BRPI0710979A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos para a inibição de relaxamentos do esfìncter esofágico inferior transitórios e para o tratamento ou prevenção de doença e de condição, e, combinação - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, METODOS PARA A INIBIçãO DE RELAXAMENTOS DO ESFìNCTER ESOFáGICO INFERIOR TRANSITóRIOS E PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE DOENçA E DE CONDIçãO, E, COMBINAçãO.A presente invenção é direcionada a novos compostos, a um processo para a sua preparação, seu uso em terapia e composições farmacêuticas que compreende os novos compostos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMCOMPOSTO, MÉTODOS PARA A INIBIÇÃO DE RELAXAMENTOS DOESFÍNCTER ESOFÁGICO INFERIOR TRANSITÓRIOS E PARA OTRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇA E DE CONDIÇÃO, E,COMBINAÇÃO"

Campo da invenção

A presente invenção é direcionada a novos compostos, seu usoem terapia e composições farmacêuticas que compreendem os ditos novoscompostos.

Fundamentos da invenção

O glutamato é o neurotransmissor excitador principal nosistema nervoso central de mamífero (CNS). O glutamato produz seus efeitosnos neurônios centrais pela adição a e desse modo ativando os receptores desuperfície celular. Estes receptores foram divididas em duas classesprincipais, os receptores de glutamato ionotrópico e metabotrópico, com basenas características estruturais das proteínas receptoras, os meios pelos quaisos receptores transduzem sinais na célula e perfis farmacológicos.

Os receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs) sãoreceptores ligados por proteína G que ativam uma variedade de sistemasmensageiros secundários intracelulares seguindo a ligação de glutamato.Ativação de mGluRs em neurônios de mamífero intacto evoca uma ou maisdas seguintes respostas: ativação de fosfolipase C; aumenta em hidrólise defosfonositídeo (PI); liberação de cálcio intracelular; ativação de fosfolipase D;ativação ou inibição de adenil ciclase; aumenta ou diminui na formação demonofosfato de adenosina cíclica (cAMP); ativação de guanilil ciclase;aumenta na formação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP); ativaçãode fosfolipase A2; aumenta na liberação de ácido araquidônico e aumenta oudiminui na atividade de canais iônicos barrados por voltagem e ligando.Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem.Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi andUgolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999).

A clonagem molecular identificou oito subtipos de mGluRdistintos, denominado mGluRl até mGluR8. Nakanishi, Neuron 13:1031(1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med.Chem. 38:1417 (1995). Outra diversidade de receptor ocorre por intermédioda expressão de formas divididas alternativamente de certos subtipos mGluR.Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994),Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).

Os subtipos de receptor de glutamato metabotrópico podem sersub-divididos em três grupos, MGluRs do Grupo I, Grupo II e Grupo III, combase em homologia de seqüência de aminoácido, os sistemas mensageirossecundários utilizados pelos receptores e por suas característicasfarmacológicas. O mGluR de Grupo I compreende mGluRl, mGluR5 e suasvariantes alternativamente unidas. A ligação de agonistas a estes receptoresresulta na ativação de fosfolipase Cea mobilização subseqüente de cálciointracelular.

Distúrbios neurológicos, psiquiátricos e dor

As tentativas em elucidar os papéis fisiológicos de mGluR deGrupos I sugere que ativação destes receptores evita a excitação neuronal.Vários estudos demonstraram que agonistas de mGluR de Grupo I podemproduzir excitação pós-sinápticas na aplicação aos neurônios no hipocampo,córtex cerebral, cerebelo e tálamo, bem como outras regiões do CNS.evidências indicam que esta excitação é devida à ativação direta de mGluRspós-sinápticas, mas isto foi sugerido que a ativação de mGluRs pré-sinápticosocorre, resultando na liberação de neurotransmissor aumentada. Baskys,Trends Pharmacol. Sei. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439(1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., TrendsPharmacol. Sei. 15:33 (1994).Os receptores de glutamato metabotrópicos foram implicadosem diversos processos normais no CNS mamífero. A ativação de mGluRs foimostrada ser requerida para a indução de potenciação de longo prazo dehipocampo e depressão de longo prazo cerebelar. Bashir et ai., Nature363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Um papel para ativação demGluR em nocicepção e analgesia também foi demonstrada, Meller et al.,Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi e Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Alémdisso, a ativação de mGluR foi sugerida desempenhar um papel moduladorem uma variedade de outras processos normais incluindo a transmissãosináptica, desenvolvimento neuronal, morte neuronal apoptótica, plasticidadesináptica, aprendizado especial, memória olfativa, controle central daatividade cardíaca, vigília, controle motor e controle do reflexo vestibulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).

Além disso, o Grupo I de receptores de glutamatometabotrópicos e mGluR5 em particular, foram sugeridos desempenharpapéis em uma variedade de processos patofisiológicos e distúrbios queafetam o CNS. Estes incluem acidente vascular cerebral, trauma de cabeça,danos anóxicos ou isquêmicos, hipoglicemia, epilepsia, distúrbiosneurodegenerativos, tais como mal de Azheimer e dor. Schoepp et al., TrendsPharmacol. Sei. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sei. 54:135 (1994),Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al.,Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417(1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sei. 22:331 (2001), Gasparini et al.Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Muito dapatologia nestas condições é pensado ocorrer devido a excitação induzida porglutamato excessiva de neurônios do CNS. porque o mGluR dos Grupos Iparece aumentar excitação neuronal mediada por glutamato por intermédio demecanismos pré-sinápticos e liberação de glutamato pré-sináticointensificada, sua ativação provavelmente contribui com a patologia.Conseqüentemente, os antagonistas seletivos de receptores de mGluR doGrupo I podem ser terapeuticamente benéficos, especificamente como agenteneuroprotetores, analgésicos ou anti-convulsivos.

Avanços recentes na elucidação dos papéis neurofisiológicosde receptores de glutamato metabotrópicos no geral e Grupo I em particular,estabeleceu estes receptores como alvos medicamentos promissores na terapiade distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crônicos e distúrbios dedor crônica e aguda.

Distúrbios gastrointestinais

O esfíncter esofágico inferior (LES) está propenso a relaxarintermitentemente. Como uma conseqüência, fluido do estômago pode passarno esôfago visto que a barreira está temporariamente perdida em algunsperíodos, um evento a seguir referido como "refluxo".

A doença do refluxo gastro-esofágico (GERD) é a doença dotrato gastrointestinal superior mais prevalescente. A farmacoterapia correnteajuda na redução da secreção do ácido gástrico ou na neutralização do ácidono esôfago. O mecanismo principal por trás do refluxo foi consideradodepender de um esfíncter esofágico inferior hipotônico. Entretanto, porexemplo, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, mostrou que a maioria dos episódios de refluxo ocorre duranterelaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios (TLESRs), isto é, osrelaxamentos não são disparados pelos atos de engolir. Também foi mostradoque a secreção de ácido gástrico usualmente, é normal em pacientes comGERD.

Os novos compostos de acordo com a presente invenção sãoassumidos serem úteis para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágicoinferior transitórios (TLESRs) e, desta maneira, para o tratamento de distúrbiodo refluxo gastro-esofágico (GERD).

É bem conhecido que certos compostos podem causar efeitosindesejáveis na repolarização cardíaca no homem, observado como umaprolongação do intervalo QT em eletrocardiogramas (ECG). Emcircunstâncias extremas, este prolongamento induzido por medicamento dointervalo QT pode levar a um tipo de arritmia cardíaca denominada Torsadesde Pointes (TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. TrendsPharmacol Sci 2001; 22: 240-246), que leva ultimamente à fibrilaçãoventricular e morte súbita. O evento primário nesta síndrome é a inibição docomponente rápido da corrente de potássio retificadora atrasada (DCr) porestes compostos. Os compostos ligam-se às sub-unidades alfa formadoras deabertura do canal de proteína que carrega esta corrente - sub-unidades que sãocodificadas para o gene relacionado com éter rápido humano (hERG). Vistoque o IKr desempenha um papel na repolarização da ação cardíaca potencial,sua inibição diminui a repolarização e esta é manifestada como umprolongamento do intervalo QT. Enquanto o prolongamento do intervalo QTque não é um assunto seguro por si, este carrega um risco de efeitos adversoscardiovasculares e em uma porcentagem pequena de pessoas isto pode estepode levar ao TdP e à degeneração na fibrilação ventricular.

No geral, os compostos da presente invenção tem atividadebaixa contra o canal de potássio codificado por hERG. Nesta consideração,baixa atividade contra hERG in vitro é indicativo de atividade baixa in vivo.

Também é desejável que os grupos possuam boa estabilidademetabólica a fim de intensificar a eficácia do medicamento. A estabilidadecontra o metabolismo cromossômico humano in vitro é indicativo deestabilidade com relação ao metabolismo in vivo.

Por causa de sua significância fisiológica e patofisiológica,existe uma necessidade quanto a novos agonistas e antagonistaas de mGluRpotentes que apresentam uma seletividade alta com relação aos subtipos demGluR, particularmente o subtipo do receptor do Grupo I, maisparticularmente o mGluR5.

O objetivo da presente invenção é fornecer compostos queapresentam uma atividade em reeptores de glutamato metabotrópicos(mGluRs), especialmente no receptor de mGluR5. Em particular, oscompostos de acordo com a presente invenção são predominantemente, deação periférica, isto é, tem uma capacidade limitada de passar a barreirasangue-cérebro.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

R1 é metila, halogênio ou ciano;

R2 é hidrogênio ou flúor;

R3 hidrogênio, flúor ou alquila C1-C3;

R4 é alquila C1-C3 ou ciclopropila;

Y é ligação, CR8, O, S, SO, SO2 ou NR9;

X é<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

R é hidrogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi CpC3; haloalcóxi C1-C3 ou halogênio;R6 é hidrogênio, alquila CrC3, haloalquila CrC3, alcóxi CrC3; haloalcóxi Cj-C3 ou halogênio;

R7 hidrogênio, flúor ou alquila CrC3;

R8 hidrogênio, flúor ou alquila CrC3;

R9 é hidrogênio ou alquila CrC3;

bem como sais, hidratos, isoformas, tautômeros e/ouenanciômeros farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma forma de realização R1 é halogênio ou ciano.

Em uma outra forma de realização, R1 é cloro. Em uma outraforma de realização, R1 é flúor. Em uma outra forma de realização, R1 éciano. Em uma outra forma de realização, R1 é metila.

Em uma outra forma de realização, R é hidrogênio.

Em uma outra forma de realização, R é hidrogênio ou flúor.

Em uma outra forma de realização, R4 é alquila C1-C2.

Em uma outra forma de realização, R4 é metila.

Em uma outra forma de realização, R5 é hidrogênio, alquilaC1-C2 ou alcóxi C1-C2.

Em uma outra forma de realização, R6 é hidrogênio, alquilaC1-C2 ou alcóxi CrC2.

Em uma outra forma de realização, R7 é hidrogênio ou flúor.

Em uma outra forma de realização, Y é uma ligação.

Em uma outra forma de realização, Y é C.

Em uma outra forma de realização, Z é<formula>formula see original document page 10</formula>

Uma outra forma de realização é uma composiçãofarmacêutica que compreende como o ingrediente ativo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula I, emassociação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes.

Outras formas de realização, como descrito em mais detalhesabaixo, diz respeito a um composto de acordo com a fórmula I para o uso naterapia, no tratamento de distúrbios mediados por mGluR5, na fabricação deum medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por mGluR5.

Ainda, outras formas de realização dizem respeito a ummétodo de tratamento de distúrbios mediados por mGluR5, que compreendeadministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de acordo com a fórmula I.

Em uma outra forma de realização, é fornecido um métodopara a inibição da ativação de receptores de mGluR5, que compreende trataruma célula contendo o dito receptor com uma quantidade eficaz do compostode acordo com a fórmula I.

