BRPI0711155A2

BRPI0711155A2 - terapêuticos contendo boro resistentes hidroliticamente e métodos de uso

Info

Publication number: BRPI0711155A2
Application number: BRPI0711155-0A
Authority: BR
Inventors: Ving Lee; Jacob J Plattner; Stephen J Bemkovic; Stephen J Baker; Kirk R Maples; Carolyn Bellinger-Kawahara; Tsutomu Akama; Yong-Kang Zhang; Rajeshwar Singh; Vittorio Sauro
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-05-02
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2011-08-23
Also published as: WO2007131072A2; JP2009536660A; EP2015757A4; WO2007131072A3; US20070265226A1; CA2651212A1; EP2015757A2; US8106031B2

Abstract

TERAPEUTICOS CONTENDO BORO RESISTENTES HIDROLITICAMENTE E METODOS DE USO Composições e métodos de uso de derivados de boro, incluindo benzoxaboróis, benzazaboróis e benztiaboróis, como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças causadas por fungos, leveduras, bactérias ou vírus são divulgados, assim como métodos para síntese dos referidos agentes e composições destes.

Description

TERAPÊUTICOS CONTENDO BORO RESISTENTES HIDROLITICAMENTE EMÉTODOS DE USO

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de PatenteProvisório U. S. de número 60/813.623 depositado em 2 demaio de 2006, que está aqui incorporado por referênciaintegralmente para todos os propósitos.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a novos compostos ecomposições que possuem atividades terapêuticas seletivas,processos para fazer tais compostos, intermediáriossintéticos empregados nestes processos e um método paratratar humanos ou outro mamífero em necessidade detratamentos médicos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Infecções de unhas e casco, conhecidas como infecçõesungueais e/ou periungueais, apresentam sérios problemas nadermatologia. Estas infecções ungueais e/ou periungueaispodem ser causadas por fontes tais como fungos, vírus,leveduras, bactérias e parasitas. Onicomicose é um exemplodestas sérias infecções ungueais e/ou periungueais e écausada por pelo menos um fungo. 0 tratamento corrente parainfecções ungueais e/ou periungueais geralmente estáinserido em três categorias, administração sistêmica deremédio; remoção cirúrgica de toda ou parte da unha oucasco seguida por tratamento tópico do tecido exposto; ouaplicação tópica de cremes convencionais, loções, géis ousoluções, freqüentemente incluindo o uso de bandagens paramanter estas formas de dosagem sobre a unha ou casco. Todosestes métodos possuem desvantagens importantes. A seguintediscussão está particularmente direcionada às desvantagensassociadas com o tratamento corrente de infecçõesantifúngicas ungueais e/ou periungueais.

A administração sistêmica (oral) de longa duração deum agente antifúngico para o tratamento de onicomicose éfreqüentemente exigida para produzir um efeito terapêuticono leito da unha. Por exemplo, o tratamento oral com ocomposto antifúngico cetoconazol tipicamente requer aadministração de 200 a 400 mg/dia por 6 meses antes quequalquer beneficio terapêutico significante seja realizado.

Tal terapia sistêmica de alta dose de longa duração podeter efeitos adversos significantes. Por exemplo, ocetoconazol tem sido relatado como possuindo efeitos detoxicidade ao fígado e reduz os níveis de testosterona nosangue devido a efeitos adversos nos testículos. Oconsentimento do paciente é um problema com tais terapiasde longa duração especialmente aqueles que envolvem sériosefeitos adversos. Além disso, este tipo de terapia oral delonga duração é inconveniente no tratamento de um cavalo ououtros ruminantes afligidos com infecções fúngicas docasco. Conseqüentemente, os riscos associados comtratamentos parenterais geram desincentivo significantecontra seu uso e considerável não concordância do paciente.

A remoção cirúrgica de toda ou parte da unha seguidapelo tratamento tópico também possui desvantagens severas.A dor e o desconforto associado com a cirurgia e aaparência cosmética indesejável da unha ou leito da unharepresentam problemas significantes, particularmente parapacientes fêmeas ou aqueles mais sensíveis à aparênciafísica. Geralmente, este tipo de tratamento não érealístico para ruminantes tais como cavalos.

A terapia tópica possui problemas significantestambém. As formas de dosagem tópicas tais como cremes,loções, géis e etc., não podem manter a droga em contatoíntimo com a área infectada para períodos de tempoterapeuticamente efetivos. Bandagens têm sido usadas paramanter os reservatórios de droga no lugar em uma tentativade aumentar a absorção do agente farmacêutico. Entretanto,as bandagens são espessas, desajeitadas, incômodas egeralmente levam a uma pobre concordância do paciente.

Filme hidrofílico e hidrofóbico formando soluçõestópicas antifúngicas também foram desenvolvidas. As formasde dosagem fornecem contato melhorado entre a droga e aunha, mas os filmes não são oclusivos. As formulaçõestópicas para tratamento de infecção por fungos têmprimariamente tentado entregar a droga ao sítio objetivado(um leito de unha infectado) por difusão ou através daunha.

A unha é mais parecida com o cabelo que o extratocórneo em relação à composição química e permeabilidade.Nitrogênio é o principal componente da unha, o que prova anatureza proteinácea da unha. 0 conteúdo de lipídio totalda unha madura é de 0,1 a 1,0%, enquanto que o lipídio doextrato córneo é de cerca de 10% p/p. A unha é de 100 a 200vezes mais espessa que o extrato córneo e possui umaafinidade muito alta e capacidade para ligar e reter drogasantifúngicas. Conseqüentemente, pouca droga, se houver,penetra através da unha para alcançar o sítio alvo. Porestas razões, a terapia tópica para infecções fúngicas temsido geralmente ineficaz.Compostos conhecidos como melhoradores de penetraçãoou permeação são bem conhecidos na técnica para produzir umaumento na permeabilidade da pele ou de outras membranascorporais a um agente farmacologicamente ativo. Apermeabilidade aumentada permite um aumento na taxa na quala velocidade permeia através da pele e entra na correntesangüínea. Os melhoradores de penetração têm sido bemsucedidos na superação da impermeabilidade dos agentesfarmacêuticos através da pele. Entretanto, a fina camada deextrato córneo da pele, que é cerca de 10 a 15 células deespessura e é formada naturalmente por células que migramem direção à superfície da pele a partir da camada basal,tem sido mais fácil de penetrar que as unhas. Além disso,melhoradores de penetração conhecidos não demonstraram serúteis na facilitação da migração da droga através do tecidoda unha.

Composições antimicrobianas para controlar asinfecções bacterianas e fúngicas compreendendo um quelatometálico de 8-hidroxiquinolina e um ácido alquilbenzenossulfônico tem demonstrado ser eficazes devido ãcapacidade aumentada do grupo oleofílico de penetrar nascamadas lipóides das micro-células. Os compostos,entretanto, não aumentam efetivamente a capacidade detransportar o composto antifúngico farmaceuticamente ativoatravés da camada cornifiçada ou extrato córneo da pele. APatente U. S. de número 4.602.011 para West e outros, 22 dejulho de 1986; Patente U. S. de número 4.7 6 6.113 para Weste outros, 23 de agosto de 1988.

Portanto, há uma necessidade na técnica por compostosque possam penetrar efetivamente na unha. Há também umanecessidade na técnica por compostos que possam tratarefetivamente as infecções ungueais e/ou periungueais. Estase outras necessidades são tratadas pela corrente invenção.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção relaciona-se acompostos terapêuticos, que são compostos que contêm boro.Estes compostos incluem estruturas que abrangembenzoxaboróis, benzazaboróis, benztiaboróis e análogosrelacionados.

Estes compostos são também fornecidos como composiçõesfarmacêuticas que podem ser administradas a um animal, maispreferivelmente um humano, para tratamento de uma doençapossuindo etiologia bacteriana, fúngica ou viral, maispreferivelmente um humano, em um estado de saúdeimunologicamente comprometido ou debilitado.

Nas modalidades preferidas, os compostos da invençãosão aqueles que possuem as estruturas dadas pelas Fórmulas(I), (II) e (III), com substituintes preferidos conformeaqui divulgado.

A invenção também fornece métodos para preparar estescompostos terapêuticos e composições farmacêuticas destes,e métodos de uso dos referidos compostos terapeuticamente.Kits e modalidades embaladas destes compostos e composiçõesfarmacêuticas da invenção são também considerados.

A invenção também se relaciona a métodos de tratamentode várias condições médicas, usando os compostos aquidivulgados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições e Abreviações

As abreviações aqui usadas geralmente possuem seussignificados convencionais dentro da técnica química ebiológica.

"Compostos da invenção" e "compostos exemplares de usonos métodos da invenção" , são usados de formaintercambiável e referem-se aos compostos discutidos aqui esais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas destescompostos.

Onde os grupos substituintes são especificados pelasua fórmula química convencional, escritos da esquerda paradireita, eles igualmente abrangem os substituintesquimicamente idênticos, que resultará da escrita daestrutura da direita para esquerda, por exemplo, -CH2O- éobjetivado para também citar -OCH2-.

O termo "poli" conforme aqui usado significa pelomenos 2. Por exemplo, um íon metálico polivalente é um íonmetálico possuindo uma valência de pelo menos 2.

"Metade" refere-se ao radical de uma molécula que éfixada a uma outra metade.

O símbolo<formula>formula see original document page 7</formula>, se utilizado como uma ligação ouapresentado perpendicular a uma ligação, indica o ponto noqual a metade apresentada é ligada ao restante da molécula.

O termo "alquil", sozinho ou como parte de um outrosubstituinte, significada, a menos de outra forma afirmado,uma cadeira linear ou ramificada, ou radical hidrocarbonetocíclico, ou combinação deste, que pode ser completamentesaturado, mono- ou poli -insaturado e pode incluir radicaisdi- e multivalentes, possuindo o número de átomos decarbono determinado (isto é, C1-C10 significa de um a dezátomos de carbono). Exemplos de radicais hidrocarbonetossaturados incluem, mas não estão limitados a grupos taiscomo metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil( terc-butil,isobutil, sec-butil, ciclohexil, (ciclohexil)metil,ciclopropilmetil, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil e etc. Um grupo alquilinsaturado é um que possui uma ou mais ligações duplas ouligações triplas. Exemplos de grupos alquil insaturadosincluem, mas não estão limitados a vinil, 2-propenil,crotil, 2-isopentenil, 2 - (butadienil) , 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil e oshomólogos e isômeros superiores. O termo "alquil" a menosque de outra forma notado, pretende também incluir aquelesderivados de alquil definidos em maiores detalhes, taiscomo "heteroalquil". Os grupos alquil que são limitados aosgrupos hidrocarbonetos são chamados de "homoalquil".

O termo "alquileno" sozinho ou como parte de um outrosubstituinte significa um radical divalente derivado de umalcano, conforme exemplificado, mas não limitado, porCH2CH2CH2CH2-, e também inclui aqueles grupos descritosabaixo como "heteroalquileno". Tipicamente, um grupo alquil(ou alquileno) terá de um 1 a 24 átomos de carbono, comaqueles grupos que possuem 10 ou menos átomos de carbonosendo preferidos na presente invenção. Um "alquil inferior"ou "alquileno inferior" é um grupo alquil ou alquileno decadeia mais curta, geralmente possuindo oito ou menosátomos de carbono.

Os termos "alcoxi" , "alquilamino" e "alquiltio" (outioalcoxi) são usados em seu sentido convencional, erefere-se àqueles grupos alquil ligados ao restante damolécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino,ou um átomo de enxofre, respectivamente.O termo "heteroalquil" , sozinho ou em combinação comum outro termo, significa, a menos que de outra formadeclarado, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou umradical hidrocarboneto cíclico, ou combinações destes epelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade exemplar, osheteroátomos podem ser selecionados a partir do grupoconsistindo de B, O, NeSe onde os átomos de nitrogênio eenxofre podem ser opcionalmente ser oxidados e oheteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente serquaternizado. 0(s) heteroátomo (s) Β, O, N e S pode (m) sercolocado(s) em qualquer posição interior do grupoheteroalquil ou na posição na qual o grupo alquil estáligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas nãoestão limitados a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3.Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, porexemplo, -CH2-NH-OCH3. Similarmente, o termo"heteroalquileno" sozinho ou como parte de um outrosubstituinte significa um radical divalente derivado doheteroalquil, conforme exemplificado, mas não limitado por,-CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para gruposheteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar umadas duas ou ambas as terminações de cadeia (por exemplo,alquilenooxi , alquilenodioxi, alquilenoamino,alquilenodiamino, e etc.). Também ainda, para os grupos deligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação dogrupo de ligação é decorrente da direção na qual a fórmulado grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R'- representa tanto C(O)2R'- quanto -R'C(O)2-.Os termos "cicloalquil" e "heterocicloalquil",sozinhos ou em combinação com outros termos, representam, amenos que de outra forma declarado, versões cíclicas de"alquil" e "heteroalquil" , respectivamente. Adicionalmente,para heterocicloalquil, um heteroátomo pode ocupar aposição na qual o heterociclo está ligado ao restante damolécula. Exemplos de cicloalquil incluem, mas não estãolimitados a ciclopentil, ciclohexil, 1-ciclohexenil, 3-ciclohexenil, cicloheptil, e etc. Exemplos deheterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridil) , 1-piperidinil, 2-piperidinil,3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrof uran-3 - il, tetrahidrotien-2-"il,tetrahidrotien-3-il, 1-piperazinil, 2-piperazinil e etc.

Os termos "halo" ou "halogênio", sozinhos ou comoparte de um outro substituinte, significam, a menos que deoutra forma declarado, um átomo de flúor, cloro, bromo ouiodo. Adicionalmente, termos tal como "haloalquil"pretendem incluir monohaloalquil e polihaloalquil. Porexemplo, o termo "haloalquil de Ci-C4" pretende incluir, masnão está limitado a trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-clorobutil, 3-bromopropil, e etc.

O termo "aril" significa, a menos que de outra formadeclarado, um substituinte aromático poli -insaturado, quepode ser de anel único ou de múltiplos anéis(preferivelmente, de 1 a 3 anéis) que são fundidos ouligados de forma covalente. 0 termo "heteroaril" refere-sea grupos aril (ou anéis) que contêm de 1 a 4 heteroátomos.Em uma modalidade exemplar, o heteroátomo é selecionado apartir de Β, N, O e S, onde os átomos de nitrogênio eenxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) denitrogênio é/são opcionalmente quaterninado(s). Um grupoheteroaril pode ser fixado ao restante da molécula atravésde um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos aril eheteroaril incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 1-pirazolil, 3-pirazolil,2 -imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil,3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, , 1-isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil,3-quinolil e 6-quinolil. Substituintes para cada um dossistemas de anel aril e heteroaril acima notados sãoselecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveisdescritos acima.

Em resumo, o termo "aril" quando usado em combinaçãocom outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi,arilalquil) inclui tanto anéis aril quanto heteroarilconforme definido acima. Assim, o termo "arilalquil"pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo arilestá ligado a um grupo alquil (por exemplo, benzil,fenetil, piridilmetil e etc.), incluindo aqueles gruposalquil em que um átomo de carbono (por exemplo, um grupometileno) foi substituído, por exemplo, por exemplo, umátomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetil, 2-piridiloximetil, 3 -(1-naftiloxi)propil, e etc.).

Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquil","heteroalquil", "aril" e "heteroaril") pretende incluirtanto formas substituídas quanto formas não substituídas doradical indicado. Substituintes preferidos para cada tipode radical são fornecidos abaixo.

Substituintes para os radicais alquil e heteroalquil(incluindo aqueles grupos muitas vezes referidos comoalquileno, alquenil, heteroalquileno, heteroalquenil,alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil, eheterocicloalquenil) são genericamente referidos como"substituintes do grupo alquil", e eles podem ser um oumais de uma variedade de grupos selecionados de, mas nãolimitados a: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR',halogênio, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R",OC(O)NR'R", -NR"C(O)R' , -NR' -C(0)NR"R"', -NRwC(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NRiR", -NRSO2R', -CN e -NO2 em um número variando dezero a (2m' + 1), onde m' é o número total de átomos decarbono em tal radical. R', R", R"' e R"", cada um,preferivelmente refere-se independentemente a hidrogênio,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, por exemplo, arilsubstituído com 1 a 3 halogênios, grupos alquil, alcoxi outioalcoxi substituído ou não substituído, ou gruposarilalquil. Quando um composto da invenção inclui mais deum grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R éindependentemente selecionado como são os grupos R', R",R"' e R"" quando mais de um destes grupos está presente.Quando R' e R" são ficados ao mesmo átomo de nitrogênio,eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio paraformar um anel de 5-, 6- ou 7- elementos. Por exemplo,NR'R" pretende incluir, mas não está limitado a 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. Da discussão de substituintesacima, qualquer habilitado na técnica irá compreender que otermo "alquil" pretende incluir grupos incluindo átomos decarbono ligados a grupos que não grupos hidrogênio, talcomo haloalquil (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acil (porexemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 e etc.).

Similares aos substituintes descritos para o radicalalquil, os substituintes para os grupos aril e heteroarilsão geralmente referidos como "substituintes do grupoaril". Os substituintes são selecionados de, por exemplo:halogênio, -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR',halogênio, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R",OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR' -C(O)NR"R"' , -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"" , -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CN e -NO2, -R', N3, -CH(Ph)2,fluoralcoxi de C1-C4 e fluoroalquil de C1-C4, em um númerovariando de zero ao número total de valências abertas nosistema do anel aromático, e onde R', R" , R"' e R"" sãopreferivelmente independentemente heteroalquil substituídoou não substituído, aril substituído ou não substituído ouheteroaril substituído ou não substituído. Quando umcomposto da invenção inclui mais de um grupo R, porexemplo, cada um dos grupos R é independentementeselecionado como são os grupos R', R" , R"' e R"" quandomais de um destes grupos está presente.

Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anelaril ou heteroaril podem opcionalmente ser substituídos comum substituinte da fórmula -T-C(O)-(CRR7)q-U-, onde TeUsão independentemente -NH-, -O-, -CRR'- ou uma únicaligação, e q é um inteiro de 0 a 3. Alternativamente, doisdos substituintes era átomos adjacentes do anel aril ouheteroaril podem opcionalmente ser substituídos com umsubstituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, onde AeB sãoindependentemente -CRR'-, -O-, -NR, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação única, e r é um inteiro de 1 a 4Uma das ligações únicas no novo anel assim formadas podeopcionalmente ser substituída como uma ligação dupla.Alternativamente, dois dos substituintes em átomosadjacentes do anel aril ou heteroaril podem opcionalmenteser substituídos com um substituinte da fórmula -(CRR')g-X-(CR"R'")d-, onde s e d são independentemente inteiros de 0a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR'-.Os substituintes R', R" , R"' e R"" são preferivelmenteindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquil deC1-C6 substituído ou não substituído.

"Anel" conforme aqui usado significa um cicloalquilsubstituído ou não substituído, heterocicloalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, ou heteroaril substituído ou não substituído.Um anel inclui metades de anel fundidas. 0 número de átomosem um anel é tipicamente definido pelo número de elementosno anel. Por exemplo, um "anel de 5 a 7 elementos"significa que há de 5 a 7 átomos na disposição circundante.O anel opcionalmente inclui um heteroátomo. Assim, o termo"anel de 5 a 7 elementos" inclui, por exemplo, piridinil epiperidinil. O termo "anel" também inclui, um sistema deanel compreendendo mais de um "anel" , onde cada "anel" éindependentemente definido como acima.

Conforme aqui usado, o termo "heteroátomo" incluiátomos que não carbono (C) e hidrogênio (H) . Exemplosincluem oxigênio (O), nitrogênio (N) , enxofre (S) , silício(Si), germânio (Ge), alumínio (Al) e boro (B).

O símbolo "R" é uma abreviação geral que representa umgrupo substituinte que é selecionado a partir de gruposalquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído,cicloalquil substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído.

Por quantidade "efetiva" de uma droga, formulação oupermeante quer-se uma quantidade suficiente de um agenteativo para fornecer o efeito sistêmico ou local desejado.Uma quantidade "topicamente efetiva", "cosmeticamenteefetiva", "farmaceuticamente efetiva" ou "terapeuticamenteefetiva" refere-se à quantidade de droga necessária paraefetuar o resultado terapêutico desejado.

"Topicamente efetivo" refere-se a um material que,,quando aplicado à pele, unha, cabelo, garras ou cascoproduz um resultado farmacologicamente desejado oulocalmente no lugar da aplicação ou sistemicamente como umresultado da passagem transdermal de um ingrediente ativono material.

"Cosmeticamente efetivo" refere-se a um material que,quando aplicado à pele, unha, cabelo, garras ou cascoproduz um resultado cosmético desejado localmente no lugarda aplicação de um ingrediente ativo no material.

A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis"pretende incluir sais de compostos da invenção que sãopreparados com ácidos ou bases relativamente atóxicos,dependendo dos substituintes particulares encontrados noscompostos descritos aqui. Quando os compostos da presenteinvenção contêm relativamente funcionalidades ácidas, saisde adição de base podem ser obtidos contatando-se a formaneutra de tais compostos com uma quantidade suficiente dabase desejada, ou puro ou em um solvente inerte adequado.Exemplos de sais de adição de base f armaceuticamenteaceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, aminoorgânico, ou sal de magnésio ou um sal similar. Quando oscompostos da presente invenção contêm relativamentefuncionalidades básicas, sais de adição de ácido podem serobtidos contatando-se a forma neutra de tais compostos comuma quantidade suficiente do ácido desejada, ou puro ou emum solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aquelesderivados de ácidos inorgânicos como os ácidoshidroclórico, hidrobrômico, nitrico, carbônico,

monohidrogenocarbônico, fosfórico, monohidrogenofosfórico,dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenossulfúrico,hidriódico ou fosforosos e etc., assim como os saisderivados de ácidos orgânicos relativamente atóxicos comoacético, propiônico, isobutirico, meleico, malônico,benzóico, succinico, subérico, fumárico, lático, mandélico,ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, citrico,tartárico, metanossulfônico e etc. Estão também inclusos ossais de aminoácidos tal como arginato e etc., e os sais deácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunôricoe etc. (veja, por exemplo, Berge e outros, Journal ofPharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Certos compostosespecíficos da presente invenção contêm tantofuncionalidades básicas ou ácidas que permitem que oscompostos sejam convertidos em sais de adição de base ou deácido.

