 4-(1-carbamoil-2-metil-etil)-piperazina-1- carboxílico (677 mg). O grupo BOC foi removido utilizando HCl em éter sob condições padrão para fornecer di-cloridrato de 2-piperazina-1-il- isobutiramida (600 mg) que foi reagido com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído sob as condições de aminação redutiva padrão para fornecer o composto do título (143 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,25 (s, 6H), 2,60 (m, 8H), 3,82 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,8,4H), 5,20 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,18 (s, 1H).

Exemplo de Referência 43:

<formula>formula see original document page 86</formula> 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado por aminação redutiva de 2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído com piperidina sob as condições padrão. δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,50 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,8, 4H), 7,16 (s,1H).

Exemplo de Referência 44:

<formula>formula see original document page 87</formula>

2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2- djpirimidina.

4-(2,2,2-Trifluroroetil)piperazina foi preparado como descrito em J. Org. Chem., 1966, 31, 3867-3868. Aminação redutiva com 2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído sob as condições de amina- ção redutiva padrão produziu o composto do título.

δΗ (400 MHz1 CDCI3) 2,60-2,62 (m, 4H), 2,75-2,77 (m, 4H), 3,01 (q, J = 9,6, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,85-3,87 (m, 4H), 4,00-4,02 (m, 4H), 7,19 (s, 1H).

Exemplo de Referência 45:

<formula>formula see original document page 87</formula>

2-cloro-6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina.

4-ciclopropilmetilpiperazina foi preparado como descrito em J. Med. Chem., 2004, 47, 2833-2838. Aminação redutiva com 2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído sob as condições de amina- ção redutiva padrão produziu o composto do título.

δH (400 MHz=, CDCl3)-0,02-0,02 (m, 2H), 0,42-0,48 (m, 2H), 0,75-0,80 (m, 1H), 2,18 (d, J = 6,4, 2H), 2,51 (br s, 8H), 3,71 (s, 2H), 3,73-3,75 (m, 4H), 3,88-3,90 (m, 4Η), 7,07 (s, 1Η).

Exemplo de Referência 46:

<formula>formula see original document page 88</formula>

2-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-N- metil-isobutiramida.

A uma mistura de diclorometano (20 mL), bicarbonato de sódio saturado (20 mL), carbonato de sódio (1,84 g) e água (20 mL) a 0°C foi adi- cionado cloridrato de metilamina (640 mg) seguido por brometo de 2- bromoisobutirila (2,0 g) e a mistura agitada vigorosamene. A mistura foi agi- tada a 0°C durante 2 horas e em seguida extraída em diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas, secadas (MgSO4) e reduzidas a vácuo para produzir 2-bromo-2-N-dimetil- propionamida (1,74 g).

Uma mistura de 2-bromo-2-N-dimetil-propionamida (1,74 g), terc- butil-1-piperazinacarboxilato (1,79 g) e oxido de prata(l) (2,67 g) em tolueno (20 mL) foi aquecida em refluxo no escuro durante a noite. A mistura foi fil- trada através de celite. O filtrado foi dividido entre diclorometano e bicarbo- nato de sódio saturado. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas, secadas (MgSO4) e reduzidas a vácuo para pro- duzir éster terc-butílico de ácido 4-(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-piperazina- 1-carboxílico (3,08g). O grupo BOC foi removido utilizando HCI em éter sob condições padrão para fornecer di-cloridrato de N-metil-2-piperazin-2-il-1- piperazina-1-il-isobuitramida (1,96 g) que foi reagido com 2-cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído sob as condições de aminação redu- tiva padrão para fornecer o composto do título (138 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,13 (s, 6H), 2,48 (m, 8H), 2,72 (d, J = 5,0, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,76 (t, J = 4,8, 4H), 3,91 (t, J = 4,8, 4H), 7,10 (br m, 2H).

Exemplo de Referência 47: <formula>formula see original document page 89</formula>

2-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]piperazin-1-il]-2- metil-propan-1-ol.

A uma solução de agitação de etil-2-bromoisobutirato (2,65 g, 13,6 mmols) em acetonitrila anidra (25 mL) em temperatura ambiente foi adi- cionado terc-butil-1-piperazinacarboxilato (2,48 g, 13,3 mmols) seguido por carbonato de potássio (1,88 g, 13,6 mmols). A mistura foi aquecida para 85°C durante a noite. A mistura reacional resfriada foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, separadas e secadas (MgSO4). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir éster terc-butílico de ácido 4-(1- etoxicarbonil-1-metil-etil)-piperazina-1-carboxílico como um óleo incolor (1,28 g).

A uma suspensão de pó de hidreto de alumínio de lítio (0,324 g) em tetraidrofurano anidro (30 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado éster terc-butílico de ácido 4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)-piperazin-1-carboxílico (1,28 g). A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, em seguida resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura reacional foi dividida entre água e diclorometano e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A solução foi evaporada para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-piperazin-1-carboxílico (0,43 g).

A üma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-hidróxi-1,1- dimetil-etil)-piperazin-1-carboxílico (0,42 g) em diclorometano anidro (10 mL) foram adicionados 2M de cloreto de hidrogênio (8,4 ml) e a mistura agitada durante 12 horas. O solvente foi evaporado para fornecer sal de cloridrato de 2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol como um sólido branco.

Aminação redutiva com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído sob as condições padrão na presença de trietila- mina fornece o composto do título como um sólido branco (0,169 g). δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,25 (br s, 8H), 3,34 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,92 (m, 4H), 7,10 (s, 1H).

Exemplo de Referência 48:

<formula>formula see original document page 90</formula>

2-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-2- metil-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona.

A uma solução de terc-butil-1-piperazinacarboxilato (1,20 g) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado 2-bromoisobutirato de etila (5,00 g) segui- do por carbonato de potássio (0,975 g). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 12 horas, em seguida resfriada e dividida entre água e diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4). O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia flash para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)-piperazina- 1-carboxílico (2,19 g).

A uma solução de pirrolidina (0,331 g) em tetraidrofurano anidro (10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio foi adicionado n-butil lítio (1,86 mL; 2,5 M em hexano) e agitada durante 30 minutos a 0°C em seguida em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e dividida entre água e diclorometano. Os solventes orgânicos combinados foram se- cados e purificados por cromatografia flash para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carboxílico (0,745 g).

A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(1,1-dimetil-2- oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperázina-1-carboxílico (0,745 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (4 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado para fornecer sal de cloridrato de 2-metil-2-piperazin-1-il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona como um sólido bege. A aminação redutiva com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído utilizando o méto- do padrão na presença de trietilamina fornece o composto do título como um sólido branco (0,355 g).

Exemplo de Referência 49:

<formula>formula see original document page 91</formula>

2-cloro-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído

Uma solução de 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (10,0 g, 58,4 mmols), em diclorometano (120 mL) foi resfriada para -78°C. Isocianato de clorossulfonila (6,6 mL, 75,8 mmols) foi adicionado gota a gota durante 2 minutos. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 20 minu- tos e em seguida o banho de resfriamento foi removido e a mistura deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura reacional engrossou e foi di- luída com diclorometano e evaporada para fornecer um sólido esbranquiça- do. Este foi tratado com 6 M de ácido clorídrico (150 mL) e aquecido ao re- fluxo durante 2 horas.

À mistura reacional resfriada foi adicionado água e o sólido pre- cipitado filtrado e secado para fornecer um sólido branco como éster metílico de ácido 4-metil-3-ureido-tiofeno-2-carboxílico (9,46 g). Este intermediário foi aquecido ao refluxo em metanol (150 mL) e 2M de solução de hidróxido de sódio (100 mL) durante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e o sólido precipitado filtrado, lavado com água e secado para fornecer um sólido branco como 7-metil-1H-tieno[3,2- d]pirimidina-2,4-diona (6.96 g). Este foi convertido ao composto do título utili- zando os métodos descritos acima.

δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,78 (s, 3H), 3,87 (t, J = 4,8, 4H), 4,07 (t, J = 4,8, 4H), 10,41 (s, 1H). Exemplo de Referência 50:

<formula>formula see original document page 92</formula>

Éster terc-butílico de ácido [1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-piperidin-4-il]-metil-carbâmico.

A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (85 mg, 0,244 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados água (13 μL), éster terc-butílico de ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico (105 mg, 0,489 mmol) e carbonato de césio (159 mg, 0,489 mmol). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacio- nal foi colocada sobre um cartucho Isolute® SCX-2, lavada com MeOH em seguida eluída com 2 M de NH3 em MeOH. O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido marrom pálido (73 mg, 62%).

[M + H]+ 482,2

Exemplo de Referência 51:

Éster terc-butílico de ácido (R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil)-2-isopropil-piperazina-1-carboxílico

A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (100 mg, 0,29 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados éster terc-butílico de ácido cloridrato (R)-2-isopropil-piperazina-1-carboxílico (87 mg, 0,33 mmol) e carbonato de potássio (124 mg, 0,90 mmol). A mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida diluída com água e DCM. A camada orgânica foi separada, secadas (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido branco (139 mg, 97%).

[M]+ 496,3

Exemplo 2: 2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(3-morfolin-4-il-propano-1 - sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

Éster terc-butílico de ácido 4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-piperazina-1- carboxílico

A uma solução de 1-BOC-piperazina (3,26 g) e trietilamina (2,68 mL) em clorofórmio seco (25 mL) foi adicionado cloreto de 3- cloropropanossulfonila (2,62 g) a 0°C. Após 2 horas, lavada com água, se- cada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o material bruto. O pro- duto foi isolado por cromatografia flash (95%).

Dicloridrato de 4-[3-(piperazina-1-sulfonil)-propil]-morfolina

Éster terc-butílico de ácido 4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)- piperazina-1-carboxílico (4,64 g), morfolina (1,6 mL, 1,3 eq.), carbonato de potássio (2,17 g, 1,1 eq.), iodeto de potássio (1,11 g, 0,47 eq.) foram reflu- xados juntos em MeCN seco (100 mL) durante a noite. Concentração a vá- cuo, em seguida preparação aquosa seguido por cromatografia flash fornece éster terc-butílico de ácido 4-(3-morfolin-4-il-propano-1-sulfonil)-piperazina-1- carboxílico (89%). Tratamento com 2M de HCl em éter fornece produto (4,46g).

2-cloro-4-morfolin-4-il-6-f4-(3-morfolin-4-il-propano-1-sulfonil)-piperazin-1- ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina

2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(3-morfolin-4-il-propano-1-sulfonil)- piperazin-1-ilmetil]-tienoí3,2-d]pirimidina foi preparado seguindo o procedi- mento padrão utilizando dicloridrato de 4-[3-(piperazina-1-sulfonil)-propil]- morfolina (650 mg). Preparação aquosa seguido por cromatografia flash for- nece produto (31%).

Reação de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(3-morfolin-4-il-propano-1- sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina (66 mg) com ácido indolbo- rônico sob condições padrão (como descrito para 2-(1H-indol-4-il)-6-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina) seguido por prepa- ração aquosa e cromatografia flash fornece o produto (8,8%).

RMN: (DMSO):1,81 (m, 2H, CH2), 2,33-2,36 (m, 6H, 3 χ CH2), 2,58 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,06-3,10 (m, 2H, CH2), 3,21 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,55-3,57 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,81-3,82 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,93 (s, 2H, CH2), 3,96-3,98 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,17 (t, H, ArH, J = 7,76Hz), 7,41-7,43 (m, 2H, 2 χ ArH), 7,50 (d, H, ArH, J = 8,02 Hz), 8,10 (d, H, ArH, J = 7,37Hz), 11,32 (bs, Η, NH).

MS: (ESI+): MH+= 626,15

Exemplo 3: (3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazina-1-sulfonil}-propil)-dimetil-amina

Preparação de dicloridrato de dimetil-[3-(piperazina-1-sulfonil)-propil]-amina.

Ao 1-BOC-piperazina (6,00 g) em diclorometano seco (60 ml) e trietilamina (5,85 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de 3-cloropropanossulfonila (4,5 ml). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas, diluída com diclo- rometano, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e os voláteis re- movidos a vácuo. Purificação em sílica fornece éster terc-butílico de ácido 4- (3-cloro-propano-1-sulfonil)-piperazina-1-carboxílico (9,85 g). Este foi reagido com cloridrato de dimetilamina em acetonitrila e carbonato de potássio para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(3-dimetilamino-propano-1-sulfonil)- piperazina-1-carboxílico. Grupo BOC foi removido utilizando HCl em éter sob procedimentos padrão para fornecer o composto do título.

{3-[4-(2-cloro-4-il-tieno[3.2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazina-1-sulfonil]-propil}- dimetil-amina foi preparado de dicloridrato de 6-bromometil-2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3.2-d]pirimidina e dimetil-[3-(piperazina-1-sulfonil)-propil]- amina em DMF e carbonato de potássio.

{3-[4-(2-cloro-4-il-tieno[3.2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazina-1-sulfonil]-propil}- dimetil-amina (80 mg), ácido 4-indol-borônico (51 mg), hidrogenocarbonato de sódio (40 mg) e PdCl2(PPh3)2 (10 mg) em tolueno (2 ml), etanol (1 ml) e água (0,5 ml) foram aquecidos em um microondas a 130°C durante 120 mi- nutos. Extração de diclorometano/água e purificação em sílica fornece o composto do título (27 mg). RMN: (CDCl3): 2,00-2,08 (2Η, m), 2,26 (6Η, s), 2,42 (2Η, t, J=6,7), 2,68-2,72 (4H, m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,37-3,41 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,92-3,96 (4H, m), 4,08-4,12 (4H, m),7,28-7,33 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=8,0), 7,56 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=7,3), 8,30 (1H, br).

MS: (ESI+) MH+ 584 (4%)

Exemplo 4: 2-(1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina.