Os compostos da presente invenção são úteis na terapia, emparticular para o tratamento de distúrbios neurológicos, psiquiátricos, dor egastrointestinais.

Também será estimado por aqueles habilitados na técnica quecertos compostos da presente invenção podem existir nas formas solvatadas,por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Ainda será entendido quea presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas dos compostos dafórmula I.

Dentro do escopo da invenção também estão os sais doscompostos da fórmula I. No geral, sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos da presente invenção são obtidos usando-se procedimentos padrãobem conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um compostosuficientemente básico, por exemplo um alquil amina com um ácidoadequado, por exemplo, HCl, ácido acético ou um ácido metanossulfônicopara produzir um sal com um ânion fisiologicamente aceitável. Também épossível fabricar um sal de metal alcalino (tal como sódio, potássio ou lítio)ou um de metal alcalino terroso (tal como um cálcio) correspondente pelotratamento de um composto da presente invenção tendo um prótonadequadamente ácido, tal como um ácido carboxílico ou um fenol, com umequivalente de um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou de metalalcalino terroso (tal como o etóxido ou o metóxido) ou uma amina orgânicaadequadamente básica (tal como colina ou meglumina) em um meio aquoso,seguido pelas técnicas de purificação convencionais. Adicionalmente, os saisde amônio quaternários podem ser preparados pela adição de agentesalquilantes, por exemplo, a aminas neutras.

Em uma forma de realização da presente invenção, o compostoda fórmula I pode ser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável ousolvato deste, particularmente, um sal de adição ácida tal como um cloridreto,bromidreto, fosfato, acetato, fiimarato, maleato, tartarato, citrato,metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.

Os termos gerais usados na definição da fórmula I têm osseguintes significados:

Halogênio como usado neste é selecionados de cloro, flúor,bromo ou iodo.

Alquila C1-C3 é um grupo alquila reto ou ramificado, tendo de1 a 3 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, n-propila ou isopropila.

Alcóxi C1-C3 é um grupo alcóxi tendo de 1 a 3 átomos decarbono, por exemplo metóxi, etóxi, isopropóxi ou n-propóxi.

Haloalcóxi C1-C3 é um grupo alcóxi tendo de 1 a 3 átomos decarbono, por exemplo metóxi, etóxi ou n-propóxi em que pelo menos um dosátomos de carbono é substituído por um átomo halogênio.

Todos os nomes químicos foram gerados usando-se umsoftware conhecido como AutoNom acessado através de ISIS draw.

Na fórmula I acima, X pode estar presente em qualquer umadas duas orientações possíveis.Composição farmacêutica

Os compostos da presente invenção podem ser formulados emcomposições farmacêuticas convencionais que compreendem um compostoda fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, emassociação com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Oscarreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Aspreparações na forma sólida, mas não limitadas a, pós, tabletes, grânulosdispersáveis, cápsulas, selos e supositórios.

Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes desintegrantes detablete. Um carreador sólido também pode ser um material encapsulador.

Nos pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem mistura com o composto finamente dividido da invenção ou o componenteativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo aspropriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactadona forma e no tamanho desejados.

Para a preparação das composições de supositório, uma ceracom ponto de fusão baixo tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxoe manteiga de cacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é dispersadoneste, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é entãovertida em moldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.

Os carreadores adequados incluem, mas não são limitadas a,carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina,dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, cerade ponto de fusão baixo, manteiga de cacau e outros.

O termo composição também é pretendido incluir aformulação do componente ativo com material encapsulador como umcarreador que fornece uma cápsula em que o componente ativo (com ou semoutros carreadores) é circundado por um carreador que está, desta maneira,em associação com este. Similarmente, selos estão incluídos.

Tabletes, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formasde dosagem sólidas adequadas para a administração oral.

As composições na forma líquida incluem soluções,suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções de propilenoglicol aquosas dos compostos ativos podem ser preparações líquidasadequadas para a administração parenteral. Composições líquidas tambémpodem ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol.

As soluções aquosas para a administração oral podem serpreparadas pela dissolução do componente ativo em água e adicionando-secorantes adequados, agentes flavorizantes, estabilizantes e agentesespessantes quando desejado. Suspensões aquosas para o uso oral podem serfeitas pela dispersão do componente ativo finamente dividido em água juntocom um material viscoso tal como gomas sintéticas, resinas, metil celulose,carboximetil celulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos natécnica da formulação farmacêutica. As composições exemplares pretendidaspara o uso oral podem conter um ou mais agentes corantes, adoçantes,flavorizantes e/ou conservantes.

Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica incluirá de cerca de 0,05 % em peso (por cento em peso) a cercade 99 % em peso ou de cerca de 0,10 % em peso a 50 % em peso, de umcomposto da invenção, todas as porcentagens em peso sendo com base nopeso total da composição.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática dapresente invenção pode ser determinada por uma pessoa habilitada na técnicausando-se critérios conhecidos incluindo idade, peso e resposta do pacienteindividual e interpretada dentro do contexto da doença que está sendo tratadaou que está sendo evitada.

Uso Médico

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis notratamento de condições associadas com ativação de mGluR5 excitador e parainibir o dano neuronal causado pela ativação de mGluR5 excitadora. Oscompostos podem ser usados para inibir um efeito inibidor de mGluR5 emmamíferos, incluindo o homem.

Os receptores de mGluR do Grupo I incluindo mGluR5 sãoaltamente expressados no sistema nervoso central ou periférico em outrostecidos. Desta maneira, é esperado que os compostos da invenção sejam bemadaptados para o tratamento de distúrbios mediados por mGluR5, tal como osdistúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crônicos, distúrbiosgastrointestinais, e distúrbios de dor crônica e aguda.

A invenção diz respeito a compostos da fórmula I, comodefinido anteriormente, para o uso na terapia.

A invenção diz respeito a compostos da fórmula I, comodefinido anteriormente, para o uso no tratamento de distúrbios mediados pormGluR5.

A invenção diz respeito a compostos da fórmula I, comodefinido anteriormente, para o uso no tratamento de demência senil do mal deAlzheimer, demência induzida pela AIDS, mal de Parkinson, esclerose lateralamiotrófica, coréia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia,depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbios oftalmológicos, tais comoretinopatias, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuroáticosauditivos tais como zumbido, neuropatias induzidas por quimioterapia,neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal, tolerância, dependência, Xfrágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e síndrome de Down.

A invenção diz respeito a compostos da fórmula I, comodefinido acima, para o uso no tratamento de dor relacionada com a enxaqueca,dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, tais como neuropatiasdiabéticas, artrite e doenças reumatóides, dor da lombar, dor de pós-operatório dor associada com várias condições incluindo câncer, angina,cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota.

A invenção diz respeito a compostos da fórmula I comodefinido anteriormente, para o uso no tratamento de acidente vascularcerebral, trauma de cabeça, danos anóxicos ou isquêmicos, hipoglicemia,doenças cardiovasculares e epilepsia.

A presente invenção diz respeito ao uso de um composto dafórmula I como definido anteriormente, na fabricação de um medicamentopara o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor do Grupo I de mGluRe qualquer distúrbio listado acima.

Uma forma de realização da invenção diz respeito ao uso deum composto de acordo com a fórmula I no tratamento de distúrbiosgastrointestinais.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao usode um composto da fórmula I para a fabricação de um medicamento para ainibição de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios, para otratamento de GERD, para a prevenção de refluxo gastroesofágico, para otratamento de regurgitação, para o tratamento de asma, para o tratamento delaringite, para o tratamento de doença pulmonar, para controlar a insuficiênciado florescimento, para o tratamento de doença do intestino irritável (IBS) epara o tratamento de dispepsia funcional (FD).

Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de um composto da fórmula I para o tratamento de bexigasuperativa ou incontinência urinária.

A expressão "TLESR", relaxamentos do esfíncter esofágicoinferior transitórios, é definido aqui de acordo com Mittal, R.K., Holloway,R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient loweresophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610.

A expressão "refluxo" é definida aqui como fluido doestômago sendo capaz de passar no esôfago, visto que a barreira estátemporariamente perdida em alguns períodos.

A expressão "GERD", doença do refluxo gastro-esofágico, édefinido aqui de acordo com van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000;Diagnosis of reflux disease. Baillière's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774.

Os compostos da fórmula I acima, são úteis para o tratamentoou prevenção de obesidade ou sobrepeso, (por exemplo, promoção da perdade peso e manutenção da perda de peso), prevenção ou reversão do ganho depeso (por exemplo, religação, induzido por medicamento ou subseqüente àcessação do ato de fumar), para a modulação de apetite e/ou saciedade,distúrbios de alimentação (por exemplo, ataque de voracidade alimentar,anorexia, bulimia e compulsivo) e ânsias (para medicamentos, tabaco, álcool,quaisquer macronutrientes apetitosos ou itens alimentícios não essenciais).

A invenção também fornece um método de tratamento dedistúrbios mediados por mGluR5 e qualquer distúrbio listado acima, em umpaciente que sofre de ou em risco da dita condição, que compreendeadministrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I, como definido anteriormente.

A dose requerida para o tratamento terapêutico ou preventivode um distúrbio particular será necessariamente variado dependendo dohospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença sendotratada.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia"e "tratamento" inclui prevenção ou profilaxia, a não ser que existamindicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e"terapeuticamente" devem ser construídos conseqüentemente.

Neste relatório descritivo, a não ser que estabelecido de outramaneira, o termo "antagonista" e "inibidor" deve significar um composto que,por quaisquer meios, parcial ou completamente, bloqueiam o caminho detransdução que leva à produção de uma resposta pelo ligando.

O termo "distúrbio", a não ser que estabelecido de outramaneira, significa qualquer condição ou doença associadas com atividade dereceptor de glutamato metabotrópico.

Uma forma de realização da presente invenção é umacombinação de um composto da fórmula I e um agente inibidor da secreçãoácida. Uma "combinação"de acordo com a invenção pode estar presente comouma "combinação fixa" ou como um "kit de combinações de partes". Uma"combinação fixa" é definida como uma combinação em que o (i) pelo menosum agente inibidor de secreção ácida e (ii) pelo menos um composto dafórmula I está presente em uma unidade. Um "kit de combinações de partes" édefinido como uma combinação em que o (i) pelo menos um agente inibidorde secreção ácida e (ii) pelo menos um composto da fórmula I estão presentesem mais do que uma unidade. Os componentes do "kit de combinações departes" podem ser administrados, simultânea, seqüencial ou separadamente. Arazão molar do agente inibidor de secreção ácida ao composto da fórmula Iusado de acordo com a invenção dentro da faixa de 1:100 a 100:1, tal como de1:50 a 50:1 ou de 1:20 a 20:1 ou de 1:10 a 10:1. Os dois medicamentospodem ser administrados separadamente na mesma razão. Os exemplos deagente inibidor de secreção ácidas agentes bloqueadores de H2, tais comocimetidina, ranitidina; bem como inibidores da bomba de próton tais comopiridinilmetilsulfinil benzimidazóis, tais como omeprazol, esomeprazol,lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol ou substâncias relacionadas, tais comoleminoprazol.

Uso não médico

Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos dafórmula I, bem como sais e hidratos de tais compostos, são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vivo ou in vitro para a avaliação dos efeitos de inibidores deatividade relacionado com mGluR em animais de laboratório tais como gatos,cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa denovos agentes terapêuticos.

Métodos de preparação

Um outro aspecto da presente invenção fornece processos paraa preparação dos compostos da fórmula I ou sais ou hidratos destes. Osprocessos para a preparação dos compostos na presente invenção são descritosnestes.

