BRPI0711048A2

BRPI0711048A2 - formulações parenteral esterilizada e sólida estáveis, solução para administração parenteral, processos para a preparação de uma formulação e para a fabricação de um produto, método para prevenir ou tratar doenças gastrintestinais, uso de uma formulação sólida estável

Info

Publication number: BRPI0711048A2
Application number: BRPI0711048-0A
Authority: BR
Inventors: Brülls Mikael; Karlsson Johanna
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2011-08-23
Also published as: MX2008014283A; CA2649946A1; EP2018151A4; CN101442985A; ZA200808824B; US20090111856A1; JP2009536195A; WO2007129961A1; AU2007248949A1; KR20090024674A; EP2018151A1; NZ572007A; AU2007248949B2; NO20084914L

Abstract

FORMULAçõES PARENTERAL ESTERILIZADA E SóLIDA ESTáVEIS, SOLUçãO PARA ADMINISTRAçãO PARENTERAL, PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE UMA FORMULAçãO E PARA A FABRICAçãO DE UM PRODUTO, METODO PARA PREVENIR OU TRATAR DOENçAS GASTRINTESTINAIS, USO DE UMA FORMULAçãO SóLIDA ESTáVEL A presente invenção refere-se a uma formulação parenteral esterilizada estável compreendendo um inibidor de bomba de próton suscetível a ácido. A formulação, uma formulação sólida compreendendo o inibidor de bomba de próton suscetível a ácido e opcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis, foi esterilizada em seu recipiente final por meio de radiação ionizante. O recipiente pode consistir de vários compartimentos e contém separadamente um solvente vantajoso, que é esterilizado, i.e. irradiado, ao mesmo tempo que a formulação sólida. Alternativamente, o solvente vantajoso é esterilizado separadamente ou fabricado assepticamente. A formulação sólida é dissolvida em um solvente vantajoso antes de ser administrado ao paciente, i. e. sendo preparado ex tempore. A presente invenção também se refere à formulação parenteral esterilizada preparada, à formulação sólida estável, a processos para obter referida formulação parenteral e à formulação sólida, e também aos seus usos terapêuticos.

Description

"FORMULAÇÕES PARENTERAL ESTERILIZADA E SÓLIDAESTÁVEIS, SOLUÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL,PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO EPARA A FABRICAÇÃO DE UM PRODUTO, MÉTODO PARAPREVENIR OU TRATAR DOENÇAS GASTRINTESTINAIS, USO DEUMA FORMULAÇÃO SÓLIDA ESTÁVEL"CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma formulação parenteralesterilizada estável compreendendo um inibidor de bomba de prótonsuscetível a ácido. A formulação, uma formulação sólida para uso parenteralcompreendendo o inibidor de bomba de próton suscetível a ácido eopcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis, é esterilizada em seurecipiente final por meio de radiação ionizante. O recipiente pode consistir dediversos compartimentos, um dos quais contém, separadamente, um solventevantajoso, que é esterilizado, i.e. irradiado, ao mesmo tempo que aformulação sólida contida separadamente no outro compartimento dorecipiente. Alternativamente, o solvente vantajoso é esterilizadoseparadamente ou fabricado assepticamente. A formulação sólida para usoparenteral é dissolvida em um solvente vantajoso antes de ser administrada aopaciente, i.e. sendo preparada ex tempore. A presente invenção também serefere-se à formulação parenteral esterilizada estável preparada, tal qual, àformulação sólida estável tal qual, a processos para obter referida formulaçãoparenteral, e também aos seus usos terapêuticos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO E TÉCNICA ANTERIOR

E de conhecimento na técnica que a radiação gama pode serusada para esterilização. Ver, por exemplo, WO 04/037224, que descreve umaformulação de depósito injetável em forma de uma suspensão compreendendoum composto aril-heterocíclico, um agente de viscosidade e um solubilizador,como ciclodextrina. Radiação gama é mencionada como um método deesterilização para a formulação.

A secagem por pulverização de um composto inibidor debomba de próton a partir de uma solução de etanol absoluto tem sido usadapara preparar formas amorfas de hidratos de sódio pantoprazol {InternationalJournal of Pharmaceutics 292 (2005) 59 - 68), e micropartículas revestidasentericamente carregadas com sódio pantoprazol foram preparadas por meiode secagem por pulverização usando uma solução de polímero {InternationalJournal of Pharmaeeuties 324 (2006) 10 -18). Secagem por pulverização desoluções de etanol tem sido usada como um método possível para obtercomplexo de inclusão entre omeprazol e γ-ciclodextrina (Árias et al, DrugDevelopment and Industrial Pharmaey 26(3), ρ 253 -259 (2000)).

US 6.331.174 Bl refere-se a uma seringa descartável pre-enchida para injeção, sendo que para referida seringa evita-se o uso de vidrocomo um material de construção. A seringa é projetada para ser resistente araios gama.

A EP 1369130 Al refere-se a um processo para produzirpreparações de liberação sustentada de um composto fisiologicamente ativonão-peptídico fracamente solúvel em água em uma solução de solventeorgânico de um polímero biodegradável numa quantidade maior do que asolubilidade do composto. Para formular uma preparação estéril dapreparação de liberação sustentada obtida, pode-se empregar um método paraesterilização com raios γ. Menciona-se também na descrição da patente que apreparação de liberação sustentada preparada, de uma composto não-peptídico fracamente solúvel em água, pode ser co-administrada juntamentecom outras drogas. A lista de possíveis drogas para co-administraçãomenciona inibidores de bomba de próton, como lansoprazol. No entanto, nãohá revelação ou proposta de que as drogas que podem ser co-administradascom a preparação de liberação sustentada produzida, de um composto não-peptídico fracamente solúvel em água, poderiam ser submetidas a qualqueretapa de esterilização.