As formas neutras dos compostos podem serpreferivelmente regeneradas contatando-se o sal com umabase ou ácido e isolando-se o composto de origem da maneiraconvencional. A forma original do composto difere-se dasvárias formas de sal em certas propriedades físicas, talcomo solubilidade em solventes polares.

Além das formas de sal, a presente invenção fornececompostos que estão em uma forma de pró-droga. As pró-drogas dos compostos ou complexos descritos aqui passamfacilmente por mudanças químicas sob condições fisiológicaspara fornecer os compostos da presente invenção.

Adicionalmente, as prõ-drogas podem ser convertidas noscompostos da presente invenção por métodos químicos oubioquímicos em um ambiente ex vivo.

Certos compostos da presente invenção podem existir emformas não solvatadas assim como formas solvatadas,incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadassão equivalentes às formas não solvatadas e estãoabrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostosda presente invenção podem existir em formas múltiplascristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicassão equivalentes para os usos considerados pela presenteinvenção e são objetivados para estarem inseridos no escopoda presente invenção.

Certos compostos da presente invenção possuem átomosde carbono assimétricos (centros óticos) ou ligaçõesduplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricose isômeros individuais estão abrangidos pelo escopo dapresente invenção.

Os compostos da presente invenção podem também conterproporções não naturais de isótopos atômicos em um ou maisdos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, oscompostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos,tais como, por exemplo, trítio (3H) , iodo-125 (125I) oucarbono-14 (14C) . Todas as variações isotópicas doscompostos da presente invenção, se radioativas ou não, sãoobjetivadas para estarem abrangidas pelo escopo da presenteinvenção.

O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" ou"veículo farmaceuticamente aceitável" referem-se a qualquerformulação ou meio veicular que fornece a entregaapropriada da quantidade efetiva de um agente ativoconforme aqui definido, não interfere com a efetividade daatividade biológica do agente ativo, e é suficientementeatóxico ao hospedeiro ou paciente. Os veículosrepresentativos incluem água, óleos, tanto vegetal quantomineral, bases de creme, bases de loção, bases de pomada eetc. Estas bases incluem agentes de suspensão, espessantes,melhoradores de penetração e etc. Sua formulação é bemconhecida daqueles habilitados na técnica de cosméticos eprodutos farmacêuticos tópicos. Informação adicional comrelação aos veículos pode ser encontrada em Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott,Williams & Wilkins (2005) que está aqui incorporada aquipor referência.

"Veículo tópico farmaceuticamente aceitável" e termosequivalentes refere-se a veículos farmaceuticamenteaceitável, conforme descrito acima, adequados paraaplicação tópica. Um líquido inativo ou veículo de cremecapaz de suspender ou dissolver o(s) agente(s) ativo(s), epossuindo as propriedades de ser atóxico e não inflamatórioquando aplicado à pele, unha, cabelo, garra ou casco é umexemplo de um veículo tópico farmaceuticamente aceitável.Este termo é especificamente objetivado para abrangermateriais veiculares aprovados para uso nos cosméticostópicos também.

O termo "aditivo farmaceuticamente aceitável" refere-se a preservativos, antioxidantes, fragrâncias,emulsificantes, corantes e excipientes conhecidos ou usadosno campo da formulação da droga e que não interfereindevidamente na efetividade da atividade biológica doagente ativo, e que é suficientemente atóxico ao hospedeiroou paciente. Aditivos para formulações tópicas são bemconhecidos na técnica, e podem ser adicionados à composiçãotópico, contanto que eles sejam farmaceuticamenteaceitáveis e não deletérios às células epiteliais ou suafunção. Também, eles não devem causar deterioração naestabilidade da composição. Por exemplo, as cargas inertes,anti-irritantes, espessantes, excipientes, fragrâncias,opacificantes, antioxidantes, agentes gelificantes,estabilizadores, tensoativos, emolientes, agentes corantes,preservativos, agentes de tamponamento, outros melhoradoresde permeação, e outros componentes convencionais deformulações de entrega tópica ou transdérmica como sãoconhecidos na técnica.

Os termos "melhoramento", "melhoramento de penetração"ou "melhoramento de permeação" relacionam-se a um aumentona permeabilidade da pele, unha, cabelo, garra ou cascopara uma droga, de forma a aumentar a taxa na qual a drogapermeia através da pele, unha, cabelo, garra ou casco. Apermeação melhorada efetuada através do uso de taismelhoradores pode ser observada, por exemplo, medindo-se ataxa de difusão da droga através da pele, unha, cabelo,garras ou casco do animal ou humano usando-se umdispositivo celular de difusão. Uma célula de difusão édescrita por Merritt e outros, J. of Controlled Release,1:161-162 (1984). 0 termo "melhorador de permeação" ou"melhorador de penetração" objetiva um agente ou mistura deagentes, que, sozinho ou em combinação, atuam para aumentara permeabilidade da pele, unha, cabelo ou casco a umadroga.

O termo "excipientes" é convencionalmente conhecidocomo significando veículos, diluentes e/ou transportadoresusados na formulação de composições de drogas efetivas parao uso desejado.

0 termo "administração tópica" refere-se à aplicaçãode um agente farmacêutico à superfície externa da pele,unha, cabelo, garras ou casco, de forma que o agenteatravesse a superfície externa da pele, unha, cabelo,garras ou casco e entre nos tecidos subjacentes. Aadministração tópica inclui a aplicação da composição àpele, unha, cabelo, garras ou casco intactos, ou a umaferida aberta da pele, unha, cabelo, garras ou casco. Aadministração tópica de um agente farmacêutico poderesultar em uma distribuição limitada do agente à pele etecidos circundantes ou, quando o agente é removido da áreade tratamento pela corrente sangüínea, pode resultar emdistribuição sistêmica do agente.O termo "entrega transdermal" refere-se à difusão deum agente através da barreira da pele, unha, cabelo, garrasou casco resultante da administração tópica ou outraaplicação de uma composição. O extrato córneo atua como umabarreira e alguns agentes farmacêuticos são capazes depenetrar a pele intacta. Contrariamente, a epiderme e aderme são permeáveis a muitos solutos e a absorção dedrogas, portanto, ocorre mais facilmente através da pele,unha, cabelo, garras ou casco que são raspados ou de outraforma tirados do extrato córneo para expor a epiderme. Aentrega transdermal inclui injeção ou outra entrega atravésde qualquer parte da pele, unha, cabelo, garras ou casco oumembrana da mucosa e absorção ou permeação através daporção restante. A absorção através da pele, unha, cabelo,garras ou casco intactos pode ser melhorada colocando-se oagente ativo em um veiculo farmaceuticamente aceitávelapropriado antes da aplicação à pele, unha, cabelo, garrasou casco. A administração passiva tópica pode consistir deaplicação do agente ativo diretamente ao local detratamento em combinação com emolientes ou melhoradores depenetração. Conforme aqui usado, a entrega transdérmica éobjetivada para incluir entrega por permeação através oupassando o revestimento, isto é, pele, unha, garras oucasco.

O termo "infecção microbiana" refere-se a qualquerinfecção de um tecido de hospedeiro por um agenteinfeccioso incluindo, mas não limitado a vírus, bactéria,micobactéria, fungo e parasitas (veja, por exemplo,Harrison's Principies of Internai Medicine, páginas 93-98(Wilson e outros, eds. , 12a ed. 1991); Williams e outros,J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999), aquiincorporados, cada um, por referência integralmente).

"Meio biológico" , conforme aqui usado refere-se aambientes biológicos in vitro e in vivo. "Meios biológicos"in vitro exemplares incluem, mas não estão limitados acultura de célula, cultura de tecido, homogenatos, plasma esangue. Aplicações in vivo são geralmente executadas emmamíferos, preferivelmente humanos.

MIC, ou concentração inibitória mínima, é o ponto ondeo composto interrompe mais de 90% do crescimento celular emrelação a um controle não tratado.

"Inibição" e "bloqueio" são usado de formaintercambiável aqui para se referirem ao bloqueio parcialou total de um domínio condensado de uma tRNA sintetase.

I. Introdução

A presente invenção fornece novos compostos de boro emétodos para a preparação destas moléculas. A invençãotambém fornece compostos de boro como análogoscompreendendo uma metade funcional, tal como uma metade dedroga e métodos de uso para os referidos análogos.

II. Os compostos

Em um primeiro aspecto, a invenção é um compostodescrito aqui. Em uma modalidade exemplar, o compostopossui uma estrutura que é um elemento selecionado a partirdas Fórmulas (I), (II) ou (III):

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde B é boro, q1 e q2 são inteiros independentementeselecionados de 1 a 3 . q3 é um inteiro selecionado de 0 a4. M é um elemento selecionado a partir de H, halogênio, -OCH3 e -CH2-O-CH2-O-CH3. M1 é um elemento selecionado apartir de halogênio, -CH2OH e OCH3. X é um elementoselecionado a partir de 0, Se NR"1c. R"1c é um elementoselecionado a partir de H e alquil substituído ou nãosubstituído. R1, R1a, R1b, R2 e R5 são elementosindependentemente selecionados a partir de Η, 0H, NH2, SH,CN, NO2, SO2, OSO2OH, OSO2NH2, alquil substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído,cicloalquil substituído ou não substituído,heterocicloalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído e heteroaril substituído ounão substituído. R* é um elemento selecionado a partir dearil substituído ou não substituído, arilalquil substituídoou não substituído, heteroaril substituído ou nãosubstituído, heteroarilalquil substituído ou nãosubstituído e vinil substituído ou não substituído.

Em uma modalidade exemplar, há uma condição de que

quando M é F, R não é um elemento selecionado a partir:

<formula>formula see original document page 23</formula>Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é Cl, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é H, R* não é um elemento selecionado a partirde:

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que o índice s é um inteiro selecionado a partir de1 e 2. R^3 e R^4 são elementos independentemente selecionadosa partir de metil e etil.

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é OCH3, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Em uma outra modaliüaae exemplar, há uma condição deque quando M1 é F, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 25</formula>

incluindo sais destes.

Em uma outra modalidade exemplar, R* é arilsubstituído ou não substituído. Em uma outra modalidadeexemplar, aril possui a estrutura:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que R10, R11, R12, R13 e R14 sao elementosindependentemente selecionado a partir de H, alquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, arilalquil substituído ou não substituído,alquiloxi substituído ou não substituído, ariloxisubstituído ou não substituído, oxazolidin-2-il substituídoou não substituído, (CH2)tOH, CO2H, C02-alquil, CONH2, CONH-alquil, CON(alquil)2, OH, SH, S- alquil, S-aril, SO-alquil,SO-aril, S02-alquil, S02-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio,CF3, NO2, (CH2)uNR22R23, SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH-alquil eOCH2CH2N (alquil) 2 · 0 índice t é um elemento selecionado apartir de 1, 2 e 3. 0 índice u é um elemento selecionado apartir de 0, 1 e 2. R22 e R23 são elementosindependentemente selecionados a partir de H, alquilsubstituído ou não substituído e alcanoil substituído ounão substituído.

Em uma outra modalidade exemplar, R* é arilalquilsubstituído ou não substituído. Em uma outra modalidadeexemplar, arilalquil possui a estrutura:

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde R10, R11, R12, R13 e R14 são elementosindependentemente selecionado a partir de H, alquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, arilalquil substituído ou não substituído,alquiloxi substituído ou não substituído, ariloxisubstituído ou não substituído, oxazolidin-2-il substituídoou não substituído, (CH2)tOH, CO2H, C02-alquil, CONH2, CONH-alquil, CON(alquil)2, 0H, SH, S- alquil, S-aril, SO-alquil,SO-aril, S02-alquil, S02-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio,CF3, NO2, (CH2)uNR22R23, SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH-alquil eOCH2CH2N (alquil) 2. O índice t é um inteiro selecionado apartir de 1, 2 e 3. 0 índice u é um elemento selecionado apartir de 0, 1 e 2. R22 e R23 são elementosindependentemente selecionados a partir de H, alquilsubstituído ou não substituído e alcanoil substituído ounão substituído. R15 e R16 são elementos independentementeselecionado a partir de H, alquil substituído ou nãosubstituído, aril substituído ou não substituído,arilalquil substituído ou não substituído, alquiloxisubstituído ou não substituído, ariloxi substituído ou nãosubstituído, oxazolidin-2-il substituído ou nãosubstituído, (CH2)tOH, CO2H, C02-alquil, CONH2, CONH-alquil, CON(alquil)2, OH, SH, S- alquil, S-aril, SO-alquil,SO-aril, SO2-alquil, S02-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio,CF3, NO2, (CH2)uNR22R23, SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH-alquil eOCH2CH2N (alquil) 2. 0 índice w é um elemento selecionado de 1a 6.

Em uma outra modalidade exemplar, R* é heteroarilsubstituído ou não substituído. Em uma outra modalidadeexemplar, heteroaril possui uma estrutura em que é umelemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 27</formula>

X é um elemento selecionado a partir de CH=CH, N=CH,

NR19, 0 e S. R19 é um elemento selecionado a partir de H,alquil substituído ou não substituído, aril substituído ounão substituído e arilalquil substituído ou nãosubstituído. Y é um elemento selecionado a partir de CH eN. R17 e R18 são elementos independentemente selecionados apartir de H, alquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, arilalquil substituído ounão substituído, (CH2)vOH, (CH2)wNR24R25, CO2H, C02-alquil,CONH2, S-alquil, S-aril, SO-alquil, SO-aril, S02-alquil,S02-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3 e NO2. R24 e R25 sãoelementos independentemente selecionados a partir dehidrogênio, alquil substituído ou não substituído ealcanoil substituído ou não substituído. 0 índice v é umelemento selecionado a partir de 1, 2 e 3. 0 índice w é umelemento selecionado a partir de 0, 1, 2 e 3.

Em uma outra modalidade exemplar, R* é vinilsubstituído ou não substituído. Em uma outra modalidadeexemplar, vinil possui uma estrutura de acordo com aseguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

R31, R32 e R33 são elementos independentementeselecionados a partir de H, alquil substituído ou nãosubstituído, heteroalquil substituído ou não substituído,cicloalquil substituído ou não substituído,heterocicloalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído, arilalquil substituído ou não substituído,(CH2)vOH, (CH2)wNR24R25, CO2H, CO2 -alquil, CONH2, S-alquil, S-aril, SO-alquil, SO-aril, S02-alquil, S02-aril, SO3H, SCF3,CN, halogênio, CF3 e NO2- R24 e R25 são elementosindependentemente selecionados a partir de hidrogênio,alquil substituído ou não substituído e alcanoilsubstituído ou não substituído. 0 índice v é um elementoselecionado a partir de 1, 2 e 3. 0 índice w é um elementoselecionado a partir de 0, 1, 2 e 3.

Em uma modalidade exemplar, R* é um elementoselecionado a partir de:<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>

Em uma modalidade exemplar, R* e um elementoselecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>

Em uma modalidade exemplar, M é H, Cl ou F na Fórmula(I) , ou M1 é H, Cl ou F na Fórmula (II) , e R* em uma dasFórmulas é um elemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>

Em uma modalidade exemplar, M é F na Fórmula (I) ,então R* é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>

<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>

Em uma modalidade exemplar, Μ é F na Fórmula (I) ,então R* é um elemento selecionado a partir de :

<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>

Em uma modalidade exemplar, M é H na Fórmula (I) ,então R* é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>

Em uma modalidade exemplar, M e H na Formula (I),entao R* e um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>

Em uma modalidade exemplar, M é Cl na Fórmula (I) ,então R* é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>

Em uma modalidade exemplar, M1 é F na Fórmula (II),então R* é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>

Em uma modalidade exemplar, M1 é F na Fórmula (II) ,então R* é um elemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula>

Em uma modalidade exemplar, R1 e R2 são elementosindependentemente selecionados a partir de H, alquilsubstituído ou não substituído, e aril substituído ou nãosubstituído. Em uma modalidade exemplar, R1 é H e R2 é umelemento independentemente selecionado a partir de H,alquil substituído ou não substituído, e aril substituídoou não substituído. Em uma modalidade exemplar, R1 é H eR2 é um elemento independentemente selecionado a partir deH, alquil substituído ou não substituído, e fenilsubstituído ou não substituído. Em uma modalidadeexemplar, R1 é H e R2 é um elemento independentementeselecionado a partir alquil substituído ou não substituídoe fenil substituído ou não substituído. Em uma modalidadeexemplar, R1 é H e R2 é um elemento selecionado a partir demetil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, isobutil,pentil, neopentil, isopentil, hexil e isohexil. Em umamodalidade exemplar, R1 é H e R2 é um elemento selecionadoa partir metil etil, propil, isopropil, butil e t-butil.Em uma modalidade exemplar, R1 é H e R2 é um elementoindependentemente selecionado a partir metil, etil epropil. Em uma modalidade exemplar, R1 é H e R2 é umelemento independentemente selecionado a partir H, metil efenil.Em uma modalidade exemplar, o composto está de acordocom a Fórmula (I) e ql é 1. Em uma modalidade exemplar, ocomposto está de acordo com a Fórmula (I) e ql é 2. Em umamodalidade exemplar, o composto está de acordo com aFórmula (II) e ql é 1. Em uma modalidade exemplar, ocomposto está de acordo com a Fórmula (II) e ql é 2. Em umamodalidade exemplar, o composto está de acordo com aFórmula (III) e ql é 1 e q2 é 1. Em uma modalidadeexemplar, o composto está de acordo com a Fórmula (III) eql é 1 e q2 é 2. Em uma modalidade exemplar, o compostoestá de acordo com a Fórmula (III) e ql é 2 e q2 é 3. Emuma modalidade exemplar, o composto está de acordo com aFórmula (III) e q1 é 1 e q2 é 3. Em uma modalidadeexemplar, o composto está de acordo com a Fórmula (III) eq3 é 0.

Em uma outra modalidade exemplar, o composto possuiuma estrutura em que é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Em uma modalidade exemplar, o composto possui umaestrutura em que é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Em uma modalidade exemplar, o composto possui umaestrutura em que é um elemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 53</formula>

<formula>formula see original document page 53</formula>

<formula>formula see original document page 54</formula>

Em uma modalidade exemplar, o composto é

<formula>formula see original document page 54</formula>

Um composto descrito aqui, tal como os compostos dasFórmulas (I) , (II) ou (III) , podem formar um hidrato comágua, solvatos com álcoois tais como metanol, etanol,propanol, e etc.; adutos com compostos amino, tais comoamônia, metilamina, etilamina, e etc.; adutos com ácidos,tais como ácido fórmico, ácido acético e etc.; complexoscom etanolamina, quinolina, aminoácidos e etc.

Preparação de pequenas moléculas contendo boro

Os seguintes esquemas exemplares ilustram métodos depreparação de moléculas contendo boro da presente invenção.Estes métodos não estão limitados à produção dos compostosmostrados, mas podem ser usados para preparação de umavariedade de moléculas tais como os compostos e complexosaqui descritos. Os compostos da presente invenção podemtambém ser sintetizados por métodos não explicitamenteilustrados nos esquemas mas são bem conhecidos daqueleshabilitados na técnica. Os compostos podem ser preparadosusando-se os materiais facilmente disponíveis dosintermediários conhecidos.

Dihidrobenzoxaborois portando substituintes aril,heteroaril ou vinil na posição 1 (9-15) foram sintetizadoscomeçando do 2-bromo-5-fluorobenzaldeido (3) , ou álcool 2-bromobenzilico (4a) conforme mostrado no Esquema 1. O grupohidroxi de 4a, b foi protegido como o éter metoximetiIicopara dar 5a, b. Os compostos 5 foram tratados com butillítio a -78°C e o ânion formado foi capturado por um ésteretileno glicol do ácido borônico (7), preparado a partir doácido borônico correspondente e etileno glicol, para dar oácido borínico (8) . Para os compostos 11 e 15, ointermediário 5b foi convertido no éster glicólico 6, quefoi reagido com reagentes de Grignard para dar 8.Finalmente, o grupo de proteção foi removido sob condiçõesácidas e o álcool livre formou um anel espontaneamente paradar os compostos objetivados (9-15).

Esquema 1

<formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>

a Condições: (a) NaBH4, MeOH, temp. amb.; (b)MeOCH2Cl, I-Pr2NEt, CH2Cl2, temp. amb.; (c) sec-BuLi, (MeO)3B, THF, -78 0C a temp. amb.; (d)etileno glicol, THF ou tolueno, refluxo; (e) n-ou terc-BuLi, 7, THF, -78°C para temp. amb.; (f)3-bromopiridina, i-PrMgCI, THF, 0°C (Trecourt,F.; Tetrahedron 2000, 56, 1349-1360), ou brometode vinilmagnésio, THF, -78°C para rt; (g) 6N HCl,1-hidroxi-dihidrobenzoxabol's (19b-m) foram

sintetizados conforme mostrado no Esquema 2. O derivado doálcool o-bromobenzilico (18), preparado a partir de 16 ou17, foi convertido no ácido fenil borônico correspondente.A desproteção do éter metoximetíIico usando o ácidohidroclórico seguido pela ciclização espontânea fornecei oscompostos alvo 19b-m (19c, R^v = Me, foi preparado como umracemato). Quando os compostos possuem grupos funcionaissensíveis ao butillítio, tal como um grupo nitrila, ummétodo de captura in-situ foi aplicado. Li, W, J. Org.Chem. 2002, 67, 5394-5397.

