BRPI0711035A2 - micropartìculas compreendendo um polìmero reticulado - Google Patents

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BRPI0711035A2 BRPI0711035-9A BRPI0711035A BRPI0711035A2 BR PI0711035 A2 BRPI0711035 A2 BR PI0711035A2 BR PI0711035 A BRPI0711035 A BR PI0711035A BR PI0711035 A2 BRPI0711035 A2 BR PI0711035A2
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Aylvin Jorge Angelo Athanasius Dias
Audrey Petit
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Abstract

MICROPARTICULAS COMPREENDENDO UM POLIMERO RETICULADO A presente invenção refere-se a uma micropartícula que compreende um polímero reticulado, que é constituído de um composto reticulável representado pela fórmula I, onde: X é um resíduo de um composto polimerizável com radicais multifuncionais (tendo pelo menos uma funcionalidade igual a n) ; cada Y está opcionalmente presente; caso presente, cada Y representa independentemente um grupamento selecionado no grupo de O, S e NR~ 0~; cada R~ 0~ é escolhido independentemente no grupo de hidrogênio e grupos hidrocarbânicos alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos substituidos e não-substituídos, grupos estes que contêm opcionalmente um ou mais grupamentos selecionados no grupo de grupamentos éster, grupamentos éter, grupamentos tioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato, grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem um ou mais heteroátomos, particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entre S, O, P e N, cada R~ 0~ é particularmente escolhido independentemente no grupo de hidrogênio e grupos alquila substituidos e não-substituidos, grupos alquila estes que contêm opcionalmente um ou mais heteroátomos, particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entre P, S, O e N; cada Z é escolhido independentemente entre O e S; cada R~ 1~ é escolhido independentemente no grupo de grupos hidrocarbónicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos substituidos e não-substituidos, grupos estes que contêm opcionalmente um ou mais grupamentos selecionados no grupo de grupamentos éter, grupamentos tioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato, grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem um ou mais heteroátomos, particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entre S, O, P e N; cada R~ 2~ é escolhido independentemente no grupo de grupos hidrocarbónicos alifáticos, cicloalitáticos, aromáticos substituidos e não-substituidos, grupos estes que contêm opcionalmente um ou mais grupamentos selecionados no grupo de grupamentos éter, grupamentos tioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato, grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem um ou mais heteroátomos, particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entre S, O, P e N; cada R~ 0~ é particularmente escolhido independentemente no grupo de hidrogênio e grupos alquila substituidos e não-substituidos, grupos alquila estes que contêm opcionalmente um ou mais heteroátomos, particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entre P, S, O e N; n é pelo menos 2; cada R~ 3~ é escolhido entre hidrogênio, -COOCH~ 3~, -COOC~ 2~H~ 5~, - COOC~ 3~H~ 7~, - COOC~ 4~H~ 9~.

Description

MICROPARTÍCULAS COMPREENDENDO UM POLÍMERO RETICULADO
A invenção refere-se a micropartículas quecompreendem um polímero reticulado, um método para prepararessas micropartículas e o uso das micropartículas.
Micropartículas esféricas (microsferas) quecompreendem polímeros reticulados estão descritas nodocumento n- WO 98/22093. Estas microsferas sãointencionadas para uso como um sistema de distribuição paraum composto (fármaco) que pode ser liberado. Afirma-se láque o polímero usado para preparar as micropartículas não écrítico. Os polímeros apropriados mencionados naquelapublicação são dextranas reticuláveis solúveis em água,derivados de dextranas, amidos, derivados de amidos,celulose, poli(vinil-pirrolidona), proteínas e derivados deproteínas.
Uma desvantagem é que o tamanho dos poros dopolímero reticulado deve ser menor do que o tamanho daspartículas do composto que pode ser liberado. Assim sendo,não é possível carregar as microsferas com o composto quepode ser liberado depois que as microsferas forampreparadas. Não é, portanto, possível preparar um loteprincipal (master batch) das microsferas sem o composto quepode ser liberado e decidir posteriormente qual compostoque pode ser liberado para incluir nas microsferas.
Seria, entretanto, desejável ser capaz de carregaras micropartículas posteriormente, por exemplo, porque istopermitiria aumentar a escala do processo de preparação daspartículas, para obter uma batelada grande das partículas,das quais - caso desejado - diferentes partes podem sercarregadas com diferentes agentes ativos, em quantidadesúteis com um propósito específico. Além disso, seriadesejável ser capaz de carregar as micropartículas depoisno caso em que um agente a ser liberado a partir dasmicropartículas pode ser afetado de forma prejudicial, porexemplo, degradado, desnaturado ou inativo de outra formadurante a preparação das partículas.
As micropartículas, que compreendem poliésteresbiodegradáveis não-reticulados estão descritas no documenton2 US-B-6.228.423. Os poliésteres compreendem um grupoamina na cadeia lateral. Estas micropartículas são usadascomo um carreador para um material biologicamente ativo,que é capaz de eliciar uma resposta imunológica.
Além disso, o documento US 2005/0013869 descrevemicropartículas para uma formulação com liberaçãoprolongada para um composto terapeuticamente ativo. Asmicropartículas compreendem polímeros biodegradáveis não-reticulados, particularmente um poliéster, polifosfato,polianidrido, poli(orto-éster), ou uma mistura deles. 0composto terapeuticamente ativo é um carbamato que é eficazcomo um inibidor de AChE ou agente aglutinante.
As propriedades de micropartículas conhecidas foramrelatadas como sendo afetadas de forma prejudicial comoresultado de um processamento agressivo, por exemplo,secagem por congelamento. Especialmente em aplicaçõesmédicas e particularmente em aplicações para distribuiçãode fármacos, uma boa estabilidade na estocagem dasmicropartículas carregadas com fármaco é importante. Ummétodo apropriado para produzir estabilidade na estocagem alongo prazo de sistemas de distribuição de fármacos é aliofilização (secagem por congelamento).Para contornar o problema acima de micropartículasafetadas de forma prejudicial, são usados crioprotetorespara manter as características originais dasmicropartículas, tais como o tamanho e formato (vide Saezet al., Eur. J. Pharm. Bioph. 50:379-387 (2000); Chacon etal. , Eur. J. Pharm. Bioph. 8:99-107 (1999)).
Continua existindo uma necessidade de obtermicropartículas alternativas e aperfeiçoadas quecompreendem um polímero reticulado. Particularmente, seriadesejável obter uma micropartícula que compreende umpolímero reticulado, que possa ser adequadamente processadasob uma condição agressiva de processamento, com um baixorisco de ser danificada até um grau inaceitável. 0 termo"sob condições agressivas de processamento" significaparticularmente uma condição que faz com que a partículaseja submetida a um choque físico, tal como uma mudança(rápida) na temperatura, por exemplo, uma mudança de pelomenos 1 0C por segundo, como acontece em um processo desecagem por congelamento, ou uma mudança na pressão, porexemplo, pressurização ou despressurização (repetida). Porexemplo, em uma máquina de fabricação de péletes, faz-seuso de uma pressão de 0,5 torr/cm2. s.
Seria ainda desejável obter uma micropartícula quecompreende um polímero reticulado, que pode seradequadamente carregada com uma substância ativa, tal comoum agente biologicamente ativo, durante a formação damicropartícula e/ou depois que a micropartícula foipreparada.
Conseqüentemente, é um objeto da presente invençãofornecer uma micropartícula inusitada que pode servir pelomenos como uma propriedade alternativa a microparticulasconhecidas, e particularmente, fornecer uma micropartículaque tem uma propriedade favorável, tal como apresentar boaresistência contra um choque físico.
Além disso, é um objeto da presente invençãofornecer uma micropartícula que pode ser carregadaeficientemente com um agente ativo.