W097/09026 refere-se a um método para a transferênciaasséptica e automática de recipientes farmacêuticos não-fechadoshermeticamente, que foram enchidos assepticamente com uma preparaçãofarmacêutica.

Inibidores de bomba de próton são sensíveis ao calor e à luz esuscetíveis à degradação química em soluções líquidas. A degradação químicaé dependente do pH e a taxa de reação é muito alta a baixos valores de pH.Formulações para administração parenteral compreendendo compostosinibidores de bomba de próton devem-se a sua suscetibilidade químicaformulada como formulações sólidas para reconstituição ex tempore em umsolvente estéril imediatamente antes do uso. Estas formulações sólidas têmsido obtidas até aqui por meio de liofilização de uma solução filtrada deforma estéril e enchida assepticamente. A liofilização é um processo em que omaterial (neste caso, a solução) é seco por congelamento em vácuo paravaporizar a água congelada. O produto resultante é um pó ou torta porosa. Aliofilização é um processo complexo e demorado, e, portanto, muitodispendioso.

A instabilidade química dos inibidores de bomba de prótonimpede a esterilização com calor desta classe de compostos. Estes compostostambém precisam ser protegidos da luz devido a sua sensibilidade à luz. Inibidores de bomba de próton são, por exemplo, compostosconhecidos pelos nomes não-proprietários omeprazol, lansoprazol,pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol e esomeprazol. Omeprazol e seus saisterapeuticamente aceitáveis são descritos na EP-Al-0005129. A EP-Al-124495 descreve determinados sais de omeprazol e EP-Al-174726, EP-Al-166287 e GB 2163747 referem-se ao lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol,respectivamente. O WO 94/27988 refere-se ao sais dos enantiômeros simplesde omeprazol, incluindo sais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis deesomeprazol, como sais de sódio e magnésio.

WO 94/02141 descreve uma injeção de um composto debenzimidazol anti-ulcerativo, como omeprazol. A injeção compreende umproduto liofilizado, que é dissolvido em solução salina fisiológicaimediatamente antes do uso. O produto liofilizado é preparado a partir do salde sódio de omeprazol juntamente com hidróxido de sódio usando-se águacomo o solvente.

WO 05/058277 descreve uma formulação injetávelcompreendendo lansoprazol e um agente quelante, e WO 05/065682 descreveuma formulação parenteral de rabeprazol.

WO 01/28558 descreve um tipo alternativo de formulaçõesparenterais, que não são secas por congelamento. Estas formulações são águalivre ou água quase livre, formulações líquidas estáveis compreendendopolietileno glicol e um sal de sódio ou potássio do ingrediente ativo.

Formulações destinadas à administração parenteral deveriamcompreender um composto ativo com solubilidade aquosa satisfatória. Asformulações também precisam apresentar e manter estabilidade vantajosa aoarmazenamento, e deveriam ser fáceis de manusear e econômicas de fabricar.

A presente invenção proporciona formulações sólidas estáveisvantajosas para administração parenteral após reconstituição ex tempore emum solvente estéril, sem o uso de etapas/processos de liofilização no processode fabricação da formulação.

Verificou-se com surpresa que é possível esterilizar, por meiode radiação ionizante, uma formulação sólida compreendendo um compostoinibidor de bomba de próton suscetível a ácido, que é sensível a exposição àluz.

ESBOÇO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma formulação parenteralesterilizada estável compreendendo um inibidor de bomba de prótonsuscetível a ácido e opcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis,sendo que referida formulação é esterilizada em seu recipiente final por meiode radiação ionizante. A composição sólida estável esterilizada no referidorecipiente ou em outra embalagem vantajosa pode ser armazenada àtemperatura ambiente e/ou a temperaturas elevadas. Uma formulação sólidaestável esterilizada é vantajosa para uma preparação ex tempore de umasolução para administração parenteral.

De acordo com uma concretização da presente invenção, oproduto é um recipiente de múltiplos compartimentos compreendendo, emcompartimentos separados, uma formulação sólida estável e um solventevantajoso, respectivamente. Este produto é esterilizado por meio de radiação.Antes da administração da formulação parenteral, a parede entre oscompartimentos separados será quebrada e formar-se-á uma soluçãopreparada ex tempore para administração parenteral.

Alternativamente, o produto é um recipiente de compartimentosimples compreendendo uma formulação sólida estável. Este produto éesterilizado por meio de radiação. Antes da administração é possível adicionarum solvente vantajoso a este produto, i.e. no recipiente de compartimentosimples, para formar uma solução ex tempore para administração parenteral.

A presente invenção refere-se também a uma formulaçãosólida estável compreendendo um inibidor de bomba de próton suscetível aácido e opcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis, sendo quereferida formulação sólida foi esterilizada por meio de radiação ionizante.