Por toda a seguinte descrição de tais processos devem serentendido que, quando apropriado, os grupos de proteção adequados serãoadicionados a, e subseqüentemente removidos dos vários reagentes eintermediários de uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoahabilitada na técnica da síntese orgânica. Os procedimentos convencionaispara o uso de tais grupos de proteção bem como os exemplos de grupos deproteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups inOrganic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, NewYork, (1999). Também deve ser entendido que uma transformação de umgrupo ou substituinte em um outro grupo ou substituinte pela manipulaçãoquímica pode ser conduzido em qualquer intermediário ou produto final nocaminho sintético com relação ao produto final, em que o tipo possível detransformação é limitado apenas pela incompatibilidade inerente de outrasfuncionalidades realizadas pela molécula naquele estágio para as condiçõesou reagentes utilizados na transformações. Tais incompatibilidades inerentes ecaminhos para evitá-los pela realização de transformações apropriadas eetapas sintéticas em uma ordem adequada, será facilmente entendido pelapessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os exemplos detransformações são dados abaixo e deve ser entendido que as transformaçõesdescritas não são limitadas apenas aos grupos genéricos ou substituintes paraos quais as transformações são exemplificadas. As referência e descrições emoutras transformações adequadas são dadas em "Comprehensive OrganicTransformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock,VHC Publishers, Inc. (1989). As referências e as descrições de outras reaçõesadequadas são descritas em livros texto de química orgânica, por exemplo,"Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) ou,"Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). As técnicas para apurificação de intermediários e produtos finais incluem, por exemplo,cromatografia de fase reta ou reversa em coluna ou placa rotativa,recristalização, destilação e extração líquido-líquido ou sólido-líquido, queserá facilmente entendido por uma pessoa habilitada na técnica. As definiçõesde substituintes e de grupos são como na fórmula I exceto quando definido demaneira diferente. O termo "temperatura ambiente" deve significar, a não serque de outra maneira especificado, a temperatura entre 16 e 25° C.

O termo "refluxo" deve significar, a não ser que estabelecidode outra maneira, em referência a um solvente utilizado na temperatura no ouacima do ponto de ebulição do solvente denominado.

Abreviações

Atm Atmosferaaq. AquosoBINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilBoc terc-butoxicarbonilaCDI N5N'-CarbonildiimidazolDCC N,N-DicicloexilcarbodiimidaDCM DielorometanoDBU Diaza( 1,3 )biciclo [5.4.0] undecanoDEA N,N-Diisopropil etilaminaDIBAL-H Hidreto de diisobutilalumínioDIC N5N'-DiisopropilcarbodiimidaDMAP N5N-Dimetil-4-aminopiridinaDMF DimetilformamidaDMSO Sulfóxido de dimetilaDPPF DifenilfosfmoferrocenoEA Acetato de etilaEDCI Cloridreto de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimidaEDC 1 -Etil-3 -(3 -dimetilaminopropil)carbodiimidaEt2O Éter dietílicoEtOAc Acetato de etilaEtOH EtanolEtI IodoetanoEt EtilaFmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilah hora(s)HetAr HeteroarilaHOBt N-HidroxibenzotriazolHBTU Hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-l-il)-N5N5N'5N'-tetrametilurônioPCC Clorocromiato de piridínioPPTS P-toluenossulfonato de piridínioTBAF Fluoreto de tetrabutilamôniopTsOH Ácido p-toluenossulfônicoSPE Extração de fase sólida (usualmente contendo gel de sílica para a mini- cromatografia)sat. SaturadaPreparação de Intermediários

Os intermediários fornecidos em caminhos sintéticos dadosabaixo, são úteis para a preparação adicional de compostos da fórmula I.outros materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por intermédio de métodos escritos na literatura. Os caminhossintéticos descritos abaixo são exemplos não limitantes de preparações quepodem ser usadas. Uma pessoa habilitada na técnica deve entender que outroscaminhos podem ser usados.

Síntese de Isoxazóis

Esquema 1

<formula>formula see original document page 21</formula>

Os aldeídos da fórmula VI em que Y é como definido nafórmula I pode ser usado na preparação de isoxazóis. Derivados ácidoscomercialmente disponíveis da fórmula II em que Y é ligado C, S, SO, SO2,N-R (R é R3 ou R7 como definido na fórmula I) e N-G2 (G2 é um grupo deproteção ortogonal para G1) pode sofrer proteção N para produzir oscompostos da fórmula III em que G1 é um grupo de proteção tal como Boc ouFmoc usando métodos bem conhecidos na técnica. Uma porção do ácido noscompostos da fórmula III pode ser transformado em um éster alquílico dafórmula IV, tal como por exemplo o éster metílico ou etílico, que pode sertransformado por aldeídos da fórmula VI usando-se um suave agente deredução tal como DIBAL-H em um solvente tal como tolueno em temperaturabaixa, por exemplo -78 °C. As temperaturas mais altas ou agentes redutoresmais fortes podem resultar na formação dos álcoois primários da fórmula V,exclusivamente ou como uma mistura com os aldeídos da fórmula VI. Outrosgrupos funcionais tal como o álcool primário nos compostos da fórmula V, anitrila em compostos da fórmula VII e porção de amida Weinreb noscompostos da fórmula VIII pode ser transformado em aldeídos da fórmula VIutilizando procedimentos estabelecidos na técnica. Adicionalmente, os ácidosda fórmula II podem ser convertidos em nitrilas da fórmula VII pelos métodosconhecidos na técnica, por exemplo pela conversão do ácido à amida primáriaseguido pela desidratação da nitrila.

Os aldeídos da fórmula VI podem ser convertidos por oximasda fórmula IX pelo tratamento com hidroxilamina, em um solvente tal comopiridina, em uma temperatura entre O 0C em temperatura ambiente, Esquema2. Isoxazóis da fórmula X podem ser preparados pela clorinação das oximasda fórmula IX usando-se um reagente tal como N-clorosuccinimida (NCS),seguido pela cicloadição 1,3-dipolar com os acetilenos substituídos por Rapropriadamente, em que R pode ser uma arila, arila substituída ou um grupode disfarce (por exemplo alquil estanho) (Steven, R. V. et ai. J. Am. Chem.Soe. 1986, 108, 1039). O intermediário isoxazol X pode sersubseqüentemente desprotegido para dar XI pelos métodos padrão.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 22</formula>

Os isoxazóis da fórmula X em que R é um grupo de disfarcepodem ser preparados nesta maneira e o grupo de disfarce transformado em ogrupo R desejado pelas reações de ligação cruzadas. Por exemplo, o uso detrialquilestanilacetilenos seria resultado em um trialquilestanil isoxazol quepode sofrer reações tal como por exemplo ligação cruzada do tipo Stille paraintroduzir substituintes de arila pela ligação a um haleto de arila apropriado.Síntese de |"l.,2,4~l-Oxadiazóis<formula>formula see original document page 23</formula>

3. DMF, 135°C

Esquema 3

Os ácidos carboxílicos da fórmula III podem ser usados napreparação dos [l,2,4]Oxadiazóis substituídos por R3 correspondente dafórmula XII pela ativação da porção ácida, adição de uma hidroxiamidinasubstituída por R adequado para formar um éster, seguido pela ciclização aooxadiazol XIII. [ver Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98, Tetrahedron Lett.,2001, 42, 1441-43, e Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74]. O ácidopode ser ativado como um anidrido misturado usando um cloroformiato dealquila tal como cloroformiato de isobutila, na presença de uma base tal comotrietilamina em um solvente adequado tal como THF. Alternativamente,outros métodos bem conhecidos de ativação do ácido pode ser utilizado,incluindo ativação in situ do ácido usando-se um reagente tal como EDCI,DCC, DIC ou HBTU, com ou sem a presença de co-reagentes tal como HOBtou DMAP, em solvente adequado tal como DMF, DCM, THF, ou MeCN emuma temperatura de -20 a 100 °C. A ciclização pode ser realizada peloaquecimento em um solvente tal como piridina ou DMF, sob irradiação demicroondas ou pela utilização de catalisadores tal como TBAF. Ashidroxiamidinas substituídas por R são disponíveis a partir de nitrilas pelaadição de cloreto de hidroxilamina na presença de uma base tal como NaOH,NaHCO3 ou Na2CO3, para gerar a hidroxilamina livre, em um solvente talcomo etanol ou metanol ou outros, em temperaturas entre temperaturaambiente e 100 °C.

Síntese de Tetrazóis

Esquema 4<formula>formula see original document page 24</formula>

As nitrilas da fórmula VII podem ser usadas na preparação dosTetrazóis correspondentes da fórmula XVTII pelo tratamento com um azido,tal como NaN3j LiN3, trialquililtinazida ou trimetilsililazida, preferivelmentecom um catalisador tal como óxido de dibutiltina ou ZnBr2, em solventes talcomo DMF5 água ou tolueno em uma temperatura de 50 a 200 0C peloaquecimento convencional ou irradiação de microondas [ver J. Org. Chem.2001, 7945-7950; J. Org. Chem. 2000, 7984-7989 ou J. Org. Chem. 1993,4139-4141].

N2-arilação de Tetrazóis substituídos por 5 foram relatados naliteratura usando-se uma variedade de associados de ligação. Os compostos dafórmula XVIII em que R é um grupo arila pode ser preparado usando porexemplo ácidos borônicos da fórmula XV [que a porção B(OH)2], ou os saisde iodônio correspondente da fórmula XVII [que a porção I+-Ar], ou osdiacetatos de triarilbismuto correspondente [com a porção Bi(OAc)2Ar2],como agentes de arilação mediados pelos metais de transição [verTetrahedron Lett. 2002, 6221-6223; Tetrahedron Lett. 1998, 2941-2944;Tetrahedron Lett. 1999, 2747-2748]. Com ácidos borônicos, as quantidadesestequiométricas de acetato de Cu(II) e piridina são usados em solventes talcomo diclorometano, DMF, dioxano ou THF em uma temperatura datemperatura ambiente a 100 °C. Com sais de iodônio, as quantidadescatalíticas dos compostos de Pd(II), tal como Pd(OAc)2 ou um complexo dePd(O) tal como Pd(dba)2 ou, junto com quantidades catalíticas de carboxilatosde Cu(II), tal como fenilciclopropilcarboxilato de Cu(II), e ligandos debidentato, tal como BINAP ou DPPF, são usados em solventes tal como t-BuOH em uma temperatura de 50 a 100 °C. com diacetatos de triarilbismuto,as quantidades catalíticas de acetato cúprico pode ser utilizado na presença deΝ,Ν,Ν',Ν'-tetrametilguanidina em um solvente adequado tal como THF queaquece em uma temperatura de 40 a 60 °C. Sais de iodônio da fórmula XVIpode ser obtido de, por exemplo, os ácidos borônicos respectivos pelotratamento com iodo hipervalente aromático substituído, tal comohidroxil(tosiloxi)iodobenzeno ou PhI(OAc)2 χ 2TfOH, em diclorometano ououtros [ver Tetrahedron Lett. 2000, 5393-5396]. Diacetatos de triarilbismutopodem ser preparados a partir de brometos de magnésio de arila comtricloreto de bismuto em um solvente adequado tal como submetido a refluxoao THF para dar o triarilbismutano, que é então oxidizado ao diacetato usandoum agente de oxidização tal como perborato de sódio em ácido acético[Synth. Commun. 1996, 4569-75].Síntese de Amino-Triazóis

Esquema 5

<formula>formula see original document page 25</formula>

As aminas desprotegidas da fórmula XI, XIII, XVIII e XIXpodem ser submetidas a uma seqüência da formação de tiouréia, metilação eformação de triazol para liberar os compostos da fórmula I em que o Rl e/ouR2 são selecionados como definido na fórmula I. As tiouréias da fórmula XXsão disponíveis a partir dos métodos bem estabelecidos usando por exemploum isotiocianato R4SCN (MeNCS mostrado no Esquema 5), ou 1,1-tiocarbonil-diimidazol na presença de RNH2, em um solvente tal comometanol, etanol e outros, em uma temperatura entre temperatura ambiente e100 0C5 e são tipicamente realizados a 60 0C. A alquilação dos intermediáriosde tiouréia podem ser realizados usando um agente de alquilação tal comoiodometano (mostrado no Esquema 5) ou iodoetano, em um solvente tal comoDMF5 acetona, CH2Cl2, em temperatura ambiente ou temperaturas elevadaspara dar a isotiouréia da fórmula XXI. Quando um iodoalcano é utilizado, oproduto pode ser isolado como o sal de hidroidreto [ver Synth.Commun.1998, 28, 741-746]. Compostos da fórmula XXI podem reagir com umahidrazina de acila ou com hidrazina seguido por um agente de acilação paraformar um intermediário que pode ser ciclizado aos 3-aminotriazóis dafórmula I pelo aquecimento de 0 a 150 0C em um solvente adequado tal comopiridina ou DMF.