Outro objeto da presente invenção é fornecer umamicropartícula que tem uma ou mais outras propriedadesfavoráveis como aqui identificadas abaixo. Descobriu-secomo fornecer uma micropartícula que compreende um polímeroreticulado, polímero este que é constituído de um compostoque pode ser reticulado, representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde:
- X é um resíduo de um composto polimerizável comradicais multifuncionais (tendo pelo menos umafuncionalidade igual a n);
cada Y está opcionalmente presente; casopresente, cada Y representa independentemente um grupamentoselecionado no grupo de O, Se NR0;
- cada R0 é escolhido independentemente no grupo dehidrogênio e grupos hidrocarbônicos alifáticos,cicloalifáticos e aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos estes que contêm opcionalmente um oumais grupamentos selecionados no grupo de grupamentoséster, grupamentos éter, grupamentos tioéster, grupamentoscarbamato, grupamentos tiocarbamato, grupamentos amida eoutros grupamentos que compreendem um ou mais heteroátomos,particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entreS, O, PeN, cada R0 é particularmente escolhidoindependentemente no grupo de hidrogênio e grupos alquilasubstituídos e não-substituídos, grupos alquila estes quecontêm opcionalmente um ou mais heteroátomos,particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entreP, S, OeN;
- cada Z é escolhido independentemente entre 0 e S;
- cada Ri é escolhido independentemente no grupo degrupos hidrocarbônicos alifáticos, cicloalifáticos,aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos estesque contêm opcionalmente um ou mais grupamentosselecionados no grupo de grupamentos éter, grupamentostioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato,grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem umou mais heteroátomos, particularmente um ou maisheteroátomos selecionados entre S, O, PeN;cada R2 é escolhido independentemente no grupo degrupos hidrocarbônicos alifáticos, cicloalifáticos,aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos estesque contêm opcionalmente um ou mais grupamentosselecionados no grupo de grupamentos éter, grupamentostioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato,grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem umou mais heteroátomos, particularmente um ou maisheteroátomos selecionados entre S, O, PeN; cada R0 éparticularmente escolhido independentemente no grupo dehidrogênio e grupos alquila substituídos e não-substituídos, grupos alguila estes que contêm opcionalmenteum ou mais heteroátomos, particularmente um ou maisheteroátomos selecionados entre P, S, O e N;
e η é pelo menos 2;
- cada R3 é escolhido entre hidrogênio, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOC4H9.
Particularmente, R0 é hidrogênio ou umhidrocarboneto que compreende até 12 carbonos. R0 pode serhidrogênio ou uma alquila de C1 a C6 substituída ou não-substituída. R0 pode ser uma ciclo-alquila substituída ounão-substituída, mais particularmente alquila de C1 a C3substituída ou não-substituída ou hidrogênio. A ciclo-alquila pode ser ciclo-pentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila. A alquila pode ser uma alquila linear ouramificada. Um alquila ramificada preferida é t-butila.
Opcionalmente, R0 pode compreender uma ligaçãodupla ou ligação tripla carbono-carbono, e R0 podecompreender, por exemplo, um grupo CH=CH2.
R0 pode compreender um heteroátomo, por exemplo, umgrupamento éster, tal como -(C=O)-O-(CH2)i-CH3 ou -(C=O)-O-(CH2)iCH=CH2, onde i é um número inteiro, usualmente nafaixa de 0-8, de preferência na faixa de 1-6. 0heteroátomo pode ser também um grupamento ceto, tal como -(C=O)-(CH2)i-CH3 ou -(C=O)-(CH2)i-CH-H2, onde i é um númerointeiro, usualmente na faixa de 0-8, de preferência nafaixa de 1-6. Um grupo R0 que compreende um heteroátomocompreende, de preferência, um grupo NR'R", onde R' e R" sãoindependentemente um hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto,particularmente uma alquila de C1-C6.
Mais preferivelmente, R0 é hidrogênio ou um grupoalquila. Ainda mais preferivelmente, R0 é hidrogênio ou umgrupo metila.
De preferência, R1 compreende 1-20 átomos decarbono. Mais pref erivelmente, R1 é um alquileno de C1-C20substituído ou não-substituído, particularmente umalquileno de C2-C14 substituído ou não-substituído. R1 podeser um grupamento aromático, tal como o-fenileno, m-fenileno ou p-fenileno. O grupamento aromático pode sersubstituído ou não-substituído, por exemplo, com uma amida,por exemplo, uma acetamida.
R1 pode compreender uma funcionalidade -(O-C-=O)-,-(N-C=O), -(O-C=S)-. É possível também que R1 compreendaum grupamento alicíclico, por exemplo, um grupamento ciclo-pentileno, ciclo-hexileno ou ciclo-heptileno, quecompreende opcionalmente um ou mais heteroátomos, porexemplo, um grupo N e/ou um grupo ceto.Opcionalmente, R1 compreende uma ligação dupla ouligação tripla carbono-carbono, particularmente R1 podecompreender um grupo -CH=CH2.
Em uma modalidade preferida, R1 é escolhido entreum grupo -CH2-CH2-OC(O)-, -CH2-CH2-N-C(O)-, ou -CH2-CH2-OC(S) - .
R2 é, por exemplo, hidrogênio ou um hidrocarbonetoque compreende até 12 carbonos. Particularmente, R2 podeser hidrogênio ou alquila de C1-C6 substituída ou não-substituída, e mais particularmente, uma alquila de C1-C3substituída ou não-substituída.
Opcionalmente, R2 compreende uma ligação dupla ouligação tripla carbono-carbono, e particularmente, R2 podecompreender um grupo -CH=CH2. η é, de preferência, 2-8.R3 é, de preferência, hidrogênio.
Os substituintes em R0, Ri e/ou R2 podem serescolhidos, por exemplo, entre átomos de halogênio ehidroxila. Um substituinte preferido é hidroxila.
Particularmente, Ri é um grupo CH2OH porque ele estádisponível comercialmente.
0 polímero é genericamente reticulado porintermédio de uma reação de ligações vinílicas do compostoilustrado na Fórmula I.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 é uma fotografia SEM de micropartículasde acordo com a invenção.
A Figura 2 ilustra uma distribuição dos tamanhosdas micropartículas de acordo com a invenção.
A Figura 3 ilustra um perfil de liberação demicropartículas de acordo com a invenção, carregadas comum fármaco.
Vantajosamente, a micropartícula, que pode ser umamicrosfera, particularmente no caso se o polímeroreticulado for um copolímero de carbamato, tiocarbamato,ureíla ou amida, é dura, mas ainda elástica. Isso éconsiderado benéfico com relação a permitir o processamentosob condições agressivas, tais como mudanças súbitas depressão, altas temperaturas, baixas temperaturas e/oucondições que envolvem alto cisalhamento.
As micropartículas da presente invenção apresentamuma boa resistência contra um rápido decréscimo natemperatura, que pode ocorrer, por exemplo, caso asmicropartículas sejam Iiofilizadas.
Em uma modalidade preferida, as micropartículas deacordo com a presente invenção são mesmo essencialmenteisentas de crioprotetores. Um crioprotetor é uma
substância que protege um material, isto é,microparticulas, contra dano (dano devido à formação degelo). Os exemplos de crioprotetores incluem um glicol talcomo etilenoglicol, propilenoglicol e glicerina ousulfóxido de dimetila (DMSO).
Considera-se ainda que as microparticulas dapresente invenção apresentem uma boa resistência contraaquecimento, que pode ocorrer cãs as partículas sejamesterilizadas (em temperaturas acima de 120 °C) ou caso aspartículas sejam carregadas com uma substância ativa emtemperaturas elevadas, por exemplo, temperaturas acima de100 °C.
As microparticulas da presente invenção podem serusadas como um sistema de distribuição para um agenteativo, particularmente um fármaco, um auxiliar dediagnóstico ou de reprodução de imagens. Asmicroparticulas podem ser usadas também para preencher umacápsula ou tubo usando alta pressão ou podem sercomprimidas como um pélete, sem danificar substancialmenteas microparticulas. Elas podem ser usadas também na formainjetável ou borrifável como uma suspensão na forma livreou em uma formulação de gel que se forma in situ. Alémdisso, as microparticulas põem ser incorporadas, porexemplo, em esqueletos químicos ou núcleo (scaffolds,fototipagem rápida), revestimentos, esparadrapos, materiaiscompósitos, géis ou emplastros.