2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-moi1olin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina

2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (400 mg) e N-metilpiperazina (1,3 eq.) foram agitados juntos em 1,2- diclorometano seco (20 mL). Após 4 horas triacetatoxiboroidreto de sódio (2,3 eq.) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. A mistura foi dilu- ída com solução Na2CO3 em seguida extraída com acetato de etila. Os ex- tratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, concentrados e em seguida purificados por cromatografia flash para fornecer o produto (57%).

Uma mistura de 2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin- 4-il-tieno[2,3-d]pirimidina (100 mg), Na2CO3 (3 eq.), éster de indazolboronato (1,5 eq.) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,05 eq.) em tolue- no/etanol/água (4:2:1) foi aquecida a 130°C, com resfriamento, durante 1,5 hora em um reator de microondas. A mistura reacional foi diluída com água em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados, em seguida tritutados para for- necer o produto (87%).

400MHz (1H RMN CDCI3) 2,31 (s, 3H, CH3), 2,49 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,59 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,77 (s, 2H, CH2), 3,90-3,93 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,97-3,99 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,14 (s, H, ArH), 7,28-7,33 (m, 2H, 2 χ ArH), 7,49 (d, H, ArH, J = 8,13Hz), 7,59 (m, H, ArH), 8,23 (s, H, ArH), 8,24 (bs, Η, NH).

MH+ = 449,20

Exemplo 5: 2-(1 H-indol-4-il)-6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina

2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina

2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (400 mg) e cloridrato de 1-metanossulfonil-piperazina (1,3eq.) foram agitados jun- tos em 1,2-diclorometano seco (20 mL). Após 4 horas triacetatoxiboroidreto de sódio (2,3 eq.) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. A mistu- ra foi diluída com solução de Na2CO3 em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concen- trados. Trituração fornece o produto (60%).

O acoplamento Suzuki sob condições padrão com éster de 4- indolboronato fornece o composto do título que foi purificado por trituração (61%).

400MHz (1H RMN CDCI3) 2,66-2,68 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,29 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,82 (s, 2H, CH2), 3,91-3,93 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,97- 4,00 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,15 (s, H, ArH), 7,28-7,33 (m, 2H, 2 χ ArH), 7,50 (d, H, ArH, J = 8,08Hz), 7,57 (s, H, ArH), 8,23 (m, 2H ArH + NH).

MH+= 513,13

Exemplo 6: 2-(7-metil-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

A uma solução de 4-bromo-2-nitrotolueno (3,0 g, 13,9 mmols) em THF (40 mL) a -40°C foi adicionado brometo de vinil magnésio (48,6 mmols, 48,6 mL; 1,0 M em THF) gota a gota durante 15 minutos e a mistura agitada a -40°C durante 1,5 hora. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de eti- la. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, sepa- radas e secadas (MgSO4). O resíduo foi evaporado e purificado por croma- tografia de coluna para produzir 4-bromo-7-metilindol (1,03 g).

A uma suspensão de 4-bromo-7-metilindol (349 mg, 1,66 mmol), bispinacolatodiboro (2,66 mmols, 674 mg) e acetato de potássio (4,98 mmols, 489 mg) em DMSO (12 mL) foi adicionado Pd(dppf)2CI2 (0,05 mmol, 41 mg). A mistura foi desgasificada com argônio e aquecida a 80°C durante 8 horas. A mistura foi deixada esfriar e dividida entre éter e água e a aquosa extraída posteriormente com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia para produzir 7-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol como um sólido que foi tritutado em petróleo fornecendo um sólido cristalino branco (117 mg).

A uma mistura de 2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (0,23 mmol, 84 mg) e 7-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (0,46 mmol, 117 mg) em tolueno (2 mL), etanol (1 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado carbonato de sódio (0,69 mmol, 73 mg). (PPh3)2CI2 de Pd (0,012 mmol, 8 mg) foi adicionado e a mistura aquecida em um reator de microondas a 130°C durante 1,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e dividida entre água e diclorometano. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e seca- das (MgSO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto purificado por cro- matografia de coluna para produzir 2-(7-metil-1H-indol-4-il)-6-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido cre- me pálido (75 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 7H), 2,64 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,8, 4H), 4,07 (t, J = 4,8, 4H), 7,11 (d, J = 7,6, 1H), 7,33 (m 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,6, 1H), 8,17 (br s, 1H).

[M + H]+ 463.

Exemplo 7: 2-(1H-indol-4-il)-7-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol foi prepa- rado pelo método geral descrito. 2-cloro-7-metil-6-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi preparado de éster metílico de ácido 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxílico utilizando o método descrito aci- ma. O acoplamento Suzuki foi realizado utilizando o método geral descrito produziu o composto do título (32 mg) como um sólido esbranquiçado.

δH (400 MHz, CDCl3) 2,32 (s,~3H), 2,50 (br s, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,63 (br s, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,8, 4H), 4,08 (t, J = 4,8, 4H), 5,49 (t, J = 7,8, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,24 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 7,1, 1H)

[M + H]+ 463.

Exemplo 8: Benzil-{1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metóxi-etil)-amina

1-BOC-4-piperidona (2,00 g) e 2-metoxietilamina (872 μl) foram agitados juntos em metanol (20 ml) em temperatura ambiente durante 12 horas. Boroidreto de sódio (760 mg) foi adicionado em diversas alíquotas durante 30 minutos e a mistura reacional agitada durante mais 12 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo diluído com diclorometano (50 ml) e lavado com salmoura, secado (MgSO4). Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer um resíduo que foi pu- rificado por cromatografia flash em sílica para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2-metóxi-etilamino)-piperidina-1-carboxílico (1,69 g) como um óleo incolor.

A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-metóxi- etilamino)-piperidina-1-carboxílico (425 mg) agitando em acetonitrila anidro (10 ml) foi adicionado brometo de benzila (215 μl), seguido por carbonato de potássio (340 mg) e a mistura reacional aquecida ao refluxo durante 12 horas.

A mistura reacional foi resfriada e diluída com diclorometano (30 ml), lavada com água, salmoura e secada (MgSO4). Os solventes foram re- movidos a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromato- grafia flash em sílica para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-[benzil-(2- metóxi-etil)-amino]-piperidina-1-carboxNico como um sólido branco (484 mg). Éster terc-butílico de ácido 4-[Benzil-(2-metóxi-etil)-amino]-piperidina-1- carboxílico (442 mg), e 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (300 mg) foram tratados sob condições de aminação redutiva padrão para fornecer benzil-[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina- 6-ilmetil)-piperidin-4-il]-(2-metóxi-etil)-amina (379 mg), como um óleo que cristalizou em repouso.

Benzil-[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-ilmetil)- piperidin-4-il]-(2-metóxi-etil)-amina (150 mg), foi utilizado em um acoplamen- to Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (141 mg), para fornecer após purificação em sílica flash o composto do título (105 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz CDCI3) 8,24 (bs, 1H); 8,18 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,49 (m, 3H); 7,34-7,22 (m, 7H); 4,09 (m, 4H); 3,92 (m, 4H); 3,80 (s, CH2); 3,72 (s, CH2); 3,34 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 3,26 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 2,56 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,72 (m, 4H)

LC / MS ( m+1 ) = 597,3 de Pureza > 95%

Exemplo 9: 2-(6-metóxi-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ílmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

6-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol foi preparado pelo método geral desarito e acoplado com 2-cloro-6-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina utilizando o acopla- mento Suzuki padrão para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido.

δH (400 MHz, CDCl3) 2,18 (s, 3H), 2,51 (br s, 4H), 2,63 (br s, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,90 (t, J = 4,8, 4H), 4,07 (t, J = 4,8, 4H), 7,01 (d, J = 1,7, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,3, 1H), 8,12 (brs, 1H).

[M + H]+ 479.

Exemplo 10: 1 -(2-hidróxi-etil)-4-[2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-ilmetil]-piperazin-2-ona

À 4-Cbz-piperazin-2-ona (1,95 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mine- ral, 660 mg) em diversas alíquotas. Após agitação durante 1 hora, 2- bromoetilacetato (1,38 ml) foi adicionado. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi pu- rificado utilizando cromatografia flash para produzir éster benzílico de ácido 4-(2-acetóxi-etil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (925 mg).

Ao éster benzílico de ácido 4-(2-acetóxi-etil)-3-oxo-piperazina-1- carboxílico (925 mg) em metanol (10 ml) foi adicionado carbonato de potás- sio (800 mg) em água (4 mL). Após 2 horas em temperatura ambiente a mistura foi diluída com clorofórmio, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para produzir éster benzílico de ácido 4-(2- hidróxi-etil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (780 mg). Este material foi dissol- vido em etanol e agitado durante 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidro- gênio durante 24 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de celite e o solvente removido a vácuo para fornecer 1-(2-hidróxi-etil)- piperazin-2-ona (413 mg), que foi utilizado em um procedimento de amina- ção redutiva padrão com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído para fornecer 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-1-(2-hidróxi-etil)-piperazin-2-ona. Este composto (150 mg) foi utilizado em um acoplamento Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-indol (96 mg).para fornecer após purificação em sílica flash o compos- to do título (39 mg) como um sólido branco.

1H RMN (400 MHz CDCl3) 8,28 (bs, 1H); 8,19 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,52 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,29 (m, 2H); 4,09 (m, 4H); 3,91 (m, 4H); 3,83 (m, CH2); 3,59 (m, CH2); 3,47 (m, CH2); 3,37 (s, CH2); 2,91 (bs, 1H); 2,82 (m, CH2) LC / MS ( m+1 ) = 493.2; Pureza > 95%

Exemplo 11: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1 - ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina

A uma suspensão de ácido 4-tiazolcarboxílico (500 mg) em te- traidrofurano (10 mL) foi adicionado complexo borano-dimetilsulfeto (0,73 mL). Após 24 horas a mistura foi resfriada para 0 C e resfriada bruscamen- te pela adição de 2M de ácido clorídrico e extraída em acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSCU). O sol- vente foi evaporado e o resíduo agitado em diclorometano-metanol durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia fla- sh para fornecer tiazol-4-il-metanol (173 mg).

A uma solução de tiazol-4-il-metanol (168 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado trietilamina (0,33 mL) seguido por cloreto de metanos- sulfonila (0,17 mL) a 0 C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e diluída com diclorometano, lavada com salmoura e secada (MgSO4). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para fornecer éster tiazol-4-ilmetílico de ácido metanossulfônico (263 mg).

A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina (300 mg) e éster tiazol-4-ilmetílico de ácido metanos- sulfônico (213 mg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de po- tássio (164 mg) e a mistura aquecida a 80 DC durante 8 horas. A mistura resfriada foi filtrada, o solvente evaporado e o resíduo dividido entre dicloro- metano e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Mg- SO4) e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1 -ilmetil)- tieno[3,2-d]pirimidina (249 mg).

Acoplamento Suzuki entre este composto (83 mg) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (87 mg) utilizando o método geral descrito fornece o composto do título como um sólido esbranquiçado (54 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,63 (br s, 8H), 3,78 (s, £H), 3,85 (s, 2H), 3,91 (t, = 4,8, 4H), 3,99 (t, J = 4,8, 4H), 7,20 (d, J = 1,7,1H), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,18 (d, J = 7,4, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,78 (d, J = 2,0, 1H).

[M + H]+ 532.

Exemplo 12: 6-[4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indol-4-il)- 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirímidina

2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina foi preparado utilizando condições de aminação redutiva padrão com 1-BOC- piperazina seguido por tratamento com HCl. A reação deste composto com imidazol-2-carboxaldeído utilizando condições de aminação redutiva padrão produziu 2-cloro-6-[4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1 -ilmetil]-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina (75mg) que foi utilizado em um acoplamento Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (84 mg) para for- necer, após purificação em sílica flash, o composto do título (36 mg) como um sólido branco.

1H RMN (400 MHz CDCI3) 8,29 (bs, 1H); 8,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,51 (m, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,00 (s, 2H); 4,08 (m, 4H); 3,91 (m, 4H); 3,86 (s, 2H); 3,69 (s, 2H); 2,60 (bs, 8H).

LC / MS (m = 1) = 515,2; Pureza = 95%

Exemplo 13: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1- ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina

Éster terc-butílico de ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperidina-1- carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento mencionado em J.Org.Chem, 2001, 66, pp 2487-2492. Foi tratado também com HCl em diclo- rometano/metanol para produzir sal de dicloridrato de 2-piperidin-4-ilmetil- piridina.

2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-ilmetil)- tieno[3,2d]pirimidina foi preparado utilizando o procedimento durante 2-cloro- 4-morfolin-4-il-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina.

2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1- ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina foi preparado pelo acoplamento Suzuki padrão. δΗ (400MHz; CDCI3) 1,43(2H, m); 1,66(2H, m); 1,84(1H, m); 2,10 (2H, t, J = 10,6 Hz); 2,75 (2H, d, J = 7,1 Hz); 2,98 (2H, d, J = 11,4 Hz); 3,82 (2H, s); 3,98 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,08 (4H, t, J = 4,8 Hz); 7,10 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,55 (2H, m); 8,19 (1H, d, J = 7,2 Hz); 8,27 (1H, br s); 8,57 (1H,m).

M+H(525)

Exemplo 14: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 - ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina

Uma mistura de dicloridrato de 1-(2-pirimidil)piperazina (0,218 g), 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (0,20 g) e trietila- mina (0,28 ml) em 1,2-dicloroetano (3 ml) foi agitada durante 1 hora. Ácido acético (0,040 ml) e triacetatoxiboroidreto de sódio (0,195 g) foram em se- guida adicionados. Após agitação durante 24 horas a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 - ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina (0,115 g).

2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1- ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina foi preparado utilizando acoplamento Suzuki padrão.