Exemplos

A invenção será ilustrada agora pelos exemplos seguintes nãolimitantes.

Métodos gerais

Todos os materiais de partida são comercialmente disponíveisou prematuramente descrito na literatura.

O espectro 1H e 13C RMN foram registrados em Bruker 300,Bruker DPX400 ou espectrômeros Varian +400 que operam a 300, 400 e 400MHz para 1H RMN respectivamente, usando TMS ou o sinal de solventeresidual como referência, em clorofórmio deuterado como solvente a não serde outra maneira indicada. Todos as mudanças químicas relatadas são emppm na escala delta, e a rachadura fina dos sinais como aparecem nosregistros (s: singleto, br s: singleto amplo, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto,m: multipleto).

As separações de cromatografia de linha analítica seguidopelas detecções de espectros de massa, foram registrados em um WatersLCMS que consiste de um Alliance 2795 (LC) e um espectrômetro de massaquádrupla simples ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com umafonte de íon de eletropulverizador operado em um modo de íon positivo e/ounegativo. A voltagem do pulverizador de íon foi de ±3 kV e o espectrômetrode massa foi varrido a partir de m/z 100-700 em um tempo de varredura de0.8 segundos. Para a coluna, X-Terra MS, Waters, C8, 2,1 χ 50 mm, 3,5 mm,foi aplicado um gradiente linear de 5 % a 100 % de acetonitrila em 10 mM deacetato de amônio (aquoso), ou em 0,1 % de TFA (aquoso).

A cromatografia de fase reversa preparativa foi realizada emum HPLC auto preparativo Gilson com um detetor de maneira de diodousando um XTerra MS C8, 19 χ 300mm, 7 mm como coluna.

A purificação por um chromatotron foi realizado em rotaçãoem gel de sílica / sulfato de cálcio hidratado (Merck, 60 PF-254 com sulfatode cálcio) revestido com lâminas de vidro, com camadas de revestimento de1, 2, ou 4 mm usando-se um TC Research 7924T chromatotron. A purificaçãodos produtos também foram feitas pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em colunas de vidro enchidas de sílica.

O aquecimento de microondas foi realizado em uma cavidadede microondas de modo simples sintetizadora Smith produzindo irradiaçãocontínua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden).

Exemplo 1.1: éster-l-terc-butílico éster-2-terc-metílico do ácido (R)-Piperidina-1,2-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 27</formula>

Ao éster-l-terc-butílico do ácido (R)-Piperidina-1,2-dicarboxílico (5,1 g, 22,2 mmol) em DMF (60 ml) foram adicionados K2CO3(12,3 g, 88,8 mmol) e MeI (1,7 ml, 26,6 mmol). Após agitação emtemperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (6 vezes) e salmoura,secada em anidros Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto do título(5,4 g, 99 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4,82 (m, 1 H), 3,99 (m,1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,95 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,45 (m, 14H)

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Exemplo 2.1: éster terc-butílico do ácido (R)-2-Formil-Piperidina-1 -carboxílico

Para o composto do título do Exemplo 1.1 (5,4 g, 22,1 mmol)em tolueno (50 ml) a -78° C foi adicionado 1,5 M DIBAL em tolueno (33,8ml, 50,7 mmol) às gotas durante 40 minutos. Metanol (120 ml) foi entãoadicionado às gotas um -78° C em 10 minutos. A mistura de reação foimovida em um banho de gelo onde 10 % em peso de ácido cítrico (500 ml)foi adicionado e então a mistura foi agitada por 1 hora adicional. Após amistura resultante ser extraída com acetato de etila (2 vezes), a camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, secada em anidros Na2SO4, filtradae concentrada para dar o produto do título como um óleo incolor (3,0 g, 64 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,61 (s, 1 H), 4,60 (m, 1H), 4,96 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,49 (m, 14H)

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 3.1: éster terc-butílico do ácido ÍR)-2-(Hidroxiimino-metil>Piperidina-1 -carboxílico

Para o composto do título do Exemplo 2.1 (3,0 g, 14,1 mmol)em MeOH / H2O (30 ml / 30 ml) em um banho de gelo foi adicionadoNa2CO3 (895 mg, 8,4 mmol) e cloridreto de hidroxilamina (1,2 g, 16,9 mmol).

Após agitação por 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida a temperaturaambiente e agitada por 4 horas adicionais. A mistura de reação foiconcentrada ao volume médio e então extraída com acetato de etila (2 vezes),lavada com salmoura saturada, secada em anidros Na2SO4, filtrada econcentrada para dar o produto do título como um óleo incolor (3,1 g, 97 %).

-1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,40 (amplo s, 1 H),-7,40, 6,88 (d, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H),-1,59 (m, 14H).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:

<formula>formula see original document page 30</formula>

Exemplo 4.1: (2R)-2-[cloro(Hidroxiimino)metil]Piperidina-l-carboxilato deterc-butila

Para o composto do título do Exemplo 3.1 (3,1 g, 13,7 mmol)em DMF (30 ml) a 40° C foi adicionado N-clorosuccinimida (2,0 g, 15,1mmol) em 3 porções. Após agitação por 1 hora, a mistura de reação foidiluída com acetato de etila e então a camada orgânica foi lavada com água (3vezes) e salmoura, secada em anidros Na2S O4, filtrada e concentrada para daro produto do título (3,1 g, 85 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,79 (amplo s, 1 H),4,31 (m, 1 Η), 3,99 (m, 1 Η), 2,90 (m, 1 Η), 2,28 (m, 1 Η), 1,59 (m, 14Η).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 31</column></row><table> Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com oprocedimento no Exemplo 18 em WO 2005/080386.

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>

Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com oprocedimento no Exemplo 23 em WO 2005/080386.

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>

Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com oprocedimento no Exemplo 73 em WO 2005/080386.

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

Exemplo 8.1: éster metílico do ácido (R)-2-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il~l-N-metil-Piperidina-1 -carboximidotióico

<formula>formula see original document page 37</formula>

Ao composto do título do Exemplo 7.1 (153 mg, 0,47 mmol)em THF (2 ml) em temperatura ambiente foram adicionados terc-butóxido desódio (45 mg, 0,47 mmol) e CH3I (0,044 ml, 0,70 mmol). Após agitação amistura de reação por 1 hora, a mistura de reação foi diluída com água e entãoextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura, secada em anidros Na2SO4, filtrada e concentrada para dar oproduto do título como um sólido amarelo claro (150 mg, 94 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,04 (s, 1 H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,46 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H),3,27 (s, 3 H), 3,04 (m, 1 H), 2,36 (m, 4 H), 1,96 (m, 1 H), 1,76 (m, 2 H), 1,66(m, 2H).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 9: éster metiIico do ácido (,R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metil-Pirrolidina-1 -carboximidotióico

<formula>formula see original document page 40</formula>

O composto do título do Exemplo 7.4 (0,385 g, 1,20 mmol) eiodeto de metila (0,30 g, 2,1 mmol) em MeOH (5,0 ml) foram agitados a 800C por 1 hora. A reação foi concentrada e separada com CH2C^ e carbonatode sódio. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados emsulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto do título(0,40 g, 88 %) como um óleo âmbar.

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,15 (t, 1 H), 8,03 (dt, 1H), 7,43-7,51 (m, 2 H), 5,60- 5,63 (m, 1 H), 3,82- 3,84 (m, 1 H), 3,67- 3,70(m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,40 -2,43 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02- 2,17 (m, 3H).

Exemplo 10: éster terc-butílico do ácido (R)-2-Carbamoil-Pirrolidina-l-carboxílico

<formula>formula see original document page 40</formula>

N-Metilmorfolina (9,85 g, 97,5 mmol) e cloroformiato deisobutila (13,33 g, 97,5 mmol) foi adicionado ao ácido (R)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico éster-1-terc-butílico (20,0 g, 92,9 mmol) em THF (200 ml) a -78C e agitado por 1 hora. Hidróxido de amônio (58 ml) foi adicionadolevemente como uma reação aquecida até RT e agitada por 2 horas adicionais.A mistura de reação foi separada entre DCM e água. Os extratos orgânicosforam lavados com 1 M de HCl, secados em sulfato de sódio, filtrados econcentrados para produzir o produto do título (10,8 g, 54 %) como um sólidosemi-incolor.

4,17- 4,30 (m, 2 H), 3,37- 3,48 (m, 2 H), 2,10- 2,18 (m, 2 H), 1,84- 1,96 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Exemplo 11: éster terc-butílico do ácido CR)-2-Ciano-Pirrolidina-1 -carboxílico

cloreto de cianúrico (5,58 g, 30,3 mmol) foi agitada em DMF (30 ml) por 1hora. A mistura de reação foi separada entre acetato de etila e água. Osextratos orgânicos foram lavados com carbonato de sódio aquoso, água,salmoura secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produziro produto do título (8,34 g, 84 %) como um óleo incolor.

3,32- 3,52 (m, 2 H), 2,00- 2,27 (m, 4 H), 1,46- 1,50 (m, 9H).

Exemplo 12: éster terc-butílico do ácido (R)-2-(2H-Tetrazol-5-il)-Pirrolidina-1 -carboxílico

H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5,91-6,13 (m, 1 H),

O produto do título do Exemplo 10 (10,81 g, 50,45 mmol) eH RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4,42- 4,55 (m, 1 H),O composto do título do Exemplo 11 (8,34 g, 42,5 mmol),azido de sódio (3,04 g, 46,8 mmol), e cloreto de amônio (2,50 g, 46,8 mmol)foram agitados em DMF (30 ml) a 100 0C por 12 horas. A reação foiconcentrada e separada com DCM e 3 M de HCl. Os extratos orgânicos foramsecados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O sólido resultante foirepetido com éter e filtrado para produzir o produto do título (5,31 g, 52 %)como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5,09- 5,12 (m, 2 H),3,43- 3,65 (m, 2 H), 2,81- 2,95 (m, 1 H), 2,04- 2,18 (m, 4 H), 1,29- 1,49 (m, 9H).

Exemplo 13.1: éster terc-butílico do ácido (R)-2-[2-(3-Bromo-fenil)-2H-tetrazol-5-ill-Pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 42</formula>

O composto do título do Exemplo 12 (4,88 g, 20,4 mmol), ocomposto do título do Exemplo 16.2 (11,8 g, 22,4 mmol), terc-butóxido desódio (2,15 g, 22,4 mmol), BINAP (0,508 g, 0,816 mmol), Pd2(dba)3 (0,211 g,0,204 mmol), carboxilato de 2-fenilpropano de cobre (0,157 g, 0,408 mmol)em t-BuOH (150 ml) foi agitado a 90 0C por 12 horas. A mistura de reação foiconcentrada em gel de sílica e purificada por cromatografia de coluna paraproduzir o produto do título (4,97 g, 62 %) como um óleo amarelo.