A micropartícula de acordo com a presente invençãopode ser injetada, borrifada, implantada ou absorvida.Y na fórmula I está opcionalmente presente, e casopresente -, cada Y representa independentemente umgrupamento selecionado no grupo de O, Se NR0.
X na fórmula I é um resíduo de um compostopolimerizável por radicais multifuncionais, de preferênciaX é um resíduo de polímero ou oligômero multifuncional de -OH, -NH2, -RNH ou -SH. O polímero ou oligômeromultifuncional é selecionado particularmente entrepolímeros ou oligômeros bioestáveis ou biodegradáveis quepodem ser naturais ou sintéticos.
O termo "biodegradável" refere-se a materiais queexperimentam degradação por hidrólise ou pela ação de umenzima ou pela ação de agentes biológicos presentes em seuambiente, tais como bactérias e fungos. Isto pode seratribuível a um microorganismo e/ou pode ocorrer no corpode um animal ou um ser humano.
O termo "bioestável" refere-se a materiais que nãosão substancialmente degradados em um ambiente biológico,no caso de um implante, pelo menos não perceptivelmentedentro de um típico tempo de vida de um indivíduo,particularmente um ser humano, no qual o implante foiimplantado.
Os exemplos de polímeros biodegradáveis sãopolilactídeo (PLA); poliglicolídeo (PGA), polidioxanona,poli(lactídeo-co-glicolídeo), poli(glicolídeo-co-polidioxanona), polianidridos, poli(clicolídeo-co-carbonatode trimetileno), poli(glicolídeo-co-caprolactona),poli(carbonatos de trimetileno); poliésteres alifáticos,poli(orto-ésteres); poli(hdroxiácidos), poliamino-policarbonatos ou poli(ε-caprolactonas) (PCL).Os exemplos de polímeros bioestáveis ou sintéticossão poliuretanas; poli(álcoois vinílicos) (PVA) ;poliéteres, tais como polialquilenoglicóis, de preferênciapolietilenoglicóis (PEG) ; poli(tio-éteres) , poliésteresaromáticos, tioésteres aromáticos, poli(óxidos dealquilenos) ; Poloxâmeros, meroxapóis, polioxaminas,policarbonatos, poli(vinil-pirrolidonas); poli(etil-oxazolinas).
Os exemplos de polímeros naturais sãopolipeptídeos, polissacarídeos, por exemplo, polissacarose,ácido hialurônico, dextrano e seus derivados, sulfato deheparina, sulfato de condroitina, heparina, alginato, eproteínas tais como gelatina, colágeno, albumina,ovalbumina, amido, carbóxi-metil-celulose ou celulosehidróxi-alquilada e co-oligômeros, copolímeros, e misturasdeles.
X na fórmula I pode ser escolhido baseado na suaspropriedades de bioestabilidade/biodegradabilidade. Parafornecer micropartículas com alta bioestabilidade,poliéteres, poli(tioéteres), poliésteres aromáticos outioésteres aromáticos são usados de forma genericamenteespecífica. Para fornecer micropartículas com altabiodegradabilidade, poliésteres alifáticos, poli(tioésteresalifáticos), poliamidas alifáticas, policarbonatosalifáticos ou polipeptídeos são particularmenteapropriados. De preferência, X é selecionado entre umpoliéster alifático, poli(tioéster alifático), poli(tioéteralifático), poliéter alifático ou polipeptídeo. Maispreferivelmente, são mesclas de co-polimersores quecompreendem PLA, PGA, PLGA, PCL e/ou co-oligômeros/copolímeros em bloco poli(óxido de etileno)-copoli(óxido de propileno).
Uma combinação de dois ou mais grupamentosdiferentes que formam X pode ser usada para adaptar a taxade degradação das partículas e/ou a taxa de liberação de umagente ativo carregado dentro ou sobre as partículas, semter de mudar o tamanho das partículas, embora evidentementepossa-se variar o tamanho das partículas, caso desejado.
As dois ou mais grupamentos diferentes que formam X são,por exemplo, um copolímero ou co-oligômero (isto é, umpolímero respectivamente oligômero que compreende dois oumais resíduos monoméricos diferentes). Uma combinação dedois ou mais grupamentos diferentes que formam X pode serusada ainda para alterar a capacidade de carga, a mudançade uma propriedade mecânica e/ou o caráterhidrofílico/hidrofóbico das micropartículas.
O peso molecular (numérico médio) do grupamento X éusualmente escolhido na faixa entre 100 e 100.000 g/mol.Particularmente, o peso molecular (numérico médio) pode serde pelo menos 200, pelo menos 500, pelo menos 700 ou pelomenos 1.000 g/mol. Particularmente, o peso molecular(numérico médio) pode ser de até 50.000 ou até 10.000g/mol. Na presente invenção, o peso molecular (numéricomédio) é determinável por cromatografia de exclusão detamanho (GPC), usando o método descrito nos exemplos.
Em uma modalidade preferida, o grupamento X nopolímero reticulado baseia-se em um composto que tem duasfuncionalidades que podem reagir com um isocianato paraformar uma ligação carbamato, tiocarbamato ou ureíla. Emtal modalidade, o grupo Y está presente na fórmula I. Ogrupamento X é usualmente um composto polimérico ouoligomérico com um mínimo de dois grupos reativos, taiscomo os grupos hidroxila (-0H), amina ou tiol.
Em outra modalidade, X é o resíduo de um compostoportador de amina, para fornecer uma alquenoil-uréia,produzindo um composto representado pela fórmula X-(N-CO-NR-CO-CH=CH2) η OU X-(N-CO-NR-CO-C(CH3)=CH2)n- Os seusexemplos são particularmente poli(propenoil-uréia),poli(metil-propenoil-uréia) ou poli(butenoil-uréia). Nestecaso, cada R representa independentemente um grupohidrocarboneto, tal como identificado acima.
Em ainda outra modalidade, X é o resíduo de umcomposto (S) portador de tiol, para produzir um compostorepresentado pela fórmula X-(S-C(S)-NH-fenil-CH=CH2) 2, talcomo éster poli(alquenil-carbamoditióico).
Em outra modalidade, X é o resíduo de um compostoportador de ácido carboxílico, para produzir um compostorepresentado pela fórmula X-(C(O)-NR-C(O)-CH=CH2)n. Nestecaso, cada R representa independentemente um grupohidrocarboneto, tal como identificado acima. Um seuexemplo é poli(metil)-oxo-propenamida.
Como utilizado neste pedido de patente, o termo"oligômero" significa particularmente uma molécula queconsiste essencialmente em uma pequena pluralidade deunidades derivadas, realmente ou conceitualmente, demoléculas com massa molecular relativamente mais baixa.Deve-se assinalar que uma molécula é tida como tendo umamassa molecular relativamente intermediária caos ela tenhapropriedades que variam significativamente com a remoção deum ou umas poucas unidades. Deve-se assinalar também que,caso uma parte ou a totalidade da molécula tenha uma massamolecular relativa intermediária e compreendaessencialmente uma pequena pluralidade das unidadesderivadas, realmente ou conceitualmente, de moléculas commassa molecular relativa mais baixa, ela pode ser descritacomo oligomérica, ou oligômero. Genericamente, osoligômeros têm um peso molecular maior do que 200 Da, talcomo maior do que 400, 800, 1.000, 1.200, 2.000, 3.000 oumaior do que 4.000 Da. O limite superior é definido peloque é definido como o limite inferior para a massa depolímeros (vide próximo parágrafo).