0 derivado 7-fluoro (19n) foi sintetizado através demetalação orto-dirigida do álcool 3-fluoro-benzíIico (20)(Esquema 3). Austin, P. W, PCT Int. Appl. WO 95/33754(1995) .Esquema 2.a

<formula>formula see original document page 57</formula>

a Condições: (a) NaBH4, MeOH, temp. amb., ouMeMgBr, THF, -780C a temp. amb. (quando X = H),OU BH3-THF, THF, temp. amb.t (quando X = OH); (b)MeOCH2Cl, i-Pr2NEt, CH2Cl2, rt; (c) MeMgBr, THF, -78

°C a temp. amb.; (d) NBS, AIBN, CCI4, refluxo

(e) NaOAc, DMF, 70°C; (f) NaOH, MeOH, refluxo

(g) n-BuLi, (I-PrO)3B, THF, -78°C a temp. amb.

(h) 6N HCI, THF, temp. amb.

Esquema 3.a

<formula>formula see original document page 57</formula>

a Condições: (a) sec-BuLi, (i-PrO)3B, THF, -78°C a

temp. amb., então HCl.

Esquema 4.a<formula>formula see original document page 58</formula>

a Condições: (a) Ph3PCH2OMe-CI, tBuOK, DMF, O0C atemp. amb.; (b) 6N HCli THF, refluxo; (c) NaBH4,MeOH, temp. amb.; (d) MeOCH2Cl, I-Pr2NEt, CH2Cl2,temp. amb.; (e) n-BuLi, 35, THF, -78 0C a temp.amb.; (f) 6N HCl, temp. amb.; (g) n-BuLi, (i-PrO) 3B, THF, -78 0C to temp. amb.

Análogos benzoxaborin de seis elementos foramsintetizados conforme mostrado no Esquema 4 . Para análogos6-fluoro, o benzaldeído (3) foi sujeitado a uma reação deWittig e o éter enólico resultante foi hidrolisado parafornecer o fenilacetaldeido (21a). A redução do grupocarbonil, seguida pela proteção do álcool resultanteforneceu o éter metoximetilico (22a), que foi convertidoaos produtos finais (23a e 24) usando-se a mesma químicapreviamente descrita. 0 derivado não substituído (23b) foisintetizado a partir do 2-bromofenilacetaldeido (21b).

Para determinar a atividade antifúngica destescompostos, selecionou-se as concentrações inibitóriasmínimas (MIC) contra os principais dermatófitos, e contraas leveduras e bolores C. albicans, C. neoformans e Ά.fumigatus para testar sua atividade de amplo espectro. Oagente antifúngico ciclopirox, correntemente em uso para otratamento tópico de onicomicose, foi usado como umareferência.

Nosso composto principal inicial era o 1-fenil-dihidrobezoxaborol (9a) (Tabela 1) . Este mostrou atividadede amplo espectro modesta com valores de MIC na faixa de 4-8 μg/mL. Uma das primeiras modificações feitas foi instalarum grupo 5-fluoro- fornecendo o composto 9b. Estasubstituição leva a um aumento de 2-8 vezes na potênciacontra as cepas testadas. Subseqüentemente, a maior partedos análogos sintetizados a seguir continha estasubstituição de flúor.

Tabela 1

Concentração inibitória mínima (μg/mL) de compostoscontendo boro comparados ao ciclopirox

<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>

Começou-se a determinar o efeito da substituição dogrupo 1-fenil de 9 com várias substituições. Odihidrobenzoxaborois 1-estiril-substituiído IOa e 10 blevam a uma atividade aproximadamente equivalente aosprincipais 9a e 9b, respectivamente, contra todos os fungostestados (Tabela 1) . Novamente, quando R1 = 5-F (10b) apotência foi aumentada 4-8 vezes. Substituindo-se o grupo1-fenil de 9b com 1-vinil (11) ou 1-(furan-3-il) (12) levaa uma diminuição de 2-8 vezes na atividade, enquanto que asubstituição com 1-(tiofen-3-il) (13) ou 1-(4-metiltiofen-3-il) (14) leva a uma atividade aproximadamente igualcontra todos os fungos exceto T. mentagrophytes, onde háuma diminuição de 4-8 vezes (Tabela 1) . De maneirainteressante, a substituição do grupo 1-fenil de 9b com 1-(pirid-3-il) (15) mostrou seletividade a cepas nãodermatófitas; houve uma diminuição de 16-64 vezes naatividade contra os dermatófitos T. rubrum e T.mentagrophytes, mas nenhuma mudança na atividade contra C.albicans e apenas uma redução de 4 vezes na atividadecontra C. neoformans e A. fumigatus (Tabela 1).

Em uma outra modificação para melhorar ahidrofilicidade, substituiu-se o grupo 1-fenil de 9a e 9bcom um grupo 1-hidroxi para dar 19a e 19b, respectivamente.Os compostos 19a e 19b provaram ter um perfil de espectromais amplo que 9a e 9b, respectivamente. Eles tinhamvalores de MIC aproximadamente iguais contra todas as cepasexceto C. neoformans onde 19a e 19b mostraram um aumento de8 vezes na atividade (Tabela 1).

Em um esforço para compreender o efeito dasubstituição 3 no anel de oxaborol, adicionou-de um grupometil à posição 3 para dar o compreendendo 19c. Entretanto,esta modificação leva a uma diminuição de 8-32 vezes naatividade (Tabela 1).

Aumentou-se então o tamanho do anel de um oxaborol de5 elementos de 9a, 9b e 19b ao oxaborin de 6 elementoscorrespondente fornecendo 23a, 23b e 24, respectivamente.Os resultados destes procedimentos estão mostrados naTabela 1. 0 oxaborin substituído com 1-fenil 23a era apenasaproximadamente 2 vezes menos ativo que o oxaborol 9a.Contrariamente, o 5-fluoro-1-fenil oxaborin 23b era de 4-16vezes menos ativo que o oxaborol 9b correspondente.Finalmente, o 1-hidroxi oxaborin 24, era de 32-256 vezesmenos ativo que o oxaborol 19b correspondente.

A seguir, focou-se a atenção na estrutura do 1-fenil-dihidrobenzoxaborol (9) para determinar os efeitos dassubstituições no anel 1-fenil e exemplos destes estãoapresentados na Tabela 2. Como antes, em todos os casos, oscompostos com R1 = F eram mais potentes que os compostoscom R1 = H. O composto principal 9b permaneceu o maispotente com apenas o análogo 3'-Cl (9f) apresentandoatividade próxima da equivalente.

Em um estudo final, sintetizou-se vários análogos de5-fluoro-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (19b) paradeterminar a relação estrutura-atividade desta estrutura.Os resultados deste estudo são mostrados na Tabela 3.Primeiro, substituiu-se o grupo 5-F com outros grupos,fornecendo-se 19d-19i, para determinar o substituinte idealpara esta posição.

Tabela 2

Concentração inibitória mínima µg/mL) de compostos 1,3-dihidro-1-fenil-2,1-benzoxaborol (9)

<formula>formula see original document page 62</formula>

<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>

Tabela 3

Concentração inibitória mínima (μg/mL) de compostos 1,3-dihidro-1-fenil-2,1-benzoxaborol (19)

<formula>formula see original document page 63</formula>

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Em uma outra modificação, descobriu-se que a adição deum segundo grupo flúor na posição 6, fornecendo 19k,equiparou efetivamente a potência adicional fornecida pelesubstituinte 5-flúor. Em uma modificação final, moveu-se ogrupo flúor para outras posições ao redor do anel benzofornecendo compostos 191-n, e descobriu-se que a posiçãoideal para o grupo fluoro permanecia na posição-5.

III. Métodos de Inibição de Desenvolvimento deMicroorganismo ou Morte de Microorganismos

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método deinibição do desenvolvimento de um microorganismo, ou mortede um microorganismo, ou ambos, compreendendo contatar omicroorganismo com um composto descrito aqui. Em umamodalidade exemplar, o composto está de acordo com asFórmulas (I), (II) e/ou (III) . Em uma outra modalidadeexemplar, há uma condição de que quando M é F, R* não é umelemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 64</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é Cl, R* não é um elemento selecionado apartir de:

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é Η, R não é um elemento selecionado a partirde:

<formula>formula see original document page 65</formula>

em que o índice s é um inteiro selecionado a partir de1 e 2. R3 e R4 são elementos independentemente selecionadosa partir de metil e etil.

Em uma outra modalidade exemplar, hã uma condição deque quando M é OCH3, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 65</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M1 é F, R* não é um elemento selecionado apartir de:<formula>formula see original document page 66</formula>

incluindo sais destes.

Microrganismos são elementos selecionados a partir defungos, leveduras, virus, bactérias e parasitas. Em umaoutra modalidade exemplar, o microorganismo está dentro ousobre a superfície de um animal. Em uma modalidadeexemplar, o animal é um elemento selecionado a partir dehumano, gado, cervo, rena, cabra, abelha, porco, ovelha,cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho da índia, gerbo,coelho, gato, camelo, iaque, elefante, avestruz, lontra,galinha, pato, ganso, galinha d'angola, pombo, cisne eperu. Em uma outra modalidade exemplar, o animal é umhumano.

Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é umelemento selecionado a partir de fungo e uma levedura. Emuma outra modalidade exemplar, o fungo ou levedura é umelemento selecionado da espécie Candida, espécieTrichophyton, espécie Microsporium, espécie Aspergillus,espécie Cryptococcus, espécie Blastomyees, espécieCoeeiodiodes, espécie Histoplasmal espécie Paraeoeeidiodes,espécie Phyeomyeetes, espécie Malassezia, espécie Fusarium,espécie Epidermophyton, espécie Seytalidium, espécieScopulariopsis, espécie Alternaria, espécie Penieillium,espécie Phialophora, espécie Rhizopus, espécie Scedosporiume classe Zygomyeetes. Em uma outra modalidade exemplar, ofungo ou levedura é um elemento selecionado a partir deAspergilus fumigatus (A. fumigatus) , Blastomycesdermatitidis, Candida Albicans (C. albicans, tanto sensívela fluconazol quanto cepas resistentes), Candida glabrata(C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), Cryptococcusneoformans (C neoformans), Candida parapsilosis (C.parapsilosis), Candida tropicalis (C. tropicalis),Cocciodiodes immitis, Epidermophyton floccosum (E.floccosum), Fusarium solani (F. solani), Histoplasmacapsulatum, Malassezia furfur (M. furfur), Malasseziapachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis(M. sympodialis) , Microsporum audouinii (M. audouinii),Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M.gypseum), Paracoccidiodes brasiliensis e Phycomycetes spp,Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes),

Trichophyton rubrum (T. rubrum), Trichophyton tonsurans (T.tonsurans). Em uma outra modalidade exemplar, o fungo oulevedura é um elemento selecionado a partir deTrichophyton concentricum, T. violaceum, T. schoenleinii,T. verrucosum, T. soudanense, Microsporum gypseum, M.equinum, Candida guilliermondii, Malassezia globosa, M.obtuse, M. restrieta, M. slooffiae e Aspergillus flavus. Emuma outra modalidade exemplar, o fungo ou levedura é umelemento selecionado a partir de dermatófitos,Trichophyton, Mierosporum, Epidermophyton e fungos comoleveduras.

Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é umabactéria. Em uma modalidade exemplar, a bactéria é umabactéria gram-positiva. Em uma outra modalidade exemplar, abactéria gram-positiva é um elemento selecionado a partirda espécie Staphylococcus, espécie Streptococcus, espécieBaeillus, espécie Myeobacteriuml espécie Corynebaeterium(espécie Propionibaeterium) , espécie Clostridium, espécieAetinomyees, espécie Enteroeoeeus e espécie Streptomyees.

Em uma outra modalidade exemplar, a bactéria é uma bactériagram-negativa. Em uma outra modalidade exemplar, a bactériagram-negativa é um elemento selecionado a partir da espécieAeinetobaeter, espécie Neisseria, espécie Pseudomonas,espécie Brueella, espécie Agrobaeterium, espécieBordetella, espécie Eseheriehia, espécie Shigella, espécieYersinia, espécie Salmonella, espécie Klebsiella, espécieEnterobacter, espécie Haemophilus, espécie Pasteurella,espécie Streptobacillus, espécie Spiroehetal, espécieCampylobaeter, espécie Vibrio e espécie Helieobaeter. Emuma outra modalidade exemplar, a bactéria é um elementoselecionado a partir de Propionibaeterium aenes;Staphyloeoeeus aureus; Staphyloeoeeus epidermidis,Staphyloeoeeus saprophyties; Streptoeoeeus pyogenes;Streptoeoeeus agalaetiae; Streptoeoeeus pneumoniae;Enteroeoeeus faeealis; Enteroeoeeus faeeium; Baeillusanthraeis; Myeobaeterium avium-intracellulare;

Myeobaeterium tubereulosis, Acinetobaeter baumanii;Corynebaeterium diphtheria; Clostridium perfringens;Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Neisseriagonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pseudomonasaeruginosa; Legionella pneumophila; Eseheriehia eoli;Yersinia pestis,- Haemophilus influenzae; Helieobaeterpylori; Campylobaeter fetus; Campylobaeter jejuni; Vibrioeholerae; Vibrio parahemolytieus; Trepomena pallidum;Aetinomyees israelii; Riekettsia prowazekii; Riekettsiarickettsii; Chlamydia trachomatis; Chlamydia psittaci;Brucella abortus; Agrobacterium tumefaciens; e Francisellatularensis.

Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é uma bactéria, que é um elemento selecionado a partir debactérias ácido resistentes, incluindo a espécieMycobacCerium; bacilos, incluindo a espécie Baeillus,espécie Corynebaeterium (também Propionibaeterium) eespécie Clostridium; bactérias filamentosas, incluindo aespécie Aetinomyees e espécie Streptomyees; bacilos, taiscomo a espécie Pseudomonas, espécie Brueella, espécieAgrobaeterium, espécie Bordetella, espécie Eseheriehia,espécie Shigella, espécie Yersinia, espécie Salmonella,espécie Klebsiella, espécie Enterobaeter, espécie Haemophilus, espécie Pasteurella e espécie Streptobacillus;espécie Spiroehetal, espécie Campylobaeter, espécie Vibrioe bactérias intracelulares incluindo a espécie Riekettsiaee espécie Chlamydia.

Os compostos da invenção são úteis como antibióticos para o tratamento de doenças tanto de animais quanto dehumanos, incluindo mas não limitadas a actinomicose,antrax, disenteria bacteriana, botulismo, brucelose,celulite, cólera, conjuntivite, cistite, difteria,endocardite bacteriana, inflamação da epiglote, gangrena, gastroenterite, mormo, gonorréia, doença dos legionários,leptospirose, meningite bacteriana, peste, pneumoniabacteriana, otite média, sepse puerperal, pionefrite, febrereumática, febre maculosa, escarlatina, sinusite, faringiteestreptocócica, sífilis, tétano, síndrome do choque tóxico, tuberculose, tularemia, febre tifóide, tifo e coqueluche.uma modalidade exemplar, o microorganismo é umvírus. Em uma modalidade exemplar, o vírus é um elementoselecionado a partir de hepatite A-B, rinovírus humano,virus da febre amarela, coronavírus respiratório humano,síndrome respiratória aguda severa (SARS), vírus sincicialrespiratório, vírus influenza, vírus parainfluenza (1-4C),vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-I), vírus daimunodeficiência humana tipo 2 (HIV-2), vírus herpessimples tipo 1 (HSV-I), vírus herpes simples tipo 2 (HSV-2), citomegalovírus humano (HCMV), vírus varicela zoster,vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da poliomielite, vírus deCoxsackie, ecovírus, vírus da rubéola, "neuroderma-tropicvírus", vírus da varíola, parvovírus, vírus da raiva, vírusda dengue, vírus do Oeste do Nilo e vírus de SARA. Em umaoutra modalidade exemplar, o vírus é um elementoselecionado a partir de picornaviridae, fIaviviridae,coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae,

retroviridae, herpesviridae e hepadnaviridae. Em uma outramodalidade exemplar, o vírus é um elemento selecionado apartir de um vírus incluso na seguinte tabela:

Tabela A

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>

Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é umparasita. Em uma modalidade exemplar, o parasita é umelemento selecionado a partir de Plasmodiuw falciparum, P.vivax, P. ovale P. malariae, P. berghei, Leishmaniadonovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L.amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L.minor, L. aethiopica, L. Biana braziliensis, L. (V. )guyanensis, L. (V. ) panamensis, L. (V. ) peruviana,Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, T.cruzi, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii,Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Pneumocystiscarinii, e Cryptosporidium parvum.

IV. Métodos para tratar ou prevenir infecções

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método detratamento ou prevenção de uma infecção, ou ambos. 0 métodoinclui administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui,suficiente para tratar ou prevenir a referida infecção. Emuma modalidade exemplar, o composto da invenção está deacordo com as Fórmulas (I), (II) e/ou (III) . Em uma outramodalidade exemplar, há uma condição de que quando M é F,R* não é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 73</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é C1, R* não é um elemento selecionado a partirde:

<formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula>

em que ο índice s é um inteiro selecionado de 1 e 2.e R4 são elementos independentemente selecionados demetil e etil.

<formula>formula see original document page 74</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M1 é F, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 74</formula>

incluindo sais destes. Em uma outra modalidadeexemplar, o animal é um elemento selecionado a partir dehumano, gado, cervo, rena, cabra, abelha, porco, ovelha,cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho da índia, gerbo,coelho, gato, camelo, iaque, elefante, avestruz, lontra,galinha, pato, ganso, galinha d'angola, pombo, cisne eperu. Em uma outra modalidade exemplar, o animal é umhumano. Em uma outra modalidade exemplar, o animal é umelemento selecionado a partir de humano, gado, cabra,porco, ovelha, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho daíndia, gerbo, coelho, gato, galinha e peru. Em uma outramodalidade exemplar, a infecção é um elemento selecionado apartir de uma infecção sistêmica, uma infecção cutânea, euma infecção ungueal ou periungueal.

IV. a) Métodos de Tratamento ou Prevenção de InfecçõesUngueais e/ou Periungueais

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método detratamento ou prevenção de uma infecção ungueal e/ouperiungueal. O método inclui administrar ao animal umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto descritoaqui, suficiente para tratar ou prevenir a referidainfecção. Em uma outra modalidade exemplar, o método incluiadministrar o composto da invenção a um sítio que é umelemento selecionado a partir de pele, unha, cabelo, casco,garras e a pele que circunda a pele, unha, cabelo, garras ecasco.

IV.a) 1) Onicomicose

A onicomicose é uma doença da unha causada porlevedura, dermatófitos ou outros bolores, e representaaproximadamente 50% de todas as doenças da unha. A infecçãoda unha dos dedos dos pés conta com aproximadamente 80% daincidência de onicomicose, enquanto que as unhas dos dedosdas mãos são afetadas em cerca de 20% dos casos. Osdermatófitos são a causa mais freqüente de invasão dalâmina da unha, particularmente na onicomicose da unha dodedo do pé. A onicomicose causada por um dermatófito échamada de Tinea unguium. Trichophyton rubrum é de longe odermatófito mais freqüentemente isolado, seguido por T.mentagrophytes. A onicomicose subungueal distai é aapresentação mais comum de Tinea unguium, com o principallocal de entrada através do hiponiquio (a epiderme maisespessa abaixo da extremidade distai livre de uma unha)progredindo a tempo para envolver o leito da unha e alâmina da unha. A descoloração, onicólise e acúmulo deresíduos subungueais e distrofia da lâmina da unhacaracterizam a doença. A doença afeta adversamente aqualidade de vida de suas vitimas, com as reclamações dosindivíduos variando de unhas não apresentáveis edesconforto com calçados, a complicações mais sériasincluindo infecções bacterianas secundárias.

Muitos métodos são conhecidos para o tratamento deinfecções por fungos, incluindo o uso de antibióticos oraise tópicos (por exemplo, nistatina e anforeticina Β),agentes anti-fungos de imidazol tais como miconazol,clotrimazol, fluconazol, econazol e sulconazol e agentesfúngicos de não imidazol tais como os derivados dealilalina, terbinafina e naftifina e a benzilaminabutenafina.

Entretanto, a onicomicose provou ser resistente àmaioria dos tratamentos. As infecções fúngicas da unharesidem em uma área difícil de acessar por tratamentotópico convencional e as drogas antifúngicas não podempenetrar facilmente a lâmina da unha para alcançar oslocais de infecção sob a unha. Portanto, a onicomicose temsido tradicionalmente tratada por administração oral dedrogas antifúngicas; entretanto, claramente, isto éindesejável devido aos potenciais efeitos colaterais destasdrogas, particularmente aqueles causados pelas drogasantifúngicas mais potentes tais como itraconazol ecetoconazol. Um método alternativo de tratamento daonicomicose é a remoção da unha antes de tratar com umagente antifúngico topicamente ativo, tal método detratamento é igualmente indesejável. Os agentesantimicóticos sistêmicos requerem o uso prolongado epossuem potencial para efeitos colaterais significantes.Agentes tópicos tem sido freqüentemente de pouco benefício,principalmente por causa da baixa penetração dos agentesantifúngicos dentro e através da massa da unha.

Em uma outra modalidade exemplar, a invenção forneceum método de tratamento ou prevenção de onicomicose. 0método inclui administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica dainvenção, suficiente para tratar ou prevenir a onicomicose.Em uma outra modalidade exemplar, o método incluiadministrar a formulação farmacêutica da invenção a umsítio que é um elemento selecionado a partir de pele, unha,cabelo, casco, garras e a pele que circunda a pele, unha,cabelo, garras e casco.