A invenção também se refere a uma solução preparada extempore da formulação sólida estável esterilizada compreendendo um inibidorde bomba de próton suscetível a ácido e opcionalmente excipientefarmaceuticamente aceitáveis. Uma solução do tipo referido paraadministração parenteral é preparada misturando-se a formulação sólidaestável esterilizada com um solvente estéril vantajoso.Um solvente vantajoso para preparação da solução ex temporevantajosa para administração parenteral é, por exemplo, um solvente aquoso,como solução salina fisiológica. O solvente precisa ser estéril e enchido deforma asséptica no recipiente final antes da administração.

Alternativamente, o solvente e a formulação sólida estável,presente em compartimentos separados, são esterilizados no recipiente final.

A solução preparada ex tempore para administração parenteralprecisa ser livre ou substancialmente livre de partículas. O recipiente finalpara administração da formulação parenteral pode apresentar, portanto, umfiltro de partículas incorporado em sua construção. Como discutido abaixo,uma etapa de filtração de solução para remover possível contaminação porpartículas, seguida de uma etapa de secagem por pulverização, pode ser usadana preparação da formulação sólida estável de acordo com um aspecto dainvenção.

O termo "formulação estável esterilizada" destina-se a incluirformulações que não apresentam, ou quase não apresentam, degradaçãosignificativa durante o armazenamento (i.e. a degradação é aproximadamenteno mesmo nível que para material de partida não esterilizado).

O termo "radiação ionizante" destina-se a incluir, exceto seindicado de outra forma, radiação gama, radiação de feixe de elétrons eradiação de raios-X. De acordo com uma concretização da invenção, usa-seradiação gama para a esterilização. De acordo com outra concretização, feixede elétrons é usado para a esterilização. De acordo com uma concretizaçãoadicional, usa-se raios-X para a esterilização. Para esterilização por meio deradiação gama ou de feixe de elétrons, usa-se doses de até cerca de 45 kGy, p.ex., de 10 a 40 kGy, e, de preferência, de cerca de 25 kGy. Se a formulaçãosólida estável e solvente opcional estiverem em seu recipiente final, éimportante que a radiação penetre o recipiente e seu teor completo, i.e. aformulação sólida e um solvente opcional.Assim, o material do recipiente pode ser crítico para oresultado da presente invenção e deveria ser resistente a radiação.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na presenteinvenção são selecionados dentre lactose, dextrano, cloreto de sódio,polividona, ciclodextrinas ou aminoácidos, como arginina, cisteína, glicina,histidina, metionina ou lisina ou análogos. Pode ser crítico selecionarexcipientes que não apresentam ou que só apresentam pequena descoloraçãoapós a radiação, e degradação insignificante. Assim, também é possível usaroutros excipientes farmaceuticamente inativos, desde que o referidoexcipiente não altere significativamente propriedades durante ou após aradiação, nem quimicamente nem fisicamente.

Uma concretização da presente invenção revela que o inibidorde bomba de próton suscetível a ácido é selecionado de um composto defórmula (I)

<formula>formula see original document page 8</formula>

N na porção benzimidazol significa que um dos átomos decarbono substituídos por R6-R9 pode ser opcionalmente trocado por um átomode nitrogênio sem quaisquer substituintes;

R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e selecionados dentrehidrogênio, alquila, alcóxi opcionalmente substituído por flúor, alquiltio,5 alcoxialcóxi, dialquilamino, piperidino, morfolina, halogênio, fenila efenilalcóxi;

R4 e R5 são iguais ou diferentes e selecionados dentrehidrogênio, alquila e aralquila;

R16 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alquila e alcóxi;

R6-R9 são iguais ou diferentes e selecionados dentrehidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, halo-alcóxi, alquilcarbonila,alcoxicarbonila, oxazolila, pirrolila, trifluoroalquila, ou grupos adjacentes R6-

R9 formam estruturas de anel;

ou um enantiômero do mesmo.Grupos alquila, grupos alcóxi e porções dos mesmos nasdefinições acima podem ser cadeias ramificadas ou retas com C1-C9 oucompreendem grupos alquila cíclicos, como cicloalquilalquila;

Exemplos de inibidores de bomba de próton de acordo com

fórmula (I) são

<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>

Os inibidores de bomba de próton suscetíveis a ácido usadosna formulação parenteral esterilizada da presente invenção podem ser usadosem sua forma neutra ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável,como um sal alcalino, que é solúvel em água selecionado de um de seus saisde Na+, K+, Li+ ou TBA (t-butil amônio).

Adicionalmente, qualquer fórmula química ou nome devecompreender todos os isômeros estéreo e ópticos, e racemizados dos mesmos,e também misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados,onde existem referidos isômeros e enantiômeros, e também seus saisfarmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, como, por exemplo,hidratos. Os compostos listados acima também podem ser usados em suaforma tautomérica. Também se inclui na presente invenção derivados doscompostos listados acima, que apresentam a função biológica dos compostoslistados, como pró-drogas, ver por exemplo US 2005/0182101.

Os inibidores de bomba de próton exemplificados acima sãorevelados, por exemplo, na EP-A1-0005129, EP-Al-174 726, EP-Al-166287, GB 2 163 747 e W090/06925, W091/19711, W091/19712,W098/54171, W094/27988, W098/54171 e WO00/044744. Processosvantajosos para a preparação de enantiômeros simples dos compostosinibidores de bomba de próton acima encontram-se descritos, por exemplo,nos W096/02535, W097/02261 e W004/035565.