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,31 (s, 1 H), 8,08 (d, 1H), 7,62 (t, 1 H), 7,44 (q, 1 H), 5,22- 5,34 (m, 1 H), 3,73- 3,75 (m, 1 H), 3,54-3,61 (m, 1 H), 2,37- 2,43 (m, 1 H), 1,98- 2,16 (m, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,27 (s,6H).

Em uma maneira similar o seguinte composto foramsintetizados:<table>table see original document page 43</column></row><table>

Exemplo 14: éster terc-butílico do ácido (RV2-r2-f3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-Pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto do título do Exemplo 13.1 (4,97 g, 12,61 mmol),dppf (0,042 g, 0,076 mmol), cianeto de zinco (0,89, 7,57 mmol), Pd2(dba)3(0,026 g, 0,025 mmol), acetato de zinco (0,185 g, 1,01 mmol) e pó de Zn(0,066 g, 1,01 mmol) foram agitados em DMF (50 ml) e água (1,5 ml) por 12horas a 90 0C e 6 horas adicionais a 120 °C. A mistura de reação foi separadaentre acetato de etila e água. Os extratos orgânicos foram secados em sulfatode sódio, filtrados e concentrados e purificados por cromatografia de colunapara produzir o produto do título (1,83 g, 43 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,39 - 8,44 (m, 2 H),7,66 - 7,81 (m, 2 H), 5,22 - 5,35 (m, 1 H), 3,73 - 3,76 (m, 1 H), 3,54 - 3,72(m, 1 H), 2,37 - 2,45 (m, 1 H), 2,00 - 2,18 (m, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,27 (s,6H).

Exemplo 15.1: diacetato de m-Clorofeniliodina

l-Cloro-3-iodobenzeno (5,0 g, 21 mmol) foi agitada a 30 °C.Ácido peracético (40 %, 8,35 ml, 50,3 mmol) foi adicionado às gotas àsolução e a reação foi deixada agitar por 12 horas. O sólido branco queformou foi filtrado, lavado 1 vez com 10 % de ácido acético, e 3 vezes comhexanos e secado à vácuo para produzir o produto do título (27,5 g, 92 %)como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,10 (s, 1 H), 7,99 (d, 1H), 7,57 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 2,04 (s, 6H).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Exemplo 16.1: tetrafluoroborato de Bis(3-clorofenil)iodônio

<formula>formula see original document page 44</formula>

Borotrifluoreto dietil eterato (16,51 g, 116,3 mmol) foiadicionado levemente a ácido 3-clorofenil borônico (17,37 g, 111,0 mmol) emDCM (170 ml) a -5 °C, enquanto agitado. Após 15 minutos, o composto dotítulo do Exemplo 15.1 (37,71 g, 105,8 mmol) em DCM (150 ml) foiadicionado levemente. A reação agitada por 1 hora a 0 0C e tetrafluoroboratode sódio (225g em 3OOmL de água) foi adicionado e agitado por 1 hora. Acamada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtrada econcentrada e repetida com éter para produzir o produto do título (31,6 g, 68%) como um sólido marrom claro.

1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 7,60 (t, 2 H), 7,74(dd, 2 H), 8,26 (dd, 2 H), 8,50 (s, 2H).

Em uma maneira similar o seguinte composto foi sintetizado:<table>table see original document page 45</column></row><table>

Exemplo 17: 3-Trimetilsilaniletinil-benzonitrila

<formula>formula see original document page 45</formula>

3-Iodo-benzonitrila (10,0 g, 43,7 mmol), trilmetilsilanoacetileno (5,57 g, 56,8 mmol), paládio tetraquis trifenilfosfina (2,02 g, 1,75mmol), e iodeto de cobre (1,0 g, 5,24 mmol) em trietilamina (120 ml) foiagitada por 12 horas. A reação foi concentrada e purificada por cromatografiade coluna para produzir o produto do título (9,35 g, Rendimento quantitativo)como um óleo marrom.

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,76 (t, 1 H), 7,71 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 0,26 (s, 9H).

Exemplo 18: 3-Etinil-benzonitrila

<formula>formula see original document page 40</formula>

O composto do título do Exemplo 17 (9,35 g, 47,0 mmol) ecarbonato de potássio (32,0 g, 235,0 mmol) foram agitados em MeOH (120ml) a RT por 15 minutos. A reação foi separada entre água e hexanos. Osextratos orgânicos foram lavados com água, secados em sulfato de sódio,filtrados e concentrados. A mistura de reação foi purificada por cromatografiade coluna para produzir o produto do título (l,45g, 56 %) como um sólidobranco.

1H RMN (300 MHz3 CDCl3): δ (ppm) 7,78 (t, 1 Η), 7,71 (dd, 1Η), 7,65 (dd, 1 Η), 7,49 (t, 1 Η), 3,21 (s, 1H).Exemplo 19.1: éster metílico do ácido Pirazina-2-carboxílico

Para o ácido pirazina-2-carboxílico (15,0 g, 121 mmol) emDMF (150 ml) foram adicionados K2CO3 (50 g, 363 mmol) e MeI (9,0 ml,145 mmol). Após agitação por 3 dias, a mistura de reação foi filtrada e entãoconcentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água (3vezes) e salmoura, secado em anidros Na2SO4, filtrado e concentrado. Apurificação por cromatografia de coluna de vaporização instantânea eluída coma 30 % de acetato de etila em hexanos dão o produto do título (1,28 g, 8 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,35 (s, 1 H), 8,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1 H), 4,07 (s, 3H).

Em uma maneira similar o seguinte composto foi sintetizado:

19,2 0WO^ -οΛλ, I éster metílico do ácido 2,6-Dimetóxi- pirimidina-4- carboxílico 57%1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,09 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 3,98 (s, 3H)

Exemplo 20.1: éster etílico do ácido Piridazina-4-carboxílico

Para o ácido piridazina-4-carboxílico (1,0 g, 8,1 mmol) emetanol (10 ml) foi adicionado concentrado em H2SO4 (4,2 ml) e entãoaquecido em refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada,concentrada à vácuo e basificada com Na2COa saturado. Após a filtração, oaquoso foi extraído com acetato de etila, secado em anidros Na2SO4 filtrado econcentrado para dar o produto do título como um óleo amarelo escuro (970 mg, 79 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,69 (s, 1 H), 8,44 (d, 1H), 8,00 (d, 1 H), 4,45 (q, 2 H), 1,44 (t, 3H).

Em uma maneira similar o seguinte composto foi sintetizado:

<table>table see original document page 47</column></row><table> Exemplo 21.1: Pirazina-2-carboidrazida

<formula>formula see original document page 47</formula>

Para o composto do título do Exemplo 19.1 (1,28 mg, 9,3mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,54 ml, 11,1mmol) e então aquecido a 78° C durante a noite. A mistura de reação foiesfriada e concentrada à vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila,filtrado e secado para dar o produto do título como um sólido amarelo (870 mg, 68%).

1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 10,16 (amplo s, 1 H),9,13 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 4,65 (amplo s, 2H).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados:<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>

Exemplo 22: Iodeto de 4-Etoxicarbonil-l-metil-piridínio

<formula>formula see original document page 49</formula>

éster etílico do ácido isonicotínico (5 g, 33 mmol), foidissolvido em etanol (40 ml). Iodeto de metila (4,13 ml, 66,1 mmol) foiadicionado e a solução clara como agitada durante a noite a 60° C. A misturaresultante foi evaporada para produzir um sólido vermelho/laranja, que foideterminado pelo 1H RMN e cromatografia de camada fina (TLC) a ser oproduto do título em rendimento quantitativo. A mistura bruta foi usadadiretamente na seguinte reação.

Exemplo 23: ácido 1 -Metil-2-οχο-1,2-diidro-piridina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto do título do Exemplo 22 foi dissolvido em água(45 ml). Hidróxido de sódio (7,92 g, 198 mmol) foi dissolvido em água (14ml) e ferrocianeto de potássio (22,3 g, 67,6 mmol) foi dissolvido em água (37ml). 2 ml de alíquotas de solução de hidróxido de sódio e 4 ml de alíquotas desolução de ferrocianeto de potássio foram adicionados a 0,5 hora de intervalo.Após a adição de ambos reagentes foi completa a reação aquecida a 50° C por1 hora, então esfriada em temperatura ambiente e acidificada com ácidoclorídrico concentrado. O produto do título foi então filtrado para ser usado nareação subseqüente (2,73 g, 54 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,29 (d, 1 H), 7,90 (dd,1 H), 6,61 (d, 1 H), 3,64 (s, 3H).

Exemplo 24: éster metiIico do ácido l-Metil-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do título do Exemplo 23 (2,73 g, 17,8 mmol) foidissolvido em DMF (25 ml). Carbonato de potássio (7,39 g, 53,5 mmol) foiadicionado, seguido pelo iodometano (2,22 ml, 35,6 mmol). A reação comoagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e lavada com água. Os orgânicos combinadosforam concentrados para produzir o produto do título, no rendimentoquantitativo.

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,35 (d, 1 H), 7,19 (d, 1H), 6,65 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,57 (s, 3H).

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Exemplo 25: l-metil-2-oxo-l,2-diidropiridina-4-carboidrazida

<formula>formula see original document page 50</formula>O composto do título do Exemplo 24 (4,0 g, 23,9 mmol) foidissolvido em etanol (50 ml). Hidrato de hidrazina (5,8 ml, 119 mmol) foiadicionado e a reação foi agitada a 78° C por 3 horas. A mistura de reação foientão esfriada a temperatura ambiente e o produto foi filtrado para dar 3,13 g(78 % de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo claro.

1H RMN (300 MHz, CDCl3, 2 rotâmeros): δ (ppm) 8,21-7,98(d, 1 H), 7,22-7,29 (d, 1 H), 3,61-3,65 (s, 3 H), 3,88-4,01 (3 H), 3,98-3,06 (dd,1H).

Exemplo 26: ácido l-Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridina-3-carboxílico

Hidreto de sódio (2,87 g, 60 %, 71,8 mmol) foi adicionadolevemente ao metanol (62,5 ml) com agitação. Acido 6-hidróxi-nicotínico (5g, 35,9 mmol) foi adicionado levemente, e a mistura de reação foi aquecida a62° C. Iodometano (8,96 ml, 143,7 mmol) foi adicionado e a reação foiagitada durante a noite. A mistura foi então esfriada a temperatura ambiente efiltrada para remover material de partida não solúvel. O filtrado foiconcentrado para produzir um pó amarelo pelo qual a análise RMN mostrouconter o composto do título e l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilatode metila. Esta mistura foi usada na reação subseqüente.

1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 3,45 (s, 3H); 3,49 (s,3H); 3,82 (s, 3H); 6,30 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,74-7,83 (m, 1H); 7,74-7,83(m, 1H); 8,26 (d, 1 H), 8,51 (d, 1H).

Exemplo 27: éster metílico do ácido l-Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridina-3-carboxüico

A mistura obtida no Exemplo 26 (-2,5 g total) foi dissolvidoem diclorometano (30 ml). Cloreto de oxalila (2 M em diclorometano, 16,3ml. 32,6 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos A reaçãofoi extinta com metanol, então diluída com diclorometano e lavada com água.

A fase orgânica foi secada em anidros de sulfato de magnésio, filtrada econcentrada, então cromatografada em 20 a 50 % de acetato de etila emhexanos para produzir o produto do título 1,55 g, 26 % (2 etapas).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,49 (d, 1 H), 7,85 (dd,1H), 6,54 (d, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,60 (s, 3H).