IV. a) 2) Outras Infecções Ungueais e Periungueais

Em uma modalidade exemplar, a invenção fornece ummétodo de tratamento ou prevenção de uma infecção unguealou periungueal em um animal, tal como um mamífero. Estemétodo compreendendo administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto da invenção, destaforma tratando ou prevenindo a infecção ungueal ouperiungueal. Em uma modalidade exemplar, a infecção unguealou periungueal é um elemento selecionado a partir de:cloroníquia, paroníquia, erisipelóide, onicorrexis,gonorréia, granuloma de piscina, larva migrans, lepra,nódulo de Orf, nódulos de Milkers, furúnculo herpético, perionixis bacteriano agudo, perionixis crônico,esporotricose, sífilis, tuberculose verrucosa cutis,tularemia, tungiase, verugas peri- e subungueais, herpeszóster, distrofia da unha (traquioníquia), e doençasdermatológicas com um efeito sobre as unhas, tal como psoriase, psoriase pustular, alopecia aerada, paraqueratosepustulosa, dermatose de contato, síndrome de Reiter,dermatite acral psoriasiforme, "lichen planus", atrofiaidiopática nas unhas, "lichin nitidus" , "lichen striatus",nevo epidérmico verrucoso linear inflamatório (ILVEN), alopecia, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosaadquirida, doença de Darier, pitiriase rubra pilaris,queratoderma palmoplantar, eczema de contato, eritemapolimórfico, sarna, síndrome de Bazex, esclerodermasistêmico, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso crônico, dermatomiósito.

Os compostos e formulações farmacêuticas da invençãoúteis para aplicações ungueais e periungueais tambémencontram aplicação no campo de cosméticos, particularmentepara o tratamento de irregularidades das unhas, coiloníquias, linhas de Beau, espigão longitudinal, unhasencravadas.

Em uma modalidade exemplar, a infecção é da pele,unha, cabelo, garras ou casco, cabelo, orelha e olhos e éum elementos selecionado de Sporotrichosis, Mycotic keratitis, Extension oculomycosis, Endogenous oculomycosis,Lobomycosis, Mycetoma, Piedra, Pityriasis versicolor, Tineacorporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea barbae, Tineacapitis, Tinea nigra, Otomycosis, Tinea favosa,Chromomycosis, e Tinea Imbricata.

IV. b) Métodos de Tratamento de Doenças Sistêmicas

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para tratar uma doença sistêmica. O método envolvecontatar um animal com um composto descrito aqui. O métodode entrega para o tratamento de doenças sistêmicas pode seroral, intravenoso ou transdérmico.

Em uma modalidade exemplar, a infecção é sistêmica e éum elemento selecionado a partir de candidíase,aspergilose, coccidioidomicose, criptococose,histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose,zigomicose, faeohifomicose e rinosporidiose.

IV. c) Métodos de Tratamento de Doenças Envolvendo

Vírus

Os compostos da invenção são úteis para o tratamentode doenças de animais e humanos, envolvendo vírus. Em umamodalidade exemplar, a doença é um elemento selecionado apartir de hepatite A - B - C, febre amarela, sincicialrespirátório, influenza, AIDS, herpes simples, catapora,varicela zóster e doença de Epstein-Barr.

IV. d) Métodos de Tratamento de Doenças EnvolvendoParasitas

Os compostos da invenção são úteis para o tratamentode doenças de animais e humanos, envolvendo parasitas. Emuma modalidade exemplar, a doença é um elemento selecionadoa partir de malária, doença de Chagas, Leishimaniose,doença do sono Africana (tripanossomíase humana Africana) ,giardíase, toxoplasmose, amebíase e criptosporidiose.

V. Métodos de Penetração na Unha

Acredita-se que a baixa penetração do agente ativoatravés do casco ou lâmina da unha e/ou ligação excessiva àqueratina, (o principal produto nas unhas e cabelo) são asrazões para a fraca eficácia do ciclopirox 8% p/p emesmaltes comerciais e outros tratamentos tópicos quefalharam em testes clínicos. Em casos brandos deonicomicose, o fungo patogênico reside apenas na lâmina daunha. Em casos moderados a severos, o fungo patogênicoestabelece uma presença na lâmina da unha e no leito daunha. Se a infecção é removida da lâmina da unha mas não doleito da unha, o patógeno fúngico pode re-infectar a lâminada unha. Portanto, para tratar efetivamente a onicomicose,a infecção deve ser eliminada da lâmina da unha e do leitoda unha. Para fazer isto, o agente ativo deve penetrar e sedisseminar substancialmente por toda a lâmina da unha eleito da unha.

Acredita-se que com o intuito de um agente ativo serefetivo uma vez disseminado por toda a área infectada, eledeve ser biodisponível ao patógeno fúngico e não pode estartão intimamente e/ou preferencialmente ligado à queratinaporque desta forma a droga se torna inativa.

Uma compreensão da morfologia da lâmina da unhasugere certas propriedades fisicoquímicas de um agenteativo que irá facilitar a penetração da lâmina da unha. Aspropriedades fisicoquímicas desejadas estão descritas emtoda parte. Os compostos testados da presente invenção sãocapazes de penetrar a lâmina da unha e eram também ativoscontra Trichophyton rubrum e mentagrophytes e outrasespécies. Além disso, os compostos testados são tambémativos contra Trichophyton rubrum na presença de queratinaem pó 5%.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método deentrega de um composto descrito aqui da camada dorsal dalâmina da unha ao leito da unha. Em uma modalidadeexemplar, o composto possui uma estrutura de acordo com asFórmulas (I) , (II) e/ou (III) . Em uma outra modalidadeexemplar, há uma condição de que quando M é F, R* não é umelemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 81</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é H, R* não é um elemento selecionado a partirde:<formula>formula see original document page 82</formula>

em que ο índice s é um inteiro selecionado a partir de1 e 2. R3 e R4 são elementos independentemente selecionadosa partir de metil e etil.

<formula>formula see original document page 82</formula>

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é F, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 82</formula><formula>formula see original document page 83</formula>

incluindo sais destes. Este método compreende contatara célula com um composto capaz de penetrar a lâmina daunha, sob condições suficientes para penetrar a unha. 0composto possui um peso molecular entre cerca de 100 ecerca de 200 Da. 0 composto também possui um valor de Iog Pentre cerca de 1,0 e cerca de 2,6. O compostoadicionalmente possui uma solubilidade em água entre cercade 0,1 mg/mL e 1 g/mL água saturada com octanol, entregandoassim o referido composto.

Em uma modalidade preferida, as propriedadesfisicoquímicas do composto da invenção, descritas pelasquantidades previstas para migração do composto através dalâmina da unha, incluindo, mas não limitadas a pesomolecular, Iog P e solubilidade em água, e etc., sãoefetivas para fornecer a penetração substancial da lâminada unha.

Os compostos com um peso molecular de menos de 200 Dapenetram a lâmina da unha de uma maneira superior aotratamento comercialmente disponível para onicomicose. Emuma modalidade da presente invenção, o composto possui umpeso molecular entre 130 e 200. Em uma outra modalidadedesta invenção, o composto possui um peso molecular decerca de 140 a cerca de 200 Da. Em uma outra modalidadedesta invenção, o composto possui um peso molecular decerca de 170 a cerca de 200 Da. Em uma outra modalidadedesta invenção, o composto possui um peso molecular decerca de 155 a cerca de 190 Da. Em uma outra modalidadedesta invenção, o composto possui um peso molecular decerca de 165 a cerca de 185 Da. Em uma outra modalidadedesta invenção, o composto possui um peso molecular decerca de 145 a cerca de 170 Da. Em ainda uma outramodalidade, o peso molecular ou é de 151,93 ou de 168,39Da.

Em uma modalidade da presente invenção, o compostopossui um valor de lop P entre cerca de -3,5 a cerca de2,5. Em uma outra modalidade exemplar, o composto possui umvalor de lop P entre cerca de -1,0 a cerca de 2,5. Em umaoutra modalidade exemplar, o composto possui um valor delop P entre cerca de -1,0 a cerca de 2,0. Em uma outramodalidade exemplar, o composto possui um valor de lop Pentre cerca de -0,5 a cerca de 2,5. Em uma outra modalidadeexemplar, o composto possui um valor de lop P entre cercade -0,5 a cerca de 1,5. Em uma outra modalidade exemplar, ocomposto possui um valor de lop P entre cerca de 0,5 acerca de 2,5. Em uma outra modalidade exemplar, o compostopossui um valor de lop P entre cerca de 1,0 a cerca de 2,5.Em ainda uma outra modalidade exemplar, o composto possuium valor de lop P entre cerca de 1,9 ou de 2,3.

Um composto com um valor de Iog P menor que 2,5, comum peso molecular menor de 2 00 Da, que também seja capaz depenetrar a lâmina da unha, também é considerado pelapresente invenção.

Em uma outra modalidade de presente invenção, ocomposto possui uma solubilidade entre cerca de 0,1 mg/mL a1 g/mL em água saturada com octanol. Em uma outramodalidade de presente invenção, o composto possui umasolubilidade entre cerca de 0,1 mg/mL e 100 mg/mL. Em umaoutra modalidade desta invenção, o composto possui umasolubilidade em água entre cerca de 0,1 mg/mL e 10 mg/mL.Em uma outra modalidade desta invenção, o composto possuiuma solubilidade em água entre cerca de 0,1 mg/mL e 1mg/mL. Em uma outra modalidade desta invenção, o compostopossui uma solubilidade em água entre cerca de 5 mg/mL e 1g/mL. Em uma outra modalidade desta invenção, o compostopossui uma solubilidade em água entre cerca de 10 mg/mL e500 g/mL. Em uma outra modalidade desta invenção, ocomposto possui uma solubilidade em água entre cerca de 80mg/mL e 250 mg/mL.

Em uma modalidade exemplar, a presente invençãofornece um composto com um valor de Iog P selecionado apartir de uma faixa acima, com um peso molecularselecionado a partir de uma faixa acima, que é ainda capazde penetrar a lâmina da unha.

Em uma modalidade exemplar, a presente invençãofornece compostos com um peso molecular selecionado apartir de uma faixa acima, com uma solubilidade em águaselecionada a partir de uma faixa acima, que são aindacapazes de penetrar a lâmina da unha.

Em uma modalidade exemplar, a presente invençãofornece compostos com um log P selecionado a partir de umafaixa acima, com uma solubilidade em água selecionada apartir de uma faixa acima, que são ainda capazes depenetrar a lâmina da unha.

Em uma modalidade exemplar, a presente invençãofornece compostos com um peso molecular selecionado apartir de uma faixa acima, com um Iog P selecionado apartir de uma faixa acima, e com uma solubilidade em águaselecionada a partir de uma faixa acima, que são aindacapazes de penetrar a lâmina da unha.

A penetração da unha pelo ingrediente ativo pode ser efetuada pela polaridade da formulação. Entretanto, não seespera que a polaridade da formulação tenha tantainfluência na penetração da unha quanto alguns outrosfatores, tais como o peso molecular ou o valor de Iog P doingrediente ativo. É provável que a presença dos agentesmelhoradores de penetração na formulação aumente apenetração do agente ativo quando comparada às formulaçõessimilares contendo nenhum agente melhorador de penetração.

Alguns exemplos de moléculas com propriedadesfisicoquimicas ideais são fornecidos na tabela abaixo.

<table>table see original document page 86</column></row><table>

O composto 3 abaixo é um exemplo de um compostosimilar em peso molecular em relação ao ciclopirox, e comoo ciclopirox, penetra na lâmina da unha fracamente.<table>table see original document page 87</column></row><table>

Em uma modalidade preferida, as formulações tópicasincluindo um composto descrito aqui, tal como de acordo comas Fórmulas (I), (II) e/ou (III), possuem um peso moleculartotal menor que 2 00 Da, possuem um Iog P de menos de 2,5, euma concentração inibitória mínima contra Trichophytonrubrum que é substancialmente não mudada na presença dequeratina 5%.

Esta invenção está também ainda dirigida a métodospara tratar uma infecção viral mediada pelo menos em partepelos dermatófitos, espécies Trichophyton, Microsporum ouEpidermophyton, ou um fungo tipo levedura incluindo aespécie Candida, em mamíferos, estes métodos compreendemadministrar a um mamífero, que foi diagnosticado com areferida infecção viral ou está em risco de desenvolver areferida infecção viral, uma composição farmacêuticacompreendendo um diluente farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto descritoaqui ou misturas de um ou mais tais compostos. Em umamodalidade, a infecção é onicomicose.

Os compostos considerados pela presente invenção podempossuir atividade antifúngica de amplo espectro e como talpodem ser candidatos para uso contra outras infecçõesfúngicas cutâneas.

Os métodos fornecidos neste aspecto da invenção sãoúteis na penetração de unhas e cascos, assim como otratamento de condições ungueais e periungueais.

Discussão adicional, e ensaios para testar log P, pesomolecular e solubilidade em água estão descritos nosPedidos de Patente U. S. de números 11/357.687 e 11/505.591que estão aqui incorporados para referência.

VI. Formulações Farmacêuticas

Em um outro aspecto, a invenção é uma formulaçãofarmacêutica que inclui: (a) um excipiente

farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto descritoaqui. Em uma modalidade exemplar, o composto possui umaestrutura de acordo com as Fórmulas (I), (II) e/ou (III).Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição de quequando M é F, R* não é um elemento selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 88</formula>Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M é Cl, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 89</formula>

em que o índice s é um inteiro selecionado a partir de1 e 2 . R3 e R4 são elementos independentemente selecionadosa partir de metil e etil.

Em uma outra modalidade exemplar, há uma condição deEm uma outra modalidade exemplar, há uma condição deque quando M1 é F, R* não é um elemento selecionado apartir de:

<formula>formula see original document page 90</formula>

incluindo sais destes.

As formulações farmacêuticas da invenção podem assumiruma variedade de formas adaptadas à rota escolhida deadministração. Aqueles habilitados na técnica irãoreconhecer várias metodologias sintéticas que podem serempregadas para preparar formulações farmacêuticas atóxicasincorporando os compostos aqui descritos. Aqueleshabilitados na técnica irão reconhecer uma ampla variedadede solventes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos quepodem ser usados para preparar os solvatos dos compostos dainvenção, tal como água, etanol, propileno glicol, óleomineral, óleo vegetal e dimetilsulfóxido (DMSO).

As composições da invenção podem ser administradasoralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ouvaporização, retalmente em formulações de dosagem unitáriacontendo veículos farmaceuticamente aceitáveisconvencionais atóxicos, adjuvantes e veículos. É tambémcompreendido que o melhor método de administração pode seruma combinação de métodos. A administração oral na forma depílulas, cápsulas, elixíres, xaropes, lozangos, pastilhas eetc. é particularmente preferida. O termo parenteralconforme aqui usado inclui injeções subcutâneas,intrademais, intravasculares (por exemplo, intravenosa),intramuscular, espinhal, intratecal ou injeção semelhanteou técnicas de infusão.

As formulações farmacêuticas contendo os compostos dainvenção estão preferivelmente em uma forma adequada parauso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas,lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveisou grânulos, emulsões, cápsulas rígidas ou moles, ouxaropes ou elixíres.

As composições objetivadas para uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido para aprodução de formulações farmacêuticas e tais composiçõespodem conter um ou mais agentes selecionados a partir dogrupo consistindo de agentes adoçantes, agentesflavorizantes, agentes colorantes e agentes de preservaçãoa fim de fornecer preparações finas e palatáveisfarmaceuticamente. Os comprimidos podem conter oingrediente ativo em uma mistura com excipientesfarmaceuticamente aceitáveis atóxicos que são adequadospara a produção de comprimidos. Estes excipientes podemser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato decálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio oufosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração,por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes deligação, por exemplo, gelatina ou acácia, e agenteslubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidosou podem ser revestidos por técnicas conhecidas pararetardar a desintegração e absorção no tratogastrointestinal e assim fornecer uma ação prolongada porum período mais longo. Por exemplo, um material de retardode tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearatode glicerila podem ser empregados.

As formulações para uso oral podem também serapresentadas como cápsulas de gelatina rígidas onde oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles ondeo ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso,por exemplo, óleo de amendoim parafina líquida ou óleo deoliva.

As suspensões aquosas contêm os materiais ativos emuma mistura com excipientes adequados para a produção desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carboximetilcelulose,

metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio,polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes dispersantes e umectantes, que podem ser umfosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitinaou produtos de condensação de um óxido de alquileno comácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação deóxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e um hexitiol tal como sorbitolmonooleato depolioxietileno ou produtos de condensação de óxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos eanidridos de hexitol, por exemplo, monooleato depolietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem tambémconter um ou mais preservativos, por exemplo, etil, ou n-propil, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração,um ou mais agentes f lavorizantes, e um ou mais agentesadoçantes, tais como sacarose ou sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas fazendo-sea suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, porexemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelimou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafinalíquida. As suspensões oleosas podem conter um agenteespessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ouálcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aquelesexpostos acima, e os agentes flavorizantes podem seradicionados para fornecer preparações orais de saboragradável. Estas composições podem ser preservadas pelaadição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersíveis adequados para apreparação de uma suspensão aquosa pela adição de águafornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dedispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou maispreservativos. Os agentes de dispersão ou umectantesadequados e agentes de suspensão são exemplificados poraqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, porexemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, podemtambém estar presentes.As formulações farmacêuticas da invenção podem tambémestar na forma de emulsões de óleo em água e emulsões deágua em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, porexemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleomineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes.Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas queocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia e gomatragacanto; fosfatídeos que ocorrem naturalmente, porexemplo, soja, lecitina de soja e ésteres ou ésteresparciais derivados de ácidos graxos e hexitol; anidridos,por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos decondensação dos referidos ésteres parciais com óxido deetileno, por exemplo, monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões podem também conter agentesadoçantes e flavorizantes.

Xaropes e elixíres podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conterum emoliente, um preservativo, um agente flavorizante eagentes corantes. As composições farmacêuticas podem estarna forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetávelestéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com atécnica conhecida usando-se aqueles agentes de dispersão ouumectantes adequados e agentes de suspensão que forammencionados acima. A preparação estéril injetável, podetambém ser uma solução ou suspensão estéril injetável em umdiluente ou solvente aceitável parenteralmente atóxico, porexemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre osveículos e solventes aceitáveis que podem ser empregadosestão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódioisotônica. Além disso, óleos estáveis estéreis sãoconvencionalmente empregados como um solvente ou meio desuspensão. Para este propósito quaisquer óleos estáveissuaves podem ser empregados incluindo mono- oudiglicerideos sintéticos. Além disso, ácidos graxos taiscomo o ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.

A composição da invenção pode também ser administradana forma de supositórios, por exemplo, para administraçãoretal da droga. Estas composições podem ser preparadasmisturando-se a droga com um excipiente não irritanteadequado que é sólido a temperaturas ambientes mas liquidona temperatura retal e portanto irá se fundir no reto paraliberação da droga. Tais materiais incluem manteiga decacau e polietileno glicóis.

Alternativamente, as composições podem seradministradas parenteralmente em um meio estéril. A droga,dependendo do veiculo e concentração usados, pode sersuspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, osadjuvantes tais como anestésicos locais, preservativos eagentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.

Para administração a animais não humanos, a composiçãocontendo o composto terapêutico pode ser adicionada aoalimento dos animais ou à água de beber. Também, seráconveniente formular alimentação animal e produtos parabeber de forma que o animal tome em uma quantidadeapropriada do composto em sua dieta. Será tambémconveniente apresentar o composto em uma composição comouma pré-mistura para adição ao alimento ou água de beber. Acomposição pode também ser adicionada como um alimento ousuplemento de beber para humanos.Níveis de dosagem da ordem de cerca de 5 mg a cerca de250 mg por kg do peso corpóreo por dia e maispreferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg por kgdo peso corpóreo por dia, são úteis no tratamento dascondições acima indicadas. A quantidade de ingredienteativo que pode ser combinada com os materiais do veículopara produzir uma forma de dosagem única irá variardependendo da condição que está sendo tratada e do modoparticular de administração. As formas de dosagem unitáriasirão geralmente conter entre cerca de 1 mg a cerca de 500mg de um ingrediente ativo. As composições podem conter decerca de 0,1% a 99% em peso, pref erivelmente de 10-60% empeso, do ingrediente ativo, dependendo do método deadministração.

A freqüência de dosagem pode também variar dependendono composto usado e da doença particular que está sendotratada. Entretanto, para o tratamento da maior parte dasdoenças, um regime de dosagem de 4 vezes diárias ou menos épreferido. Será compreendido, entretanto, que o nível dedosagem específico para qualquer paciente particular irádepender de vários fatores incluindo a atividade docomposto específico empregado, idade, peso corporal, saúdegeral, sexo, dieta, tempo de administração, rota deadministração e taxa de excreção, combinação da droga e daseveridade da doença particular passando por terapia.Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores,que são menores que a dose ideal do composto. Portanto, adosagem é aumentada em pequenos incrementos até que oefeito ideal sob as circunstâncias seja alcançado. Porconveniência, a dosagem diária total pode ser dividida eadministrada em porções durante o dia, se desejado.

Os compostos preferidos da invenção terão propriedadesfarmacologicamente desejáveis que incluem, mas não estãolimitadas à biodisponibilidade oral, baixa toxicidade,baixa ligação de proteína do soro e desejáveis meias-vidasin vitro e in vivo. A penetração da barreira cerebral desangue para os compostos usado para tratar das doenças doCNS é necessária, enquanto que baixos níveis cerebrais doscompostos usado para tratar doenças periféricas sãofreqüentemente preferidos.