δH (400MHz; CDCl3) 2,64 (4H, t, J = 5,0Hz); 3,90 (10H, m); 4,10) (4H, t, J = 4,8Hz); 6,49 (1H, t, J = 4,8Hz); 7,32 (2H, m); 7,40 (1H, s); 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,56 (1H, s); 8,20 (1H, d, J = 7,3 Hz); 8,25 1H, br s); 8,30 (2H, d, J = 4,7Hz).

M+H (513)

Exemplo 15: 1'-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- [1,4']bipiperidinila)

Este composto foi preparado utilizando os métodos gerais des- critos acima.

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,37 (m, 2H), 1,51 - 1,62 (m, 6H),1,69 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,83 (t, J = 4,8, 4H), 4,00 (t, J = 4.8, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,2, 1H), 7,47 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 7,4, 0,7, 1H), 8.25 (br s, 1H).

[M + H]+517.

Exemplo 16: 2-(1H-indol-4-il)-6-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1 - ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado a partir de em a similar manner to 6-[4-(1H-imidazol- 2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina

1H RMN (400 MHz CDCI3) 8,28 (bs, 1H); 8,18 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,51 (m, 2H); 7,38 (m, 3H); 6,93 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 4,08 (m, 4H); 3,91 (m, 4H); 3,83 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,63 (s, 2H); 2,54 (bs, 8H)

LC-mS (m+1) 529,3 Pureza > 95%

Exemplo 17: [2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-(1 - metanossulfonil-piperidin-4-il)-metil-amina

A uma solução de 1-metanossulfonil-piperidina-4-ona (173 mg; preparado a partir de N-BOC-piperidona por reação de sal de TFA de piperi- dona-4-ona com cloreto cloreto metano sulfonil) agitando em 1,2- dicloroetano anidro (10 ml), foi adicionado 2-cloro-4-morfolin-4-il- tienopirimidina-6-ilmetil metilamina (291 mg; como preparado a partir de 2- cloro-4-morfolin-4-il-tienopirimidina-6-carbaldeído e metilamina sob condi- ções de amidação redutiva), seguido por ácido acético glacial (59 μl). triace- tatoxiboroidreto de sódio (269 mg) foi adicionado em diversas alíquotas e em seguida agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi diluída com diclorometano (30 ml) e lavada com 50% de solução de hidrogenocarbonato de sódio, salmoura, e secado (MgSO4). Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer um resíduo que após a purificação por cromatografia flash em sílica fornece (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-ilmetil)-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-metil-amina (408 mg), que foi utilizado em um acoplamento Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol, para fornecer, após purificação em sílica flash o composto do título (55 mg) como um sólido branco.

1H RMN (400MHz CDCI3) 8,25 (bs, 1H); 8,19 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 7,52 (m, 2H); 7,31 (m, 3H); 4,08 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 3,89 (m, 4 horas + CH2); 2,78 (s, 3H); 2,68 (m, CH2 + CH); 2,39 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,76 (m, 2H).

LC-mS (m+1) = 541,3 de Pureza > 95% .

Exemplo 18: N-{1 -[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-pirrolidin-3-il}-N-metil-metanossulfonamida

Éster terc-butílico de ácido 3-metilamino-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado como descrito abaixo para [2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmeti1]-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina.

A uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (0,50 g) em diclorometano (10 ml) foi adicionado trie- tilamina (0,38 ml) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,21 ml). Após agitação durante 24 horas a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secadas (Mg2S04) e o solven- te removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir éster terc-butílico de ácido 3-(metanossulfonil-metil-amino)- pirrolidina-1-carboxílico (0,52 g). Tratamento deste composto com HCl em diclorometano/metanol produziu N-metil-N-pirrolidin-3-il-metanossuríonamida sal de cloridrato (0,41 g).

N-[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- pirrolidin-3-il]-N-metil-metanossulfonamida foi preparado pelo método descri- to para N-[1 -(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-pirrolidin-2- ilmetil]-N-metil-metanossulfonamida. Ν-{1 -[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-pirrolidin-3-il}-N-metil-metanossulfonamida foi preparado por acopla- mento Suzuki padrão.

δΗ (400MHz; CDCI3) 1,93 (1H, m); 2,22 (1H, m); 2,47 (1H, q, J = 8,3 Hz); 2,68 (1H11, J = 9,2 Hz); 2,80 (3H, s); 2,87 (1H, dd, J = 3,9 Hz); 2,94 (3H, s); 3,00 (1H, m); 3,90 6H, m); 4,10 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,62 (1H, m); 7,32 (3H, m); 7,50 (1H, d, J = 8,0Hz); 7,55 1H, s); 8,20 (1H, d, J = 7,4 Hz); 8,27(1 H, br s),

M+H (527)

Exemplo 19: {1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]piperidin-4-il}-(2-metóxi-etil)-tiazol-2-ilmetil-amina

1-BOC-4-piperidona (2,00 g) e 2-metoxietilamina (872 μΙ) foram agitados juntos em metanol (20 ml) em temperatura ambiente durante 12 horas. Boroidreto de sódio (760 mg) foi adicionado em diversas alíquotas durante 30 minutos e a mistura reacional agitada durante mais 12 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo diluído com diclorometano (50 ml) e lavado com salmoura e secado (Mg- SO4). Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica para fornecer éster terc- butílico de ácido 4-(2-metóxi-etilamino)-piperidina-1-carboxílico (1,69 g) co- mo um óleo incolor.

A uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(2-metóxi- etilamino)-piperidina-1-carboxílico (465 mg), e 2-tiazolecarboxaldeído (190 μl) agitando em 1,2-dicloroetano anidro (5 ml) foi adicionado ácido acético glacial (1 equiv.) e triacetatoxiboroidreto de sódio (458 mg). A mistura rea- cional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, em seguida diluída com diclorometano (40 ml), lavada com salmoura, secada (MgSO4) e os solventes removidos a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromato- grafia flash em sílica para fornecer éster terc-butílico de ácido 4[(2-metóxi- etil)-tiazol-2-ilmetil-amino]-pipreidine-1-carboxílico (574 mg). O tratamento deste composto com HCI em diclorometano/metanol e uma lavagem básica com hidrogenocarbonato de sódio produziu (2-metóxi-etil)-piperidin-4-il- tiazol-2-ilmetil-amina.

Tratamento deste composto com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído sob condições de aminação redutiva padrão for- nece [1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-(2- metóxi-etil)-tiazol-2-ilmetil-amina como um sólido branco, que foi utilizado em um acoplamento Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-indol, para fornecer após purificação em sílica flash o composto do título (145 mg) como um sólido branco.

1H RMN (400MHz CDCl3) 8,25 (bs, 1H); 8,18 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,69 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 7,54 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,28 (m, 4H); 4,09 (m, 4 horas + CH2); 3,92 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 3,47 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 2,86 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 2,62 (m, 2H); 2,08 (m, 2H)1,82 (m, 2H); 1,67 (m, 2H).

LC- MS (m+1) = 604,3 Pureza > 95%

Exemplo 20: N-{1 -[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-pirrolidin-2-ilmetil}-N-metil-metanossulfonamida

Gás de cloreto de hidrogênio (4 g) foi borbulhado através de me- tanol (120 mL) a 0°C. Prolina (3,80 g) foi em seguida adicionada e agitada durante 4,5 horas, reduzida a vácuo para fornecer sal de cloridrato de éster metílico de ácido pirrolidina-2-carboxílico (5,5 g).

A uma suspensão de sal de cloridrato de éster metílico de ácido pirrolidina-2-carboxílico (5,5 g) em acetonitrila (90 mL) foi adicionado trietila- mina (10,2 mL) e di-terc-butildicarbonato (8,0 g). Após agitação durante 16 horas a mistura reacional foi reduzida a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (40 mL), lavado com salmoura (40 mL), secado (MgS04), re- duzido a vácuo e purificado por cromatografia de coluna para fornecer éster 2-metílico de éster 1 -terc-butíüco de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (6,33 g).

A uma solução de éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico de áci- do pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,5 g) em tolueno (40 mL) a -78°C foi adicio- nado gota a gota hidreto de diisobutilalumínio (20 mL de uma solução a 1,5 M em tolueno) mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 2 horas e em seguida resfriada bruscamente com metanol (10 mL). A mistura foi em seguida diluída com éter dietílico (50 mL), tetraidrato de tartarato de potássio de sódio foi adicionado e a mistura agita- da vigorosamene durante 20 minutos em temperatura ambiente. As duas fases foram em seguida separadas e a camada aquosa extraída com diclo- rometano (2 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram em seguida lavados com salmoura (100 mL), secados (MgSO4), reduzidos a vácuo e purificados por cromatografia de coluna para fornecer éster terc-butílico de ácido 2- formil-pirrolidina-1-carboxílico (2,68g).

A uma suspensão de éster terc-butílico de ácido 2-formil- pirrolidina-1 -carboxílico (2,68 g) em metanol (30 mL) foi adicionado uma so- lução de metilamina (0,83g) em metanol (3 mL). A mistura reacional foi agi- tada durante 72 horas e em seguida boroidreto de sódio (0,76g) e peneiras moleculares foram adicionados. Após agitação durante 2 horas, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado reduzido a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (30 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio sa- turada (30 mL), salmoura (30 mL), secado (MgSO4) e reduzido a vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido 2-metilaminometil-pirrolidina-1- carboxílico (2,56 g).

A uma solução de éster terc-butílico de ácido 2-metilaminometil- pirrolidina-1 -carboxílico (0,50 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trietilamina (0,36 mL) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,20 mL). A- pós agitação durante 3 horas a mistura reacional foi diluída com diclorome- tano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4) e o sol- vente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash pa- ra produzir éster terc-butílico de ácido 2-[(metanossulfonil-metil-amino)- metil]-pirro1idina-1-carboxílico como um sólido branco (0,63 g). O tratamento deste composto com HCl em diclorometano/metanol produziu cloridrato de N-metil-N-pirrolidin-2-ilmetil-metanossulfonamida (0,49g).

N-[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- pirrolidin-2-ilmetil]-N-metil-metanossulfonamida foi preparado pelo método de acoplamento Suzuki padrão. δΗ (400ΜΗz; CDCI3) 1,82 (3Η, m); 2,03 (1 Η, m); 2,41 (1Η, m); 2,80 (3Η, s); 2,97 (4Η, m); 3,17 (2Η, d, J = 5,9Hz); 3,88 (1Η, d, J = 14,8 Hz); 4,00(4Η, t, J = 4,8Hz); 4,08 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,28 (1H, d, J = 14,6 Hz); 7,30 (2H, m); 7,38 (1H, s); 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,55 (1H, m); 8,18 (1H, d, J = 7,2 Hz); 8,27(1 H, brs).

M+H (541)

Exemplo 21: 2-(2-metil-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

4-bromo-2-metil-1 H-indol foi preparado como descrito em J. Am Chem. Soc., 2006, 128, 1058-1059.

2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol foi preparado utilizando o método padrão e acoplado na reação Suzuki padrão para forne- cer o composto do título.

δΗ (400MHz; CDCI3) 2,33 (3H, s); 2,58 (8H+3H, m); 3,86 (2H, s); 3,92 (4H, t, J = 4,7 Hz); 4,08 (4H, t, J = 4,7 Hz); 7,22 (2H, m); 7,38 (2H, m); 7,96 (1H, br s); 8,14 (1H, d, J = 7,4 Hz),

M+H (463)

Exemplo 22: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

A uma solução de 4-flúor-2-nitrotolueno (2,0 g) em ácido trifluo- roacético (8 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml) seguido por N-bromossucinimida (3,4 g). Após agitação durante 24 horas a mistura reacional foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água, sal- moura, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash para fornecer 1-bromo-5-flúor-2-metil-3-nitro- benzeno (2,48 g).

Preparação de 4-bromo-6-flúor-1H-indol

A uma solução de 1-bromo-5-flúor-2-metil-3-nitro-benzeno (1,78 g) em dimetilformamida (15 ml) foi adicionado acetal dimetil de dimetilfor- mamida (3,0 ml) seguido por pirrolidina (0,63 ml) e aquecida para 110°C. Após 24 horas a mistura reacional resfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para produzir 1-[2-(2-bromo-4-flúor-6-nitro-fenil)-vinil]-pirrolidina bruto.

A uma solução de 1-[2-(2-bromo-4-flúor-6-nitro-fenil)-vinil]- pirrolidina bruto (2,74 g) em tetraidrofurano (25 ml) e metanol (25 ml) foi adi- cionado níquel de Raney, 50% de poupa em água, catalisador ativo (5,0 ml) seguido por adição cuidadosa de monoidrato de hidrazina (0,63 ml). Após agitação durante 24 horas a mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 4-bromo-6-flúor-1H-indol (0,80 g).

6-flúar-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol foi preparado de 4-bromo-6-flúor-1H-indol utilizando o método geral descrito.

2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- djpirimidina (0,125 g) e 6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-indol (0,17 g) foram submetidos às condições de acoplamento Suzuki padrão para fornecer o composto do título (0,033 g).

δΗ (400MHz; CDCI3) 2,24 (3H, s); 2,58 (8H, m); 3,84 (2H, s); 3,92 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,08 (4H, t, J = 4,8Hz); 7,17 (1H, dd, J = 1,7, 7,1 Hz); 7,30(1H, m); 7,37(1H, s); 7,56 (1H, m); 7,98 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz); 8,25 (1H, br s).

M+H (467).

Exemplo 23: 4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carbonitrila

4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6- carbonitrila foi preparado utilizando o método geral descrito e acoplado com 2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina uti- lizando o método padrão para produzir o composto do título como um sólido ceroso branco.

δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,32 (s, 3H), 2,51 (br s, 4H), 2,63 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,92 (t, J = 4,9, 4H), 4,08 (t, J = 4,09, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,3, 1H), 8,74 (br s, 1H).