Conseqüentemente, o termo "polímero" denota umaestrutura que compreende essencialmente uma repetiçãomúltipla de unidades derivadas, realmente ouconceitualmente, de moléculas com massa molecular relativabaixa. Tais polímeros podem incluir redes reticuladas,polímeros ramificados e polímeros lineares. Deve-seassinalar que em muitos casos, especialmente no caso depolímeros sintéticos, uma molécula pode ser tida como tendouma massa molecular relativa alta caso a adição ou remoçãode uma ou algumas das unidades tenha um efeito desprezívelsobre as propriedades moleculares. Esta afirmação deixa devaler no caso de certas macromoléculas para as quais aspropriedades podem ser criticamente dependentes de mínimosdetalhes da estrutura molecular. Deve-se assinalar tambémque, caso uma parte ou a totalidade da molécula tenha umamassa molecular relativa alta e compreenda essencialmente amúltipla repetição de unidades derivadas, realmente ouconceitualmente, de moléculas com massa molecular relativabaixa, ela pode ser descrita como macromolecular oupolimérica, ou como polímero. Genericamente, os polímerostêm um peso molecular maior do que 8.000 Da, tal como maiordo que 10.000, 12.000, 15.000, 25.000, 40.000, 100.000 oumaior do que 1.000.000 Da.
As micropartículas foram definidas e classificadasde várias maneiras diferentes dependendo do sua estrutura,tamanho ou composição específica; vide, por exemplo,"Encyclopaedia of Controlled Drug Delivery", Volume 2índice de M-Z, Capítulo: "Microencapsulation", WileyInterscience, iniciando na página 4 93; vide particularmentepáginas 495 e 496.
Como aqui utilizado, o termo "micropartículas"inclui partículas de microescala ou nanoescala que sãotipicamente constituídas de materiais sólidos ou semi-sólidos e que são capazes de transportar um agente ativo.Tipicamente, o diâmetro médio das micropartículas, deacordo com a teoria de Fraunhofer, em porcentagemvolumétrica na faixa entre 100 nm e 1.000 μπι. 0 diâmetromédio preferido depende do uso pretendido. Por exemplo, nocaso de micropartículas intencionadas para uso como sistemade distribuição de fármacos injetáveis, particularmentecomo um sistema de distribuição de fármacosintravasculares, pode ser desejado um diâmetro médio de até10 μm, particularmente 1 a 10 μm.
Considera-se que micropartículas com um diâmetromédio menor do que 800 nm, particularmente 500 nm ou menos,são úteis para propósitos intracelulares. Para taispropósitos, o diâmetro médio é, de preferência, pelo menosou pelo menos 30 nm. Em outras aplicações, dimensõesmaiores podem ser desejáveis, como por exemplo, um diâmetrona faixa de 1-100 μm ou 10-100 μm. Particularmente, odiâmetro das partículas, como aqui utilizado, é o diâmetrodeterminável por um analisador do tamanho de partículas pordifração de Laser Série LST 23 0 (Beckman Coulter) , fazendouso de um UHMW-PE (0,02 - 0,04 μm) como padrão. Asdistribuições dos tamanho das partículas são estimadas apartir de dados de difração de Fraunhofer e fornecidas emvolume (%).
Caso as partículas sejam pequenas demais ou não-analisáveis por dispersão da luz por causa das suaspropriedades ópticas, então pode ser usada microscopiaeletrônica de varredura (SEM) ou microscopia eletrônica detransmissão (TEM).
Vários tipos de estruturas de micropartículas podemser preparados de acordo com a presente invenção. Elesincluem estruturas substancialmente homogêneas, incluindonanosferas e microsferas, e similares. Entretanto, no casode que uma ou mais funcionalidades não necessárias,prefere-se que as micropartículas sejam fornecidas com umaestrutura que compreende um núcleo interno e uma cascaexterna. Uma estrutura núcleo/casca permite mais múltiplosmodos de ação, por exemplo, em um sistema de distribuiçãode fármacos de compostos incompatíveis ou em reprodução deimagens. A casca pode ser aplicada depois da formação donúcleo usando um atomizador. 0 núcleo e a casca podemcompreender polímeros reticulados iguais ou diferentes comdiferentes agentes ativos. Neste caso, é possível liberaros agentes ativos em taxas diferentes. É possível tambémque o agente ativo esteja presente apenas no núcleo e que acasca seja constituída de polímeros reticulados capazes deproporcionar lubricidade.
Em outra modalidade, as microparticulas podemcompreender um núcleo que compreende os polímerosreticulados de acordo com a presente invenção e uma cascaque compreende um material magnético ou magnetizável.
Em ainda outra modalidade, as microparticulas podemcompreender um núcleo magnético ou magnetizável e uma cascaque compreende os polímeros reticulados de acordo com apresente invenção. Os materiais magnéticos oumagnetizáveis são conhecidos nessas técnicas. Taismicroparticulas podem ser úteis para que a capacidade sejaatraída por objetos que compreendem metais, particularmenteaço, por exemplo, um objeto implantado, tal como um enxertoou sonda. Tais microparticulas podem ser úteis ainda parapurificação ou com propósitos analíticos.
Em ainda outra modalidade, as partículas sãoreprodutíveis por imagens por uma técnica específica. Astécnicas apropriadas de reprodução de imagens são IRM(imagem de ressonância magnética), tomografiacomputadorizada (TC), raios X. A agente reprodutor deimagens pode ser incorporado dentro das microparticulas ouacoplado sobre sua superfície. Tais partículas podem serúteis para visualizar como as partículas migram, porexemplo, no sangue ou em células. Um agente reprodutor deimagens apropriado é, por exemplo, gadolínio.
As microparticulas de acordo com a presenteinvenção podem transportar um ou mais agentes ativos. Umagente ativo pode ser disperso de forma mais ou menoshomogênea dentro das microparticulas ou dento do núcleo dasmicroparticulas. 0 composto ativo pode ficar localizadotambém dentro da casca das micropartículas.
Particularmente, o agente ativo pode serselecionado no grupo de nutrientes, produtos farmacêuticos,proteínas e peptídeos, vacinas, materiais genéticos (taiscomo polinucleotídeos, oligonucleotídeos, plasmídeos, DNAou RNA), agentes diagnósticos, e agentes reprodutores deimagens. O agente ativo, tal como um ingrediente
farmacológico ativo (API), pode demonstrar qualquer tipo deatividade, dependendo do uso pretendido.
O agente ativo pode ser capaz de estimular ousuprimir uma resposta biológica. 0 agente ativo pode serescolhido, por exemplo, entre fatores de crescimento (VEGF,FGF, MCP-I, PIGF), antibióticos (por exemplo, penicilinas,tais como beta-lactamas, clorafenicol), compostosantiinflamatórios, compostos antitrombogênicos, fármacoscontra claudicação, fármacos antiarrítmicos, fármacosantiateroscleróticos, anti-histamínicos, fármacos contracâncer, fármacos vasculares, fármacos oftálmicos,aminoácidos, vitaminas, hormônios, neurotransmissores,neuro-hormônios, enzimas, moléculas sinalizadoras emedicamentos psicoativos.
Os exemplos de agentes ativos ou fármacosespecíficos são fármacos neurológicos (anfetamina,metilfenidato), antagonista adrenoceptor alfa-1 (prazosina,terazosina,doxazosina,quetenserina,urapidil) ,bloqueadores alfa-2 (arginina, nitroglicerina) ,hipotensivos (clonidina, metildopa, moxonidina, hidralazinaminoxidil), bradicinina, bloqueadores de receptores deangiotensina (benazepril, captopril, cilazepril, enalapril,fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril,trandolapril, zofenopril), bloqueadores de angiotensina-1(candesartano, eprosartano, irbessartano, losartan,telmisartan, valsartan), endopeptidase (omapatrilato) ,agonistas beta-2 (acebutol, atenolol, bisoprolol,celiprolol, esmodol, metoprolol, nebivolol, betaxolol),bloqueadores beta-2 (carvediol, labetalol, oxprenolol,pindolol, propanolol), agentes ativos diuréticos(clortalidon, clorotiazida, epitizida, hidroclortiazida,indapamide, amiloride, triamterene), bloqueadores de canaisde cálcio (amiodipina, barnidipina, diltiazem, felodipina,isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina,nifedipina, nimodipina, nitrendipina, verapamil), agentesativos antiarritmicos (amiodarona, solatol, diclofenaco,enalapril, felacainida ou ciproflaxina, latanoprost,fIucloxaciIina, rapamicina e análogos e derivados de limus,paclitaxel, taxol, ciclosporina, heparina, corticosteróides(triancinolona acetonida, dexametasona, fluocinolonaacetonida) , antiangiogênicos (iRNA, antagonistas de VEGF:bevacimuzab, ranibizumab, pegaptanib), fator decrescimento, fator de transcrição dedo de zinco (zinc-finger), triclosano, insulina, salbutamol, estrogênio,norcantaridina, análogos de macrociclos, neurregulinas,osteopontina, alcalóides, imunossupressores, anticorpos,avidina, biotina, clonazepam.