Os ensaios podem ser usados para prever estaspropriedades farmacológicas desejáveis. Os ensaios usadospara prever a biodisponibilidade incluem o transporteatravés das monocamadas de célula intestinal humana,incluindo as monocamadas de célula Caco-2. A toxicidade aohepatócitos em cultura pode ser usada para prever atoxicidade do composto. A penetração da barreira cerebralde sangue de um composto em humanos pode ser prevista apartir dos níveis cerebrais de animais de laboratório querecebem o composto de forma intravenosa.

A ligação da proteína do soro pode ser prevista apartir de ensaios de ligação de albumina. Tais ensaiosestão descritos em uma análise de Oravcova e outros, J.Chrom. B, 677: 1-27 (1996).

A meia-vida do composto é inversamente proporcional àfreqüência de dosagem de um composto. Meias-vidas in vitrodos compostos podem ser previstas a partir de ensaios demeia-vida microssomal conforme descrito por Kuhnz eGieschen, Drug Metabolism and Disposition, 26: 1120-1127(1998) .A quantidade da composição exigida para uso notratamento irá variar não apenas com o composto particularselecionado mas também com a rota de administração, anatureza da condição que está sendo tratada e da idade econdição do paciente e estará basicamente na discrição domédico ou clínico que está atendendo o paciente.

Procedimentos exemplares para entrega de um agenteantibacteriano, antífúngico e antimicoplasmal estãodescritos na Patente U. S. de número 5.041.567, emitidapara Rogers e outros e no Pedido de Patente PCT de númeroEP94/02552 (W0 95/05384), os conteúdos inteiros dosreferidos documentos estão aqui incorporados integralmentepara referência. Em geral, os métodos da invenção paraentrega dos inibidores utilizam protocolos reconhecidos natécnica para entrega do agente com a única modificação deprocedimento substancial sendo a substituição dosinibidores, por exemplo, um composto descrito aqui, talcomo um composto das Fórmulas (I), (II) e/ou (III), pordrogas nos protocolos reconhecidos na técnica. De formasemelhante, os métodos para uso da composição reivindicadapara tratar as células em cultura, por exemplo, paraeliminar ou reduzir o nível de contaminação bacteriana deuma cultura de célula, utilizam protocolos reconhecidos natécnica para tratar culturas de célula com agentesantibacterianos com a única modificação de procedimentosubstancial sendo a substituição de um composto aquidescrito, tal como um composto das Fórmulas (I) , (II) e/ou(III) para os agentes usados nos protocolos reconhecidos natécnica.

VI. a) Formulações TópicasEm uma modalidade preferida, os métodos da invençãopodem ser usados empregando a aplicação tópica doscompostos aqui descritos.

As composições da presente invenção compreendemveículos fluidos ou semi-sólidos que podem incluir, mas nãoestão limitados a polímeros, espessantes, tampões,neutralizadores, agentes quelantes, preservativos,tensoativos ou emulsificantes, antioxidantes, ceras eóleos, emolientes, protetores solares e um solvente ousistema de solvente misturado. O solvente ou sistema desolvente misturado é importante para a formação e éprincipalmente responsável pela dissolução da droga. Omelhor solvente ou sistema de solvente misturado são tambémcapazes de manter níveis clinicamente relevantes da drogaem solução apesar da adição de um solvente fraco àformulação. As composições tópicas úteis na invenção emquestão podem ser transformadas em uma grande variedade detipos de produto. Estes incluem, mas não estão limitados aloções, cremes, géis, adesivos, sprays, pomadas, pastas,espumas, mousses e limpadores. Estes tipos de produtospodem compreende vários tipos de sistemas veicularesincluindo, mas não limitado a partículas, nanopartículas elipossomos. Se desejado, agentes desintegrantes podem seradicionados, tal como a polivinil pirrolidona entrecruzada,agar ou ácido algínico ou um sal deste tal como alginato desódio. Técnicas para formulação e administração podem serencontradas em Remington: The Science and Practice ofPharmacyl supra. A formulação pode ser selecionada paramaximizar a entrega a um sítio alvo desejado no corpo.

Loções, que são preparações que devem ser aplicadas àsuperfície da pele, unha, cabelo, garras ou casco semfricção, são tipicamente preparações líquidas ousemilíquidas em que o sólido finamente dividido, cera oulíquido são dispersados. As loções conterão tipicamenteagentes de suspensão para produzir melhores dispersõesassim como compostos úteis para localizar e manter o agenteativo em contato com a pele, unha, cabelo, garras ou casco,por exemplo, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio,ou semelhante.

Cremes contendo o agente ativo para entrega de acordocom a presente invenção são emulsões viscosas, líquidas ousemi-sólidas, ou de óleo em água ou de água em óleo. Basesde creme são laváveis em água, e contêm uma fase oleosa, umemulsificante e uma fase aquosa. A fase oleosa é geralmentecompreendida de petrolato ou álcool graxo, tal como álcoolcetílico ou estearílico; a fase aquosa freqüentemente,embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume,e geralmente contém um umectante. O emulsificante em umaformulação de creme, conforme explicado em Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, supra, é geralmente umtensoativo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico.

As formulações em gel podem ser usadas em conexão coma presente invenção. Como será avaliado por aqueles quetrabalham no campo de formulação de droga tópica, os géissão semissólidos. Os géis de fase única contêmmacromoléculas orgânicas distribuídas substancialmente demaneira uniforme por todo o líquido veicular, que étipicamente aquoso, mas também pode ser um solvente oucombinação de solventes.

Pomadas, que são preparações semi-sólidas, sãotipicamente baseadas em petrolato ou outros derivados depetrolato. Como será avaliado por qualquer um habilitado natécnica, a base da pomada específica a ser usada é uma queforneça entrega ideal para o agente ativo escolhido parauma dada formulação, e, preferivelmente, forneça outrascaracterísticas desejadas também, por exemplo, emoliênciaou semelhante. Como com outros transportadores ou veículos,uma base de pomada deve ser inerte, estável, não irritantee não sensibilizante. Como explicado em Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, 19a ed., (Easton, Pa. :Mack Publishing Co., 1995), nas páginas 1399-1404, as basesde pomada podem ser agrupadas em quatro classes: basesoleaginosas; bases emulsificáveis; bases em emulsão e basessolúveis em água. As bases de pomada oleaginosas incluem,por exemplo, óleos vegetais, gorduras obtidas a partir deanimais, e hidrocarbonetos semissólidos obtidos depetróleo. As bases de pomada emulsificáveis, tambémconhecidas como bases de pomada absorventes, contêm poucaou nenhuma água e incluem, por exemplo, sulfato dehidroxiestearina, lanolina anidra e petrolato hidrofílico.As bases de pomada em emulsão são emulsões de água em óleo(W/O) ou de óleo em água (O/W) , e incluem, por exemplo,álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lanolina eácido esteárico. Bases de pomada solúveis em águapreferidas são preparadas a partir de polietilneo glicóisde pesos moleculares variados; novamente, referência podeser feita a Remington: The Science and Practice ofPharmacy, supra, para informação adicional.

Formulações úteis da invenção também abrangem sprays.Sprays geralmente fornecem o agente ativo em uma soluçãoaquosa e/ou alcoólica que pode ser pulverizada sobre apele, unha, cabelo, garras ou casco para entrega. Taissprays incluem aqueles formulados para fornecerconcentração da solução de agente ativo no sitio deadministração depois da entrega, por exemplo, a solução emspray pode ser composta principalmente de álcool ou outrolíquido volátil em que a droga ou agente ativo pode serdissolvido. Sob entrega à pele, unha, cabelo, garras oucasco, o veículo evapora, deixando o agente ativoconcentrado no local de administração.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender veículos de fase sólida ou em gel adequados.Exemplos de tais veículos incluem, mas não estão limitadosa carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares,amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros taiscomo polietileno glicóis.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender um emulsificante adequado que se refere a umagente que melhora ou facilita a misturação e suspensãoóleo em água ou água em óleo. O agente emulsif icante aquiusado pode consistir de um único agente emulsificante oupode ser um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico ouanfotérico ou combinação de dois ou mais tensoativos;preferidos para uso aqui são os emulsificantes não iônicosou aniônicos. Tais agentes de superfície ativa sãodescritos em "McCutcheon's Detergent and Emulsifiers",North American Edition, 1980 Annual publicado porMcCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road,Glen Rock, N.J. 07452, USA.

Os álcoois de alto peso molecular são preferidos parauso aqui, tais como o álcool cetearílico, álcool cetílico,álcool estearilico, cera emulsificante e monoestearato deglicerila. Outros exemplos são diestearato de etilenoglicol, triestearato de sorbitano, monoestearato depropileno glicol, monooleato de sorbitano, monoestearato desorbitano (SPAN 60), monolaurado de dietileno glicol,monopalmitato de sorbitano, dioleato de sacarose, estearatode sacarose (CRODESTA F-160), polioxietileno lauril éter(BRIJ 30) , polioxietileno (2) estearil éter (BRIJ 72) ,polioxietileno (21) estearil éter (BRIJ 721) , monostearatode polioxietileno (Myrj 45), monostearato de polioxietilenosorbitano (TWEEN 60) , monooleato de polioxietilenosorbitano (TWEEN 80) , monolaurato de polioxietilenosorbitano (TWEEN 20) e oleato de sódio. Colesterol ederivados de colesterol podem também ser empregados ememulsões externamente usadas e promovem emulsões w/o.

Os agentes emulsificantes especialmente adequados sãoaqueles com equilíbrios hidrófilo-lipófilo (HLB) de cercade 3 a 6 para o sistema w/o e de 8 a 18 para o sistema o/wconforme determinado pelos métodos descritos por Paul L.Lindner em "Emulsions and Emulsion", editado por KennethLissant, publicado por Dekker, New York, N.Y., 1974,páginas 188-190. Mais preferidos para uso aqui são ostensoativos não iônicos que produzem um sistema possuindoHLB de cerca de 8 a cerca de 18.

Exemplos de tais emulsificantes não iônicos incluemmas não estão limitados a "BRIJ 72" , o nome comercial paraum éter polioxietileno (21) estearilico possuindo um HLB de15,5, "Brij 30", o nome comercial para polioxietilenolauril éter possuindo um HLB de 9,7; "Polawax" , o nomecomercial para cera emulsificante possuindo um HLB de 8,0;"Span 60", o nome comercial para monoestearato de sorbitanopossuindo um HLB de 4,7; "Crodesta F-160", o nome comercialpara estearato de sacarose possuindo um HLB de 14,5. Todosestes materiais estão disponíveis a partir de RugerChemicals Inc.; Croda; ICI Américas, Inc.; SpectrumChemicals; e BASF. Quando as formulações tópicas dapresente invenção contêm pelo menos um agenteemulsificante, cada agente emulsificante está presente emuma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 2,5% em peso,preferivelmente de 0,5 a 2,0%, mais preferivelmente de 1,0%ou 1,8%. Preferivelmente, o agente emulsificante compreendeum mistura de steareth 21 (a cerca de 1,8%) e steareth 2 (acerca de 1,0%).

As composições tópicas farmacêuticas podem tambémcompreender emolientes adequados. Os emolientes sãomateriais usados para a prevenção ou alívio de secura,assim como para a proteção da pele, unha, cabelo, garras oucasco. Emolientes úteis incluem, mas não estão limitados aálcool cetílico, miristato de isopropila, álcoolestearílico e etc. Uma ampla variedade de emolientesadequados é conhecida e pode ser usada aqui. Ver, porexemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2 aedição, 1: 32-43 (1972), e Deckner e outros, (Patente U. S.de número 4.919.934, emitida em 24 de abril de 1990), ambosos quais estão aqui incorporados por referênciaintegralmente. Estes materiais estão disponíveis a partirde Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).

Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um emoliente, cada emoliente estápresente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 15%,preferivelmente de 0,1 a cerca de 3,0, mais preferivelmentede 0,5, 1,0 ou 2,5% em peso. Preferivelmente, o emoliente éuma mistura de álcool cetílico, miristato de isopropila eálcool estearílico em uma relação de 1:5:2. O emolientepode também ser uma mistura de álcool cetílico e álcoolestearílico em uma relação de 1:2.

De acordo com este aspecto da invenção, os inibidoresde condensação de domínio são colocados em um veículofarmaceuticamente aceitável e são entregues a um indivíduoreceptor (preferivelmente um humano) de acordo com métodosconhecidos de entrega de droga. Procedimentos exemplarespara entrega de um agente antibacteriano, antifúngico eantimicoplasmal estão descritos na Patente U. S. de número5.041.567, emitida para Rogers e outros e no Pedido dePatente PCT de número EP94/02552 (WO 95/05384) , osconteúdos inteiros dos referidos documentos estão aquiincorporados integralmente para referência. Em geral, osmétodos da invenção para entrega dos inibidores utilizamprotocolos reconhecidos na técnica para entrega do agentecom a única modificação de procedimento substancial sendo asubstituição dos inibidores, por exemplo, um compostodescrito aqui, tal como um composto das Fórmulas (I), (II)e/ou (III), por drogas nos protocolos reconhecidos natécnica. De forma semelhante, os métodos para uso dacomposição reivindicada para tratar as células em cultura,por exemplo, para eliminar ou reduzir o nível decontaminação bacteriana de uma cultura de célula, utilizamprotocolos reconhecidos na técnica para tratar culturas decélula com agentes antibacterianos com a única modificaçãode procedimento substancial sendo a substituição de umcomposto aqui descrito, tal como um composto das Fórmulas(I), (II) e/ou (III), para os agentes usados nos protocolosreconhecidos na técnica.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender antioxidantes adequados, substâncias conhecidaspara inibir a oxidação. Antioxidantes adequados para uso deacordo com a presente invenção, incluem mas não estãolimitados a hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico,ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, palmitatoaccórbido, hidroxianisol butilado, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-terc- butilfenol, ácido eritórbico, goma guaiaco, gaiato depropila, ácido tiodipropiônico, tiodipropionato dedilaurila, terc-butilhidroquinona e tocoferóis tal comovitamina E, e etc., incluindo sais farmaceuticamenteaceitáveis e ésteres destes compostos. Preferivelmente, oantioxidante é hidroxitolueno butilado, hidroxianisolbutilado, gaiato de propila, ácido ascórbico, saisfarmaceuticamente aceitáveis ou ésteres destes, ou misturasdestes. Mais preferivelmente, o antioxidante éhidroxitolueno butilado. Estes materiais estão disponíveisa partir de Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).

Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um antioxidante, a quantidade total deantioxidante presente é de cerca de 0,001 a 0,5% em peso,pref erivelmente de 0,05 a cerca de 0,5% em peso, maispreferivelmente 0,1%.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender preservativos adequados. Os preservativos sãocompostos adicionados a uma formulação farmacêutica paraaturar como um agente antimicrobiano. Entre ospreservativos conhecidos na técnica como sendo efetivos eaceitáveis em formulações parenterais estão o cloreto debenzalcônio, benzetônio, clorohexidina, fenol, m-cresol,álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno,

clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato defenilmercúrico, timerossal, ácido benzóico e váriasmisturas destes. Veja, por exemplo, Wallhausser, K. H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel).Preferivelmente, o preservativo é selecionado a partir demetilparabeno, propilparabeno e misturas destes. Estesmateriais estão disponíveis a partir de Inolex Chemical Co(Philadelphia, PA) ou Spectrum Chemicals.

Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um preservativo, a quantidade total depreservativo presente é de cerca de 0,01 a cerca de 0,5% empeso, preferivelmente de 0,1 a cerca de 0,5% em peso, maispref erivelmente de cerca de 0,03 a cerca de 0,15. Preferivelmente, o preservativo é um mistura demetilparabeno e propilparabeno em uma relação de 5:1.Quando um álcool é usado como um preservativo, a quantidadeé freqüentemente de 15 a 20%.

As composições farmacêuticas tópicas podem também compreender agentes quelantes adequados para formarcomplexos com cátions metálicos que não atravessam umabicamada de lipideo. Exemplos de agentes quelantesadequados incluem ácido etileno diamino tetracético (EDTA),ácido etileno glicol-bis(beta-aminoetil éter)-Ν,Ν,N',N'- tetracético (EGTA) e ácido 8-amino-2 - [(2-amino-5 -metilfenoxi)metil] -6-metoxiquinolina-N,Ν,N' ,N'-tetracético, sal tetrapotássio (QUIN-2). Preferivelmente,os agentes quelantes são EDTA e ácido cítricô. Estesmateriais estão disponíveis a partir de Spectrum Chemicals.

Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um agente quelante, a quantidade total deagente quelante presente é de cerca de 0,005% a 2,0% empeso, pref erivelmente de 0,05% a cerca de 0,5% em peso,mais preferivelmente 0,1% em peso.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender agentes neutralizantes adequados usados paraajustar o pH da formulação para dentro de uma faixafarmaceuticamente aceitável. Exemplos de agentesneutralizantes incluem, mas não estão limitados atrolamina, trometamina, hidróxido de sódio, ácidohidroclórico, ácido cítrico e ácido acético. Tais materiaisestão disponíveis a partir de Spectrum Chemicals (Gardena,CA).

Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um agente neutralizante, a quantidadetotal de agente neutralizante presente é de cerca de 0,1%em peso a 10% em peso, pref erivelmente de 0,1% em peso acerca de 5,0% em peso, e mais preferivelmente 1,0% em peso.O agente neutralizante é geralmente adicionado em qualquerquantidade exigida para levar a formulação ao pH desejado.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender agentes melhoradores de viscosidade adequados.Estes componentes são compostos dispersáveis capazes deaumentar a viscosidade de uma solução contendo polímeroatravés da interação do agente com o polímero. CARBOPOLULTREZ 10 pode ser usado como um agente melhorador deviscosidade. Estes materiais estão disponíveis a partir deNoveon Chemicals, Cleveland, OH.

Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um agente melhorador de viscosidade, aquantidade total de agente melhorador de viscosidadepresente é de cerca de 0,25% a cerca de 5,0% em peso,preferivelmente de 0,25% a cerca de 1,0% em peso, e maispreferivelmente de cerca de 0,4% em peso a cerca de 0,6% empeso.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender melhoradores de penetração em unha adequados.Exemplos de melhoradores de penetração em unha incluemcompostos de mercaptana, sulfitos e bissulfitos, agentesceratolíticos e tensoativos. Melhoradores de penetração emunha adequados para uso na invenção estão descritos emmaiores detalhes em Malhotra e outros, J. Pharm. Sci.,91:2, 312-323 (2002), aqui incorporado para referênciaintegralmente.

As composições farmacêuticas tópicas podem tambémcompreender um ou mais solventes adequados. A capacidade dequalquer substância sólida (soluto) se dissolver emqualquer substância líquida (solvente) é dependente daspropriedades físicas do soluto e do solvente. Quando ossolutos e solventes possuem propriedades físicas similares,a solubilidade do soluto no solvente será a maior. Isto dáorigem ao conhecimento tradicional de que "semelhantedissolve semelhante". Os solventes podem ser caracterizadospor um lado como óleos lipofílicos, não polares, enquantoque por um outro lado como solventes hidrofílicos polares.Solventes oleosos dissolvem outras substâncias não polarespor interações de Van der Wals enquanto a água e outrossolventes hidrofílicos dissolvem substâncias polares porinterações iônicas, dipolares ou ligação de hidrogênio.

Todos os solventes podem ser listados ao longo de uma sériecontinua do menos polar, isto é, hidrocarbonetos tais comodecano, o solvente mais polar sendo a água. Um soluto terásua maior solubilidade em solventes que possuem polaridadeequivalente. Assim, para drogas possuindo solubilidademínima em água, solventes menos polares irão fornecersolubilidade melhorada com o solvente possuindo polaridadequase equivalente ao soluto fornecendo solubilidade máxima.A maioria das drogas possui polaridade intermediária, eportanto experimentam máxima solubilidade em solventes taiscomo propileno glicol ou etanol que são significativamentemenos polares que água. Se a droga possui solubilidademaior em propileno glicol (por exemplo, 8% (p/p) ) que emágua (por exemplo, 0,1% (p/p))m então a adição de água aopropileno glicol deve diminuir a quantidade máxima desolubilidade de droga para a mistura de solvente comparadacom o propileno glicol puro. A adição de um solvente fracoa um solvente excelente irá diminuir a solubilidade máximapara a combinação comparada com a solubilidade máxima nosolvente excelente.

Quando os compostos são incorporados em formulaçõestópicas, a concentração do ingrediente ativo na formulaçãopode ser limitada pela solubilidade do ingrediente ativo nosolvente escolhido e/ou veículo. As drogas não lipofílicastipicamente apresentam solubilidade muito baixa em solventefarmaceuticamente aceitáveis e/ou veículos. Por exemplo, asolubilidade de alguns compostos na invenção em água émenor que 0,00025% p/p. A solubilidade dos mesmos compostosna invenção pode ser menor que cerca de 2% p/p em propilenoglicol ou miristato de isopropila. Em uma modalidade dapresente invenção, éter dietileno glicol monoetílico (DGME)é o solvente usando para dissolver os compostos dasFórmulas (I), (II) e/ou (III). Acredita-se que os compostosna invenção úteis na presente invenção formulação possuemuma solubilidade de cerca de 10% p/p a cerca de 25% p/p emDGME. Em uma outra modalidade, um sistema cossolvente deDGME/água é usado para dissolver os compostos descritosaqui, tal como os compostos das Fórmulas (I) , (II) e/ou(III) . A capacidade solvente do DGME cai quando água éadicionada; entretanto, o sistema cossolvente de DGME/águapode ser projetado para manter a concentração desejada decerca de 0,1% a cerca de 5% p/p de ingrediente ativo.Preferivelmente, o ingrediente ativo está presente de cercade 0,5% a cerca de 3% em peso, e mais preferivelmente decerca de 1% p/p, nas formulações tópicas como aplicadas.Pelo fato de o DGME ser menos volátil que a água, à medidaque a formulação tópica evapora sob aplicação, o agenteativo torna-se mais solúvel na formulação em creme. Estasolubilidade aumentada reduz a probabilidade dabiodisponibilidade reduzida causada pela precipitação dadroga na superfície da pele, unha, cabelo, garras ou casco.