Exemplo 24: [2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-(1 - metanossulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina

A uma solução de 1-N-BOC-3-pirrolidinona (3,0 g) em metanol (30 ml) foi adicionado uma solução de metilamina recentemente preparada (0,75 g) em metanol (3,1 ml). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e em seguida boroidreto de sódio (0,61 g) foi adicionado. Após agitação duran- te 4 horas a mistura reacional foi em seguida diluída com diclorometano, la- vada com solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (3,18 g).

A uma mistura de 6-Bromometil-2-cloro-4-morfolino-4-il- tieno[3,2,-d]pirimidina (0,50 g) e éster terc-butílico de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (0,34 g) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado carbo- nato de potássio (0,30g) e aquecida para 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir éster terc-butílico de ácido 3-[(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino]- pirrolidina-1-carboxílico (0,65 g). Tratamento deste composto com HCI em diclorometano/metanol produziu sal de cloridrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino-pirrolidin-3-amina (0,56 g).

A uma suspensão de sal de cloridrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino-pirrolidin-3-amina (0,56 g) em dicloro- metano (10 ml) foi adicionada trietilamina (0,42 ml) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,12 ml). Após agitação durante 3 horas a mistura reacio- nal foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash para produzir (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2,- d]pirimidin-6-ilmetil)-(1 -metanossulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina (0,25 g).

Uma mistura de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2,-d]pirimidin-6- ilmetil)-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina (0,090 g) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (0,098 g) foram reagidos sob as condições Suzuki padrão para fornecer o composto do título (0,052 g).

δH (400MHz; CDCl3); 2,03 (1H, m); 2,22 (1H, m); 2,36 (3H, s); 2,87 (3H, s); 3,22-3,70 (5H, m); 3,92 (4H+2H, m); 4,10 (4H, t, J = 4,5 Hz); 7,32 (3H, m); 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,50(1H, m); 8,20(1H, d, J = 7,4Hz); 8,30(1H, br s). Μ+Η (527)

Exemplo 25: Dimetilamida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-sulfônico

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E-- xemplo de Referência 2, seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (43,9 mg, 37%).

[M + H]+ 542,1

RMN δΗ (400 MHz, DMSOd6) 2,62 (s, 6H), 2,71 (bs, 4H), 3,11 (bs, 4H), 3,78 (m, 4H), 3,94 (m, 6H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,75 (aparente t, J = 2,8, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,4, 1H), 8,60 (bs, 1H) e 11,74 (bs, 1H).

Exemplo 26: Dimetilamida de ácido 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-sulfônico

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (100 mg, 76%).

[M + H]+ 596,3

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,08 (m, 2H), 0,49 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 2,26 (d, J = 6,7, 2H), 2,61 (m, 8H), 2,69 (s, 6H), 3,83 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 4,4, 5,1, 4H), 4,04 (dd, J = 4,4, 5,1, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,50 (aparente t, J = 2,8, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,53 (d, J = 1,6, 1H) e 8,96 (bs, 1H).

Exemplo 27: 2-{4-[2-(6-dimetilsulfamoil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (32 mg, 23%).

[M + H]+ 627,4

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,08 (s, 6H), 2,47 (bs, 4H), 2,56 (bs, 4H), 2,63 (s, 6H), 3,83 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 4,00 (m, 4H), 6,95 (d, J = 3,2, 1H), 7,07 (d, J = 3,2, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,78 (aparente t, J = 2,7, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,42 (d, J = 1,2, 1H) e 11,75 (bs, 1H).

Exemplo 28: Dimetilamida de ácido 4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-sulfônico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (74,9 mg, 55%).

[M + H]+ 624,3

RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,62 (m, 4H), 2,72 (s, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,95 (d, J = 9.6, 1H), 3,03 (d, J = 9.6, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 2,7, 2,9, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,55 (m, 1H) e 8.94 (bs, 1H).

Exemplo 29: 4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4- il)-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (48,3 mg, 57%).

[M + H]+ 503,4

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,42 (bs, 4H), 2,72 (t, J = 4,1, 4H), 3,84 (m, 6H), 4,00 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,37 (bs, 1H)e 11,70 (bs, 1H).

Exemplo 30: 6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-(6- triflúor-metil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (76 mg, 62%).

[M + H]+ 557,5

RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 0,11 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 2,29 (d, J = 6,6, 2H), 2,64 (bs, 8H), 3,85 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (aparente t, J = 3,2, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,73 (bs, 1H), 8,44 (m, 1H) e 8,66 (bs, 1H),

Exemplo 31: 2-{4-[4-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (107 mg, 83%).

[M + H]+ 588,5

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,08 (s, 6H), 2,47 (bs, 4H), 2,56 (bs, 4H), 3,84 (m, 6H), 4,00 (m, 4H), 6,95 (d, J = 3,5, 1H), 7,07 (d, J = 3,5, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,72 (aparente t, J = 2,8, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,36 (bs, 1H) e 11,68 (bs, 1H).

Exemplo 32: 4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(6- trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (48,3 mg, 38%).

[M + H]+ 585,3

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,61 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,97 (d, J = 9,8, 1H), 3,02 (d, J = 9,8, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (aparente t, J = 2,9, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,43 (s, 1H) e 8,63 (bs, 1H).

Exemplo 33: 4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(2-trifluorometil-1 H-indol-4- il)-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método B do Exemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:4). O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (75 mg, 90%).

[M + H]+ 502,6

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,71 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,01 (m, 6H), 7,41 (aparente t, J = 7,9, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,5, 1H), 8,63 (bs, 1H) e 12,44 (s, 1H).

Exemplo 34: 2-{4-[4-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método B do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (65 mg, 55%). [Μ + Η]+587,7

RMN δΗ (400 MHz, DMSOd6) 1,02 (s, 6Η), 2,42 (s, 4Η), 2,52 (s, 4H), 3,78 (t, J = 5,0, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,7, 4H), 6,9 (d, J = 3,5, 1H), 7,03 (d, J = 3,5, 1H), 7,38 (aparente t, J = 7,9, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,5, 1H) e 12,36 (s, 1H).

Exemplo 35: 6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-(2- triflúor-metil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido be- ge (80 mg, 72%).

[M + H]+ 556,7

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,05 (m, 2H), 0,44 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H), 2,17 (d, J = 6,8, 2H), 2,50 (m, 8H), 3,82 (t, J = 4,8, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,99 (t, J = 4,8, 4H), 7,42 (aparente t, J = 7,8, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8,1, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,5, 1H)e 12,39 (s, 1H).

Exemplo 36: 4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(2- trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (80 mg, 69%).

[M + H]+ 584,6

RMN δΗ (400 MHz, DMSOd6) 2,46-2,54 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,16 (q, J = 10,6, 2H), 3,81 (t, J = 4,6, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,6, 4H), 7,40 (apa- rente t, J = 7,9, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,5, 1H)e 12,39 (bs, 1H).

Exemplo 37: 2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1 - ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. Seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (52 mg, 39%).

[M+ Hf]+ 512,7 RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,49 (m, 4Η), 2,75 (t, J = 4,6, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,83 (m, 6H), 4,00 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,78 (aparente t, J = 2,6, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,56 (d, J = 1,7, 1H) e 11,84 (bs, 1H).

Exemplo 38: 6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-metanossulfonil- 1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (82,4 mg, 66%).

[M + H]+566,8

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,02-0,07 (m, 2H), 0,40-0,46 (m, 2H), 0,76- 0,88 (m, 1H), 2,16 (d, J = 6,7, 2H), 2,48-2,56 (m, 8H), 3,21 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,01 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,78 (aparente t, J = 2,7, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,57 (d, J = 1,8, 1H) e 11,84 (bs, 1H).

Exemplo 39: 2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida.

Preparado por acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (41,5 mg, 34%).

[M + H]+ 597,8

RMN δΗ (400 MHz, CD3OD) 1,2 (s, 6H), 2,58-2,72 (m, 8H), 3,2 (s, 3H), 3,91 (m, 6H), 4,10 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,0, 1H), 7,67 (d, J = 3,1, 1H), 8,12 (dd, J = 0,9, 1,8, 1H)e8,49 (d, J = 1,8, 1H).

Exemplo 40: 2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2- triflúor-etil)piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado por acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (66,7 mg, 50%).

[M + H]+ 594,7

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,48-2,56 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 4H), 3,18 (q, J = 10,3, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,81-3,87 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,98-4,04 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,8, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,57 (d, J = 1,6, 1H) e 11,85 (s, 1H). Exemplo 41: 2-{4-[2-(5-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (77 mg, 78%).

[M + H]+ 538,4

RMN δΗ (400 MHz, CD3OD) 1,90 (s, 6H), 2,56-2,64 (m, 8H), 3,82 (m, 4H), 3,87 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 0,8, 3,7, 1H), 6,95 (dd, J = 8,8, 11,0, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) e 7,41 (ddd, J = 0,8, 4,0, 8,8, 1H).

Exemplo 42: 2-(5-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (41,9 mg, 42%).

[M + H]+ 535,1

RMN δΗ (400 MHz, CD3OD) 2,59 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 3,04 (q, J = 9,9, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,01 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,0, 1H), 6,95 (dd, J = 8,9, 10,7, 1H), 7,28 (m, 2H) e 7,40 (dd, J = 4,0, 8,7, 1H).

Exemplo 43: 6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(5-flúor-1H-indol-4-il)- 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (67.8 mg, 77%).

[M + H]+ 507,1

RMN δΗ (400 MHz, CD3OD) 0,10-0,14 (m, 2H), 0,49-0,54 (m, 2H), 0,81-0,91 (m, 1H), 2,28 (d, J = 6,8, 2H), 3,81 (m, 8H), 3,89 (s, 2H), 4,00-4,04 (m, 8H), 6,30 (dd, J = 8,8, 11,0, 1H), 6,58 (dd, J = 0,9, 3,4, 1H), 7,29 (m, 2H) e 7,41 (ddd, J = 0,9, 3,8, 8,8, 1H).

Exemplo 44: Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA.DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (44 mg, 42%).

[M + H]+ 478,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSOd6) 2,46 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,96 (m, 4H), 7,12 (bs, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (aparen- te t, J = 3,0, 1H), 7,93 (bs, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,55 (m, 1H) e 11,47 (s, 1H).

Exemplo 45: Amida de ácido 4-{6-[4-(1-Carbamoil-1-metil-etil)-piperazin-1- ilmetil]4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]-pirimidin-2-il}-1H-indol-e-carboxnico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método Aof Exem- plo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 31%).

[M + H]+ 563,1

RMN δΗ (400 MHz, DMSOd6) 1,03 (s, 6H), 2,40-2,50 (m, 8H), 3,77-3,82 (m, 6H), 3,96 (m, 4H), 6,90 (d, J = 3,6, 1H), 7,03 (d, J = 3,6, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (aparente t, J = 3,0, 1H), 7,95 (bs, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,6, 1H) e 11,47 (s, 1H).

Exemplo 46: Amida de ácido 4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (71 mg, 61%).

[M + H]+ 560,1

RMN δΗ (400 MHz, CD3OD) 2,57-2,61 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 3,04 (q, J = 9,7, 2H), 3,85 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 7,29 (dd, J = 1,4, 3,2, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,0, 1H), 8,06 (m, 1H) e 8,44 (d, J = 1,4, 1H).

Exemplo 47: Amida de ácido 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (60 mg, 46%).

[M + H]+ 532,2

RMN δπ (400 MHz, DMSO-d6) 0,07 (m, 2H), 0,43-0,48 (m, 2H), 0,77-0,87 (m, 1 Η), 2,20 (s, 2Η), 2,40-2,60 (m, 8Η), 3,83 (m, 4Η), 3,87 (s, 2Η), 3,99-4,03 (m, 4Η), 7,18 (bs, 1Η), 7,42 (m, 1Η), 7,45 (s, 1Η), 7,59 (aparente t, J = 2,7, 1H), 7,99 (bs, 1 Η), 8,05 (m, 1Η), 8,60 (d, J = 1,6, 1Η) e 11,52 (s, 1H).

Exemplo 48: 4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)-piperazin-1-ilmetil]- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-2-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido be- ge (21 mg, 13%).

[M + H]+ 542,1

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,52 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 3,18 (q, J = 10,4, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,99 (m, 4H), 7,46 (aparente t, J = 7,7, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,27 (d, J = 0,7, 1H) e 12,53 (bs, 1H).

Exemplo 49: 2-{4-[2-(2-ciano-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1 -il}-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido cor de camurça (52,9 mg, 32%).

[M + H]+ 545,1

RMN δΗ (400 MHz, DMSOd6) 1,08 (s, 6H), 2,47 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 3,82 (t, J = 4,6, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,6, 4H), 6,94 (d, J = 3,2, 1H), 7,07 (d, J = 3,2, 1H), 7,47 (aparente t, J = 7,6, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2, 1H), 8,26 (m, 2H) e 12,50 (bs, 1H).

Exemplo 50: 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-2-carbonitrila.

Preparado utilizando Suzuki Método B do Exemplo de Referên- cia 2. O composto do título foi obtido como um sólido bege (21 mg, 14%).

[M + H]+514,1

RMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 0,12 (m, 2H), 0,53 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 2,31 (d, J = 6,6, 2H), 2,66 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 3,92 (t, J = 4,8, 4H), 4,08 (t, J = 4,7, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 4,4, 2H), 8,27 (m, 2H) e 9,02 (bs, 1H).

Exemplo 51: 4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)-piperazin-1-ilmetil]- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método B do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (65 mg, 60%).

[M + H]+ 542,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,53 (m, 4H), 2,67 (t, J = 4,0, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,83 (t, J = 4,5, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,99 (t, J = 4,5, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,4, 1H), 7,77 (d, J = 2,7, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,4, 1H) e 11,8 (s, 1H).