Exemplo 28: hidrazida do ácido l-Metil-6-oxo-l.,6-diidro-piridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto do título do Exemplo 27 (775 mg, 4,64 mmol) foidissolvido em etanol (10 ml) e aquecido a 78° C. Hidrato de hidrazina (1,12ml, 23,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 78° C durante a noite.A reação foi então esfriada a temperatura ambiente e o produto (sólidobranco) foi filtrado (590 mg, 76 %).

1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 9,48 (s, amplo, 1 H),8,30 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,40 (s, amplo, 2 H), 3,46 (s, 3H).

Exemplo 29: 5-Metil-2H-piridazin-3-ona

<formula>formula see original document page 52</formula>

O éster etílico do ácido 4,4-dimetóxi-3-metil-but-2-enóico (Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, e E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5984)(82 g, 440 mmol) foi misturado com hidrato de hidrazina (50 g, 999 mmol)em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60° C por 4 horas. Após aevaporação dos solventes o resíduo do óleo ainda foi secado sob vácuo, oresíduo resultante foi adicionado 6 M de HCl aquoso. A mistura foi aquecidaa 60° C por 5 horas. Os solventes foram removidos à vácuo. O resíduo foiadicionado de metanol três vezes, seguido pela concentração. O resíduoresultante foi tratado com etanol seco seguido pela filtração para remover osólido insolúvel. O filtrado foi concentrado por secura. O resíduo resultantefoi adicionado seco i-PrOH e 20 g de anidros K2COss A mistura foi aquecidapor 20 minutos a 60° C. Após a filtração, o filtrado foi concentrado porsecura. O resíduo foi purificado com cromatografia por vaporizaçãoinstantânea usando DCM : MeOH : Et3N (10 : 1 : 0,3) para dar o composto dotítulo (13,4 g, 28 %).

Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,24 (s, 3 H), 6,73 (s,lH), 7,82 (s, 1H).

Exemplo 30: ácido 6-Oxo-1,6-diidro-piridazina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 53</formula>

Para uma solução agitada do composto do título do Exemplo29 ( 4,4 g, 40 mmol) em ácido sulfurico concentrado (80 ml), dicromato depotássio (18 g, 61 mmol) foi adicionado em pequenas quantidades a 50 a 60°C como um pó triturado finamente. O material de partida foi adicionado àmistura dentro de 20 minutos. A agitação foi continuada por 10 minutosadicionais a 60° C, então a mistura verde viscosa foi vertida em gelo triturado.O pó sólido, que separado, foi coletado, lavado com água fria e secado paradar o composto do título (4,5 g, 77 %).

Exemplo 31.1: 4-(5-{2-r5-f3-clorofenil)isoxazol-3-illpiperidin·4H-1,2,4-triazol-3 -il)-2,6-dimetoxipirimidina<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do título do Exemplo 8.5 (101 mg, 0,29 mmol) e ocomposto do título do Exemplo 21.4 (86 mg, 0,43 mmol) em isopropanol (3ml) em um frasco selado foram aquecidos a 100° C por 5 dias. O solvente foiremovido e o resíduo foi diluído com diclorometano. O isocianato suportadopor polímero foi adicionado e a mistura foi agitada por três horas pararemover o excesso de 2,6-dimetoxipirimidina-4-carboidrazida. A mistura foifiltrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea eluída com 100 % diclorometano a1 M de metanol em diclorometano. O sólido de espuma amarela foi obtidocomo o produto do título (336 mg, 24 %).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,68 (s, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (m, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,79 (t, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,99(s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,28 (m, 2 H), 2,19 (q, 2 H), 1,86 (m, 4H)

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados. Os produtos enanciomericamente puros foram sintetizados comoracematos e separados pelo HPLC quiral ou foram sintetizados a partir domaterial de partida enanciomericamente puro. A purificação por HPLCpreparativa quiral foi realizado usando Chiralcel OJ, 250 χ 20 mm, 10 μηι ouChiralpak AS, 250 χ 20 mm, colunas de 10 μηι eluídas com misturas de EtOH/ heptano / TEA ou EtOH / TEA. Para compostos separados pelo HPLC quiralo rendimento é dado pela síntese do racemato.

31,2 Vn7 Ljs ° n η^ n Ill n 3 - {3 - [(R)-1 -(4-Metil-5 - pirimidin- 5 -il-4H- [l,2,4]triazol-3-il> pirrolidin-2-il] -isoxazol- 5-il}-benzonitrila 68 % de Sólido branco1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,31 (s, 1 H), 9,06 (s, 2 H), 7,98 (m, 2 H),<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>

Exemplo 32: éster etílico do ácido l-Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-4-carboxílico

Para uma solução agitada de éster etílico do ácido 6-oxo-l,6-diidro-piridazina-4-carboxílico (1,0 g, 5,9 mmol) em anidros de DMF (15 ml)foi adicionado carbonato de potássio (3,29 g, 23,8 mmol). A mistura dereação foi esfriada a 0o C e iodeto de metila (1,0 ml, 16 mmol) foi adicionadoàs gotas. A mistura de reação como deixada reagir em temperatura ambiente efoi então aquecida a 60° C por 15 minutos. A reação foi esfriada abaixo de 0oC e acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foiseparada, lavada com água fria e salmoura, secada em anidro de sulfato desódio e concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC usando umgradiente linear de acetonitrila em 0,1 M de tampão de acetato de amônio paraproduzir o composto do título (712 mg, 66 %).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,17 (d, 1 H), 7,46 (d, 1Η), 4,39 (q, 2 Η), 3,80 (s, 3 Η), 1,38 (t, 3Η).

Exemplo 33.1: éster metiIico do ácido 6-Metil-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Ácido l,6-Dimetil-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carboxílico (1,0g, 6,5 mmol) foi recolocado em suspensão em metanol seco (8 ml) eclorotrimetilsilano (2,8 g, 26 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente.

A reação como agitada por 36 horas em temperatura ambiente. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura dediclorometano/metanol (25 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (25ml) foi adicionado, o precipitado formado que foi filtrado e lavado com águae MTBE e ar seco. O filtrado foi diluído com metanol/diclorometano e água eas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída mais uma vezcom diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(sulfato de sódio), filtradas e concentradas. Ambos os materiais precipitadospreviamente e a camada orgânica concentrada consiste do produto e foramcombinados para produzir o composto do título (820 mg, 75 %).

1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 11,99 (amplo s, 1 H),6,62 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H).Exemplo 33.2: éster etílico do ácido Piridazina-4-carboxílico

Para o ácido 6-pirimidina-4-carboxílico (36,0 g, 257 mmol)em metanol (360 ml) foram às gotas adicionadas clorotrimetilsilano (56 g,554 mmol) e então agitada por 8 horas em temperatura ambiente. O solventefoi evaporada e o sólido foi submetido à refluxo com 200 ml de metanol por30 minutos. A mistura de reação foi esfriada, o sólido precipitado foi filtradoe lavado com uma quantidade pequena de metanol e secado sob vácuo a 35° Cpara produzir 27,9 g (70 %) do composto do título.

1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 12,50 (amplo s, 1 H),8,23 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 3,80 (s, 3H).

Exemplo 34: éster metílico do ácido l,6-Dimetil-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma suspensão do título do Exemplo 33.1 (0,80 g, 4,8 mmol)e dimetilformamida dimetilacetal (3,2 ml, 24 mmol) em DMF (10 ml) foiaquecido a 60° C por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camadaorgânica foi concentrada. A recristalização a partir do acetato de etila/heptanoproduziu o composto do título (423 mg, 49 %)

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,07 (d, 1 H), 6,54 (d, 1H), 3,89 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 2,40 (s, 3H).

Exemplo 35: éster metílico do ácido 6-Oxo-l,6-diidro-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 63</formula>

Ácido 6-Oxo-l,6-diidro-piridina-2-carboxílico (1,20 g, 8,63mmol) foi recolocado em suspensão em metanol borbulhado em HCl (10 ml).A mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas a 100° C por 15minutos antes de ser concentrado sob pressão reduzida. O tolueno (50 ml) foiadicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foiadicionado EtOAc (20 ml) e água (15 ml) antes do pH como não ajustado porvolta de 5 soluções com NaHCOs saturado. Mais do produto foi observadopor estar na fase aquosa e por qual razão o EtOAc foi evaporado sob pressãoreduzida. O produto foi extraído com DCM (20 ml + 3 χ 10 ml). A faseorgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentradasob pressão reduzida para dar o composto do título como um pó branco (1,17g, 89 «/o).

1H RMN (500 MHzj CD3)2SO): δ (ppm) 11,50 (1NH, amplos), 7,63 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 3,83 (3H, s).

Exemplo 36.1: Éster 2,2,2-tricloro-1 -(2,5-difluoro-feniQ-etílico do ácidoacético

<formula>formula see original document page 64</formula>

2,5-Difluoro-benzaldeído (10 g, 70 mmol) foi dissolvido emDMF (150 ml) e ácido tricloroacético (20,2 g, 123 mmol) foi adicionado.

Adição de tricloroacetato de sódio (22,5 g, 121 mmol) foi iniciado a 21° C.Todos os tricloroacetato de sódio foram adicionados em porções dentro de 30minutos, a temperatura foi mantida a 23 a 27° C através da reação total, umahora após o aldeído ser consumido. A mistura de reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A mistura foi esfriada a 2o C e anidridoacético (20 ml, 211 mmol) foi adicionado às gotas dentro de 1 hora. Durante aadição uma mistura começa muito grossa e mais DMF (400 ml) foiadicionado. Após a adição da mistura foi aquecida a temperatura ambientedurante 1 hora. Água foi adicionada para dar uma solução que seja extraídatrês vezes com éter dietílico. A fase orgânica combinada foi lavada cincovezes com água, secada (MgSO^, filtrada e evaporada para dar o compostodo título como um óleo amarelo. Rendimento de 84 %, 18,2 g.

1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,34-7,39 (m, 1 H),7,03-7,10 (m, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 2,20 (s, 3H).Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados.

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Exemplo 37.1: 2-(2,2-Dicloro-vinil)-l,4-difluoro-benzeno

O composto do título do Exemplo 36.1 (18,2 g, 59 mmol) foidissolvido em ácido acético (95 ml) em um frasco de duas bocas de 500 ml. Opó de zinco (7,6g, 116 mmol) foi adicionado em uma porção. A temperaturada mistura reagiu a 60° C. A reação foi completa após 30 minutos A misturafoi filtrada e pentano (200 ml) e água (200 ml) foram adicionados. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi lavada novamente com pentano. A faseorgânica foi combinada e lavada com solução de carbonato de hidrogênio desódio até o pH ser neutro, secado (MgSC^)5 filtrado e a concentração noevaporador da pressão reduzida dar um óleo amarelo. Rendimento 82 %, 10,2g.

1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,49-7,55 (m, 1 H), 6,95-7,04(m, 2 H), 6,93 (s, 1H).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados.

<table>table see original document page 65</column></row><table>Exemplo 38.1: 2-Etinil-l,4-difluoro-benzeno

O composto do título do Exemplo 37.1 (10,2 g, 48,7 mmol) foidissolvido em THF seco (63 ml), esfriado em um banho de gelo seco/isopropanol a -55° C e butil lítio (2,5 M, 42 ml, 105 mmol) foi adicionadodentro de 30 minutos em uma taxa que manteve a temperatura abaixo de -40°C. LC/MS mostrou boa conversão em 20 minutos após a adição de BuLi eagitação. A mistura foi aquecida até 0o C com a ajuda de um banho de água.