As formas líquidas, tais como loções adequadas paraadministração tópica ou adequadas para aplicaçõescosméticas, podem incluir um veículo aquoso ou não aquosoadequado com tampões, agentes de suspensão e dedistribuição, espessantes, melhorados de penetração, e etc.Formas sólidas tais como cremes ou pastas ou semelhantespodem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintesingredientes, água, óleo, álcool ou graxa como um substratocom tensoativo, polímeros tal como polietileno glicol,espessantes, sólidos e etc. Formulações líquidas ou sólidaspodem incluir tecnologias de entrega melhoradas tais comolipossomos, microssomos, microesponjas e etc.

Adicionalmente, os compostos podem ser entreguesusando-se um sistema de liberação prolongada, tal comomatrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidoscontendo o agente terapêutico. Vários materiais deliberação prolongada foram estabelecidos e são bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica.

Regimes de tratamento tópico de acordo com a práticadesta invenção compreendem aplicar a composição diretamenteà pele, unha, cabelo, garras ou casco no local deaplicação, de uma a várias vezes diariamente.

Formulações da presente invenção podem ser usadas paratratar, melhorar ou prevenir condições ou sintomasassociados com infecções bacterianas, acne, inflamação eetc.

Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêuticainclui uma solução simples. Em uma modalidade exemplar, asolução simples inclui um álcool. Em uma modalidadeexemplar, a solução simples inclui álcool e água. Em umamodalidade exemplar, o álcool é etanol, etileno glicol,propanol, propileno glicol, isopropanol ou butanol. Em umamodalidade exemplar, a solução simples é um elementoselecionado de cerca de 10% de polipropileno glicol e cercade 90% de etanol; cerca de 20% de polipropileno glicol ecerca de 80% de etanol; cerca de 30% de polipropilenoglicol e cerca de 70% de etanol; cerca de 40% depolipropileno glicol e cerca de 60% de etanol; cerca de 50%de polipropileno glicol e cerca de 50% de etanol; cerca de60% de polipropileno glicol e cerca de 40% de etanol; cercade 70% de polipropileno glicol e cerca de 30% de etanol;cerca de 80% de polipropileno glicol e cerca de 20% deetanol; cerca de 90% de polipropileno glicol e cerca de 10%de etanol.

Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêuticaé um esmalte. Favor ver, Remington's, supra, para maisinformações sobre a produção de esmaltes.

Em uma modalidade exemplar, o composto está presentena referida formulação farmacêutica em uma concentração decerca de 0,5% a cerca de 15%. Em uma modalidade exemplar, ocomposto está presente na referida formulação farmacêuticaem uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 12,5%. Emuma modalidade exemplar, o composto está presente nareferida formulação farmacêutica em uma concentração decerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade exemplar, ocomposto está presente na referida formulação farmacêuticaem uma concentração de cerca de 1% a cerca de 5%. Em umamodalidade exemplar, o composto está presente na referidaformulação farmacêutica em uma concentração de cerca de 2%a cerca de 8%. Em uma modalidade exemplar, o composto estápresente na referida formulação farmacêutica em umaconcentração de cerca de 4% a cerca de 9%.

VI. b) Agentes Ativos Adicionais

Os seguintes são exemplos de agentes cosméticos efarmacêuticos que podem ser adicionados às formulaçõesfarmacêuticas tópicas da presente invenção. Os agentes aseguir são compostos conhecidos e estão facilmentecomercialmente disponíveis.

Os agentes antiinflamatórios incluem, mas não estãolimitados a bisabolol, mentolato, dapsona, aloe,hidrocortisona, e etc.

As vitaminas incluem mas não estão limitadas aVitamina B, Vitamina E, Vitamina A, Vitamina D e etc. e osderivados de vitamina tais como tazaroteno, calcipotrieno,tretinoína, adapaleno e etc.

Agentes anti-envelhecimento incluem, mas não estãolimitados a niacinamida, retinol e derivados de retinóide,AHA, ácido ascórbico, ácido lipóico, coenzima QlO, betahidroxi ácidos, ácido salicílico, peptídeos de ligação decobre, dimetilaminoetil (DAEA) e etc.

Protetores solares e agentes de alívio de queimadurasolar incluem, mas não estão limitados a PABA, aloe,padimato-0, metoxicinamatos, proxamina HCl, lidocaína eetc. Agentes de bronzeamento sem sol incluem, mas não estãolimitados a dihidroxiacetona (DHA).

Agentes de tratamento de psoríase e/ou agentes detratamento de acne incluem, mas não estão limitados a ácidosalicílico, peróxido de benzoíla, alcatrão de hulha,sulfeto de selênio, óxido de zinco, piritiona (zinco e/ousódio), tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína, adapaleno eetc .

Agentes que são efetivos para controlar ou modificarqueratinização, incluindo sem limitação: tretinoína,tazaroteno e adapaleno.

As composições compreendendo um composto/agente ativoaqui descrito, tal como aqueles das Fórmulas (I) , (II) e/ou(III), e opcionalmente pelo menos um destes agentesadicionais, devem ser administrados topicamente. Em umaaplicação primária, isto leva aos compostos da invenção equalquer outro agente ativo trabalhando sobre e tratando apele, unha, cabelo, garras ou casco. Alternativamente,qualquer um dos agentes ativos aplicados topicamente podetambém ser entregue por rotas transdérmicas.

Em tais composições, um agente efetivo cosmeticamenteou farmaceuticamente adicional, tal como um agenteantiinflamatório, vitamina, agente antienvelhecimento,protetor solar, e/ou agente de tratamento da acne, porexemplo, é freqüentemente um componente menor (de cerca de0,001% a cerca de 20% em peso ou preferivelmente de cercade 0,01% a cerca de 10% em peso) com o restante sendovários veículos ou transportadores e auxiliares deprocessamento úteis para constituir a forma de dosagemdesej ada.

VI. c) Teste

Os compostos preferidos para uso nas presentesformulações tópicas possuirão certas propriedadesfarmacológicas. Tais propriedades incluem, mas não estãolimitadas a baixa toxicidade, baixa ligação de proteína dosoro e meias-vidas in vitro e in vivo desejáveis. Osensaios podem ser usados para prever estas propriedadesfarmacológicas desejáveis. Os ensaios usados para prever abiodisponibilidade incluem o transporte através dasmonocamadas de célula intestinal humana, incluindo asmonocamadas de célula Caco-2. A ligação da proteína do soropode ser prevista a partir de ensaios de ligação dealbumina. Tais ensaios estão descritos em uma análise porOravcova e outros (J. Chromat. B 677: 1-27 (1996)). A meia-vida do composto é inversamente proporcional à freqüenciade dosagem de um composto. Meias-vidas in vitro doscompostos podem ser previstas a partir de ensaios de meia-vida microssomal conforme descrito por Kuhnz e Gleschen(Drug Metabolism and Dispositionr 26:1120-1127 (1998))

A toxicidade e a eficácia terapêutica de taiscompostos podem ser determinadas por procedimentosfarmacêuticos padrões em culturas de célula ou animaisexperimentais, por exemplo, LD50 (dose letal para 50% dapopulação) e ED50 (dose terapeuticamente efetiva em 50% dapopulação). A relação da dose entre os efeitos terapêuticose tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expresso como arelação LD50ZED50. Os compostos que exibem grandes índicesterapêuticos são preferidos. Os dados obtidos a partir dosensaios de cultura de célula e estudos em animais podem serusados na formulação de uma faixa de dosagem para usohumano. A dosagem de tais compostos está situadapreferivelmente dentro de uma faixa de concentraçõescirculatória que inclui a ED50 com pouca ou nenhumatoxidade. A dosagem pode variar dentro desta faixadependendo da forma de dosagem empregada e da rota deadministração utilizada. A formulação exata, rota deadministração e dosagem podem ser escolhidas pelo médicoindividual em vista da condição do paciente. (Veja, porexemplo, Fingi e outros, 1975, em "The PharmacologicalBasis of Therapeutics", capítulo 1, página 1).VI. d) AdministraçãoPara qualquer composto usado no método da invenção, adose terapeuticamente efetiva pode ser estimadainicialmente a partir de ensaios de cultura de célula,conforme aqui divulgado. Por exemplo, uma dose pode serformulada em modelos animais para alcançar um faixa deconcentração circulatória que inclui a EC50 (dose efetivapara um aumento de 50%) conforme determinado em cultura decélula, isto é, a concentração do composto de teste alcançaa inibição média máxima do crescimento celular bacteriano.Tal informação pode ser usada para determinar de forma maisprecisa as doses úteis em humanos.

Em geral, os compostos preparados pelos métodos e apartir dos intermediários, descritos aqui serãoadministrados em uma quantidade terapeuticamente ecosmeticamente efetiva por qualquer um dos modos aceitos deadministração para os agentes que servem a utilidadessimilares. Será compreendido, entretanto, que o nível dedosagem específico para qualquer paciente particular irádepender de vários fatores incluindo a atividade docomposto específico empregado, idade, peso corporal, saúdegeral, sexo, dieta, tempo de administração, rota deadministração e taxa de excreção, combinação da droga e daseveridade da doença particular passando por terapia e dojulgamento do médico que está prescrevendo o tratamento. Adroga pode ser administrada de uma a duas vezes ao dia, ouaté 3 ou 4 vezes ao dia.

A quantidade e intervalo de dosagem podem serajustados individualmente para fornecer os níveis de plasmada metade ativa que são suficientes para manter os efeitosinibidores do crescimento da célula bacteriana. As dosagensdo paciente usual para administração sistêmica variam de0,1 a 1000 mg/dia, preferivelmente, de 1-500 mg/dia, maispreferivelmente de 10 a 200 mg/dia, ainda maispreferivelmente de 100 - 200 mg/dia. Determinadas em termosde áreas de superfície do corpo do paciente, as dosagensusuais variam de 50-91 mg/m2/dia.

A quantidade do composto em uma formulação podevariar dentro da faixa completa empregada por aqueleshabilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá,em uma base de percentual em peso (% em peso) , de cerca de0,01 a 10% em peso da droga com base na formulação total,com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticosadequados. Preferivelmente, o composto está presente a umnível de cerca de 0,1 a 3,0% em peso, mais preferivelmentecerca de 1,0% em peso.

A invenção está também ilustrada pelos Exemplos aseguir. Os exemplos não são objetivados de definir oulimitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS

Geral: Pontos de fusão foram obtidos usando-se umdispositivo de ponto de fusão Mel-Temp-II e não sãocorrigidos. Os espetros 1H NMR foram registrados noespectrômetro Oxford 300 (300 MHz) (Varian) . Os espectrosde massa foram determinados em API 3000 (AppliedBiosystems). Pureza por HPLC (área relativa) foideterminada usando-se ProStar Modelo 330 (detetor PDA,Varian), Modelo 210 (bomba, Varian), e uma coluna de 4,6 x150 mm BetaBasic-18 (Thermo Electron Corporation) com umgradiente linear de 0 a 100% MeCN em 0,01% H3PO4 durante 10min seguido por 100% MeCN por outros 10 minutos a 220 nm.

EXEMPLO 1Precursores para CBOs e CBEs

1.1) 2-bromo-5-fluoro-[1 -(metoximetoxi)metilJbenzeno(5b)

A uma solução de 3 (62,0 g, 293 mmol) em MeOH (400 mL)foi adicionada NaBH4 (5,57 g, 147 mmol) em porções a 0°C, ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.Água foi adicionada, e o solvente foi removido sob pressãoreduzia a cerca de metade do volume. A mistura foi vertidaem EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmourae seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sobrepressão reduzida para fornecer 4b, que foi usado para aetapa a seguir sem purificação. A uma solução de 4b (60,8 g293 mmol) e I-Pr2NEt (61 mL, 0,35 mmol) em CH2C12 foramadicionados éter clorometil metílico (27 mL, 0,035 mmol) a0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durantea noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secasobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sobre pressãoreduzida para fornecer 5b (73,2 g, quant.) 1H NMR (300MHz,CDCl3) S (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,62 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) ,6,88 (td, J= 8,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J= 9,6, 3,1 Hz,1H) , 7,48 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H) .

1.2) 2-Bromo-[1-(metoximetoxi)metil]benzeno (5a)

Este composto foi feito de 2-bromobenzilálcool damesma maneira do composto 5b e usados para a próxima etapasem purificação.

1.3) 2-[4 [fluoro-2-(metoximetoxi)metil]fenil]- [1,3,2]dioxaborolano (6)

A uma solução de 5b (16,2 g, 65,1 mmol) em THF (130mL) foram adicionados sec-BuLi (1,4 M, 56 mL) e (MeO)3B(14,5 mL, 130 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio, ea mistura foi deixada a aquecer até temperatura ambiente eagitada por 2 horas. Água e NaOH IN foram adicionados ãmistura. Então o pH foi ajustado a 4 com HCl 1 N, a amistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solventefoi removido sobre pressão reduzida para fornecer ácidoborônico, que foi usado para a etapa a seguir sempurificação. A uma solução do ácido borônico em tolueno(300 mL) foi adicionado etileno glicol (3,29 g, 53 mmol) ea mistura foi ref luxada por 3 horas com um Dean-Stark Trap.0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer6 (12,1 g, 77%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,42 (s,3H), 4,36 (s, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,96 (td, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 10,6, 2,6 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 8, 2, 6,4 Hz, 1H).

1.4) 2 - (3 -clorofenil) [1.3.2] dioxaborolano (7b; Riii =3-Cl-Ph)

Ácido 3-clorofenilborônico (3,041 g, 19,4 mmol) foidissolvido em 7 5 mL de THF anidro sob atmosfera denitrogênio. Etileno glicol (1,32 g, 21,3 mmol) foiadicionado e a solução foi refluxada por 18 horas. Asolução foi deixada a resfriar e o THF foi removido sobpressão reduzida para fornecer 7b (3,55 g, 100%) como umóleo marrom que se solidificou sob resfriamento no freezer.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 4,39 (s, 4H), 7,32 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,0Hz, 1H) , 7,78 (br s, 1H).

Os compostos 7a e 7c-k foram sintetizados de umamaneira similar a 7b.1.5) 2-fenil [1,3,2] dioxaborolano (7a; Riii = Ph)

1H NMR (300MHz, DMSO-ds) δ (ppm) 4,30 (s, 4H) , 7,35-7,41 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,68-7,72 (dd,J= 6, 2, 2,6 Hz, 2H) .

1.6) 2-(4-clorofenil) [1. 3. 2] dioxaborolano (7c; Riil =4-Cl-Ph)

1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 4,38 (s, 4H) , 7,36 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

1.7) 2 - (3 - fluorofeni 1) [1, 3, 2] dioxaborolano (7d; Riii =3-F-Ph)

1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 4,39 (s, 4H) , 7,1-7,2(m, 1H) , 7,36 (td, J= 8,2, 5,6 Hz, . 1H), 7,48 (dd, J= 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 7,0 Hz, 1H).

1.8) 2-(4-fluorofenil) [1. 3 . 2] dioxaborolano (7e; Riii =4 - F-Ph)

1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,29 (s, 4H) , 7,17-7,23 (t, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,71-7,76 (dd, J= 8,5, 6,1 Hz,2H) .

1.9) 2-(3-metilfenil) [1. 3 . 2] dioxaborolano (7f; Riii =3-Me-Ph)

1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,31 (s, 3H) , 4,31(s, 4H) , 7,29-7,32 (m, 2H) , 7,50-7,53 (m, 2H) .

1.10) 2-estiril [1. 3 . 2] dioxaborolano (7h; Riiiestiril)

1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,20 (s, 4H) , 6,15(d, J= 18,5 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,56 (dd, J= 1,5,7,6 Hz, 2H).

1.11; 2 - (tiofen -3 - il) [1,3,2] dioxaborolano (7j; Riii =tiofen-3-il)

1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,27 (s, 4H) , 7,30(dd, J= 4,8, 0,9 Hz, 1Η) , 7,58 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1Η) ,8,03 (dd, J = 2,7, 1,2 Hz, 1Η).

1.12) 2-(4-metiltiofen-3-il) [1, 3, 2]dioxaborolano (7k;Riii = 4-metiltiofen-3-il)

1H NMR (300MHz, DMSO-ds) δ (ppm) 2,31 (s, 3H), 4,25(s, 4H), 7,13-7,14 (m, 1H), 7,93 (d, J = 3,0Hz, 1H).

EXEMPLO 2CBEs .

2.1) 1- (3-clorofenil)-1, 3-dihidro-5 -fluoro-2,1-benzoxaborol (9f)

O composto 5b (1,06 g, 4,20 mmol) foi dissolvido em 50mL de THF seco sob atmosfera de nitrogênio e resfriado a -78°C. terc-BuLi (1,7M em pentano, 5,3 mL) foi lentamenteadicionado à solução. Após a agitação por 10 minutos a -78°C, o composto 7b (764 mg, 4,20 mmol) em 10 mL de THFseco foi adicionado e a solução foi agitada por meia horaadicional. A solução foi então deixada a aquecer ãtemperatura ambiente e agitada por 18 horas. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o residuo foi particionadoentre 40 mL de H2O e 80 mL de éter dietílico. A solução foivigorosamente agitada por vários minutos e entãoneutralizado (pH = 7) com HCl 6 Ν. A camada orgânica foiseparada e a solução aquosa foi extraída novamente com éter(2 χ 80 mL). Os extratos de éter foram combinados, secossobre MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer 8f bruto(1,22 g) como um óleo amarelo, que foi usado para a etapaseguinte sem purificação. O composto 8f (70 mg, 2,30 mmol)foi dissolvido em 46 mL de THF e 4 mL de HCl concentrado. Asolução foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas.Água (10 mL) foi então adicionada e o THF foi removido sobpressão reduzida. Isto forneceu uma suspensão. Osprecipitados foram filtrados a vácuo e lavados com água (10mL) então com hexanos (5 mL) e secos para dar o composto 9f(334 g, 59%) como um sólido branco: mp 112-114°C; 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,15 (s, 2H) , 7,02-7,08 (t, J =8,8 Hz, 1H) , 7,14-7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,23-7,33 (m,2H) , 7,65-7,72 (m, 3H) ; ESI-MS m/z 247,08, 249,03 (M-H)";pureza por HPLC: 97,1%; Anal. (C13H9BClFO)CiH.

Os compostos 9a-e, 9g-j, 10a,b e 12-15 foramsintetizados de maneira similar a 9f.

2.1) 1,3-dihidro-l-fenil-2, 1-benzoxaborol (9a)

Óleo sem cor; 1H NMR (3 00MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,41(s,2H), 7,43-7,61 (m, 6H) , 8,11 (d, J= 9,4 Hz, 2H) , 8,18(d, J= 8,2 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z não observado; pureza porHPLC: 95,5%.

2.2) 1, 3-dihidro-5-fluoro-l-fenil-2,1-benzoxaborol(9b)

mp 9 0 - 9 9 ° C; 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,37(s,2H), 7,22 (dt, J= 2,3, 8,9 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J= 2,1,9,4 Hz, 1H) , 7,45-7,57 (m, 3H) , 8,06 (dd, J= 1,8, 7,9 Hz,2H) , 8,16 (dd, J= 5,9, 8,2 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 213 (M +H)+; pureza por HPLC: 95,1%.

2.3) 1-(3-clorofenil)-1, 3-dihidro-2,1-benzoxaborol(9c)

Óleo sem cor; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,26(s, 2H) , 7,29-7,45 (m, 5H) , 7,77-7,86 (m, 3H) ; ESI-MS m/znão observado; pureza por HPLC: 96,0%; Anal. (Ci3H10BClO) C,H.

2.4) 1,3-dihidro-1-(3 -fluorofenil)-2,1-benzoxaborol(9d)Óleo sem cor; 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,28(s, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,41-7,48 (m, 3H) ,7,57-7,61 (dd, J= 9,6, 2,6 Hz, 1H) , 7,74-7,77 (d, J= 7,3Hz, 1H) , 7,93-7,95 (d, J= 7,3 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z nãoobservado; pureza por HPLC: 98.3%; Anal (Ci3Hi0BFO)CiH.2.5) 1, 3-dihid.ro-1- (4 - f luorof enil) -2,1 -benzoxaborol

(9e)

mp 53 - 55°C; 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,37 (s,2H) , 7,26-7,32 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,53-7,55 (m, 2H) ,8,11-8,16 (m, 3H) ; ESI-MS m/ζ não observado; pureza porHPLC: 99,3%; Anal. (C13H10BFO) C, H .

2.6) 1,3-dihidro-5-fluoro-1-(3 -fluorofenil)-2,1-benzoxaborol (9g)

mp 80 - 82°C; 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,20 (s,2H) , 7,06-7,18 (m, 2H) , 7,22 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H) ,7,39 (td, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz,1H) , 7,63 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 8,1, 5,7Hz, 1H) ; ESI-MS m/z não observado; pureza por HPLC: 98,5%;Anal. (C13H9BF2O)C,H.

2.7) 1,3-dihidro-5-fluoro-1-(4 -fluorofenil)-2,1-benzoxaborol (9h)

mp 75 - 77°C; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,33 (s,2H) , 7,19-7,30 (m, 3H) , 7,36 (dd, J= 9,9, 2,1 Hz, 1H) ,8,05-8,14 (m, 3H) ; ESI-MS m/ζ não observado; pureza porHPLC: 99,0%; Anal. (C13H9BF2O)C,H.