Exemolo 52: 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido a- marelo pálido (75 mg, 49%).

[M + H]+ 514,4

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,06 (m, 2H), 0,44 (m, 2H), 0,81 (m, 1H), 2,18 (d, J = 6,7, 2H), 2,51 (m, 8H), 3,83 (t, J = 4,5, 4H), 3,86 (s, 2H), 4,0 (t, J = 4.5, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,77 (aparente t, J = 2,7, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,34 (d, J= 1,5, 1H) e 11,81 (bs, 1H).

Exemplo 53: 6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-flúor-1H-indol-4-il)- 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido a- marelo pálido (65 mg, 64%).

[M + H]+ 507,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,06 (m, 2H), 0,44 (m, 2H), 0,81 (m, 1H), 2,18 (d, J = 6,5, 2H), 2,51 (m, 8H), 3,82 (t, J = 4,6, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4.6, 4H), 7,30 (dd, J = 2,5, 9,3, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H) e 11,28 (bs, 1H).

Exemplo 54: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-triflúor-etil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando método B do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido (65 mg, 61%).

[M + H]+ 535,0

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,47 (m, 4H), 2,57 (bs, 4H), 3,12 (q, J = 10,2, 2H), 3,77 (t, J = 4,4, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,4, 4H), 7,24 (dd, J = 2,5, 9,2, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 2,5, 11,4, 1H) e 11,2 (bs, 1H).

Exemplo 55: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (40,9 mg, 41%).

[M + H]+ 453,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,41 (m, 4H), 2,72 (t, J = 4,5, 4H), 3,78 (m, 6H), 3,98 (t, J = 5,2, 4H), 7,30 (dd, J = 2,5, 9,2, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H)e 11,3 (bs, 1H).

Exemplo 56: 2-(5-flúor-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina.

Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) e tiometóxi de sódio (30 mg, 0,44 mmol) em DMF foi aquecida a 100°C em um tubo selado sob nitrogênio durante 1 hora. Mais tiometóxi de sódio (15 mg, 0,22 mmol) foi adicionado, e o aquecimento prosseguiu duran- te 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre uma solução de carbonato de sódio saturada e EtO- Ac. A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4) e evaporada até secura para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2-metilsulfanil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico como um sólido ama- relo (100 mg, 98%).

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,46 (s, 9H), 2,48 (s, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,46 (s, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,80-3,85 (m, 4H), 3,92-3,99 (m, 4H) e 7,12 (s, 1H).

Uma solução de 5-flúor-4-(trimetilestanil)-1H-indol (100 mg, 0,33 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(2-metilsulfanil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico (71 mg, 0,15 mmol) e complexo de sulfeto de brometo-dimetila de cobre(l) (70 mg, 0,33 mmol) em THF (3 mL) foi desgasificada com argônio, tratada com tetra- cis(trifeniltosfina)paládio(0) (10 mg, 0,008 mmol) e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna. O composto precedente foi tratado com TFA-dCM (1:1, 2 mL), evaporado a vácuo e purificado por cromatografia de permuta de íon (cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com NH3 em metanol) e TLC preparativa para fornecer o composto do título (6,5 mg, 10%).

[M + H]+ 453,1

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,45-2,41 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 3,50 (s, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,93 (m, 4H), 6,67 (t, J = 2,2, 1H), 6,99 (dd, J= 8,8, 11,1, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (aparente t, J = 2,7, 1H), 7,45 (dd, J = 4,0, 8,8, 1H)e 11,29 (s, 1H).

Exemplo 57: 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)- 1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC padrão e geração de base livre por extração aquosa para fornecer um sólido marrom pálido (26 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,48 (br s, 4H), 2,88 (br s, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,85 (t, J = 4,8, 4H), 4,02 (t, J = 4,8, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,45 (t, J = 2,8, 1H), 7,61 (t, J = 2,1, 1H), 7,72 (d, J = 1,0, 1H), 8,38 (d, J = 1,3, 1H), 8,54 (brs, 1H). [M + H]+ 460,25.

Exemplo 58: 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il]-1 H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (67 mg). δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,00 (d, 6H), 2,55 (br s, 9H), 3,78 (s, 2H), 3,85 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,83, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,45 (t, J = 2,9, 1H), 7,62 (t, J = 2,3, 1H), 7,72 (t, J = 1,1, 1H), 8,38 (d, J = 1,4, 1H), 8,48 (br s, 1H).

[M + H]+ 502,36. Exemplo 59: 2-(6-metanossulfonil-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 - ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (139 mg). δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,51 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,54 (s, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8, 4H), 4,11 (t, J = 4,8, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (t, J = 2,84, 1H), 7,70 (t, J = 2,3, 1H), 8,14 (t, J = 1,2, 1H), 8,73 (brs, 1H), 8,74 (d, J = 1,6, 1H).

[M + H]+512,27.

Exemplo 60: 2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin- 1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (122 mg). δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,28 (dt, J = 12,2, 3,3, 2H), 1,47 (q, J = 6,5, 2H + m, 1H), 1,64 (m, 2H), 2,03 (t, J = 10,6, 2H), 2,90 (m, 2H),3,07 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,5, 4H), 3,84 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,8, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8, 1H), 7,60 (t, J = 2,2, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,6, 1H), 8,74 (brs, 1H).

[M + H]+ 570,38.

Exemplo 61: 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido ceroso branco (54 mg). δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,33 (m, 1H), 1,47 (q, J = 6,5, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,45 (t, J = 4,5, 2H), 3,74 (d, J = 0,4, 2H), 3,84 (t, J = 4,8, 4H), 4,00 (t, J = 4,8, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,41 (t, J = 2,7, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,66 (t, J = 1,1, 1H), 8,35 (d, J = 1,3, 1H), 8,92 (br s, 1H).

[M+H]+ 517,34.

Exemplo 62: Dimetilamida de ácido 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]- 4-morfolin-4-il-tieno[3I2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-sulfônico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (92 mg). δΗ (400 MHz1 CDCl3) 1,25 (m, 1 Η), 1,46 (m, 3Η), 1,64 (m, 2Η), 2,00 (t, J = 12,1, 2Η), 2,67 (s, 6Η), 2,90 (m, 2Η), 3,26 (s, 3Η), 3,35 (t, J = 6,5, 2Η), 3,75 (S, 2Η), 3,83 (t, J = 4,8, 4Η), 4,00 (t, J = 4,8, 4Η), 7,28 (s, 1Η), 7,46 (t, J= 2,9, 1 Η), 7,90 (t, J = 2,2, 1 Η), 8,50 (d, J = 1,7, 1 Η), 8,53 (br s, 1 Η). [Μ+Η]+ 599,36.

Exemplo 63: 2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1- ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC padrão e lavagem aquosa básica para fornecer um sólido branco (38 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,47 (br s, 4H), 2,87 (t, J = 4,8, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,5, 4H), 3,92 (t, J = 4,6, 4H),6,93 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,70 (d, J = 1,6, 1H).

[M+H]+ 513,45.

Exemplo 64: 2-(5-flúor-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (70 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,19 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,47 (q, J = 6,5, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,6, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,79 (t, J = 4,8, 4H), 3,98 (t, J = 4,8, 4H), 6,83 (m, 1H),6,98 (dd, J = 10,9, 8,7, 1H), 7,21 (t, J = 2,8, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 8,21 (br s, 1H).

[M+H]+ 510,25.

Exemplo 65: 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-2-carbonitrila

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (65 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,35-1,41 (m, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,5, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8, 4H), 4,10 (t, J = 4,8, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,7, 2H), 8,30 (m, 2Η), 8,62 (br s, 1H). [Μ+Η]+517,35.

Exemplo 66: Dimetilamida de ácido 4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (2 mg). δΗ (400MHz, CDCI3) 2,38 (s, 3H), 2,60 (m, 8H), 3,10 (s, 6H), 3,86 (s, 2H), 3,90 (t, J = 4,7, 4H), 4,07 (t, J = 4,7, 4H), 7,38 (s, 1H); 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (br s, 1H).

[M + H] +520,45.

Exemplo 67: 2-{4-[2-(6-ciano-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido creme (41 mg). δΗ (400MHz, CDCI3) 1,27 (s, 6H), 2,63 (m, 8H), 3,88 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,7, 4H), 4,11 (t, J = 4,7, 4H), 5,21 (br s, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55 (t, J = 5,6, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (br s, 1H).

[M + H] +545,35.

Exemplo 68: 2-{4-[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (95 mg). δΗ (400MHz, CDCI3) 1,26 (s, 6H), 2,63 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,8, 4H), 4,10 (t, J = 4,8, 4H), 5,18 (br s, 1H), 7,10 (br s, 1H), 7,20 (dd, J = 1,1, 6,5, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 2,3, 8,8, 1H), 8,26 (brs, 1H).

[M + H] +538,38.

Exemplo 69: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (68 mg). δΗ (400MHz, CDCl3) 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,8, 4H), 4,10 (t, J = 4,8, 4H), 7,19 (dd, J = 1,1, 6,5, 1H), 7,31 (m, 1 Η), 7,36 (s, 1 Η), 7,56 (m, 1 Η), 7,99 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 Η), 8,23 (br s, 1Η).

[Μ + Η]+ 452,25.

Exemplo 70: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (91 mg). δΗ (400MHz, CDCl3) 1,26-1,62 (m, 5H), 1,73 (m, 2H), 2,12 (t, J = 10,7,2 H), 3,00 (d, J = 11,3, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,5, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,7, 4H), 4,10 (t, J = 4,7, 4H), 7,19 (dd, J = 1,9, 6,7,1H), 7,31 (m, 1H), 7,36 (s,1 H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 8,24 (br s, 1H).

[M + H] + 510,30.

Exemplo 71: 4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)- 1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (48 mg). δΗ (400MHz, CDCI3) 1,51 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8, 4H), 4,11 (t, J = 4,8, 4 H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H).

[M + H] +459,26.

Exemplo 72: 2-(6-flúor-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[2,3-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer éster terc-butílico de ácido 2-(6-flúor- 1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazina-1- carboxílico como um sólido branco (91 mg). A remoção do grupo BOC utili- zando HCI em éter sob condições padrão fornece um sólido amarelo (40 mg).

δΗ (400MHz, CDCI3) 2,63 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 7,18 (m, 2H) 7,32 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,25 (br s, 1H),

[M + H]+ 453,27.

Exemplo 73: 2-{4-[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morf<Jíin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ílmetil]-piperazin-1-il}-N-metil-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido amarelo (80 mg).

δΗ (400MHz, CDCl3) 2,23 (s, 6H), 2,58 (br m, 8H), 2,83 (d, J = 4,9, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,7, 4H), 4,10 (t, J = 4,7, 4H), 7,20 (dd, J = 1,5, 7,2, 1H), 7,26 (m, 1H) 7,33 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 2,3, 8,8, 1H), 8,32 (br s, 1H).

[M + H] +552,32.

Exemplo 74: 2-(6-flúor-1 H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-7- metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (53 mg).

δΗ (400MHz, CDCl3) 1,17-1,50 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 2,04 (t, J = 1,5, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,9, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,83 (t, J = 4,8, 4H), 4,00 (t, J = 4,8, 4H), 7,10 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,14 (br s, 1H).

[M + H] +524,32.

Exemplo 75: 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-7-metil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (45 mg).

δΗ (400MHz, CDCl3) 1,27-1,62 (m, 5H), 1,73 (m, 2H), 2,13 (brt, J = 10,5, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,5, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,7, 4H), 4,10 (t, J = 4,7, 4H), 7,55 (t, J = 2,8, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H). [M + H] + 531,33.

Exemplo 76: 2-{4-[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (61 mg).

δΗ (400MHz, CDCl3) 1,26 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,63 (m, 8H), 3,85 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,7, 4H), 4,10 (t, J ^4,7, 4H), 5,22 (br s, 1H), 7,14 (br s, 1H), 7,20 (dd, J = 1,6, 7,2, 1Η), 7,34 (t, J = 2,8, 1Η), 7,71 (t, J = 2,2, 1Η), 8,09 (dd, J = 2,3, 9,0, 1Η), 8,28 ( br s, 1Η),

[Μ + Η]+ 552,36.

Exemplo 77: 2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin- 1-ilmetil]-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (46 mg). δΗ (400MHz, CDCI3) 1,26-1,60 (m, 5H), 1,73 (m, 2H), 2,13 (br t, J = 10,5, 2H), 2,53 (s, 3H)„ 3,02 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,4, 2H), 3.83 (s, 3H), 3,93 (t, J = 4,7, 4H), 4,10 (t, J = 4,7, 4H), 7,59 (t, J = 2,7, 1H), 7.84 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,81 (s, 1H).

[M + H] +584,39.

Exemplo 78: 2-{4-[2-(6-ciano-1H-indol-4-il)-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (61 mg). δΗ (400MHz, CDCl3) 1,27 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,64 (m, 8H), 3,86 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8, 4H), 4,10 (t, J = 4,8, 4H), 5,20 (brs, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,55 (t, J = 2,8, 1H), 7,82 (S, 1H), 7,84 (t, J = 2,5, 1H), 8,57 (s, 2H).

[M + H] +559,28.

Exemplo 79: 2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-7-metil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (85 mg). δΗ (400MHz, CDCl3) 1,27 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,63 (m, 8H), 3,16 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,8, 4H), 4,10 (t, J = 4,8, 4H), 5,2 ( br s, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,59 (t, J = 2,8, 1H), 7,83 (t, J = 2,2, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,81 (s, 1H).

[M + H] + 612,27.

Exemplo 80: 2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-2-metil-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (102 mg)

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,28 (s, 6H), 1,82 (m, 4H), 2,57 (s, 8H), 3,48 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,11 (m, 4H), 7,32 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,9, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,4, 1H) 8,29 (brs, 1H).

