BRPI0711363A2

BRPI0711363A2 - extrato aquoso de folhas de tabaco, as respectivas utilizações no tratamento da dependência

Info

Publication number: BRPI0711363A2
Application number: BRPI0711363-3A
Authority: BR
Inventors: Jean-Pierre Nicolas
Original assignee: Nfl Bioscience
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-09
Publication date: 2011-11-22
Also published as: RU2445971C2; US20090142426A1; EP2015764B1; CA2651296C; EP2015764A2; WO2007128924A3; IL195096A0; IL195096A; KR20090014348A; CA2651296A1; MX2008014247A; JP2009536183A; FR2900825B1; CN104758445A; CN101437530A; WO2007128924A2; UA94461C2; US9061052B2; JP5253383B2; ES2562430T3

Abstract

EXTRATO AQUOSO DE FOLHAS DE TABACO, AS RESPECTIVAS UTILIZAçõES NO TRATAMENTO DA DEPENDêNCIA. A invenção se refere à utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de um medicamento para o tratamento da dependência, particularmente da dependência do tabaco, assim como a uma solução estéril para injeção e um Kit úteis para o tratamento da dependência, particularmente do tabaco.

Description

EXTRATO AQUOSO DE FOLHAS DE TABACO, AS RESPECTIVAS UTILIZAÇÕES NO TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA

A presente invenção tem por objeto a utilização de um extrato de folhas de tabaco para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento da dependência. A invenção tem também por objeto uma solução e um Kit para injeção, compreendendo extratos de folhas de tabaco.

A dependência ou adição foi definida pela Organização Mundial da Saúde como "uma sindrome para a qual o consumo de um produto se torna uma exigência superior àquelas de outros comportamentos que tinham antes maior importância. Em sua forma extrema o estado da dependência, se caracteriza por uma necessidade irresistível de um produto que impulsiona o indivíduo que sofre dessa dependência à busca impulsiva desse produto".

Na França, considera-se que haveria aproximadamente 200 000 indivíduos sob a dependência da heroína e muito menos sob a dependência da cocaína ou dos derivados da anfetamina. Todavia, outros produtos, cujos efeitos são menos observados acarretam uma dependência: álcool, tabaco, café. Essa dependência acarreta também problemas de saúde pública importantes.

Assim, em particular contra a dependência do tabaco, sem falar das psicoterapias comportamentais ou da acupuntura, existem atualmente três grandes tipos de tratamento da dependência do tabaco:

- os substitutos nicotínicos;

- o Zyban®;

- a homeopatia.

O princípio de ação desses métodos é baseado na afirmação de que a nicotina está envolvida no mecanismo da dependência do tabaco. Essa molécula pode se fixar em proteínas presentes na superfície das células nervosas, nos receptores nicotínicos, na acetilcolina. Em presença de nicotina, esses receptores, que são, na realidade, canais, se abrem. Segue-se, então, uma cascata de acontecimentos que levam à liberação de um hormônio, a dopamina. A nicotina estimula "o circuito da recompensa" e fornece assim uma sensação de satisfação.

Quando da retirada da dependência do tabaco, o corpo "reclama" sua dose de nicotina para satisfazer essa sensação de bem estar: é a falta.

Os substitutos nicotínicos têm por objeto, portanto, fornecer ao cérebro do fumante uma quantidade de nicotina suficiente para evitar os sintomas de falta.

Os substitutos nicotínicos podem ser administrados de diversas maneiras: por via transdérmica, sob a forma de adesivos ou selos; por via oral, sob a forma de gomas de mascar, comprimidos para chupar ou comprimidos sublinguais; ou por via aérea, sob a forma de inalador. As formas orais podem ser utilizadas sozinhas ou associadas pontualmente ao adesivo. Os adesivos ou selos liberam a nicotina que é facilmente absorvida pela pele, o que permite aliviar os sintomas de liberação da dependência física relacionados à falta de nicotina.

A utilização de adesivos é recomendada pelos experts do Ministério da Saúde. Ainda que a motivação seja o fator essencial do sucesso, considera-se que a eficácia da perda do vício em tabaco é duplicada em relação a um placebo, após colocação de adesivos. No total, 16 a 20% aproximadamente dos fumantes chegam a parar de fumar após um ano, graças a essa ajuda.