2.8) 1,3-dihidro-5 -fluoro-1 -(3-metilfenil)-2,1-benzoxaborol (9i)

mp 48 - 49°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,37 (s,3H) , 5,36 (s, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 3H) , 7,8-7,9(m, 2H), 8,20 (dd, J= 7,9, 5,9 Hz, 1H); ESI-MS m/z 227 (M +H) +; pureza por HPLC : 99,8%; Anal. (C14H12BFO) C, H .

2.9) 1,3-dihidro-5-fluoro-1 -(4-metilfenil)-2,1-benzoxaborol (9j)

mp 4 8 -4 9 ° C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 2,36 (s,3H) , 5,35 (s, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,29 (d, J= 7,6 Hz, 2H) ,7,40 (dd, J= 9,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,99 (d, J= 7,6 Hz, 2H) ,8,20 (dd, J= 7,9, 5,6 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 227 (M + H)+;pureza por HPLC: 98,9%; Anal. (C14H12BFO)CiH.

2.10) 1,3-dihidro-l-estiril-2,1-benzoxaborol (IOa)

mp 57-59 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,33(s,2H) , 6,85 (d, J= 18,8 Hz, 1H) , 7,38-7,46 (m, 4H) , 7,56(d, J= 4,7 Hz, 2H) , 7,64 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 7,83 (d, J =18,8 Hz, 1H) , 8,14 (d, J= 7,3 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 221 (M +H)+; pureza por HPLC : 98,5%; Anal. (C13H10BFO . 0 , IH2O) C, H .

2.11) 1,3-dihidro-5-fluoro-l-estiril-2, 1-benzoxaborol(10b)

mp 8 4 - 8 6 ° C; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,32(S,2H) , 6,86 (d, J = 18,8 Hz, 1H) , 7,24 (td, J = 2,3, 10,6Hz, 1H) , 7,38-7,47 (m, 4H) , 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7.83(d, J= 18,8 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 5,9, 8,2, 1H) ; ESI-MSm/z 239 (M + H)+; pureza por HPLC: 99,1%; Anal.(C13H10BFO)C, H.

2.12) 1,3-dihidro-5 -fluoro-1-(furan-3-il)-2,1-benzoxaborol (12)

óleo sem cor; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,34(s, 2H) , 6,84 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,37-7,40 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,14-8,18 (dd, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H),8,49 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 203 (M + H)+; pureza por HPLC:96,9%; Anal. (C11H8BFO2)C1H.

2.13) l,3-dihidro-5-fluoro-l-(tiofen-3-il)-2,l-benzoxaborol (13)

mp 33-35°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,33 (s,2H), 7,24 (m, 1H) , 7,35-7,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,65 (m,2H), 8,17-8,22 (dd, J= 8,4, 6,3 Hz, 1H) , 8,48 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 219 (M + H)+; pureza por HPLC: 97,8%; Anal.(C11H8BFOS) C, H.

2.14) 1,3-dihidro-5-fluoro-1-(4-metiltiofen-3-il)-2,1-benzoxaborol (14)

mp 51-53°C; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 2,46 (s,3H), 5,36 (s, 2H) , 7,20-7,27 (m, 2H) , 7,37-7,40 (dd, J=9,4, 2,1 Hz, 1H), 8,14-8,19 (dd, J= 8,2, 5,9 Hz, 1H), 8,48-8,49 (d, J= 2,6 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 233 (M + H)1; purezapor HPLC: 100%; Anal. (C12H10BFOS)CiH.

2.15) 1,3-dihidro-5-fluoro-1-vinil-2,1-benzoxaborol(11)

O composto 5b (2,0 g, 8,0 mmol) em THF (30 mL) foiresfriado a -78°C e terc-butillítio (9,9 mL, 16,8 mmol)como solução 1,7M em pentano foi adicionado lentamente.Após agitação a -78°C por 30 minutos, éster dibutílico doácido vinil borônico foi adicionado gota a gota. A misturafoi agitada q -780C por 1 hora, então foi aquecida atétemperatura ambiente e agitada durante a noite. HClconcentrado (4 mL) foi adicionado e foi agitado àtemperatura ambiente por 4 horas. Água (10 mL) foiadicionada e THF foi removido sob pressão reduzida. 0resíduo foi extraído com éter etílico, lavado com salmoura,seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiaem coluna flash (9:1 hexano/acetato de etila) para dar 11(383 mg, 30%) como um óleo amarelado; 1H NMR (300MHz, DMSO-sig) δ (ppm) 5,27 (s, 2H) , 6,25 (t, J= 8,5 Hz, 1H) , 6,50 (d,J= 9,4 Hz, 2H) , 7,06-7,15 (m, 2H) , 7,89 (dd, J= 5,6, 7,9Hz, 1H) ; ESI-MS m/z (M + H)+; pureza por HPLC: 98,7%; Anal.(C9H8BFO.0, IH2O) C, H .

2.16) 3 - (1,3-dihidro-5-fluoro-2,1-benzoxaborol-1 -iljpiridina (15)

A uma solução de 3-bromopiridina (731 mg, 4,63 mmol)em THF (5 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio(1 M em THF; 2,3 mL) à temperatura ambiente sob atmosferade nitrogênio, .e a mistura foi agitada por 1 h. À misturafoi adicionado o composto 6 (1,11 g, 4,63 mmol) em THF (4mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durantea noite. Água foi adicionada e o pH foi ajustado a 7 comHCl 1 N. Então a mistura foi extraída com acetato de etila.O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduofoi dissolvido em THF (30 mL) . À mistura foi adicionado HClIN (10 mL) e a mistura foi refluxada durante a noite. 0 pHfoi ajustado a 7 com NaHCO3 aquoso e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foirecristalizado a partir de I-Pr2O para dar o composto 15(76 mg, 7,7%): mp 210-212 °C; IH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ4,94 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,36 (br S7 1H), 7,66 (dd, J= 6,7, 5,3 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 8,24 (br s,1H), 8,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H): ESI-MS m/z 214 (M+H)+; Anal(Ci2H9BFNO. 0, 6H20) C, Η, N.

EXEMPLO 3

Precursores para CBOs

3.1) 2-bromo-5-fluoro-[1-(metoximetoxi)etil]benzeno(18c)

A uma solução do composto 3 (4,23 g, 20,0 mmol) em THF(30 mL) foi adicionado MeMgBr (1,4 mol/L em THF; 18 mL) a -78ºC sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2 horas deixando-se aquecer a temperatura ambiente. Areação foi temperada com HCL 2N, e a mistura foi extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secasobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. A uma solução do resíduo (4,62 g) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados I-Pr2NEt (5,2 mL, 30 mmol) e éterclorometil metílico (2,0 mL, 26 mmol) a 0°C e a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente durante anoite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. A camada orgânica foi adicionada com salmoura e seca sobre Na2SO,]. O solvente foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (15:1 hexano/acetato de etila) para dar 18c(4,97 g, 2 etapas 94%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1,43(d, J = 6,5 Hz, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 5,07 (q, J = 6,5 Hz, 1H) ,6,85 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J =8,8, 5,3 Hz, 1H).

3.2) 2-brorno - 5 - cloro-[1 -(metoximetoxi)metil]benzeno

(18d)

A uma solução de ácido 2-bromo-5-clorobenzóico (5,49g, 23,3 mmol) em THF anidro (70 mL) sob nitrogênio foiadicionado gota a gota uma solução de BH3 THF (1,0 M, 55mL) a 0°C e a mistura reacional foi agitada durante a noiteà temperatura ambiente. Então, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e MeOH (20 mL) foi adicionado gota a gotapara decompor o excesso de BH3. A mistura resultante doiagitada até que nenhuma bolha fosse liberada e então NaOH10% (10 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada e oresíduo foi misturado com água (200 mL) e extraído comEtOAc. O resíduo da evaporação rotativa foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (5:1 hexano/EtOAc)para dar álcool 2-bromo-5-clorobenzílico como um sólidobranco (4,58 g, 88%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm)7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,28-7,24 (m,1H), 5,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

O álcool 2-bromo-5-clorobenzíIico obtido acima foidissolvido em CH2Cl2 (150 mL) e resfriado a 0°C em banho degelo. A esta solução sob nitrogênio foram adicionados emseqüência i-Pr2NEt (5,4 mL, 31 mmol) e éter clorometilmetílico (2,0 mL, 26 mmol). A mistura reacional foi agitadadurante a noite à temperatura ambiente e lavado com águasaturada com NaHCO3 e então salmoura. O resíduo apósevaporação rotativa foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (5:1 hexano/EtOAc) para dar 18d (4,67g, 85%) como um óleo sem cor: 1H NMR (300 MHz, DMS0-d5) : δ(ppm) 3,30 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,32 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,63(d, J = 8, 7 Hz, 1H).

3.3) 4-bromo-3-(metoximetoximetil)tolueno (18e)Este composto foi feito a partir do ácido 2-bromo-5-metilbenzóico da mesma maneira do composto 18d: 1H NMR(300MHz, DMSO-dç) : δ (ppm) 2,27 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 4,51(s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,30(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

3.4) 2-bromo-5-metoxi-[1-(metoximetoximetil]benzeno(18g)

Este composto foi feito a partir do ácido 2-bromo-5-metoxibenzóico da mesma maneira do composto 18d: 1H-NMR(300 MHz, DMSO - d6) : δ 3,30 (s, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4,50 (s,2H), 4,69 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz1 1H).

3.5) 2-bromo-l,5-bis (metoximetoximetil]benzeno (18h)Este composto foi feito a partir do ácido 4-bromo-1,3-

ftálico da mesma maneira do composto 18d: 1H NMR (300MHz,CDCl3) δ (ppm) 3,28 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) ,4,54 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 7,20 (dd, J =8,8, 2,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,58 (d, J =8,8Hz, 1H).

3.6) 2-bromo-4,5-difluoro-1-(metoximetoximetil]benzeno(18k)

Este composto foi feito a partir do ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzóico da mesma maneira do composto 18d: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,42 (s, 3H) , 4,57 (d, J = 1,2 Hz,2H) , 4,76 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 2H) .

3.7) 2-bromo-6-fluoro-1-(metoximetoximetil]benzeno(181)

Este composto foi feito a partir do ácido 2-bromo-6-fluorobenzóico da mesma maneira do composto 18d: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,74 (s, 2H), 4,76(d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J= 8,2, 5,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

3.8) 2-bromo-4-fluoro-1-(metoximetoximetil]benzeno(18m)

Este composto foi feito a partir do ácido 2-bromo-4-fluorobenzóico da mesma maneira do composto 18d e foi usadopara a próxima etapa sem purificação.

3.9) 4-bromo-3 - (metoximetoximetil) benzonitrila (18f)A uma solução de 17 (10,0 g, 49,5 mmol) emtetracloreto de carbono (200 mL) foram adicionados N-bromosuccinimida (8,81 g, 49,5 mmol) e 2,2'-azobis (isobutironitrila) (414 mg, 5 mol%) , e a mistura foirefluxada por 3 horas. Água foi adicionada, e a mistura foiextraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foramadicionados dimetilformamida (150 mL) e acetato de sódio(20,5 g, 250 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante anoite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída cométer. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura eseca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol(150 mL) e 1 mol/L de hidróxido de sódio (50 mL) , e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Amistura reacional foi concentrada a cerca de 1 terço dovolume sob pressão reduzida. Água e ácido hidroclóricoforam adicionados, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura eseca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (3:1 hexano/acetatode etila) seguido por titulação com diclorometano para daro álcool 2-bromo-5-cianobenzílico (4,63 g, 44% total): 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) 4,51 (d, J = 5, 9 hz, 2H) ,5,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H) ,7,80 (s, J = 8,2 Hz, IH), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, IH).A uma solução do álcool 2-bromo-5-cianobenzílico (4,59g, 21,7 mmol) em diclorometano (80 mL) foram adicionadosdiisopropiletilamina (5,6 mL, 32 mmol) e éter clorometilmetílico (2,3 mL, 30 mmol) a 0°C e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foiadicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobresulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (6:1 hexano/acetatode etila) para dar 18f (4,08 g, 71%): 1H NMR (300MHz,CDCl3) δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 4,80- (s, 2H) ,7,43 (dd, J= 8,2, 4,1 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8, 2Hz, 1H) ,7, 82 (d, J" = 4, 1 Hz, 1H) .3.10) 2-bromo-5-trifluorometil-1-

(metoximetoximetil)benzeno (18i)

Este composto foi feito de 2-bromo-5-trifluorometilbenzaldeído da mesma maneira do composto 5b eusado para a próxima etapa sem pufificeção.

3.11) l-bromo-2-(metoximetoximetil)naftaleno (18j)

Este composto foi feito a partir de 1-bromonaftaldeídoda mesma maneira do composto 5b: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm) 3,42 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 7,5-7,7 (m,3H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J= 7,7 Hz, 1H).

3.12) 1,3-dihidro-l-hidroxi-2, 1-benzoxaborol (19a)

Este composto foi adquirido a partir de LancasterSynthesis.

3.13) 1,3-dihidro-1-fluoro-1-hidroxi-2,1 -benzoxaborol(19b)

A uma solução de 5b (73,2 g, 293 mmol) em THF seco(400 mL) foi adicionado n-butillítio (1,6 M em hexanos; 200mL) durante 45 minutos a -780C sob atmosfera de nitrogênio,o ânion foi precipitado. Após 5 minutos, i-PrO)3B (76,0 mL,330 mmol) foi adicionado durante 10 minutos, e a misturafoi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 1,5hora. Água e HCl 6N (55 mL) foram adicionados, e o solventefoi removido sob pressão reduzida a cerca de metade dovolume. A mistura foi vertida em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A umasolução do resíduo em tetrahidrofurano (360, mL) foiadicionado HCl 6N (90 mL), e a mistura foi agitada a 30°Cdurante a noite. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida a cerca de metade do volume. A mistura foi vertidaem acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado comi-Pr20/hexano para dar 19b (26,9 g, 60%) como um pó branco:mp 118-120°C; 1H NMR (300MHz, DMS0-d6j δ (ppm) 4,95 (s,2H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 7,74(dd, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 151 (Μ-Η)"; pureza por HPLC: 97,8%; Anal (C7H6BFO2)C1H.

3.14) 1,3-dihidro-5 -fluoro-1-hidroxi- 3-metil-2,1-benzoxaborolano (19c)

Este composto foi feito a partir de 18c da mesmamaneira do composto 19b: mp 72-76°C. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) 1,37 (d, J =6,4 Hz, 3H), 5,17 (q, J =6,4 Hz,1H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 9,7, 2,3 Hz, 1H), 7,70(dd, J = 8,2, 5,9 Hz, IH), 9,14 (s, IH). ESI-MS m/z 16 5 (M-H)"; pureza por HPLC: 95,2%; Anal. (C8H9BO2)C,H.3.15) 5-cloro-l,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol(19d)

Este composto foi feito a partir de 18d da mesmamaneira do composto 19b: mp 142-144°C; 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ (ppm) 4,96 (s, 2H) , 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,7,49 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,30 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 167 (M-H)"; pureza por HPLC: 99,0%; Anal(C7H6BClO2 . 0, IH2O) C, H.

3.16) 1,3-dihidro-1-hidroxi-5-metil-2,1-benzoxaborol(19e)

Este composto foi feito a partir de 18e da mesmamaneira do composto 19b: mp 124 -12 8 °C; '1H NMR (3 00 MHz,DMSO-d6) δ (ppm) 2,33 (s, 3H) , 4,91 (s, 2H) , 7,13 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,05(s, 1H) ; ESI-MS m/z 147 (M-H)"; pureza por HPLC: 99,0%;Anal (C8H9BO2) C, H .

3.17) 1,3-dihidro-1-hidroxi-5-metoxi-2,1-benzoxaborol(19g)

Este composto foi feito a partir de 18g da mesmamaneira do composto 19b: mp 102-104°C; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ (ppm) 3,77 (s,3 Η) , 4,91 (s, 2H) , 6,88 (d, J =8,1 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 8,95(s, 1H) ; ESI-MS m/z 163 (M-H)"; pureza por HPLC: 100%; Anal(C8H9BO3)C1H.

3.18) 1,3-dihidro-1-hidroxi-5-hidroximetil-2,1-benzoxaborol (19h)

Este composto foi feito a partir de 18h da mesmamaneira do composto 19b: mp 124 -12 8°C; 1H NMR (3 00 MHz,DMSO-d6) δ (ppm) 4.53 (d, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 5.24 (t, 1H) ,7.26 (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 9.08 (s, 1H) ;ESI-MS m/z 163 (M-H)"; pureza por HPLC: 100%.

3.19) 1,3-dihidro-1-hidroxi-5-trifluorometoxi-benzoxaborol (19i)

Este composto foi feito a partir de 18i da mesmamaneira do composto 19b: mp 113-118°C; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6 δ (ppm) 5,05 (s, 2H) , 7,65-7,68 (d, J = 7,5 Hz,1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,90-7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 9,47 (s,1H) ; ESI-MS m/z 201 (M-H)"; pureza por HPLC: 100%.

3.20) 1,3-dihidro-1-hidroxi- 2, 1-nafto[2,1-d]oxaborol(19j)

Este composto foi feito a partir de 18d da mesmamaneira do composto 19b: mp 139-143°C; 1H NMR (300 MHz,DMSO-dj δ (ppm) 5,09 (s, 2H) , 7,59-7,47 (m, 3H) , 7,95 (d,J = 7,5 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,28 (dd, J =6,9, 0,6 Hz, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 185 (M-H)+; Anal(C11H9BO2) C, H.

3.21) 1,3-dihidro-4 -fluoro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol(191)

Este composto foi feito a partir de 18L da mesmamaneira do composto 19b: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)5,06 (s, 2H) , 7,26 (ddd, J = 9,7, 7,9, 0,6 Hz, 1H) , 7,40(td, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 9,41(s, 1H) ; ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC: 98,7%;Anal (C7HeBFO2)C,H.

3.22) 1,3-dihidro-6-fluoro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol(19m)

Este composto foi feito a partir de 18m da mesmamaneira do composto 19b: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm)4,95 (s, 2H), 7,29 (td, J = 9,0, 2,7 Hzi 1H), 7,41-7,46 (m,2H), 9,29 (s, 1H); ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC:100%; Anal (C7H6BFO2)CiH.

3.23) 5, 6-difluoro-1, 3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborolano (19k)

A uma solução de 18k (2,7 g, 11, mmol) e (i-PrO)3B(2,8 mL, 12 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6mol/L em hexano; 7,5 mL) durante 30 min a - 78°C sobatmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2horas enquanto se deixava aquecer à temperatura ambiente. Areação foi temperada com HCL 2N, e a mistura foi extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secasobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida. A uma solução do resíduo em THF (25 mL) foiadicionado HCl 6N (5 mL) , e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada,e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida. A recristalização apartir de Et0Ac/i-Pr20 forneceu 19k (1,14 g, 60%) como umpó branco: mp 134-140°C. 1H NMR (300MHz, DMSO-c?&/> δ (ppm)4,94 (s, 2H) , 7,50 (dd, J = 10,7, 6,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J= 9,7, 8,2 Hz, 1H) , 9,34 (s, 1H) . ESI-MS m/z 169 (M-H)";pureza por HPLC: 96,6%; Anal. (C7H5BF2O2)CiH.

3.24) 5-ciano-l, 3-dihidro-1-hidroxi-2, 1-benzoxaborol(19 f)

Este composto foi feito a partir de 18f da mesmamaneira do composto 19k: mp 98-101°C. vlH NMR (300MHz,DMSO-dJ δ (ppm) 5,03 (s, 2H) , 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 158 (M-H)"; pureza por HPLC: 97,7%.3.25) 2,3-dihidro-7-fluoro-l-hidroxi-2-benzoxaborolano(19n)

A uma solução de 20 (2,00 g, 15,9 mmol) e TMEDA (5,70mL, 38,0 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado sec-butillítio (25 mL, 35,0 mmol) como solução 1,4 M a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora, antes (i-PrO)3B(8,10 mL, 35,0 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecidaã temperatura ambiente muito lentamente, então foi agitadodurante a noite. Água foi adicionada e o pH foi ajustado a12, então ela foi lavada com éter etílico. A camada aquosa foi acidificada ao pH 2 usando-se HCl 6N, então foiextraído com éter etílico, lavado com salmoura, seco sobreNa2SO4 e concentrada, sob pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna flash (2:1hexano/acetato de etila) para dar 19n (270 mg) como um sólido branco: mp 120-124°C; 1H NMR (300MHz, DMSO-cZe; δ(ppm) 4,99 (s,2H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,21 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 5,1, 7,8 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H);ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC: 97,4%; Anal(C8H6BNO2) CfH.