O inibidor de bomba de próton suscetível a ácido deveriaapresentar uma solubilidade satisfatória em solventes aquosos, i.e. sendosolúveis ou fracamente solúveis de acordo com Ph Eur 2005. O compostoinibidor de bomba de próton é usado na presente invenção em sua formaneutra, i.e. não-sal, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitávelincluindo solvatos, como hidratos.

Os termos "solúvel" e "fracamente solúvel" são definidos deacordo com a Farmacopéia Européia [.European Pharmacopoeia] (Ph Eur2005).

De acordo com uma concretização da presente invenção ocomposto de fórmula (I) ou um enantiômero simples separado do mesmo éincorporado em forma de um sal farmaceuticamente aceitável na formulaçãoparenteral esterilizada e formulação sólida esterilizade acordo com areivindicadas.

Em outra concretização da presente invenção referido salfarmaceuticamente aceitável é sal de sódio ou sal de potássio de esomeprazolincluindo solvatos, como hidratos do mesmo. Em outra concretização o salfarmaceuticamente aceitável é sal de sódio ou sal de potássio de omeprazolincluindo solvatos, como hidratos do mesmo.

A presente invenção também se refere a um processo para afabricação de uma formulação parenteral em seu recipiente finalcompreendendo as etapas a seguir: (i) enchimento de um recipiente com uminibidor de bomba de próton suscetível a ácido (em estado sólido) eopcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis em condições deambiente controlado, e (ii) esterilização do recipiente pré-enchido com o usode radiação ionizante. Referido recipiente compreende, por exemplo, sal desódio ou de potássio de um composto de fórmula (I), que apresenta umasolubilidade vantajosa em água.

Nesta concretização, o recipiente precisa ser resistente àradiação, i.e. não alterar significativamente propriedades durante ou após aradiação, nem quimicamente nem fisicamente. Um exemplo de um recipientevantajoso para a presente invenção é, embora sem limitação, um frascopreparado de material resistente à radiação, como vidro resistente à radiação.Vidro resistente a radiação contém tipicamente óxido de cério, que impede ovidro de alterar propriedades após a radiação. Em contraste, tipicamente,vidro normal de borossilicato torna-se castanho após radiação.Alternativamente, o recipiente pode ser preparado a partir de polipropileno,polietileno ou qualquer outro material vantajoso resistente à radiação, oucombinações dos mesmos.Um exemplo poderia ser uma bolsa de duas câmaras em que osdois compartimentos são separados por um fecho hermético fraco ecompreende a droga e solvente separadamente, compartimentos pré-enchidospara a preparação ex tempore de uma solução para administração parenteral.

O selo fraco quebra-se por aplicação de pressão, p. ex., com as mãos, nocompartimento contendo o solvente, permitindo misturação completa dadroga com o solvente dentro do sistema fechado. Assim, o produto éesterilizado com radiação ionizante em seu recipiente final.

O material usado no recipiente deve ser resistente a radiação,i.e. não altera significativamente as propriedades durante ou após radiação,nem quimicamente nem fisicamente. Exemplos de parâmetros críticos para afunção da bolsa de duas câmaras são, p. ex., propriedades de barreira d'água,resistência de estanqueidade, flexibilidade, resistência à tração, transparênciae aspecto visual. Deveria-se considerar particularmente as propriedades doselo fraco, p. ex., resistência da estanqueidade, propriedades de barreira eabertura. É importante que as propriedades do selo fraco não sejam afetadassignificativamente pela radiação.

Demonstrou-se que a radiação ionizante não tem influênciasignificativa sobre a resistência da estanqueidade do selo fraco em bolsaspreparadas de uma película à base de polipropileno.

Adicionalmente, o material do recipiente pode ser coberto(particularmente sobre o compartimento de pó) por um material com altapropriedade de barreira, como folha de alumínio, para evitar a exposição à luzdo ingrediente ativo e/ou a exposição, p. ex., à umidade, ao oxigênio e/oudióxido de carbono.

Demonstrou-se que também é possível soldar uma folha dealumínio/laminado sobre a película à base de polipropileno de uma maneiradescamável e também de uma maneira permanente sem influenciarsignificativamente as propriedades do selo fraco.O recipiente pode ser colocado adicionalmente em outraembalagem que é preparada, p. ex., de alumínio ou qualquer outro materialvantajoso. O recipiente pode ser esterilizado após ter sido colocado em suaembalagem final.

O enchimento do recipiente com o composto inibidor debomba de próton deveria ser realizado em condições controladas, como emcondições ambientes controladas de secura e temperatura, devido àsensibilizada do composto inibidor de bomba de próton.

A presente invenção refere-se também a um processo para apreparação de qualquer uma das formulações parenterais e formulaçõessólidas em que o inibidor de bomba de próton suscetível a ácido éopcionalmente misturado com excipiente(s) farmaceuticamenteaceitável/aceitáveis, após o que a formulação tal qual, ou em seu recipientefinal, é irradiada com radiação ionizante. As formulações podem ser não-liofilizadas ou liofilizadas. Em determinadas circunstâncias é possível usaruma formulação liofilizada. Por exemplo, um recipiente final, que é pre-enchido com uma formulação sólida liofilizada e um solvente vantajoso, éesterilizado.

Para facilitar a fabricação, é vantajoso usar uma formulaçãosólida não-liofilizada para se obter estabilidade superior ao armazenamento epara se obter propriedades incrementadas, como melhor capacidade de fluxoda formulação sólida quando ela é enchida em seu recipiente final antes daesterilização por meio de radiação ionizante. De acordo com umaconcretização da presente invenção, a formulação sólida não é liofilizada e éenchida em seu recipiente final antes de ser esterilizada com radiação. Aformulação esterilizada é vantajosa para uma preparação ex tempore de umasolução para administração parenteral.