0 agente ativo podem ser distribuído paradistribuição local ou como terapias pré-cirúrgicas ou pós-cirúrgicas para o controle de dor, osteomielite,osteossarcoma, infecção articular, degeneração macular,olho diabético, diabetes melito, psoríase, úlceras,aterosclerose, claudicação, trombose, infecção viral,câncer ou no tratamento de hérnia.
De acordo com a presente invenção, caso um agenteativo esteja presente, a concentração de um ou mais agentesativos nas micropartículas é de preferência pelo menos 5%em peso, baseado no peso total das micropartículas,particularmente pelo menos 10% em peso, maisparticularmente pelo menos 20% em peso. A concentraçãopode ser de até 90% em peso, até 70% em peso, até 50% empeso, ou até 3 0% em peso, conforme desejado.
Os campos nos quais as micropartículas de acordocom a presente invenção podem ser usadas incluem os camposdermatológico, vascular, ortopédico, oftálmico, espinhal,intestinal, pulmonar, nasal ou auricular.
Além de uma aplicação farmacêutica, asmicropartículas de acordo com a invenção podem ser usadas,inter alia, em aplicações agrícolas. Particularmente, taismicropartículas podem compreender um pesticida ou umnutriente de plantas.
É possível também funcionalizar pelo menos asuperfície das micropartículas dotando pelo menos asuperfície de um grupo funcional, particularmente de umamolécula sinalizadora, uma enzima ou uma moléculareceptora, tal como um anticorpo. A molécula receptorapode ser, por exemplo, uma molécula receptora para umcomponente de interesse, que vai ser purificado oudetectado, por exemplo, como parte de um teste diagnóstico,fazendo uso das partículas da presente invenção. Osmétodos apropriados de funcionalização podem se basear emum método conhecido nessas técnicas. Particularmente, amolécula receptora pode ser ligada ao polímero reticuladodo qual as partículas são constituídas, por intermédio deum grupamento reativo no resíduo X. Um exemplo degrupamento reativo no resíduo X é um grupo carbodiimida ouum grupo succinamida.
Caso as micropartícuias compreendam, por exemplo,grupos -OH e/ou -COOH, por exemplo, no grupamento X, épossível funcionalizar tal grupo -OH ou -COOH com umacarbodiimida que pode reagir adicionalmente com um grupohidroxila ou um grupo funcional-alvo a ser acoplado àspartículas.
Para acoplar um grupamento funcional-alvo quecompreende um grupo amida. Pode ser usada a N-hidróxi-succinimida (NHS). Particularmente, a NHS pode seracoplada às micropartículas caso as micropartícuiascompreendam um grupamento polialquilenoglicol, tal como umgrupamento PEG. Tal grupamento polialquilenoglicol podeser particularmente o resíduo X ou parte dele, comoapresentado na Fórmula I.
0 grupamento funcional-alvo pode também compreenderum grupo -SH, por exemplo, um resíduo de cisteína que podeser acoplado às micropartículas por primeira reagir asmicropartículas com vinil sulfona. Em particular, vinilsulfona pode ser acoplado às micropartículas caso asmicropartículas compreendam um grupamentopolialquilenoglicol, tal como um grupamento PEG. Talgrupamento polialquilenoglicol pode ser particularmente ogrupamento X ou parte dele, como apresentado na Fórmula I.Vários outros agentes acopladores são conhecidos (videFisher et al., J. Controlled Release" 111:135-144 (2006), eKasturi et al., Journal of Controlled Release 113:261-270(2006).
Em princípio, as micropartículas podem serpreparadas de uma maneira conhecida nessas técnicas, desdeque os polímeros usados nas técnicas anteriores sejam (pelomenos parcialmente) substituídos pelo composto reticulávelda fórmula I.
Além do composto reticulável representado pelafórmula I, as micropartículas da presente invenção podemcompreender ainda um ou mais outros compostos selecionadosno grupo de polímeros e compostos reticuláveis oupolimerizáveis. Os polímeros podem ser particularmentepolímeros tais como os descritos acima. Os compostosreticuláveis ou polimerizáveis podem ser particularmentecompostos selecionados no grupo de compostos acrílicos eoutros compostos com insaturação olefínica, por exemplo,vinil-éter, alil-éter, alil-uretana, fumarato, maleato,itaconato ou unidades acrilato insaturado. Os acrilatosinsaturados apropriados são, por exemplo, uretana-acrilatosinsaturados, poliéster-acrilatos insaturados, epóxi-acrilatos insaturados, e poliéter-acrilatos insaturados.
Os outros polímeros ou compostos polimerizáveispodem ser usados para ajustar uma propriedade dasmicropartículas, por exemplo, para sintonizar o perfil deliberação de um agente ativo ou para obter umapolimerização completa (isto é, nenhuma ligação insaturadareativa residual que possa ser citotóxica) ou paraestreitar a distribuição dos tamanhos da micropartícula.Caso as micropartículas sejam preparadas a partir de umacombinação do composto da Fórmula I e um ou mais outroscompostos polimerizáveis, os polímeros reticuláveis podemser formados, constituídos do composto da Fórmula I etambém um ou mais outros compostos.
A razão de peso para peso do grupo de outrospolímeros e compostos polimerizáveis para o compostorepresentado pela Fórmula I pode ser 0 ou mais. Caso outropolímero ou composto polimerizável esteja presente, a razãodo grupo de outros polímeros e compostos polimeriazáveispara o composto representado pela Fórmula I é usualmentepelo menos 10:90, particularmente pelo menos 25:75 ou pelomenos 45:55. De preferência, a razão é 90:10 ou menos,particularmente 55:45 ou menos ou 35:65 ou menos.
A micropartícula é preparada, por exemplo, pelasetapas de:
-reagir o composto X polimerizável por radicaismultifuncionais com um isocianato representado pela fórmula
II:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde X, R1, R2 e R3 são como definidos acima;- formar gotícuias que compreendem o produto da
ração (representado pela fórmula I)
-e reticular o produto da reação.
Uma vantagem desse método é sua simplicidade pelaqual a micropartícula pode ser preparada partindo apenas dedois materiais de partida: um composto que fornece Xeocomposto da Fórmula II, especialmente para compostos daFórmula II que estão disponíveis comercialmente.
Uma rota de preparação alternativa é por intermédioda reação:<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R4 é um grupo alifático, ciclo-alifático ouaromático, onde R5 é uma alquila de C2-C4, onde A éescolhido entre O ou N, e R2 é como definido na fórmula I.
Tal método de preparação alternativo é vantajosopor razões práticas, especialmente em termos de facilidadede obter matérias-primas no mercado com vários grupos R, eem vez de um isocianato, também pode ser usado umrioisocianato.
As goticulas são formadas, de preferência, fazendouma emulsão que compreende o produto da reação em uma fasedescontínua. O composto da fórmula I pode ser emulsifiçadoem, por exemplo, água, uma solução aquosa ou outro líquidoou solvente. A estabilidade da emulsão pode serintensificada usando um surfactante conhecido, por exemplo,Triton-X, polietilenoglicol ou Tween-80. Usar umapolimerização em emulsão é simples e é particularmenteapropriada para um processo em batelada.