[M + H]+574,4.

Exemplo 81: Ciclopropilmetíl-{1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metóxi-etil)-amina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (83 mg) δπ (400 MHz, CDCI3) 0,10 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,73 (m,1H), 1,62 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,9, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2, 1H), 8,16 (br s, 1H).

[M + H]+561,3.

Exemplo 82: 2-(1H-indol-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin4il- tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (172 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,07 (d, J = 5,5, 6H), 1,57 (br s, 1H), 2,62 (br s, 8H), 3.84 (s, 2H), 3,91 (t, J= 4,8, 4H), 4,08 (t, J = 4,8, 4H), 7,29 (t, J = 7,7, 1H), 7,32 (m, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,31 (d, J = 7,2, 1H), 8,27 (brs, 1H).

[M + H]+ 477,2.

Exemplo 83: 2-(1H-indol-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (160 mg) δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,06 (d, 6H), 1,61 (br s, 1H), 2,59 (br s, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 3,99 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,9, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,25 (brs, 1H).

[M + H]+477,3.

Exemplo 84: 6[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-l-ilmetil]-morfolin-4-il-2-(6- trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B.

δΗ (400MHz, CDCl3) 1,27-1,52 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,12 (t, J = 10,7, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,5, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (t, J = 4,7, 4H), 4,10 (t, J = 4,7, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 8,47 (br s, 2H).

[M + H]+ 560,21.

Exemplo 85: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3- d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 e em seguida por métodos de desproteção de BOC padrão para fornecer um sólido esbranquiçado (34 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,38 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,92 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,3, 1H), 11,25 (brs, 1H),

[M + H]+435,2.

Exemplo 86: 4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4- il)-tieno[2,3-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 e em seguida por métodos de desproteção de BOC padrão para fornecer um sólido esbranquiçado (33 mg).

δΗ (400 MHz1 CDCl3) 2,56 (br s, 4H), 2,96 (t, J = 4,7, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,6, 4H), 4,01 (t, J = 4,6, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,50 (t, J = 3,0, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,52 (brs, 8,52).

[M + H]+ 503,18.

Exemplo 87: 2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazírr-1-il}-etanol.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (22 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,63 (br s, 10H), 3,65 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,29 ( m, 2H), 7,50 (d, J = 7,9, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,4, 1H), 8,25 (br s, 1H). [Μ + Η]+479,3.

Exemplo 88: 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolín-4-il-tieno[2,3- d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (124 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 0,99 (br s, 6H), 2,52 ( br s, 8H), 2,67 ( br s, 2H), 3,84 (m, 6H), 3,94 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,5, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H).

[M + H]+502,4

Exemplo 89: 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)- 1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 e em seguida por métodos de desproteção de BOC padrão para fornecer um sólido esbranquiçado (70 mg).

δΗ (400 MHz, d6-dMSO) 2,49 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,35 ( S, 1H),

[M + H]+501,3.

Exemplo 90: Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (24 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,49 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,12 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (t, J = 5,6, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,51 (s,1 H), 8,56 (br s, 1H). [M + H]+477,3

Exemplo 91: Dimetilamida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-sulfônico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (103 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,50 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 3,83 (s, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (m, 1Η), 7,99 (s, 1Η), 8,59 (s, 1Η), 8,66 (br s, 1Η).

[Μ + Η]+ 541,3.

Exemplo 92: Amida de ácido 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (51 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,39 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 8H), 1,73 (d, J = 11,5, 2H), 2,10 (t, J = 9,7, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,14 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (t, J = 5,6, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,62 (brs, 1H),

[M + H]+ 535,4.

Exemplo 93: Dimetilamida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-sulfônico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 e em seguida por métodos de desproteção de BOC padrão para fornecer um sólido branco (140 mg).

δΗ (400 MHz, d6-dMSO) 2,41 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,43 (S, 1H),

[M + H]+ 542,6.

Exemplo 94: Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-carboxílico.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 e em seguida por métodos de desproteção de BOC padrão para fornecer um sólido branco (58 mg).

δΗ (400 MHz, DMSO) 2,39 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 7,20 (brs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).

[M + H]+478,3.

Exemplo 95: 2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-N-metil-isobutiramida.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (86 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,21 (s, 6H), 2,60 (m, 8H), 2,83 (d, J = 4,8, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,11 (m, 4H), 7,21 (d, J = 4,4, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (t, J = 6,0, 1H), 7,69 (t, J = 4,4, 1H), 8,15 (t, J = 2,4, 1H), 8,73 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H),

[M + H]+612,3.

Exemplo 96: 2-(5-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (69 mg). δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,68-1,49 (m, 6H), 2,53 (brs, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 6,92 ( m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 8,28 (br s, 1H).

[M + H]+452,3

Exemplo 97: 4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)- 1H-indol-2-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (98 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,42 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 4,0 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,22 ( m, 2H), 8,52 (br s, 1H).

[M + H]+459,2.

Exemplo 98: 4-{6-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (20 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,52 (m, 2H), 2,62 fm, 8H), 3,66 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,06 (m, 4H), 7,39 ( s, 1H), 7,53 (t, J = 5,6, 1H), 7,69 (t, J = 4,3, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,46 ( s, 1H), 8,76 (br s, 1H). [M + H]+504,2

Exemplo 99: 2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-etanol. Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (23 mg).

δΗ (400 MHz, DMSO) 2,70 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,35 (m, 8H), 3,88 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,04 ( m, 4H), 7,55 ( s, 2H), 7,82 ( s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 11,85 (brs, 1H). [M + H]+557,3.

Exemplo 100: 4-{6-[4-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrila.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método A do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (23 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,01 (br s, 6H), 2,59 (br s, 8H), 3,39 (br s, 2H), 3,78 ( s, 2H), 3,86 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H).

[M + H]+532,4.

Exemplo 101: 2-{4-[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-2-metil-propan-1-ol.

δΗ (400 MHz1 CDCl3) 0,89 (br s, 6H), 2,68 (br s, 8H), 3,51 (br s, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,11 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,25 (brs, 1H).

[M + H]+525,4.

Exemplo 102: 4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -ilmetil-2-(2-trifluorometil-1 H-indol- 4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido branco (34 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 17*8-1,69 (m, 6H), 2,53 (br s, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8, 4H), 4,11 (t, J = 4,8, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0 e 7,6, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,6, 1H), 8,47 (br s, 1H). [M + H]+ 502.

Exemplo 103: 6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-2-(2- trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina. Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido amarelo (68 mg).

δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,32-1,61 (m, 5H), 1,71-1,75 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,4, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,93 (t, J = 4,8, 4H), 4,11 (t, J = 4,8, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4, 1H), 8,49 (br s, 1H).

[M + H]+ 560.

Exemplo 104: 4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(2-trifluorometil-1H-indol- 4-il)-tieno[2,3-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 em seguida desproteção de Boc para fornecer um sólido amarelo pálido (111 mg).

δΗ (400 MHz, de-dMSO) 2,41 (br s, 4H), 2,72-2,76 (br m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (t, J = 4,6, 4H), 3,95 (t, J = 4,6, 4H), 7,43 (t, J = 8,4, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4, 1H), 12,40 (brs, 1H).

[M + H]+ 503.

Exemplo 105: 4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-2-(6-trifluorometil-1H-indol- 4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (92 mg).

δΗ (400 MHz1 CDCl3) 1,50-1,68 (m ,6H), 2,53 (br s, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8, 4H), 4,11 (t, J = 4,8, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H). [M + H]+ 502.

Exemplo 106: 2-(5-flúor-1H-indol-4-íl)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[2,3-d]pirimidina.

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 em seguida desproteção de Boc para fornecer um sólido cor de camurça (59 mg).

δΗ (400 MHz, de-dMSO) 2,41 (br s, 4H), 2,72-2,75 (m, 4H), 3,74-3,78 (m, 6H), 3,87-3,90 (m, 4H), 6,71 (t, J = 2,2, 1H), 7,01 (dd, J = 11,2 e 8,8, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 11,24 (br s, 1H): [Μ + Η]+ 453.

Exemplo 107: 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)- 1H-indol-2-carbonitrila

Preparado utilizando acoplamento Suzuki de Método B do E- xemplo de Referência 2 para fornecer um sólido esbranquiçado (30 mg).

δΗ (400 MHz, d6-dMSO) 2,40 (brs, 4H), 2,70-2,73 (m ,4H), 3,75 (s, 2H), 3,81- 3,83 (m, 4H), 3,92-3,95 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8,0, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0, 1H), 8,17 (d, J = 0,8, 1H), 8,26 (dd, J = 8,0 e 0,8, 1H).

[M + H]+ 460.

Exemplo 108: Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico.

Também isolado como um produto de a reação do Exemplo 107.

Obtido como um sólido esbranquiçado (18 mg).

δΗ (400 MHz, de-dMSO) 2,41 (br s, 4H), 2,70-2,73 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (t, J = 4,8, 4H), 3,93 (t, J = 4,8, 4H), 7,30 (t, J = 8,0, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1H), 8,05 (d, J = 0,8, 1H), 8,12 (br s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0 e 0,8, 1H).

[M + H]+ 478.

Exemplo 109: 1-butóxi-3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-propan-2-ol.

A uma solução agitada de 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6- piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 0,1 M de tampão de Na2HPO4 pH 6, (0,5 mL) e éter butílico de glicidila (18 pL) e a mistura turva resultante foi aquecida a 55°C durante 3 dias com 2 extra equivalentes de éter butílico de glicidila (18 pL) adicionada durante este tempo. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (15 mL) e salmoura (15 mL), a camada orgânica foi se- cada (Na2SO4), concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash (silica; 96:4 EtOAc/MeOH como eluente) para fornecer um sólido esbranqui- çado (38 mg).

δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,81 (t, J = 6,8, 3H), 1,21-1,53 (m, 4H), 2,35-2,69 (br m, 10H), 3,32-3,57 (m, 5H), 3,78 (s, 2H), 3,84 (t, J = 4,8, 4H), 4,00 (t, J = 4,8, 4Η), 7,22-7,28 (m, 2Η), 7,30 (s, 1Η), 7,42 (d, J = 8,0, 1H), 7,47 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0, 1H), 8,18 (br s, 1H).

[M + H]+ 565.

Exemplo 110: 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

A uma solução de éster 2-[6-flúor-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 4-il]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetílico de ácido tolueno-4- sulfônico (100 mg, 0,144 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados carbona- to de potássio (100 mg, 0,724 mmol) e (cis)-2,6-dimetil-piperazina (33 mg, 0,289 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 hora antes de água e DCM serem adicionados. As fases foram sepa- radas utilizando uma frita hidrofóbica e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em dioxano (1 mL) e IMS (1 mL), e uma solução aquosa de NaOH (12 M, 1 mL, 12 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hora antes de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônia e DCM serem adicionados.

As fases foram separadas utilizando uma frita hidrofóbica e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido branco (33,0 mg, 48%).

[M + H]+ 481,4

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,61 (t, J = 10,5, 2H), 2,72-2,81 (m, 4H), 3,82 (m, 6H), 3,98 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H) e 11,28 (bs, 1H).

Exemplo 111: {1-[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-dimetil-amina.

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina utilizando dimetil-pirrolidin-3-il-amina em vez de 2,6- dimetil-piperazina. O composto do título foi obtido como um sólido branco (21,8 mg, 36%).

[M + H]+ 481,3 RMN δΗ (400 MHz1 DMSO-de) 1,58-1,70 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 2,41 (dd, J = 6,5, 8,5, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,67-2,83 (m, 3H), 3,82 (m, 4H), 3,95-4,00 (m, 6H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H)e 11,29 (bs, 1H).

Exemplo 112: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-6-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-i tieno[3,2-d]pirimidina, utilizando éster terc-butílico de ácido 2-metil- piperazina-1-carboxílico em vez de 2,6-dimetil-piperazina, seguido por des- proteção de BOC utilizando TFA.DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (19,8 mg, 33%).

[M + H]+ 467,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,91 (d, J = 6, 3H), 1,68 (t, J = 10, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,64-2,83 (m, 5H), 3,81 (m, 6H), 3,98 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H) e 11,28 (bs, 1H).

Exemplo 113: 1 -[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperidin-4-ilamina.

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(6-flúor-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina, utilizando éster terc-butílico de ácido piperidin-4-il- carbâmico em vez de 2,6-dimetil-piperazina, seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido branco (25 mg, 33%).

[M + H]+ 467,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,22-1,34 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,10 (aparen- te t, J = 11, 2H), 2,56 (m, 1H), 2;85 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 3,99 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H) e 11,28 (bs, 1H).

Exemplo 114: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-pirrolidin-1-il- piperidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado de acordo com o método utilizado na preparação de 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina, utilizando 4-pirrolidin-1 -il-piperidina em vez de 2,6- dimetil-piperazina. 0 composto do título foi obtido como um sólido branco (31,5 mg, 48%).

[M + H]+ 521,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,39-1,47 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (aparente t, J = 11, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 3,97 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H)e 11,29 (bs, 1H).

Exemplo 115: {1 -[2-(5-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (110 mg, 74%).

[M + H]+ 495,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 4H), 2,09 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 6,67 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 11, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (aparente t, J = 2,5, 1H), 7,45 (m, 1H)e 11,23 (bs, 1H).

Exemplo 116: {1-[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método A do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (10 mg, 21%).

[M + H]+ 495,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,40 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 6H), 3,98 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,41-7,47 (m; 3H), 7,89 (dd, J = 2,5, 11,5, 1H) e 11,36 (bs, 1H).