A formulação sólida pode ser preparada opcionalmentedissolvendo-se primeiramente um pó seco de um composto inibidor decomposto inibidor de bomba de próton suscetível a ácido e um excipientefarmaceuticamente aceitável opcional em água ou uma solução de etanol e,depois, secando-se a formulação em um secador por pulverização adequado(ver exemplo 4). Alternativamente, os diferentes componentes podem serdissolvidos em água ou numa solução de etanol separadamente e, depois,secos por pulverização. Por fim, os componentes da formulação sólida sãomisturados entre si.

No Exemplo 4 abaixo, realizou-se a secagem por pulverizaçãode uma formulação de esomeprazol sódio em um secador por pulverização emescala de laboratório convencional a partir de uma solução da formulação emágua. A secagem por pulverização é realizada com uma temperatura do ar deentrada bastante elevada. Mesmo que a substância seja sensível ao calor,pode-se usar uma temperatura elevada do ar de entrada. Uma explicaçãopossível seria que a substância/formulação poderia suportar esta temperaturade entrada devido ao fato de que a água se evaporará dasubstância/formulação durante esta etapa de secagem e resinará asubstância/formulação, e o tempo de exposição no fluxo de ar de entrada émuito curto.

De acordo com um aspecto do processo de preparação, oscomponentes dissolvidos são passados através de um filtro de retenção departículas antes que a solução seja seca por pulverização. A etapa de filtraçãopode ser vantajosa para evitar partículas na formulação. A etapa de secagempor pulverização pode proporcionar vantagens adicionais à formulação sólida,como propriedades de pó incrementadas, p. ex., tamanho e densidadecontroladas das partículas e propriedades de dissolução incrementadas do pó.

A secagem por pulverização pode ser realizada assepticamentede modo a proporcionar uma formulação sólida substancialmente livre departículas, como qualquer matéria particular da preparação do compostoinibidor de bomba de próton. Conseqüentemente, o material seco porpulverização é vantajoso para uma preparação ex tempore de uma soluçãopara administração parenteral. De acordo com outra concretização da presenteinvenção a formulação sólida não-liofilizada é seca por pulverização antes deser enchida em seu recipiente final e esterilizada por radiação.

Recipientes finais vantajosos para a presente invenção sãosistemas de múltiplos compartimentos, como bolsas de infusão de duascâmaras e seringas de dois compartimentos. Estes recipientes também podemser proporcionados com um filtro de partículas, i.e. a solução paraadministração parenteral é filtrada no dispositivo antes de ser administrada nocorpo.

Por exemplo, se o recipiente for um recipiente de duascâmaras, como uma bolsa de infusão, uma das câmaras é enchida com aformulação sólida e a outra câmara é enchida com um solvente apropriado, eum selo fraco separa as duas câmaras. O solvente pode compreenderopcionalmente excipientes inativos, como excipientes que controlam o pH dasolução final.

O recipiente inteiro, i.e. a formulação parenteral em seurecipiente final, é então esterilizada por meio de radiação ionizante. A bolsade infusão esterilizada é um produto de preparação ex tempore "fácil de usar"para administração parenteral.

Alternativamente, a formulação sólida estável é preparadaprimeiro e, depois, esterilizada por meio de radiação ionizante antes doenchimento asséptico da formulação em um recipiente, opcionalmente emconjunto com um solvente estéril, sendo que referido solvente foi preenchidoem um compartimento separado.

Assim, a presente invenção proporciona uma formulaçãoparenteral esterilizada em seu recipiente final para a preparação ex tempore deuma solução para administração parenteral sem o uso de processos/etapas deliofilização na fabricação.A formulação parenteral fabricada, em seu recipiente final comuma composição sólida esterilizada em um compartimento e opcionalmentecom um solvente de reconstituição em um segundo compartimento, pode serarmazenada à temperatura ambiente (ver Exemplo 1, Tabela 1) ou atemperaturas elevadas (p. ex., 40°C/75 % de umidade relativa) durante pelomenos 12 meses sem degradação significativa do ingrediente ativo (verExemplo 1, Tabela 2). A formulação sólida esterilizada também pode serarmazenada nas mesmas condições sem degradação significativa.

A presente invenção também ser refere ao uso de qualquerproduto de acordo com a presente invenção, como uma formulação parenteralesterilizada em seu recipiente final ou uma formulação sólida esterilizada, namedicina. Os compostos ativos farmacêuticos usados nas formulaçõesparenterais esterilizadas reivindicadas ou formulação sólida esterilizada sãoúteis para inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos, incluindo oHomem, por meio do controle da secreção do ácido gástrico, na etapa final davia secretora de ácido e, assim, redução da secreção basal e estimulada deácido gástrico independentemente do estímulo.