As gomas de mascar (ou " chewing-gum") com nicotina permitem um fornecimento de nicotina sob a forma bucal que alivia os sintomas de falta física. O número de gomas de mascar pode ser modificado em função do nível da dependência farmacológica, o qual é avaliado como para os adesivos pelas respostas ao teste de Fagerstrõm. O consumo de gomas de mascar dura, em geral, três meses e é recomendado não mais utilizá-las além de seis meses, após a parada do tabaco.

Vários testes terapêuticos demonstraram que a eficácia dessas gomas é comparável àquela dos adesivos, com uma taxa de liberação de dependência de 19% ao ano.

Para se conseguir um efeito ótimo, a dose e a duração do tratamento devem ser suficiente e o modo de utilização deve ser respeitada (sugando na partida, depois mascando-o muito lentamente durante 30 a 40 minutos). Com efeito, se a mastigação for muito rápida, a nicotina propagar-se-á muito rapidamente e correrá o risco de provocar uma hipersalivação e, às vezes, queimaduras gástricas ou um soluço. Por outro lado, a goma é, em parte, ineficaz, quando ela é engolida, pois ela é destruída em grande parte no fígado. Certos ex-fumantes parecem, além disso, experimentar dificuldades com as gomas.

As gomas podem ser empregadas em complemento ao selo, para acalmar um desejo brusco de fumar, não abrangido por este. Elas são bem adaptadas ao caso das pessoas que fumavam de forma irregular, e permitem aos ex-fumantes exercer um papel ativo na liberação da dependência. Elas asseguram também a manutenção de um certo gestual.

A nicotina pode, também, ser fornecida sob a forma de comprimidos, a serem colocados sob a língua, ou para mascar.

A utilização desses comprimidos é mais discreta e mais fácil do que aquelas das gomas de mascar.

Como os outros substitutos nicotínicos, esses comprimidos podem induzir dores de cabeça, no começo do tratamento. A nicotina pode, também, ser fornecida por inalação. O inalador é composto de uma ponteira com um cartucho que parece com uma piteira e libera a nicotina sob a forma de inalações bucais. Em caso de desejo de fumar, o ex-fumante inala uma baforada, a qual lhe fornece aproximadamente 5 mg de nicotina.

O inalador permite não somente aliviar os sintomas de falta relacionados à ausência de nicotina, mas também agir sobre o gestual, simulando o ato de fumar. Pode, como as gomas de mascar e os comprimidos sublinguais ou de chupar, ser utilizado em complemento de um selo.

As concentrações sangüíneas de nicotina são mais lentas de serem obtidas do que quando se fuma um cigarro, e o fumante deve, portanto, esperar para que cesse o desejo de fumar.

Um outro método de liberação da dependência consiste na administração de bupropiona, comercializado com a marca Zyban® pelos laboratórios GlaxoSmithKline, que age sobre certos neuromediadores cerebrais, como as catecolaminas, a noradrenalina e a dopamina. Zyban® é um inibidor seletivo da recaptura neuronal das catecolaminas, o que lhe confere propriedades de antidepressivo. Esse medicamento, que é também comercializado desde 198 9 nos Estados Unidos, por suas propriedades antidepressivas, permite diminuir certos sintomas associados à liberação, como o desejo de fumar e as dificuldades de concentração.

A eficácia de um Ziban® é equivalente àquela obtida após a colocação de selos nicotínicos (taxa de liberação em torno de 20%). Ziban® demonstrou também em estudos clínicos uma boa atividade nas bronquites crônicas dos doentes freqüentemente grandes fumantes que geralmente têm dificuldades de se livrarem do tabaco. Ziban® age sobre a componente psíquica da dependência do tabaco e facilita a liberação da dependência do tabaco por um mecanismo diferente dos substituintes nicotínicos.

Ziban® necessita de uma prescrição médica e pode acarretar uma sensação de boca seca, de insônia e de vertigens. Esse medicamento foi objeto de medidas de controle de farmacovigilância da parte da Agência Francesa de Segurança Sanitária dos produtos de saúde (Afssaps), pois mortes foram observadas na Grã-Bretanha, após sua administração. Todavia, as reações graves desse medicamento parecem ser raras, quando Ziban® tenha sido corretamente prescrito e suas contra-indicações respeitadas.