A 0o C a mistura foi extinta com sulfato de hidrogênio de potássio (2 M desolução) até uma fase aquosa neutra ser a neutral atingida. Eter dietílico foiadicionado e a fase aquosa foi extraída duas vezes com uma quantidadepequena de éter dietílico. A fase orgânica foi combinada e secada (MgSC^),filtrada e cuidadosamente evaporada usando apenas valor. O solvente foiremovido pela destilação sob pressão de ar normal com a temperatura debanho de óleo a 80° C. O resíduo remanescente foi destilado à vácuo, e afração a 30° C/ 0 mmHg foi coletada. Rendimento 51 %, 3,8 g.

1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,12-7,17 (m, 1 H),6,99-7,03 (m, 2 H), 3,31 (s, 1H).

Em uma maneira similar os compostos seguintes foramsintetizados.Avaliação biológica

Estimativa funcional de antagonismo de mGluR5 em linhas que expressammGluR5D

As propriedades dos compostos da invenção podem seranalisadas usando-se ensaios padrão para a atividade farmacológica. Osexemplos de ensaios de receptor de glutamato são bem conhecidos na técnicacomo descrito em por exemplo Aramori et ai., Neuron 8:757 (1992), Tanabeet al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995),Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). A metodologia descritanestas publicações é incorporada neste por referência. Convenientemente, oscompostos da invenção podem ser estudados por meio de um ensaio (FLIPR)que mede a mobilização de cálcio intracelular, [Ca ]i em células queexpressam mGluR5 ou um outro ensaio (IP3) que mede rotações de fosfato deinositol.

Ensaio de FLIPR

As células que expressam mGluR5D humano como descritono W097/05252 são semeadas em uma densidade de 100.000 células porreservatório em placas de 96 reservatórios de fundo claro revestido comcolágeno com laterais negras e os experimentos são realizados 24 h seguindoa semeadura. Todos os ensaios são realizados em um tampão contendo 127mM de NaCl5 5 mM de KCl, 2 mM de MgCl2, 0,7 mM de NaH2PO4, 2 mM deCaCl2, 0,422 mg/mL de NaHCO3, 2,4 mg/mL de HEPES, 1,8 mg/mL deglicose e 1 mg/mL de Fração de BSA IV (pH 7,4). As culturas celulares nasplacas de 96 reservatórios são carregadas por 60 minutos no tampãomencionado acima contendo 4 μΜ da forma de éster acetoximetílico doindicador de cálcio fluorescente fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)no ácido plurônico a 0,01 % (um poliol tensoativo não iônico registrado -Número CAS 9003-11-6). Seguindo o período de carregamento, o tampãode fluo-3 é removido e substituído por um tampão de ensaio fresco. Osexperimentos FLIPR são realizados usando-se um ajuste por laser de0,800 W e uma velocidade de obturador de câmera CCD de 0,4 segundoscom comprimentos de onda de excitação e de emissão de 488 nm e 562nm, respectivamente. Cada experimento é iniciado com 160 μΐ de tampãopresente em cada reservatório da placa celular. Uma adição de 40 μΐ daplaca de antagonista foi seguida por uma adição de 50 μΐ. da placa deagonista. Um intervalo de 90 segundos separa das adições de antagonistae de agonista. O sinal fluorescente é amostrado 50 vezes em intervalos desegundo seguido por 3 amostras em intervalos de 5 segundosimediatamente após cada uma das duas adições. As respostas são medidascomo a diferença entre a altura do pico da resposta para o agonista, menosa fluorescência de fundo dentro do período da amostra. As determinaçõesIC5O são feitas usando-se um programa de ajuste de quadrados mínimoslineares.

Ensaios de IP3

Um ensaio adicional funcional para mGluR5D é descrito noW097/05252 e é fundamentado em rotações de fosfatidilinositol. A ativaçãode receptor estimula a atividade de fosfolipase C e leva à formação aumentadade inositol l,4,5,trifosfato (IP3). GHEK que expressa estavelmente omGluR5D humano é semeado em placas revestidas de poli-L-lisina de 24reservatórios em 40 χ IO4 células / reservatório em meio contendo 1μ^/Γεεεη^ίόπο [3H] myo-inositol. As células foram incubadas durante anoite (16 h), depois lavadas três vezes e incubadas por 1 horas a 37° C emsolução salina tamponada por HEPES (146 mM de NaCl, 4,2 mM de KCl, 0,5mM de MgCl2, 0,1 % glicose, 20 mM de HEPES, pH 7,4) suplementado comunidade/ml de glutamato piruvato transaminase e 2 mM de piruvato. Ascélulas são lavadas uma vez em solução salina tamponada por HEPES e pré-incubada por 10 minutos em solução salina tamponada por HEPES contendo10 mM de LiCl. Os compostos são incubados em duplicata a 37° C por 15minutos, então glutamato (80 μΜ) ou DHPG (30 μΜ) é adicionado eincubado por um adicional de 30 minutos. A reação é terminada pela adiçãode 0,5 ml de ácido perclórico (5 %) em gelo, com incubação a 4o C por pelomenos 30 minutos. As amostras são coletadas em tubos de polipropileno de15 ml e fosfatos de inositol são separados usando-se colunas de resinatrocadora de íon (forma de formiato da Dowex AG1-X8, trama 200 a 400,BIORAD). A separação de fosfato de inositol foi realizada pela primeiraeluição de glicerol fosfatidil inositol com 8 ml de formiato de amônio 30 mM.A seguir, os fosfatos de inositol total são eluídos com 8 ml de formiato deamônio 700 mM / ácido fórmico 100 mM e coletados em frascos decintilação. Este eluato é então misturado com 8 ml de cintilante e aincorporação de [3H] inositol é determinada pela contagem de cintilação. Ascontagens de dpm das amostras em duplicata são plotadas e as determinaçõesde IC5O são geradas usando-se um programa de ajuste de quadrados mínimoslineares.

Abreviações

<table>table see original document page 69</column></row><table>

No geral, os compostos foram ativos no ensaio acima comvalores de IC5o menores do que 10000 nM. Em um aspecto da invenção, ovalor de IC50 é menor do que 1000 nM. Em um aspecto adicional da invenção,o valor de IC5Q é menor do que 100 nM.Determinação da razão de cérebro para plasma no rato

As razões de cérebro para plasma são estimadas em ratosSprague Dawley fêmeas. O composto é dissolvido em água ou em um outroveículo apropriado. Para a determinação da razão de cérebro para plasma, ocomposto é administrado como uma injeção de bolo subcutânea ou umaintravenosa ou uma infusão intravenosa ou uma administração oral. Em umponto de tempo pré determinado após uma amostra de sangue ser retirada compunção cardíaca. O rato é finalizado cortando-se o coração aberto e o cérebroé imediatamente retido. As amostras de sangue são coletadas em tubosheparinizados e centrifugados dentro de 30 minutos, a fim de separar oplasma das células sangüíneas. O plasma é transferido a placas de 96reservatório e armazenados a -20° C até a análise. Os cérebros são divididospela metade e cada metade é colocada em um tubo pré-tarado e armazenado a-20° C até a análise. Antes da análise, as amostras cerebrais sãodescongelados e 3 ml de água destilada por g de tecido cerebral é adicionadonos tubos. As amostras cerebrais são sonificadas em um banho de gelo até asamostras serem homogeneizadas. Tanto as amostras de cérebro quanto deplasma são precipitadas com acetonitrila. Após a centrifugação, osobrenadante é diluído com 0,2 % de ácido fórmico. A análise é realizada emuma coluna de HPLC de fase reversa curta com eluição de gradiente rápida edetecção de MSMS usando-se um instrumento de pólo quádruplo triplo comionização por eletropulverização e aquisição de monitoramento de reaçãoselecionada (SRM). A extração líquido-líquido pode ser usada como umaamostra alternativa limpa. As amostras são extraídas, por agitação, a umsolvente orgânico após a adição de um tampão adequado. Uma alíquota dacamada orgânica é transferida a um frasco novo e evaporado até a secura sobuma corrente de nitrogênio. Após a constituição dos resíduos, as amostrasestão prontas para a injeção da coluna de HPLC.

No geral, os compostos de acordo com a presente invenção sãoperifericamente restritos com um medicamento no cérebro sobre omedicamento no plasma no rato de < 0,5. Em uma forma de realização, arazão é menor do que 0,15.

Determinação da Estabilidade in vitro

Os microssomas de fígado de rato são preparados a partir deamostras de fígado de rato Sprague-Dawley. Os microssomas de fígadohumano são preparados a partir de amostras de fígado humano ou adquiridosda BD Gentest. Os compostos são incubados a 37° C em uma concentração deproteína de microssoma total e 0,5 mg/ml em um tampão de fosfato depotássio de 0,1 mol/L em pH 7,4, na presença do co-fator, NADPH (1,0mmol/L). A concentração inicial de composto é de 1,0 μηιοΙ/L. as amostrassão retiradas para a análise em 5 pontos de tempo, 0, 7, 15, 20 e 30 minutosapós o início da incubação. A atividade enzimática na amostra coletada éimediatamente interrompida pela adição de um volume de 3,5 vezes deacetonitrila. A concentração de composto permanecendo em cada uma dasamostras coletadas é determinada por meio de LC-MS. A constante da taxa deeliminação (k) do inibidor mGluR5 é calculada como a inclinação daplotagem In[inibidor de mGluR5] contra o tempo de incubação (minutos). Aconstante da taxa de eliminação é então usada para calcular a vida média (T1/2) do inibidor de mGluR5, que é subseqüentemente usada para calcular apureza intrínseca (CLint) do inibidor de mGluR5 em microssomas de fígadocomo:

CLint. = (1η2 χ volume de incubação)/(T 1/2 χ concentração deproteína) = μΐ/min/mg

Avaliação dos compostos ativos contra TLESR

Labradores retrievers adultos de ambos os sexos, treinadospara ficar em um gancho de Pavlov, são usados. Esofagostomias mucosa-a-pele são realizadas e os cães são deixados recuperar-se completamente antesde quaisquer experimentos serem realizados.Medição de motilidade

Em resumo, após jejum por aproximadamente 17 h com ofornecimento livre de água, uma montagem de luva/furo lateral multilúmen(Dentsleeve, Adelaide, South Australia) é introduzida através daesofagostomia para a medição do esfíncter esofágico inferior gástrico (LES) epressões esofágicas. A montagem é borrifada com água usando-se umabomba de perfusão manométrica de submissão baixa (Dentsleeve, Adelaide,South Australia). Um tubo pulverizado com ar é passado na direção oral paramedir o ato de engolir, e um eletrodo de antimônio monitorou o pH, 3 cmacima do LES. Todos os sinais são amplificados a adquiridos em umcomputador pessoal a 10 Hz.

Quando uma medição de linha de base do jejum gástrico /atividade motora de fase III de LES foi obtida, placebo (NaCl a 0,9 %) oucomposto de teste são intravenosamente administrados (i.v., 0,5 ml/kg) emuma veia da perna dianteira. Dez minutos após a administração i.v., umafarinha nutriente (10 % de peptona, 5 % de D-glicose, 5 % de Intralipid, pH3,0) é submetido à infusão no estômago através do lúmen central damontagem a 100 ml/minuto a um volume final de 30 ml/kg. A infusão dafarinha de nutriente é seguida pela infusão de ar em uma taxa de 500ml/minuto até uma pressão intragástrica de 10±1 mmHg ser obtida. A pressãoé então mantida neste nível por todo o experimento usando-se a bomba deinfusão para a infusão de ar adicional ou para ventilar o ar do estômago. Otempo experimental do início da infusão de nutriente para finalizar ainsuflação de ar é de 45 minuto. O procedimento foi validado como um meioseguro de disparar TLESRs.