Os compostos ativos farmacêuticos usados na presenteinvenção são efetivos como inibidores de secreção de ácido gástrico, e,portanto, são úteis como agentes anti-úlcera. Em um sentido mais geral, elespodem ser usados para a prevenção e o tratamento de condições relacionadascom ácido gástrico em mamíferos e particularmente no Homem, incluindo, p.ex., esofagite de refluxo, gastrite, duodenite, úlcera gástrica e úlcera duodenal.Adicionalmente, eles podem ser usados para o tratamento de outras desordensgastrintestinais em que o efeito inibidor do ácido gástrico é desejável, p. ex.,em pacientes que estão sendo submetidos a terapia com NSAID, em pacientescom Dispepsia Não-Ulcerativa, em pacientes com doença de refluxogastroesofagal sintomático, e em pacientes com gastrinomas. Eles tambémpodem ser usados em pacientes que se encontram em situações de cuidadosintensivos, em pacientes com sangramento gastrintestinal superior agudo, pré-e pós-operativamente para prevenir a aspiração de ácido gástrico, paraprevenir e tratar ulceração por estresse e asma, e para melhoramento do sono.Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento depsoríase e também no tratamento de infecções por Helicobacter e doençasrelacionadas. Os compostos da invenção também podem ser usados paratratamento de condições inflamatórias em mamíferos, incluindo o Homem.

Na prática da invenção, a magnitude da dose terapêuticadependerá da natureza e da gravidade da doença a ser tratada. A dose, e afreqüência das doses, também podem variar de acordo com a idade, pesocorporal, e resposta do paciente individual. Podem ser necessárias exigênciasespeciais para pacientes apresentando a síndrome de Zollinger-Ellison, ouSangramento de Ulcera Péptica, como uma necessidade de doses maiores queas usadas para o paciente médio. Crianças e pacientes com doenças do fígadogeralmente se beneficiarão de doses que são um tanto menores do que a média.Assim, em algumas condições, pode ser necessário usar doses fora das faixasindicadas abaixo, por exemplo, tratamentos de longo prazo podem exigirdosagem menor. Referidas doses maiores e menores encontram-se dentro doescopo da presente invenção. Doses diárias podem variar entre 5 mg e 300 mg.Doses vantajosas para injeção e infusão compreendem, por exemplo, 5, 10, 15,20, 30, 40, 60, 80 e 100 mg do composto ativo farmacêutico.

Preparações de combinação e terapias de combinaçãocompreendendo os compostos ativos farmacêuticos de inibidores de bomba depróton e outros ingredientes ativos também podem ser usadas. Exemplos dereferidos outros ingredientes ativos incluem, embora sem limitação, compostosantibacterianos, agentes antiinflamatórios não-esteróides (NSAID), como ácidoacetil-salicílico, diclofenaco, naproxeno e agentes COX-2, agentes antiácidos,alginatos, agentes pro-cinéticos, droga estimuladora de motilidade, e umbloqueador de H2, como por exemplo, ranitidina.Para evitar dúvidas, "tratamento" inclui o tratamentoterapêutico, e também a profilaxia de uma condição.

A presente invenção também se refere ao uso da formulaçãocomo revelada acima, na fabricação de uma medicamento a ser usada notratamento de doenças gastrintestinais.

A presente invenção também se refere a um método paraprevenir e tratar doenças gastrintestinais, sendo que uma das formulaçõessólidas estáveis de acordo com a invenção é administrada a um sujeito quedisto necessita.

Exemplos

A seguir, a invenção será descrita com o auxílio de exemplosnão-limitantes de formulações compreendendo quatro inibidores de bomba depróton suscetíveis a ácido, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol e esomeprazolcom e sem um excipiente farmaceuticamente aceitável, como o ingredienteativo lactose, sendo que referidas formulações foram esterilizadas por meio deradiação gama ou de feixe de elétrons. Inclui-se também exemplos emformulações sólidas secas por pulverização irradiadas com feixe de elétronscompreendendo sal de sódio de esomeprazol com e sem a excipientefarmaceuticamente aceitável, como o ingrediente ativo cloreto de sódio. Asformulações foram comparadas com uma formulação liofilizada (nãoesterilizada com gama) e a substância esomeprazol sódio não esterilizada comgama (pó seco). Os resultados mostram uma boa estabilidade das formulaçõessólidas esterilizadas com gama ou esterilizadas com feixe de elétronsreivindicadas da invenção.

O Exemplo 5 exemplifica uma via vantajosa para a preparaçãode esomeprazol sódio.

Exemplo 1. - Formulações estáveis de esomeprazol sódioesterilizadas com gama

Três diferentes formulações de esomeprazol sódio esterilizadascom gama (A-C) foram analisadas após diferentes tempos de armazenamentoà temperatura ambiente. Formulações de A-B compreendiam esomeprazolsódio (pó seco) enchidas em frascos de vidro. Formulação C compreendeuuma mistura de esomeprazol sódio e lactose 15:85 % peso/peso (pó seco). Adose esterilizadora foi de 25 kGy. Usou-se a substância de droga esomeprazolsódio não esterilizado com gama (D) como referência. O aspecto do pó foideterminado após diferentes tempos de armazenamento.

Tabela 1 - Aspecto e impurezas orgânicas de diferentes formulações de esomeprazol,armazenadas a 25°C

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Vidro tipo I é vidro neutro com uma alta resistência hidrolítica devida à formulaçãoquímica do vidro propriamente dito, como definido na Farmacopéia Européia (Ph Eur2005)

Como mostrado na Tabela 1, as formulações de A a Cesterilizadas com gama permanecem estáveis após irradiação, e a quantidadede impurezas orgânicas situa-se na mesma faixa que o esomeprazol sódio nãoirradiado (D). Foi possível observar algumas pequenas alterações de cor nasformulações após irradiação.