O terceiro caminho de liberação da dependência é a homeopatia que se baseia na utilização de doses infinitesimais, obtidas graças a diluições sucessivas da substância, provocando sintomas que se desejam combater. É por isso que um extrato de "tabaco" é freqüentemente utilizado na liberação da dependência do tabaco. O pedido de patente Irlandês IE 960 511 descreve notadamente a utilização de diluições homeopáticas de extrato de tabaco para a fabricação de um medicamento destinado à restauração das funções neuronais.

Seus efeitos não são demonstrados na liberação da dependência do tabaco. Como as outras técnicas não convencionais de liberação da dependência, sua eficácia não é suficiente nos grandes fumantes.

Para os experts do Mistério da Saúde, a utilização de extrato de "tabaco", isto é, de extratos aquosos de folhas de tabaco, em dosagens muito pequenas (inferiores a 0,00001 g/ml) é justificada unicamente no tratamento das alergias ao tabaco, as quais são bastante excepcionais. O extrato é, então, administrado por cura de mesoterapia, conforme um protocolo muito preciso.

Os mecanismos de dependência ou de adição são complexos e não ainda totalmente claros. Todavia, trabalhos recentes colocaram em evidência que a dependência implica na participação de três neuromoduladores, a dopamina, a noradrenalina e a serotonina (Jean-Paul Tassin et Jacques Glowinski em relatórios da Academia de Ciências Americanas, 24 de abril de 2006) . A desregulagem da cinética de produção desses neuromoduladores reflete a instalação da dependência.

Classicamente, a nicotina foi considerada como a única componente do cigarro que induz uma dependência e, dessa forma, o essencial dos métodos de liberação da dependência do tabaco se baseia na tomada de nicotina. Essa abordagem é daqui para frente colocada em questão, a nicotina não aparecendo como um fator essencial da dependência, segundo os trabalhos recentes anteriormente citados.

De forma surpreendente e inesperada, o presente inventor descobriu que a injeção de uma solução aquosa de um extrato aquoso de folhas de tabaco permitia reduzir a dependência. Mais particularmente, os inventores puderam demonstrar que uma única injeção de um extrato de tabaco, de acordo com a invenção, era geralmente suficiente para reduzir, até mesmo suprimir a dependência do tabaco dos fumantes. Essa característica constitui uma vantagem maior para o paciente, considerando-se que os produtos atualmente disponíveis no mercado previam apenas tratamento a longo prazo e em várias ingestões. Ao contrário, o tratamento, de acordo com a invenção, propõe uma terapia de choque, isto é, um tratamento constituído, de preferência, de uma única injeção de um extrato de tabaco, opcionalmente seguida, após vários dias, até mesmo semanas, de pelo menos uma segunda injeção, caso o indivíduo tratado sinta necessidade disso.

A invenção tem, portanto, por objeto a utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de um medicamento para o tratamento da dependência do tabaco.

Mais particularmente, a invenção tem por objeto a utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de um medicamento sob a forma de uma solução na água estéril para injeção, de preferência para uma administração por via subcutânea para o tratamento da dependência.

O extrato aquoso de folhas de tabaco compreende numerosos compostos, mas contém apenas quantidades muito baixas de nicotina, podendo ser, até mesmo, sensivelmente desprovido de nicotina.

Sem querer estar ligado por uma teoria, o inventor é de parecer que as substâncias presentes nos extratos aquosos de folhas de tabaco agem contra o desacoplamento patológico dos três principais neuromoduladores, a saber a dopamina, a noradrenalina e a serotonina.

De acordo com um modo de realização vantajosa, a presente invenção se refere à utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de um medicamento para o tratamento da dependência do tabaco.

De forma vantajosa, serão utilizados liofilizados de extratos aquosos de folhas de tabaco. Com efeito, a utilização de extratos aquosos de folhas de tabaco permite terem disponíveis, a qualquer período do ano, extratos aquosos de folhas de tabaco, sem que sua disponibilidade seja ligada à estação da colheita do tabaco. De acordo com um modo de realização vantajoso, o medicamento se apresenta sob a forma de uma injeção para uma administração única, de preferência por via subcutânea.