Exemplo 117: 2-{4-[2-(6-flúor-1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-isobutiramida.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método B do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido as a colourless glass (48 mg, 30%). [Μ + Η]+ 544,4

RMN δΗ (400 MHz1 CDCl3) 1,29 (s, 6Η), 1,57 (m, 2Η), 2,61 (m, 6Η), 2,93 (m, 3Η), 3,49 (m, 3Η), 3,86 (m, 2Η), 3,92 (m, 4Η), 4,10 (m, 4Η), 7,17 (dd, J = 2,7, 9,4, 1Η), 7,30 (dd, J = 2,1, 2,7, 1Η), 7,37-7,56 (m, 2Η), 7,97 (dd, J = 2,1, 11, 1Η) e 8,32 (bs, 1Η).

Exemplo 118: {1 -[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperidin-3-il}-dimetil-amina.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método B do Exemplo de Referência 2. O composto do título foi obtido como um vidro marrom (61 mg, 54%).

[M + H]+ 495,4

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,21-1,35 (m, 1H), 1,56-1,69 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,93-2,13 (m, 3H), 2,36 (m, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 1,7, 9, 1H), 7,30 (aparente t, J = 2,7, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 2,4, 11,4, 1H) e 8,28 (bs, 1H).

Exemplo 119: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-6-((S)-3-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando-se o acoplamento Suzuki de Método B do Exemplo de Referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA.DCM (1:8). O composto do título foi obtido como um sólido branco (62 mg, 34%).

[M + H]+ 495,2

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,92 (d, J = 7, 3H), 0,96 (d, J = 7, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,94 (t, J = 10,6, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,88 (d, J = 10,6, 1H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,17 (ddd, J = 0,8, 2,2, 8,8, 1H), 7,30 (dd, J = 2,2, 3,2, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 2,2, 11, 1H) e 8,27 (bs, 1H).

Exemplos 120 - 151: Compostos da invenção produzidos por síntese paralela

Intermediários foram preparados utilizando os métodos gerais descritos acima. Os seguintes métodos foram adotados para a preparação de compostos 120 a 151 por síntese paralela:

2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2- djpirimidina, alquilhaleto e trietilamina foram misturados entre si em DMF e agitados em 20-80°C. Quando a reação foi julgada estar concluída, o solven- te foi removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em DMSO e puri- ficado por HPLC preparativa. Os solventes cromatográficos foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto > 85% de pureza.

Éster de 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetílico de ácido jmetanossulfônico, amina e trietilamina foram misturados entre si em DMF e agitados em temperatura ambiente. Quando a reação foi julgada estar concluída, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o re- síduo dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa. Os solventes cromatográficos foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o pro- duto > 85% de pureza.

120: 2-(1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 493.

121: 3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-propan-1-ol.

[M+H]+ 493.

122: 3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-propionitrila.

[M+H]+ 488.

123: 2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-acetamida.

[M+H]+ 492.

124: 1 -{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-djpirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-propan-2-ol.

[M+H]+ 493.

125: 3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-propionamida.

[M+H]+ 506. 126: 6-(4-ciclobutilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 503.

127: N-eiclopropil-2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-acetamida.

[M+H]+ 532.

128: 6-[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indol- 4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 594.

129: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-propil-piperazin-1-ilmetil)- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 477.

130: 1 -{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona.

[M+H]+ 533.

131: 2-(1 H-indol-4-il)-6-(4-isobutil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 491.

132: 2-{4-[2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-etilamina.

[M+H]+ 478.

133: Dietil-(2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperazin-1-il}-etil)-amina.

[M+H]+ 534.

134: 6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 463.

135: 2-(1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 448.

136: 2-(1H-indol-4-il)-6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina. [Μ+Η]+ 448.

137: 6-(3,5-dimetil-piperidin-1 -ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 462.

138: 6-(2-etil-piperidin-1 -ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 462.

139: {1 -[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil] piperidin-3-il}-metanol.

[M+H]+ 464.

140: 2-(1H-indol-4-il)-6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 448.

141: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piperidin-1-il-propil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 560.

142: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 - ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 526.

143: 4-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-butironitrila.

[M+H]+ 502.

144: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidina.

[M+H]+ 434.

145: 2-(1H-indol-4-il)-6-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 434.

146: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 - ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 512.

147: {1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil] pirrolidin-3-il}-metanol.

[M+H]+ 450.

148: 2-(1H-indol-4-il)-6-{4-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-piperazin-1- ilmetil}-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 546.

149: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2-piperidin-1-il-etil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 546.

150: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)- piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 532.

151: 6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-íl-tieno[3,2-d]pirimidina.

[M+H]+ 489.

Exemplo 152: 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando o Método B de acoplamento Suzuki de E- xemplo de referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido cas- tanho (61,6 mg, 78%).

[M + H]+ 463,3

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,05 (d, J = 6,8, 6H), 1,74 (aparente t, J = 11,3, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,18 (d, J = 6,8, 1H) e 8,29 (bs, 1H),

Exemplo 153: 6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(5-flúor-1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando o Método B de acoplamento Suzuki de E- xemplo de referência 2. O composto do título foi obtido como um sólido branco (102 mg, 81%).

[M + H]+ 481,3

RMN δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (d, J = 6,3, 6H), 1,62 (aparente t, J = 10,3, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,93 (m, 4H), 6,66 (m, 1Η), 7,00 (dd, J = 8,8, 11,1, 1 Η), 7,37 (s, 1 Η), 7,42-7,47 (m, 2Η) e 11,24 (bs, 1Η).

Exemplo 154: {1 -[2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-piperidin-4-il}-metil-amina.

Preparado utilizando o Método B de acoplamento Suzuki de E- xemplo de referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:4). O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (14 mg, 20%).

[M + H]+ 481,2

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,46 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,19 (t, J = 10,7, 2H), 2,38-2,47 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 2,1, 8,8, 1H), 7,29 (dd, J = 2,6, 3,3, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 2,1, 10,9, 1H)e8,27 (bs, 1H).

Exemplo 155: 2-(6-flúor-1H-indol-4-il)-6-((R)-3-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

Preparado utilizando o Método B de acoplamento Suzuki de E- xemplo de referência 2 seguido por desproteção de BOC utilizando TFA:DCM (1:1). O composto do título foi obtido como um sólido creme (78 mg, 79%).

[M + H]+ 495,2

RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,91 (d, J = 6,6, 3H), 0,95 (d, J = 6,6, 3H), 1,55- 1,65 (m, 1H), 1,93 (t, J = 10,2, 1H), 2,15 (dt, J = 3, 10,2, 1H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,82 (d, J = 14,5, 1H), 3,86 (d, J = 14,5, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 7,30 (t, J = 2,7, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 2,7, 11,1, 1H) e 8,29 (bs, 1H).

Exemplo 156: Teste Biológico

Compostos da invenção, preparados como descritos nos Exemplos precedentes, foram submetidos às seguintes séries de ensaios biológicos:

(i) Análise Bioquímica de PI3K

A inibição de composto de PI3K foi determinada em um ensaio radiométrico utilizando enzima recombinante, purificada e ATP em uma con- centração de 1 uM. Todos os compostos foram serialmente diluídos em 100% de DMSO. A reação de cinase foi incubada durante 1 hora em tempe- ratura ambiente, e a reação foi terminada por adição de PBS. Valores de IC50 foram subseqüentemente determinados utilizando ajuste de curva de resposta de dose sigmoidal (declive variável). Todos os compostos testados contra a isoforma ρ110δ de P13K tiveram um IC50 contra PI3K de 50 DM ou menos. Tipicamente o IC50 contra PI3K foi de 5 - 500 nM.

(ii) Inibicão de Proliferação Celular

As células foram semeadas em densidade ideal em uma placa de 96 cavidades e incubadas durante 4 dias na presença de composto teste. Alamar Blue™ foi subseqüentemente adicionado ao meio de ensaio, e as células foram incubadas durante 6 horas antes da leitura em 544 nm de exci- tação, 590 nm de emissão. Os valores de EC50 foram calculados utilizando um ajuste de curva de resposta de dose sigmoidal. Todos os compostos tes- tados tiveram um EC50S de 50 uM ou menos na faixa de linhagens celulares utilizadas.

(iii) Inibicão de Proliferação Celular B

Células mononuclerares de sangue periférico (PBMCs) foram isoladas a partir de sangue inteiro e semeadas em densidade ideal em uma placa de 96 cavidade e incubadas durante 5 dias na presença de anti-lgM e compostos testes. A solução de rotulagem BrdU foi adicionada em 4 dias e as células foram incubadas durante a noite antes de um ELISA ser realizado para avaliar a proliferação celular. Os valores de EC5O foram calculados utili- zando um ajuste de curva de resposta de dose sigmoidal.

Os compostos testados tipicamente mostraram um EC5O < 50 μΜ.

Exemplo 157: Composição de Comprimido

Comprimidos, cada um pesando 0,15 g e contendo 25 mg de um composto da invenção são fabricados como segue:

Composição para 10,000 comprimidos

Composto Ativo (250 g)

Lactose (800 g) Amido de milho (415g)

Pó de talco (30 g)

Estearato de magnésio (5 g)

O composto Ativo, lactose e metade do amido de milho são mis- turados. A mistura é então forçada através de uma peneira de tamanho de malha de 0,5 mm. Amido de milho (10 g) é suspenso em água quente (90 ml). A pasta resultante é utilizada para granular o pó. O granulado é secado e quebrado em pequenos fragmentos em uma peneira de tamanho de malha de 1,4 mm. A quantidade restante de amido, talco e magnésio é adicionada, cuidadosamente misturada e processada em comprimidos.

Exemplo 158: Formulação Injetável

Formulação A

Composto Ativo 200 mg

Solução de Ácido Hidroclórico 0,1 M ou

Solução de Hidróxido de Sódio 0,1 M q.s. para pH 4,0 a 7,0

Água Estéril q.s. para 10 ml

O composto da invenção é dissolvido na maior parte de água (35° 40°C) e o pH ajustado para entre 4,0 e 7,0 com o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio como apropriado. A batelada é então preparada até o vo- lume com água e filtrada através de um filtro de microporo em um frasconete de vidro âmbar de 10 ml estéril (tipo 1) e selado com fechamentos estéreis e sobre selos.

Formulação B:

Composto Ativo 125 mg

Fosfato de pH 7, Estéril, livre de Pirogênio

Tampão, q.s. para 25 ml

Composto Ativo 200 mg

Álcool Benzílico 0,10 g

Glicofurol 75 1,45 g

Água para Injeção q.s para 3,00 ml

O composto Ativo é dissolvido no glicofurol. O álcool benzílico é então adicionado e dissolvido, e água adicionada para 3 ml. A mistura é en- tão filtrada através de um filtro de microporo em um frasconetes de vidro de 3 ml (tipo 1).

Exemplo 159: Formulação de xarope

Composto Ativo 250 mg

Solução de Sorbitol 1,50 g

Glicerol 2,00 g

Benzoato de sódio 0,005 g

Aromatizante 0,0125 ml

Água purificada q.s. para 5,00 ml

O composto da invenção é dissolvido em uma mistura do glicerol e na maior parte de água purificada. Uma solução aquosa do benzoato de sódio é então adicionada à solução, seguida por adição da solução de sorbi- tol e finalmente o flavorizante. O volume é preparado com água purificada e bem misturado.

Claims

1. Composto que é uma tienopirimidina de Fórmula (Ia) ou (Ib): <formula>formula see original document page 148</formula> em que R1 é um grupo de Fórmula; R2 é H, halo ou C1-C6 alquila; R3 é um grupo indol que é não-substituído ou substituído; R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 al- quila, -S(O)2 R10, -S(O)2-alq)q-NR11R12, oxo (=0), -alq-OR10, -(alq)q-Het, um grupo heterociclila e -NR13R14; ou um dentre R4 e R5 é C1-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, piperi- dina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída; R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alqui- la que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros; R13 e R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R10, alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)p-Het; Ph é fenila; q é O ou 1; Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; e alq é C1-C6 alquileno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; com a condição de que, em Fórmula (Ia) apenas, quando R2 for H e R3 for indol não-substituído, então -NR4R5 seja diferente de (i) piperazina que é não-substituída ou substituída por um substituintes selecionado de metila, - S(O)2 Me e -CH2CH2OH; e (ii) piperidina que é substituída por um substituin- te selecionado de -NMe2, -N(Me)(CH2CH2OMe) e morfolino.

2. Composto que é uma tienopirimidina é de Fórmula (Ia'): <formula>formula see original document page 149</formula> em que R1 é um grupo de Fórmula: <formula>formula see original document page 149</formula> R2 é halo ou C1-C6 alquila; R3 é um grupo indol que é não-substituído ou substituído; R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 al- quila, -S(O)2 R10, -S(O)2-alq)q-NR11R12, oxo (=O), -alq-OR10, -(alq)q-Het, um grupo heterociclila e -NR13R14; ou um dentre R4 e R5 e C1-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, piperi- dina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; R10 é H ou C1-C6 alquila que é não-substituída; R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alquila que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros; R13 e R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R10, alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)q-Het; Ph é fenila; q é 0 ou 1; Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; e alq é C1-C6 alquileno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Composto que é uma tienopirimidina é de Fórmula (Ia"): <formula>formula see original document page 150</formula> em que R1 é um grupo de Fórmula: R N—CH2- R2 é H, halo ou CrC6 alquila R3 é um grupo indol que é substituído; R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de CrC6 al- quila, -S(O)2 R10 , -S(OMaIq)q-NR11R12, oxo (=0), -alq-OR10 , -(alq)q-Het, um grupo heterociclila e -NR13R14; ou um dentre R4 e R5eCi-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, piperi- dina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; R10 é H ou CrC6 alquila que é não-substituída; R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e CrC6 alqui- la que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros; R13 R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R10, alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)q-Het; Ph é fenila; q é 0 ou 1; Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; e alq é C1-C6 alquileno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Composto que é uma tienopirimidina é de Fórmula (Ia'"): <formula>formula see original document page 151</formula> em que R1 é um grupo de Fórmula: <formula>formula see original document page 151</formula> R2 é H; R3 é um grupo indol não substituído; R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de: piperazina que é substituída por -S(0)2-(alq)q-NR11R12, C2-C6 alquila, oxo (=0), -(alq)q-Het, um grupo heterociclila ou -NR13R14 piperidina que é não-substituída ou substituída por -S(O)2 R10, -S(O)2- (alq)q-NR11R12, C1-C6 alquila, oxo (=0), -alq-OR10, -(alq)q-Het ou um grupo heterociclila; pirrolidina que é não-substituída ou substituída por -S(O)2 R10, -S(O)2- (alq)q-NR11R12, C1-C6 alquila, oxo (=0), -alq-OR10, -(alq)q-Het, um gru- po heterociclila ou -NR13R14 ou um dentre R4 e R5 e C1-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, piperi- dina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; R10 e H ou C1-C6 alquila que é não-substituída; R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alquila que é não-substituída, ou R11e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros; R13 e R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R10, alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)q-Het; Ph é fenila; q é O ou 1; Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; e alq é C1-C6 alquileno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; com a condição de que a tienopirimidina não seja selecionada de: {1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4- il}-(2-metóxi-etil)-metil-amina; -2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- -1-il}-etanol; e {1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4- il}-dimetil-amina.