A importância de se usar recipientes resistentes a radiaçãogama e adequadamente selados para as formulações descritas (de A a C) émostrada na Tabela 2. Quando vidro tipo I não-resistente a radiação éirradiado, o vidro torna-se castanho após a irradiação. Vidro resistente aradiação permanece descolorido. A formulação irradiada no tubo de vidronão-resistente a radiação tornou-se preta, e apresentou uma alta quantidade deimpurezas orgânicas quando armazenada em clima acelerado 40°C/75 % deumidade relativa. Este efeito resulta, mui provavelmente, de um fechamentohermético inadequado (não hermético) do tubo, ao invés de um efeito domaterial de vidro propriamente dito.

Quando se usa vidro resistente a radiação gama, com umfechamento hermético apropriado, então a formulação permanece estávelmesmo após 12 meses a 40°C/75 % de umidade relativa, o que deve serconsiderado inesperado devido à conhecida baixa resistência dos inibidores debomba de próton suscetíveis a ácido contra calor e umidade.

Tabela 2 - Aspecto e impurezas orgânicas de uma formulação de esomeprazol irradiadaacondicionada em dois frascos de vidro diferentes, armazenados a 40°C/75 % deumidade relativa

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1 Vidro de tipo I é vidro neutro com uma alta resistência hidrolítica devida à formulação química dopróprio vidro, como definido na Farmacopéia Européia (Ph Eur 2005)Exemplo 2. — Formulação de esomeprazol sódio liofilizadaesterilizada com gama

Uma formulação liofilizada (E) foi esterilizada com radiaçãogama (25 kGy). O aspecto e a quantidade total de impurezas orgânicas apósirradiação foram comparados com uma formulação não irradiada com gama(F).

Tabela 3 - Aspecto e impurezas orgânicas de uma formulação de esomeprazol (20 mg)liofilizada após irradiação gama a 25 kGy

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1Vidro de tipo I e vidro neutro com uma alta resistencia hidrolitica devida a formulacaoquímica do próprio vidro, como definido na Farmacopéia Européia (Ph Eur 2005)

Como mostrado na Tabela 3 foi possível observar pequenasalterações de cor e uma degradação menor.

Exemplo 3. - Formulações esterilizadas com gama de trêsinibidores de bomba de próton suscetíveis a ácido

Adicionalmente ao esomeprazol sódio exemplificadono Exemplo 1, três outros inibidores de bomba de prótonsuscetíveis a ácido, omeprazol sódio, pantoprazol sódio e lansoprazol, foramesterilizados com gama, com uma dose esterilizante de 25 kGy. O aspecto dopó foi determinado antes e após esterilização gama.Tabela 4 - Aspecto de três inibidores de bomba de próton suscetíveis a ácido antes e apósesterilização gama_

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Como no exemplo 1 e 2 foi possível observar algumasalterações de cor pequenas (muito pequenas) após irradiação de duas destasformulações, i.e. omeprazol sódio e pantoprazol sódio, porém não se observoualteração de cor para lansoprazol.

Exemplo 4. — Formulações de esomeprazol sódio estáveisirradiadas com feixe de elétrons

Três diferentes formulações de esomeprazol sódio (G-I)foram esterilizadas com radiação de feixe de elétrons correspondendo auma dose de cerca de 25 kGy. Formulação G compreendeu a substânciade droga esomeprazol sódio (pó seco), a formulação H compreendeuesomeprazol sódio seco por pulverização (pó seco) e a formulação Icompreendeu uma mistura de esomeprazol sódio e cloreto de sódio (póseco) seca por pulverização a 50:50 % peso/peso. As formulações secaspor pulverização foram obtidas dissolvendo-se primeiro o pó deesomeprazol sódio seco (seja com ou sem excipiente) em água e, depois,secando-se a formulação em um secador por pulverização em escala delaboratório usando fluxo em co-corrente e um bocal para dois fluidos. Atemperatura de entrada foi de cerca de 170°C e a temperatura de saída foide cerca de 80 - 90°C.

Todas as formulações foram acondicionadas em pequenasbolsas plásticas de polipropileno, que são colocadas dentro de bolsas dealumínio. O aspecto do pó e a quantidade total de impurezas orgânicas foramdeterminados antes e após irradiação.Tabela 5 - Aspecto e impurezas orgânicas de diferentes formulações de esomeprazolantes e após irradiação_

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Os resultados na Tabela 5 são muito similares aos que se obteveapós esterilização gama, conseqüentemente é possível usar ambos os tipos deirradiação. Como nos exemplo de 1 a 3, foi possível observar alguma alteraçãode cor.

Exemplo 5. - Preparação de esomeprazol sódio

Esomeprazol sódio pode ser preparado usando o processodescrito no WO 96/02535 incorporado aqui por referência.

Ele pode ser preparado usando esomeprazol potássio comomaterial de partida. Esomeprazol potássio pode ser preparado como descritono WO 98/54171 incorporado aqui por referência.

Preparação de esomeprazol sódio a partir de esomeprazol potássio.

Adicionou-se ácido acético e água a uma suspensão agitada deesomeprazol potássio em tolueno, com o que o esomeprazol se dissolve nafase orgânica. A fase orgânica é lavada com salmoura. Esomeprazol sódio éprecipitado por meio de adição de metanol, seguido de hidróxido de sódioaquoso. O produto bruto é isolado e lavado com tolueno.