A administração de extratos de folhas de tabaco tem, por conseqüência, reduzir duravelmente (3 a 5 semanas) e muito fortemente, até mesmo totalmente o nível das exigências do organismo, induzindo, dessa forma, uma supressão do desejo de retomar a substância tóxica, da qual o paciente é dependente, em particular, do cigarro, e estresses associados. Assim, uma única injeção é geralmente suficiente para reduzir e até mesmo suprimir os sintomas da dependência do tabaco. Evidentemente, pelo menos uma injeção posterior suplementar pode ser necessária, em função do paciente tratado, em particular em função de seu nível de dependência do tabaco. 0 técnico deve mesmo adaptar o intervalo de tempo entre a primeira e a segunda injeção, em função de cada paciente, e, eventualmente, o número suplementar de injeções.

Sem querer estar ligado por uma teoria, o inventor é de parecer que esse modo de administração permite às substâncias ativas presentes no extrato de folhas de tabaco se encontrar muito rapidamente na circulação sangüínea e permitir a liberação maciça dos neuromoduladores implicados nos mecanismos da dependência. Pode-se, então, falar de um mecanismo de efeito de limite obtido por saturação e neutralização remanentes dos locais indutores dos circuitos de estresse. Naturalmente, qualquer modo de administração que permitiria um efeito de limite da mesma ordem seria apropriado. Assim, uma administração por via intramuscular ou por via intravenosa seria concebível.

A desintoxicação é ipso facto possível e acumulada. Ela prosseguirá durante todo o período restante induzido do tratamento. A tolerância é perfeita, sem risco de desenvolvimento de qualquer adição.

De acordo com um modo de realização particular, a invenção se refere à utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco com um teor em matéria seca, expressa em mg/ml, de 0,05 a 150 mg de matéria seca por ml de água estéril, de preferência de 0,5 a 100 mg por ml de água estéril e, mais preferencialmente ainda, de 1 a 20 mg por ml de água estéril, para o preparo de uma solução para injeção para o tratamento da dependência.

Mesmo a concentrações elevadas, os extratos aquosos de folhas de tabaco não se mostram tóxicos, notadamente quando são administrados por via subcutânea. Todavia, utilizando-se um teor superior a 150 mg/ml, a eficácia do tratamento não foi melhorada. Ao contrário, abaixo de um teor de 0,05 mg/ml, os resultados em termos de eficácia do tratamento eram menores.

De acordo com um grau de dependência do paciente e sua aptidão para controlar os estresses ligados, uma única injeção poderá tornar-se suficiente.

A invenção tem, portanto, por objeto a utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de uma injeção única para o tratamento da dependência.

Com efeito, notadamente no caso da dependência do tabaco, mostrou-se que uma única injeção de extratos aquosos de folhas de tabaco era suficiente para que o paciente fique livre das manifestações de dependência, isto é, notadamente perturbações do sono, excitabilidade, nervosismo, tonicidade hiperativa. Desde a primeira injeção, o paciente vê aparecer os sinais característicos que anunciam um sucesso da desintoxicação: sono profundo, fadigabilidade desde os primeiros dias, recuperação progressiva e rápida do odor, do gosto, da sensibilidade da garganta.

Em outros casos, uma única injeção não é suficiente, é, então, necessário praticar pelo menos uma segunda.

A invenção tem também por objeto a utilização de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de pelo menos duas injeções feitas com intervalos de tempo de 4 a 30, de preferência de 5 a 15, mais preferencialmente ainda de 6 a 13 dias.

A necessidade de praticar uma segunda injeção, e eventualmente outras injeções suplementares, será determinada para cada paciente, em função dos resultados obtidos em conseqüência da primeira injeção e/ou das injeções precedentes.

No caso da dependência do tabaco, o número de injeções não deveria ser superior a 5, de preferência superior a 4, e, mais preferencialmente ainda, não superior a 2.

Em conseqüência dessa injeção ou dessas injeções, o paciente sente uma forte motivação para lhe assegurar o sucesso total da desintoxicação.

Naturalmente, para uma eficácia ótima, essas injeções devem ser acompanhadas das recomendações clássicas a serem feitas, quando da liberação de uma dependência, isto é, é muito aconselhável evitar sistematicamente o consumo de álcool, de temperos fortes, de café, pois é reconhecido que o desejo de retomar um cigarro está freqüentemente associado a esses gostos, e acarreta um reflexo dito de Pavlov.

A invenção se refere também às soluções aquosas estéreis de extratos aquosos de folhas de tabaco com teor em matéria seca de 0,05 a 150 mg/ml, de preferência de 0,5 a 100 mg/ml, e, mais preferencialmente ainda, de 1 a 20 mg/ml de água estéril.