5. Composto que e uma tienopirimidina e de Formula (Ib'): <formula>formula see original document page 152</formula> em que R1 é um grupo de Fórmula; <formula>formula see original document page 152</formula> R2 é H, halo ou C1-C6 alquila R3 é um grupo indol que é não-substituído ou substituído; R4 e R5 formam, juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um gru- po selecionado de piperazina, piperidina e pirrolidina, cujo grupo é não- substituído ou substituído por -S(O)2 R10 , -S(0)2-(alq)q-NR11R12, C1-C6 al- quila, oxo (=0), -alq-OR10, -(alq)q-Het, um grupo heterociclila ou -NR13R14; ou um dentre R4 e R5 é C1-C6 alquila e o outro é um grupo piperazina, piperi- dina ou pirrolidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; R10 é H ou CrC6 alquila que é não-substituída; R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de H e C1-C6 alqui- la que é não-substituída, ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros; R13 e R14 são cada qual independentemente selecionado de C1-C6 alquila, - S(O)2 R10, alq-OR10, -(alq)q-Ph e -(alq)q-Het; Ph é fenila; q é O ou 1; Het é um grupo tiazol, imidazol, pirrol, piridina ou pirimidina, cujo grupo é não-substituído ou substituído; e alq é C1-C6 alquileno; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

6. Composto que é selecionado de: -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(3-morfolin-4-il-propano-1-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; (3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazina-1-sulfonil}-propil)-dimetil-amina; -2-(1H-indol-4-ii)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina; -2-(7-metil-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-7-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; Benzil-{1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-ilmetil]- piperidin-4-il}-(2-metóxi-etil)-amina; -2-(6-metóxi-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -1-(2-hidróxi-etil)-4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- ilmetil]-piperazin-2-ona; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1 -ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina; -6-[4-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-moríolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-ilmetil)- tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2- d]pirimidina; -1'-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- [1,4']bipiperidinila; -2-(1H-indol-4-il)-6-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; [2-(1H-indol-4-il)-4-moi1olin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-(1- metanossulfonil-piperidin-4-il)-metil-amina; N-{1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-pi -3-il}-N-metil-metanossulfonamida; {1-[2-(1H-indot-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]piperid (2-metóxi-etil)-tiazol-2-ilmetil-amina; N-{1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfoMn-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-pirrolidi -2-ilmetil}-N-metil-metanossulfonamida; -2-(2-metil-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-moi1olin-4-H tieno[3,2-d]pirimidina; -4-[6-(4-metil^iperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- indol-6-carbonitrilo; [2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-(1- metanossulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina; Dimetilamida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-sulfônico; Dimetilamida de ácido 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin- -4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-sulfônico; -2-{4-[2-(6-dimetilsulfamoil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- -6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; Dimetilamida de ácido 4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1- ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-sulfônico; -4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina; -6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-(6-trifluoro-metil-1H- indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-{4-[4-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]piri-midin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; -4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-(6-tri-fluorometil- -1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina; -4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(2-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-{4-[4-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; -6-(4-ciclopropilmetil-perazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-(2-trifluoro-metil-1H- indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina; -4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(2-tri-fluorometil- -1H-indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro- etil)piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-{4-[2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1- ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina; Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-perazin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidin-2- il)-1H-indol-6-carboxílico; Amida de ácido 4-{6-[4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carboxílico; Amida de ácido 4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carboxílico; Amida de ácido 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carboxílico; -4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il}-1H-indol-2-carbonitrilo; -2-{4-[2-(2-ciano-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1-il}-isobutiramida; -4-[6-(4-ciclopropilmetil-perazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- -2-il]-1H-indol-2-carbonitrilo; -4-{4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrilo; -4-[6-(4-ciclopropilmetil-perazin-1-ilmetil)-4-moríolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- -2-il]-1H-indol-6-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1- ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2- djpirimidina; -2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidina; -4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6- carbonitrilo; -4-[6-(4-lsopropil-perazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tienol[3,2-d-]pirimidin-2-il]- -1H-indol-6-carbonitrilo; -2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil- tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; -446-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3, -2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; Dimetilamida de ácido 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1 H-indol-6-sulfônico; -2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil- tieno[2,3-d]pirimidina; -2-(5-fluoro-1 H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- -2-il}-1H-indol-2-carbonitrilo; Dimetilamida de ácido 4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1H-indol-6-carboxílico; -244-[2-(6-ciano-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil- piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-{4-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi- tieno[3,2-d]pirimidina; -4-(4-moriolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6- carbonitrilo; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3- d]pirimidina; -2-{4-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1 -il}-N-metil-isobutiramida; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1 -ilmetil]-7-metil-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; -4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-d]pirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; -244-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-6-[4-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-{4-[2-(6-ciano-1 H-indol-4-il)-7-metil-4-moi1olin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; -2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- -1-il}-2-metil-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona; Ciclopropilmetil-{1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pinmidin-6- ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metóxi-etil)-amina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin4il-tieno[3,2- dipirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno- d]pirimidina; -6-[4-(2-metóxi-etil)piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil- indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina; -4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)- d]pirimidina; -2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil- -1-il}-etanol; -4-[6-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin- -1H-indol-6-carbonitrilo; -4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6- carbonitrilo; Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil4ieno[3,2-d]pirimidin-2- il)-1H-indol-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-sulfônico; Amida de ácido 4-{6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-sulfônico; Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)-1H-indol-6-carboxílico; -2-{4-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-N-metil-isobutiramida; -2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2- d]pirimidina; -4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -ilmetil-tieno[3-2-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-2- carbonitrilo; -4-{6-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- -2-il}-1H-indol-6-carbonitrilo; -244-[2-(6-metanossulfonil-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3I2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-etanol; -4-{6-[4-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrilo; -2-{4-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ol; -4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-2-(2-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina; -6-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil· indol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina; -4-morfolin-4-il-6-piperazin-1 -ilmetil-2-(2-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[2,3- d]pirimidina; -4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -ilmetil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3- d]pirimidina; 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-2- carbonitrilo; Amida de ácido 4-(4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)-1H-indol-2-carboxílico; -1-butóxi-3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1 -il}-propan-2-ol; -6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- pirrolidin-3-il}-dimetil-amina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -1-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperidin-4-ilamina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ilmetil)- tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il4ieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperidin-4-il}-dimetil-amina; {1-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperidin-4-il}-dimetil-amina; -2-{4-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1-il}-N,N-dimetil-isobutiramida; {1-[2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperidin-3-il}-dimetil-amina; -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-((S)-3-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-6-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazi -1-il}-propan-1-ol; -3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]piperazin- -1-il}-propionitrilo; -2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]piperazin- -1 -il}-acetamida; -1-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- -1-il}-propan-2-ol; -3-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- -1-il}-propionamida; -6-(4-ciclobutilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; N-ciclopropil-2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-piperazin-1-il}-acetamida; -6-[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1h-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-propil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2- d]pirimidina; -1-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- -1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona; -2-(1H-indol-4-il)-6-(4-isobutil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin- -1-il}-etilamina; Dietil-(2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperazin-1-il}-etil)-amina; -6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -6-(3,5-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- djpirimidina; -6-(2-etil-piperidin-1 -ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; {1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil- il}-metanol; -2-(1H-indol-4-il)-6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1- ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-iimetil)- tieno[3,2-d]pirimidina; -4-{4-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-1-il}-butironitrilo; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2- d]pirimidina; {1-[2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetiI]-pirrolidin- il}-metanol; -2-(1H-indol-4-il)-6-{4-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-ilmetil]- tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-ilmetil]- tieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; -6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina; -6-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(6-ffuoro-1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]- piperidin-4-il}-metil-amina; e -2-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-((R)-3-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

7. Processo para a produção de um composto como definido de acordo com a reivindicação 1, cujo processo compreende tratar um compos- to de Fórmula (llla ou (lllb): <formula>formula see original document page 163</formula> em que X, R2 e R3 são como definidos de acordo com a reivindicação 1, com uma amina de Fórmula NHR4R5 em que R4 e R5 são como definidos de a- cordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de redução ade- quado.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, que também com- preende produzir o composto de Fórmula (IIIa) ou (IIIb) tratando um compos- to de Fórmula (IIa) ou (llb): <formula>formula see original document page 163</formula> em que R2 é como definido de acordo com a reivindicação 1, com um éster ou ácido borônico deste de Fórmula R3B(OR15)2, em que R3 é como definido de acordo com a reivindicação 1 e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados, um grupo éster de boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de PD.

9. Processo para a produção de um composto como definido de acordo com a reivindicação 1, cujo processo compreende tratar um compos- to de Fórmula (IVa) ou (IVb): <formula>formula see original document page 164</formula> em que R2, R4 e R5 são como definidos de acordo com a reivindicação 1, com um éster ou ácido borônico deste de Fórmula R3B(OR15)2 em que R3 é como definido de acordo com a reivindicação 1 e cada R15 é H ou C1-C6 al- quila ou os dois grupos OR15 formam, juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados, um grupo éster de boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de PD.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, que também compreende produzir o composto de Fórmula (IVa) ou (IVb) tratando um composto de Fórmula (IIa) ou (IIb): <formula>formula see original document page 164</formula> em que R2 é como definido de acordo com a reivindicação 1, com uma ami- na de Fórmula NHR4R5 em que R4 e R5 são como definidos de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de redução adequado.

11. Processo para a produção de um sal farmaceuticamente a- ceitável como definido de acordo com a reivindicação 1, cujo processo com- preende tratar a tienopirimidina de Fórmula (Ia) ou (Ib): <formula>formula see original document page 165</formula> em que R1, R2, e R3 são como definidos de acordo com a reivindicação 1, com um ácido adequado em um solvente adequado.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o ácido é selecionado de ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o ácido é selecionado de ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido hidroclórico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico.

14. Composição farmacêutica que compreende um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo, um com- posto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, que é formu- lação para administração oral.

16. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

17. Uso de um composto como definido de acordo com a reivin- dicação 1, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma do- ença ou distúrbio que surge de crescimento celular anormal, função ou com- portamento.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que o crescimen- to celular anormal, função ou comportamento é associado com PI3 cinase.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18 em que a PI3 cinase é p110 delta.

20. Uso de acordo com a reivindicação 17, 18 ou 19 em que a doença ou distúrbio é selecionado de distúrbios imunes, doença cardiovas- cular, infecção viral, inflamação, distúrbios endócrinos/metabolismo e distúr- bios neurológicos.

21. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio que surge de crescimento celular anormal, função ou comportamento, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade disto um composto como definido de acordo com a reivindicação 1.

22. Método de acordo com a reivindicação 21 em que o cresci- mento celular anormal, função ou comportamento é associado com PI3 cinase.

23. Método de acordo com a reivindicação 22 em que a PI3 ci- nase é p110 delta.

24. Método de acordo com a reivindicação 21, 22 ou 23, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em distúrbios imu- nes, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios endócri- nos/metabolismo e distúrbios neurológicos.

25. Processo para a produção de uma composição farmacêutica cujo processo compreende combinar um composto como definido de acordo com a reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. kit para o tratamento de uma condição mediada por PI3K, compreendendo: (a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto como definido de acordo com a reivindicação 1; e (b) instruções para uso.

27. Kit de acordo com a Reivindicação 26, também compreen- dendo uma segunda composição farmacêutica, em que a segunda composi- ção farmacêutica compreende um segundo composto tendo atividade no tratamento de distúrbios imunes, doença cardiovascular, infecção viral, in- flamação, distúrbios endócrinos/metabolismo ou distúrbios neurológicos.

28. Kit de acordo com a Reivindicação 27, também compreen- dendo instruções para a administração simultânea, seqüencial ou separada das referidas primeiras e segundas composições farmacêuticas a um paci- ente em necessidade disto.

29. Kit de acordo com a Reivindicação 27 ou 28, em que as refe- ridas primeiras e segundas composições farmacêuticas são contidas em re- cipientes separados.

30. Kit de acordo com a Reivindicação 27 ou 28, em que as refe- ridas primeiras e segundas composições farmacêuticas são contidas no mesmo recipiente.

31. Produto compreendendo (a) um composto como definido de acordo com a reivindicação 1; e (b) um composto tendo atividade no tratamento de distúrbios imunes, do- ença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios endócri- nos/metabolismo ou distúrbios neurológicos para administração separada, simultânea ou seqüencial no tratamento profi- lático ou terapêutico de distúrbios imunes, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios endócrinos/metabolismo ou distúrbios neurológicos.