Finalmente, o produto bruto de esomeprazol sódio érecristalizado em água/acetona usando acetonitrila como anti-solvente. Oproduto puro é isolado, lavado com acetonitrila e seco.

Claims

1. Formulação parenteral esterilizada estável,caracterizada pelo fato de que compreende uma formulação sólidacompreendendo um inibidor de bomba de próton suscetível a ácido e,opcionalmente, excipiente farmaceuticamente aceitáveis sendo quereferida formulação foi esterilizada em seu recipiente final por meio deradiação ionizante.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que referido inibidor de bomba de próton suscetível a ácido ésolúvel em água.

3. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que referida ionização ionizante éselecionada do grupo de radiação gama e de feixe de elétrons.

4. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o recipiente é umrecipiente de múltiplas câmaras e um compartimento compreende aformulação sólida estável e um segundo compartimento compreende umsolvente.

5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizada pelo fato de que referido recipiente tem um filtro departículas incorporado em sua construção.

6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizada pelo fato de que referido inibidor de bomba de prótonsuscetível a ácido é selecionado da Fórmula I<formula>formula see original document page 25</formula>sendo queHet1 é<formula>formula see original document page 26</formula>sendo queN na porção benzimidazol significa que um dos átomos decarbono substituídos por R6-R9 opcionalmente pode ser trocado por um átomode nitrogênio sem quaisquer substituintes;Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e selecionados dentrehidrogênio, alquila, alcóxi opcionalmente substituído por flúor, alquiltio,alcoxialcóxi, dialquilamino, piperidino, morfolina, halogênio, fenila efenilalcóxi;R4 e R5 são iguais ou diferentes e selecionados dentrehidrogênio, alquila e aralquila;R6 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alquila e alcóxi;R6-Rp são iguais ou diferentes e selecionados dentrehidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, halo-alcóxi, alquilcarbonila,alcoxicarbonila, oxazolila, pirrolila, trifluoroalquila, ou grupos adjacentes R6-R9 formam estruturas de anel;ou um enantiômero do mesmo,e, nas definições acima, os grupos alquila, grupos alcóxi eporções dos mesmos, podem ser cadeias ramificados ou retas de C1-C9 oucompreendem grupos alquila cíclicos, como cicloalquilalquila.

7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizada pelo fato de que referido composto de fórmula Iencontra-se em forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou em suaforma neutra.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que referido composto da fórmula geral I é selecionado de um salde sódio ou um sal de potássio de<formula>formula see original document page 27</formula>

9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 7, caracterizada pelo fato de que referido recipiente é um recipienteresistente contra radiação gama ou de feixe de elétrons.

10. Formulação sólida estável, caracterizada pelo fato de quecompreende um inibidor de bomba de próton suscetível a ácido eopcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis, sendo que referidaformulação foi esterilizada por meio de radiação ionizante.

11. Formulação de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que referido inibidor de bomba de próton suscetívela ácido é solúvel em água.

12. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que referidaionização ionizante é selecionada dentre radiação gama e radiação de feixe deelétrons.

13. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de IOa 12, caracterizada pelo fato de que referido inibidor debomba de próton suscetível a ácido é selecionado de um composto com afórmula geral I como definido na reivindicação 6.

14. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de IOa 13, caracterizada pelo fato de que referido composto defórmula I é em forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou em sua formaneutra.

15. Formulação de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que referido composto da fórmula I é selecionadode um sal de sódio ou um sal de potássio de<formula>formula see original document page 28</formula>

16. Solução para administração parenteral, caracterizada pelofato de que compreende a formulação sólida estável como definida emqualquer uma das reivindicações de 10 a 15 em conjunto com um solvente.

17. Processo para a preparação de uma formulação comodefinida em qualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizado pelofato de que o inibidor de bombas de prótons suscetível a ácido é misturadoopcionalmente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, em seguida,opcionalmente dissolvido em um solvente vantajoso, p. ex., água ou etanol, eseco por meio de secagem por pulverização, e, finalmente, a formulação éesterilizada com radiação ionizante.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que referida ionização ionizante é selecionada do grupo deradiação gama e de feixe de elétrons.

19. Processo para a fabricação de um produto compreendendouma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas a seguir:(i) enchimento de um recipiente com uma formulaçãocompreendendo um inibidor de bomba de próton suscetível a ácido eopcionalmente excipiente farmaceuticamente aceitáveis; e(ii) esterilização do recipiente enchido com o uso de radiaçãoionizante.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que referida ionização ionizante é selecionada do grupo deradiação gama e de feixe de elétrons.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 19 a 20, caracterizado pelo fato de que a radiação ionizante apresenta umadosagem mínima absorvida de até cerca de 45 kGy.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a radiação ionizante apresenta uma dosagem absorvida nafaixa de 10 a 40 kGy.

23. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a radiação ionizante apresenta uma dosagem absorvida decerca de 25 kGy.

24. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9 ou a composição sólida estável de acordo comqualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizada pelo fato de que épara uso na medicina.

25. Método para prevenir ou tratar doenças gastrintestinais,caracterizado pelo fato de que a composição sólida estável como definida emqualquer uma das reivindicações de 10 a 15 após reconstituição com umsolvente aquoso é administrado a um sujeito que necessita de referidotratamento.

26. Uso de uma formulação sólida estável como definida emqualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizado pelo fato de que éna fabricação de uma droga para o tratamento de doenças gastrintestinais.