De forma vantajosa, os extratos aquosos são liofilizados.

Em um modo de realização particular, a invenção se refere também às soluções estéreis aquosas de um extrato aquoso de folhas de tabaco com um teor em matéria seca de 0,05 a 50 mg/ml de água estéril, de preferência de 0,5 a 20 mg/ml de água estéril e, mais preferencialmente ainda, de 1 a 15 mg/ml de água estéril, de preferência esse extrato sendo liofilizado.

A invenção se refere também a um kit pronto para o uso, contendo uma seringa, um frasco cheio e água estéril, e um liofilizado de um extrato aquoso de folhas de tabaco.

Essas soluções aquosas e esse kit são destinados a serem utilizados no tratamento da dependência, mais particularmente da dependência do tabaco.

A invenção vai ser descrita de forma mais detalhada com referência aos exemplos seguintes que são dados unicamente a titulo de ilustração e não são limitativos.

Exemplos:

Exemplo 1: Preparo de soluções para injeção

Soluções para injeção foram preparadas, dissolvendo-se 20 mg de um liofilizado IP 100 de folhas de tabaco comercializado pela sociedade Stallergènes em 2 ml de água estéril.

Exemplo 2:

150 pacientes que sofriam de dependência do tabaco foram submetidos a um questionário, referindo-se às alergias, os riscos cardiovasculares, o diabetes, a sensibilidade ao álcool, aos tóxicos químicos ou às drogas conhecidas. Cada um dos 150 pacientes recebeu, então, uma injeção subcutânea (no antebraço ou na nádega) de uma solução preparada acima.

10 a 12 dias depois, 15 pacientes sentindo ainda o desejo de fumar receberam uma segunda injeção idêntica à primeira.

A percentagem de pacientes que não voltaram a fumar cigarros ao cabo de um mês, três meses, seis meses, doze meses é dada a seguir, em termos de taxa de sucesso: Taxas de sucesso:

1 mês: 74% dos quais 69% com uma injeção e 5% com duas injeções.

3 meses: 61%

6 meses: 57%

12 meses: 53%

A percentagem de pacientes que recomeçaram a fumar um mês depois da última injeção é dada a seguir em termos de taxa de fracasso: Taxa de fracasso:

1 mês: 26% dos quais 25% com uma injeção e 1% com duas injeções.

A taxa de fracasso de 26% deveria teoricamente ser levada a 10%, aplicando sistematicamente a segunda injeção. Os resultados em 3, 6 e 12 meses seriam reforçados mais ainda.

Os resultados obtidos são, portanto, muito superiores aos produtos atualmente no mercado:

16 a 20% de sucesso para os selos, adesivos ou gomas após um ano de cura,

20% de sucesso para o Ziban®.

O tratamento é de curta duração e muito menos oneroso do que os tratamentos em vários meses atualmente.

Claims

1. Uso de um extrato aquoso de folhas de tabaco para o preparo de um medicamento sob a forma de uma solução em água estéril para injeção, de preferência para uma administração por via subcutânea para o tratamento da dependência.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento da dependência do tabaco.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, de um liofilizado de extrato aquoso de folhas de tabaco.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, pelo fato de o teor em matéria seca do extrato aquoso de folhas de tabaco ser de 0,05 a 150 mg/ml de água estéril, de preferência de 0,5 a 100 mg/ml de água estéril e, mais preferencialmente ainda, de 1 a 20 mg/ml de água estéril.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de uma injeção única.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para o preparo de pelo menos duas injeções feitas com intervalos de tempos de 4 a 30, de preferência 5 a 15, mais preferencialmente ainda de 6 a 13 dias.

7. Solução estéril aquosa de um extrato aquoso de folhas de tabaco com um teor em matéria seca de 0,05 a 50 mg/ml de água estéril e, mais preferencialmente ainda, de 1 a 15 mg/ml de água estéril, de preferência esse extrato sendo liofilizado.

8. Kit pronto para uso, contendo uma seringa, um frasco cheio de água estéril e um liofilizado de extrato aquoso de folhas de tabaco.

9. Uso da solução estéril, conforme a reivindicação 7, ou do kit, conforme a reivindicação 8, no tratamento da dependência, particularmente da dependência do tabaco.