É possível também preparar as goticulas fazendo usode extrusão, atomização ou tecnologia de jato de tinta.Neste caso, um líquido que compreende o produto da reação éextrudado ou "jateado", fazendo uso tipicamente de um bico,dentro de um gás apropriado, por exemplo, ar, nitrogênio,um gás nobre, ou similares, ou dentro de um não-solventepara o líquido e o produto da reação. O tamanho dasgoticulas pode ser controlado pela viscosidade daformulação, pelo uso de um bico vibrador e/ou um bico noqual um campo elétrico é aplicado. Selecionando umatemperatura apropriada para o não-solvente ou o gás e/ouaplicando outra condição, por exemplo, radiação, areticulação é realizada, formando desta forma asmicropartículas da invenção, como descrito, por exemplo, emEspesito et al. , Pharm. Dev. Technol. 5 (2) : 267-278, ouOzeki et al., Journal of Controlled Release 107:387-394(2005). Tal processo é particularmente apropriado para serconduzido continuamente, o que pode ser particularmentevantajoso no caso de serem preparados grandes volumes dasmicropartículas.
A temperatura da reação é usualmente acima datemperatura de fusão do composto da Fórmula I. É tambémuma opção dissolver o composto em um solvente abaixo ouacima da temperatura de fusão do composto. Além de deixarformar as goticulas em uma temperatura relativamente baixa,isto pode ser útil para preparar partículas porosas. Épossível também usar um solvente reativo, por exemplo, umsolvente que pode reagir com os reagentes em polimerização,por exemplo, um solvente que é um monômero polimerizávelpor radicais. Desta maneira, pode ser conseguida umasintonização fina da densidade da rede da micropartícula.A temperatura é genericamente abaixo da temperatura deebulição da(s) fase(s) líquida(s).
A reticulação pode ser conduzida de uma maneiraapropriada conhecida para reticular compostos quecompreendem grupos vinílicos, particularmente por iniciaçãotérmica (auxiliada por um termoiniciador, tal como umperóxido ou um azoiniciador, por exemplo, azo-bis-isobutironitrila), por fotoiniciação (auxiliada por umfotoiniciador tal como um do tipo Norrish I ou II) , poriniciação com oxirredução, ou qualquer (outro) mecanismoque gera radicais fazendo uso de um composto químico e/ouradiação eletromagnética. Os exemplos de reticulantesapropriados são trimetacrilato de trimetilolpropano,dimetacrilato de dietilenoglicol, ou acrilato de hidróxi-etila.
Caso desejado, as micropartículas podem sercarregadas com um ou mais agentes ativos. 0 carregamentopode ser realizado formando as micropartículas na presençado agente ativo ou depois disso. Para conseguirmicropartículas com uma alta quantidade de agente ativo, égenericamente preferido preparar as micropartículas napresença do agente ativo. Particularmente no caso de que oagente ativo é sensível ao reticulante ou pode afetaradversamente ou interferir diretamente ou indiretamente coma reticulação, prefere-se carregar as micropartículasdepois que elas são formadas. Isto pode ser realizadocolocando as micropartículas em contato com o agente ativoe deixando o agente difundir para dentro das partículase/ou aderir/adsorver sobre sua superfície.
De acordo com a invenção, é possível fornecer asmicropartículas com um ou mais agentes ativos comeficiência satisfatória da encapsulação (isto é, aquantidade de agente ativo nas partículas, dividido pelaquantidade de agente ativo usada). Dependendo dascondições de carregamento, uma eficiência de pelo menoscerca de 50%, pelo menos 75% ou pelo menos 90% ou mais éfactível.
A invenção será agora ilustrada pelos exemplos quese seguem sem limitar seu âmbito a eles.Materiais e Métodos
Polietilenoglicol 35 kD (PEG), etil-hexanoato deestanho (II) , peroxidissulfato (KPS) , cloridrato deterrazosina, dimetacrilato de dietilenoglicol (DEGDMA),trimetacrilato de trimetilolpropano (TMPTMA), Irgacure 819,policaprolactonatriol (PCL300) , acrilato de hidróxi-etila(HEA), isocianato de 2,4-toluidina (D1), e Darcour 1173foram adquiridos na Sigma-Aldrieh. PTGL10O (isto é,poli(metil-1,4-butanodiol)-co-(tetrametilenoglieol), tendoum peso molecular ponderai médio (Mw) de 1.000 g/mol) foiadquirido na Desotech, isocianato de etil-metil-metacrilato(IEMA) foi adquirido na KarenzMOI (pureza: 98%), Irganox1035 da ciba Specialty Chemicals. Os produtos químicosforam usados como adquiridos, a menos que diferentementeassinalado.
Os experimentos de Ressonância Magnética Nuclear(RMN) foram realizados no Espectrômetro Varian Inova 300.
Os experimentos de infravermelho foram realizadosem Perkin elmer Spectrum FT-IR 1760 x, 1720 x. As amostrasde polímero foram colocadas entre dois tabletes de KBr
A conversão de acrilato medida foi realizada em umespectrômetro Perkin Elmer Spectrum One FTIR, equipado comum acessório de reflexão total atenuada (ATR) Golden Gate.
O Spectrum One consiste em um detector DTGS e o golden Gatefaz uso de um monocristal de diamante de salto. Osespectros infravermelhos entre 4.000 e 650 cm"1 foramregistrados tirando a média de 4 varreduras com umaresolução espectral de 4 cm"1. Os espectros de transmissãoforam transformados em espectros de absorção. A altura dopico foi determinada em 1.410, 1.630 e 810 cm"1 para mediraa conversão de acrilato.
A Cromatografia por Exclusão de Tamanho (SEC) foirealizada usando uma bomba Waters 515 HPLC, um RefratômetroDiferencial Waters 410, e um Detector de AbsorvênciaProgramável Servern Analytical SA6503, equipado com umacoluna Waters Styragel HR 2,3 e 4 em vazão de 1 mL/min,usando tetraidrofurano (THF) como eluente. Os dados da SECforam obtidos usando o detector IR. 0 sistema foicalibrado usando padrões estreitos de poliestireno (EasyCalPS2, da Polymer Laboratories, Heerlen).
Todos os experimentos relacionados Pa medição daconcentração de terrazosina foram feitos por cromatografialíquida (medição duplot para TRH). O sistema da HPLC(Cromatografia Líquida HP 1090) consistiu nos seguintescomponentes: bomba DR5, detector com feixe de diodos (DAD),auto-amostrador embutido, e software ChemStation, versãoRev. A. 08.03 (Agilent Technologies). Uma coluna analíticaC18 150 x 4,6 mm (XTerra RP 18, Waters) com um tamanhomédio de partículas de 3,5 μm foi usada a 40,0 °C. Asvazões foram 1,5 mL/min. Foi usado um gradiente da fasemóvel constituído de fase A, tampão de fosfatase 10 mM, eB, acetonitrila. Os gradientes eluentes foram osseguintes: durante um ciclo de gradiente de 14 min, a fasemóvel foi mudada de 10 para 95% de fase móvel B durante umperíodo de 8 min, mantida em 95% de fase móvel B por 2 min,e depois disso, baixada para 10% de fase móvel B em 4 min,onde ela foi mantida até que a próxima amostra fosseinjetada. 0 volume de injeção foi de 50 μL. A detecçãofoi feita a 250 e 340 nm.
O analisador do tamanho de partícula por difraçãode laser série LST 23 0 (Beckman Coulter) foi usado paramedir a distribuição dos tamanhos das microparticulas. Opadrão foi UHMwPE (0,02 - 0,04 μm.
Um microscópio Leica DMLB (ampliação χ 50 até χ400) foi usado para analisar a morfologia das microsferas.
Um Philips CP SEM XL13 0 em uma voltagem deaceleração de 5 e 10 kV foi usado para examinar asmicroparticulas. Os espécimes foram montados em um porta-amostras SEM e uma camada de Au condutora foi aplicada(2*60 s, 20 mA).