EXEMPLO 4

Benzoxaborin

4.1) 2-bromo-5 -fluorofenilacetaldeído (21a)

Uma mistura do composto 3 (4,23 g, 20,0 mmol), cloretode (metoximetil)trifenilfosfônio (8,49 g, 24,0 mmol), eterc-butoxido de potássio (2,83 g, 24,0 mol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada à temperaturaambiente. A reação foi resfriada com ácido hidroclórico 6Ne a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sobpressão reduzida. Ao resíduo foram adicionadostetrahidrofurano (60 mL) e ácido hidroclórico 6N, e amistura foi aquecida sob refluxo por 8 horas. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com éter. A camadaorgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato desódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzidapara fornecer 21a (3,60 g, 83%): 1H NMR (300MHz, DMSO-dJ δ(ppm) 3,86 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,57 (dd,J = 8,8, 5,3 Hz, IH), 9,76 (t, J = 1,5 Hz, IH).4.2) 2-bromo-4-fluoro-2-[2- (metoximetoxi)etilbenzeno

(22a)

A uma solução de 21a (3,60 g, 16,6 mmol) em metanol(40 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (64 0 mg, 16,6mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora. Água foi adicionada e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foramadicionados diclorometano (50 mL) , diisopropiletilamina(3,5 mL, 20 mmol) e éter clorometil metílico (1,5 mL, 20mmol) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada,e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânicafoi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódioanidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (15:1 hexano/acetato de etila) para dar 22a(2,99 g, 2 etapas 68%) como um óleo sem cor: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,31 (s,3H) , 3,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 6,82 (td, J =8,2, 3,2 Hz, 1Η), 7,04 (dd, J = 9.4, 2,9 Hz, 1Η), 7,48 (dd,J= 8,8, 5,3 Hz, 1Η).

4.3) l-bromo-2-[2-(metoximetoxi)etil]benzeno (22b)Este composto foi sintetizado a partir de 21b de umamaneira similar a 22a e foi usado para a próxima etapa sempurificação.

4.4) 6-fluoro-1-feni1-1, 2, 3,4-tetrahidro-2,1-benzoxaborin (23a)

Este composto foi sintetizado a partir de 22a e 7a deuma maneira similar ao composto 9f: óleo sem cor; 1H NMR(3 00MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,02 (t, J= 6, 1 Hz, 2H) , 4,34 (t, J= 6,1 Hz, 2H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 7,8-7,9(m, 3H) ; ESI-MS m/z 227 (M+H)+; pureza por HPLC: 95,3%;Anal. (Ci4H12BFO. 0, 1 H2O) C, H .

4.5) 1-f enil-1,2,3,4-tetrahidro-2, 1-benzoxaborin (23b)

Este composto foi sintetizado a partir de 22b e 7a deuma maneira similar ao composto 9f: óleo sem cor; 1H NMR(300MHz, DMSO-Ci6; δ (ppm) 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 4,21(t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,3-7,5 (m,4H) , 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H) ;ESI-MS m/z 227 (M+H) \· pureza por HPLC: 96,0%; Anal.(C14H13BO) C, H.

4.6) 6 -fluoro-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,1-benzoxaborina (24)

Este composto foi sintetizado a partir de 22a de umamaneira similar ao composto 19b: Cromatografia em coluna desilica gel (2:1 hexeno/acetato de etila) seguida portitulação com pentano 24 como um pó branco: mp 77-82°C; 1HNMR (300MHz, DMSO-dJ δ (ppm) 2,86 (t, J = 5, 9 Hz, 2H) ,4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,69 (dd, J =8,2, 7,2 Hz, 1Η) , 8,47 (s, 1Η) ; ESI-MS m/z 165 (M-H)";pureza por HPLC: 99,0%; Anal (C8H8BFO2)CiH.

EXEMPLO 5

Determinação da Concentração Inibitória Mínima (MIC)contra fungos

Todos os testes de MIC contra Trichophyton rubrum,Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, Cryptococcusneoformans e Aspergillus fumigatus foram determinadasseguindo-se as diretrizes de National Committee forClinicai Laboratory Standards (NCCLS) para testeantimicrobiano de leveduras e fungos filamentosos. i,ii

Resumidamente, os compostos foram dissolvidos em DMSOe diluídos em água estéril para dar uma solução de estoque.Diluições de 2 vezes seriais dos componentes de teste forampreparadas em placas de 96 cavidades. As placas foraminoculadas com as suspensões fúngicas para dar um tamanhode inoculante final de 0,5-2,5 χ 10^3 células/mL paraleveduras de 0,4-5 χ 10^4 CFU/mL para fungos filamentosos eentão incubadas por 24-168 horas a 35°C. A concentraçãofinal de DMSO não excedeu 5%. A MIC foi definida como aconcentração mais baixa que resultou em uma redução de mais90% de crescimento, conforme comparado a um controle livrede droga.

i. Pfaller MA, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A,Ghannoum MA, Gosey LL, Odds FC, Rex JH, Rinaldi MG, SheehanDJ, Walsh TJ, Warnock DW. NCCLS publicação M27-A2 -Reference Method for Broth Dilution AntifungalSusceptibility Testing of Yeasts; Approved StandardSegunda Edição. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 15).

ii. Pfaller MA, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A,Ghannoum ΜΑ, Gosey LL, Odds FC, Rex JH, Rinaldi MG, SheehanDJ, Walsh TJ, Warnock DW. NCCLS publicação M38-A -Reference Method for Broth Dilution AntifungalSusceptibility Testing of Filamentous Fungi; ApprovedStandard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16).

Dados de Análise Elementar

<table>table see original document page 141</column></row><table>19L C7H6BFO2 C, 55,34; H, 3,98 C, 55,24 ; H, 3,9419m C7H6BFO2 C, 55,34; H, 3,98 c, 55,17; H, 3,8919n C7H6BFO2 C, 55,34; H, 3,98 c, 55,19; H, 3,9323a C14H12BFO.0,1H2O C, 73,80; H, 5,40; c, 73,93; H, 5,6823b C14H13BO C, 80,82; H, 6,30 c, 80,98; H, 5,6024 C8H8BFO2 C, 57,90; H, 4,86 c, 58,03; H, 4,87

As divulgações neste pedido de todos os artigos ereferência, incluindo patentes, estão aqui incorporadas porreferência.

Ao executar dos procedimentos da presente invenção,fica claro compreender que a referência a tampõesparticulares, meios, reagentes, células, condições decultua e semelhantes não são objetivados para seremlimitantes, mas não devem ser interpretados como incluindotodos os materiais relacionados que qualquer um habilitadona técnica irá reconhecer como sendo de interesse ou valorno contexto particular em que a discussão está apresentada.Por exemplo, é freqüentemente possível substituir umsistema tampão ou meio de cultura por um outro e aindaassim alcançar resultados, se não idênticos, similares.Aqueles habilitados na técnica terão conhecimentosuficiente de tais sistemas e metodologias de forma a seremcapazes, sem experimentação indevida, de fazer taissubstituições como servirão a seus propósitos de formaideal ao usar os métodos e procedimentos aqui divulgados.

A invenção está também descrita em mais detalhes nosseguintes exemplos não limitantes. Deve-se compreender queestes métodos e exemplos não limitam de nenhuma forma ainvenção às modalidades aqui descritas e que outrasmodalidades e usos irão, sem dúvida, ser lembrados poraqueles habilitados na técnica.

Os compostos desta invenção são avaliados para suaatividade antibacteriana conforme as diretrizes eprocedimentos prescritos por National Committee paraClinicai Laboratory Standards (NCCLS) (cf, NCCLS DocumentM7-A3, 1993 - Antimicrobial Susceptibility Testing).

Protocolo para Determinação de MIC

Um protocolo útil para determinação de MIC se dá comosegue:

1. Aproximadamente 2,5 mg dos compostos a seremtestados foram pesados Cryovials® (microtubos paracongelamento).

2 . 5 mg/mL de soluções estoque foram feitasadicionando-se DMSO às amostras adequadamente.

3. soluções de trabalho de 256 μg/mL foram feitasusando-se soluções estoques de 5 mg/mL e adicionando-seágua destilada estéril adequadamente.

4. A Beckman 2000 Automated Workstation foi programadopara carregar placas de 96 cavidades com caldo e compostoscomo segue:

- 100 μL do caldo apropriado foram adicionados àscolunas 1-11

- 200 μL do caldo apropriado foram adicionados àcolunas 12

- 100 μL dos compostos na solução de trabalho de 256μg/mL foram adicionados à coluna 1 (um composto por linha)

- diluições seriais de 2 vezes foram feitas da coluna1 a 10

A coluna 11 serviu como o controle dedesenvolvimento

5. O grupo do organismo 10 foi colocado na placa apartir de frascos de estoque armazenados a -800C eincubados por 24 horas a 34°C. Os organismos foram entãosub-culturados e incubados por 24 horas a 34°C.

-Os inoculantes foram primeiro preparados em águadestilada estéril com um objetivo de 0,09-0,11 deabsorbancia a um comprimento de onda de 62 0 nm.

- Uma diluição de 1/100 foi feita no caldo apropriado

- 100 μL; do caldo com organismo foram adicionados àscolunas 1-11

- A coluna 12 serviu como o controle branco

6. As placas de 96 cavidades completas foram incubadaspor 24 horas a 34cC. As placas de 96 cavidades foram entãolidas usando-se um leitor Beckman Automated Plate Reader a650 nm de comprimento de onda. A MIC foi determinadaatravés de cálculos envolvendo o controle dedesenvolvimento (coluna 11) e o controle branco (coluna-12).

Cálculos

As leituras de absorbância a partir de BiomekAutomated Plate Reader são usadas para determinação ainibição percentual para cada cavidade de teste. A fórmulausada é como segue:

% Inhibition = [1 - (ABSteste - ABSbranco) / (ABSdeSenv. médio- ABSbranco) ] x 100%

ABStest: absorbância da cavidade de teste.

ABSbIank: absorbância da cavidade branca na mesma linhada cavidade de teste (coluna 12) . ABSdeSenv. Médio: absorbânciamédia das cavidades de controle de desenvolvimento (coluna-11)A concentração inibitória mínima (MIC) é encontrada naconcentração mais baixa do composto onde a inibiçãopercentual é maior que ou igual a 80%.

Estes procedimentos foram usados para se obter osdados microbiologicos representativos para os compostos 10a 19 mostrados na Tabela 1 como MIC (concentraçãoinibitória média) com os valores expressados comomicrogramas por mililitro.

Os compostos desta invenção são avaliados para suaatividade antiviral conforme as diretrizes e procedimentosprescritos.

Protocolos para Determinação Antiviral

Ensaio antiviral de febre amarela (YFV) foi executadocom células HeLa que foram usados a fim de permitir umameta de ensaio de 7 dias. As células HeLa foram passadas emfrascos T-75. Um dia antes do ensaio, as células foramtripsinizadas, pelotizadas, contadas e ressuspensas a 1 x104/cavidade em meio de cultura de tecido em placas decultura de tecido de fundo plano de 96 cavidades em umvolume de 100 μL por cavidade. Um dia depois doplaqueamento das células, as cavidades foram lavadas e omeio foi substituído com meio completo (2% de soro)contendo várias concentrações do composto de teste diluídoem meio em série de meio-Iog. Uma alíquota pré-titulada dovírus da febre amarela cepa 17D foi removida do freezer (-80°C) imediatamente antes de cada experimento. O vírus foidiluído no meio de cultura de tecido de forma que aquantidade de vírus adicionada a cada cavidade fornecessemorte de célula completa em 7 dias após a infecção.

Ensaio de Avaliação antiviral de HepG2.2.15 - CélulasHepG2 2.2.15, que produzem a cepa HBV aywl, foramplaqueadas em placas de microtitulação revestidas comcolágeno de 96 cavidades a uma densidade de 2,5 x10^4/cavidade com meio DMEM suplementado com soro bovinofetal 2%. Um dia depois do plaqueamento das células, ascavidades foram lavadas e o meio foi substituído com meiocompleto contendo o composto de teste diluído no meio emsérie de meio-log.

O meio foi substituído uma vez com meio novo contendoo composto recentemente diluído, três dias após a adiçãoinicial da lamivudina, um composto de controle positivo. Aviabilidade da célula foi determinada usando-se CellTiter96® Reagent (Promega, Madison, WI) de acordo com oprotocolo do fabricante, usando-se um leitor de placa Vmax(Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A mistura émetabolizada pelas enzimas mitocondriais de célulasmetabolicamente ativas a um produto formazan solúvel,permitindo a rápida análise quantitativa dos números decélula. O meio foi removido e substituído com 100 μL demeio novo e 10 μL de CellTiter 96. As placas foramreincubadas por 4 horas a 37 °C e lidasespectrofotometricamente a 490 e 650 nm com um leitor deplaca Molecular Devices Vmax. A viabilidade celularpercentual das cavidades tratadas com composto comparadasaos controles sem composto foi calculada usando-se umprograma de computador doméstico que faz gráficos daredução percentual nos efeitos citopáticos virais e osnúmeros de célula em cada concentração de droga em relaçãoaos valores do controle. O programa interpola aconcentração inibitória da droga que reduz os efeitoscitopáticos em 50% (IC50) e a concentração tóxica que mata50% das células (TC50).

Protocolo de Avaliação Antiviral de Replicon de HCV RNA

<formula>formula see original document page 147</formula>

A linha de célula ET (luc-ubi-neo/ET), um novo replicon de HCV RNA que contém um repórter de luciferaseestável (LUC). A composição do replicon está mostrada emforma de diagrama acima (ref., Krieger, N., V. Lohmann, eR. Bartenschlager. 2 001. Enhancement of hepatitis C vírusRNA replicon replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 75:4614-4624). A ET de replicon de HCVRNA contém a 5'NTR (IRES) de HCV(5') que direciona aprodução de uma luciferase vaga-lume (Luc), ubiqitina(Ubig) e a proteína de fusão de neomicina-fosfotransferase(NeO). A clivagem de ubiquitina libera os genes LUC e Neo. O elemento EMCV IRES (E-I) controla a tradução dasproteínas estruturais de HCV NS3-NS5.

A proteína NS3 cliva a poliproteína HCV para liberaras proteínas NS3 , NS4A, NS4B, NS5A e NS5B que são exigidaspara a replicação de HVC. Na extremidade 3' do replicon está a NTR 3' autêntica de HCV. O repórter LUC é usado comouma medida indireta de replicação de HCV. A atividade dorepórter LUC é diretamente proporcional ao nível de HCV RNAe os compostos antivirais de controle positivo comportam-sede forma comparável usando ou as extremidades de LUC ou de RNA. O uso das extremidades de LUC é mais econômico que HVCRNA e podem ser usadas para aplicações de alta produçãopara bibliotecas de seleção dos compostos.

O ensaio de avaliação antiviral do replicon de HCV RNAexamina os efeitos dos compostos em cinco concentrações demeio-log cada. O alfa-2b interferon humano é incluído emcada execução como um composto de controle positivo. Asculturas subconfluentes da linha ET são plaqueadas emplacas de 96 cavidades que são dedicadas à análise denúmeros de célula (citotixicidade) ou atividade antiviral eno dia seguinte as drogas são adicionadas às cavidadesapropriadas. As células são processadas 72 horas após,quando as células são ainda subconfluentes. Os valores deIC50 e IC90 do composto são derivados dos níveis de HCV RNAavaliados como atividade de LUC derivada de replicon de HCVRNA ou como HCV RNA usando-se TaqMan RT-PCR. Os valores deTC50 e TC90 do composto são calculados usando-se ensaiocolorimétrico como um indicador de número de células ecitotoxicidade quando o sistema de ensaio de LUC éempregado, enquanto que os níveis ribossomais (rRNA)determinados através de TaqMan RTPCR são usados como umaindicação do número de células no ensaio baseado em RNA. Osvalores de T150 e Τ190 do composto são calculados a partir deplanilhas eletrônicas.

É compreendido que os exemplos e modalidades aquidescritos são para propósitos ilustrativos apenas e quevárias modificações ou mudanças serão sugeridas às pessoashabilitadas na técnica e devem ser incluídas no espírito ecampo de ação deste pedido e escopo das reivindicações emanexo. Todas as publicações, patentes e pedidos de patenteaqui citados estão incorporados por referência para todosos propósitos.

Claims

1. Composto caracterizado por possuir uma estruturaque é um elemento selecionado a partir da Fórmula (I) , (II)e (III):<formula>formula see original document page 149</formula>onde:B é boro;ql e q2 são inteiros independentemente selecionados apartir de 1 a 3;q3 é um inteiro selecionado de O a 4;M é um elemento selecionado a partir de H, halogênio,-OCH3 e CH2-O-CH2-O-CH3;M1 é um elemento selecionado a partir de halogênio, -CH2OH e OCH3;X é um elemento selecionado a partir de 0, Se NRlc;onde:Rlc é um elemento selecionado a partir de H ealquil substituído ou não substituído;R1, Rla, Rlb, R2 e R5 são elementos independentementeselecionados a partir de Η, 0H, NH2, SH7 CN, NO2, SO2,OSO2OH, OSO2NH2, alquil substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquilsubstituído ou não substituído, heterocicloalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído e heteroaril substituído ou não substituído;R* é um elemento selecionado a partir de arilsubstituído ou não substituído, arilalquil substituído ounão substituído, heteroaril substituído ou não substituído,heteroarilalquil substituído ou não substituído e vinilsubstituído ou não substituído com a condição de que quandoM é F, R* não é um elemento selecionado a partir:<formula>formula see original document page 150</formula>e com a condição de que quando M é Cl, R* não seja umelemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 150</formula>e com a condição de que quando M ê H, R* não seja umelemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula>onde sé ura inteiro selecionado a partir de 1 e 2, eR3 e R4 são elementos independentemente selecionados apartir de metil e etil, com a condição de que quando M éOCH3, R* não é um elemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 151</formula>e com a condição de que quando M1 é F, R* não seja umelemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 151</formula>incluindo sais destes.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R* é aril substituído ou nãosubstituído.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o referido aril possui aestrutura:onde:R10, R11, R12i R13 e R14 são elementos independentementeselecionado a partir de H, alquil substituído ou nãosubstituído, aril substituído ou não substituído,arilalquil substituído ou não substituído, alquiloxisubstituído ou não substituído, ariloxi substituído ou nãosubstituído, oxazolidin-2-il substituído ou nãosubstituído, (CH2)tOH, CO2H, CO2-alquil, CONH2, CONH-alquil, CON(alquil)2, OH, SH, S- alquil, S-aril, SO-alquil,SO-aril, S02-alquil, S02-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio,CF3, NO2, (CH2)uNR22R23, SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH-alquil eOCH2CH2N (alquil) 2;onde:t é um elemento selecionado a partir de 1, 2 e 3;u é um elemento selecionado a partir de 0, 1 e 2;R22 e R23 são elementos independentemente selecionadosa partir de H, alquil substituído ou não substituído, ealcanoil substituído ou não substituído.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R* é arilalquil substituídoou não substituído.

5. Composto, de. acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o referido arilalquil possuia estrutura:<formula>formula see original document page 153</formula>onde:R^10, R^11, R^12, R^13 e R^14 são elementos independentementeselecionado a partir de H, alquil substituído ou nãosubstituído, aril substituído ou não substituído,arilalquil substituído ou não substituído, alquiloxisubstituído ou não substituído, ariloxi substituído ou nãosubstituído, oxazolidin-2-il substituído ou nãosubstituído, (CH2)tOH, CO2H, CO2-alquil, CONH2, CONH-alquil, CON(alquil)2, OH, SH, S- alquil, S-aril, SO-alquil,SO-aril, SO2-alquil, SO2-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio,CF3, NO2, (CH2)uNR^22R^23, SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH-alquil eOCH2CH2N (alquil)2;onde:t é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3;u é um elemento selecionado a partir de 0, 1 e 2;R^22 e R^23 são elementos independentemente selecionadosa partir de H, alquil substituído ou não substituído, ealcanoil substituído ou não substituído;R^15 e R^16 são elementos independentemente selecionado apartir de H, alquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, arilalquil substituído ounão substituído, alquiloxi substituído ou não substituído,ariloxi substituído ou não substituído, oxazolidin-2-ilsubstituído ou não substituído, (CH2)tOH, CO2H, C02-alquil,CONH2, CONH- alquil, CON(alguil)2/ OH, SH, S- alquil, S-aril, SO-alquil, SO-aril, S02-alquil, S02-aril, SO3H, SCF3,CN7 halogênio, CF3, NO2, (CH2)uNR22R23, SO2NH2, OCH2CH2NH2,OCH2CH2NH-alquil e OCH2CH2N (alquil) 2;w é um elemento selecionado a partir de 1 a 6.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R* é heteroaril substituídoou não substituído.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o referido heteroaril possuiuma estrutura que é um elemento selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 154</formula>, onde:X é um elemento selecionado a partir de CH=CH, N=CH,NR19, O e S, onde:R19 é um elemento selecionado a partir de H, alquilsubstituído ou não substituído,aril substituído ou não substituído e arilalquilsubstituído ou não substituído;Y é um elemento selecionado a partir de CH e N;R17 e R18 são elementos independentemente selecionadosa partir de H, alquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, arilalquil substituído ounão substituído, (CH2)vOH, (CH2)wNR24R2s, CO2H, C02-alquil,CONH2, S-alquil, S-aril, SO-alquil, SO-aril, S02-alquil,SO2-aril, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3 e NO2;onde:R24 e R25 são elementos independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, alquil substituído ou nãosubstituído e alcanoil substituído ou não substituído;v é um elemento selecionado a partir de 1, 2 e 3; ew é um elemento selecionado a partir de 0, 1, 2 e 3.

8. Composição caracterizada por compreender o compostode acordo com a reivindicação 1 e um veículofarmaceuticamente aceitável.

9. Método para matar um microorganismo ou inibir odesenvolvimento de um microorganismo, caracterizado porcompreender:(a) contatar o referido microorganismo com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a reivindicação 1.

10. Uso do composto da reivindicação 1 caracterizadopor ser na preparação de um medicamento para tratar umadoença causada por fungo ou levedura em um pacienteafligido com esta doença.

11. Uso do composto da reivindicação 1 caracterizadopor ser na preparação de um medicamento para tratar umainfecção em um animal.

12. Método para inibir multiplicação viralcaracterizado por compreender: (a) contatar um vírus com ocomposto de acordo com a reivindicação 1.

13. Uso do composto da reivindicação 1 caracterizadopor ser na preparação de um medicamento para tratar umindivíduo afligido com uma doença de causa viral.