O TLESRs é definido como uma pressão de esfíncteresofágico inferior (com referência à pressão intragástrica) em uma taxa de>1 mmHg/s. o relaxamento não deve ser precedido por um sinal faringeal <2s antes de seu início caso no qual o relaxamento é classificado comoinduzido pelo ato de engolir. A diferença de pressão entre o LES e oestômago deve ser menor do que 2 mmHg e a duração do relaxamento maiscompleto maior do que 1 s.

Os resultados do espécime são mostrados na seguinte Tabela:

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Claims (35)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 74</formula>em queR1 é metila, halogênio ou ciano;R2 é hidrogênio ou flúor;R3 hidrogênio, flúor ou alquila C1-C3;R4 é alquila C1-C3 ou ciclo-propila;Y é ligação, CR8, O, S, SO, SO2 ou NR9;<formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula> em queR5 é hidrogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi CrC3; haloalcóxi C1-C3 ou halogênio;R6 é hidrogênio, alquila C1-C3, haloalquila Ci-C3, alcóxi CrC3; haloalcóxi CrC3 ou halogênio;R7 hidrogênio, flúor ou alquila CrC3;R8 hidrogênio, flúor ou alquila Ci-C3;R9 é hidrogênio ou alquila Ci-C3;bem como sais, hidratos, isoformas, tautômeros e/ouenanciômeros farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é halogênio ou ciano.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é cloro.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é flúor.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é metila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é ciano.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou flúor.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila CrC2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R4 é metila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, alquila CrC2 oualcóxi CrC2.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio, alquila CrC2 oualcóxi CrC2.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou flúor.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Y é C.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Z é<formula>formula see original document page 77</formula>

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que Z é<formula>formula see original document page 78</formula>

18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que Z é <formula>formula see original document page 78</formula>

19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que Z é <formula>formula see original document page 78</formula>

20. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de-4-(5-{2-[5-(3-cloro fenil)isoxazol-3-il]piperidin-1 -il}-4-metil--4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,6-dimetoxipirimidina;-3 - { 3 - [(R)-1 -(4-Metil-5 -pirimidin-5 -Í1-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-pirrolidin-2-il] -isoxazol-5 -il} -benzonitrila;-3 - { 5-[(R)-1 -(4-Metil-5-pirazin-2-il-4H-[ 1,2,4]triazol-3 -il)-pirrolidin-2-il]-tetrazol-2-il}-benzonitrila;-3-{3-[(R)-l-(4-Metil-5-pirazin-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-pirrolidin-2-il]-isoxazol-5-il}-benzonitrila;-5-(5-{(R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidin-l-il} -4-metil-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-pirimidina;-4-(5-{(R)-2-[5-(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H-[l ,2,4] triazol-3-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona;-5 -(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona;-4-(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-piridazina;(+/-) 5-(5-{2-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-l-il}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-pirimidina;-2-(5 - { (S)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4- metil-4H-[l ,2,4]triazol-3-il)-pirazina;-4-(5-{(R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidin-1 -il}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-l-metil-lH-piridin-2-ona;(S)-3-[5-(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -4-(4-metil-5 -pirazin-2-il-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-morfolina;-4-(5 - { (R)-2- [2-(3 -Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-1 H-piridin-2-ona;-4-(5-{(R)-2-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-l-il}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-lH-piridin-2-ona;-6-(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -A-metil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona;-5 -(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-2H-piridazin-3 -ona;-5 -(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Fluoro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} --4-metil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-2H-piridazin-3-ona;-6-(5- { (R)-2- [5 -(3 -Fluoro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} --4-metil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona;-1 -Metil-4- { 4-metil-5- [(R)-2-(5 -m-tolilisoxazol-3 -il)piirolidin--l-il]-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-lH-piridin-2-ona;-5-{4-Metil-5-[(R)-2-(5-m-tolil-isoxazol-3-il)-pirrolidin-l-il]--4Η- [ 1,2,4] triazol-3 -il} -2H-piridazin-3 -ona;-4-(5-{(R)-2-[5-(3 -Fluoro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} --4-metil-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-1 H-piridin-2-ona;-2-Metil-5 - {4-metil-5 - [(R)-2-(5 -m-tolil-isoxazol-3 -il)--pirrolidin-1 -il] -4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il} -2H-piridazin-3 -ona;-4-(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -A-metil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-1,6-dimetil- lH-piridin-2-ona;-4-{4-Metil-5-[(R)-2-(5-m-tolil-isoxazol-3-il)-pirrolidin-l-il]--4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il} -1 H-piridin-2-ona;-6- { 4-Metil-5 - [(R)-2-(5 -m-tolil-isoxazol-3 -il)-pirrolidin-1 -il] --4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il} -3H-pirimidin-4-ona;-4-(5-{(R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidin-l-il} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il)-piridazina;-5 -(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Clorofenil)isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -A--metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona;-5 -(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Fluorofenil)isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -A-metil-4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il)-2-metil-2H-piridazin-3 -ona;-6-(5 - { (R)-2- [5 -(3 -Cloro fenil)isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-3H-pirimidin-4-ona;-6-(5- { (R)-2- [5 -(3 -Cloro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -A-metil-4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il)-1 H-piridin-2-ona-5 -(5- { (R)-2- [5-(2,5-Difluoro-fenil)-isoxazol-3 -il]-pirrolidin-1 -il}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2H-piridazin-3-ona;-6-(5-{(R)-2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-- pirrolidin-l-il}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3H-pirimidin-4-ona;-4-(5 - { (R)-2- [5 -(5 -Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-lH-piridin-2-ona;-5-(5-{(R)-2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol-3 -il)-2H-piridazin-3 -ona;-4-(5 - { (R)-2- [5 -(2-Fluoro-5 -metil-fenil)-isoxazol-3 -il] -pirrolidin-1 -il} -4-metil-4H- [ 1,2,4] triazol-3 -il)-1 H-piridin-2-ona ebem como sais, hidratos, isoformas, tautômeros e/ouenanciômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido nas reivindicações de 1 a 20 comoum ingrediente ativo, junto com um carreador farmacológico oufarmaceuticamente aceitável.

23. Uso de um composto como definido nas reivindicações de-1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero óptico domesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios.

24. Uso de um composto como definido nas reivindicações de-1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero óptico domesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de doença do refluxo gastroesofágico.

25. Uso de um composto como definido nas reivindicações de-1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero óptico domesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção da dor.

26. Uso de um composto como definido nas reivindicações de-1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero óptico domesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de ansiedade.

27. Uso de um composto como definido nas reivindicações de-1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero óptico domesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de síndrome do intestino irritável (IBS).

28. Método para a inibição de relaxamentos do esfíncteresofágico inferior transitórios, caracterizado pelo fato de que uma quantidadeeficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 20 éadministrado a um paciente em necessidade de tal inibição.

29. Método para o tratamento ou prevenção de doença, adoença sendo a doença do refluxo gastroesofágico, caracterizado pelo fato deque uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicaçõesde 1 a 20 é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento ouprevenção.

30. Método para o tratamento ou prevenção de condição, acondição sendo dor, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz deum composto como definido nas reivindicações de 1 a 20 é administrado a umpaciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

31. Método para o tratamento ou prevenção de condição, acondição sendo ansiedade, caracterizado pelo fato de que uma quantidadeeficaz de um composto como definido nas reivindicações de 1 a 20 éadministrado a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

32. Método para o tratamento ou prevenção de doença, adoença sendo síndrome do intestino irritável (IBS), caracterizado pelo fato deque uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicaçõesde 1 a 20 é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento ouprevenção.

33. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende(i) pelo menos um composto como definido nas reivindicações de 1 a 20 e (ii)pelo menos um agente inibidor de secreção ácida.

34. Combinação de acordo com a reivindicação 33caracterizada pelo fato de que o agente inibidor de secreção ácida éselecionado de cimetidina, ranitidina, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,pantoprazol, rabeprazol ou leminoprazol.

35. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado deéster terc-butílico do ácido (R)-2-[5-(3-Ciano-fenil)-isoxazol--3-il]-pirrolidina-1 -carboxílico;-3-((R)-3-Pirrolidin-2-il-isoxazol-5-il)-benzonitrila;-3-((R)-5-Pirrolidin-2-il-tetrazol-2-il)-benzonitrila;-2-(3-Cloro-fenil)-5-(R)-pirrolidin-2-il-2H-tetrazol;metilamida do ácido (R)-2-[5-(3-Ciano-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-1-carbotióico;metilamida do ácido (R)-2-[2-(3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidina-1 -carbotióico;metilamida do ácido (R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidina-1 -carbotióico;éster metiIico do ácido (R)-2-[5-(3-Ciano-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil-pirrolidina-1 -carboximidotióico;éster metílico do ácido (R)-2-[2-(3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metil-pirrolidina-1 -carboximidotióico;éster metílico do ácido (R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metil-pirrolidina-1 -carboximidotióico;(R)-2-[2-(3-Bromo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidina-l-carboxílico;éster terc-butílico do ácido (R)-2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidina-1 -carboxílico;éster terc-butílico do ácido (R)-2-[2-(3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-pirrolidina-1 -carboxílico;éster metílico do ácido (R)-N-Metil-2-(5-m-tolil-isoxazol-3-il)-pirrolidina-1 -carboximidotióico;éster metílico do ácido (R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil-pirrolidina-1 -carboximidotióico;metilamida do ácido (R)-2-(5-m-Tolil-isoxazol-3-il)-pirrolidina-1 -carbotióico;metilamida do ácido (R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-1 -carbotióico;-5-(3-Fluoro-fenil)-3-(R)-pirrolidin-2-il-isoxazol;-3-(R)-Pirrolidin-2-il-5-m-tolil-isoxazol;éster terc-butílico do ácido (R)-2-(5-m-Tolil-isoxazol-3-il)-pirrolidina-1 -carboxílico;éster terc-butílico do ácido (R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol--3 -il]-pirrolidina-1 -carboxílico;hidrazida do ácido 2,6-Dimetóxi-pirimidina-4-carboxílico;éster terc-butílico do ácido (R)-2-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-1 -carboxílico;(R)-2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-l--carboxílico;éster terc-butílico do ácido (R)-2-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-1 -carboxílico;-5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-(R)-pirrolidin-2-il-isoxazol;-5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(R)-pirrolidin-2-il-isoxazol;-5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(R)-pirrolidin-2-il-isoxazol;metilamida do ácido (R)-2-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pinOlidina-1 -carbotióico;metilamida do ácido (R)-2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-1 -carbotióico;metilamida do ácido (R)-2-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-1 -carbotióico;éster metílico do ácido (R)-2-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-isoxazol--3-il]-N-metil-pirrolidina-1 -carboximidotióico;éster metílico do ácido (R)-2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil-pirrolidina-l-carboximidotióico;éster metílico do ácido (R)-2-[5-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-isoxazol-3 -il] -N-metil-pirrolidina-1 -carboximidotióico;hidrazida do ácido l-Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-4-carboxílico;hidrazida do ácido l,6-Dimetil-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carboxílico;hidrazida do ácido 6-Oxo-l,6-diidro-piridina-2-carboxílico;éster etílico do ácido l-Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-4-carboxílico;éster metílico do ácido 1,6-Dimetil-2-oxo-1,2-diidro-piridina--4-carboxílico;éster 2,2,2-tricloro-l-(2,5-difluoro-fenil)-etílico do ácido-acético;-éster 2,2,2-tricloro-l-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etílico do ácido-acético;éster 2,2,2-tricloro-l-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etílico do ácido-acético;-2-(2,2-Dicloro-vinil)-1,4-difluoro-benzeno;-4-Cloro-2-(2,2-dicloro-vinil)-1 -fluoro-benzeno;-2-(2,2-Dicloro-vinil)-1 -fluoro-4-metil-benzeno;-2-Etinil-l,4-difluoro-benzeno e-2-Etinil-1 -fluoro-4-metil-benzeno.