Exemplo 1: Síntese de oligômero PTGLiqqq- (IEMA) 2
51 mg (0,1% em peso, baseado no peso total) deIrganox 1035, 13,9 g (0,09 mol) de IEMA e 11 mg (0,1 mol%em relação a IEMA) de 2-etil-hexanoato de estanho(II) foramagitados juntos em um frasco de reação de 100 mL sob arseco. 4 5,6 g (0,04 5 mol) de PTGL1000 foram adicionados naforma de gotas durante 3 0 min em uma temperatura constante(20 °C) . A seguir, a mistura da reação foi aquecida até 600C e deixada prosseguir por 18 h. A formação de PTGL1000-(IEMA)2 foi validada com os seguintes resultadosanalíticos: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, 22 °C): δ (ppm) = 6,26-5,83 (s, 1H, H-CH=CH(CH3)-); 5,78-5,77 (s, 1H, H-CH=CH(CH3)-); 4,50-4,05 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH-); 4,05-3,88(m, 2H, -O-CH2-CH2-NH-); 3,22-2,51 (m, 2H, H-O-CH2 = CH(CH3)-); 1,95-4,79 (s, 3H, CH2=CH(CH3)-); 1,66-1,38 (s, 24H, -CH2.CH(CH3)-CH2-)); IV (PuroiCm"1): 1723,59 (C=0,
prolongamento), 1638,14 (c=C); SEC (detector de IV): Mw =4.800, PDI = 1,57.
Exemplo 2: Preparação de microsferas de PTGLiqqq-
(IEMA)22 g do oligômero PTGL1000-(IEMA) 2 e 20 g de umasolução de PEG (20% em água desmineralizada) foram agitadosa 1.500 rpm (Eurostar Power Control Visc., IKA-WERKE) por15 min a 60 °C. A agitação foi interrompida para deixar aemulsão estabilizar. Depois de 15 min, 4,5 mL de soluçãode KPS (50 mg/mL) foram adicionados. A polimerização foideixada prosseguir por duas horas a 70 °C. As microsferasforam isoladas por centrifugação (Harrier 15/80, MSE, 15min a 4.500 rpm) e lavadas com 20 mL de águadesmineralizada. A morfologia das microsferas foiverificada por microscopia. 0 analisador do tamanho daspartículas deu um diâmetro médio de 25 µm (d75 /d25 = 9).
Exemplo 3: Síntese de PTGL1000- (TDI-HEA) 275,48 g (0,65 mol) de HEA foram adicionados naforma de gotas a 113,2 0 g (0,65 mol) de TDI na presença de0,3 g (04 8 mmol) de etil-hexanoato de estanho (II) (o, 5 g(1,3 mmol)). A conversão dos grupos isocianato (NCO) foimonitorada por uma titulação. 174,95 g (0,60 mol) destamistura de HEA-TDI foram adicionados a 301,33 g de PTGL1000da Hodogaya (0,60 mol de OH) e 0,3 g de Irganox 1035 eagitados. A temperatura foi aumentada gradualmente até 80°C. Depois de 7 horas, o valor de NCO era de 0,026%.Durante a noite inteira, a mistura reativa resfriou até 50°C. Depois de outras 16 horas, o nível de NCO era de0,007%. O rendimento do oligômero diacrilato de uretanaera de 450 g (92%).
Exemplo 4: Preparação de microsferas de PTGL1000-(TDI-HEA)2
1,70 g do oligômero PTGL1000-(TDI-HEA) 2 e 15 g de umasolução de PEG (20% em água desmineralizada) foram agitadosa 1.500 rpm (Eurostar Power Control Visc., IKA-WERKE) por15 min à temperatura ambiente. A agitação foi interrompidapara deixar a emulsão estabilizar. Depois de 15 min, 4,5mL de solução aquosa de KPS (50 mg/mL) foram adicionados.
A emulsão foi agitada por 10 min a 5.000 rpm. Apolimerização foi deixada prosseguir por duas horas a 70°C. As microsferas foram isoladas por centrifugação(Harrier 15/80, MSE, 15 min a 4.500 rpm) e lavadas duasvezes com 20 mL de água desmineralizada. A morfologia das microsferas foi verificada por microscopia. 0 analisadordo tamanho das partículas deu um diâmetro médio de 13 0 μττι(d75/d25=7).
Exemplo 5: Preparação de micropartículas dePTGL1000- (IEMA) 2/EGDMA/TMPTMA
Uma formulação foi preparada com 1,4 g de PTGLiooo-(IEMA)2, 0,5 g de DEGDMA, 0,1 g de TMPTMA e 20 g de Darocur1173. Uma solução aquosa foi preparada com 2 g de PEG e 13g de água desmineralizada. À solução aquosa adicionou-se aformulação para dar uma emulsão. A emulsão foi agitada por 30 min a 500 rpm (Heidolph MR3002). A polimerização foideixada prosseguir por 30 min, sob luz UV (controladorMacam Flexicure, bulbo D, 200 mW/s/cm2). Depois dapolimerização, as micropartículas foram isoladas porcentrifugação (Harrier 15/80, MSE, 15 min a 4.500 rpm) e lavadas duas vezes com 20 mL de água desmineralizada. Amorfologia das micropartículas foi verificada pormicroscopia eletrônica de varredura (vide Figura 1). Oanalisador do tamanho das partículas deu um diâmetro médiode 100 μm (d-75/d25 = 1,9). A conversão de acrilato foi de 80%.Exemplo 6: Preparação de micropartículas funcionaisde PTGL1OOO- (TDI-IEMA) 2/HEA
Uma formulação foi preparada com 1,5 g de PTGLiooo-(TDI-HEA)2, 1,5 g de HEA e 30 g de Irgacure 819. Umasolução aquosa foi preparada com 4 g de PEG e 21 g de águadesmineralizada. A formulação foi adicionada na forma degotas à solução aquosa para dar uma emulsão. A emulsão foiagitada por 3 0 min a 500 rpm (Heidolph MR3 002) . Apolimerização foi deixada prosseguir por 30 min, sob luz UV(controlador Macam Flexicure, bulbo D, 200 mW/s/cm2) .Depois da polimerização, as micropartículas foram isoladaspor centrifugação (Harrier 15/80, MSE, 15 min a 4.500 rpm)e lavadas duas vezes com 20 mL de água desmineralizada. Amorfologia das micropartículas foi verificada pormicroscopia. 0 analisador do tamanho das partículas deu umdiâmetro médio de 3 90 μιη (d75/d25 = 2,5) . A conversão deacrilato foi maior do que 95%. Estas micropartículas eramconstituídas de grupos hidroxila que podem ser usados aindapara funcionalização.
Exemplo 7: Perfil da Liberação de micropartículasde PTGL1000- (IEMA)2/EGDMA/TMPTMA
Três lotes de 100 mg de micropartículas secas (doExemplo 5) foram incubados com 2 mL de solução deterrazosina (5 mg/mL em solução salina tamponada comfosfato (PBS)) . Isto resultou em um carregamento de 10%.A água foi evaporada de um dia para o outro em uma estufa a60 °C. As micropartículas secas são lavadas três vezes com7,5 mL de PBS. A concentração de terrazosina nas etapas delavagem foi determinada para determinar a eficiência daencapsulação. A eficiência de encapsulação foi de 75%. Operfil de liberação foi estudado em PBS a 37 °C. Osresultados estão ilustrados na Figura 3. As barrasverticais indicam o desvio-padrão (n = 3).
Exemplo 8: Estabilidade sob Secagem porCongelamento de Micropartículas de PTGL1000-(TDI-HEA) 2/HEA
As micropartículas do Exemplo 6 foram secadas porcongelamento (secadora Edwards Freeze Micro Modulyoequipada com uma bomba de vácuo Edwards com 5 estágiosduplos e um controlador de pressão Vaccuubrand CVC2) de umadia para o outro. Depois da reconstituição em águadesmineralizada, a morfologia das micropartículas foiverificada por microscopia (nenhuma micropartícula quebradafoi observada). 0 analisador do tamanho de partícula deuum diâmetro médio de 360 μm, o que representa um desviomenor do que 7% em comparação com o diâmetro medido commicropartículas frescas. Isto ilustra que estas
micropartículas apresentam boa resistência contra um efeitoprejudicial (uma redução de tamanho) , como resultado de umchoque físico (secagem por congelamento).
Exemplo 9: Estabilidade sob Pressão deMicropartículas Baseadas em PTGL
As micropartículas do Exemplo 5 foram comprimidasusando uma prensa KBr. Uma pressão de 5 t foi mantida por5 min. Depois da reconstituição em água desmineralizada, amorfologia das micropartículas foi verificada pormicroscopia. Nenhuma micropartícula quebrada foi
observada. 0 analisador do tamanho de partícula deu umdiâmetro médio de 110 μπι, o que representa um desvio deapenas 10% em comparação com o diâmetro medido commicropartículas não submetidas à compressão.Exemplo 10: Preparação de Micropartículas dePTGL1000- (TDI-HEA)2
1,5 g de PTGLiooo- (TDI-HEA) 2, 1,5 g de HEA e 30 g deIrgacure 819 foram misturados entre si. Esta formulaçãofoi gotejada no ar através de uma agulha de 0,6 mm dediâmetro. Enquanto caíam através do ar, as micropartículasforam polimerizadas por UV (usando um controlador MacamFlexicure, bulbo D, 200 mW/s/cm2) e coletadas emetilenoglicol. Uma pós-cura das micropartículas emetilenoglicol foi realizada por 30 min. A morfologia e otamanho das micropartículas foram estimados pormicroscopia: o diâmetro médio foi de 1.000 μm com umadistribuição estreita (950-1.050 μm, determinadovisualmente, usando um microscópio).
Exemplo 11: Síntese de PCL300-IEMA3
Policaprolactonatriol (80 g, 0,266 mol), Irganox1035 (0,2 g, 0,1% em peso, baseado no peso total) foramagitados por 10 min. Adicionou-se IEMA (124 g, 0,800 mol)na forma de gotas em 90 min. A mistura reativa foiaquecida até 60°C e agitada por 4 h depois de completada areação, como indicado por IV e RMN. 1H-RMN (300 MHz,CDCl3, 22°C, TMS) : δ (PPM) = 6,1 (CH, metacrilato) , 5,6(CH metacrilato), 5,0 (NH, uretana) , 4,2 (2H, -CH2-CH2-),4,0 (CH2-CO-), 3,5 (2H, -CH2-CH2-), 2,4 (CH3-CH2), 1,4-1,7(6H, -CH2-CH2-CH2-), 1,9 3H (CH3, metacrilato)-CH2) , 0,9 3H(CH3-CH2).
Exemplo 12: Preparação de MicropartículasBiodegradáveis de PCL300- IEMA3
1 g de PCL300-IEMA3 foi misturado com 1 g de PEG,6,5 g de água desmineralizada e 70 mg de Darocur 1173 por15 min (Heidolph MR3002, 1.250 rpm). A polimerização foideixada prosseguir por 60 min sob luz UV (controlador MacamFlexicure, bulbo D, 200 mW/s/cm2) .Depois dapolimerização, as micropartículas foram filtradas atravésde um filtro de 0,8 μπι sob vácuo (Gelman Sciences Supor-800) e enxaguadas com 100 mL de água desmineralizada. Amorfologia foi verificada por microscopia luminosa. Aconversão de acrilato foi de 90%. 0 tamanho médio foi de140 μm (d75/d25 = 3,2).

Claims (17)

1. Micropartícula CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende um polímero reticulado, onde o polímero éconstituído de um composto reticulável representado pelafórmula<formula>formula see original document page 37</formula>Fórmula Ionde:- X é um resíduo de um composto polimerizável comradicais multifuncionais (tendo pelo menos umafuncionalidade igual a n) ;cada Y está opcionalmente presente; casopresente, cada Y representa independentemente um grupamentoselecionado no grupo de O, Se NR0;- cada R0 é escolhido independentemente no grupo dehidrogênio e grupos hidrocarbônicos alifáticos,cicloalifáticos e aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos estes que contêm opcionalmente um oumais grupamentos selecionados no grupo de grupamentoséster, grupamentos éter, grupamentos tioéster, grupamentoscarbamato, grupamentos tiocarbamato, grupamentos amida eoutros grupamentos que compreendem um ou mais heteroátomos,particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entreS, 0, P e N, cada R0 é particularmente escolhidoindependentemente no grupo de hidrogênio e grupos alquilasubstituídos e não-substituídos, grupos alquila estes quecontêm opcionalmente um ou mais heteroátomos,particularmente um ou mais heteroátomos selecionados entreP, S, O e N;- cada Z é escolhido independentemente entre 0 e S;- cada Ri é escolhido independentemente no grupo degrupos hidrocarbônicos alifáticos, cicloalifáticos,aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos estescontêm opcionalmente um ou mais grupamentosselecionados no grupo de grupamentos éter, grupamentostioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato,grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem umou mais heteroátomos, particularmente um ou maisheteroátomos selecionados entre S, O, PeN;- cada R2 é escolhido independentemente no grupo degrupos hidrocarbônicos alifáticos, cicloalifáticos,aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos estesque contêm opcionalmente um ou mais grupamentosselecionados no grupo de grupamentos éter, grupamentostioéster, grupamentos carbamato, grupamentos tiocarbamato,grupamentos amida e outros grupamentos que compreendem umou mais heteroátomos, particularmente um ou maisheteroátomos selecionados entre S, O, PeN; cada R0 éparticularmente escolhido independentemente no grupo dehidrogênio e grupos alquila substituídos e não-substituídos, grupos alquila estes que contêm opcionalmenteum ou mais heteroátomos, particularmente um ou maisheteroátomos selecionados entre P, S, OeN;e η é pelo menos 2;- cada R3 é escolhido entre hidrogênio, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOC4H9.
2. Micropartícuia, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é um resíduo de umpolímero ou oligômero multifuncional com OH, -NH2, -RNH ou-SH.
3. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X éselecionado entre um polímero ou oligômero bioestável oubiodegradável.
4. Micropartícula, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que X é selecionado entre umpoliéster alifático, um politioéster alifático, umpolitioéter alifático, um poliéter alifático, ou umpolipeptídeo.
5. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR0 é hidrogênio ou um grupo alquila.
6. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 compreende 2-20 átomos de carbono, de preferência 2-14 átomos de carbono.
7. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fatode que R2 é hidrogênio ou compreende 1-6 átomos de carbono.
8. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, CARACTERIZADO pelofato de que o diâmetro médio fica na faixa entre 10 nm e 1.000 μm, de preferência na faixa entre 1 e 100 μm.
9. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, CARACTERIZADO pelofato de que as micropartículas são dotadas de uma estruturaque compreende um núcleo interno e uma casca externa.
10. Micropartícula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende um ou mais agentes ativos.
11. Microparticula, de acordo com a reivindicação-10, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo éselecionado no grupo de nutrientes, produtos farmacêuticos,proteínas e peptldeos, vacinas, materiais genéticos,agentes diagnósticos, ou agentes reprodutores de imagens.
12. Microparticula, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero reticulado é umcarbamato, tiocarbamato, ureíla ou copolímero de amida.
13. Método para preparar uma microparticula dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11 OU 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende asetapas de- reagir um composto X polimerizável por radicaismultifuncionais com um isocianato representado pela fórmula II:<formula>formula see original document page 40</formula>onde X, R1, R2 e R3 são como definidos nareivindicação 1;formar gotícuias que compreendem o produto dareação- e reticular o produto da reação.
14. Uso de uma microparticula de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12,CARACTERIZADO pelo fato de ser como um sistema dedistribuição para um composto ativo, particularmente umfármaco, um auxiliar diagnóstico ou um auxiliar dereprodução de imagens.
15. Uso da micropartícula, de acordo com areivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é emaplicação dermatológica, vascular, ortopédica, oftálmica,espinhal, intestinal, pulmonar, nasal ou auricular.
16. Uso da micropartícula, de acordo com qualqueruma das reivindicações 14 ou 15, CARACTERIZADO pelo fato deque é em suspensões, cápsulas, tubos, péletes, esqueletosquímicos ou núcleo (scaffolds, fototipagem rápida),revestimentos, esparadrapos, materiais compósitos, emplastros ou géis (formação in situ).
17. Uso da micropartícula, de acordo com areivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que através doque a micropartícula pode ser injetada, borrifada,implantada ou adsorvida.
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